CN104254330A - 具有激酶抑制活性的tryptoline衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明的特征为具有激酶抑制活性的tryptoline衍生物和相关的化合物。单独地或与其它药学活性剂组合，本发明的化合物可用于治疗或预防各种医学病症，例如癌症、炎性病症或自身免疫性疾病。

Description

具有激酶抑制活性的 TRYPTOLINE 衍生物及其用途

相关申请的交叉参考

本申请要求2012年1月9日提交的美国临时申请号61/584,593和2012年10月17日提交的61/715,116的权益，各自通过引用而全文结合到本文中。

发明背景

本发明涉及具有激酶抑制活性的tryptoline衍生物和相关的化合物，以及它们的治疗、诊断和医疗应用。

布鲁顿丙球蛋白缺乏血症酪氨酸激酶(Btk或BTK)为在Tec家族中的胞浆激酶。Btk在淋巴、骨髓和肥大细胞谱系的发育和调节中起到重要的作用，例如通过激活B-细胞受体(BCR)信号转导路径、介导细胞因子受体信号转导和参与肥大细胞激活。然而，激活或过度激活Btk可引起或促进众多疾病，包括B-细胞恶性肿瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病)、炎性或自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或多发性硬化)和肥大细胞恶性肿瘤(例如，胰腺胰岛瘤)。因此，需要抑制Btk的新的化合物和使用所述化合物的治疗方法。

发明概述

本发明的特征为一种具有下式的化合物：

(I)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，

其中

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为N或CR⁵，其中R⁵各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_2-6烯氧基、任选取代的C_2-6炔氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-7酰基氨基、任选取代的C_1-7酰氧基、任选取代的C_6-10芳基、任选取代的C_1-6烷-C_6-10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；

A为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-12杂环基、羧基、-C(O)-NR^A1R^A2或-NR^A1-C(O)-R^A2，其中R^A1和R^A2各自独立地为H，任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，或者其中R^A1和R^A2的组合可共同形成任选取代的C_1-12杂环基；

X为任选取代的C_1-12杂环基(例如，任选取代的C_1-12杂芳基)或任选取代的C_6-10芳基；

L选自任选取代的C_1-10亚烷基、任选取代的C_1-10亚杂烷基、-O-CZ¹Z²-、-CZ¹Z²-O-、-S-CZ¹Z²-、-CZ¹Z²-S-、-NZ^N1-CZ¹Z²-、-CZ¹Z²-NZ^N1-、-O-、-S-、-NZ^N1-、-NZ^N1-C(O)-和-C(O)-NZ^N1-，其中Z^N1各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基或N-保护基团，并且其中Z¹和Z²各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基；或者其中Z¹和Z²的组合可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基；

Z^3a、Z^3b和Z⁴各自独立地为H或任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_2-6烯氧基、任选取代的C_2-6炔氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基或N-保护基团；或者其中Z^3a和Z^3b的组合可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基；

Z^5a和Z^5b各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_2-6烯氧基、任选取代的C_2-6炔氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基(例如，Z^5a和Z^5b各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基，或者Z^5a和Z^5b各自为H)；和

Y为任选取代的C_1-12杂环基(例如，任选取代的双环C_1-12杂环基、任选取代的C_1-12杂芳基或任选取代的双环C_1-12杂芳基)。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为N或CR⁵，其中R⁵各自独立地为H或任选取代的C_1-6烷基；A为H、任选取代的C_1-6烷基、羧基、-C(O)-NR^A1R^A2或-NR^A1-C(O)-R^A2，其中R^A1和R^A2各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；L选自任选取代的C_1-6亚烷基、-NH-CZ¹Z²-和-CZ¹Z²-NH-，其中Z¹和Z²各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-6烯氧基、任选取代的C_2-6炔氧基或任选取代的卤代-C_1-6烷氧基或本文描述的任一种(例如，H或任选取代的C_1-6烷基)；或者其中Z¹和Z²的组合可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基；和Z^3a、Z^3b和Z⁴各自独立地为H或任选取代的C_1-6烷基。

在一些实施方案中，L选自任选取代的C_1-6亚烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-CZ¹Z²-和-CZ¹Z²-NH-，其中Z¹和Z²各自独立地为H或本文描述的任一种(例如，H或任选取代的C_1-6烷基)；或者其中Z¹和Z²的组合可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基。

在其它实施方案中，L为任选取代的C_1-10亚杂烷基(例如，-(CZ¹Z²)_L1-NZ^N1-(CZ¹Z²)_L2-、-(CZ¹Z²)_L1-O-(CZ¹Z²)_L2-、-(CZ¹Z²)_L1-S-(CZ¹Z²)_L2-、-(CZ¹Z²)_L1-NZ^N1-C(O)-(CZ¹Z²)_L2-或-(CZ¹Z²)_L1-C(O)-NZ^N1-(CZ¹Z²)_L2-，其中L1为0-10的整数，L2为0-10的整数，并且L1和L2的总和为1-10的整数，并且其中Z¹、Z²和Z^N1如本文所述)。在一些具体的实施方案中，L为-(CZ¹Z²)_0-5-NZ^N1-(CZ¹Z²)_1-5-、-(CZ¹Z²)_1-5-NZ^N1-(CZ¹Z²)_0-5-、-(CZ¹Z²)_0-5-O-(CZ¹Z²)_1-5-、-(CZ¹Z²)_1-5-O-(CZ¹Z²)_0-5-、-(CZ¹Z²)_0-5-NZ^N1-C(O)-(CZ¹Z²)_1-5-、-(CZ¹Z²)_1-5-NZ^N1-C(O)-(CZ¹Z²)_0-5-、-(CZ¹Z²)_0-5-C(O)-NZ^N1-(CZ¹Z²)_1-5-或-(CZ¹Z²)_1-5-C(O)-NZ^N1-(CZ¹Z²)_0-5-。在其它实施方案中，L为-(CH₂)_0-5-NZ^N1-(CH₂)_1-5-、-(CH₂)_1-5-NZ^N1-(CH₂)_0-5-、-(CH₂)_0-5-O-(CH₂)_1-5-或-(CH₂)_1-5-O-(CH₂)_0-5-。在其它实施方案中，Z^N1各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基或任选取代的C_2-6炔基(例如，未取代的C_1-6烷基)。

在一些实施方案中，X为任选取代的C_1-12杂芳基(例如，本文描述的任一种，例如5-元或6-元任选取代的C_1-12杂芳基或5-元或6-元未取代的C_1-12杂芳基)。

在一些具体的实施方案中，R^A1和R^A2的组合可共同形成任选取代的C_1-12杂环基(例如，本文描述的任一种，例如任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吡唑烷基、任选取代的唑烷基、任选取代的异唑烷基、任选取代的噻唑烷基、任选取代的异噻唑烷基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的氮杂环庚烷基或任选取代的高哌嗪基)。

在一些实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构：

(Ia)，(Ib)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)或(IIf)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。在一些实施方案中，Z^3a为H或任选取代的C_1-6烷基，或者Z^3a和在相同的碳上的氢的组合作为Z^3a可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基。

在一些实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构：

(I-2)，(Ia-2)，(Ib-2)，(IIa-2)，(IIb-2)，(IIc-2)，(IId-2)，(IIe-2)，或(IIf-2)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。

在一些实施方案中，Y具有下式：

(III)，其中Y^a和Y^b的组合或Y^b和Y^c的组合可共同形成任选取代的C_1-12杂环基。

在其它实施方案中，Y为任选取代的C_1-12杂芳基(例如，选自任选取代的喹喔啉基、任选取代的二氢喹喔啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的二氢喹啉基、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的二氢异喹啉基、任选取代的四氢异喹啉基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的吲哚基、任选取代的二氢吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的异苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的二氢喹喔啉基、任选取代的二氢喹啉基、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的二氢异喹啉基、任选取代的四氢异喹啉基或任选取代的二氢吲哚基，其中任一种杂环基任选包括氧代基)。示例性任选的取代基包括氧代基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基或本文描述的任一种。在一些实施方案中，Y为未取代的C_1-12杂芳基。

在一些实施方案中，L为C_1-6烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-CZ¹Z²-或-CZ¹Z²-NH-，其中Z¹和Z²各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-6烯氧基、任选取代的C_2-6炔氧基或任选取代的卤代-C_1-6烷氧基或本文描述的任一种(例如，H或任选取代的C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代-C_1-6烷氧基)，或者其中Z¹和Z²的组合可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基。

在一些实施方案中，X为5-元任选取代的C_1-12杂芳基(例如，任选取代的呋喃基、任选取代的吡唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的二唑基、任选取代的异唑基、任选取代的唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的异噻唑基和任选取代的噻二唑基)。在一些实施方案中，X为5-元未取代的C_1-12杂芳基(例如，本文描述的任一种，例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、二唑基、异唑基、唑基、咪唑基、噻吩基、异噻唑基和噻二唑基)。

在一些实施方案中，X为6-元任选取代的C_1-12杂芳基(例如，任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的三嗪基或任选取代的四嗪基)。在一些实施方案中，X为6-元未取代的C_1-12杂芳基(例如，本文描述的任一种，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基)。

在其它实施方案中，X具有下式：

(IV)，其中X^a、X^b和X^c各自独立地选自O、S、NR^X1、N或CR^X2；R^X1为H或任选取代的C_1-6烷基；和R^X2为H、卤素或任选取代的C_1-6烷基。

在一些实施方案中，A为H、任选取代的C_1-12杂环基(例如，任选取代的C_1-12杂芳基，例如任选取代的四唑基、任选取代的二唑基、任选取代的三唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的唑基、任选取代的异唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的异噻唑基、任选取代的噻二唑基、任选取代的二噻唑基、任选取代的呋喃基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩基或本文描述的任一种)、-C(O)-NR^A1R^A2或-NR^A1-C(O)-R^A2，其中R^A1和R^A2各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。在其它实施方案中，A为H或-C(O)-NR^A1R^A2，其中R^A1和R^A2各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在一些实施方案中，Z¹、Z²、Z^3a和Z^3b各自独立地为H或甲基、或者其中Z¹和Z²的组合共同形成螺环丙基。在其它实施方案中，Z^3a和Z^3b各自为H，和/或Z¹和Z²二者均为H。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为CR⁵ (例如，其中R⁵各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基或卤素)。在一些实施方案中，R¹为CH，R⁴为CH，或R¹和R⁴二者均为CH。在一些实施方案中，R²和R³各自独立地为CR⁵，并且其中R⁵各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-7酰基氨基、任选取代的C_1-7酰氧基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基或羟基。在一些实施方案中，R⁵各自独立地为H、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基或羟基。

在一些实施方案中，所述化合物具有下式：

(V)，

(VI)，

(VII)，

(VIII)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，

其中

R^2’、R^3’和R^4’各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-7酰基氨基、任选取代的C_1-7酰氧基、任选取代的C_6-10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；

X^a、X^b和X^c各自独立地选自O、S、NR^X1、N或CR^X2，其中R^X1为H或任选取代的C_1-6烷基，R^X2为H、卤素或任选取代的C_1-6烷基；和

Y^a和Y^b的组合或Y^b和Y^c的组合共同形成任选取代的C_1-12杂环基(例如，本文描述的任一种，例如任选取代的喹喔啉基、任选取代的二氢喹喔啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的二氢喹啉基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的吲哚基、任选取代的二氢吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的异苯并呋喃基和任选取代的苯并噻吩基)。

在一些实施方案中，所述化合物具有下式：

(IX)或(X)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，

其中

R^2’、R^3’和R^4’各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-7酰基氨基、任选取代的C_1-7酰氧基、任选取代的C_6-10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；

X^a、X^b和X^c各自独立地选自O、S、NR^X1、N或CR^X2，其中R^X1为H或任选取代的C_1-6烷基，R^X2为H、卤素或任选取代的C_1-6烷基；和

Y^a和Y^b的组合或Y^b和Y^c的组合共同形成任选取代的C_1-12杂环基(例如，本文描述的任一种)。

在一些实施方案中，所述化合物具有下式：

(V-2)，

(VI-2)，

(VII-2)，(VIII-2)，(IX-2)或(X-2)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中R²’、R³’、R⁴’、X^a、X^b、X^c、Y^a、Y^b、Z^3a、Z^3b、Z^5a和Z^5b各自如本文所描述。在一些实施方案中，Z^3a、Z^3b、Z^5a和Z^5b各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基或本文描述的任一种(例如，Z^3a、Z^3b、Z^5a和Z^5b各自独立地为H或任选取代的C_1-6烷基)。

在本文描述的任一个式(例如，式(I)、(Ia)、(V)、(V-2)、(VI)、(VI-2)、(VII)、(VII-2)、(VIII)、(VIII-2)、(IX)、(IX-2)、(X)或(X-2))中，A的构型如在式(Ib)中。

在一些具体的实施方案中，R^2’、R^3’和R^4’各自独立地为H或卤素。

在一些实施方案中，所述化合物具有在表1中提供的式，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。

在一些实施方案中，本发明化合物的IC₅₀值小于约1.0 μM (例如，小于约0.9 μM，小于约0.8 μM，小于约0.5 μM，小于约0.3 μM，小于约0.2 μM，小于约0.1 μM，小于约0.09 μM，小于约0.08 μM，小于约0.05 μM，小于约0.04 μM，小于约0.03 μM，小于约0.025 μM，小于约0.015 μM，小于约0.01 μM，小于约0.005 μM，小于约0.002 μM，小于约0.0015 μM，或小于约0.001 μM)。在一些实施方案中，化合物的IC₅₀值为约0.0001 μM-约0.9 μM (例如，约0.0001 μM-约0.8 μM，约0.0001 μM-约0.5 μM，约0.0001 μM-约0.3 μM，约0.0001 μM-约0.2 μM，约0.0001 μM-约0.1 μM，约0.0001 μM-约0.09 μM，约0.0001 μM-约0.08 μM，约0.0001 μM-约0.05 μM，约0.0001 μM-约0.04 μM，约0.0001 μM-约0.03 μM，约0.0001 μM-约0.025 μM，约0.0001 μM-约0.015 μM，约0.0001 μM-约0.01 μM，约0.0001 μM-约0.005 μM，0.0002 μM-约0.9 μM，约0.0002 μM-约0.8 μM，约0.0002 μM-约0.5 μM，约0.0002 μM-约0.3 μM，约0.0002 μM-约0.2 μM，约0.0002 μM-约0.1 μM，约0.0002 μM-约0.09 μM，约0.0002 μM-约0.08 μM，约0.0002 μM-约0.05 μM，约0.0002 μM-约0.04 μM，约0.0002 μM-约0.03 μM，约0.0002 μM-约0.025 μM，约0.0002 μM-约0.015 μM，约0.0002 μM-约0.01 μM，约0.0002 μM-约0.005 μM，约0.0005 μM-约0.9 μM，约0.0005 μM-约0.8 μM，约0.0005 μM-约0.5 μM，约0.0005 μM-约0.3 μM，约0.0005 μM-约0.2 μM，约0.0005 μM-约0.1 μM，约0.0005 μM-约0.09 μM，约0.0005 μM-约0.08 μM，约0.0005 μM-约0.05 μM，约0.0005 μM-约0.04 μM，约0.0005 μM-约0.03 μM，约0.0005 μM-约0.025 μM，约0.0005 μM-约0.015 μM，约0.0005 μM-约0.01 μM，约0.0005 μM-约0.005 μM，约0.0005 μM-约0.002 μM，约0.0005 μM-约0.0015 μM或约0.0005 μM-约0.001 μM)。在一些实施方案中，化合物的IC₅₀值为约0.02 μM-约1.0 μM (例如，约0.02 μM-约0.9 μM，约0.02 μM-约0.75 μM，约0.02 μM-约0.5 μM，约0.02 μM-约0.3 μM，约0.02 μM-约0.25 μM，约0.02 μM-约0.2 μM，约0.02 μM-约0.15 μM，约0.02 μM-约0.1 μM，约0.02 μM-约0.09 μM，约0.02 μM-约0.08 μM，约0.02 μM-约0.05 μM，约0.02 μM-约0.04 μM，约0.02 μM-约0.03 μM或约0.02 μM-约0.025 μM)。

本发明的特征还为一种药物组合物，所述组合物包含式(I)、(I-2)、(Ia)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-2)、(IIa)、(IIa-2)、(IIb)、(II-b-2)、(IIc)、(IIc-2)、(IId)、(IId-2)、(IIe)、(IIe-2)、(IIf)、(IIf-2)、(V)、(V-2)、(VI)、(VI-2)、(VII)、(VII-2)、(VIII)、(VIII-2)、(IX)、(IX-2)、(X)和(X-2)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，和药学上可接受的赋形剂。

本发明的特征还为一种治疗或预防性治疗有需要的受试者(例如，人受试者)病症的方法，其中所述方法包括给予受试者有效量的本发明的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，或其药物组合物。这样的病症的实例包括B-细胞相关的疾病或肥大细胞相关的疾病(例如，癌症、炎性病症或与B-细胞或肥大细胞激活相关的自身免疫性疾病)、癌症(例如，本文描述的任一种)或炎性或自身免疫性疾病(例如，本文描述的任一种)。

非限制性示例性癌症包括白血病，包括急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、慢性单核细胞性白血病(CMML)、少年单核细胞性白血病(JMML)和B-细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)；淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，例如B-细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B-细胞淋巴瘤(例如，纵隔(胸腺)大B-细胞淋巴瘤和血管内大B-细胞淋巴瘤)、滤泡淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(例如，复发的或难治的)、边缘区B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性渗出淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病)；骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、局部骨髓瘤和髓外骨髓瘤；和其它癌症，例如胰肿瘤，包括胰腺外分泌肿瘤(例如，导管腺癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶质癌、未分化的癌和具有破骨细胞样巨大细胞的未分化的癌)、胰腺囊性肿瘤(例如，粘质囊腺瘤、浆液性囊腺瘤和粘质导管扩张)、胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胰岛瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、舒血管肠肽瘤和生长激素释放抑制因子瘤)、胰腺的乳突囊性肿瘤、胰腺的淋巴瘤和胰腺的腺泡细胞肿瘤或本文描述的任一种。

非限制性示例性炎性或自身免疫性疾病包括自身免疫关节炎(例如，类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斯蒂尔病、青少年关节炎和混合和未分化的结缔组织疾病)、自身免疫溶血和血小板减少性紫癜状态(例如，自身免疫-介导的溶血性贫血，例如，暖自身免疫溶血性贫血、冷自身免疫溶血性贫血、冷凝集素疾病和哈利氏病冷血红蛋白尿)、自身免疫肝炎、贝赫切特病、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、肾小球性肾炎、古德帕斯彻综合征(和相关的肾小球性肾炎和肺出血)、特发性血小板减少性紫癜(ITP) (例如，急性ITP或慢性ITP)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、银屑病(包括皮肤中的银屑病损害)、系统性红斑狼疮(和相关的肾小球性肾炎)和脉管炎(包括中性粒细胞胞浆抗体-相关的脉管炎、免疫复合体介导的脉管炎和韦格纳肉芽肿病)，或本文描述的任一种。

定义

本文使用的术语“约”指记载值的+/-10%。

本文使用的术语“酰基”表示通过本文定义的羰基与母体分子基团连接的氢或本文定义的烷基(例如，卤代烷基)，例如甲酰基(即，甲醛基)、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。示例性未取代的酰基包括1-7个碳。在一些实施方案中，烷基被1、2、3或4个如本文所描述的取代基进一步取代。

本文使用的术语“酰基氨基”表示通过本文定义的氨基与母体分子基团连接的本文定义的酰基(即，-N(R^N1)₂-C(O)-R，其中R为H或任选取代的C_1-6烷基)。示例性未取代的酰基氨基包括1-7个碳。在一些实施方案中，烷基被1、2、3或4个如本文所描述的取代基进一步取代，和/或氨基为-NH₂或-NHR^N1，其中R^N1独立地为OH、NO₂、NH₂、NR^N2 ₂、SO₂OR^N2、SO₂R^N2、SOR^N2、烷基或芳基，并且R^N2各自可为H、烷基或芳基。

本文使用的术语“酰氧基”表示通过氧原子与母体分子基团连接的本文定义的酰基(即，-O-C(O)-R，其中R为H或任选取代的C_1-6烷基)。示例性未取代的酰氧基包括1-7个碳。在一些实施方案中，烷基被1、2、3或4个如本文所描述的取代基进一步取代，和/或氨基为-NH₂或-NHR^N1，其中R^N1独立地为OH、NO₂、NH₂、NR^N2 ₂、SO₂OR^N2、SO₂R^N2、SOR^N2、烷基或芳基，并且R^N2各自可为H、烷基或芳基。

本文使用的术语“烷芳基”表示通过本文定义的亚烷基与母体分子基团连接的本文定义的芳基。示例性未取代的烷芳基具有7-16个碳(例如，C_1-6烷-C_6-10芳基)。在一些实施方案中，亚烷基和芳基各自可被1、2、3或4个本文为相应基团定义的取代基进一步取代。之前加前缀“烷-”的其它基团采用相同的方式定义，除非另外说明，否则其中“烷”指C_1-6亚烷基，并且连接的化学结构如本文定义。

术语“烷基环烷基”表示通过本文定义的亚烷基(例如，1-4个、1-6个或1-10个碳的亚烷基)与母体分子基团连接的本文定义的环烷基。在一些实施方案中，亚烷基和环烷基各自可被1、2、3或4个本文为相应基团定义的取代基进一步取代。

除非另外指定，否则本文使用的术语“烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的具有2-6个碳的一价直链或支链基团，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基可被1、2、3或4个独立地选自本文定义的芳基、环烷基或杂环基(例如，杂芳基)或任一种本文描述的示例性烷基取代基的取代基任选取代。

除非另外指定，否则术语“烯氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为C_2-6烯基。在一些实施方案中，烯基可被1、2、3或4个本文定义的取代基进一步取代。

术语“烷杂芳基”指通过本文定义的亚烷基与母体分子基团连接的本文定义的杂芳基。在一些实施方案中，亚烷基和杂芳基各自可被1、2、3或4个本文为相应基团定义的取代基进一步取代。烷杂芳基为烷杂环基的子集。

术语“烷杂环基”表示通过本文定义的亚烷基与母体分子基团连接的本文定义的杂环基。示例性未取代的烷杂环基具有2-18 (例如，2-17，2-16，3-15，2-14，2-13，或2-12)个碳。在一些实施方案中，亚烷基和杂环基各自可被1、2、3或4个本文为相应基团定义的取代基进一步取代。

除非另外指定，否则术语“烷氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为C_1-6烷基。在一些实施方案中，烷基可被1、2、3或4个本文定义的取代基进一步取代。

术语“烷氧基烷基”表示被烷氧基取代的烷基。示例性未取代的烷氧基烷基包括2-12个碳(例如，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基)。在一些实施方案中，烷基和烷氧基各自可被1、2、3或4个本文为相应基团定义的取代基进一步取代。

除非另外指定，否则本文使用的术语“烷基”包括具有1-6个碳的直链和支链饱和基团二者。烷基例如有甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、新戊基等，并且可被一个、两个、三个或(在具有两个或更多个碳的烷基的情况下)四个独立地选自以下的取代基任选取代：(1) C_1-6烷氧基；(2) C_1-6烷基亚磺酰基；(3) 氨基；(4) C_6-10芳基-C_1-6烷氧基；(5) 叠氮基；(6) 卤素；(7) (C_2-9杂环基)氧基；(8) 羟基；(9) 硝基；(10) 氧代基 (例如，甲醛基或酰基)；(11) C_1-7螺环基；(12) 硫代烷氧基；(13) 硫醇；(14) -CO₂R^A’，其中R^A’选自(a) C_1-6烷基、(b) C_6-10芳基、(c) 氢和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(15) -C(O)NR^B’R^C’，其中R^B’和R^C’各自独立地选自(a) 氢、(b) C_1-6烷基、(c) C_6-10芳基和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(16) -SO₂R^D’，其中R^D’选自(a) C_1-6烷基、(b) C_6-10芳基和(c) C_1-6烷-C_6-10芳基；和(17) -SO₂NR^E’R^F’，其中R^E’和R^F’各自独立地选自(a) 氢、(b) C_1-6烷基、(c) C_6-10芳基和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基。在一些实施方案中，这些基团各自可如本文所描述那样被进一步取代。例如，C₁-烷芳基的亚烷基可被氧代基进一步取代，以得到相应的芳酰基取代基。

本文使用的术语“亚烷基”和前缀“烷”表示通过除去两个氢原子衍生自直链或支链饱和烃的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚异丙基等。术语“C_x-y亚烷基”和前缀“C_x-y烷-”表示具有x-y个碳的亚烷基。x的示例性值为1、2、3、4、5和6，y的示例性值为2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，亚烷基可被1、2、3或4个本文为烷基定义的取代基进一步取代。

本文使用的术语“烷基亚磺酰基”表示通过-S(O)-基团与母体分子基团连接的烷基。示例性未取代的烷基亚磺酰基具有1-6个碳。在一些实施方案中，烷基可被1、2、3或4个本文定义的取代基进一步取代。

本文使用的术语“烷基亚磺酰基烷基”表示被烷基亚磺酰基取代的本文定义的烷基。示例性未取代的烷基亚磺酰基烷基具有2-12个碳。在一些实施方案中，每一个烷基可被1、2、3或4个本文定义的取代基进一步取代。

本文使用的术语“炔基”表示含有碳-碳叁键的具有2-6个碳原子的一价直链或支链基团，例如乙炔基、1-丙炔基等。炔基可被1、2、3或4个独立地选自本文定义的芳基、环烷基或杂环基(例如，杂芳基)或任一种本文描述的示例性烷基取代基的取代基任选取代。

除非另外指定，否则术语“炔氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为C_2-6炔基。在一些实施方案中，炔基可被1、2、3或4个本文定义的取代基进一步取代。

本文使用的术语“氨基”表示-N(R^N1)₂，其中R^N1各自独立地为H、OH、NO₂、N(R^N2)₂、SO₂OR^N2、SO₂R^N2、SOR^N2、N-保护基团、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、环烷基、烷环烷基、杂环基(例如，杂芳基)、烷杂环基(例如，烷杂芳基)，或者两个R^N1组合以形成杂环基或N-保护基团，并且其中R^N2各自独立地为H、烷基或芳基。本发明的氨基可为未取代的氨基(即，-NH₂)或取代的氨基(即，-N(R^N1)₂)。在一个优选的实施方案中，氨基为-NH₂或-NHR^N1，其中R^N1独立地为OH、NO₂、NH₂、NR^N2 ₂、SO₂OR^N2、SO₂R^N2、SOR^N2、烷基或芳基，并且R^N2各自可为H、C_1-6烷基或C_6-10芳基。

本文使用的术语“氨基烷基”表示被本文定义的氨基取代的本文定义的烷基。烷基和氨基各自可被1、2、3或4个本文为相应基团描述的取代基进一步取代。

本文使用的术语“芳基”表示具有一个或两个芳族环的单环、双环或多环碳环状环系统，例如苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等，并且可被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基任选取代：(1) C_1-7酰基(例如，甲醛基)；(2) C_1-6烷基(例如，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷基亚磺酰基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、叠氮基-C_1-6烷基、(甲醛基)-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基(例如，全氟烷基)、羟基-C_1-6烷基、硝基-C_1-6烷基或C_1-6硫代烷氧基-C_1-6烷基)；(3) C_1-6烷氧基(例如，全氟烷氧基)；(4) C_1-6烷基亚磺酰基；(5) C_6-10芳基；(6) 氨基；(7) C_1-6烷-C_6-10芳基；(8) 叠氮基；(9) C_3-8环烷基；(10) C_1-6烷-C_3-8环烷基；(11) 卤素；(12) C_1-12杂环基(例如，C_1-12杂芳基)；(13) (C_1-12杂环基)氧基；(14) 羟基；(15) 硝基；(16) C_1-6硫代烷氧基；(17) -(CH₂)_qCO₂R^A’，其中q为0-4的整数，R^A’选自(a) C_1-6烷基、(b) C_6-10芳基、(c) 氢和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(18) -(CH₂)_qCONR^B’R^C’，其中q为0-4的整数，并且其中R^B’和R^C’独立地选自(a) 氢、(b) C_1-6烷基、(c) C_6-10芳基和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(19) -(CH₂)_qSO₂R^D’，其中q为0-4的整数，并且其中R^D’选自(a)烷基、(b) C_6-10芳基和(c)烷-C_6-10芳基；(20) -(CH₂)_qSO₂NR^E’R^F’，其中q为0-4的整数，并且其中R^E’和R^F’各自独立地选自(a) 氢、(b) C_1-6烷基、(c) C_6-10芳基和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(21) 巯基；(22) C_6-10芳氧基；(23) C_3-8环烷氧基；(24) C_6-10芳基-C_1-6烷氧基；和(25) C_1-6烷-C_1-12杂环基(例如，C_1-6烷-C_1-12杂芳基)。在一些实施方案中，这些基团各自可如本文所描述那样被进一步取代。例如，C₁-烷芳基或C₁-烷杂环基的亚烷基可被氧代基进一步取代，以得到相应的芳酰基和(杂环基)酰基取代基。

本文使用的术语“芳基烷氧基”表示通过氧原子与母体分子基团连接的本文定义的烷芳基。示例性未取代的芳基烷氧基具有7-16个碳(例如，C_6-10芳基-C_1-6烷氧基)。在一些实施方案中，烷芳基可被1、2、3或4个本文定义的取代基取代。

除非另外指定，否则术语“芳氧基”表示式-OR′的化学取代基，其中R′为6-18个碳的芳基。在一些实施方案中，芳基可被1、2、3或4个本文定义的取代基取代。

本文使用的术语“芳酰基”表示通过羰基与母体分子基团连接的本文定义的芳基。示例性未取代的芳酰基具有7-11个碳。在一些实施方案中，芳基可被1、2、3或4个本文定义的取代基取代。

术语“叠氮基”表示-N₃基团，其也可表示为-N=N=N。

本文使用的术语“双环”指具有两个环的结构，其可为芳族或非芳族的。双环结构包括本文定义的螺环基和共享一个或多个桥的两个环，其中所述桥可包括一个原子或包括两个、三个或更多个原子的链。示例性双环基团包括双环碳环基，其中第一个和第二个环为本文定义的碳环基；双环芳基，其中第一个和第二个环为本文定义的芳基；双环杂环基，其中第一个环为杂环基，第二个环为碳环基(例如，芳基)或杂环基(例如，杂芳基)；和双环杂芳基，其中第一个环为杂芳基，第二个环为碳环基(例如，芳基)或杂环基(例如，杂芳基)。在一些实施方案中，双环基团可被1、2、3或4个本文为环烷基、杂环基和芳基定义的取代基取代。

本文使用的术语“碳环”和“碳环基”指任选取代的C_3-12单环、双环或三环结构，其中通过碳原子形成环，其可为芳族或非芳族的。碳环结构包括环烷基、环烯基和芳基。

本文使用的术语“氨基甲酰基”指具有结构-NR^N1C(=O)OR或-OC(=O)N(R^N1)₂的氨基甲酸酯基团，其中每一个R^N1的含义在本文提供的“氨基”的定义中找到，并且R为本文定义的烷基、环烷基、烷环烷基、芳基、烷芳基、杂环基(例如，杂芳基)或烷杂环基(例如，烷杂芳基)。

本文使用的术语“羰基”表示C(O)基团，其还可表示为C=O。

术语“甲醛基”表示具有结构-CHO的酰基。

本文使用的术语“羧基”指-CO₂H。

本文使用的术语“氰基”表示-CN基团。

除非另外指定，否则本文使用的术语“环烷基”表示具有3-8个碳的一价饱和或不饱和的非芳族环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1.]庚基等。当环烷基包括一个碳-碳双键时，环烷基可称为“环烯基”。示例性环烯基包括环戊烯基、环己烯基等。本发明的环烷基可被以下基团任选取代：(1) C_1-7酰基(例如，甲醛基)；(2) C_1-6烷基(例如，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷基亚磺酰基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、叠氮基-C_1-6烷基、(甲醛基)-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基(例如，全氟烷基)、羟基-C_1-6烷基、硝基-C_1-6烷基或C_1-6硫代烷氧基-C_1-6烷基)；(3) C_1-6烷氧基(例如，全氟烷氧基)；(4) C_1-6烷基亚磺酰基；(5) C_6-10芳基；(6) 氨基；(7) C_1-6烷-C_6-10芳基；(8) 叠氮基；(9) C_3-8环烷基；(10) C_1-6烷-C_3-8环烷基；(11) 卤素；(12) C_1-12杂环基(例如，C_1-12杂芳基)；(13) (C_1-12杂环基)氧基；(14) 羟基；(15) 硝基；(16) C_1-6硫代烷氧基；(17) -(CH₂)_qCO₂R^A’，其中q为0-4的整数，R^A’选自(a) C_1-6烷基、(b) C_6-10芳基、(c) 氢和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(18) -(CH₂)_qCONR^B’R^C’，其中q为0-4的整数，并且其中R^B’和R^C’独立地选自(a) 氢、(b) C_6-10烷基、(c) C_6-10芳基和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(19) -(CH₂)_qSO₂R^D’，其中q为0-4的整数，并且其中R^D’选自(a) C_6-10烷基、(b) C_6-10芳基和(c) C_1-6烷-C_6-10芳基；(20) -(CH₂)_qSO₂NR^E’R^F’，其中q为0-4的整数，并且其中R^E’和R^F’各自独立地选自(a) 氢、(b) C_6-10烷基、(c) C_6-10芳基和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(21) 巯基；(22) C_6-10芳氧基；(23) C_3-8环烷氧基；(24) C_6-10芳基-C_1-6烷氧基；(25) C_1-6烷-C_1-12杂环基(例如，C_1-6烷-C_1-12杂芳基)；和(26) 氧代基。在一些实施方案中，这些基团各自可如本文所描述那样被进一步取代。例如，C₁-烷芳基或C₁-烷杂环基的亚烷基可被氧代基进一步取代，以得到相应的芳酰基和(杂环基)酰基取代基。

本文使用的术语“环烷氧基”表示通过氧原子与母体分子基团连接的本文定义的环烷基。示例性未取代的环烷氧基具有3-8个碳。在一些实施方案中，环烷基可被1、2、3或4个如本文所描述的取代基进一步取代。

本文使用的术语药物的“有效量”为足以实现有益或期望的结果(例如，临床结果)的量，因此，“有效量”取决于其中其被应用的上下文。例如在给予治疗癌症的药物的上下文下，药物的有效量为例如与没有给予药物时获得的响应相比，足以实现本文定义的治疗癌症的量。

本文使用的术语“对映异构体”指本发明化合物的每一个单个的光学活性形式，具有至少80% (即，至少90%的一种对映异构体和最多10%的另一种对映异构体)，优选至少90%，更优选至少98%的光学纯度或对映异构体过量(通过本领域的标准方法测定)。

本文使用的术语“卤代”或“卤素”表示选自溴、氯、碘或氟的卤素。

本文使用的术语“卤代烷氧基”表示被卤素基团(即，F、Cl、Br或I)取代的本文定义的烷氧基。卤代烷氧基可被一个、两个、三个或(在具有两个或更多个碳的烷基的情况下)四个卤素取代。卤代烷氧基包括全氟烷氧基(例如，-OCF₃)、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCCl₃、-OCH₂CH₂Br、-OCH₂CH(CH₂CH₂Br)CH₃和-OCHICH₃。在一些实施方案中，卤代烷氧基可被1、2、3或4个本文为烷基描述的取代基进一步取代。

本文使用的术语“卤代烷基”表示被卤素基团(即，F、Cl、Br或I)取代的本文定义的烷基。卤代烷基可被一个、两个、三个或(在具有两个或更多个碳的烷基的情况下)四个卤素取代。卤代烷基包括全氟烷基(例如，-CF₃)、-CHF₂、-CH₂F、-CCl₃、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH(CH₂CH₂Br)CH₃和-CHICH₃。在一些实施方案中，卤代烷基可被1、2、3或4个本文为烷基描述的取代基进一步取代。

本文使用的术语“亚杂烷基”指其中一个、两个、三个或四个组成碳原子已各自独立地被氮、氧和/或硫置换的本文定义的亚烷基。在一些实施方案中，亚杂烷基可被1、2、3或4个本文为亚烷基描述的取代基(例如，氧代基)进一步取代。

本文使用的术语“杂芳基”表示为芳族的本文定义的杂环基的子集，即，在单环或多环状环系统内它们含有4n+2个π电子。示例性未取代的杂芳基具有1-12 (例如，1-11，1-10，1-9，2-12，2-11，2-10，或2-9)个碳。在一些实施方案中，杂芳基被1、2、3或4个为杂环基定义的取代基取代。

除非另外指定，否则本文使用的术语“杂环基”表示含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。5-元环具有0-2个双键，而6-和7-元环具有0-3个双键。示例性未取代的杂环基具有1-12 (例如，1-11，1-10，1-9，2-12，2-11，2-10，或2-9)个碳。术语“杂环基”还表示具有桥连的多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳和/或杂原子桥接单环状环的两个非相邻的成员，例如，奎宁环基基团。术语“杂环基”包括其中任何上述杂环状环与一个、两个或三个碳环状环稠合的双环、三环和四环基团，例如，芳基环，环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环，或另一个单环杂环状环，例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。稠合的杂环基的实例包括托品烷和1,2,3,5,8,8a-六氢吲嗪。杂环基包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、嗪基、噻嗪基、二英基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、二唑基(例如，1,2,3-二唑基)、嘌呤基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、吡喃基、噻喃基、二氢吡喃基、三嗪基、四嗪基、二噻唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基等，包括它们的二氢和四氢形式，其中一个或多个双键被氢还原和置换。再其它示例性杂环基包括：2,3,4,5-四氢-2-氧代-唑基；2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑基；2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-吡唑基(例如，2,3,4,5-四氢-2-苯基-5-氧代-1H-吡唑基)；2,3,4,5-四氢-2,4-二氧代-1H-咪唑基(例如，2,3,4,5-四氢-2,4-二氧代-5-甲基-5-苯基-1H-咪唑基)；2,3-二氢-2-硫代-1,3,4-二唑基(例如，2,3-二氢-2-硫代-5-苯基-1,3,4-二唑基)；4,5-二氢-5-氧代-1H-三唑基(例如，4,5-二氢-3-甲基-4-氨基5-氧代-1H-三唑基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3,3-二乙基吡啶基)；2,6-二氧代-哌啶基(例如，2,6-二氧代-3-乙基-3-苯基哌啶基)；1,6-二氢-6-氧代嘧啶基；1,6-二氢-4-氧代嘧啶基(例如，2-(甲硫基)-1,6-二氢-4-氧代-5-甲基嘧啶-1-基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代嘧啶基(例如，1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3-乙基嘧啶基)；1,6-二氢-6-氧代-哒嗪基(例如，1,6-二氢-6-氧代-3-乙基哒嗪基)；1,6-二氢-6-氧代-1,2,4-三嗪基(例如，1,6-二氢-5-异丙基-6-氧代-1,2,4-三嗪基)；2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基(例如，3,3-二甲基-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基和2,3-二氢-2-氧代-3,3’-螺丙烷-1H-吲哚-1-基)；1,3-二氢-1-氧代-2H-异-吲哚基；1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异-吲哚基；1H-苯并吡唑基(例如，1-(乙氧基羰基)-1H-苯并吡唑基)；2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基(例如，3-乙基-2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基)；2,3-二氢-2-氧代-苯并唑基(例如，5-氯-2,3-二氢-2-氧代-苯并唑基)；2,3-二氢-2-氧代-苯并唑基；2-氧代-2H-苯并吡喃基；1,4-苯并二氧杂环己烷基；1,3-苯并二氧杂环己烷基；2,3-二氢-3-氧代,4H-1,3-苯并噻嗪基；3,4-二氢-4-氧代-3H-喹唑啉基(例如，2-甲基-3,4-二氢-4-氧代-3H-喹唑啉基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3H-喹唑啉基(例如，1-乙基-1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3H-喹唑啉基)；1,2,3,6-四氢-2,6-二氧代-7H-嘌呤基(例如，1,2,3,6-四氢-1,3-二甲基-2,6-二氧代-7H-嘌呤基)；1,2,3,6-四氢-2,6-二氧代-1H-嘌呤基(例如，1,2,3,6-四氢-3,7-二甲基-2,6-二氧代-1H-嘌呤基)；2-氧代苯并[c,d]吲哚基；1,1-二氧代-2H-萘并[1,8-c,d]异噻唑基；和1,8-萘二甲酰氨基。另外的杂环基包括3,3a,4,5,6,6a-六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、高哌嗪基(或二氮杂环庚烷基)、四氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。杂环基团还包括式的基团，其中E′选自-N-和-CH-；F′选自-N=CH-、-NH-CH₂-、-NH-C(O)-、-NH-、-CH=N-、-CH₂-NH-、-C(O)-NH-、-CH=CH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-、-OCH₂-、-O-和-S-；和G′选自-CH-和-N-。任何本文提及的杂环基可被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的取代基任选取代：(1) C_1-7酰基(例如，甲醛基)；(2) C_1-6烷基(例如，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷基亚磺酰基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、叠氮基-C_1-6烷基、(甲醛基)-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基(例如，全氟烷基)、羟基-C_1-6烷基、硝基-C_1-6烷基或C_1-6硫代烷氧基-C_1-6烷基)；(3) C_1-6烷氧基(例如，全氟烷氧基)；(4) C_1-6烷基亚磺酰基；(5) C_6-10芳基；(6) 氨基；(7) C_1-6烷-C_6-10芳基；(8) 叠氮基；(9) C_3-8环烷基；(10) C_1-6烷-C_3-8环烷基；(11) 卤素；(12) C_1-12杂环基(例如，C_2-12杂芳基)；(13) (C_1-12杂环基)氧基；(14) 羟基；(15) 硝基；(16) C_1-6硫代烷氧基；(17) -(CH₂)_qCO₂R^A’，其中q为0-4的整数，R^A’选自(a) C_1-6烷基、(b) C_6-10芳基、(c) 氢和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(18) -(CH₂)_qCONR^B’R^C’，其中q为0-4的整数，并且其中R^B’和R^C’独立地选自(a) 氢、(b) C_1-6烷基、(c) C_6-10芳基和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(19) -(CH₂)_qSO₂R^D’，其中q为0-4的整数，并且其中R^D’选自(a) C_1-6烷基、(b) C_6-10芳基和(c) C_1-6烷-C_6-10芳基；(20) -(CH₂)_qSO₂NR^E’R^F’，其中q为0-4的整数，并且其中R^E’和R^F’各自独立地选自(a) 氢、(b) C_1-6烷基、(c) C_6-10芳基和(d) C_1-6烷-C_6-10芳基；(21) 巯基；(22) C_6-10芳氧基；(23) C_3-8环烷氧基；(24) 芳基烷氧基；(25) C_1-6烷-C_1-12杂环基(例如，C_1-6烷-C_1-12杂芳基)；(26) 氧代基；和(27) (C_1-12杂环基)亚氨基。在一些实施方案中，这些基团各自可如本文所描述那样被进一步取代。例如，C₁-烷芳基或C₁-烷杂环基的亚烷基可被氧代基进一步取代，以得到相应的芳酰基和(杂环基)酰基取代基。

本文使用的术语“(杂环基)亚氨基”表示通过亚氨基与母体分子基团连接的本文定义的杂环基。在一些实施方案中，杂环基可被1、2、3或4个本文定义的取代基取代。

本文使用的术语“(杂环基)氧基”表示通过氧原子与母体分子基团连接的本文定义的杂环基。在一些实施方案中，杂环基可被1、2、3或4个本文定义的取代基取代。

本文使用的术语“(杂环基)酰基”表示通过羰基与母体分子基团连接的本文定义的杂环基。在一些实施方案中，杂环基可被1、2、3或4个本文定义的取代基取代。

本文使用的术语“烃”表示仅由碳和氢原子组成的基团。

本文使用的术语“羟基”表示-OH基团。

本文使用的术语“羟基烷基”表示被1-3个羟基取代的本文定义的烷基，条件是不多于一个羟基可与烷基的单一碳原子连接，例如羟甲基、二羟基丙基等。

本文使用的术语“异构体”指本发明的任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、对映异构体或非对映异构体。应认识到本发明的化合物可具有一个或多个手性中心和/或双键，因此，作为立体异构体存在，例如双键异构体(即，几何E/Z异构体)或非对映异构体(例如，对映异构体(即，(+)或(-))或顺式/反式异构体)。根据本发明，本文描述的化学结构(因此本发明的化合物)包括所有相应的立体异构体，也就是，立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)和对映异构和立体异构混合物二者，例如，外消旋体。本发明化合物的对映异构和立体异构混合物通常可通过公知的方法拆分为它们的组分对映异构体或立体异构体，例如手性-相气相色谱法、手性-相高效液相色谱法、作为手性盐复合物结晶化合物或在手性溶剂中结晶化合物。对映异构体和立体异构体还可通过公知的不对称合成方法得自立体异构或对映异构纯中间体、试剂和催化剂。

本文使用的术语“N-保护的氨基”指连接一个或两个本文定义的N-保护基团的本文定义的氨基。

本文使用的术语“N-保护基团”表示在合成程序期间旨在保护氨基免于不期望的反应的那些基团。常用的N-保护基团公开于Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基团)”，第3版(John Wiley & Sons，纽约，1999)，其通过引用结合到本文中。N-保护基团包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂，例如保护的或未保护的D、L或D,L-氨基酸，例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；含有磺酰基的基团，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；形成氨基甲酸酯的基团，例如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫代羰基等，烷芳基例如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等和甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基团为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁基氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。

本文使用的术语“硝基”表示-NO₂基团。

本文使用的术语“氧代基”表示=O。

本文使用的术语“全氟烷基”表示其中与烷基结合的每一个氢基团已被氟基团置换的本文定义的烷基。全氟烷基例如为三氟甲基、五氟乙基等。

本文使用的术语“全氟烷氧基”表示其中与烷氧基结合的每一个氢基团已被氟基团置换的本文定义的烷氧基。全氟烷氧基例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基等。

本文使用的术语“药物组合物”表示与药学上可接受的赋形剂配制的含有本文描述的化合物的组合物，并且在政府管理部门批准下制造或销售，作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。药物组合物可配制，例如，以单位剂型用于口服给予(例如，片剂、胶囊、胶囊形片剂、凝胶帽或糖浆)；用于局部给予(例如，作为膏霜、凝胶、洗剂或软膏)；用于静脉内给予(例如，作为不含颗粒栓子的无菌溶液和在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或在任何其它药学上可接受的制剂中。

本文使用的“药学上可接受的赋形剂”指本文描述的化合物以外的任何成分(例如，能悬浮或溶解活性化合物的媒介物)，并且在患者中具有基本上无毒和非炎性的性质。赋形剂可包括，例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘合剂、涂料、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、软化剂、乳化剂、填料(稀释剂)、成膜剂或涂料、矫味剂、日用香精、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸着剂、悬浮或分散剂、甜味剂和水合的水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基化的羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱价)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟乙酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。

本文使用的术语“药学上可接受的前药”表示在合理的医学判断范围内的本发明化合物的那些前药，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性响应等，匹配合理的收益/风险比，并且对于它们的预期用途有效，可能的话，以及本发明化合物的两性离子形式。

本文使用的术语“药学上可接受的盐”表示在合理的医学判断范围内的那些盐，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性响应等，匹配合理的收益/风险比。药学上可接受的盐为本领域公知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人，J. Pharm. Sci. 66(1):1-19，1977和Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(药物盐：性质、选择和应用)，P.H. Stahl和C.G. Wermuth (编辑)，Wiley-VCH，2008。盐可在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过游离碱基团与合适的有机酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等、以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙基胺等。

本文使用的术语“药学上可接受的溶剂合物”指其中合适的溶剂的分子掺入到晶格中的本发明的化合物。合适的溶剂为在给予的剂量下生理学耐受的。例如，溶剂合物可通过从包括有机溶剂、水或其混合物的溶液结晶、重结晶或沉淀而制备。合适的溶剂的实例为乙醇、水(例如，单水合物、二水合物和三水合物)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N’-二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苄醇、2-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯等。当水为溶剂时，溶剂合物称为“水合物”。

本文使用的术语“前药”表示体内快速转化为上式的母体化合物的化合物，例如，通过在血液中水解。本发明化合物的前药可为常规的酯。已用作前药的一些常见的酯为苯基酯、脂族(C_1-8或C_8-24)酯、胆甾醇酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。例如，含有OH基团的本发明的化合物可在该位置以其前药形式被酰基化。充分的讨论在以下文献中提供：T. Higuchi和V. Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems (作为新型递送系统的前药)”，Bioreversible Carriers in Drug Design，A.C.S. Symposium Series，Edward B. Roche (编辑)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，第14卷；和Judkins等人，Synth. Commun. 26(23):4351-4367，1996，各自通过引用结合到本文中。优选，本发明化合物的前药适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性响应等，匹配合理的收益/风险比，并且有效用于它们的预期用途。

本文使用的术语“螺环基”表示C_2-7亚烷二基，其两个末端与母体基团的相同的碳原子结合，以形成螺环基团，以及C_1-6杂亚烷二基，其两个末端与相同的原子结合。形成螺环基的亚杂烷基可含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，螺环基包括1-7个碳，排除与二基连接的碳原子。本发明的螺环基可被1、2、3或4个本文作为环烷基和/或杂环基的任选取代基提供的取代基任选取代。

本文使用的术语“立体异构体”指化合物可具有的所有可能的不同的异构以及构象形式(例如，本文描述的任何式的化合物，例如式(I)、(I-2)、(Ia)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-2)、(IIa)、(IIa-2)、(IIb)、(IIb-2)、(IIc)、(IIc-2)、(IId)、(IId-2)、(IIe)、(IIe-2)、(IIf)、(IIf-2)、(V)、(V-2)、(VI)、(VI-2)、(VII)、(VII-2)、(VIII)、(VIII-2)、(IX)、(IX-2)、(X)和(X-2))，特别是基本分子结构的所有可能的立体化学和构象异构形式、所有的非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。本发明的一些化合物可以不同的互变异构形式存在，所有的互变异构形式包括在本发明的范围内。

本文使用的术语“磺酰基”表示-S(O)₂-基团。

本文使用的术语“硫代烷芳基”表示式-SR的化学取代基，其中R为烷芳基。在一些实施方案中，烷芳基可被1、2、3或4个如本文所描述的取代基进一步取代。

本文使用的术语“硫代烷杂环基”表示式-SR的化学取代基，其中R为烷杂环基。在一些实施方案中，烷杂环基可被1、2、3或4个如本文所描述的取代基进一步取代。

本文使用的术语“硫代烷氧基”表示式-SR的化学取代基，其中R为烷基。在一些实施方案中，烷基可被1、2、3或4个如本文所描述的取代基进一步取代。

术语“巯基”表示-SH基团。

本文使用的并且如本领域充分理解的，“治疗”为用于得到有益或期望的结果(例如，临床结果)的方法。有益或期望的结果可包括但不限于减轻或改善一个或多个症状或病症；疾病、障碍或病症的程度减小；稳定(即，不恶化)疾病、障碍或病症的状态；防止疾病、障碍或病症的传播；延迟或减慢疾病、障碍或病症的进展；改善或缓和疾病、障碍或病症；免除(无论部分或全部)，无论可检测的或不可检测的；和通过采用药物(例如，本发明的化合物)与涉及治疗疾病、障碍或病症的另一种特定的药物或治疗联合，改善疾病、障碍或病症。“缓和”疾病、障碍或病症意味着与不存在治疗下的程度或时间过程相比，减少疾病、障碍或病症的程度和/或不期望的临床表现和/或减慢或变长进展的时间过程。“预防性治疗”疾病、障碍或病症意味着在疾病、障碍或病症的症状开始之前向受试者提供治疗。

根据以下的详细描述、附图和权利要求，本发明的其它特征和优点将显而易见。

附图简述

图1A-1C为化合物1的图谱，包括NMR (图1A)、LC-MS (图1B)和MS (图1C)波谱的那些。在图1B中，插入表按以下顺序提供每一个峰[#]的数据：保留时间(以分钟计，分钟)、类型、宽度(以分钟计，分钟)、面积、高度和面积(以%计)。

图2A-2B为化合物1在214 nm (图2A)和254 nm (图2B)下的HPLC图谱。

图3A-3C为化合物5的图谱，包括NMR (图3A)、LC-MS (图3B)和MS (图3C)波谱的那些。在图3B中，插入表按以下顺序提供每一个峰[#]的数据：保留时间(以分钟计，分钟)、类型、宽度(以分钟计，分钟)、面积、高度和面积(以%计)。

图4A-4B为化合物5在214 nm (图4A)和254 nm (图4B)下的HPLC图谱。

发明详述

本发明的特征为具有激酶(例如，BTK)抑制活性的式(I)、(I-2)、(Ia)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-2)、(IIa)、(IIa-2)、(IIb)、(IIba-2)、(IIc)、(IIc-2)、(IId)、(IId-2)、(IIe)、(IIe-2)、(IIf)、(IIf-2)、(V)、(V-2)、(VI)、(VI-2)、(VII)、(VII-2)、(VIII)、(VIII-2)、(IX)、(IX-2)、(X)和(X-2)的新的tryptoline衍生物和相关的化合物、含有所述化合物的药物和诊断组合物和它们的医疗应用。本发明的实施例化合物示于表1，包括立体异构体(例如，非对映异构体或对映异构体)、它们的药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。

本文描述合成本发明化合物的示例性方法。

制备本发明化合物的方法

本发明的化合物可通过与本领域建立的那些类似的方法来制备，例如，通过示于流程1-5的反应顺序。用于通用流程的编号系统不必然相应于在说明书或权利要求书中别处采用的。

式E-1的化合物可在标准偶联或酰化条件下通过用式D-1的化合物或其合适的保护的衍生物处理式C-1的化合物而制备，“LG”为离去基团，例如氯、溴、碘、羟基或磺酸酯基(例如，甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基) (参见流程1)。合适的保护的衍生物包括例如具有R¹⁰的式C-1的化合物，R¹⁰可为H或任何可用的N-保护基团，例如本文描述的那些。以下描述示例性偶联条件。

流程1

式G-1的化合物可通过在标准条件下式E-1和F-1的化合物之间的偶联反应制备。例如，如果式E-1或F-1的化合物包括醛或酮基团，那么可使用还原性胺化条件，例如还原剂(例如，NaBH₄、NaBH(OAc)₃、NaCNBH₄等，在醇溶剂，例如乙醇中)或硅烷试剂(例如，Et₃SiH、苯基硅烷(例如，PhSiH₃)、卤代硅烷(例如，三氯硅烷)或甲硅烷基硅烷(例如，三(三甲基甲硅烷基)硅烷)))与催化的InX₃、FeX₃、CuX、Ni[配体]₂、PtX₂、Pd[配体]₂、PdX₂[配体]₂或Ir[X(配体)]₂的组合，其中X各自独立为卤素(例如，溴或氯)，并且每一个配体为任何可用的配体(例如，1,5-环辛二烯、OAc或PPh₃)。或者，如果E-1和F-1反应以形成NH-C(O)部分(例如，其中E-1包括羧基，并且F-1包括本文定义的氨基，或反之亦然)，则可使用用于肽的任何偶联反应(例如，如本文所描述)。

或者，在标准条件下，式D-1和F-1的化合物首先反应，随后所得到的化合物与式E-1的化合物反应，以产生式G-1的化合物。例如，如果式D-1或F-1的化合物包括醛或酮基团，则可使用还原性胺化或酰化条件，例如本文描述的任何条件。

或者，本发明的化合物可如下制备：通过首先连接基团(例如，式(I)或(Ia)中的L)与任选取代的双环C_1-12杂环基(例如，式(I)或(Ia)中的Y)反应，随后连接基团-杂环基构建物与tryptoline衍生物核反应。例如，式H-2的连接基团可通过用式F-2的化合物处理式D-2的化合物或其合适的保护的衍生物(例如，缩醛衍生物)而制备(参见流程2)。随后，产物可经历还原性条件，例如以上描述的还原性胺化条件。

流程2

式G-2的化合物可通过用式H-2的化合物或其合适的保护的衍生物处理式C-2的化合物，在酰化条件的标准偶联下制备。

对于流程1和2中的反应，可使用任何可用的偶联或酰化条件，例如在肽合成中用于NH-C(O)偶联的那些。示例性偶联试剂包括一种或多种以下的试剂：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、具有或不具有4-甲基吗啉(NMM)的二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-氯化物(DMTMMCl)、具有或不具有NMM的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、[(6-氯苯并三唑-1-基)氧基-(二甲基氨基)甲叉基]-二甲基氮六氟磷酸盐(HCTU)、[苯并三唑-1-基氧基(二甲基氨基)甲叉基]-二甲基氮四氟硼酸盐(TBTU)、苯并三唑-1-基氧基(三吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBOP)、氯化(三吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyClop)、丙基膦酸酐(T3P®)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳六氟磷酸盐(COMU)、(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯(Oxyma)和O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HOTU)。

tryptoline衍生物核可通过任何可用的方法制备。例如，式B-3的化合物可如下制备：与甲醛溶液反应以形成中间体，并且使中间体缩合，以形成式C-3的化合物。在一些具体的实施方案中，B-3为衍生化的D-色氨酸、L-色氨酸或DL-色氨酸的混合物。

流程3

此外，各种tryptoline衍生物为市售可得的，包括L-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满(norharman)-3-甲酸、D-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸、Boc-L-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸、Boc-D-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸、Fmoc-L-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸和Fmoc-D-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，可得自PepTech Corporation (Burlington，MA)和Matrix Scientific (Columbia，SC)；和Fmoc-DL-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-1-甲酸、Boc-DL-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-1-甲酸，可得自Matrix Scientific。

或者，其中A包含本文定义的任选取代的氨基-N(R^N1)₂的式C-5的化合物可通过式C-4的化合物与式J-1的化合物之间的反应而制备(参见流程4)。任选，如果R¹⁰为N-保护基团，例如，本文描述的任何保护基团，则可包括另外的脱保护步骤，以产生式C-6的化合物。

流程4

任选取代的双环C_1-12杂环基(例如，式(I)或(Ia)中的Y)和tryptoline衍生物核之间的连接基可通过任何可用的方法制备。例如，式L-1a的化合物可羧基化(例如，用锂试剂例如n-BuLi和CO₂)，以产生式L-1b的化合物。或者，式L-2a的化合物可与C-H活化剂和式K-1的化合物反应，以产生式L-2b的化合物(参见流程5)。用于杂环基的示例性C-H活化剂包括铱-催化的硼烷基化，例如，Ir(I)-2’,2’-二吡啶络合物，例如具有二硼酸二(频哪醇酯)或含有频哪醇配体的那些；和混合-金属试剂，例如包括锂的混合试剂，例如，Li(TMP)Zn(tBu)₂，其中TMP为2,2,6,6-四甲基哌啶子基；Li(TMP)Al(i-Bu)₃；Li₂(TMP)₂RCu(CN)，其中R可为烷基、芳基或TMP；和ZnCl₂-TMEDA (0.5当量)与Li(TMP) (1.5当量)。另外的步骤还包括式L-2b的化合物与氧化试剂反应，以将LG转化为羧基。任何这些连接基可用于制备本发明的化合物，例如在以上流程1和2中描述的。

流程5

在一些情况下，本文概述的化学可能必修修改，例如，通过使用保护基团，以防止反应性基团(例如，作为取代基连接的那些)的副反应。这可借助常规的保护基团实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，McOmie，Ed.，Plenum Press，1973，和在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，第3版，1999中描述的。

本发明的化合物和在本发明化合物的制备中的中间体，可使用常规的技术(包括萃取、层析法、蒸馏和重结晶)从它们的反应混合物分离和纯化(如果需要)。

使用标准技术实现形成期望的化合物盐。例如，在合适的溶剂中，中性化合物用酸处理，通过过滤、萃取、结晶或任何其它合适的方法，分离形成的盐。

本发明化合物的溶剂合物的形成根据化合物和溶剂合物而变。总的来说，通过在适当的溶剂中溶解化合物，和通过冷却或加入反溶剂分离溶剂合物，形成溶剂合物。通常将溶剂合物在环境条件下干燥或共沸。

通过在不引起外消旋化的反应条件下适当的光学活性原料的反应，可实施制备本发明化合物的光学异构体。或者，使用标准技术(例如，分馏结晶或手性HPLC)，通过分离外消旋混合物，可分离单个对映异构体。

使用本领域已知的标准方法，可制备本发明的放射性标记的化合物。例如，使用标准技术，例如，使用氚气体和催化剂，通过将合适的前体氢化为本发明的化合物，可将氚掺入到本发明的化合物。或者，使用标准碘化条件，由相应的三烷基锡(适宜地，三甲基锡)衍生物，可制备含有放射性碘的本发明的化合物，例如[¹²⁵I]碘化钠，在氯胺-T存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中。使用标准钯-催化的甲锡烷基化条件，由相应的非放射性卤素(适宜地，碘)化合物，可制备三烷基锡化合物，例如，六甲基二锡，在四(三苯基膦)合钯(0)存在下，在惰性溶剂(例如二氧杂环己烷)中，和在升高的温度下，优选50-100℃。

药物应用

本发明的特征为本发明化合物的所有应用，包括在治疗方法中的用途。本发明的化合物具有可用的BTK抑制活性，因此可用于治疗、预防或降低疾病或病症的风险，这些疾病或病症通过降低BTK活性可得到改善，例如B-细胞相关的病症或肥大细胞相关的病症(例如，本文描述的任何病症)。

癌症

BTK为在B-细胞发展、分化和信号转导以及在肥大细胞激活中的关键的调节剂。因此，BTK的激活牵连众多增殖性病症(包括B-细胞、肥大细胞和其它非B-细胞相关的癌症)的病理学。

示例性增殖性病症(例如，癌症)包括白血病，包括急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、慢性单核细胞性白血病(CMML)、青少年单核细胞性白血病(JMML)和B-细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)；淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，例如B-细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B-细胞淋巴瘤(例如，纵隔(胸腺)大B-细胞淋巴瘤和血管内大B-细胞淋巴瘤)、滤泡淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(例如，复发的或难治的)、边缘区B-细胞淋巴瘤(例如，外结节边缘区B-细胞淋巴瘤、结节边缘区B-细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性渗出淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病)；骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤(血浆细胞骨髓瘤)、浆细胞瘤、局部骨髓瘤和髓外骨髓瘤；和其它癌症，例如胰肿瘤，包括胰腺外分泌肿瘤(例如，导管腺癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶质癌、未分化的癌和具有破骨细胞样巨大细胞的未分化的癌)、胰腺囊性肿瘤(例如，粘质囊腺瘤、浆液性囊腺瘤和粘质导管扩张)、胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胰岛瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤(佐林格-埃利森综合征)、舒血管肠肽瘤和生长激素释放抑制因子瘤)、胰腺的乳突囊性肿瘤、胰腺的淋巴瘤和胰腺的腺泡细胞肿瘤；恶性胶质瘤；和乳突甲状腺癌症。

炎性病症(包括自身免疫性疾病)

抑制BTK已显示减轻炎症和/或抑制产生炎性细胞因子。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防性治疗炎性病症，包括自身免疫性疾病。

示例性炎性或自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(和相关的肾小球性肾炎)、多发性硬化和哮喘。其它示例性病症包括急性弥散性脑脊髓炎、艾迪生病、过敏症、全身脱毛、阿尔茨海默病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、阑尾炎、动脉粥样硬化、自身免疫关节炎(例如，类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斯蒂尔病、青少年关节炎和混合和未分化的结缔组织疾病)、自身免疫溶血和血小板减少性紫癜状态(例如，自身免疫-介导的溶血性贫血，例如，暖自身免疫溶血性贫血、冷自身免疫溶血性贫血、冷凝集素疾病和哈利氏病冷血红蛋白尿)、自身免疫肝炎、贝赫切特病、睑炎、毛细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、腹腔病、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性疲劳、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、结肠炎、结膜炎、克罗恩病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎(包括接触性皮炎)、皮肌炎、糖尿病、家族性自主神经功能异常、湿疹、脑炎、心内膜炎、子宫内膜异位、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾丸、筋膜炎、纤维肌痛(纤维化)、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻综合征(和相关的肾小球性肾炎和肺出血)、格雷夫斯病、急性热病性多神经炎、桥本甲状腺炎、肝炎、化脓性汗腺炎、移植的器官的过急性排异反应、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、炎性骨盆病、间质膀胱炎、应激性肠综合征、青少年关节炎、青少年自发的关节炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、多发性脉管炎、重症肌无力、脊髓炎心肌炎、心肌炎、肌炎、肾炎、神经肌紧张、卵巢炎、眼球斜视阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、睾丸炎、ORD甲状腺炎、骨炎、骨关节炎、骨髓炎、耳炎、胰腺炎、帕金森病、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、静脉炎、胸膜炎、肺炎、局部急性肺炎、原发性胆硬化、直肠炎、前列腺炎、银屑病(包括皮肤中的银屑病损害)、银屑病关节炎、肾盂肾病、赖特综合征、类风湿性关节炎、鼻炎(包括过敏性鼻炎)、红斑痤疮、输卵管炎、硬皮病、脓毒性休克、窦炎、斯耶格伦综合征、皮肤晒伤、皮肤晒伤、斯蒂尔病、口腔炎、关节膜炎、Takayasu氏动脉炎、暂时的动脉炎、腱炎、组织移植排异反应、扁桃体炎、尿道炎、荨麻疹、葡萄膜炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎(包括中性粒细胞胞浆抗体-相关的脉管炎和免疫复合体介导的脉管炎)、外阴炎、外阴痛、暖自身免疫溶血性贫血和韦格纳肉芽肿病。

联合制剂及其用途

本发明的化合物可与一种或多种治疗剂联合。特别是，治疗剂可为治疗或预防性治疗本文描述的任何病症(例如B-细胞相关的病症、癌症或炎性或自身免疫性疾病)的治疗剂。

联合制剂

除了本文描述的制剂以外，本发明的一种或多种化合物可与其它治疗剂联合使用。例如，本发明的一种或多种化合物可与另一种治疗剂联合。可用于该目的的示例性治疗剂包括但不限于在美国专利号8,008,309；7,943,618；7,884,108；7,868,018；7,825,118；7,642,255；7,501,410；7,405,295；6,753,348；和6,303,652中描述的那些。

在一些具体的实施方案中，本发明的化合物与抗癌剂或抗炎剂(例如，非甾体抗炎药、乙酰氨基酚、金络合物、皮质类固醇或免疫抑制剂)联合使用。

非限制性示例性抗癌剂包括氟达拉滨、环磷酰胺、氨甲喋呤、利妥昔单抗、苯达莫司汀、ofatumumab、达沙替尼(dasatinib)、U0126 ((2Z,3Z)-2,3-双[氨基-(2-氨基苯基)硫烷基甲叉基]丁二腈)、PD98059 (2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)色烯-4-酮)、PD184352 (2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺)、PD0325901 (N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、ARRY-142886 (6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、SB 239063 (反式-4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)-1H-咪唑-1-基]环己醇)、SP 600125 (蒽[1-9-cd]吡唑-6(2H)-酮)、BAY 43-9006 (索拉非尼或4-[4-[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)、渥曼青霉素或LY 294002 (2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其盐酸盐)。抗癌剂的另外的非限制性示例性种类包括其它激酶抑制剂(例如，BTK抑制剂，例如，PCI-32765 (1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、LCB 03-0110 ((3-(2-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氨基)苯酚)、(-)-土曲霉酸((1R,6S)-3-羟基-4-甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-2,5-二酮)、LFM-A13 (2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺)、星孢素和达沙替尼)、拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱和托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，柔红霉素和依托泊苷)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、美法仑和卡莫司汀(BCNU))和抗管蛋白剂(例如，泰素和长春碱)。

非限制性示例性抗炎剂包括非甾体抗炎药(NSAID，例如，非特异性和COX-2特异性环氧合酶酶抑制剂)、乙酰氨基酚、金络合物、皮质类固醇和免疫抑制剂。NSAID的非限制性实例包括阿西美辛、阿司匹林、塞来考昔、地拉考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、乙水杨胺、依托度酸、依托芬那酯、艾托考昔、非诺洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、羟基羟氯喹、布洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、凯布宗、酮洛芬、酮咯酸、氯那唑酸、氯诺昔康、芦米考昔、甲氧酚钠酸、甲酚钠酸、美洛昔康、安乃近、米索前列醇、莫非布宗、萘普生、萘丁美酮、尼氟酸、吡罗昔康、丙嗪吡罗昔康、羟布宗、帕瑞考昔、菲尼酮、保泰松、吡罗昔康、丙帕他莫、异丙安替比林、罗非考昔、水杨酰胺、双水杨酯、柳氮磺吡啶、舒林酸、舒洛芬、噻洛芬酸、替诺昔康、托美丁、伐地考昔、4-(4-环己基-2-甲基唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺、N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮和2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮。金络合物的非限制性实例包括金硫葡糖、金诺芬金硫丁二钠、金硫丁钠和金硫代硫酸钠。皮质类固醇的非限制性实例包括可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和泼尼松。免疫抑制剂的非限制性实例包括烷基化剂(例如，环磷酰胺)、抗代谢药(例如，硫唑嘌呤、氨甲喋呤、来氟米特和麦考酚酸吗乙酯)、抗体或抗体片段或衍生物(例如，抗-C5单克隆抗体，例如艾库组单抗(eculizumab)或pexelizumab；和TNF拮抗剂，例如依那西普(entanercept)或英夫利昔单抗或任何这些单克隆抗体的片段或衍生物)和大环内酯类药物(例如，环孢菌素和他克莫司)。

联合疗法

本发明的化合物可单独使用或与具有BTK-抑制活性的其它药物组合使用，或与其它类型的治疗(可能抑制或可能不抑制BTK)联用，以治疗、预防和/或降低癌症、炎性病症或受益于BTK抑制的其它病症的风险。在联合治疗中，一种或多种治疗化合物的剂量可比当单独给予时的标准剂量降低。例如，剂量可凭经验由药物组合和排列确定或者可通过等辐射(isobolographic)分析法推断(例如，Black等人，Neurology 65:S3-S6，2005)。在该情况下，当联用时，化合物的剂量应提供治疗效果。

药物组合物

本发明的化合物优选配制成为药物组合物，用于以适用于体内给予的生物相容的形式给予人受试者。因此，在另一方面，本发明提供包含与合适的稀释剂、载体或赋形剂混合的本发明化合物的药物组合物。

本发明的化合物可以游离碱形式、盐形式、溶剂合物和作为前药使用。所有形式在本发明的范围内。根据本发明的方法，所述化合物或盐、溶剂合物或其前药可以多种形式给予患者，取决于选择的给予路线，如本领域技术人员理解的。本发明的化合物可例如通过口服、肠胃外、颊、舌下、鼻、直肠、贴、泵给予或经皮给予，并且因此配制药物组合物。肠胃外给予包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部模式的给予。肠胃外给予可经选择的时间段通过连续输注进行。

本发明的化合物可口服给予，例如，与惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一起，或者其可封闭在硬或软壳明胶胶囊中，或者其可压缩成为片剂，或者其可直接掺入到膳食的食物中。对于口服治疗给予，本发明的化合物可混合赋形剂并且以可摄取的片剂、颊片剂、药片、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片等形式使用。

本发明的化合物还可肠胃外给予。本发明化合物的溶液可在水中制备，适宜与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)混合。还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和它们的混合物(具有或不具有醇)和在油中制备分散剂。在通常的储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。选择和制备合适的制剂的常规的程序和成分例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences (2003，第20版)和1999年出版的美国药典：The National Formulary (USP 24 NF19)中描述。

适合可注射使用的药物形式包括无菌含水溶液或分散剂和无菌粉末，用于即席制备无菌可注射溶液或分散剂。在所有情况下，形式必须为无菌的，并且必须为流体，其程度可容易经由注射器给予。

用于鼻给予的组合物可方便地配制作为气溶胶、滴剂、凝胶剂和粉末。气溶胶制剂通常包括活性物质在生理学可接受的含水或非含水溶剂中的溶液或细悬浮液，并且通常以无菌形式在密封的容器中的单一剂量或多个剂量的量呈现，其可采用药筒或再填充物的形式，用于与雾化装置一起使用。或者，封闭的容器可为单位分配装置，例如安装计量阀的单一剂量鼻吸入器或气溶胶分配器，该计量阀计划在使用后丢弃。当剂型包含气溶胶分配器时，其将含有推进剂，该推进剂可为压缩气体，例如压缩空气或有机推进剂，例如氟氯烃。气溶胶剂型还可采用泵-喷雾器形式。

适合颊或舌下给予的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中将活性成分与载体一起配制，所述载体例如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶和甘油。用于直肠给予的组合物方便地为含有常规的栓剂基质(例如可可脂)的栓剂形式。

本发明的化合物可给予动物，例如，人，单独地或与本文描述的药学上可接受的载体组合，其比例由化合物的溶解度和化学性质、选择的给予路线和标准药物实践决定。

剂量

本发明化合物和/或包含本发明化合物的组合物的剂量可根据许多因素而变，例如化合物的药代动力学性质；给予模式；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；治疗的频率和当前治疗(如果有的话)的类型；和化合物在待治疗的动物中的清除速率。本领域技术人员可基于以上因素确定适当的剂量。本发明的化合物可开始时以合适的剂量给予，其可按需调节，取决于临床响应。总的来说，当本发明的化合物以例如0.05 mg-3000 mg (作为固体形式测量)的日剂量给予人时，可得到令人满意的结果。剂量范围包括，例如，10-1000 mg (例如，50-800 mg)。在一些实施方案中，给予50，100，150，200，250，300，350，400，450，500，550，600，650，700，750，800，850，900，950或1000 mg的化合物。优选的剂量范围包括，例如，0.05-15 mg/kg或0.5-15 mg/kg。

或者，使用患者的体重可计算剂量。例如，给予患者的化合物或其药物组合物的剂量可在0.1-50 mg/kg范围(例如，0.25-25 mg/kg)。在示例性、非限制性实施方案中，剂量可在0.5-5.0 mg/kg范围(例如，0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5或5.0 mg/kg)或5.0-20 mg/kg (例如，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20 mg/kg)。

诊断和筛选测定

除了以上提及的治疗应用以外，本发明的化合物还可用于诊断测定、筛选测定和作为研究工具。

在诊断测定中，本发明的化合物可用于鉴定或检测BTK活性。

在筛选测定中，本发明的化合物可用于鉴定抑制BTK的其它化合物，例如，作为第一代药物。作为研究工具，本发明的化合物可用于酶测定和研究BTK活性程度的测定。这样的信息可例如用于诊断或监测疾病状态或进展。在这样的测定中，本发明的化合物还可被放射性标记。

BTK 体外抑制测定

已发现本发明的化合物呈现BTK抑制。化合物可由本领域技术人员检查它们抑制激酶活性的效率，例如，通过使用在实施例1和本文提供的其它实施例中描述的方法或通过文献已知的方法(例如，Mast Cells: Methods and Protocols(肥大细胞：方法和草案) (G. Krishnaswamy和D.S. Chi编辑)，分子生物学中的方法，系列315，Humana Press，第175-192页，2006)。

可通过任何可用的方法确定抑制活性。例如，通过测试化合物对BTK自动磷酸化的影响，可确定抑制。Btk和不同浓度的测试化合物可包括在含有[γ-³²P]ATP的激酶缓冲液中。自动磷酸化可通过SDS/PAGE接着电印迹和自动X射线照相术分析，其中磷酸化的蛋白质带可通过密度测定法定量。这些测定可用或不用外源性底物(例如，谷胱甘肽S-转移酶(GST)-IGα)进行。

在另一个实例中，通过测试化合物对BTK结合的影响，可确定抑制活性。例如，BTK可与蛋白质激酶C (PKC)体内结合，其中PKC进而使BTK磷酸化。因此，评价BTK-PKC结合的示例性测定包括在测试化合物存在下或不存在测试化合物下，用谷胱甘肽S-转移酶(GST)-Btk珠粒孵育具有PKC (例如，来自人肥大细胞系的溶解产物)的PKC或细胞溶解产物。随后，通过任何可用的方式可检测Btk-结合的PKC的程度，例如通过SDS/PAGE，接着用抗PKC (MC5)和/或抗BTK抗体免疫印迹。

其它实例包括使用细胞测定，例如通过测定测试化合物对细胞激活的影响。例如，刺激的淋巴、骨髓或肥大细胞(例如，用信号转导分子(例如促红细胞生成素或抗原，例如IgE)刺激的细胞)可用测试化合物孵育，并且可测量特定化合物或蛋白质的激活。示例性化合物和蛋白质包括组胺、白三烯、细胞因子、PKC、Janus酪氨酸激酶2 (Jak2)、促红细胞生成素受体(EpoR)、Stat5、蛋白质激酶B (PKB)和/或促分裂素激活蛋白质激酶(Erk1/2)。在另一个实例中，由于激活的Btk可在酪氨酸223 (Y223)和/或酪氨酸551 (Y551)处被磷酸化，通过在细胞群体中染色P-Y223或P-Y551-阳性细胞可进行细胞测定(例如，通过磷酸化-特异性免疫化学染色，接着FACS分析)。

由于BTK为酪氨酸激酶，另外的可用的测定包括任何酪氨酸激酶测定。特别是，市售可得的测定包括检测ADP形成的激酶测定，例如，使用发光检测，例如在ADP-Glo^TM激酶测定(Promega Corp.，Madison，WI)中。

通过用底物(例如，ATP或结合配对物，例如PKC)孵育BTK和提高(例如，对数提高)测试化合物的浓度，可得到剂量响应曲线。此外，可检测的试剂(例如，发光探头，例如测量ATP的荧光素酶/荧光素反应)可用于使激酶活性(例如，ATP-ADP转化)与测试化合物的浓度关联。这些数据可用于构建剂量响应曲线，其中IC₅₀为测试化合物提供约50%抑制时的浓度。

以下非限制性实施例说明本发明。

实施例

实施例 1 ： BTK 测定

使用Invitrogen^TM LanthaScreen®激酶结合测定，测定化合物的BTK抑制活性。简而言之，测试化合物从BTK的活性部位置换示踪剂(在这种情况下，Invitrogen^TM激酶示踪剂236)的能力。用于测定的BTK蛋白质用铕(Eu)标记，并且使用配备用于测量TR-FRET (时间分辨的FRET)的板读取器，这样的置换方便地作为Eu-到-示踪剂FRET(荧光共振能量转移)信号的损失而检测。该置换测定常用于表征激酶抑制剂，并且其预测激酶抑制活性。

使用Invitrogen^TM Omnia®测定，还直接测试若干化合物的激酶抑制活性。Omnia®测定为使用磷酸盐-诱导的荧光团以检测磷酸盐从ATP到肽的转移的实时动态测定。在该测定中，抑制激酶活性降低荧光提高的速率。在两种测定中测试的化合物证明类似的IC₅₀值。关于两种测定的更多细节和实验方案可在invitrogen.com中找到。

测定IC₅₀值

如上所述，测定本发明的各种化合物(即，式(I)或(Ia)的化合物)的BTK抑制活性，并且具有小于1.0 μM的IC₅₀值。在一些实施方案中，化合物具有的IC₅₀值小于0.9 μM，小于0.8 μM，小于0.5 μM，小于0.3 μM，小于0.2 μM，小于0.1 μM，小于0.09 μM，小于0.08 μM，小于0.05 μM，小于0.04 μM，小于0.03 μM，小于0.025 μM，小于0.015 μM，小于0.01 μM，小于0.005 μM，小于0.002 μM，小于0.0015 μM，或小于0.001 μM。在一些实施方案中，化合物具有的IC₅₀值为0.0001 μM-0.9 μM (例如，0.0001 μM-0.8 μM，0.0001 μM-0.5 μM，0.0001 μM-0.3 μM，0.0001 μM-0.2 μM，0.0001 μM-0.1 μM，0.0001 μM-0.09 μM，0.0001 μM-0.08 μM，0.0001 μM-0.05 μM，0.0001 μM-0.04 μM，0.0001 μM-0.03 μM，0.0001 μM-0.025 μM，0.0001 μM-0.015 μM，0.0001 μM-0.01 μM，0.0001 μM-0.005 μM，0.0002 μM-0.9 μM，0.0002 μM-0.8 μM，0.0002 μM-0.5 μM，0.0002 μM-0.3 μM，0.0002 μM-0.2 μM，0.0002 μM-0.1 μM，0.0002 μM-0.09 μM，0.0002 μM-0.08 μM，0.0002 μM-0.05 μM，0.0002 μM-0.04 μM，0.0002 μM-0.03 μM，0.0002 μM-0.025 μM，0.0002 μM-0.015 μM，0.0002 μM-0.01 μM，0.0002 μM-0.005 μM，0.0005 μM-0.9 μM，0.0005 μM-0.8 μM，0.0005 μM-0.5 μM，0.0005 μM-0.3 μM，0.0005 μM-0.2 μM，0.0005 μM-0.1 μM，0.0005 μM-0.09 μM，0.0005 μM-0.08 μM，0.0005 μM-0.05 μM，0.0005 μM-0.04 μM，0.0005 μM-0.03 μM，0.0005 μM-0.025 μM，0.0005 μM-0.015 μM，0.0005 μM-0.01 μM，0.0005 μM-0.005 μM，0.0005 μM-0.002 μM，0.0005 μM-0.0015 μM，或0.0005 μM-0.001 μM)。

实施例 2 ：合成 (R)-2-(3-(( 苯并 [c][1,2,5] 噻二唑 -5- 基氨基 ) 甲基 ) 呋喃 -2- 羰基 )-N- 甲基 -2,3,4,9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -3- 甲酰胺 ( 化合物 1)

合成 2-( 呋喃 -3- 基 )-1,3- 二氧杂环戊烷 (2-A)

向呋喃-3-甲醛(SM1-A，2 g，20 mmol)和乙-1,2-二醇(3.72 g，60 mmol)在甲苯(100 ml)中的溶液中加入吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS，50 mg，0.2 mmol)，利用Dean-Stark肼，将溶液在回流下加热。在收集理论量的水之后，蒸发溶剂，残余物通过柱层析法纯化(石油醚:乙酸乙酯= 20:1)，以得到无色油状的产物(2-A) (1.8 g，80%)。¹H NMR (300 MHz，CDCl₃)：δ 7.54 (s，1H)，7.41-7.40 (t，1H)，6.47-6.46 (d，1H)，5.85 (s，1H)，4.09-4.06 (m，2H)，4.00-3.98 (m，2H)。

合成 3-(1,3- 二氧杂环戊烷 -2- 基 ) 呋喃 -2- 甲酸 (3-A)

在-78℃下，在N₂下，向产物(2-A) (500 mg，3.6 mmol)在THF (10 ml)中的溶液中逐滴加入正BuLi (1.5 mL，3.51 mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟(分钟)，然后在低于-60℃下向溶液中鼓泡通入CO₂气体，保持30分钟。将悬浮液在-78℃下搅拌30分钟，用饱和NH₄Cl (10 mL)淬灭。将反应混合物温热至室温(rt)，用乙酸乙酯(EA，20 mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20 mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，以得到黄色固体状的粗产物(3-A) (300 mg，45%)。¹H NMR (300 MHz，CDCl₃)：δ 7.58-7.57 (d，1H)，6.89-6.88 (d，1H)，6.34 (s，1H)，4.15-4.13 (m，2H)，4.08-4.05 (m，2H)。

合成 (R)-3-( 甲基氨基甲酰基 )-3,4- 二氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -2(9H)- 甲酸叔丁基酯 (4-A)

向(R)-2-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸(SM2-A，10 g，32 mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，100 ml)中的溶液中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，15.5 g，42 mmol)，接着加入二异丙基乙基胺(DIEA，12.4 g，96 mmol)，同时温度保持低于0℃。在该温度下搅拌2小时(h)后，加入甲基胺(32 mL，63 mmol，2 M在THF中)。将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌16小时。溶液用乙酸乙酯(500 mL)稀释；用水(200 mL)、0.1 M盐酸(100 mL)、饱和NaHCO₃ (100 mL)和盐水(100 mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；浓缩，通过柱层析法纯化(CC，二氯甲烷(DCM):MeOH=200:1)，以得到白色固体状的产物(4-A) (10 g，96%)。LC-MS (M+H)⁺=330。

合成 (R)-N- 甲基 -2,3,4,9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -3- 甲酰胺盐酸盐 (5-A)

在室温下，向产物(4-A) (5 g，15 mmol)在THF (100 mL)中的溶液中鼓泡通入氯化氢气体，达6小时。蒸发溶剂，以得到褐色固体状的产物(5-A) (3.5 g，87%)。¹H NMR (300 MHz，CD₃OD)：δ 7.54-7.51(d，1H)，7.41-7.38 (d，1H)，7.22-7.17 (t，1H)，7.13-7.08 (t，1H)，4.55-4.54 (d，2H)，4.35-4.30 (dd，1H)，3.50-3.43 (dd，1H)，3.18-3.08 (t，1H)，2.91 (s，3H)。LC-MS (M+H)⁺=230。

合成 (R)-2-(3-(1,3- 二氧杂环戊烷 -2- 基 ) 呋喃 -2- 羰基 )-N- 甲基 -2,3,4,9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -3- 甲酰胺 (6-A)

向产物(3-A) (2.19 g，11.9 mmol)在CH₃CN (200 ml)中的溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-氯化物(DMTMMCl，4.9 g，17.8 mmol)，随后逐滴加入4-甲基吗啉(NMM，4.8 g，47.6 mmol)，同时保持温度低于20℃。在室温下搅拌16小时后，加入产物(5-A) (3 g，13.1 mmol)，将溶液在室温下搅拌另外6小时。反应混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀释，用盐水(100 mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，通过CC纯化(DCM:MeOH=200:1-100:1)，以得到褐色固体状的产物(6-A) (2.2 g，47%)。LC-MS (M+H)⁺=396。

合成 (R)-2-(3- 甲酰基呋喃 -2- 羰基 )-N- 甲基 -2,3,4,9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -3- 甲酰胺 (7-A)

向产物(6-A) (2.2 g，5.56 mmol)在丙酮(20 ml)中的溶液中加入TsOH (191 mg，1.11 mmol)，将溶液在环境温度下搅拌3小时。反应用饱和NaHCO₃ (20 mL)淬灭，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，通过CC纯化(DCM:MeOH=300:1-100:1)，以得到褐色固体状的产物(7-A) (1.8 g，92%)。LC-MS (M+H)⁺=352。

合成 (R)-2-(3-(( 苯并 [c][1,2,5] 噻二唑 -5- 基氨基 ) 甲基 ) 呋喃 -2- 羰基 )-N- 甲基 -2,3,4,9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -3- 甲酰胺 ( 化合物 1)

向产物(7-A) (130 mg，0.37 mmol)和苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-胺(61 mg，0.41 mmol)在MeOH (10 ml)中的溶液中加入InCl₃ (41 mg，0.18 mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入Et₃SiH (172 mg，1.48 mmol)，将反应物在室温下搅拌另外16小时。反应混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀释；用饱和NaHCO₃ (20 mL)和盐水(20 mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；浓缩，通过制备TLC 纯化(Prep-TLC，DCM:MeOH=11:1)，以得到黄色固体状的化合物1 (50 mg，28%)。¹H NMR (300 MHz，DMSO)：δ 10.57 (s，1H)，7.81 (s，1H)，7.73-7.70 (d，1H)，7.40-7.38 (d，1H)，7.30-7.27 (d，2H)，7.15-7.12 (t，3H)，7.07-7.02 (t，1H)，6.99-9.95 (t，1H)，6.67-6.66 (d，2H)，5.44 (s，1H)，5.21-5.16 (d，1H)，4.86-4.83 (d，1H)，4.51-4.49 (d，1H)，3.43-3.38 (d，1H)，3.01-2.95 (dd，1H)，2.58-2.55 (d，3H)。LC-MS (M+H)⁺=487。进行¹H-NMR (在DMSO中)、LC-MS、MS和HPLC (柱：Waters，3.5 μm，4.6×100 mm；流动相：H₂O (0.05%三氟乙酸，TFA)-乙腈(ACN，0.05% TFA)，8分钟后，ACN从10%到100%；总流速：1.0 mL/分钟)波谱实验，以提供在图1A-1C和图2A-2B中关于化合物1的数据。

实施例 3 ：合成 (R)-N- 甲基 -2-(4-(( 喹喔啉 -6- 基氨基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 羰基 )-2,3,4,9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -3- 甲酰胺 ( 化合物 5)

合成 (R)-3-( 甲基氨基甲酰基 )-3,4- 二氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -2(9H)- 甲酸叔丁基酯 (2-B)

向(R)-2-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸(SM1-B，10 g，32 mmol)在DMF (100 ml)中的溶液中加入HATU (15.5 g，42 mmol)，接着加入DIEA (12.4 g，96 mmol)，同时温度保持低于0℃。在该温度下搅拌2小时后，加入甲基胺(2M在THF中，32 mL，63 mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌16小时。溶液用乙酸乙酯(500 mL)稀释；用水(200 mL)、0.1 M盐酸(100 mL)、饱和NaHCO₃ (100 mL)和盐水(100 mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；浓缩，通过柱层析法纯化(DCM:MeOH=200:1)，以得到白色固体状的产物(2-B) (10 g，96%)。LC-MS (M+H)⁺=330。

合成 (R)-N- 甲基 -2,3,4,9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -3- 甲酰胺盐酸盐 (3-B)

在室温下，向产物(2-B) (5 g，15 mmol)在THF (100 mL)中的溶液中鼓泡通入氯化氢气体，达6小时。蒸发溶剂，以得到褐色固体状的产物(3-B) (3.5 g，87%)。¹H NMR (300 MHz，CD₃OD)：δ 7.54-7.51(d，1H)，7.41-7.38 (d，1H)，7.22-7.17 (t，1H)，7.13-7.08 (t，1H)，4.55-4.54 (d，2H)，4.35-4.30 (dd，1H)，3.50-3.43 (dd，1H)，3.18-3.08 (t，1H)，2.91 (s，3H)。LC-MS (M+H)⁺=230。

合成 4- 甲酰基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 (4-B)

在0℃下，向4-甲酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(SM2-B，19 g，115 mmol)在MeOH (76 ml)和水(130 mL)的溶液中的悬浮液中加入NaOH (14 g，345 mmol)的水(130 mL)溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。用浓盐酸将溶液调节至pH为1。收集固体，用水(50 mL)洗涤，在空气中干燥，以得到浅黄色固体状的产物(4-B) (12 g，75%)。¹H NMR (300 MHz，DMSO)：δ 8.45 (s，1H)，10.29 (s，1H)。LC-MS (M+H)⁺=141。

合成 4-(( 喹喔啉 -6- 基氨基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 (5-B)

在室温下，向产物(4-B) (100 mg，0.71 mmol)和喹喔啉-6-胺(104 mg，0.71 mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE，5 mL)和DMF (5 mL)的溶液中的悬浮液中加入乙酸(5滴)。随后将反应混合物搅拌16小时。加入MeOH (5 mL)，接着加入NaBH₄ (100 mg，2.63 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外30分钟。溶液用乙酸乙酯(30 mL)稀释；用5%柠檬酸(10 mL)和盐水(20 mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；浓缩，以得到黄色固体状的粗产物(5-B) (200 mg，99%)。LC-MS (M+H)⁺=270。

合成 (R)-N- 甲基 -2-(4-(( 喹喔啉 -6- 基氨基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 羰基 )-2,3,4,9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -3- 甲酰胺 ) ( 化合物 5)

在室温下，向产物(5-B) (200 mg，0.75 mmol)在CH₃CN (20 ml)中的溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-氯化物(310 mg，1.13 mmol)，接着加入4-甲基吗啉(300 mg，3 mmol)。搅拌30分钟后，加入产物(3-B) (200 mg，0.75 mmol)，在室温下搅拌6小时。溶液用乙酸乙酯(30 mL)稀释；用盐水(20 mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；浓缩，通过pre-TLC纯化(DCM:MeOH=10:1)，以得到黄色固体状的化合物5 (13 mg，4%)。¹H NMR (300 MHz，DMSO)：δ 12.95 (s，1H)，10.56 (s，1H)，8.56-8.55 (d，1H)，8.42-8.41 (d，1H)，7.78 (s，1H)，7.70-7.67 (d，1H)，7.58 (s，1H)，7.39-7.37 (d，1H)，7.32-7.27 (m，2H)，7.06-6.88 (m，2H)，6.89-6.88 (d，1H)，6.55-6.51 (t，1H)，5.72 (s，1H)，5.44-5.38 (d，1H)，4.64 (s，1H)，4.45-4.44 (d，1H)，3.39-3.34 (d，1H)，2.56-2.55 (d，3H)。LC-MS (M+H)⁺=481。进行¹H-NMR (在DMSO中)、LC-MS、MS和HPLC (柱：MP C18，3.0 μm，4.6×100 mm；流动相：H₂O (0.05% TFA)-CAN (0.05% TFA)，8分钟后，ACN从10%到100%；总流速：1.0 mL/分钟)波谱实验，以提供在图3A-3C和图4A-4B中关于化合物5的数据。

其它实施方案

虽然已参考目前认为是优选的实施例描述了本发明，但是应理解的是本发明不局限于所公开的实施例。相反，本发明旨在涵盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等同安排。

所有的出版物、专利和专利申请通过引用而全文结合到本文中，至就好像每一个单独出版物、专利或专利申请专门并且单独指示通过引用而全文结合到本文中的相同的程度。当发现本申请中的术语的定义与通过引用而结合到本文中的文件不同时，本文提供的定义用作该术语的定义。

其它实施方案在权利要求中。

Claims (32)

1. 一种具有下式的化合物：

　(I)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，

其中

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为N或CR⁵，其中R⁵各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_2-6烯氧基、任选取代的C_2-6炔氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-7酰基氨基、任选取代的C_1-7酰氧基、任选取代的C_6-10芳基、任选取代的C_1-6烷-C_6-10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；

A为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-12杂环基、羧基、-C(O)-NR^A1R^A2或-NR^A1-C(O)-R^A2，其中R^A1和R^A2各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基或任选取代的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，或者其中R^A1和R^A2的组合可共同形成任选取代的C_1-12杂环基；

X为任选取代的C_1-12杂环基或任选取代的C_6-10芳基；

L选自任选取代的C_1-10亚烷基、任选取代的C_1-10亚杂烷基、-O-CZ¹Z²-、-CZ¹Z²-O-、-S-CZ¹Z²-、-CZ¹Z²-S-、-NZ^N1-CZ¹Z²-、-CZ¹Z²-NZ^N1-、-O-、-S-、-NZ^N1-、-NZ^N1-C(O)-和-C(O)-NZ^N1-，其中Z^N1各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基或N-保护基团，并且其中Z¹和Z²各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基或任选取代的C_2-6炔基，或者其中Z¹和Z²的组合可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基；

Z^3a、Z^3b和Z⁴各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_2-6烯氧基、任选取代的C_2-6炔氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基或N-保护基团；或者其中Z^3a和Z^3b的组合可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基；

Z^5a和Z^5b各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_2-6烯氧基、任选取代的C_2-6炔氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；和

Y为任选取代的双环C_1-12杂环基。

2. 权利要求1的化合物，其中

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为N或CR⁵，其中R⁵各自独立地为H或任选取代的C_1-6烷基；

A为H、任选取代的C_1-6烷基、羧基、-C(O)-NR^A1R^A2或-NR^A1-C(O)-R^A2，其中R^A1和R^A2各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；

L选自任选取代的C_1-6烷基、-NH-CZ¹Z²-和-CZ¹Z²-NH-，其中Z¹和Z²各自独立地为H或任选取代的C_1-6烷基，或者其中Z¹和Z²的组合可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基；和

Z^3a、Z^3b和Z⁴各自独立地为H或任选取代的C_1-6烷基。

3. 权利要求1的化合物，其中L为选自以下的任选取代的C_1-10亚杂烷基：-(CZ¹Z²)_L1-NZ^N1-(CZ¹Z²)_L2-、-(CZ¹Z²)_L1-O-(CZ¹Z²)_L2-、-(CZ¹Z²)_L1-S-(CZ¹Z²)_L2-、-(CZ¹Z²)_L1-NZ^N1-C(O)-(CZ¹Z²)_L2-和-(CZ¹Z²)_L1-C(O)-NZ^N1-(CZ¹Z²)_L2-，其中L1为0-10的整数，L2为0-10的整数，并且L1和L2的总和为1-10的整数。

4. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

　(Ia)，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中Z^3a为H或任选取代的C_1-6烷基，或者其中Z^3a和在相同的碳上的氢的组合作为Z^3a可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基。

5. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

　(Ib)，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中Z^3a为H或任选取代的C_1-6烷基，或者其中Z^3a和在相同的碳上的氢的组合作为Z^3a可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基。

6. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

(IIa)、(IIb)，(IIc)，或(IId)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中Z^3a为H或任选取代的C_1-6烷基，或者其中Z^3a和在相同的碳上的氢的组合作为Z^3a可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基。

7. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

(IIe)或(IIf)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中Z^3a为H或任选取代的C_1-6烷基，或者其中Z^3a和在相同的碳上的氢的组合作为Z^3a可共同形成氧代基或任选取代的C_1-7螺环基。

8. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中Y具有下式：

(III)，并且其中Y^a和Y^b的组合或Y^b和Y^c的组合可共同形成任选取代的C_1-12杂环基。

9. 权利要求1-8中任一项的化合物，其中Y为任选取代的C_1-12杂芳基。

10. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中Y选自任选取代的喹喔啉基、任选取代的二氢喹喔啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的二氢喹啉基、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的二氢异喹啉基、任选取代的四氢异喹啉基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的吲哚基、任选取代的二氢吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的异苯并呋喃基和任选取代的苯并噻吩基。

11. 权利要求10的化合物，其中Y为任选取代的二氢喹喔啉基、任选取代的二氢喹啉基、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的二氢异喹啉基、任选取代的四氢异喹啉基或任选取代的二氢吲哚基，其包含氧代基。

12. 权利要求1-11中任一项的化合物，其中X为5-元任选取代的C_1-12杂芳基。

13. 权利要求1-12中任一项的化合物，其中X具有下式：

(IV)，和

其中X^a、X^b和X^c各自独立地选自O、S、NR^X1、N或CR^X2；

R^X1为H或任选取代的C_1-6烷基；和

R^X2为H、卤素或任选取代的C_1-6烷基。

14. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中X选自任选取代的呋喃基、任选取代的吡唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的二唑基、任选取代的异唑基、任选取代的唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的异噻唑基和任选取代的噻二唑基。

15. 权利要求1-14中任一项的化合物，其中A为H、任选取代的C_1-12杂芳基、-C(O)-NR^A1R^A2或-NR^A1-C(O)-R^A2，其中R^A1和R^A2各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

16. 权利要求1-15中任一项的化合物，其中如果存在，Z¹、Z²、Z^3a和Z^3b各自独立地为H或甲基，或者其中Z¹和Z²的组合共同形成螺环丙基。

17. 权利要求1-16中任一项的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为CR⁵。

18. 权利要求17的化合物，其中R⁵各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基或卤素。

19. 权利要求1-18中任一项的化合物，其中R¹和R⁴二者均为CH。

20. 权利要求1-19中任一项的化合物，其中R²和R³各自独立地为CR⁵，并且其中R⁵各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-7酰基氨基、任选取代的C_1-7酰氧基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基或羟基。

21. 权利要求20的化合物，其中R⁵各自独立地为H、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基或羟基。

22. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

(VIII)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，

其中

R^2’、R^3’和R^4’各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-7酰基氨基、任选取代的C_1-7酰氧基、任选取代的C_6-10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；

X^a、X^b和X^c各自独立地选自O、S、NR^X1、N或CR^X2，其中R^X1为H或任选取代的C_1-6烷基，R^X2为H、卤素或任选取代的C_1-6烷基；和

Y^a和Y^b的组合或Y^b和Y^c的组合共同形成任选取代的C_1-12杂环基。

23. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

(X)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，

其中

R^2’、R^3’和R^4’各自独立地为H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的卤代-C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的卤代-C_1-6烷氧基、任选取代的C_1-7酰基、任选取代的C_1-7酰基氨基、任选取代的C_1-7酰氧基、任选取代的C_6-10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；

X^a、X^b和X^c各自独立地选自O、S、NR^X1、N或CR^X2，其中R^X1为H或任选取代的C_1-6烷基，R^X2为H、卤素或任选取代的C_1-6烷基；和

Y^a和Y^b的组合或Y^b和Y^c的组合共同形成任选取代的C_1-12杂环基。

24. 一种具有下式的化合物：

或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。

25. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-24中任一项的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，和药学上可接受的赋形剂。

26. 一种治疗或预防性治疗有需要的受试者B-细胞相关的疾病或肥大细胞相关的疾病的方法，其中所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-24中任一项的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，或其药物组合物。

27. 权利要求26的方法，其中所述B-细胞相关的疾病或所述肥大细胞相关的疾病为癌症、炎性病症或自身免疫性疾病。

28. 一种治疗或预防性治疗有需要的受试者癌症的方法，其中所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-24中任一项的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，或其药物组合物。

29. 权利要求28的方法，其中所述癌症为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或胰肿瘤。

30. 权利要求28或29的方法，其中所述癌症为非霍奇金淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、胰腺胰岛瘤、胰腺胰升血糖素瘤或胰腺胃泌素瘤。

31. 一种治疗或预防性治疗有需要的受试者炎性或自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-24中任一项的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，或其药物组合物。

32. 权利要求31的方法，其中所述炎性或自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、肾小球性肾炎、自身免疫-介导的溶血性贫血、免疫复合体介导的脉管炎或银屑病。