ES2902799T3

ES2902799T3 - Inhibidores de indoleamina 2,3-dioxigenasa y/o de triptófano 2,3-dioxigenasa

Info

Publication number: ES2902799T3
Application number: ES18759886T
Authority: ES
Inventors: Christoph Boss; Daniel Bur; Sylvaine Cren; Thierry Kimmerlin; Carina Lotz-Jenne; Julien Pothier; Naomi Tidten-Luksch
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-08-17
Filing date: 2018-08-16
Publication date: 2022-03-29
Anticipated expiration: 2038-08-16
Also published as: EP3668880A1; CA3072989A1; US20200216467A1; US11267824B2; JP7110325B2; EP3668880B1; CN110997682A; TW201920202A; WO2019034725A1; JP2020531456A

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en el que A representa un enlace directo (es decir, R2 está directamente unido al átomo de carbono que lleva el grupo OH), alquileno-C1-3, alquenileno-C2-3 o alquinileno-C2-3; R1 representa: - alquenilo-C2-3; - alquilo-C1-4; - fluoroalquilo-C1-3; - halógeno; - cicloalquilo-C3-6 que, de forma independiente, no está sustituido, o está mono o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C1-4 y flúor; - fenilo que, de forma independiente, no está sustituido, o está mono o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C1-4, halógeno, alcoxi-C1-3, fluoroalquilo-C1-3 y fluoroalcoxi-C1-3; - heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros de forma independiente no está sustituido, o está monosustituido con alquilo-C1-4; - alcoxi-C1-3-metilo; o- - bencilo; R2 representa: - arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C1-4, cicloalquilo-C3-6, halógeno, fluoroalquilo-C1-3, alcoxi-C1-3, fluoroalcoxi-C1-3, y -NRN1RN2, en el que RN1 y RN2 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-C1-4; - Heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que, de forma independiente, no está sustituido o está monosustituido con fenilo; - cicloalquilo-C3-7, en el que dicho cicloalquilo-C3-7 de forma independiente no está sustituido, o está mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo- C1-4; hidroxi; halógeno; alcoxi-C1-3; fluoroalquilo-C1-3; fluoroalquilo-C1-3; NRN3RN4 , en el que RN3 y RN4 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-C1-4; y fenil-(CH2)0-1-, en el que el fenilo de forma independiente no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C1-4, halógeno, fluoroalquilo-C1-3, alcoxi-C1-3 y fluoroalcoxi-C1-3; - un sistema de anillos de hidrocarburos saturados de 5 a 11 miembros, fusionados o espirobicíclicos; en el que dicho sistema de anillos de forma independiente no está sustituido, o está monosustituido con fenilo; en el que dicho sistema de anillos contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; o en el que en dicho sistema de anillos opcionalmente se reemplaza un átomo de carbono del anillo por un átomo de oxígeno del anillo; - cicloalquilo-C5-6 que está fusionado a un anillo de fenilo, en el que dicho cicloalquilo-C5-6 de forma independiente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-C1-4; y en el que dicho anillo de fenilo fusionado de forma independiente no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-C1-4, halógeno, fluoroalquilo-C1-3, alcoxi-C1-3 y fluoroalcoxi-C1-3; o - alquilo-C3-6 ramificado; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de indoleamina 2,3-dioxigenasa y/o de triptófano 2,3-dioxigenasa

La presente invención se refiere a los compuestos representados por la Fórmula (I), o a las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, y a su uso como ingredientes activos en medicina. La invención se refiere además a un proceso para la preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos, y a su uso, ya sea solo o en combinación con otros compuestos activos o terapias como moduladores de la actividad de las enzimas indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y/o triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO). Las enzimas IDO y TDO catalizan la primera etapa de la vía de la cinurenina, que es responsable de más del 95% de la degradación del aminoácido esencial triptófano (TRP). El catabolismo del PRT es una vía central que mantiene el microambiente inmunosupresor en muchos tipos de cáncer. La vía de la cinurenina también interviene en funciones fisiológicas tal como el comportamiento, el sueño, la termorregulación y el embarazo.

El concepto clásico propone que las células tumorales o las células mieloides en el microambiente tumoral o en los ganglios linfáticos de drenaje expresan altos niveles de IDO, lo que resulta en el agotamiento del PRT y la acumulación de metabolitos del ^pR^ten el microambiente local y la subsiguiente inhibición de las respuestas de las células T. Este concepto centrado en la IDO está respaldado por numerosos estudios preclínicos en modelos de inmunidad tumoral, autoinmunidad, infección y alergia. Estudios preclínicos más recientes proponen una ruta alternativa de degradación del PRT en los tumores a través de la enzima TDO. Se ha sugerido que la focalización de la TDO puede complementar la inhibición de la IDO. De este modo, la inhibición de las enzimas IDO y/o TDO se puede utilizar para prevenir y/o tratar los cánceres. Además, un amplio espectro de otras enfermedades y/o trastornos, en particular las afecciones neurológicas y las enfermedades infecciosas y de otro tipo, se pueden prevenir y/o tratar dirigiéndose a la IDO y/o a la TDO.

Varios inhibidores de IDO y/o TDO se describen en los documentos WO2010005958, WO2012142237, WO2015173764, WO2016073770 y algunos han sido probados clínicamente como agentes anticancerígenos solos o en combinación con otros compuestos/terapias. Los documentos WO2016161960, WO2017134555, WO2018036414, WO2017007700, WO2017189386, WO2017133258, CN107556244, WO2018057973, WO2018136887 y WO2018054365 desvelan ciertos derivados heterocíclicos que se pueden utilizar para inhibir las enzimas IDO y/o TDO. La estructura química del ciclopentil-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol parece haber sido mencionada en la base de datos del REGISTRO DE CAS (RN: 2169203-74-9).

El estudio de muestras de tumores humanos para la expresión del gen TDO2 reveló una expresión significativa en el 41% de los carcinomas de vejiga, el 50% de los melanomas y el 100% de los hepatocarcinomas (Pilotte et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. 2012,109(7):2497 a 502). Además, la TDO se expresa de forma constitutiva en los glioblastomas humanos. Además de la supresión de las respuestas inmunitarias antitumorales, se ha demostrado que la cinurenina (KYN) derivada de la TDO tiene un efecto autónomo de las células tumorales en el glioblastoma, lo que promueve la supervivencia y la motilidad de las células tumorales a través del receptor de aril hidrocarburos (AHR) de forma autócrina. Se ha descubierto que la vía TDO-AHR en los tumores cerebrales humanos está asociada a la progresión maligna y a la mala supervivencia. También se ha observado una expresión elevada de TDO en muestras clínicas de cáncer de mama triple negativo (TNBC) y se asoció con un mayor grado de la enfermedad, un estado de receptor de estrógeno negativo y una menor supervivencia global. La producción de KYN mediada por TDO en las células TNBC fue suficiente para activar el AhR para promover la resistencia a la anoikis, la migración y la invasión (D'Amato et al.; Cáncer Res. 2015,75(21):4651 a 4664).

La expresión de TDO se ha detectado en otras indicaciones de cáncer, tal como por ejemplo el carcinoma de células renales, el mesotelioma, el neuroblastoma, la leucemia, el carcinoma de pulmón (NSCLC), el carcinoma de cabeza y cuello, el carcinoma colorrectal, el sarcoma, el astrocitoma, el mieloma y el carcinoma pancreático (Pilotte et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. 2012,109(7):2497 a 2502).

Los niveles de expresión de IDO en las muestras tumorales de los pacientes variaron ligeramente con el uso de diferentes anticuerpos, lo que refleja el potencial de variantes de empalme alternativas y/o modificaciones postraduccionales. En general, la expresión de la IDO se encontró en una gran fracción (>50%) de los tumores humanos que comprendían células tumorales, células endoteliales y células estromales en proporciones que variaban de acuerdo con el tipo de tumor (Uyttenhove et al.; Nat. Med. 2003,9(10):1269 a 1274). Los tumores que mostraron las mayores proporciones de muestras inmunomarcadas con IDO fueron los carcinomas de endometrio y cuello uterino, seguidos por los de riñón, pulmón y colon. Esta jerarquía de la expresión de IDO fue confirmada por los datos de expresión génica extraídos de Base de datos del Atlas del Genoma del Cáncer (Theate et al.; Cancer Immunol. Res. 2015,3(2):161 a 172). En la mayoría de los estudios, la alta expresión de IDO en el tumor o en los ganglios linfáticos de drenaje ha sido un factor de pronóstico adverso. Entre los tumores de esta categoría se encuentran el melanoma, el cáncer de colon, los tumores cerebrales, el cáncer de ovario, la leucemia mielógena aguda, el cáncer de endometrio, el osteosarcoma de alto grado y algunos otros (Munn y Mellor; Trends in Immunol.

2016, 37(3): 193 a 207). En un número menor de tipos de tumores, la expresión de IDO parece ser inducida o "reactiva", es decir, asociada a un aumento de la infiltración de células T y de la inflamación. En esta situación, la regulación al alza de la IDO puede ser un indicador de una respuesta inmunitaria antitumoral espontánea más fuerte y, por lo tanto, asociada a un pronóstico más favorable. Sin embargo, incluso en estos pacientes inmunes, la IDO por sí misma no es beneficiosa, y el paciente podría estar incluso mejor si la IDO fuera bloqueada.

Debido a las diferencias observadas en los niveles de expresión de IDO en las muestras de los pacientes mediante el uso de diferentes anticuerpos, la medición de la actividad de IDO por medio de la determinación de las concentraciones de KYN y TRP en el suero podría ser más significativa. De hecho, se ha detectado un aumento de la relación KYN/TRP en los sueros de pacientes con cáncer en comparación con los de voluntarios normales (Liu et al.; Blood. 2010,115(17):3520 a 3530). La relación KYN/TRP se validó recientemente como una herramienta de pronóstico en pacientes con cáncer de cuello uterino, de acuerdo con la cual los niveles bajos de TRP indicaban un tamaño del tumor superior a 4 cm y una propagación metastásica a los ganglios linfáticos (Ferns et al.; Oncoimmunology. 2015,4(2):e981457). En consecuencia, las altas proporciones de KYN/TRP en los sueros de las pacientes se asociaron con metástasis en los ganglios linfáticos, el estadio FIGO, el tamaño del tumor, la invasión parametrial y la escasa supervivencia específica de la enfermedad, lo que sugiere además la relevancia de la focalización de la IDO basada en una firma catabólica del TRP. Además, la relación KYN/TRP en suero fue un factor pronóstico significativamente perjudicial e independiente en pacientes con leucemia/linfoma de células T en adultos (Zhai et al.; Clin. Cáncer Res. 2015,21(24):5427 a 5433).

En modelos preclínicos, la transfección de células tumorales inmunogénicas con IDO recombinante previno su rechazo en ratones (Uyttenhove et al.; Nat. Med. 2003,9(10):1269 a 1274). Mientras que la ablación de la expresión de IDO condujo a una disminución de la incidencia y el crecimiento de los papilomas cutáneos premalignos inducidos por el 7,12-dimetilbenz[a]antraceno (Muller et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008,105(44):17073 a 17078).

En modelos preclínicos de melanoma B16 que sobreexpresan IDO y de cáncer de mama 4T1, la expresión de IDO por parte de las células tumorales promovió el crecimiento del tumor a través del reclutamiento y la activación de las células supresoras derivadas de los mieloides (MDSC) y la resistencia al bloqueo de puntos de control mediante el uso de anti-CTLA-4 y anti-PD-1. En el mismo estudio, también se observó que la expresión de IDO en los tumores de melanoma humano está fuertemente asociada a la infiltración de MDSC (Holmgaard et al.; Cell Rep.

2015,13(2):412 a 424).

Se ha demostrado que el imatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de molécula pequeña dirigido a KIT (CD117), utilizado para el tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal (GIST), modula la vía KYN. En un modelo de ratón de GIST, el tratamiento con imatinib produjo una serie de respuestas inmunológicas al reducir la expresión de IDO en las células tumorales. Para probar la hipótesis de que los efectos inmunitarios de imatinib están parcialmente mediados por su reducción de la expresión de IDO, se trató a ratones GIST con un cóctel de metabolitos de la vía kYn -KYN, ácido 3-hidroxiantanílico (3-HAA) y 3-hidroxiquinurenina (3-HK), diseñado para simular un sistema con actividad IDO competente. Los efectos antitumorales del imatinib se vieron disminuidos por la coadministración del cóctel de metabolitos del PRT. Sin embargo, los efectos antitumorales del imatinib no aumentaron con la coadministración del inhibidor de la IDO 1-metil-triptófano (1-MT), lo que concuerda con la hipótesis de que ambos agentes inciden en la misma vía (Balachandran et al.; Nat. Med. 2011, 17(9): 1094 a 1100). Se ha demostrado que la expresión de TDO por parte de los tumores impedía su rechazo por parte de los ratones inmunizados y que el tratamiento sistémico con un inhibidor de TDO restablecía la capacidad de los ratones de rechazar los tumores que expresaban TDO (Pilotte et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. 2012,109(7):2497 a 2502). En un modelo transplantable de glioma, la expresión de TDO en las células tumorales fomentó el crecimiento del tumor, mientras que su supresión disminuyó la incidencia del mismo (Opitz et al.; Nature 2011,478(7368): 197 a 203).

Se ha descubierto que los inhibidores de la IDO suprimen el metabolismo del PRT in vivo en los tumores y en la sangre, lo que se acompaña de una ralentización del crecimiento del tumor en modelos experimentales de cáncer colorrectal (Lin et al.; J. Med. Chem. 2016,59(1):419 a 430 Koblish et al.; Mol. Cancer Ther.. 2010,9(2):489 a 498 Kraus et al.; AACR 2016: resumen #4863 Wise et al.; AACR 2016: resumen #5115 Liu et al.; AACR 2016:resumen #4877), el cáncer de páncreas (Koblish et al.; Mol. Cancer Ther. 2010,9(2):489 a 498), el melanoma (Yue et al.; J Med Chem. 2009,52(23):7364 a 7367), de pulmón (Yang et al.; J. Med. Chem. 2013, 56(21):8321 a 8331), el cáncer de mama (Holmgaard et al.; Cell Rep. 2015,13(2):412 a 424), glioma (Hanihara et al.; J Neurosurg.

2016,124(6):1594 a 1601).

El 1-metil-triptófano (1-MT) aumentó el efecto de la quimioterapia en modelos de ratón de melanoma transplantable (B16) y cáncer de mama transplantable y autóctono (4T1) (Hou et al. ; Cancer Res. 2007,67(2):792 a 801). Además, la 1-MT mejoró la quimioterapia para prolongar la supervivencia en ratones portadores de tumores de glioblastoma intracraneal (GL-261). En este contexto, la inhibición de la IDO permitió que la quimiorradiación desencadenara una amplia deposición de complemento en los lugares de crecimiento del tumor. El bloqueo de la IDO provocó un aumento de la VCAM-1 en el endotelio vascular dentro del microambiente tumoral. Los ratones genéticamente deficientes en el componente del complemento C3 perdieron todos los efectos sinérgicos del bloqueo de la IDO sobre la supervivencia inducida por la quimio-radiación (Li et al.; Journal Immunother Cancer. 2014,2:21). La expresión de IDO se induce en el epitelio tumoral de un número significativo de pacientes con cáncer de páncreas tras la vacunación con GVAX (PDAC irradiado, secretor de GM-CSF, alogénico). La vacunación con GVAX combinada con la inhibición de IDO aumenta la supervivencia en un modelo preclínico de cáncer de páncreas y con la combinación de ciclofosfamida, vacuna GVAX, inhibición de IDO y bloqueo de PD-L1 todos los ratones sobrevivieron (Zheng, Escuela de Medicina John Hopkins; ITOC3 2016). En este contexto, también se ha demostrado que la vacunación combinada con dosis crecientes de anti-OX40 induce IDO en el modelo tumoral TC1 y la inhibición de IDO por medio de 1-MT mostró efectos sinérgicos con el anti-OX40 y la vacunación en el mismo modelo (Khleif, Georgia Cancer Center; ITOC3 2016). Además, se ha demostrado que el inhibidor de la IDO epacadostat potencia el efecto de los anti-OX40 y los anti-GITR en modelos preclínicos (Koblish et al.; AACR 2017: resumen #2618).

El inhibidor dual IDO/TDO NLG919 mejoró las respuestas antitumorales de las células pmel-1 ingenuas y en reposo transferidas adoptivamente a la vacunación con el péptido gp100 humano afín en el modelo tumoral B16F10. El efecto fue aditivo con la quimioterapia y aún más pronunciado una vez que la quimioterapia se combinó con indoximod/anti-PD-1 (Mautino et al.; Aa c R 2014: resumen 5023). En esta línea, se detectó una mejor profundidad y duración de la inhibición del crecimiento tumoral cuando se combinó NLG-919 con anti-PD-L1 en el modelo de ratón EMT^-6(Spahn et al.; SITC 2015).

Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de la IDO mejoran la quimioterapia en los modelos de ratón del tumor CT26 y Pan02: Epacadostat mejora la quimioterapia (doxorrubicina) en el modelo de ratón con tumor CT26 (Koblish; SITC 2015). Un inhibidor selectivo de IDO de IOMet Pharma mejora la quimioterapia (gemcitabina y abraxano) en el modelo PAN02 (Wise et al.; AACR 2016: resumen #5115).

En el plasma y el tejido tumoral, el bloqueo del punto de control anti-PD-L1 y anti-CTLA4 inducen la actividad de la IDO, mientras que la combinación de un inhibidor selectivo de la IDO (PF-06840003) y el tratamiento anti-PD-L1 dio lugar a una inhibición significativa del crecimiento tumoral en el modelo de tumor de colon de ratón singénico CT-26 (Kraus et al.; AACR 2016: resumen #4863). En otro estudio, las terapias dobles con antiCTLA-4, anti-PD-L1 y/o un inhibidor de la IDO mostraron un retraso sinérgico del crecimiento del tumor en el modelo de ratón de melanoma B16(SIY) (Spranger et al.; J Immunother. Cancer. 2014,2:3). El principal correlato biológico de esta mejora de la eficacia fue el restablecimiento de la producción de IL-2 y de la proliferación de las células T CD⁸que infiltran el tumor. La restauración funcional no requirió la migración de nuevas células T al tumor. En otro estudio, la inhibición de la IDO por medio de la 1-MT en combinación con terapias dirigidas a puntos de control inmunitarios tales como CTL-4, PD-1/PD-L1 y GITR, sinergizan para controlar el crecimiento del tumor y mejorar la supervivencia global en los modelos de ratón con tumores B16-F10 y 4T1 (Holmgaard et al.; J Exp Med. 2013,210(7):1389 a 1402). En un modelo de glioma ortotópico, el tratamiento triple con antiCTLA-4, anti-PD-L1 y 1-MT, así como la combinación de Epacadostat y anti-PD-1, dio lugar a una ventaja de supervivencia duradera muy eficaz (Wainwright et al.; Clin. Cancer Res. 2014,20(20):5290 a 5301 Reardon et al.; AACR 2017: resumen 572). El concepto de atacar la IDO en combinación con el bloqueo de puntos de control se investiga actualmente en varios ensayos clínicos (NCT02752074, NCT02658890, NCT02327078, NCT02318277, NCT02178722, NCT02471846, NCT02298153). Se demostró que el tratamiento intratumoral con un agonista de TLR9 induce la expresión de IDO en los tumores tratados y distantes, y la combinación de un inhibidor de IDO con el mismo agonista de TLR9 mostró efectos antitumorales aditivos en el modelo de tumor de colon de ratón singénico CT-26 (Wang et al.; AACR 2016: resumen #3847).

La alta expresión de IDO induce el reclutamiento de MDSC inmunosupresoras a los tumores en varios modelos de ratón. Se descubrió que el CSF-1R se expresa en las MDSC y que el bloqueo del CSF-1R inhibe las MDSC intratumorales. En consecuencia, se demostró que la inhibición de la IDO con D-1-MT se sinergiza con el bloqueo del CSF-1R en el modelo B16 que sobreexpresa la IDO (Holmgaard et al.; EBioMedicine 2016,6:50 a 58).

Existen pruebas experimentales de que la inhibición de la IDO también mejora la respuesta terapéutica a la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) en el linfoma de células B. En un modelo de ratón de linfoma de células B, la expresión de IDO en las células tumorales suprime la terapia de células T CD19 CAR a través de la acción de los metabolitos TRP. El tratamiento con el inhibidor de la IDO 1-MT restableció el control del tumor por las células T CAR en este modelo (Ninomiya et al.; Blood, 2015,125(25):3905 a 3916).

Las nanopartículas de ADN pueden inducir IDO a través de una vía dependiente del sensor estimulador de genes de interferón (STING) del ADN citosólico. En consecuencia, los agonistas de STING pueden inducir la IDO y promover respuestas tolerogénicas. Este escenario se ha estudiado en modelos preclínicos mediante el uso de tumores de baja y alta antigenicidad. En los tumores de baja antigenicidad predomina la activación de IDO por STING y supera las respuestas inmunogénicas de STING/IFN, mientras que en los tumores de alta antigenicidad la señalización de STING/IFN potencia más bien las respuestas inmunogénicas y no induce IDO. En general, estos datos sugieren que la inhibición de IDO puede mejorar la respuesta antitumoral a los agonistas de STING, especialmente en los tumores con baja antigenicidad (Lemos et al.; Cancer Res. 2016,76(8):2076 a 2081).

Dado el papel del sistema de señalización JAK-STAT (transductor de señales y activador de la transcripción) en la mediación de la expresión de IDO inducida por el interferón-Y, es obvio combinar los inhibidores de IDO con los inhibidores de JAK/STAT. Actualmente se está investigando un ensayo clínico sobre este concepto de tratamiento (NCT02559492).

En el sistema nervioso central, las dos vías de la TRP que actúan como precursoras de la KYN y la serotonina son vías de interés e importancia. Los metabolitos producidos por la vía KYN han sido implicados en el patomecanismo de trastornos neuroinflamatorios y neurodegenerativos tales como la enfermedad de Huntington. El primer intermedio estable de la vía del kYn es el KYN. Posteriormente, se generan varios intermediarios neuroactivos. Entre ellos se encuentran el ácido cinúrico (KYNA), la 3-hidroxicinurenina (3-HK) y el ácido quinolínico (QUIN). El 3-HK y la QUIN son neurotóxicos por mecanismos distintos; el 3-HK es un potente generador de radicales libres (Thevandavakkam et al.; CNS Neurol Disord. Drug Targets. 2010, 9(6):791 a 800 Ishii et al.; Arch Biochem Biophys.

1992, 294(2):616 a 622 Hiraku et al.; Carcinogenesis. 1995,16(2):349 a 356), mientras que la QUIN es un agonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) excitotóxico (Stone y Perkins; Eur J Pharmacol. 1981, 72(4):411 a 412 Schwarcz et al.; Science. 1983, 219(4582):316 a 318). El KYNA, por otra parte, es neuroprotector por sus propiedades antioxidantes y por su antagonismo tanto del receptor de acetilcolina a7 nicotínico como del sitio coagonista de la glicina del receptor NMDA (Vecsei y Beal; Brain Res Bull. 1990,25(4):623 a 627 Foster et al.; Neurosci Lett. 1984, 48(3):273 a 278 Carpenedo et al.; Eur J Neurosci. 2001,13(11):2141 a 2147 Goda et al.; Adv. Exp. Med. Biol. 1999,467:397 a 402). Los cambios en los niveles de concentración de los catabolitos del PRT pueden hacer que la balanza se incline hacia condiciones patológicas. La capacidad de influir en el metabolismo hacia la rama neuroprotectora de la vía del KYN, es decir, hacia la síntesis del KYNA, puede servir para prevenir las enfermedades neurodegenerativas.

En el SNC, la vía KYN está presente en diversos grados en la mayoría de los tipos de células, los macrófagos infiltrados, la microglía activada y las neuronas tienen el repertorio completo de enzimas de la vía KYN. Por otra parte, los astrocitos y oligodendrocitos neuroprotectores carecen de la enzima KYN 3-monooxigenasa (KMO) y de la IDO-1, respectivamente, y son incapaces de sintetizar la excitotoxina QUIN (Guillemin et al.; Redox Rep 2000, 5(2-3): 108 a 111 Lim et al.; Serie de Congresos Internacionales. 2007,1304: 213 a 217). La TDO se expresa en bajas cantidades en el cerebro, y es inducida por el PRT o los corticosteroides (Salter y Pogson; Biochem J. 1985, 229(2): 499 a 504 Miller et al.; Neurobiol. Dis. 2004,15(3): 618 a 629). Dado el papel de la TDO y la IDO en la patogénesis de varios trastornos del SNC, tales como la esquizofrenia, así como el papel de la TDO en el control de los niveles sistémicos de TRP, los inhibidores de la IDO y/o la TDO se podrían utilizar para mejorar los resultados de los pacientes con una amplia variedad de enfermedades del SNC y neurodegeneración.

Los inhibidores de IDO y/o TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (o enfermedad de Lou Gehrig). La ELA provoca el ataque selectivo y la destrucción de las motoneuronas en el córtex motor, el tronco cerebral y la médula espinal. Aunque es probable que múltiples mecanismos contribuyan a la ELA, la vía KYN activada durante la neuroinflamación está emergiendo como un factor contribuyente. La inflamación inicial puede infligir una lesión no letal a las motoneuronas de los individuos con una constitución genética susceptible, lo que desencadena a su vez un proceso inflamatorio progresivo que activa la microglía para producir metabolitos KYN neurotóxicos que destruyen aún más las motoneuronas. En el cerebro y la médula espinal de los pacientes con ELA se ha observado un gran número de microglías activadas, astrocitos reactivos, células T y macrófagos infiltrados (Graves et al.; Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2004, 5(4):213 a 219 Henkel et al.; Ann Neurol. 2004, 55(2):221 a 235). Estas células liberan mediadores inflamatorios y neurotóxicos, entre otros el IFN-^y, el inductor más potente de la IDO (McGeer y McGeer; Muscle Nerve.

2002;26(4):459 a 470). La expresión neuronal y microglial de IDO está aumentada en la corteza motora y la médula espinal de la ELA (Chen et al.; Neurotox Res. 2010,18(2):132 a 142). Se ha propuesto que la liberación de agentes activadores de la inmunidad activa la enzima limitadora de la vía KYN, IDO, que genera metabolitos tales como la neurotoxina QUIN. Por lo tanto, la inhibición de la IDO puede reducir la síntesis de la QUIN neurotóxica, que ha sido claramente implicada en la patogénesis de la ELA.

Los inhibidores de la IDO y/o de la TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (EH). La EH es un trastorno neurodegenerativo genético autosómico dominante causado por la expansión de las repeticiones CAG en el gen de la huntingtina (htt). Los pacientes afectados por la EH presentan disfunciones motoras progresivas caracterizadas por la anormalidad de los movimientos voluntarios e involuntarios (coreoatetosis) y por alteraciones psiquiátricas y cognitivas. La monitorización en vida de los metabolitos de la vía KYN proporciona uno de los pocos biomarcadores que se correlacionan con el número de repeticiones CAG y, por lo tanto, con la gravedad del trastorno (Forrest et al.; J Neurochem 2010, 112(1):112 a 122). De hecho, en los pacientes con EH y en los ratones modelo de EH, los niveles de 3-HK y QUIN están aumentados en el neoestriado y el córtex. Además, los niveles de KYNA están reducidos en el estriado de los pacientes con EH. La inyección intraestriatal de QUIN en roedores reproduce las características conductuales y patológicas de la EH (Sapko et al.; Exp Neurol. 2006197(1):31 a 40). Es importante destacar que la ablación de ^tDO en un modelo de Drosophila de la EH mejoró la neurodegeneración (Campesan et al.; Curr. Biol. 2011;21(11):961 a 966).

Los inhibidores de la IDO y/o de la TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad que se caracteriza por la pérdida neuronal y la demencia. La histopatología de la enfermedad se manifiesta por la acumulación de p-amiloide (Ap) intracelular y la posterior formación de placas neuríticas, así como la presencia de ovillos neurofibrilares en regiones cerebrales específicas asociadas al aprendizaje y la memoria. Los mecanismos patológicos que subyacen a esta enfermedad siguen siendo controvertidos, sin embargo, cada vez hay más pruebas que implican a los metabolitos de la vía KYN en el desarrollo y la progresión de la EA. Se ha demostrado que Ap (1-42) puede activar la microglía primaria cultivada e inducir la expresión de IDO (Guillemin et al.; Redox Rep. 2002,7(4):199 a 206 Walker et al.; J Leukoc Biol. 2006, 79:596 a 610). Además, se ha observado una sobreexpresión de IDO y una mayor producción de QUIN en la microglía asociada a las placas amiloides en el cerebro de los pacientes con EA (Guillemin et al.; Neuropathol Appl Neurobiol. 2005, 31(4):395 a 404). Se ha demostrado que la QUIN conduce a la hiperfosforilación de tau en las neuronas corticales humanas (Rahman et al.; PLOS One. 2009, 4(7):e6344). De este modo, la sobreexpresión de IDO y la sobreactivación de la vía KYN en la microglía están implicadas en la patogénesis de la EA. También hay pruebas de la participación de la TDO en la enfermedad de Alzheimer. La TDO está regulada al alza en el cerebro de los pacientes y en los modelos de ratones con EA. Además, la TDO se co-localiza con el ácido quinolínico, los ovillos neurofibrilares-tau y los depósitos amiloides en el hipocampo de los pacientes con EA (Wu et al.; PLOS One. 2013, 8(4):e59749). Las pruebas preclínicas apoyan el uso de inhibidores de KMO, TDO, IDO y 3HAO para contrarrestar los efectos de la neuroinflamación en la EA. Además, otras observaciones han demostrado que la relación KYN/TRP está aumentada en el suero de los pacientes con EA (Widner et al.; J Neural Transm (Viena). ^{20 0 0}, 107(3):343 a 353). En modelos de mosca de la ^eA, tanto la inhibición genética como la farmacológica de la TDO proporcionan una sólida neuroprotección (Breda et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. 2016,113(19):5435 a 5440). Por lo tanto, la vía KYN está sobreactivada en la EA tanto por la TDO como por la IDO y puede estar implicada en la formación de ovillos neurofibrilares y asociada a la formación de placas seniles.

Los inhibidores de IDO y/o TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP). La EP es un trastorno neurodegenerativo común caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la neuroinflamación localizada. La enfermedad de Parkinson está asociada a la activación crónica de la microglía (Gao y Hong; Trends Immunol. 2008, 29(8):357 a 365). La activación de la microglía libera sustancias neurotóxicas que incluyen especies reactivas de oxígeno (ROS) y citoquinas proinflamatorias tales como INF-y (Block et al.; Nat. Rev. Neurosci. 2007; 8(1):57 a 69), un potente activador de la vía KYN a través de la inducción de la expresión de IDO. La vía KYN en la microglía activada conduce a la regulación al alza de 3HK y QUIN. La 3HK es tóxica principalmente como resultado de la conversión en ROS (Okuda et al.; J Neurochem. 1998;70(1):299 a 307). Los efectos combinados de las ROS y la excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA de la QUIN contribuyen a la disfunción de las neuronas y a su muerte (Stone y Perkins; Eur. J. Pharmacol. 1981, 72(4): 411 a 412 Braidy et al.; Neurotox Res. 2009, 16(1):77 a ^{8 6}). Sin embargo, el ácido picolínico (PIC) producido a través de la activación de la vía KYN en las neuronas, tiene la capacidad de proteger a las neuronas contra la neurotoxicidad inducida por la QUIN, siendo un agonista del NMDA (Jhamandas et al.; Brain Res. 1990, 529(1-2):185 a 191). La microglía se puede activar en exceso por los mediadores proinflamatorios y los estímulos de las neuronas moribundas y provocar un ciclo perpetuo de microgliosis de activación de la microglía. Una microgliosis excesiva causará neurotoxicidad a las neuronas vecinas y provocará la muerte neuronal, lo que contribuye a la progresión de la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, la EP está asociada a un desequilibrio entre las dos ramas principales de la vía KYN dentro del cerebro. La síntesis de KYNA por parte de los astrocitos disminuye y, al mismo tiempo, aumenta la producción de QUIN por parte de la microglía. Es importante destacar que tanto la inhibición genética como la farmacológica de la TDO proporcionaron una sólida neuroprotección en un modelo de mosca de la EP (Breda et al.; Proc. Natl. Acad. Sci.

2016,113(19):5435 a 5440).

Los inhibidores de IDO y/o TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). La EM es una enfermedad autoinmune caracterizada por lesiones inflamatorias en la sustancia blanca del sistema nervioso, que consiste en una respuesta inmunitaria específica a la lámina de mielina que da lugar a la inflamación y la pérdida axonal (Trapp et al.; Curr. Opin. Neurol. 1999, 12: 295 a 302 Owens; Curr. Opin. Neurol. 2003, 16:259 a 265). La acumulación de metabolitos neurotóxicos de KYN causada por la activación del sistema inmunitario está implicada en la patogénesis de la EM. Se descubrió que la QUIN estaba selectivamente elevada en las médulas espinales de ratas con EAE, un modelo animal autoinmune de EM (Flanagan et al.; J. Neurochem. 1995, 64: 1192 a 1196). Se sugirió que el origen del aumento de la QUIN en la EAE eran los macrófagos. La QUIN es un iniciador de la peroxidación lipídica y los altos niveles locales de QUIN cerca de la mielina pueden contribuir a la desmielinización en la EAE y posiblemente en la EM. El interferón-p Ib (IFN-pib) induce el metabolismo de la vía KYN en los macrófagos en concentraciones comparables a las encontradas en los sueros de los pacientes tratados con IFN-p, lo que puede ser un factor limitante de su eficacia en el tratamiento de la EM (Guillemin et al.; J Interferon Cytokine Res. 2001, 21:1097 a 1101). Tras la administración de IFN-p, se encontró un aumento de los niveles de KYN y de la relación KYN/TRP en el plasma de los pacientes con EM que recibieron la inyección de IFN- p en comparación con los sujetos sanos, lo que indica una inducción de la IDO por parte del IFN-p (Amirkhani et al.; Eur. J. Neurol.

2005,12, 625 a 631). IFN-pib, conduce a la producción de Q^{u i}N en concentraciones suficientes para perturbar la capacidad de las dendritas neuronales para integrar las señales entrantes y matar a los oligodendrocitos (Cammer et al.; Brain Res. 2001, 896: 157 a 160). En los pacientes tratados con IFN-pib, el bloqueo concomitante de la vía KYN con un inhibidor de IDO/TDO puede mejorar la eficacia del IFN-pib.

La mayor parte del PRT se procesa a través de la vía KYN. Una pequeña proporción de TRP se procesa en 5-HT y, por lo tanto, en melatonina, ambos sustratos de la IDO. Se sabe desde hace tiempo que, entre otros efectos, el agotamiento agudo del PRT puede desencadenar un episodio depresivo y produce un profundo cambio en el estado de ánimo incluso en individuos sanos. Estas observaciones enlazan bien con los beneficios clínicos de los fármacos serotoninérgicos tanto para mejorar el estado de ánimo como para estimular la neurogénesis.

En los últimos años, la visión general de la fisiopatología de la esquizofrenia (es decir, las alteraciones de la transmisión de la dopamina [DA]) se ha ampliado para implicar también una disfunción glutamatérgica del cerebro. De este modo, las observaciones clínicas muestran que la administración sistémica de antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) (por ejemplo, fenciclidina [PCP] y ketamina) evoca síntomas similares a los de la esquizofrenia en individuos sanos y provoca síntomas en pacientes con esquizofrenia (Holtze et al.; J Psychiatry Neurosci. 2012,37(1):53 a 57). Además, la teoría de la deficiencia de glutamato ha obtenido cierto apoyo de los hallazgos genéticos. También se puede conseguir un estado hipoglutamatérgico del cerebro por medio de la elevación del antagonista endógeno del receptor NMDA KYNA. De hecho, en los cerebros post-mortem de los pacientes esquizofrénicos se encuentran alterados los niveles cerebrales de KYNA y de las enzimas productoras de KYNA (Barry et al.; J Psychopharmacol. 2009,23(3):287 a 294). En particular, los niveles elevados de KYN y KYNA se encuentran en el córtex frontal y se observa una regulación al alza de la primera etapa de la vía KYN en el córtex cingulado anterior de los individuos con esquizofrenia (Miller et al.; Brain Res. 2006,1073 a 1074:25 a 37). Sin embargo, otros investigadores han descubierto que el KYNA está disminuido y el 3-HAA está aumentado en la esquizofrenia (Miller et al.; Neurochem Int. 2008,52(6):1297 a 1303). El mecanismo de elevación de los metabolitos KYN en la esquizofrenia no se ha dilucidado por completo. Los mecanismos incluyen los polimorfismos de la KMO y la regulación de la TDO (Miller et al.; Neurobiol Dis. 2004, 15(3):618 a 629). Por lo tanto, los inhibidores de IDO y/o TDO pueden ser útiles para el tratamiento de la esquizofrenia.

Los inhibidores de la IDO y/o de la TDO pueden además ser útiles para el tratamiento del dolor y la depresión. El dolor y la depresión son trastornos frecuentemente comórbidos. Se ha demostrado que la IDO desempeña un papel clave en esta comorbilidad. Estudios recientes han demostrado que la actividad de la IDO está relacionada con (a) la disminución del contenido de serotonina y la depresión (Dantzer et al.; Nat. Rev. Neurosci. 2008,9(1):46 a 56 Sullivan et al.; Pain. 1992,50(1):5 a 13) y (b) el aumento del contenido de KYN y los cambios neuroplásticos a través del efecto de sus derivados, tales como el ácido quinolínico, sobre los receptores de glutamato (Heyes et al.; Brain. 1992,115(Pt5):1249 a 1273).

En ratas, el dolor crónico indujo un comportamiento depresivo y la regulación de la IDO en el hipocampo bilateral. La regulación de la IDO provocó un aumento de la relación KYN/TRP y una disminución de la relación serotonina/TRP en el hipocampo bilateral. Además, el knockout del gen de la IDO o la inhibición farmacológica de la actividad de la IDO en el hipocampo atenuaron tanto el comportamiento nociceptivo como el depresivo (Kim et al.; J. Clin. Invest..2012, 122(8):2940 a 2954).

Dado que las citoquinas proinflamatorias han sido implicadas en la fisiopatología tanto del dolor como de la depresión, la regulación de la IDO cerebral por parte de las citoquinas proinflamatorias sirve como un vínculo mecanístico crítico en la relación comórbida entre el dolor y la depresión a través de la regulación del metabolismo del PRT.

Además, la vía KYN se ha asociado a la lesión cerebral traumática (LCT). Se ha demostrado que la LCT induce una llamativa activación de la vía KYN con un aumento sostenido de QUIN (Yan et al.; Journal of Neuroinflammation 2015, 12 (110): 1 a 17). El exceso de producción de QUIN junto con el aumento de la activación de IDO1 y de la expresión de ARNm en las zonas con lesiones cerebrales sugiere que la LCT induce selectivamente una fuerte estimulación de la rama neurotóxica de la vía KYN. Las funciones perjudiciales de la QUIN se ven respaldadas por su asociación con los resultados adversos, convirtiéndose potencialmente en un factor pronóstico temprano después de la LCT. Por lo tanto, los inhibidores de la IDO y/o la TDO pueden ser útiles además para la prevención/tratamiento de la LCT.

La infección por bacterias, parásitos o virus induce una fuerte respuesta inflamatoria dependiente del IFN-y. La IDO puede amortiguar la inmunidad protectora del huésped, lo que conduce indirectamente a un aumento de la carga de patógenos. Por ejemplo, en ratones infectados con el virus de la leucemia murina (MuLV), se descubrió que la IDO estaba altamente expresada, y la ablación de la IDO mejoró el control de la replicación viral y aumentó la supervivencia (Hoshi et al.; J. Immunol. 2010, 185(6):3305 a 3312).

En un modelo de infección por gripe, los efectos inmunosupresores de la IDO podrían predisponer a los pulmones a una infección bacteriana secundaria (van der Sluijs et al.; J. Infect. Dis. 2006, 193(2): 214 a 222). Por lo tanto, la actividad de la IDO aumentó en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), y esta actividad se asoció con la gravedad y el resultado de esta enfermedad. Estos resultados sugieren que la actividad de la IDO puede predecir el pronóstico de la NAC (Suzuki et al.; J. Infect. 2011 Sep.; 63(3):215 a 222).

En la enfermedad de Chagas, causada por el parásito Trypanosoma cruzi, el KYN está aumentado en los pacientes y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (Maranon et al.; Parasite Immunol. 2013, 35 (5-6):180 a 187). La infección por Chlamydia trachomatis induce la producción de una gran cantidad de IFN-^y, que a su vez provoca la inducción de IDO. Un estudio ha demostrado que el agotamiento de la reserva de PRT mediado por la IDO hace que Chlamydia se convierta en una forma persistente que está muy adaptada para sobrevivir en entornos hostiles (Barth y Raghuraman; Crit Rev Microbiol. 2014,40(4):360 a 368). En pacientes con leishmaniasis cutánea crónica, se han detectado altos niveles de expresión de ARNm de IDO en las lesiones infecciosas y se ha asociado con la acumulación de células Treg intralesionales. La infección por Leishmania major en ratones induce la expresión de IDO en las lesiones cutáneas locales y en los ganglios linfáticos de drenaje. La ablación genética y farmacológica de la IDO dio lugar a un mejor control de L. major. El paludismo cerebral puede ser una manifestación mortal de la infección por Plasmodium falciparum en el ser humano. La actividad de la IDO aumenta en el cerebro de los ratones durante la malaria cerebral y la inhibición de la IDO en un modelo de malaria de ratón mejoró la función de las células T antipalúdicas y redujo ligeramente la carga de parásitos (Barth y Raghuraman; Crit Rev Microbiol.

2014,40(4):360 a 368).

La medición de las concentraciones séricas de Kyn y TRP y la evaluación de la actividad de la IDO en pacientes con tuberculosis pulmonar mostraron aumentos significativos de las concentraciones de Kyn y de la actividad de la IDO y disminuciones significativas de las concentraciones de Trp en comparación con los sujetos de control. Curiosamente, entre los pacientes con tuberculosis pulmonar, los no supervivientes tenían concentraciones de Kyn significativamente más altas y concentraciones de Trp significativamente más bajas, lo que resultaba en un aumento significativo de la actividad de la IDO respecto a la de los supervivientes. Y lo que es más importante, el análisis multivariante demostró que la actividad de la IDO era un predictor independiente significativo de la muerte en la tuberculosis pulmonar (Suzuki et al.; Clin. Vaccine Immunol. 2012, 19(3): 436 a 442).

Por lo tanto, los inhibidores de la IDO se podrían utilizar para mejorar los resultados de los pacientes con una amplia variedad de enfermedades infecciosas y afecciones inflamatorias. Dado el papel de la TDO en el control de los niveles sistémicos de TRP, los inhibidores de la TDO también se podrían utilizar para mejorar los resultados de los pacientes con una amplia variedad de enfermedades infecciosas y afecciones inflamatorias.

Los pacientes infectados por el VIH tienen niveles crónicamente reducidos de TRP en plasma y niveles aumentados de KYN, así como una mayor expresión de IDO (Murray; Lancet Infect Dis. 2003, 3(10):644 a 652). En los pacientes con VIH, la regulación al alza de la IDO actúa para suprimir las respuestas inmunitarias a los antígenos del VIH, contribuyendo a la evasión inmunitaria del virus. Un rasgo característico durante la infección avanzada por el VIH es el agotamiento preferente de las células Th17 tanto en el tracto gastrointestinal como en la sangre. Curiosamente, la pérdida de células Th17 en la infección por el VIH se acompaña de un aumento concomitante de la frecuencia de células Treg inducidas y se correlaciona directamente con la actividad de la IDO. Las células Treg pueden amortiguar las respuestas inmunitarias celulares específicas del VIH, mientras que el agotamiento progresivo de las células Th17 puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones de las mucosas. De este modo, la activación sostenida de la IDO puede establecer un entorno favorable para la persistencia del VIH y contribuir a la inmunodeficiencia observada en los individuos infectados por el VIH con enfermedad progresiva (Barth y Raghuraman; Crit Rev Microbiol. 2014,40(4):360 a 368). Los pacientes con VIH, en particular los que padecen demencia ligada al VIH (Kandanearatchi & Brew; FEBS J. 2012, 279(8):1366 a 1374), suelen tener niveles de KYN significativamente elevados en el LCR. Estos niveles están directamente relacionados con el desarrollo de un deterioro neurocognitivo (trastorno neurocognitivo asociado al VIH (HAND)) y a menudo con la presencia de síntomas psicóticos graves (Stone & Darlington; Trends Pharmacol Sci. 2013, 34(2):136 a 143). Por lo tanto, los inhibidores de la IDO y/o de la TDO pueden ser útiles además para el tratamiento del VIH (SIDA, incluidas sus manifestaciones tales como la caquexia, la demencia y la diarrea).

Al igual que en el caso de la infección por el VIH, los pacientes infectados crónicamente por el VHC presentan un aumento de la relación entre KYN y TRP en la sangre en comparación con los pacientes con infecciones resueltas por el VHC y los individuos sanos (Larrea et al.; J Virol. 2007,81(7):3662 a 366). Además, se ha sugerido que la expresión de IDO se correlaciona con la patogénesis de la enfermedad y que la elevada expresión de IDO en hígados progresivamente cirróticos de pacientes infectados por el VHC podría contribuir al desarrollo del carcinoma hepatocelular (Asghar et al.; Exp Ther Med. 2015, 9(3):901 a 904). Por lo tanto, los inhibidores de la IDO y/o la TDO pueden ser útiles para el tratamiento de los pacientes infectados crónicamente por el VHC.

La IDO desempeña un papel en la regulación de la inmunidad de la mucosa frente a la microbiota intestinal. Se ha demostrado que la IDO regula la producción de anticuerpos inducidos por los comensales en el intestino; los ratones deficientes en IDO presentaban elevados niveles basales de inmunoglobulina A (IgA) e inmunoglobulina G (IgG) en el suero y un aumento de la IgA en las secreciones intestinales. Debido a la elevada producción de anticuerpos, los ratones deficientes en IDO fueron más resistentes a la colonización intestinal por el patógeno bacteriano entérico gramnegativo Citrobacter rodentium que los ratones WT. Los ratones deficientes en IDO también mostraron una mayor resistencia a la colitis causada por la infección con C. rodentium (Harrington et al.; Infect Immunol. 2008, 76(7):3045 a 3053).

Por lo tanto, la focalización farmacológica de la actividad IDO/TDO puede representar un nuevo enfoque para manipular la inmunidad intestinal y controlar la patología causada por patógenos entéricos, incluida la colitis (Harrington et al.; Infect Immunol. 2008, 76(7):3045 a 3053).

La literatura reciente destaca un papel de la IDO en los trastornos metabólicos (Laurans et al.; Nature Medicine https://doi.org/10.1038/s41591-018-0060-4 (2018) Natividad et al.; Cell Metabolism 2018, 28: 1 a 13). Se descubrió que los ratones knockout de Ido1 alimentados con una dieta alta en grasas ganaban menos peso, tenían una menor masa grasa, mejor tolerancia a la glucosa y a la insulina y menos infiltración de macrófagos en el tejido graso que los ratones de tipo salvaje. El tratamiento con un inhibidor de la IDO, L-1-MT, junto con una dieta alta en grasas tuvo un efecto similar en la tolerancia a la insulina y a la glucosa que en el knockout. El hecho de que el tratamiento con antibióticos impidiera que los ratones knockout Ido1 aumentaran de peso con una dieta rica en grasas y de que el alojamiento conjunto de ratones knockout Ido1 y wt tuviera mediciones metabólicas similares a las de los ratones knockout Ido1 sugirió que la microbiota de los ratones knockout Ido1 es protectora. En consonancia con estas hipótesis, los ratones knock-out de Ido-1 tenían una composición diferente de la microbiota intestinal. El TRP puede ser metabolizado por la IDO para producir KYN o por la microbiota intestinal para producir derivados del indol tales como el ácido indol-3-acético, un ligando para el AhR. La depleción de la IDO aumentó los niveles de ácido indol-3-acético en las heces. La activación del AhR inducida por el ácido indol-3-acético en las células inmunitarias intestinales aumenta la producción de IL-17 e IL-22. Los niveles reducidos de IL-22 se acompañaron de una disfunción de la barrera intestinal. Estos datos apoyan la importancia de la IDO en el control del equilibrio del KYN y del ácido indol-3-acético que activa el AhR. En consonancia con lo observado en ratones, las personas con obesidad o diabetes de tipo 2 tenían niveles más altos de KYN en el plasma y las heces y niveles más bajos de ácido indol-3-acético en las heces (Laurans et al.; Nature Medicine https://doi.org/10.1038/s41591-018-0060-4 (2018). También se encontraron mayores niveles de KYN en muestras fecales de individuos con síndrome metabólico en comparación con sujetos sanos en otro estudio (Natividad et al.; Cell Metabolism 2018, 28: 1 a 13). Hasta ahora se desconoce si las alteraciones de la producción de agonistas AhR por parte de la microbiota intestinal son el evento principal en la patogénesis del síndrome metabólico. Sin embargo, los efectos terapéuticos de la corrección de este defecto por medio de la aplicación de un agonista de AhR muestran su implicación en la patogénesis (Natividad et al.; Cell Metabolism 2018, 28: 1 a 13). De ahí que los inhibidores de la IDO, al alterar el equilibrio de los agonistas AhR derivados del TRP, puedan ser útiles para regular trastornos metabólicos tales como la obesidad, la diabetes de tipo ²y/o la enfermedad del hígado graso.

Una catarata es una opacidad del cristalino en el interior del ojo que provoca una disminución de la visión. Estudios recientes sugieren que los KYN podrían alterar químicamente la estructura de las proteínas del cristalino humano, lo que provocaría la formación de cataratas. En el cristalino humano, la actividad de la IDO está presente principalmente en el epitelio anterior (Takikawa et al.; Adv. Exp. Med. Biol. 1999, 467: 241 a 245). Se han detectado varios KYN, tales como el KYN, el 3-HK y el glucósido de 3-hidroxikinurenina (3-HK-G) en el cristalino, en el que se cree que protegen la retina al absorber la luz ultravioleta, por lo que se les suele denominar filtros UV. Sin embargo, varios estudios recientes muestran que los KYN son propensos a la desaminación y oxidación para formar cetonas a,p-insaturadas que reaccionan químicamente y modifican las proteínas del cristalino (Taylor et al.; Exp Eye Res.

2002; 75(2): 165 a 175). La modificación mediada por el KYN podría contribuir a las modificaciones de las proteínas del cristalino durante el envejecimiento y la cataractogénesis. También pueden reducir la función de chaperona de la a-cristalina, que es necesaria para mantener la transparencia del cristalino.

Las líneas de ratones transgénicos que sobreexpresan la IDO humana en el cristalino desarrollaron cataratas bilaterales a los 3 meses del nacimiento. Se ha demostrado que la producción de KYNs mediada por la IDO provoca defectos en la diferenciación de las células de la fibra y su apoptosis (Mailankot et al.; Lab Invest. 2009; 89(5):498 a 512). Por lo tanto, la inhibición de la IDO/TDO puede frenar la progresión de la formación de cataratas.

La endometriosis, la presencia de endometrio fuera de la cavidad uterina, es un trastorno ginecológico común, que causa dolor abdominal, dispareunia e infertilidad. La expresión de la IDO es mayor en el endometrio eutópico de las mujeres con endometriosis por medio de un análisis de microarrays (Burney et al.; Endocrinology. 2007;148(8): 3814 a 3826; Aghajanova et al.; Reprod Sci. 2011, 18(3):229 a 251). Además, se ha demostrado que la IDO aumenta la supervivencia y la capacidad de invasión de las células estromales del endometrio (Mei et al.; Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2013; 6(3): 431 a 444). Por lo tanto, un inhibidor de IDO/TDO se puede utilizar como tratamiento para la endometriosis.

El proceso de implantación de un embrión requiere mecanismos que eviten el rechazo del aloinjerto; y la tolerancia al aloinjerto fetal representa un mecanismo importante para mantener un embarazo. Las células que expresan IDO en la interfaz feto-materna protegen al feto alogénico del rechazo letal por parte de las respuestas inmunitarias maternas. La inhibición de la IDO por medio de la exposición de ratones preñados a 1-metil-triptófano indujo un rechazo mediado por células T de las concepciones alogénicas, mientras que las concepciones singénicas no se vieron afectadas; esto sugiere que la expresión de la IDO en la interfaz feto-materna es necesaria para prevenir el rechazo del aloinjerto fetal (Munn et al.; Science 1998, 281(5380): 1191 a 1193:). Las pruebas acumuladas indican que la producción de IDO y su función normal en la interfaz feto-materna pueden desempeñar un papel destacado en la tolerancia del embarazo (Dürr y Kindler; J Leukoc Biol. 2013, 93(5): 681 a 700). Por lo tanto, un inhibidor de la IDO/TDO se podría utilizar como agente anticonceptivo o abortivo.

En la insuficiencia renal crónica experimental, la activación de la IDO conduce a un aumento de los niveles sanguíneos de KYNs (Tankiewicz et al.; Adv. Exp. Med. Biol. 2003,527:409 a 414), y en pacientes urémicos las proteínas modificadas por KYN están presentes en la orina (Sala et al.; J. Biol. Chem. 2004,279(49):51033 a 51041). Además, la expresión de la IDO renal puede ser perjudicial durante la inflamación, dado que aumenta la lesión de las células tubulares.

En la cardiopatía coronaria, la inflamación y la activación inmunitaria se asocian a un aumento de los niveles sanguíneos de KYN (Wirleitner et al.; Eur J. Clin. Invest. 2003,33(7):550 a 554) posiblemente a través de la activación de la IDO mediada por el interferón-y.

La cirugía cardíaca con circulación extracorpórea puede provocar una disfunción cognitiva. La cirugía se asocia con signos de inflamación y los mediadores proinflamatorios activan la oxidación del triptófano a kinureninas neuroactivas que modulan la función del receptor NMDA y el estrés oxidativo. La disfunción cognitiva postanestésica se ha correlacionado a menudo con estas secuelas. Recientemente se ha demostrado que estos déficits se correlacionan con los cambios en los marcadores de la vía KYN, pero no con las citoquinas, después de la cirugía cardíaca y en pacientes con accidente cerebrovascular en recuperación (Forrest et al.; J. Neurochem.

201,119(1):136 a 152).

En general, se ha informado de que el catabolismo del PRT está alterado en los accidentes cerebrovasculares. La activación de la vía KYN en la fase aguda del accidente cerebrovascular puede participar en el daño isquémico por mecanismos directos que incluyen la excitotoxicidad y el estrés oxidativo entre otros, dado que la inhibición de la vía KYN disminuye la lesión cerebral en modelos animales de accidente cerebrovascular. Probablemente, podría existir una interacción entre el sistema inmunitario y la vía del KYN después del accidente cerebrovascular, pero también diferentes mecanismos independientes de la inflamación podrían desempeñar un papel en la regulación de esta vía, para modular las enzimas limitadoras de la tasa de catabolismo del PRT. Curiosamente, la vía KYN después de la isquemia cerebral también podría desempeñar un papel durante la fase crónica de esta patología en la que los supervivientes del accidente cerebrovascular presentan una alta incidencia de discapacidades tales como la demencia y la depresión o incluso ser un factor de riesgo para el resultado del accidente cerebrovascular y la mortalidad. En conjunto, el catabolismo del KYN y del TRP podría tener un papel importante tras la isquemia cerebral y los inhibidores de la IDO/TDO podrían proporcionar nuevas herramientas farmacológicas tanto en la fase aguda como en la crónica del accidente cerebrovascular (Cuartero et al.; Curr. Pharm. Des. 2016; 22(8): 1060 a 1073).

La presente invención proporciona nuevos compuestos de la Fórmula (I) que inhiben la actividad de las enzimas IDO y/o TDO.

1) Una primera realización de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I)

en la que

A representa un enlace directo (es decir, R2 está directamente unido al átomo de carbono que lleva el grupo OH), alquileno-C¹-³, alquenileno-C^2-3o alquinileno-C²-³;

R1 representa:

• alquenilo-C²-³;

• alquilo-C1-4;

• fluoroalquilo-C¹-³;

• halógeno;

• cicloalquilo-C^3-6que, de forma independiente, no está sustituido, o está mono o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C^1-4y flúor;

• fenilo que, de forma independiente, no está sustituido, o está mono o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C¹-⁴, halógeno, alcoxi-C¹-³, fluoroalquilo-C^1-3y fluoroalcoxi-C¹-³;

• heteroarilo de 5 a ⁶miembros que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho heteroarilo de 5 a ⁶miembros de forma independiente no está sustituido, o está monosustituido con alquilo-C¹-⁴;

• alcoxi-C¹-³-metilo; o

• bencilo;

R2 representa:

• arilo o heteroarilo de 5 a ⁶miembros, en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a ⁶miembros no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C¹-⁴, cicloalquilo-C³-⁶, halógeno, fluoroalquilo-C¹-³, alcoxi-C¹-³, fluoroalcoxi-C¹-³, y -NRN1RN2, en el que RN1 y RN2 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-C¹-⁴;

• Heterocicloalquilo de 5 a ⁶miembros que, de forma independiente, no está sustituido o está monosustituido con fenilo;

• cicloalquilo-C³-⁷, en el que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C¹-⁴; hidroxi; halógeno; alcoxi-C1-3; fluoroalcoxi-C1-3; fluoroalquilo-C1-3; cicloalquilo-C3-6; NRN3RN4, en el que RN3 y RN4 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-Ci-⁴; y fenil-(CH²)o-i-, en el que el fenilo de forma independiente no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C¹-⁴, halógeno, fluoroalquilo-C¹-³, alcoxi-C^1-3y fluoroalcoxi-C1-3;

• un sistema de anillos de hidrocarburos saturados de 5 a 11 miembros, fusionados o espirobicíclicos; en el que dicho sistema de anillos de forma independiente no está sustituido, o está monosustituido con fenilo; en el que dicho sistema de anillos contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; o en el que en dicho sistema de anillos opcionalmente se reemplaza un átomo de carbono del anillo por un átomo de oxígeno del anillo;

• cicloalquilo-C^5-6que está fusionado a un anillo de fenilo, en el que dicho cicloalquilo-C^5-6de forma independiente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-C¹-⁴; y en el que dicho anillo de fenilo fusionado de forma independiente no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-C¹-⁴, halógeno, fluoroalquilo-C¹-³, alcoxi-C^1-3y fluoroalcoxi-C¹-³; o • alquilo-C3-6 ramificado.

2) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la realización 1), en los que

A representa un enlace directo (es decir, R2 está directamente unido al átomo de carbono que lleva el grupo OH) o alquileno-C¹-³;

R1 representa alquilo-C1-4, alquenilo-C2-3, halógeno, fluoroalquilo-C1-3 o cicloalquilo-C3-6; y

R2 representa:

• arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C¹-⁴, halógeno, fluoroalquilo-C¹-³, alcoxi-C¹-³, fluoroalcoxi-C^1-3y -NRN1RN2, en el que RN1 y RN2 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-C¹-⁴;

• cicloalquilo-C³-⁷, en el que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C¹-⁴, halógeno, alcoxi-C1-3, fluoroalquilo-C1-3 cicloalquilo-C3-6; y fenil-(CH²)o-¹-, en el que el fenilo de forma independiente no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-C¹-⁴, halógeno, fluoroalquilo-C¹-³, alcoxi-C^1-3y fluoroalcoxi-C¹-³;

• un sistema de anillos de hidrocarburos saturados de 7 a 11 miembros, fusionados o espirobicíclicos; en el que dicho sistema de anillos contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono, o en el que en dicho sistema de anillos opcionalmente se reemplaza un átomo de carbono del anillo por un átomo de oxígeno del anillo;

• cicloalquilo-C^5-6que está fusionado a un anillo de fenilo; en el que dicho cicloalquilo-C^5-6de forma independiente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-C¹-⁴; y en el que dicho anillo de fenilo fusionado de forma independiente no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-C¹-⁴, halógeno, fluoroalquilo-C¹-³, alcoxi-C^1-3y fluoroalcoxi-C¹-³; o • alquilo-C3-6 ramificado.

3) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que

A representa un enlace directo (es decir, R2 está directamente unido al átomo de carbono que lleva el grupo OH), -CH²-, -CH(CH2CH3)-, -CH2CH(CH3)- o -C=C-;

R1 representa:

• vinilo;

• alquilo-C1-4;

• trifluorometilo;

• cloro o bromo;

• cicloalquilo-C^3-6(especialmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo), en el que dicho cicloalquilo-C^3-6de forma independiente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de metilo, etilo o flúor;

• fenilo que, de forma independiente, no está sustituido o está monosustituido, en el que los sustituyentes, de forma independiente, se seleccionan entre metilo, flúor o metoxi;

• heteroarilo de 5 a 6 miembros que contenga uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo (especialmente piridinilo o pirazolilo), en el que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros esté de forma independiente no sustituido o monosustituido con metilo; o

• tiofenilo no sustituido o monosustituido con metilo;

R2 representa:

• fenilo, que no está sustituido, o está monosustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C-M, halógeno, metoxi, dimetilamino y trifluorometilo;

• naftilo;

• tiofenilo;

• heteroarilo de 5 miembros que contiene dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo (especialmente pirazolilo o triazolilo), en el que dicho heteroarilo de 5 miembros no está sustituido, o está monosustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C-M (especialmente metilo, etilo o isopropilo) y cicloalquilo-C^3-7(especialmente ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo);

• piperidinilo, que está monosustituido con fenilo;

• cicloalquilo-C^3-7, en el que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C-M, hidroxi, flúor, metoxi, trifluorometilo, difluorometilo, cicloalquilo-C^3-6(especialmente ciclobutilo o ciclopentilo), etilamino, fenilo y bencilo;

• ciclo[1.1.1]pentilo, ciclo[2.1.1]hexilo, ciclo[2.2.1]heptilo, ciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo y 7-oxabiciclo[2.2.-]hept-2-ilo, 4-fenil-biciclo[2.-.-]hex---ilo o 3-fenil-biciclo[-.-]pent---ilo;

• biciclo[3.3.0]octilo o biciclo[4.4.0]decilo;

• espiro[4.5]decilo; o

• 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo.

4) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que R2 representa:

• arilo o heteroarilo de 5 miembros (especialmente tiofenilo, pirazolilo o triazolilo), en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 miembros, de forma independiente, no está sustituido, o está mono, di o trisustituido (especialmente no está sustituido o está monosustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C-M, cicloalquilo-C3-6, halógeno, fluoroalquilo-Ci-3, alcoxi-Ci-3, fluoroalcoxi-Ci-3, y -NRN1RN2, en el que RN1 y RN2 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-Ci^-4;

• heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo del anillo seleccionado entre el nitrógeno y el oxígeno (especialmente piperidinilo) que de forma independiente no está sustituido, o está monosustituido con fenilo;

• cicloalquilo-C^3-7, en el que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, di o tri-sustituido (especialmente no sustituido, o mono-, o di-sustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-Ci^-4; hidroxi; halógeno; alcoxi-Ci^-3; fluoroalquilo-Ci^-3; fluoroalquilo-Ci^-3; cicloalquilo-C^3-6; NRN3RN4 , en el que RN3 y RN4 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-Ci^-4(especialmente hidrógeno, metilo o etilo); y fenil-(CH²)o-i-, en el que el fenilo de forma independiente no está sustituido, o está mono-, di- o tri-sustituido (especialmente fenil-(CH²)o-i-no sustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-Ci^-4, halógeno, fluoroalquilo-Ci^-3, alcoxi-Ci^-3y fluoroalcoxi-Ci^-3;

• ciclo[x.y.z]alquilo, en el que el número total de átomos de carbono es un número entero de 5 a 8, y cada uno de los enteros "x", "y" y "z" es mayor que 0; en el que dicho ciclo[x.y.z]alquilo no está sustituido, o está monosustituido con fenilo; en el que dicho ciclo[x.y.z]alquilo contiene opcionalmente un doble enlace carbonocarbono, o en el que en dicho biciclo[x.y.z]alquilo opcionalmente se reemplaza un átomo de carbono del anillo por un átomo de oxígeno del anillo (especialmente biciclo[i.i.i]pentilo, biciclo[2.i.i]hexilo, biciclo[2.2.i]heptilo, biciclo[2.2.i]hept-5-en-2-ilo y 7-oxa-biciclo[2.2.i]hept-2-ilo);

• biciclo[x.y.0]alquilo, en el que el número total de átomos de carbono es un número entero de 7 a i i (especialmente biciclo[3.3.0]octilo y biciclo[4.4.0]decilo);

• espiro[x.y]alquilo, en el que el número total de átomos de carbono es un número entero de 7 a i i (especialmente espiro[4.5]decilo; o

• cicloalquilo-C^5-6que está fusionado a un anillo de fenilo; en el que dicho cicloalquilo-C^5-6no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-Ci^-4; y en el que dicho anillo de fenilo fusionado no está sustituido (especialmente i,2,3,4-tetrahidronaftalenilo no sustituido).

5) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a 2), en los que R2 representa:

• arilo o heteroarilo de 5 miembros (especialmente tiofenilo); en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 miembros, de forma independiente, no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-Ci^-4, halógeno, fluoroalquilo-Ci^-3, alcoxi-Ci^-3, fluoroalcoxi-Ci^-3, y - NRN1RN2, en el que RN1 y RN2 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-Ci^-4;

• cicloalquilo-C^4-7; en el que dicho cicloalquilo-C^4-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-Ci^-4, halógeno, fluoroalquilo-Ci^-3, y fenilo;

i2

• ciclo[x.y.z]alquilo, en el que el número total de átomos de carbono es un número entero de 7 a 11, y cada uno de los enteros "x", "y" y "z" es mayor que 0; en el que dicho ciclo[x.y.z]alquilo contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono, o en el que en dicho ciclo[x.y.z]alquilo opcionalmente se reemplaza un átomo de carbono del anillo por un átomo de oxígeno del anillo;

• biciclo[x.y.0]alquilo, en el que el número total de átomos de carbono es un número entero de 7 a 11;

• espiro[x.y]alquilo, en el que el número total de átomos de carbono es un número entero de 7 a 11;

• cicloalquilo-C^5-6que está fusionado a un anillo de fenilo; en el que dicho cicloalquilo-C^5-6no está sustituido, o está mono o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-CM; y en el que dicho anillo de fenilo fusionado no está sustituido; o

• alquilo-C^3-6ramificado.

6) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que R2 representa:

• fenilo, tiofenilo, triazolilo o pirazolilo (especialmente fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo o pirazol-4-ilo), en los que dichos grupos de forma independiente no están sustituidos, o están mono-, o di-sustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C-M (especialmente metilo, etilo o iso-propilo), ciclopentilo, trifluorometilo, halógeno, metoxi y dimetilamino;

• cicloalquilo-C³-⁷, en el que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, di o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-CM, cicloalquilo-C^3-6(especialmente ciclobutilo o ciclopentilo), hidroxi, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etilamino, fenilo y bencilo;

• biciclo[1.1.1]pent-1-ilo, biciclo[2.1.1]hex-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-1-ilo, 4-fenilbiciclo[2.1.1]hex-1-ilo, 3-fenil-biciclo[1.1.1]pent-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, o 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;

• biciclo[3.3.0]oct-3-ilo o biciclo[4.4.0]dec-3-ilo;

• 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo; o

• espiro[4.5]dec-8-ilo.

7) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que R2 representa:

• fenilo, naftilo o tiofenilo, en el que dichos grupos de forma independiente no están sustituidos, o están mono-, o di-sustituidos (especialmente mono- o di-sustituidos), en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre metilo, etilo, cloro, metoxi y dimetilamino;

• cicloalquilo-C⁴-⁷; en el que dicho cicloalquilo-C^4-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre metilo, etilo, trifluorometilo y flúor; o

• biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo.

⁸) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que R²representa cicloalquilo-C³-⁷, en los que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, di- o tri-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-CM, halógeno, alcoxi-C-M, fluoroalquilo-C-M, cicloalquilo-C³-⁶, hidroxi y fenilo.

9) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que R2 representa cicloalquilo-C³-⁷, en los que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre metilo, metoxi y fenilo.

10) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que R2 representa:

• espiro[x.y]alquilo, en el que el número total de átomos de carbono es un número entero de 7 a 11; o

• cicloalquilo-C^5-6que está fusionado a un anillo de fenilo; en el que dicho cicloalquilo-C^5-6no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-CM; y en el que dicho anillo de fenilo fusionado no está sustituido.

11) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que R2 representa biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo y 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 4-fenil-biciclo[2.1.1]hex-1-ilo, 3-fenil-biciclo[1.1.1]pent-1-ilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.4.0]decilo, espiro[4.5]decilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo.

12) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que R2 representa un grupo químico cualquiera seleccionado del grupo I) o del grupo II):

i)

o

II)

13) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que R2 representa un grupo químico cualquiera seleccionado del grupo III) o del grupo IV):

III)

o

IV)

14) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que el fragmento R2-A- representa un grupo químico cualquiera seleccionado del grupo V) o del grupo VI):

V)

o

VI)

15) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 2), en los que el fragmento R2-A- representa un grupo químico cualquiera seleccionado del grupo VII) o del grupo VIII):

VII)

o

VIII)

16) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en los que A representa un enlace directo (es decir, R2 está directamente unido al átomo de carbono que lleva el grupo OH).

17) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en los que A representa alquileno-C-M (especialmente -CH²-, -CH(CH²CH³)- o -CH2CH(CH3)-).

18) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en los que A representa -CH²-.

19) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 18), en los que

R1 representa:

• alquenilo-C^2-3(especialmente vinilo);

• alquilo-C-M (especialmente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo);

• fluoroalquilo-C^1-3(especialmente trifluorometilo);

• halógeno (especialmente cloro o bromo);

• cicloalquilo-C^3-6(especialmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo) que, de forma independiente, no está sustituido, o está mono o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C^-M(especialmente metilo) o flúor;

• fenilo que, de forma independiente, no está sustituido o está monosustituido, en el que los sustituyentes, de forma independiente, se seleccionan entre alquilo-C-M, halógeno o alcoxi-Ci^-3(especialmente metilo, flúor o metoxi);

• heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo (especialmente piridinilo o pirazolilo), en el que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros de forma independiente no está sustituido, o está monosustituido con alquilo-Ci^-4(especialmente metilo); o

• tiofenilo no sustituido o monosustituido con alquilo-Ci^-4(especialmente metilo).

20) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a 18), en los que R1 representa alquilo-Ci^-4(especialmente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo), cloro, bromo, fluoroalquilo-Ci (especialmente trifluorometilo), cicloalquilo-C^3-6(especialmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo) o alquenilo-C^2-3(especialmente vinilo).

21) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a i8), en los que R1 representa alquilo-Ci^-4(especialmente metilo, etilo, iso-propilo y terc-butilo), cloro, bromo, fluoroalquilo-Ci (especialmente trifluorometilo), cicloalquilo-C^3-5(especialmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo) o alquenilo-C^2-3(especialmente vinilo).

22) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a i8), en los que R1 representa alquilo-Ci^-4(especialmente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo; y especialmente metilo, etilo, iso-propilo o terc-butilo).

23) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a i8), en los que R1 representa cloro o bromo.

24) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a i8), en los que R1 representa metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo (especialmente ciclopropilo).

25) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a i8), en los que R1 representa fluoroalquilo-Ci (especialmente trifluorometilo) o cicloalquilo-C^3-5(especialmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo).

26) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a i8), en los que R1 representa cloro, bromo, fluoroalquilo-Ci (especialmente trifluorometilo), cicloalquilo-C^3-6(especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo) o alquenilo-C^2-3(especialmente vinilo). 27) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a 26), en los que el átomo de carbono asimétrico al que está unido el fragmento R2-A-tiene la configuración absoluta representada en la Fórmula (II)

28) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizacionesi) o 27), en los que A representa un enlace o metileno (especialmente un enlace); R1 representa vinilo, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo (especialmente metilo, etilo o ciclopropilo); y R2 representa el cicloalquilo-C^3-7(especialmente ciclopentilo o ciclohexilo), en el que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, mono o di-sustituido (especialmente no sustituido o mono-sustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-Ci-⁴, cicloalquilo-C^3-6(especialmente ciclobutilo o ciclopentilo), hidroxi, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y fenilo.

29) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) o 27), en los que A representa un enlace o metileno; R1 representa metilo; y R2 representa ciclohexilo.

30) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) o 27), en los que A representa un enlace; R1 representa ciclopropilo; y R2 representa 3,3-dimetilciclobutilo, ciclopentilo, i-metil-ciclopentilo o ciclohexilo.

31) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) o 27), en los que A representa un enlace; R1 representa etilo, vinilo o ciclopropilo (especialmente ciclopropilo); y R2 representa 3,3-dimetil-ciclobutilo, ciclopentilo, i-metil-ciclopentilo, 3,3-dimetil-ciclopentilo o ciclohexilo.

32) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) o 27), en los que A representa enlace o metileno; R1 representa vinilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo o ciclopropilo, en los que dicho ciclopropilo no está sustituido, o está monosustituido con flúor; y R2 representa el cicloalquilo-C^3-7(especialmente ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), en el que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, monosustituido o disustituido (especialmente no sustituido o monosustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre metilo, hidroxi, metoxi y fenilo (especialmente metilo o fenilo).

i8

33) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la realización 27), en la que A representa metileno; R1 representa ciclopropilo; y R2 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo. 34) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la realización 27), en la que A representa un enlace o metileno; R1 representa iso-propilo; y R2 representa ciclohexilo.

35) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1) o 27), en los que A representa un enlace o metileno; R1 representa ciclopropilo; R2 representa fenilo, opcionalmente monosustituido con alquilo-C-M o alcoxi-Ci^-3.

36) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con las realizaciones 1) o 27), en el que A representa un enlace o metileno; R1 representa trifluorometilo; y R2 representa ciclohexilo. 37) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 36) con la excepción de ciclopentil-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol.

38) Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de la realización 1) seleccionado de un grupo que consiste en:

(S)-ciclohexil(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol;

(S)-2-ciclohexil-1 -(2-ciclopropilimidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)etan-1-ol;

(S)-ciclohexil-(2-isopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(S)-2-ciclohexil-1 -(2-isopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

(S)-2-ciclohexil-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(S)-ciclohexil-(2-metil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

(S)-(2-ciclobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol;

(s)-1-(2-ciclobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexiletan-1-ol;

(S)-ciclohexil(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol;

(s)-2-ciclohexil-1-(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ol;

(2-(terc-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol;

1-(2-(terc-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexiletan-1-ol;

(S)-(2-cloroimidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol;

(2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol;

(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol;

(s)-1 -(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-ciclohexil-etanol;

(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-cicloheptil-metanol;

(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-ciclopentil-metanol;

(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-ciclopropil-metanol;

(1R*,2R*,4S*)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

1- (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-difluoro-ciclobutil)-etanol;

2- biciclo[2.2.1]hept-1-il-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(1-metil-ciclohexil)-etanol;

(S)-2-ciclopentil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohexil)-etanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4,4-dimetil-ciclohexil)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-ciclohexil)-metanol;

(S)-2-cicloheptil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1 -(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(3-metil-ciclohexil)-etanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-ciclopentil)-metanol;

1 -(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(2-metil-ciclohexil)-etanol;

(2-bromo-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol;

1-(2-bromo-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexil-etanol;

(S)-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-etanol;

1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3-fenil-ciclopentil)-etanol;

(S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-ciclobutil)-metanol;

1- (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-fenil-ciclohexil)-etanol;

2- biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-1 -(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

1- (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(1-metil-ciclobutil)-etanol;

2- ciclobutil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1 -(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etanol;

1 -(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-trifluorometil-ciclohexil)-etanol;

ciclobutil-(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-metil-ciclohexil)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-etil-ciclohexil)-metanol;

ciclopentil-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-ciclopentil)-metanol;

('S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(('R)-3,3-dimetil-ciclopentil)-metanol;

('S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(('S)-3,3-dimetil-ciclopentil)-metanol;

('S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-ciclopentil)-metanol;

1 -(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-metil-ciclohexil)-etanol;

('S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-p-tolil-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-m-tolil-metanol;

2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-etil-fenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-etil-fenil)-metanol;

2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-metoxifenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metoxifenil)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol;

(4-dimetilamino-fenil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-fenil-etanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2,6-didoro-fenil)-etanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-o-tolil-etanol;

2- (3-metoxi-fenil)-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

('S)-cidohexil-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2- cidohexil-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

3- cidohexil-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-butan-1-ol;

2-ddohexiM-(2-ddopropN-iiriidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-butan-1-ol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-naftalen-1-il-etanol;

('S)-cidohexil-(2-vinil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-espiro[4.5]dec-8-il-metanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4,4-difluoro-cidohexil)-etanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-isopropil-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-fenil-cidohexil)-metanol;

(S)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(trans-4-fenil-cidohexil)-metanol; trans 2- (4-ferf-butil-cidohexil)-1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol; 1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2-fenil-cidohexil)-etanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2,2-dimetil-cidohexil)-etanol; (3-bencil-cidopentil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-isobutil-cidopentil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metoxi-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-trifluorometil-cidohexil)-metanol; 2- cidohexil-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-propan-1-ol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-fenil-cidopentil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2,2-dimetil-cidopentil)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-isopropil-cidohexil)-etanol;

(4-terl-butil-cidohexil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2-(4-cidobutil-cidohexil)-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-3-fenil-cidopentil)-metanol; 1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(decahidro-naftalen-1-il)-etanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(decahidro-naftalen-2-il)-metanol;

(2-bencil-cidopentil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

('S)-cidohexil-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2- cidohexil-1-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

cidohexil-(2-tiofen-3-il-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2-cidohexil-1-(2-tiofen-3-il-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-etanol;

('S)-cidohexil-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2-cidohexil-1-(2-vinil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

cidohexil-(2-isobutil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

2-cidohexil-1-(2-isobutil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(S)-2-cidohexil-1-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(decahidro-naftalen-2-il)-etanol; 1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(3-trifluorometil-cidohexil)-etanol; (4-cidobutil-cidohexil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-trifluorometil-cidohexil)-metanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-cidohexil)-metanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-cidohexil)-etanol;

1- (2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3-fenil-cidopentil)-etanol;

(3,3-Dimetil-cidopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(3,3-Dimetil-cidobutil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(3,3-Dimetil-cidobutil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2- ciclopentil-1 -(2-trifluorometil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

2-(3-fenil-cidopentil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(3-metoxi-cidohexil)-etanol;

(4-metil-cidohexil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(3-metil-cidopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol; 2-(2-metil-cidohexil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

2-(4,4-Dimetil-cidohexil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(2-metil-cidopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2,4,4-trimetil-cidopentil)-metanol;

2-(3,3-Dimetil-cidopentil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol; 2-(3-metil-cidohexil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-etil-cidopentil)-metanol;

cidohexil-(2-piridin-3-il-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

cidohexil-[2-(l-metil-1H-p/razo/-4-//)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol; cidohexil-(2-p-tolil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

cidohexil-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

cidohexil-[2-(4-metiltiofeno-3-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

2-cidohexil-1-(2-propil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

cidohexil-(2-propil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-metoxi-cidohexil)-etanol; cidopentil-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(octahidro-pentalen-2-il)-metanol;

2-(4-ddopentil-ddohexN)-1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2-fenil-cidopentil)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-isopropil-3-metil-cidopentil)-metanol; (1-metil-cidopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-difluorometil-cidohexil)-etanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1,3,3-trimetil-cidopentil)-metanol;

('S)-(1-metil-cidopentil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(3,3-Dimetil-cidopentil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-etil-cidohexil)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-metanol;

(4-doro-fenil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-metoxifenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-o-tolil-metanol;

(3-doro-fenil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-propil-cidohexil)-etanol;

4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-cidohexanol;

4-[2-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-hidroxietil]-cidohexanol; cidohexil-[2-(5-metiltiofeno-3-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

(2-Bencil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-cidohexil-metanol;

2- cidohexil-1-[2-(3,3-difluoro-cidobutil)-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il]-etanol; cidohexil-[2-(3,3-difluoro-cidobutil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol; cidohexil-(2-metoximetil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

1- (2-Metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-3-fenil-prop-2-in-1-ol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-etilamino-cidohexil)-etanol;

(4,4-Dimetil-cidohexil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metanol;

(2-doro-fenil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

cidoheptil-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-cidoheptil)-metanol;

('S*)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-((1S*,2S*)-2-fenil-cidopropil)-metanol; ('R*)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-((1S*,2S*)-2-fenil-cidopropil)-metanol; (2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-piperidin-4-il)-metanol;

cidohexil-[2-(1-metil-cidopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol;

(2-Etil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1 -metil-cidopentil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-tiofeno-3-il-metanol;

(1-metil-cidohexil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-Etil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1 -metil-cidohexil)-metanol;

(2-Etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol;

2- (4,4-Dimetil-cidohexil)-1 -(2-metil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

2-(4,4-Dimetil-cidohexil)-1-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

2-cidopentil-1-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(3,3-Dimetil-cidobutil)-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

cidohexil-[2-(3-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

cidohexil-[2-(2-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

2-cidopentil-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

cidohexil-[2-(1-fluoro-cidopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

[2-(('S)-sec-But¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-ddohex¡l-metanol;

ddohex¡l-[2-(C/s-2-fluoro-ddoprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol;

ddohex¡l-[2-('frans-2-fluoro-ddoprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-metanol;

(1-cidopentil-1H-pirazol4-il)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(4-fenil-bicido[2.1.1]hex-1 -il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-fenil-bicido[l.1]pent-1-il)-metanol;

(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(l-met¡l-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-metanol;

(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(l-et¡l-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-metanol;

(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(l-¡soprop¡l-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-metanol;

(l-ddopent¡l-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(l-ddobut¡l-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

(l-ddohex¡l-1H-[1,2,3]tnazol4-¡l)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(l-ddopent¡l-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

c¡clopent¡l-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(1-ddopent¡l-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol; y

(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-metanol.

39) Otra real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón se ref¡ere a un compuesto de la real¡zac¡ón 1) selecc¡onado de un grupo que cons¡ste en:

(S)-c¡clohex¡l-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(S)-2-c¡clohex¡l-1-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-etanol;

(S)-c¡clohex¡l-(2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(S)-2-ddohept¡l-1-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-etanol;

(S)-1-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-2-(3,3-d¡met¡l-c¡clopent¡l)-etanol;

(S)-2-c¡clopent¡l-1-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-etanol;

(S)-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(3,3-d¡met¡l-c¡clobut¡l)-metanol;

(S)-2-c¡clohex¡l-1 -(2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)-etanol;

(s)-2-c¡clohex¡l-1-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-etanol;

('S)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(('R)-3,3-d¡met¡l-ddopent¡l)-metanol;

('S)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(('S)-3,3-d¡met¡l-ddopent¡l)-metanol;

('S)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-met¡l-ddopent¡l)-metanol;

('S)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-fen¡l-metanol;

('S)-ddohex¡l-(2-tnfluoromet¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

('S)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(trans-4-fen¡l-ddohex¡l)-metanol;

('S)-ddohex¡l-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

('S)-2-ddohex¡l-1-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-etanol;

('S)-(1-met¡l-ddopent¡l)-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol; y

('S)-ddohex¡l-(2-v¡n¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol.

40) Otra real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón se ref¡ere a un compuesto de la real¡zac¡ón 1) selecc¡onado de un grupo que cons¡ste en:

('S)-ddohex¡l(2-ddoprop¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)metanol;

(S)-2-c¡clohex¡l-1 -(2-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)etan-1-ol;

(S)-c¡clohex¡l-(2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(S)-2-c¡clohex¡l-1 -(2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)-etanol;

(s)-2-c¡clohex¡l-1-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-etanol;

(S)-(2-c¡clobut¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)(c¡dohex¡l)metanol;

(s)-1-(2-c¡clobut¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-2-c¡dohex¡letan-1-ol;

(S)-c¡clohex¡l(2-c¡dopent¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)metanol;

(S)-2-c¡clohex¡l-1-(2-c¡dopent¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)etan-1-ol;

(S)-(2-(terc-but¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)(c¡clohex¡l)metanol;

(s)-1-(2-(terc-but¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-2-c¡clohex¡letan-1-ol;

(S)-(2-cloro¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)(c¡clohex¡l)metanol;

(2-bromo¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)(c¡clohex¡l)metanol;

(2-cloro-¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)-t¡ofeno-2-¡l-metanol;

1-(2-cloro-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-2-c¡dohex¡l-etanol;

(2-cloro-¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)-c¡clohept¡l-metanol;

(2-cloro-¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)-c¡clopent¡l-metanol;

(2-cloro-¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)-c¡cloprop¡l-metanol;

(lR*,2R*,4S*)-b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

1- (2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-2-(3,3-d¡fluoro-ddobut¡l)-etanol;

2- b¡c¡clo[2.2.1]hept-1-¡l-1-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-etanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(1-metil-cidohexil)-etanol;

2- ddopentiM-(2-ddopropN-iiriidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-etanol;

1- (2-d d opropil-iiTiidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-2-(4,4-diiTietN-d d ohexN)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4,4-dimetil-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-cidohexil)-metanol;

2- ddoheptiM-(2-ddopropN-imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-etanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(3-metil-cidohexil)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-cidopentil)-metanol;

1 -(2-ddopropN-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(2-metil-cidohexil)-etanol;

(2-bromo-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol;

1-(2-bromo-imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-2-ddohexN-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-cidopentil)-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3-fenil-cidopentil)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-cidobutil)-metanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-fenil-cidohexil)-etanol;

2- biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(1-metil-cidobutil)-etanol;

2- cidobutil-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1 -(2-ddopropN-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(7-oxa-bicido[2.2.1]hept-2-il)-etanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-trifluorometil-cidohexil)-etanol;

cidobutil-(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-metil-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-etil-cidohexil)-metanol;

ddopentN-(2-ddopropN-imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-cidopentil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-metil-cidopentil)-metanol; y

1 -(2-ddopropN-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-metil-cidohexil)-etanol.

Sobre la base de las dependencias de las diferentes realizaciones 1) a 37), como se ha revelado anteriormente, las siguientes realizaciones por lo tanto son posibles y están previstas y por la presente se revelan específicamente en forma individualizada: 1,2+1, 3+1,4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 6+1,6+2+1, 7+1, 7+2+1, 8+1, 8+2+1, 9+1, 9+2+1, 10+1, 10+2+1, 11 1, 11+2+1, 12+1, 12+2+1, 13+1, 13+2+1, 14+1, 14+2+1, 15+1, 15+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+6+1, 16+6+2+1, 16+7+1, 16+7+2+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+10+1, 16+10+2+1, 16+11+1, 16+11+2+1, 16+12+1, 16+12+2+1, 16+13+1, 16+13+2+1, 17+1, 17+2+1, 17+3+1, 17+4+1, 17+4+2+1, 17+5+1, 17+5+2+1, 17+6+1, 17+6+2+1, 17+7+1, 17+7+2+1, 17+8+1, 17+8+2+1, 17+9+1, 17+9+2+1, 17+10+1, 17+10+2+1, 17+11+1, 17+11+2+1, 17+12+1, 17+12+2+1, 17+13+1, 17+13+2+1, 18+1, 18+2+1, 18+3+1, 18+4+1, 18+4+2+1, 18+5+1, 18+5+2+1, 18+6+1, 18+6+2+1, 18+7+1, 18+7+2+1, 18+8+1, 18+8+2+1, 18+9+1, 18+9+2+1, 18+10+1, 18+10+2+1, 18+11+1, 18+11+2+1, 18+12+1, 18+12+2+1, 18+13+1, 18+13+2+1, 19+1, 19+2+1, 19+3+1, 19+4+1, 19+4+2+1, 19+5+1, 19+5+2+1, 19+6+1, 19+6+2+1, 19+7+1, 19+7+2+1, 19+8+1, 19+8+2+1, 19+9+1, 19+9+2+1, 19+10+1, 19+10+2+1, 19+11+1, 19+11+2+1, 19+12+1, 19+12+2+1, 19+13+1, 19+13+2+1, 19+14+1, 19+14+2+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+16+1, 19+16+2+1, 19+16+3+1, 19+16+4+1, 19+16+4+2+1, 19+16+5+1, 19+16+5+2+1, 19+16+6+1, 19+16+6+2+1, 19+16+7+1, 19+16+7+2+1, 19+16+8+1, 19+16+8+2+1, 19+16+9+1, 19+16+9+2+1, 19+16+10+1, 19+16+10+2+1, 19+16+11+1, 19+16+11+2+1, 19+16+12+1, 19+16+12+2+1, 19+16+13+1, 19+16+13+2+1, 19+17+1, 19+17+2+1, 19+17+3+1, 19+17+4+1, 19+17+4+2+1, 19+17+5+1, 19+17+5+2+1, 19+17+6+1, 19+17+6+2+1, 19+17+7+1, 19+17+7+2+1, 19+17+8+1, 19+17+8+2+1, 19+17+9+1, 19+17+9+2+1, 19+17+10+1, 19+17+10+2+1, 19+17+11+1, 19+17+11+2+1, 19+17+12+1, 19+17+12+2+1, 19+17+13+1, 19+17+13+2+1, 19+18+1, 19+18+2+1, 19+18+3+1, 19+18+4+1, 19+18+4+2+1, 19+18+5+1, 19+18+5+2+1, 19+18+6+1, 19+18+6+2+1, 19+18+7+1, 19+18+7+2+1, 19+18+8+1, 19+18+8+2+1, 19+18+9+1,19+18+9+2+1, 19+18+10+1, 19+18+10+2+1, 19+18+11 1, 19+18+11+2+1, 19+18+12+1, 19+18+12+2+1, 19+18+13+1, 19+18+13+2+1, 20+1, 20+2+1, 20+3+1, 20+4+1, 20+4+2+1, 20+5+1, 20+5+2+1, 20+6+1, 20+6+2+1, 20+7+1, 20+7+2+1, 20+8+1, 20+8+2+1, 20+9+1, 20+9+2+1, 20+10+1, 20+10+2+1, 20+11+1, 20+11+2+1, 20+12+1, 20+12+2+1, 20+13+1, 20+13+2+1, 20+14+1, 20+14+2+1, 20+15+1, 20+15+2+1, 20+16+1, 20+16+2+1, 20+16+3+1, 20+16+4+1, 20+16+4+2+1, 20+16+5+1, 20+16+5+2+1, 20+16+6+1, 20+16+6+2+1, 20+16+7+1, 20+16+7+2+1, 20+16+8+1, 20+16+8+2+1, 20+16+9+1, 20+16+9+2+1, 20+16+10+1, 20+16+10+2+1, 20+16+11+1, 20+16+11+2+1, 20+16+12+1, 20+16+12+2+1, 20+16+13+1, 20+16+13+2+1, 20+17+1, 20+17+2+1, 20+17+3+1, 20+17+4+1, 20+17+4+2+1, 20+17+5+1, 20+17+5+2+1, 20+17+6+1, 20+17+6+2+1, 20+17+7+1, 20+17+7+2+1, 20+17+8+1, 20+17+8+2+1, 20+17+9+1, 20+17+9+2+1, 20+17+10+1, 20+17+10+2+1, 20+17+11+1, 20+17+11+2+1, 20+17+12+1, 20+17+12+2+1, 20+17+13+1, 20+17+13+2+1, 20+18+1, 20+18+2+1, 20+18+3+1, 20+18+4+1, 20+18+4+2+1, 20+18+5+1, 20+18+5+2+1, 20+18+6+1, 20+18+6+2+1, 20+18+7+1, 20+18+7+2+1, 20+18+8+1, 20+18+8+2+1, 20+18+9+1, 20+18+9+2+1, 20+18+10+1, 20+18+10+2+1, 20+18+11+1, 20+18+11+2+1, 20+18+12+1, 20+18+12+2+1, 20+18+13+1, 20+18+13+2+1, 21+1, 21+2+1, 21+3+1, 21+4+1, 21+4+2+1, 21+5+1, 21+5+2+1, 21+6+1, 21+6+2+1, 21+7+1, 21+7+2+1, 21+8+1, 21+8+2+1, 21+9+1, 21+9+2+1, 21+10+1, 21+10+2+1, 21+11+1, 21+11+2+1, 21+12+1, 21+12+2+1, 21+13+1, 21+13+2+1, 21+14+1, 21+14+2+1, 21+15+1, 21+15+2+1, 21+16+1, 21+16+2+1, 21+16+3+1, 21+16+4+1, 21+16+4+2+1, 21+16+5+1, 21+16+5+2+1, 21+16+6+1, 21+16+6+2+1, 21+16+7+1, 21+16+7+2+1, 21+16+8+1, 21+16+8+2+1, 21+16+9+1, 21+16+9+2+1, 21+16+10+1, 21+16+10+2+1, 21+16+11+1, 21+16+11+2+1, +16+12+1, 21+16+12+2+1, 21+16+13+1, 21+16+13+2+1, 21+17+1, 21+17+2+1, 21+17+3+1, 21+17+4+1 17+4+2+1, 21+17+5+1, 21+17+5+2+1, 21+17+6+1, 21+17+6+2+1, 21+17+7+1, 21+17+7+2+1, 21+17+8+1 17+8+2+1, 21+17+9+1, 21+17+9+2+1, 21+17+10+1, 21+17+10+2+1, 21+17+11+1, 21+17+11+2+1 17+12+1, 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37+27+24+16+10+2+1, 37+27+24+16+11+1, 37+27+24+16+11+2+1, 37+27+24+16+12+1, 37+27+24+16+12+2+1, 37+27+24+16+13+1, 37+27+24+16+13+2+1, 37+27+24+17+1, 37+27+24+17+2+1, 37+27+24+17+3+1, 37+27+24+17+4+1, 37+27+24+17+4+2+1, 37+27+24+17+5+1, 37+27+24+17+5+2+1, 37+27+24+17+6+1, 37+27+24+17+6+2+1, 37+27+24+17+7+1, 37+27+24+17+7+2+1, 37+27+24+17+8+1, 37+27+24+17+8+2+1, 37+27+24+17+9+1, 37+27+24+17+9+2+1, 37+27+24+17+10+1, 37+27+24+17+10+2+1, 37+27+24+17+11+1, 37+27+24+17+11+2+1, 37+27+24+17+12+1, 37+27+24+17+12+2+1, 37+27+24+17+13+1, 37+27+24+17+13+2+1, 37+27+24+18+1, 37+27+24+18+2+1, 37+27+24+18+3+1, 37+27+24+18+4+1, 37+27+24+18+4+2+1, 37+27+24+18+5+1, 37+27+24+18+5+2+1, 37+27+24+18+6+1, 37+27+24+18+6+2+1, 37+27+24+18+7+1, 37+27+24+18+7+2+1, 37+27+24+18+8+1, 37+27+24+18+8+2+1, 37+27+24+18+9+1, 37+27+24+18+9+2+1, 37+27+24+18+10+1, 37+27+24+18+10+2+1, 37+27+24+18+11+1, 37+27+24+18+11+2+1, 37+27+24+18+12+1, 37+27+24+18+12+2+1, 37+27+24+18+13+1, 37+27+24+18+13+2+1, 37+28, 37+29, 37+30, 37+31, 37+32, 37+33,37+34,37+35 o 37+36.

En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración, mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "4+2+1", por ejemplo, se refiere a la realización 4) en función de la realización 2), en función de la realización 1), es decir, la realización "4+2+1" corresponde a la realización 1) caracterizada además por las características de las realizaciones 2) y 4).

Los compuestos de la Fórmula (I) pueden abarcar compuestos con uno o más centros asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos, que pueden estar presentes tanto en configuración (R)- así como (S)-. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden abarcar además compuestos con uno o más dobles enlaces que pueden estar presentes en configuración Z y E y/o compuestos con sustituyentes en un sistema de anillos que pueden estar presentes, uno respecto del otro, en configuración cis y trans. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden, por lo tanto, estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, en forma estereoisomérica enriquecida, especialmente como estereoisómeros esencialmente puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de la manera conocida por los expertos en la técnica.

En caso de que un compuesto particular (o estructura genérica) se designe como (R)- o (S)-enantiómero, dicha designación se debe entender como referida al respectivo compuesto (o estructura genérica) en forma enantiomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura. Asimismo, en el caso de que un centro asimétrico específico de un compuesto se designe como en configuración (R) o (S) o como en una configuración relativa determinada, dicha designación se debe entender como referida al compuesto que se encuentra en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. Por analogía, las denominaciones cis o trans se deben entender como referidas al estereoisómero respectivo en forma enriquecida, especialmente en forma esencialmente pura. Asimismo, en el caso de que un compuesto particular (o estructura genérica) se designe como estereoisómero Z o E (o en el caso de que un doble enlace específico en un compuesto se designe como en configuración Z o E), dicha designación se debe entender como referida al respectivo compuesto (o estructura genérica) en forma estereoisomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura (o al compuesto que está en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la respectiva configuración del doble enlace).

El término "enriquecido", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, se debe entender en el contexto de la presente invención como que el estereoisómero respectivo está presente en una proporción de al menos 70:30, especialmente de al menos 90:10 (es decir, en una pureza de al menos 70% en peso, especialmente de al menos 90% en peso), con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.

El término "esencialmente puro", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, se debe entender en el contexto de la presente invención como que el estereoisómero respectivo está presente en una pureza de al menos el 95% en peso, especialmente de al menos el 99% en peso, con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente compuestos marcados con 2H (deuterio) de la Fórmula (I), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de la Fórmula (I) excepto que uno o más átomos han sido sustituidos por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente los marcados con 2H(deuterio) de la Fórmula (I) y sus sales están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución del hidrógeno por el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede dar lugar a una mayor estabilidad metabólica, lo que se traduce, por ejemplo, en un aumento de la vida media in vivo o en una reducción de las necesidades de dosificación, o puede dar lugar a un metabolismo modificado, lo que se traduce, por ejemplo, en un mejor perfil de seguridad. En una realización de la invención, los compuestos de la Fórmula (I) no están etiquetados isotópicamente, o están etiquetados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una sub realización, los compuestos de la Fórmula (I) no están etiquetados isotópicamente en absoluto. Los compuestos de la Fórmula (I) etiquetados isotópicamente se pueden preparar de forma análoga a los procedimientos descritos a continuación, pero mediante el uso de la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.

En esta solicitud de patente, una unión dibujada como línea discontinua muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado debajo de

es un grupo ciclohexilo.

Además del átomo de carbono asimétrico mostrado en la Fórmula (II), los compuestos de dicha fórmula pueden contener otros átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la Fórmula (II) pueden, por lo tanto, estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de la manera conocida por los expertos en la técnica.

Cuando se utiliza la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades, se entiende que se trata también de un único compuesto, sal, composición y enfermedad.

Cualquier referencia en la presente memoria o en adelante en la presente memoria a un compuesto de la Fórmula (I) (incluyendo cualquier referencia a un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 40), se debe entender que se refiere también a las sales, especialmente a las sales aceptables para uso farmacéutico, de un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con lo apropiado y conveniente.

El término "sales aceptables para uso farmacéutico" se refiere a las sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto en cuestión y presentan mínimos efectos toxicológicos no deseados. Dichas sales incluyen sales inorgánicas u orgánicas de adición de ácidos y/o bases, dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto en cuestión. Como referencia, véase, por ejemplo Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008y 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters y Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.

Las definiciones proporcionadas en la presente memoria están destinadas a aplicarse uniformemente a los compuestos de la Fórmula (I) como se definen en cualquiera de las realizaciones 1) a 37), y, mutatis mutandis, a lo largo de toda la descripción y las reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se entiende bien que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar el término respectivo de forma independiente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o todos los demás términos definidos en la presente memoria. Si no se define explícitamente de otro modo en la respectiva realización o reivindicación, los grupos definidos en la presente memoria no están sustituidos.

El término "alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada, recta o ramificada, que contiene de uno a seis (especialmente de uno a cuatro) átomos de carbono. El término "alquilo-Cx-y-" (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada recta o ramificada con x a y átomos de carbono. De este modo, el término alquilo-C-M, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados, ramificados o de cadena recta con uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo-C^-Mson metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo e iso-butilo. Los ejemplos de grupos alquilo-Ci^-3son metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo. Un grupo alquilo preferente es metilo. Para el sustituyente R1, los ejemplos preferentes de grupos alquilo-C-M son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; los ejemplos más preferentes son metilo y etilo. Para los sustituyentes soportados por el grupo R1 un ejemplo preferente de un grupo alquilo-C-M es metilo. Para los sustituyentes soportados por el grupo R2, en el que R2 representa cicloalquilo-C^3-7, un ejemplo preferente de un grupo alquilo-C-M es metilo. El término "alquilo" utilizado en los términos "espiro[x.y]alquilo" o en biciclo[x.y.z]alquilo expresa el número total de átomos de carbono, es decir, "heptilo" se refiere a 7 átomos de carbono, "octilo" se refiere a 8 átomos de carbono, etc. Los ejemplos de grupos alquilos ramificados C^3-6, utilizados para el sustituyente R2 son isopropilo, terc-butilo, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo y 3,3-dimetil-butilo; es preferente terc-butilo.

El término "alquileno-Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado bivalente que tiene de x a y átomos de carbono y que se considera derivado de un alcano que tiene de x a y átomos de carbono por eliminación de dos átomos de hidrógeno. De este modo, el término alquileno-C-M, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo bivalente saturado, ramificado o recto, con uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de alquileno-C-M son los grupos -CH²-, -(CH ⁾²-, -CH(CH³)-, (CH2)3-, -CH²CH(CH^s)-, -CH(CH^s)CH²-, -C(CH^s)²- o -CH(CH²CHa)-; especialmente -CH²-, -CH²CH(CHa)- y -CH(CH²CH³)-. Para el sustituyente A un ejemplo preferente es el grupo -CH²-.

El término "alquenileno Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos bivalente insaturada, recta o ramificada, que tiene de x a y átomos de carbono y que comprende un doble enlace carbono-carbono. De este modo, el término alquenileno-C^2-3, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo insaturado, ramificado o recto, bivalente que comprende un doble enlace carbonocarbono, que tiene de dos a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos son -CH=CH-, -CH=C(CH³)-, -C(CH³)=CH-, -CH²CH=CH- y - CH=CH-CH²-; especialmente -CH=CH-.

El término "alquinileno-Cx-y-" (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos bivalente insaturada, recta o ramificada, que tiene de x a y átomos de carbono y que comprende un triple enlace carbono-carbono. De este modo, el término alquinileno-C^2-3, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo insaturado, recto y bivalente que comprende un triple enlace carbono-carbono, con dos a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos son -C=C-, -CH²-CEC- y -CEC-CH²-; especialmente -C=C-.

El término "alquenilo-Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada con x a y átomos de carbono, en la que dicha cadena tiene un doble enlace. De este modo, el término alquenilo-C^2-3, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena ramificada o recta que tienen de dos a tres átomos de carbono y un doble enlace. Los ejemplos de grupos alquenilo-C^2-3son -CH=CH², -CH=CH²-CH³, -CH²-CH=CH², -C(CH³)=CH².; especialmente -CH=CH².

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; especialmente flúor, cloro o bromo. Para el sustituyente R1 los ejemplos preferentes son bromo o cloro. Cuando el "halógeno" es un sustituyente de un átomo de carbono saturado, es preferente el flúor. Por ejemplo, cuando R1 representa un cicloalquilo-C^3-6mono o di-sustituido , el sustituyente halógeno preferente es flúor. Para los sustituyentes soportados por el grupo R2 (por ejemplo, R2 representa un fenilo que está sustituido con halógeno) los ejemplos preferentes son flúor o cloro.

El término "fluoroalquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. El término "fluoroalquilo-Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo-Ci^-3contiene de uno a tres átomos de carbono en los que se han sustituido de uno a siete átomos de hidrógeno por flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilos son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Son preferentes los grupos fluoroalquilo-Ci, tales como difluorometilo y trifluorometilo; el más preferente es trifluorometilo.

El término "cicloalquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a siete átomos de carbono (preferentemente de tres a seis átomos de carbono). El término "cicloalquilo-Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo-C^3-7contiene de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo-C^3-6como los utilizados para el sustituyente R1 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; los ejemplos preferentes son ciclopropilo y ciclobutilo; un ejemplo más preferente es ciclopropilo. Para los sustituyentes cicloalquilo-C^3-6soportados por el grupo R2 (por ejemplo, R2 representa un fenilo que está sustituido con cicloalquilo-C^3-6) los ejemplos preferentes son ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo-C^3-7como los utilizados para el sustituyente R2 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclobutilo; los ejemplos preferentes son ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; los ejemplos más preferentes son ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo-C^5-6son ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo-C^4-7son ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Todos los grupos anteriores están no sustituidos o sustituidos como se define explícitamente.

El término "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene cinco o seis átomos de carbono, en el que uno o dos átomos de carbono independientes entre sí están sustituidos por un heteroátomo seleccionado cada uno de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de estos grupos heterocicloalquilos son pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofenilo, 1,2-oxatiolanilo, 1,3-oxatiolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, tianilo, 1,3-ditianilo, 1,4-ditianilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Para el sustituyente R2 un ejemplo preferente es piperidinilo; más preferentemente piperidin-4-ilo y más preferentemente piperidin-4-ilo que está monosustituido en el átomo de nitrógeno de la piperidina. Todos los grupos anteriores están no sustituidos o sustituidos como se define explícitamente.

El término "arilo", utilizado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo (preferentemente fenilo). El grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido como se define explícitamente.

[El término "heteroarilo de 5 a 6 miembros", utilizado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a un máximo de cuatro heteroátomos en el anillo (preferentemente de uno a un máximo de tres heteroátomos en el anillo), cada uno de ellos seleccionado de forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de estos grupos heteroarilos son los grupos heteroarilos de 5 miembros tales como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo; y grupos heteroarilos de 6 miembros tales como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo. Cuando se utiliza para definir R1, el término "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a grupos heteroarilo de 5 miembros tales como, por ejemplo, pirazolilo o tiofenilo; en particular, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, pirazol-3-ilo y pirazol-4-ilo (especialmente pirazol-4-ilo y tiofen-3-ilo). Cuando se utiliza para definir R1, el término "heteroarilo de 6 miembros" se refiere a grupos heteroarilo de 6 miembros tales como, por ejemplo, piridinilo (especialmente piridin-3-ilo). Cuando se utiliza para definir R2, una realización preferida de heteroarilo de 5 a 6 miembros es un heteroarilo de 5 miembros. Cuando se utiliza para definir R2, el término "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a grupos heteroarilo de 5 miembros, tales como especialmente pirazolilo, triazolilo o tiofenilo; los grupos preferentes son tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazol-4-ilo (especialmente 1,2,3-triazol-4-ilo, pirazol-4-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo). Todos los grupos anteriores están no sustituidos o sustituidos como se define explícitamente.

El término "alcoxi", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Cx-y-" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi-C^1-4significa un grupo de la fórmula alquilo-C-M-O- en el que el término "alquilo-Ci^-4-" tiene el significado dado anteriormente. El grupo alcoxi-Ci^-3significa un grupo de la fórmula alquilo-Ci^-3-O- en el que el término "alquilo-Ci^-3-" tiene el significado dado anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi-Ci^-4son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi-Ci^-3son metoxi, etoxi, n-propoxi y isopropoxi; especialmente metoxi.

El término "alcoxi-Ci^-3-metilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi-Ci^-3como se ha definido anteriormente, en el que dicho grupo alcoxi-Ci^-3está unido directamente a un grupo metileno. Por ejemplo, los grupos alcoxi-Ci^-3-metilo son metoxi-metilo (-CH²-O-CH³), etoxi-metilo (-CH²-O-C²H⁵), n-propoxi-metilo (-CH²-O-C³H⁷), iso-propoxi-metilo (-CH²-O-CH(CH³)²); es preferente metoxi-metilo (-CH²-O-CH³).

El término "fluoroalcoxi", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido anteriormente, que contiene de uno a tres átomos de carbono y en el que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. El término "fluoroalcoxi Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi-Ci^-3contiene de uno a tres átomos de carbono en los que se han sustituido de uno a siete átomos de hidrógeno por flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Son preferentes los grupos fluoroalcoxi-Ci, tal como trifluorometoxi y difluorometoxi, así como el grupo fluoroalcoxi-C²- - 2,2,2-trifluoroetoxi.

El término "fenilo-(CH²)o-i-", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo de fenilo unido, ya sea por medio de un enlace directo o por medio de un grupo metileno, al resto de la molécula, es decir, "fenilo-(CH²)o-i-" se refiere a un grupo fenilo o bencílico. En particular, dicho fenilo-(CH²)o-i-está directamente unido al resto de la molécula, es decir, es preferente un grupo fenilo. La parte del anillo de fenilo de fenilo-(CH²)o-i-no está sustituida o está sustituida como se define explícitamente.

El término "sistema de anillos de hidrocarburos bicíclicos saturados de 7 a i i miembros, fusionados o espiro" se refiere a dos anillos de hidrocarburos que tienen al menos un átomo de carbono en común y en los que el número total de átomos de carbono en ambos anillos es un número entero de 7 a i i . Más particularmente,

• el término sistema de anillos de hidrocarburos bicíclicos saturados de 7 a i i miembros se refiere a los compuestos descritos por el término "biciclo[x.y.z]alquilo, en los que el número total de átomos de carbono es un número entero de 7 a i i , y cada uno de "x", "y" y "z" es mayor que 0 [es decir, la suma de "x", "y" y "z" es de 5 a 9; y los enteros "x", "y" y "z" indican de forma independiente el número de átomos de carbono en cada uno de los tres puentes unidos a los dos átomos de carbono terciarios en orden descendente (x>y>z)]. Los ejemplos de estos sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 7 a i i miembros son biciclo[2.2.i]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.i.i]heptilo, biciclo[3.2.i]octilo, biciclo[3.3.i]nonilo, biciclo[4.2.i]nonilo, biciclo[4.2.2]decilo, biciclo[4.3.i]decilo, biciclo[5.2.i]decilo, biciclo[5.2.2]undecilo, biciclo[5.3.i]undecilo y biciclo[6.2.i]undecilo; especialmente biciclo[2.2.i]heptilo;

• el término sistema de anillos de hidrocarburos bicíclicos fusionados saturados de 7 a i i miembros se refiere a los compuestos descritos por el término "biciclo[x.y.0]alquilo", en los que el número total de átomos de carbono es un número entero de 7 a i i ; [se entiende que los números enteros "x" e "y", de forma independiente uno del otro, indican el número de átomos de carbono en cada uno de los dos puentes unidos a los dos átomos de carbono terciarios en orden descendente (x>y>0)]. Por ejemplo, son posibles las siguientes combinaciones [x,y,0]: [3.i.0], [4.i.0], [5.i.0], [3.2.0], [4.2.0], [5.2.0], [6.2.0], [7.2.0], [3.3.0], [4.3.0], [5.3.0], [6.3.0], [4.4.0] y [5.4.0]. Los ejemplos de estos sistemas de anillos de hidrocarburos fusionados de 7 a i i miembros son biciclo[3.i.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.i.0]heptilo, biciclo[4.2.0]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[4.4.0]decilo, biciclo[5.i.0]octilo, biciclo[5.2.0]nonilo, biciclo[5.3.0]decilo y biciclo[5.4.0]undecilo; y

3i

• el término sistema de anillos de hidrocarburos espirobicíclicos saturados de 7 a 11 miembros se refiere a los compuestos descritos por el término "espiro[x.y]alquilo", en los que el número total de átomos de carbono es un número entero de 7 a 11; [se entiende que los números enteros "x" e "y" representan el número de átomos de carbono en cada uno de los dos ciclos de carbono unidos al átomo de carbono cuaternario]. Por ejemplo, son posibles las siguientes combinaciones [x.y]: [3.3], [3.4], [3.5], [3.6], [3.7], [4.2], [4.4], [4.5], [4.6], [5.2] y [5.5]. Los ejemplos de estos sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 7 a 11 miembros son: espiro[3.3]heptilo, espiro[3.4]octilo, espiro[3.5]nonilo, espiro[3.6]decilo, espiro[2.3]hexilo, espiro[2.4]heptilo, espiro[4.4]nonilo y espiro[4.5]decilo.

La expresión "sistema de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 7 a 11 miembros, fusionados o espiro, en los que dicho sistema de anillos contiene un doble enlace carbono-carbono" se refiere a los sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 7 a 11 miembros, fusionados o espiro, como se han definido anteriormente, en los que un carbono-carbono saturado se sustituye por un doble enlace carbono-carbono. Un ejemplo de estos grupos es el biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-metilo.

La expresión "sistema de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 7 a 11 miembros, fusionados o espirobicíclicos, en los que en dicho sistema de anillos opcionalmente se reemplaza un átomo de carbono del anillo por un átomo de oxígeno del anillo" se refiere a los sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 7 a 11 miembros, fusionados o espirobicíclicos, como se han definido anteriormente, en los que un átomo de carbono del anillo se sustituye por un átomo de oxígeno del anillo. Un ejemplo de estos grupos es 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il-metilo.

El término "sistema de anillos de hidrocarburos bicíclicos saturados de 5 a 11 miembros, fusionados o espiro" se refiere a dos anillos de hidrocarburos que tienen al menos un átomo de carbono en común y en los que el número total de átomos de carbono en ambos anillos es un número entero de 5 a 11. Más particularmente,

• el término sistema de anillos bicíclicos de hidrocarburos saturados de 5 a 11 miembros se refiere a los compuestos descritos por el término "biciclo[x.y.z]alquilo, en los que el número total de átomos de carbono es un número entero de 5 a 11, y cada uno de "x", "y" y "z" es mayor que ⁰[es decir, la suma de "x", "y" y "z" es de 3 a 9; y los enteros "x", "y" y "z" indican de forma independiente el número de átomos de carbono en cada uno de los tres puentes unidos a los dos átomos de carbono terciarios compartidos en orden descendente (x>y>z)]. Los ejemplos de estos sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 5 a 11 miembros son biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, biciclo[4.2.2]decilo, biciclo[4.3.1]decilo, biciclo[5.2.1]decilo, biciclo[5.2.2]undecilo, biciclo[5.3.1]undecilo y biciclo[6.2.1]undecilo; especialmente biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[².¹.¹]hexilo y biciclo[².².¹]heptilo;

• el término sistema de anillos de hidrocarburos bicíclicos fusionados saturados de 5 a 11 miembros se refiere a los compuestos descritos por el término "biciclo[x.y.⁰]alquilo", en los que el número total de átomos de carbono es un número entero de 5 a 11; [se entiende que los números enteros "x" e "y", de forma independiente uno del otro, indican el número de átomos de carbono en cada uno de los dos puentes unidos a los dos átomos de carbono terciarios compartidos en orden descendente (x>y>0)]. Por ejemplo, son posibles las siguientes combinaciones [x,y,0]: [2.1.0], [2.2.0], [3.1.0], [4.1.0], [5.1.0], [3.2.0], [4.2.0], [5.2.0], [6.2.0], [7.2.0], [3.3.0], [4.3.0], [5.3.0], [6.3.0], [4.4.0] y [5.4.0]. Los ejemplos de estos sistemas de anillos de hidrocarburos fusionados de 5 a 11 miembros son biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[².².⁰]hexilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[4.3.0]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[5.1.0]octilo, biciclo[5.1.0]octilo.2.0]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[4.4.0]decilo, biciclo[5.1.0]octilo, biciclo[5.2.0]nonilo, biciclo[5.3.0]decilo y biciclo[5.4.0]undecilo; especialmente biciclo[3.3.0]octilo y biciclo[4.4.0]decilo; y

• el término sistema de anillos de hidrocarburos espirobicíclicos saturados de 5 a 11 miembros se refiere a los compuestos descritos con el término "espiro[x.y]alquilo", en los que el número total de átomos de carbono es un número entero de 5 a 11; [se entiende que los números enteros "x" e "y" representan el número de átomos de carbono en cada uno de los dos puentes unidos al único átomo de carbono cuaternario compartido]. Por ejemplo, son posibles las siguientes combinaciones [x.y]: [3.3], [3.4], [3.5], [3.6], [3.7], [2.4], [4.4], [4.5], [4.6], [2.5] y [5.5]. Los ejemplos de estos sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 5 a 11 miembros son: espiro[3.3]heptilo, espiro[3.4]octilo, espiro[3.5]nonilo, espiro[3.6]decilo, espiro[2.3]hexilo, espiro[2.4]heptilo, espiro[4.4]nonilo y espiro[4.5]decilo; especialmente espiro[4.5]decilo.

La expresión "sistema de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 5 a 11 miembros, fusionados o espiro, en los que dicho sistema de anillos contiene un doble enlace carbono-carbono" se refiere a los sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 5 a 11 miembros, fusionados o espiro, como se han definido anteriormente, en los que un enlace carbono-carbono saturado se sustituye por un doble enlace carbono-carbono. Un ejemplo de dicho grupo es biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo.

El término "sistema de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 5 a 11 miembros, fusionados o espiro, en los que opcionalmente un átomo de carbono del anillo se sustituye por un átomo de oxígeno del anillo" se refiere a los sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos de 5 a 11 miembros, fusionados o espiro, como se ha definido anteriormente, en los que un átomo de carbono del anillo (es decir, un grupo CH²) se sustituye por un átomo de oxígeno del anillo. Un ejemplo de dicho grupo es 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo.

El término "cicloalquilo-C^5-6" que está fusionado a un anillo de fenilo" se refiere a un sistema de anillos que comprende un cicloalquilo-C^5-6como se ha definido anteriormente que tiene dos átomos de carbono en común con un anillo de fenilo, en el que el cicloalquilo-C^5-6o dicho fenilo están unidos a A; especialmente anillo de cicloalquilo-C^5-6está unido a A. Los ejemplos de tales sistemas de anillos son 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y 2,3-dihidro-1H-indeno; especialmente 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo y 2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo; especialmente 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo.

Los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales aceptables para uso farmacéutico se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (tal como, especialmente, la oral) o parenteral (incluida la aplicación tópica o la inhalación).

Los compuestos de la Fórmula (I) son adecuados para inhibir las enzimas IDO y/o TDO, y para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con las enzimas IDO y/o TDO (tal como especialmente los cánceres) en mamíferos, tal como especialmente los humanos.

La producción de las composiciones farmacéuticas se puede llevar a cabo de una manera que resultará familiar a cualquier persona experta en la técnica (véase, por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ra edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing' [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) que lleva los compuestos descritos de la Fórmula (I) o sus sales aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes y aceptables para uso farmacéutico y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.

En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día, particularmente entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 400 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.

Siempre que se utilice la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, se debe entender que los puntos finales del intervalo indicado están explícitamente incluidos en el intervalo. Por ejemplo: si se describe un intervalo de temperatura entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.

A menos que se utilice en relación con las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente aplicación a un intervalo que se extiende desde X menos el 10% de X hasta X más el 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5% de X hasta X más el 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente aplicación a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C.

Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades, dichos compuestos son igualmente adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado anteriormente y/o a continuación que comprende la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la Fórmula (I), ya sea solo o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos y/o terapias.

El significado del término "prevención" también se puede entender como "profilaxis".

Uno o más compuestos de la Fórmula (I) se pueden utilizar en la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con las enzimas IDO y/o TDO; tales como por ejemplo, especialmente los cánceres.

Los cánceres se pueden definir incluyendo el cáncer de piel, incluido el melanoma; el melanoma metastásico; el cáncer de pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas; el cáncer de vejiga, incluido el cáncer de vejiga urinaria; el carcinoma de células uroteliales; los carcinomas renales, incluido el carcinoma de células renales; el carcinoma renal de células claras metastásico; cánceres gastrointestinales, incluidos el cáncer colorrectal; el cáncer colorrectal metastásico; la poliposis adenomatosa familiar (PAF); el cáncer de esófago; el cáncer gástrico; el cáncer de vesícula biliar; el colangiocarcinoma; el carcinoma hepatocelular; y el cáncer de páncreas, tal como el adenocarcinoma pancreático o el carcinoma ductal pancreático; el cáncer de endometrio; el cáncer de ovario; el cáncer de cuello uterino; el neuroblastoma cáncer de próstata, incluido el cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales, incluidas las metástasis cerebrales, los gliomas malignos, el glioblastoma multiforme, el meduloblastoma, los meningiomas, el neuroblastoma, el astrocitoma; el cáncer de mama, incluido el carcinoma de mama triple negativo; los tumores orales; los tumores nasofaríngeos; el cáncer torácico; el cáncer de cabeza y cuello; el mesotelioma; las leucemias, incluidas la leucemia mieloide aguda y la leucemia de células T del adulto; los carcinomas; los adenocarcinomas; el carcinoma de tiroides, incluido el carcinoma papilar de tiroides; el coriocarcinoma; los sarcomas, incluido el sarcoma de Ewing; el osteosarcoma; el rabdomiosarcoma; el sarcoma de Kaposi; el linfoma, incluidos el linfoma de Burkitt, el linfoma de Hodgkin y el linfoma MALT; los mielomas múltiples y tumores inducidos por virus.

Los cánceres se pueden definir, en particular, como que incluyen el cáncer de piel, en particular el melanoma avanzado y el carcinoma de células de Merkel; el cáncer de pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas; el cáncer de vejiga; el cáncer de cabeza y cuello; el cáncer de células renales; el linfoma de Hodgkin; el cáncer de cuello uterino; el cáncer de endometrio; el cáncer de mama; el cáncer de colon tumores del estroma gastrointestinal; el cáncer de páncreas; el cáncer de próstata; la leucemia, incluida la leucemia mieloide aguda; linfoma; el cáncer gástrico; el cáncer de ovario; los carcinomas de esófago; el hepatocarcinoma; y los tumores cerebrales, en particular el glioblastoma, el mesotelioma, el neuroblastoma, el sarcoma, en particular el osteosarcoma de alto grado, el astrocitoma, el mieloma.

Los cánceres se pueden definir especialmente como que incluye el cáncer de piel, en particular el melanoma avanzado y el carcinoma de células de Merkel; el cáncer de pulmón (especialmente el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)); el cáncer de vejiga; el cáncer de cabeza y cuello; el carcinoma de células renales; y el linfoma de Hodgkin.

Uno o más compuestos de la Fórmula (I) se pueden utilizar en la prevención y/o tratamiento de cualquier cáncer, especialmente los cánceres mencionados anteriormente, ya sea solos o en combinación con otros compuestos y/o terapias farmacológicamente activos.

Además de los cánceres, especialmente los mencionados anteriormente, se pueden definir otras enfermedades o trastornos relacionados con las enzimas IDO y/o TDO, que incluyen los trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica; los trastornos del sistema nervioso central (SNC), tales como los trastornos psiquiátricos (esquizofrenia, depresión); el dolor; los accidentes cerebrovasculares; la epilepsia; las enfermedades infecciosas crónicas, tales como el VIH (SIDA, incluidas sus manifestaciones, tales como la caquexia, la demencia y la diarrea) y el VHC; las infecciones e inflamaciones causadas por diversas bacterias (tales como cepas de Chlamydia y cepas enteropatógenas), parásitos (tales como Trypanosoma, Leishmania, plasmodium) o virus (tales como la gripe, el virus del papiloma humano, el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr, el poliovirus, el virus de la varicela zoster y el virus de Coxsackie); trastornos metabólicos tales como la obesidad, la diabetes de tipo 2 y/o la enfermedad hepática por ácidos grasos; cataratas; la endometriosis; la anticoncepción y el aborto.

Los términos "radioterapia" o "terapia de radiación" u "oncología de radiación", se refieren al uso médico de la radiación ionizante en la prevención (terapia adyuvante) y/o el tratamiento del cáncer; incluyendo la radioterapia externa e interna.

El término "terapia dirigida" se refiere a la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos tales como pequeñas moléculas o anticuerpos que actúan sobre tipos específicos de células cancerosas o células estromales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de determinadas enzimas, proteínas u otras moléculas implicadas en el crecimiento y la propagación de las células cancerosas. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan al sistema inmunitario a eliminar las células cancerosas (inmunoterapias); o administran sustancias tóxicas directamente a las células cancerosas y las eliminan. Un ejemplo de terapia dirigida que es especialmente adecuada para ser combinada con los compuestos de la presente invención es la inmunoterapia, especialmente la inmunoterapia dirigida al receptor de muerte programada 1 (PD-1) o a su ligando PD-L1 (Feig C et al., PNAS 2013).

Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), el término "terapia dirigida" se refiere especialmente a agentes tales como a) Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o anticuerpos bloqueadores (por ejemplo Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab y Cetuximab); b) Inhibidores de la vía RAS/rAf/MEK (por ejemplo, vemurafenib, sorafenib, dabrafenib, GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, trametinib (GSK1120212), cobimetinib (GDC-0973/XL518), binimetinib (MEK162, ARRY-162), selumetinib (AZD6244)); c) Inhibidores de la Janus quinasa (JAK) (por ejemplo, Ruxolitinib, Itacitinib, Momelotinib); d) Inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, Exemestano, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestano, Fadrozol); e) Inhibidores de la angiogénesis, especialmente inhibidores de la señalización del VEGF, tales como Bevacuzimab (Avastin), Ramucirumab , Sorafenib o Axitinib; f) Inhibidores del punto de control inmunitario (por ejemplo anticuerpos anti-PD1 tal como Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317, PF-06801591, MGA-012, TSR042, JS-001, BCD100, IBI-308, BI-754091; proteínas de fusión dirigidas a la PD-1, tales como AMP-224; agentes anti-PD1 de moléculas pequeñas, tales como por ejemplo los compuestos desvelados en WO2015/033299, WO2015/044900 y WO2015/034820anticuerpos anti-PD1L, tal como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anticuerpos anti-PDL2, tal como AMP224 anticuerpos antiCTLA-4, tales como ipilimumab, tremelimumab; anticuerpos contra el gen de activación de los linfocitos 3 (LAG-3), tales como BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321 anticuerpos contra la inmunoglobulina de células T mucin-3 (TIM-3), tales como MBG453, TSR-022; anticuerpos contra el inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), tales como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A); anticuerpos contra los receptores similares a la inmunoglobulina de células asesinas (KIR), por ejemplo Lirilumab (IPH2102/BMS-986015); g) Enfoques de vacunación (por ejemplo, vacunación con células dendríticas, vacunación con péptidos o proteínas (por ejemplo, con el péptido gp100 o el péptido MAGE-A3); h) Reintroducción de células cancerosas derivadas del paciente o alogénicas (no propias) modificadas genéticamente para que secreten factores inmunomoduladores, tales como la vacuna de células tumorales transfectadas con el gen del factor estimulante de colonias de granulocitos (GMCSF) (GVAX) o la vacuna de células tumorales transfectadas con el gen del ligando de la tirosina quinasa 3 relacionada con el Fms (Ft-3) (FVAX), o la vacuna basada en el tumor del GMCSF potenciado por el receptor Toll (TEGVAX); i) Inmunoterapias adoptivas basadas en células T, incluidas las células T diseñadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR) (por ejemplo, CTL019); j) Terapia basada en citoquinas o inmunocitoquinas (por ejemplo, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina 2, interleucina 15); k) Agonistas de los receptores tipo Toll (TLR) (por ejemplo, resiquimod, imiquimod, motolimod, glucopiranosil lípido A, oligodesoxinucleótidos CpG); I) Análogos de la talidomida (por ejemplo, lenalidomida, pomalidomida); m) Activadores de los receptores coestimuladores de las células T (por ejemplo, anticuerpos anti-CD137/4-1BB, tales como BMS-663513 (urelumab), Utomilumab (PF-05082566) anti-OX40/CD134 (Superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4) (tal como RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti OX40-Ligand/CD252; anticuerpos antiglicorticoides relacionados con la familia TNFR (GITR) (tal como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), anticuerpos anti-CD40 (miembro 5 de la superfamilia de receptores TNF) (tal como Dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); anticuerpos anti-CD40-Ligand (como BG9588); anticuerpos anti-CD27 como Varlilumab anticuerpos anti-CD28; anticuerpos anti ICOS; n) Moléculas que unen un antígeno específico del tumor así como un marcador de superficie de las células T, tales como anticuerpos biespecíficos o fragmentos de anticuerpos, proteínas miméticas de anticuerpos tales como las proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPINS), captadores biespecíficos de células T (BITE, por ejemplo AMG103, AMG330); o) Anticuerpos o inhibidores de pequeño peso molecular dirigidos al receptor del factor estimulante de colonias-1 (Cs F-1R) (por ejemplo Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (FPA-008), PLX3397). p) Agentes dirigidos a los puntos de control de las células asesinas naturales, tal como los anticuerpos contra los receptores similares a la inmunoglobulina de las células asesinas (KIR), por ejemplo, Lirilumab (IPH2102/BMS-986015); q) Agentes dirigidos a los receptores de adenosina o a las ectonucleasas CD39 y CD73 que convierten el ATP en adenosina, tal como MEDI9447 (anticuerpo anti-CD73), PBF-509; CPI-444 (antagonista del receptor de adenosina A2a).

Cuando se utilizan en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), son preferentes los inhibidores de puntos de control inmunitarios tales como los enumerados en el apartado f), y especialmente los dirigidos al receptor de muerte celular programada 1 (receptor PD-1) o a su ligando PD-L1.

El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos citotóxicos ("agentes quimioterápicos citotóxicos"). La quimioterapia se suele utilizar junto con otros tratamientos contra el cáncer, tales como la radioterapia o la cirugía. El término se refiere especialmente a los agentes quimioterapéuticos convencionales que actúan por medio de la eliminación de las células que se dividen rápidamente, una de las principales propiedades de la mayoría de las células cancerosas. La quimioterapia puede utilizar un fármaco a la vez (quimioterapia de agente único) o varios fármacos a la vez (quimioterapia combinada o poliquimioterapia). La quimioterapia que utiliza fármacos que se convierten en citotóxicos sólo con la exposición a la luz se denomina fotoquimioterapia o terapia fotodinámica.

El término "agente quimioterapéutico citotóxico" o "agente quimioterapéutica", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un agente activo antineoplásico que induce la apoptosis o la muerte celular necrótica. Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), el término se refiere especialmente a los agentes quimioterapéuticos citotóxicos convencionales tales como: 1) agentes alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalán, busulfán, dacarbazina, temozolomida, tiotepa o altretamina; en particular, temozolomida) 2) medicamentos de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino); 3) medicamentos antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina o pemetrexed) 4) antibióticos antitumorales (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, actinomicina-D, bleomicina, mitomicina-C o mitoxantrona); 5) inhibidores mitóticos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina o estramustina); o 6) inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, tenipósido, topotecán, irinotecán, diflomotecán o elomotecán).

Cuando se utilizan en combinación con los compuestos de la Fórmula (I), los agentes quimioterapéuticos citotóxicos preferentes son los agentes alquilantes antes mencionados (en particular fotemustina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, dacarbazina y profármacos de los mismos, tales como especialmente temozolomida o sales aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos; en particular temozolomida); inhibidores mitóticos (en particular paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, o sales aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos; en particular paclitaxel); fármacos de platino (en particular cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); así como etopósido y gemcitabina. 1) La quimioterapia se puede administrar con intención curativa o puede tener como objetivo prolongar la vida o paliar los síntomas. 2) La quimioterapia de modalidad combinada es el uso de fármacos con otros tratamientos contra el cáncer, tal como la radioterapia o la cirugía. 3) La quimioterapia de inducción es el tratamiento de primera línea del cáncer con un fármaco quimioterapéutico. Este tipo de quimioterapia se utiliza con fines curativos. 4) La quimioterapia de consolidación se administra después de la remisión para prolongar el tiempo libre de enfermedad y mejorar la supervivencia global. El fármaco que se administra es el mismo que logró la remisión. 5) La quimioterapia de intensificación es idéntica a la quimioterapia de consolidación, pero se utiliza un fármaco diferente al de la quimioterapia de inducción. 6) La quimioterapia combinada consiste en tratar a un paciente con varios fármacos diferentes simultáneamente. Los fármacos difieren en su mecanismo y efectos secundarios. La mayor ventaja es que se minimizan las posibilidades de que se desarrollen resistencias a un solo agente. Además, los fármacos se pueden utilizar a menudo a dosis más bajas, lo que reduce la toxicidad. 7) La quimioterapia neoadyuvante se administra antes de un tratamiento local, tal como la cirugía, y está diseñada para reducir el tamaño del tumor primario. También se administra a los cánceres con un alto riesgo de enfermedad micrometastásica. 8) La quimioterapia adyuvante se administra después de un tratamiento local (radioterapia o cirugía). se puede utilizar cuando hay poca evidencia de cáncer presente, pero hay riesgo de recurrencia. También es útil para eliminar cualquier célula cancerosa que se haya extendido a otras partes del cuerpo. Estas micrometástasis se pueden tratar con quimioterapia adyuvante y pueden reducir las tasas de recaída causadas por estas células diseminadas. 9) La quimioterapia de mantenimiento es un tratamiento repetido de dosis bajas para prolongar la remisión. 10) La quimioterapia de rescate o paliativa se administra sin intención curativa, sino simplemente para disminuir la carga tumoral y aumentar la esperanza de vida. Para estos regímenes, generalmente se espera un mejor perfil de toxicidad.

Preparación de los compuestos de la Fórmula (I):

Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden fabricar por los procedimientos indicados a continuación, por los procedimientos indicados en los Ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica por medio de procedimientos de optimización rutinarios.

En los esquemas siguientes, los grupos genéricos A, R1, R2 son los definidos para los compuestos de la Fórmula (I). En algunos casos, los grupos genéricos A, R1, R2 pueden ser incompatibles con el montaje ilustrado en los esquemas, o requerirán el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). A efectos de este debate, se supondrá que existen los grupos de protección necesarios. En algunos casos, el producto final se puede modificar aún más, por ejemplo, por medio de la manipulación de los sustituyentes para obtener un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, entre otras, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son comúnmente conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en sales, especialmente en sales aceptables para uso farmacéutico, de una manera conocida per se.

Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema sintético general (Esquema 1) como se indica a continuación.

La síntesis comienza por medio de la desprotonación del N-(difenilmetileno) glicinato de etilo (1) con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil) amida de litio en un disolvente tal como THF a baja temperatura, por ejemplo -78 °C. Este intermedio reactivo se añade entonces a una solución de un cloruro de carbonilo 2 en un disolvente tal como THF a baja temperatura como, por ejemplo, -78 °C, para dar, tras un trabajo acuoso estándar y una purificación cromatográfica, el derivado amino-éster 3. Se pueden utilizar otros procedimientos para preparar el compuesto 3 , tal como la apertura del oxazol correspondiente (formado por procedimientos estándar) en medio ácido (esquema 2). A continuación, el compuesto 3 se hace reaccionar con la glicina 4 protegida con Boc. En este Etapa, la funcionalidad del ácido se activa a baja temperatura, tal como -20 °C, en un disolvente tal como THF, en presencia de una base tal como NMM, por medio de la formación del anhídrido mixto con cloroformato de i-butilo. Al intermedio activado de 4, se añade el derivado 3 a baja temperatura (por ejemplo, -20 °C). Tras la finalización de la reacción, un trabajo acuoso estándar y la purificación cromatográfica dan como resultado el aislamiento del compuesto 5. El precursor 5 se transforma en el derivado de tiazol trisustituido 6 al hacierlo reaccionar con el reactivo de Lawesson en un disolvente aprótico polar tal como THF a reflujo durante varias horas. El derivado de tiazol 6 se obtiene después de un trabajo ac. estándar y una purificación cromatográfica. El grupo protector Boc se escinde por medio de la disolución 6 en un disolvente clorado inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, y se añade cuidadosamente a la mezcla ácido trifluoroacético. La reacción suele ser rápida y la amina desprotegida se obtiene por medio de la evaporación de los disolventes después de aproximadamente 1 hora de reacción. La formilación a 7 se puede lograr por medio de la disolución de la amina no protegida en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano y por medio del ajuste del pH con soluciones de base de carbonato al cuadrado a 8. A esta mezcla se le añade una mezcla de ácido fórmico y anhídrido acético (relación molar 1/1; 3 equivalentes respecto a 6) a temperatura elevada, tal como por ejemplo 50 °C. Al cabo de 60 minutos se obtiene el compuesto 7 por medio de un trabajo ac. estándar y se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. La ciclación deshidratante (condensación) de 7 a 8 se lleva a cabo por medio de la disolución 7 en un disolvente clorado inerte tal como diclorometano y por medio de la adición de un agente deshidratante tal como, por ejemplo, oxicloruro de fósforo (V), seguido por la agitación de la mezcla de reacción a temperaturas elevadas (por ejemplo, reflujo de diclorometano) durante varias horas. La mezcla de reacción entonces se puede apagar por medio de la adición cuidadosa de una solución de base de carbonato acuosa y el producto 8 se obtiene por medio de un trabajo acuoso estándar seguido por una purificación cromatográfica. La amida de Weinreb 9 se obtiene a partir del éster 8 en un procedimiento de dos Etapas que comienza con la hidrólisis del éster etílico por medio de la disolución 8 en una mezcla de THF / agua = 2/1 y por medio de la adición de un exceso (por ejemplo de 2 a 3 equivalentes) de hidróxido de litio monohidratado. La reacción tiene lugar durante varias horas a TA. El producto se aísla por medio de la evaporación de la mezcla hasta sequedad. El siguiente acoplamiento de amidas se lleva a cabo por medio de la disolución del residuo obtenido en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, DMF / diclorometano (proporción = 1/1 volúmenes). Al ácido se le añade una base, tal como por ejemplo DIPEA, y un reactivo de acoplamiento, tal como por ejemplo HATU y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. La reacción tiene lugar durante varias horas (por ejemplo, toda la noche) a temperatura ambiente. El producto 9 puede ser aislado por un trabajo estándar ac. seguido por una purificación cromatográfica. A continuación, la amida de Weinreb 9 se hace reaccionar con reactivos de Grignard disponibles en el mercado de la composición R2-A-MgBr en un disolvente tal como THF a temperaturas entre 0 °C y TA durante unas horas. El producto 10 puede ser aislado por medio de un trabajo ac. estándar y una purificación cromatográfica. La reducción de la cetona 10 al alcohol racémico 11 se consigue por medio de la disolución 10 en un disolvente tal como etanol y a TA por medio de la adición de un agente reductor tal como el NaBH⁴a la solución de reacción. Después de 30 minutos a 1 hora, el producto puede ser aislado por medio de un trabajo acuoso estándar seguido por una purificación por HPLC preparatoria. El racemato 11 se puede separar en los enantiómeros 12 y 13 por medio de HPLC preparativa con fases estacionarias quirales o por medio de SFC preparativa con fases estacionarias quirales. La actividad inhibidora de la IDO1 suele ser mejor para uno de los enantiómeros y menos buena para el otro. La quiralidad absoluta del enantiómero más activo se puede identificar por medio de determinaciones de la estructura de rayos X del inhibidor unido a la proteína objetivo. Además, dicha quiralidad absoluta se puede determinar por medio de otros procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el análisis de ésteres de Mosher

El enfoque general para la preparación de compuestos de la Fórmula (I); i) LiHMDS, THF, -78 °C; ii) NMM, cloroformato de /'-butilo, -20 °C, Th F; iii) reactivo de Lawesson, THF, rflx; iv) a) DCM, TFA, luego b) DCM, pH = 8 (NaHCO³ac), ácido fórmico/anhídrido fórmico = 1/1; v) DCM, POCh, 40 °C; vi) a) THF/agua = 2/1, LiOH luego b) DMF/DCM = 1/1, DIPEA, HATU, N,O-dimetilhidroxilamina x HCI; vii) THF, 0 °C, R2-A-MgBr; viii) NaBH en EtOH; ix) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC

Síntesis alternativa del compuesto 3: i) DBU, DMF, 80 °C; ii) HCI 6N, MeOH, 50 °C.

El esquema 3 muestra una variación de la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I). La amida de Weinreb 9 se transforma en el aldehído 14 en un disolvente tal como THF a 0 °C por medio de la adición de un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (solución 1M). El aldehído se obtiene después de un trabajo acuoso estándar y se utiliza en reacciones de Grignard en condiciones como las descritas anteriormente (en disolventes tales como THF o éter a bajas temperaturas tales como 0 °C y por medio de la adición de reactivos de Grignard disponibles en el mercado o previamente preparados) para obtener alcoholes racémicos 11 que luego se separan en los enantiómeros 12 y 13 por medio de procedimientos de HPLC mediante el uso de fases estacionarias quirales

El enfoque general para la preparación de compuestos de la Fórmula General (I); i) THF, 0 °C, DIBALH en tolueno; ii) THF, 0 °C, R2-A-MgBr o R2-A-MgCl; iii) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC. El aldehído 14 se puede obtener a través de la vía alternativa representada a continuación (Esquema 4). A partir del 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo 15, la bromación mediante el uso de, por ejemplo, W-bromosuccinimida y un iniciador de radicales tales como AIBN en un disolvente tal como trifluorotolueno y a una temperatura que oscila entre 85 °C y 100 °C, da el compuesto de dibromo 16. El bromuro benzílico se puede convertir en la formamida correspondiente, por ejemplo, haciéndola reaccionar con diformilamida sódica en un disolvente tal como DMF y a una temperatura de aproximadamente 20 °C. La formamida 17 se puede entonces ciclizar mediante el uso de un agente deshidratante tal como POCh puro o en un disolvente tal como tolueno o CH²Ch a una temperatura que oscila entre TA y 100 °C para dar el imidazotiazol 18. A continuación, la función de éster se puede transformar en el alcohol correspondiente mediante el uso de un agente reductor tal como NaBH⁴en un disolvente tal como EtOH a una temperatura que oscila entre 0 °C y TA. La protección del alcohol primario se puede llevar a cabo mediante el uso de la química de grupos protectores estándar, por ejemplo con un grupo protector basado en el sililo mediante el uso de cloruro de terc-butildimetilsililo en presencia de una base tal como imidazol en un disolvente tal como DMF o DCM a una temperatura como TA. Las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales permiten introducir el sustituyente R1 mediante el uso de, por ejemplo, ácidos borónicos o ésteres en presencia de un catalizador basado en Pd, tal como Pd(PPh³)⁴, y de una base, tal como Na²CO³, en un disolvente tal como una mezcla de dioxano y agua a una temperatura que oscila entre TA y 100 °C.

La eliminación del grupo protector basado en sililo, por ejemplo, mediante el uso de una fuente de flúor tal como TBAF en un disolvente tal como THF a una temperatura aproximadamente TA, da el alcohol correspondiente que luego puede ser oxidado al aldehído mediante el uso de un agente oxidante tal como peryodinano de Dess-Martin en un disolvente tal como DCM a una temperatura que oscila entre 0 °C y TA

Introducción de sustituyentes R1 por medio de reacciones de acoplamiento catalizadas por metales; i) NBS, AIBN, trifluorotolueno, 85 °C; ii) diformilamida sódica, DMF; iii) POCh TA-90 °C; iv) a) NaBH⁴, EtOH, luego b) f-BuMe²SiCl, imidazol, DMF; v) R1-B(O^h)², Pd(PPh³)⁴, Na²CO³, dioxano; vi) a) TBAF, THF; b) peryodinano de Dess-Martin, DCM.

Alternativamente, el éster 18 se puede convertir en la correspondiente amida de Weinreb 21 a través de la saponificación del éster seguida por un acoplamiento de amida mediante el uso de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y un reactivo de acoplamiento tal como HATU en presencia de una base tal como, por ejemplo, DIPEA (Esquema 5). Las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales permiten introducir el sustituyente R1 mediante el uso de, por ejemplo, ácidos borónicos o ésteres en presencia de un catalizador basado en Pd, tal como Pd(PPh³)⁴, y de una base, tal como Na²CO³, en un disolvente tal como una mezcla de dioxano y agua a una temperatura que oscila entre TA y 100 °C. A continuación, la amida de Weinreb 22 se convierte en aldehido 14 por medio de reducción mediante el uso de, por ejemplo, DIBAL-H como reactivo reductor en un disolvente tal como THF y a una temperatura que oscila entre -78 °C y T^a

Introducción de sustituyentes R1 por medio de reacciones de acoplamiento catalizadas por metales; i) a) LiOH, THF/H²O; b) clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina, DIPEA, HATU, CH²W DMF; ii) R1-B(OH)², Pd(PPh³)⁴, Na²CO³, dioxano; iii) DIBAL-H, THF.

Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar por medio de la reacción del bromuro 26 con n-BuLi y la posterior adición de un aldehido (Esquema 6). El bromuro 26 se puede preparar a través de tres Etapas, partiendo del dibromo-tiazol 23 (disponible en el mercado o preparado por bromación del correspondiente 2-bromo-tiazol). El intercambio de halógeno de litio se puede llevar a cabo mediante el uso de, por ejemplo, n-BuLi en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C y la posterior reacción de la especie litiada con un electrófilo tal como DMF a una temperatura que oscila entre -78 °C y TA. El carbaldehído 24 se puede entonces convertir en formamida 25 por medio de procedimientos estándar de conversión de grupos funcionales. Una forma de convertir el grupo funcional formilo en la amina correspondiente es convertir el aldehido en la oxima correspondiente, seguido por la reducción de la oxima a la amina mediante el uso de, por ejemplo, cinc como un agente reductor en condiciones ácidas y la formilación mediante el uso de condiciones similares a las descritas anteriormente. Una forma alternativa es convertir el aldehido en formamida a través del cloruro correspondiente. En primer lugar, la reducción del aldehido al alcohol se puede llevar a cabo mediante el uso de NaBH⁴como un agente reductor en un disolvente tal como el EtOH a una temperatura que oscila entre 0 °C y TA, luego la conversión del grupo funcional del alcohol resultante en el cloruro correspondiente mediante el uso de, por ejemplo, cloruro de tionilo en un disolvente tal como DCM y a una temperatura de aproximadamente 20 °C, y finalmente la sustitución del cloruro por diformilamida de sodio (seguida por la eliminación de uno de los 2 grupos formilo). La ciclación de la amina formilada 25 mediante el uso de un agente deshidratante tal como POCh puro o en un disolvente tal como DCM a una temperatura que oscila entre 0 °C y 90 °C. A continuación, el bromuro 26 se puede hacer reaccionar primero con n-BuLi en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C y luego con un aldehidoR2-A-CHO (disponible en el mercado o preparado a partir del correspondiente ácido carboxilico o éster por medio de reducción) para dar el alcohol 11. Los compuestos racémicos se pueden separar entonces por medio de HPLC preparativa quiral para dar los alcoholes 12 y 13.

Esquema 6

El enfoque general para la preparación de compuestos de la Fórmula (I); i) a) n-BuLi, THF, -78 °C; luego b) DMF; ii) a) NaBH⁴, EtOH; b) SOCh, DCM; c) diformilamida sódica, DMF; iii) POCh, TA-90 °C; iv) a) n-BuLi, THF, -78 °C; luego b) aldehído R²-A-CHO; v) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC.

Alternativamente, se puede utilizar una estrategia de grupo protector/director para preparar compuestos de la Fórmula (I) (Esquema 7). La amina primaria 27 (disponible en el mercado o sintetizada por medio de procedimientos estándar) se cicliza mediante el uso de, por ejemplo, tiofosgeno en presencia de una base tal como K²CO³y se alquila en el grupo tiol mediante el uso de, por ejemplo, yoduro de etilo en presencia de una base tal como K²CO³para dar el imidazotiazol 28. La desprotonación mediante el uso de una base tal como n-BuLi en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C, y la posterior adición de un aldehído (disponible en el mercado o preparado a partir del correspondiente ácido carboxílico o éster por medio de reducción) dan lugar al alcohol 29. La eliminación de la función tioéter se lleva a cabo mediante el uso de un catalizador tal como el níquel Raney en un disolvente tal como una mezcla de etanol y agua, a una temperatura que oscila entre TA y 90 °C para dar el compuesto 11. A continuación, los compuestos racémicos se pueden separar por medio de HPLC preparativa quiral para obtener los alcoholes 12 y 13.

Enfoque de grupo director para la preparación de compuestos de la Fórmula (I); i) a) tiofosgeno, K²CO³, DCM/H²O, TA; luego b) Etl, K²CO³, acetona; ii) a) n-BuLi, T^hF, -78 °C; luego b) aldehído R2-A-CHO; iii) níquel Raney, EtOH/H²O, TA-90 °C; iv) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC.

Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I), en los que el grupo R2-A- es un 1,2,3-triazol-4-ilo, sustituido con R en la posición 1, siendo R, por ejemplo, hidrógeno, alquilo-C-M o cicloalquilo-C^3-7(compárese con el Esquema ⁸), se pueden preparar por medio de un enfoque de química de clic mediante el uso de alcohol propargílico 30. El alcohol racémico 30 se puede preparar a partir del aldehído 14 por reacción con bromuro de etilmagnesio disponible en el mercado en un disolvente tal como THF o éter a bajas temperaturas tales como 0 °C. A continuación, el alcohol 30 se puede hacer reaccionar con azidas disponibles en el mercado o previamente preparadas en presencia de cobre para obtener 1,2,3-triazol 31. Las azidas se pueden preparar con procedimientos estándar (a partir de haluros o ácidos borónicos, por ejemplo). A continuación, los compuestos racémicos se pueden separar por medio de HPLC preparativa quiral para obtener los alcoholes 32 y 33. Alternativamente, el alcohol propargílico 30 se puede separar por medio de HPLC preparativa quiral para dar los alcoholes 34 y 35 , que a su vez pueden participar en una reacción de química de clic para dar el correspondiente alcohol enantiopuro 32.

Esquema 8

Síntesis de triazoles; i) THF, 0 °C, etilo-MgBr; ii) R-N³(o NaN³, cuando R es hidrógeno), CUSO⁴, sal sódica de ácido ascórbico, DMF o DMF/H²O; iii) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC.

Cuando los compuestos de la Fórmula (I) se obtienen en forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros se pueden separar mediante el uso de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica: por ejemplo por formación y separación de sales diastereoméricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 |jm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5 a 10 |jm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 jm), IA, IB, IC, IE, o IF (5 jm ) o AD-H (5 jm). Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como trietilamina o dietilamina) y eluyente B (heptano), a un caudal de 0,8 a 150 mL/min.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no se deben interpretar como una limitación de la invención en modo alguno.

Parte experimental

Química

Todas las temperaturas se indican en °C.

Condiciones de HPLC preparativa:

Las condiciones para las purificaciones por HPLC preparativa se eligieron entre las posibilidades que se indican a continuación, en función de las propiedades de los compuestos a purificar. Más de una opción por problema puede llevar a un resultado exitoso. Equipamiento: Bombas de HPLC: Automuestreador Gilson 333/334 o equivalente: Gilson LH215 (con inyector Gilson 845z) o desgasificador equivalente: Dionex SRD-3200 o equivalente Bomba de reposición: Detector Dionex ISO-3100A o equivalente: Detector de EM Dionex DAD-3000 o equivalente: Analizador de masas monocuadrupolar Thermo Finnigan MSQ Plus o un divisor MRA equivalente: Divisor de flujo MRA100-000 o detector ELS equivalente: Polymer Laboratories PL-ELS1000 o equivalente. Procedimiento: Columna: variable Waters Atlantis T3 30x75 mm 10 jm (sólo condiciones ácidas); Waters XBridge C18, 30 x 75 mm 10 jm (condiciones ácidas/básicas); Waters XBridge C18, 50 x 150 mm 10 jm (condiciones ácidas/básicas); Caudal: variable 75 mL/min (para columnas con dimensión 30x75 mm), 150 ml/min (para columnas con dimensión 50x150 mm). Fase móvil: modo de gradiente A: Agua 0,5% de ácido fórmico (condiciones ácidas) A: Agua solución de hidróxido de amonio al 0,5% (25%) (condiciones básicas) B: Gradiente de Acetonitrilo : variable, dado sólo para 75 mL/min (demasiado para 150 mL/min); "extremadamente polar": t[min] %A %B Flujo mL/min: 0,000100075; 1,000 100075; 3,500802075; 4,00059575; 6,00059575; 6,200100075; 6,600100075. "muy polar": t[min] %A %B Flujo mL/min: 0,00095575; 0,10095575; 3,000505075; 4,00059575; 6,00059575; 6,20095575; 6,600955 75; "polar": t[min] %A %B Flujo mL/min: 0,00090 1075; 0,010901075; 4,00059575; 6,00059575; 6,20090 10 75; 6,600901075; "normal": t[min] %A %B Flujo mL/min: 0,000802075; 0,010802075; 4,00059575; 6,000595 75; 6,200802075; 6,600802075; "lipófilo": t[min] %A %B Flujo mL/min: 0,000703075; 0,010703075; 3.,00595 75; 6,000 595 75; 6,200 70 30 75; 6,600 70 30 75; "muy lipofílico": t[min] %A %B Flujo mL/min: 0,000 50 50 75; 0,010505075; 3,000 59575; 6,00059575; 6,200505075; 6,600505075. Volumen de inyección: 100 a 2500 jL. Colección: UV / MS / ELSD si está disponible, y todas las combinaciones posibles; Caudal de reposición: 0,50mL/min. Eluyente de maquillaje MS: acetonitrilo/agua/TFA 70:30:0,025 (V/V/V); modo de ionización MS: ESI+. Condiciones de LC-MS:

Condiciones básicas: Columna: Waters BEH C18, 3,0x50 mm, 2,5jm/01593635616710; Temperatura: 40 °C; Volumen de inyección: 30 jl; Eluyente A: agua/NH3 con c(NH3) = 13mmol/l; Eluyente B: Acetonitrilo; lonización: ESI+;

Gradiente: a 0,0 min = 5% B, a 0,01 min = 5% B, a 1,20 min = 95% B, a 2,00 min = 5% B; Flujo = 1,6 ml/min. Condiciones ácidas: Columna: Zorbax RRHD SB-Aq, 3,0x50 mm, 1,8jm/USEAJ01092; Temperatura: 40 °C; Volumen de inyección: 30 jl; Eluyente A: agua 0,04% TFA; Eluyente B: Acetonitrilo; lonización: ESI+; Gradiente: a 0,0 min = 5% B, a 0,01 min = 5% B, a 1,20 min = 95% B, a 2,00 min = 5% B; Flujo = 1,6 ml/min.

Condiciones de QC: Columna: Acquity UPLC CSH C18 1,7 jm 2,1x50 mm; Temperatura: 60 °C; Volumen de inyección: 0.25 |jl bucle parcial 2 jl; Eluyente A1 : H2O 0,05% v/v de ácido fórmico; Eluyente B1 : Acetonitrilo 0,045% v/v de ácido fórmico; lonización: ESI+; Gradiente: a 0,0 min = 2% B1, a 1,4 min = 5% A1, a 1,90 min = 2% A1, a 2,00 min = 2% B1; Flujo= 1,0 ml/min.

Abreviaturas (utilizadas antes o en adelante en la presente memoria):

ac. acuoso

AIBN azobisobutironitrilo

BRP regulador de contrapresión

Boc terc-butiloxicarbonilo

DCM diclorometano

DEA dietilamina

DIBALH hidruro de diisobutilaluminio

DIPEA diisopropil etil amina (base de Hunig)

DMF dimetilformamida

Et etilo

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

FC cromatografía flash

HATU (1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato)

HV alto vacío

LAH hidruro de litio y aluminio

LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio

MeOH metanol

NBS N-bromo succinimida

NMM N-metil-morfolina

org. orgánico

HPLC prep. hPLC preparativa

TA temperatura ambiente

rflx reflujo

sat. saturado

SFC cromatografía de fluidos supercríticos

TBAF fluoruro de tetrabutilamonio

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

tR Tiempo de retención en HPLC en minutos

EJEMPLOS DE SINTESIS

Ejemplo 1: rac-cidohexM(2-cidopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)metanol

Etapa 1: Preparación de clorhidrato de 2-amino-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo

En un primer recipiente de reacción, se disuelve N-(difenilmetileno)glicinato de etilo (1069 mg; 4 mmol) en THF (4 ml) y se enfría a -78 °C, seguido por la adición gota a gota de una solución 1M de THF de bis(trimetilsilil) amida de litio (4 ml; 4 mmol). Se continúa agitando a -78 °C durante 1 hora. En un segundo recipiente de reacción, se disuelve cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,389 ml; 4,2 mmol) en THF (4 ml) y se enfría a -78 °C. A continuación se añade lentamente la mezcla de reacción obtenida en el primer recipiente al contenido del segundo. La mezcla de reacción resultante se calienta a temperatura ambiente durante 3 hs, y a continuación se apaga la reacción por medio de la adición cuidadosa de HCI 2M ac. (4 ml). El THF se evapora a presión reducida y la fase acuosa restante se extrae dos veces con EtOAc. La fase acuosa se concentra a presión reducida. El residuo se trata con EtOH y se filtra y el filtrado se concentra de nuevo a presión reducida y se seca a HV durante la noche. Se obtienen 890 mg de clorhidrato de 2-amino-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo como un sólido amarillo pálido. LC-MS (ácida): tR = 0,57; [M+H]+ = 172,01.

Etapa 2: Preparación de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo

En un primer recipiente, se disuelve Boc-Gly-OH (779 mg; 4,4 mmol) en THF (4 ml) y se enfría a -20 °C, seguido por la adición de NMM (0,494 ml; 4,4 mmol) y cloroformato de isobutilo (0,582 ml; 4,4 mmol) y se continúa agitando durante 30 minutos a -20 °C. En un segundo recipiente, se disuelve el producto de la etapa 1, clorhidrato de 2-amino-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (831 mg; 4 mmol) en THF (2 ml). Esta solución se añade cuidadosamente a la solución previamente preparada del anhídrido mixto en el recipiente uno, seguida por la adición gota a gota de NMM (0,494 ml; 4,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta TA y se continúa agitando durante 60 minutos. La reacción se apaga con la adición de agua. El producto se extrae con EtOAc (2x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y los disolventes se evaporan a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; DCM / MeOH = 95 / 5 ) para dar 531,2 mg de 2-(2-((tercbutoxicarbonil)amino)acetamido)-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo como un aceite espeso ligeramente amarillo.

LC-MS (básica): tR = 0,84; [M+H]+ = 329,17.

Etapa 3: Preparación de 2-(((terc-butoxicarbonN)ammo)metN)-5-ciclopropMtiazol-4-carboxNato de etilo (véase también J. Med. Chem., 1996, 39, 957 a 967 para el procedimiento general)

El producto de la etapa 2, 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-cidopropil-3-oxopropanoato (531 mg; 1,62 mmol) y el reactivo de Lawesson (1011 mg; 2,43 mmol) se suspenden en THF (10 ml) y se calientan a reflujo durante 4 horas. El THF se evapora a presión reducida y el residuo se lleva a EtOAc, se lava con una solución ac. saturada. de NaHCO³y salmuera, se seca sobre Na²SO⁴, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / heptano = 1/1) para dar 403 mg de 2-(((tercbutoxicarbonil)amino)metil)-5-ciclopropiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 1,01; [M+H]+ = 327,12. Etapa 4: Preparación de 5-ciclopropil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

Etapa 4.1: Escisión de Boc: El producto de la etapa 3, 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-ciclopropiltiazol-4-carboxilato de etilo (403 mg; 1,23 mmol) se disuelve en DCM (3 ml) seguido por la adición cuidadosa de TFA (3 ml) y se continúa la agitación durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Etapa 4.2: El residuo de la etapa 4.1 se disuelve en DCM (7 ml) y se satura con ac. Se añade una solución de NaHCO³hasta que el pH sea de 8. Bajo agitación vigorosa a 50 °C, se añade una mezcla de ácido fórmico (0,319 ml; 8,2 mmol) y anhídrido acético (0,319 ml; 3,34 mmol) y se continúa la agitación durante 1 hora. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (2 x 7 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida para dar 390 mg de 5-ciclopropil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo que se utilizó sin más purificación en la Etapa 5. LC-MS (básica): tR = 0,69; [M+H]+ = 255,13.

Etapa 5: Preparación de 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

El producto de la etapa 4.2, 5-ciclopropil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (313 mg; 1,23 mmol) se disuelve en DCM (5 ml) y se enfría a -20 °C, seguido por la adición de oxicloruro de fósforo (0,232 ml; 2,46 mmol). La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 65 °C y se mantiene a esta temperatura durante 5 horas. A continuación, la mezcla se evapora hasta sequedad a presión reducida, el residuo se toma en DCM seguido por una cuidadosa adición de ac. saturado. Solución de NaHCO³(pH = 8). Se separa la capa orgánica, se lava la capa acuosa con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / MeOH = 9/1) para dar 216 mg de 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,91; [M+H]+ = 237,11.

Etapa 6: Preparación de 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

Etapa 6.1: Hidrólisis de ésteres: El producto de la etapa 5, 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (216 mg; 0,914 mmol) se disuelve en THF (2 ml) y agua (1 ml) seguido por la adición de LiOH monohidratado (46 mg; 1,1. mmol) y se continúa la agitación a TA durante 1 hora. Se añade una segunda porción de hidróxido de litio monohidratado (46 mg; 1,1 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante otra hora. La mezcla se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Etapa 6.2: El residuo de la etapa 6.1 se disuelve en una mezcla 1/1 de DMF / DCM (6 ml en total) seguida por la adición posterior de DIPEA (0,469 ml; 2,74 mmol), HATU (417 mg; 1,1 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (109 mg; 1,1 mmol). Se sigue agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / MeOH = 9 /1) para dar 294 mg de 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (básica): tR= 0,71;

[M+H]+ = 252,14.

Etapa 7: Preparación de la ciclohexil(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanona

El producto de la Etapa 6.2, 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (59 mg; 0,235 mmol) se disuelve en THF (1 ml) y se enfría a 0 °C, seguido por la adición de una solución de cloruro de ciclohexilmagnesio (1 M en THF; 0,704 ml; 0,704 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta TA y se continúa agitando durante 60 minutos. La reacción se apaga por medio de la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuosa. El producto se extrae con EtOAc (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na²SO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 19 mg de ciclohexil(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanona. LC-MS (básica): tR = 1,08; [M+H]+ = 275,22.

Etapa 8: Preparación de ciclohexil(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (Ejemplo 1)

El producto de la etapa 7, ciclohexil(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanona (19 mg; 0,0692 mmol) se disuelve en EtOH (2 ml) seguido por la adición de NaBH⁴(1,31 mg; 0,0346 mmol) y se continúa la agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en DCM (2 ml) y se lava con ac. saturado. Solución de NaHCO³(1 ml). La capa acuosa se extrae de nuevo con DCM (1 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na²SO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida.

Ejemplo 1a: (S)-Cidohexil(2-ddopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

Los enantiómeros se separan por HPLC con fases estacionarias quirales para dar 9,3 mg del enantiómero (S)-ciclohexil(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (Ejemplo 1a). LC-MS (básica): tR = 1,01; [M+H]+ = 277,22. Ejemplo 2: rac-2-CidohexiM-(2-ddopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)etan-1-ol

Etapa 1: Preparación de la 2-ddohexiM-(2-ddopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)etan-1-ona

El producto de la Etapa 6.2 (Preparación del Ejemplo 1), 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (59 mg; 0,235 mmol) se disuelve en THF (1 ml) y se enfría a 0 °C, seguido por la adición de una solución 0,5 M de bromuro de ciclohexilmetilmagnesio (0,78 ml; 0,704 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta TA y se continúa agitando durante 60 minutos. La reacción se apaga por medio de la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuosa. El producto se extrae con EtOAc (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na²SO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 24,4 mg de 2-ciclohexil-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ona. LC-MS (básica): tR= 1,16; [M+H]+ = 289,20.

Etapa 2: Preparación de rac-2-cidohexil-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ol

El producto de la etapa 1 (Preparación del Ejemplo 2), 2-ciclohexil-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ona (24,4 mg; 0,0846 mmol) se disuelve en EtOH (2 ml) seguido por la adición de NaBH⁴(1,31 mg; 0,0346 mmol). Se continúa agitando a TA durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en DCM (2 ml) y se lava con una solución ac. saturada de NaHCO³(1 ml). La capa acuosa se extrae de nuevo con DCM (1 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na²SO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida.

Ejemplo 2a: (S)-2-Ciclohexil-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ol

Los enantiómeros se separan por HPLC con fases estacionarias quirales para dar 9,6 mg de (S)-2-ciclohexil-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ol (Ejemplo 2a). LC-MS (básica): tR = 1,09; [M+H]+ = 291,23.

Ejemplo 3: rac-Ciclohexil-(2-isopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Etapa 1: Preparación de clorhidrato de 2-amino-4-metil-3-oxopentanoato de etilo

El N-(difenilmetileno)glicinato de etilo (5000 mg; 18,3 mmol) se disuelve en THF (18 ml) y se enfría a -78 °C, seguido por la adición de una solución de bis(trimetilsilil) amida de litio 1,0M en THF (18,3 ml; 18,3 mmol). Se continúa agitando a -78 °C durante 60 min. La mezcla obtenida se añade gota a gota a una solución de cloruro de isobutilo (2,07 ml; 19,2 mmol) en THF (9 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se calienta lentamente hasta TA y se continúa la agitación durante la noche. La reacción se apaga con la adición de una solución de HCI 2M ac. (18 ml). El THF se evapora a presión reducida y la fase acuosa restante se extrae con EtOAc (2x 18 ml). El residuo se trata con EtOH y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se seca a HV durante la noche para dar 5,9 g de clorhidrato de 2-amino-4-metil-3-oxopentanoato de etilo que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (básica): tR = 0,65; [M+H]+ = 174,22.

Etapa 2: Preparación de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo Se disuelve Boc-Gly-OH (2,59 g; 14,6 mmol) en THF (20 ml) y se enfría a -20 °C, seguido por la adición de 4-metilmorfolina (1,64 ml; 14,6 mmol) y cloroformato de isobutilo (1,94 ml; 14,6 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -20 °C y a continuación se añade lentamente una solución de clorhidrato de 2-amino-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (5,9 g obtenidos en el Etapa 1, ejemplo 3; 18,3 mmol teóricos) en THF (20 ml). A continuación, se añade lentamente a la mezcla de reacción una segunda porción de 4-metilmorfolina (1,64 ml; 14,6 mmol), se calienta la mezcla de reacción a TA y se continúa la agitación durante 60 minutos, seguida por la adición de agua (50 ml) y EtOAc (70 ml). La fase orgánica se separa y se lava dos veces con una solución ac. saturada de NaHCO³y se seca sobre MgSO⁴, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; DCM) para dar 4,496 g de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,91; [M+H]+ = 331,24.

Etapa 3: Preparación de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-isopropiltiazol-4-carboxilato de etilo

Se disuelve 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (4,496 g; 13,6 mmol) en THF (50 ml) y se añade el reactivo de Lawesson (8,15 g; 20,4 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. A continuación, se elimina el THF a presión reducida y el residuo obtenido se disuelve en EtOAc (100 ml) y se lava dos veces con una solución ac. saturada. de NaHCO³y con salmuera, se seca sobre MgSO⁴, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; heptano a heptano / EtOAc = 1/1) para dar 3,416 g de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-isopropiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 1,07; [M+H]+ = 329,20.

Etapa 4: 2-(formamidometil)-5-isopropiltiazol-4-carboxilato de etilo

Etapa 4.1; Escisión de Boc: Se disuelve 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-isopropiltiazol-4-carboxilato de etilo (3,416 g; 10,4 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml; 129 mmol) y se continúa la agitación durante 1 hora, seguida por la evaporación de los líquidos a presión reducida.

Etapa 4.2: El residuo de la etapa 4.1 se disuelve en una solución ac saturada de NaHCO³y el pH se ajusta a 8 por medio de la adición cuidadosa de polvo sólido de NaHCO³. Se añade diclorometano (15 ml) y se agita vigorosamente la mezcla, seguida por la adición (bajo agitación vigorosa) de una mezcla de anhídrido acético (2,75 ml; 28,8 mmol) y ácido fórmico (2,75 ml; 71,4 mmol). La mezcla de reacción se pone en un baño de aceite a 60 °C durante 30 minutos. A continuación se separa la fase orgánica de la fase acuosa. La fase acuosa se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida para obtener 3,111 g de 2-(formamidometil)-5-isopropiltiazol-4-carboxilato de etilo, que se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (básica): tR = 0,75; [M+H]+ = 257,18.

Etapa 5: 2-isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

El 2-(formamidometil)-5-isopropiltiazol-4-carboxilato de etilo (2,67 g; 10,4 mmol) se disuelve en diclorometano (15 ml) y se añade oxicloruro de fósforo(V) (1,96 ml; 20,8 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 2 hs. Los disolventes se evaporan y el residuo se recoge cuidadosamente en agua. El pH de la fase acuosa se ajusta a 8 por medio de la adición de polvo sólido de NaHCO³. La mezcla resultante se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por FC (Silicagel; heptano a heptano / EtOAc = 1/1) para dar 1,848 g de 2-isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,97; [M+H]+ = 239,17.

Etapa 6: 2-Isopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

Etapa 6.1: Hidrólisis: Se disuelve 2-isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (1,848 g; 7,75 mmol) en una mezcla de THF (15 ml) y agua (7,5 ml) y se añade hidróxido de litio monohidratado (394 mg; 9,31 mmol) y se continúa agitando durante 60 minutos. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Etapa 6.2; Acoplamiento de amidas: El residuo obtenido en la Etapa 6.1 anterior se suspende en una mezcla de diclorometano (20 ml) y DMF (20 ml), seguido por la adición de DI^pE^a(3,98 ml; 23,3 mmol) y HATU (3538 mg; 9,31 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (98%; 926 mg; 9,31 mmol) y se continúa la agitación a TA durante la noche. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida y luego se añade agua. El producto se extrae 3 veces con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; diclorometano a diclorometano / MeOH = 95/5) para dar 1,808 g de 2-isopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (básica): tR = 0,78;

[M+H]+ = 254,18.

Etapa 7: 2-Isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

Se disuelve 2-Isopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (1,808 g; 7,14 mmol) en THF (15 ml) y se enfría a 0 °C, seguido por la adición de una solución 1,0M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (7,14 ml; 7,14 mmol). Después de 30 minutos se añade una segunda porción de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (7,14 ml; 7,14 mmol) y después de otros 30 minutos se añade una tercera porción de hidruro de diisobutilaluminio (7,14 ml; 7,14 mmol) y se continúa la agitación durante 30 minutos, seguida por la adición de una solución saturada de cloruro de amonio al cuadrado. El producto se extrae de la mezcla con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida para dar 2,0 g de 2-isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como un sólido amarillo que se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (básica): tR = 0,75; [M+H]+ = 195,20.

Etapa 8: rac-ciclohexil(2-isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

Se disuelve 2-Isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (97,1 mg; 0,5 mmol) en THF (3,5 ml), se enfría a 0 °C y se añade lentamente una solución de bromuro de ciclohexilmagnesio en THF (18%; aproximadamente 1M; 1,5 ml; 1,5 mmol) y se continúa agitando a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se apaga por medio de la adición de una solución saturada de cloruro de amonio al cuadrado y el producto se extrae de la mezcla con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar 13,3 mg de rac-ciclohexil(2-isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-MS (básica): tR = 1,07; [M+H]+ = 279,21.

Ejemplo 3a: (S)-Ciclohexil-(2-isopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AS-H 30x250mm, 5|^j M; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 271 nM; Eluyente: 70% de CO²y 30% (EtOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1000jl.

Se separaron 13,3 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar: 6,4 mg del enantiómero S del ejemplo 3a y 6,2 mg del enantiómero R.

Ejemplo 4: rac-2-ddohexiM-(2-isopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

Etapa 1: Preparación de rac-2-ddohexiM-(2-isopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-etanol

De acuerdo con las descripciones dadas para la preparación del Ejemplo 3, se prepara el precursor utilizado para preparar el Ejemplo 4, 2-Isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído.

Se disuelve 2-Isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (97,1 mg; 0,5 mmol) en THF (2,0 ml), se enfría a 0 °C y se añade lentamente una solución de bromuro de ciclohexilmetilmagnesio en THF (0,4 a 0,6M; 3,0 ml; aproximadamente 1,5 mmol) y se continúa agitando a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se apaga por medio de la adición de una solución saturada de cloruro de amonio al cuadrado y el producto se extrae de la mezcla con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar 16,4 mg de rac-ciclohexil(2-isopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etanol. LC-MS (básica): tR = 1,13; [M+H]+ = 293,27.

Ejemplo 4a: (S)-2-Ciclohexil-1 -(2-isopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AS-H 30x250mm, 5^jM; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 271 nM; Eluyente: 70% de CO²y 30% (EtOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1000 jl.

12,1 mg del racemato se separan por el procedimiento descrito anteriormente para dar: 5,3 mg del enantiómero S del ejemplo 4a y 5,5 mg del enantiómero R.

Ejemplo 5: rac-2-ciclohexil-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

Etapa 1: Preparación de clorhidrato de 2-amino-3-oxobutanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 1, pero mediante el uso de cloruro de acetilo como material de partida, se obtienen 4,84 g de clorhidrato de 2-amino-3-oxobutanoato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,41; [M+H]+ = 146,15.

Etapa 2: Preparación de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxobutanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 2, pero mediante el uso de clorhidrato de 2-amino-3-oxobutanoato de etilo como material de partida, se obtienen 2,77 g de 2-(2-((tercbutoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxobutanoato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,61; [M+H]+ = 303,2.

Etapa 3: Preparación de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 3, pero mediante el uso de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxobutanoato de etilo como material de partida, se obtienen 2,28 g de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,94; [M+H]+ = 301,15.

Etapa 4: Preparación de 2-(formamidometil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 4, pero mediante el uso de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 1,727 g de 2-(formamidometil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,60; [M+H]+ = 229,13.

Etapa 5: Preparación de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 5, pero mediante el uso de 2-(formamidometil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 1,044 g de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,81; [M+H]+ = 211,15.

Etapa 6: Preparación de N-metoxi-N,2-dimetilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 6, pero mediante el uso de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 0,895 g de N-metoxi-N,2-dimetilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (básica): tR = 0,61; [M+H]+ = 226,14.

Etapa 7: Preparación de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 3/Etapa 7, pero mediante el uso de N-metoxi-N,2-dimetilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 1,0 g de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (básica): tR = 0,54; [M+H]+ = 166,99.

Etapa 8: Preparación de rac-2-ddohexil-1-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida, se obtienen 16,4 mg de rac-2-ciclohexil-1-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ol. LC-MS (básica): tR = 1,00; [M+H]+ = 265,23.

Ejemplo 5a: (S)-2-ciclohexil-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AS-H 30x250mm, 5|^j M; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 271 nM; Eluyente: 80% de CO²y 20% (EtOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1000 jl.

16,4 mg del racemato se separan por el procedimiento descrito anteriormente para dar: 6,5 mg del enantiómero S del Ejemplo 5a y 7,3 mg del enantiómero R.

Ejemplo 6: rac-Ciclohexil-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Etapa 1: Preparación de rac-ciclohexil(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

El 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 / Etapa 7. De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 5/Etapa 8, se obtienen 11,6 mg de rac-ciclohexil(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-MS (básica): tR = 0,93; [M+H]+ = 251,19.

Ejemplo 6a: (S)-Ciclohexil-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AS-H 30x250mm, 5jM; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 271 nM; Eluyente: 80% de CO²y 20% (EtOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1000 jl.

11,6 mg del racemato se separan por el procedimiento descrito anteriormente para dar: 4,3 mg del enantiómero S del ejemplo 6a y 4,1 mg del enantiómero R.

Los Ejemplos 7 a 12 se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación de los Ejemplos 1 a 6a mediante el uso de los respectivos materiales de partida diferentes.

Ejemplo 7: rac-(2-Ciclobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol

LC-MS (básica): tR = 1,09; [M+H]+ = 291,18.

Ejemplo 7a: (S)-(2-Ciclobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol

LC-MS (básica): tR = 1,09; [M+H]+ = 291,18.

Ejemplo 8: rac-1-(2-Ciclobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexiletan-1-ol

LC-MS (básica): tR = 1,16; [M+H]+ = 305,16.

Ejemplo 8a: (S)-1-(2-Cidobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexiletan-1-ol

LC-MS (básica): tR = 1,16; [M+H]+ = 305,16.

Ejemplo 9: rac-ciclohexil(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

LC-MS (básica): tR = 1,15; [M+H]+ = 305,15.

Ejemplo 9a: (S)-Ciclohexil(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

LC-MS (básica): tR = 1,15; [M+H]+ = 305,15.

Ejemplo 10: rac-2-Ciclohexil-1-(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ol

LC-MS (básica): tR = 1,21; [M+H]+ = 319,17.

Ejemplo 10a: (S)-2-Ciclohexil-1-(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ol

LC-MS (básica): t^R= 1,21; [M+H]⁺= 319,17.

Ejemplo 11: rac-(2-(terc-Butil)imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol

LC-MS (básica): tR = 1,10; [M+H]+ = 293,30.

Ejemplo 12: rac-1-(2-(terc-Butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexiletan-1-ol

LC-MS (básica): tR = 1,20; [M+H]+ = 307,23.

Ejemplo 13: rac-(2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol

Etapa 1: Preparación de 5-cloro-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo

Se añade ácido tricoloroisocianúrico (3165 mg; 13,6 mmol) a una solución de 2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (2120 mg; 12,4 mmol) en DMF (60 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas y luego se vierte en una solución ac. enfriada con hielo de hidróxido de sodio 1M. El producto se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; heptano / EtOAc) para dar 843 mg de 5-cloro-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo como líquido aceitoso. LC-MS (ácida): tR = 0,82; [M+H]+ = 206,20.

Etapa 2: Preparación de 2-(bromometil)-5-clorotiazol-4-carboxilato de etilo

A continuación se añaden NBS (1459 mg; 8,2 mmol) y AIBN (673 mg; 4,1 mmol) a una solución de 5-cloro-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (843 mg; 4,1 mmol) en (trifluorometil)benceno (30 ml). La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 110 °C. A continuación, se añade Isolute® (HM-N-R de Biotage) directamente a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a presión reducida y se aísla el producto por medio de FC (Silicagel; heptano / EtOAc) para dar 853 mg de 2-(bromometil)-5-clorotiazol-4-carboxilato de etilo como una espuma blanca. LC-MS (ácida): tR = 0,93; [M+H]+ = 286,08.

Etapa 3: Preparación de 5-cloro-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

Se añade diformilamida sódica (294 mg; 3,09 mmol) a una solución de 2-(bromometil)-5-clorotiazol-4-carboxilato de etilo (923 mg; 2,826 mmol) en DMF (15 ml) y se continúa agitando a TA durante 90 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³y se continúa la agitación durante 30 minutos, seguida por la extracción del producto con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y los disolventes se evaporan a presión reducida para dar 655 mg de 5-cloro-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo que se utiliza sin más purificación en la siguiente etapa. LC-MS (ácida): tR = 0,68; [M+H]+ = 249,11.

Etapa 4: Preparación de 2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

Se añade oxicloruro de fósforo (V) (POCh) (0,437 ml; 4,69 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 5-cloro-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (655 mg; 2,34 mmol) en tolueno (10 ml) y se agita la mezcla de reacción durante 60 minutos a 60 °C. La mezcla de reacción se vierte en una solución ac. saturada de NaHCO³y el producto se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y los disolventes se evaporan a presión reducida para dar 438 mg de 2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo, que se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 231,19.

Etapa 5: Preparación de (2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

Se añade NaBH⁴(85,3 mg; 2,25 mmol) a una solución de 2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (200 mg; 0,867 mmol) en metanol (10 ml) y se continúa la agitación a TA durante 3 horas, seguida por la adición de otra porción de NaBH⁴(85,3 mg; 2,25 mmol). Tras 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se añade una tercera porción de NaBH⁴(85,3 mg; 2,25 mmol) y se continúa la agitación durante 4 horas. A esta mezcla de reacción se le añade un exceso de acetona y se continúa agitando durante 30 minutos. La mezcla resultante se vierte en salmuera y el producto se extrae con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida para dar 125 mg de (2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol, que se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,95; [M+H]+ = no se ioniza.

Etapa 6: Preparación de 2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución de (2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (120 mg; 0,541 mmol) en diclorometano (5 ml) se añade peryodinano de Dess-Martin (344 mg; 0,811 mmol) y se continúa la agitación durante 16 horas a TA, seguida por la adición de una solución ac. saturada de NaHCO³(10 ml) y una solución ac. saturada de tiosulfato de sodio (10 ml). El producto se extrae con diclorometano (2x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y los disolventes se evaporan a presión reducida para dar 89 mg de 2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material espumoso utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,39; [M+H]+ = 187,22.

Etapa 7: rac-(2-doroimidazo[5,1-b]tiazol-3-M)(ddohexil)metanol

Una solución de 2-doroimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (89 mg; 0,386 mmol) en THF (4 ml) se enfría a 0 °C, seguida por la adición de una solución 1M de ciclohexilbromuro de magnesio en THF (0,579 ml; 0,579 mmol). Se continúa agitando a 0 °C durante 60 minutos. La reacción se apaga por medio de la adición de una solución saturada de cloruro de amonio al cuadrado y el producto se extrae de la mezcla con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar 13,4 mg de rac-(2-cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol. LC-MS (básica): tR = 1,00; [M+H]+ = 271,15.

Ejemplo 13a: (S)-(2-Cloroimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(cidohexil)metanol

La mezcla racémica (9,7 mg) se separa en los enantiómeros por HPLC en fase estacionaria quiral (procedimiento descrito anteriormente) para dar 5,6 mg de (S)-(2-cloro-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-ciclohexil-metanol (Ejemplo 13a). LC-MS (básica): tR = 1,00; [M+H]+ = 271,15.

Ejemplo 14: rac-(2-Bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-M)(ddohexM)metanol

Etapa 1: Preparación de 5-bromo-2-(bromometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

Se añade NBS (3016 mg; 16,9 mmol) y AIBN (1391 mg; 8,47 mmol) a una solución de 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (2000 mg; 8,47 mmol) en (trifluorometil)benceno (60 ml) y se continúa la agitación a 110 °C durante 3 horas. A continuación, se añade Isolute® (HM-N-R de Biotage) directamente a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a presión reducida y se aísla el producto por medio de FC (Silicagel; heptano / EtOAc) para dar 1,442 g de 5-bromo-2-(bromometil)tiazol-4-carboxilato de etilo como una espuma blanca. LC-MS (ácida): tR = 0,87; [M+H]+ = 315,99.

Etapa 2: Preparación de 5-bromo-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

Se añade diformilamida sódica (166 mg; 1,75 mmol) a una solución de 5-bromo-2-(bromometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (500 mg; 1,59 mmol) en DMF (10 ml) y se continúa la agitación a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³y se continúa la agitación durante 30 minutos, seguida por la extracción del producto con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y los disolventes se evaporan a presión reducida para dar 294 mg de 5-bromo-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo que se utiliza sin más purificación en la siguiente etapa. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 279,12.

Etapa 3: Preparación de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

Se añade oxicloruro de fósforo (V) (POCh) (0,194 ml; 2,08 mmol) a TA a una solución de 5-bromo-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (290 mg; 1,04 mmol) en tolueno (6 ml) y se agita la mezcla de reacción durante 60 minutos a 60 °C. La mezcla de reacción se vierte en una solución ac. saturada de NaHCO³y el producto se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y los disolventes se evaporan a presión reducida para dar 254 mg de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo, que se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,54; [M+H]+ = 261,09.

Etapa 4: Preparación de (2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

Se añade NaBH⁴(70,1 mg; 1,85 mmol) a una solución de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (200 mg; 0,712 mmol) en metanol (5 ml) y se continúa la agitación a TA durante 3 horas, seguida por la adición de otra porción de NaBH⁴(70,1 mg; 1,85 mmol). Tras 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se añade una tercera porción de NaBH⁴(70,1 mg; 1,85 mmol) y se continúa la agitación durante 4 horas. A esta mezcla de reacción se le añade un exceso de acetona y se continúa agitando durante 30 minutos. La mezcla resultante se vierte en salmuera y el producto se extrae con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida para dar 138 mg de (2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol, que se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,38; [M+H]+ = 233,08.

Etapa 5: Preparación de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución de (2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (138 mg; 0,592 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añade peryodinano de Dess-Martin (377 mg; 0,888 mmol) y se continúa la agitación durante 1 hora a TA, seguida por la adición de una solución ac. saturada de NaHCO³(10 ml) y una solución ac. saturada de tiosulfato de sodio (10 ml). El producto se extrae con diclorometano (2x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y los disolventes se evaporan a presión reducida para dar 140 mg de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material espumoso utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,42; [M+H]+ = 233,01.

Etapa 6: Preparación de rac-(2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol

Se disuelve 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (89 mg; 0,386 mmol) en THF (4 ml) y se enfría a 0 °C, seguido por la adición lenta de una solución de bromuro de ciclohexilmagnesio (0,579 ml; 0,579 mmol; 1M en solución de THF). Se continúa agitando a 0 °C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se apaga por medio de la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y el producto se extrae con EtOAc (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa para dar 5,5 mg de rac-(2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,74; [^m+H]+ = 315,19.

Los Ejemplos 15 a 19 se preparan de forma análoga a la descripción de la preparación del Ejemplo 13:

Ejemplo 15: rac-(2-cloro-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol

LC-MS (ácida): tR = 0,59; [M+H]+ = 270,91.

Ejemplo 16: rac-1-(2-cloro-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexil-etanol

LC-MS (ácida): tR = 0,76; [M+H]+ = 285,01.

Ejemplo 16a: (S)-1-(2-cloro-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexil-etanol

LC-MS (ácida): tR = 0,76; [M+H]+ = 285,01.

Ejemplo 17: rac-(2-cloro-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-cicloheptil-metanol

LC-MS (ácida): tR = 0,75; [M+H]+ = 285,01.

Ejemplo 18: rac-(2-cloro-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-ciclopentil-metanol

LC-MS (ácida): tR = 0,64; [M+H]+ = 257,83.

Ejemplo 19: rac-(2-cloro-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-ciclopropil-metanol

LC-MS (ácida): tR = 0,50; [M+H]+ = 229,01.

Los Ejemplos 20 a 65 se preparan de forma análoga a la descripción de la preparación del Ejemplo 1 y del Ejemplo 3:

Ejemplo 20: rac-(1R*,2R*,4S*)-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (ácida): tR = 0,76; [M+H]+ = 289,31.

Ejemplo 21: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-difluoro-ciclobutil)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 299,1.

Ejemplo 22: rac-2-Biciclo[2.2.1]hept-1-il-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 303,1.

Ejemplo 23: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(1-metil-ciclohexil)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 24: rac-2-Ciclopentil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 277,1.

Ejemplo 24a: (S)-2-ciclopentil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 277,1.

Ejemplo 25: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohexil)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,9; [M+H]+ = 319,1.

Ejemplo 26: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4,4-dimetil-ciclohexil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 27: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-ciclohexil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 291,1.

Ejemplo 28: rac-2-Cicloheptil-1-(2-dclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,1.

Ejemplo 28a: (S)-2-CidoheptiM-(2-ddopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,1.

Ejemplo 29: 1-(2-CidopropM-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-2-(3-metM-ddohexM)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 30: (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-cidopentil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 277,1.

Ejemplo 31: 1-(2-CidopropM-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-2-(2-metM-ddohexM)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 32: rac-(2-Bromo-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 315,0.

Ejemplo 33: rac-1-(2-Bromo-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexil-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,9; [M+H]+ = 329,1.

Ejemplo 34: 1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-cidopentil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 34a: (S)-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 35: 1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3-fenil-ciclopentil)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 353,2.

Ejemplo 36: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-ciclobutil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 277,2.

Ejemplo 36a: (S)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-ciclobutil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 277,2.

Ejemplo 37: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-fenil-ciclohexil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,9; [M+H]+ = 367,4.

Ejemplo 38: 2-Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 301,2.

Ejemplo 39: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(1-metil-ciclobutil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 277,2.

Ejemplo 40: rac-2-Ciclobutil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 263,2.

Ejemplo 41: 1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,5; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 42: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-trifluorometil-ciclohexil)-etanol LC-MS (QC): t^R= 0,8; [M+H]⁺= 359,2.

Ejemplo 43: rac-Ciclobutil-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,5; [M+H]+ = 249,2.

Ejemplo 44: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-metil-ciclohexil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 291,2.

Ejemplo 45: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-etil-ciclohexil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 46: rac-Ciclopentil-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 263,2.

Ejemplo 47: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-ciclopentil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 291,2.

Ejemplo 48: (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-metil-ciclopentil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 277,1.

Ejemplo 49: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-metil-ciclohexil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,8; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 50: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 271,2.

Ejemplo 51: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-p-tolil-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 285,2.

Ejemplo 52: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-m-tolil-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 285,1.

Ejemplo 53: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-etil-fenil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 299,2.

Ejemplo 54: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-etil-fenil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 299,2.

Ejemplo 55: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 300,9.

Ejemplo 56: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 301,1.

Ejemplo 57: rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,4; [M+H]+ = 251,1.

Ejemplo 58: rac-(4-dimetilamino-fenil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,4; [M+H]+ = 288,5.

Ejemplo 59: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-fenil-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,6; [M+H]+ = 285,3.

Ejemplo 60: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2,6-dicloro-fenil)-etanol LC-MS (QC): t^R= 0,7; [M+H]⁺= 353,3.

Ejemplo 61: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-o-tolil-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,7; [M+H]+ = 299,2.

Ejemplo 62: rac-2-(3-metoxi-fenil)-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,5; [M+H]+ = 289,3.

Ejemplo 63: rac-Ciclohexil-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 1,1; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 64: rac-2-Ciclohexil-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 1,2; [M+H]+ = 319,3.

Ejemplo 65: 3-Ciclohexil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-butan-1-ol

LC-MS (QC): tR = 0,9; [M+H]+ = 319,3.

Ejemplos 47a / 47b: (S)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-((R)-3,3-dimetil-ciclopentil)-metanol y(S)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-((S)-3,3-dimetil-ciclopentil)-metanol

Separación de los diastereoisómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IG 30x250mm, 5pM; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 212 nM; Eluyente: 75% de CO²y 25% (MeOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 2000 pl.

Se separan 20 mg de la mezcla de diastereoisómeros por el procedimiento descrito anteriormente. Se recogieron dos picos de elución a tR = 2,45 y 2,85, para proporcionar de 3 a 4 mg de cada uno de los siguientes isómeros: (S)-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)((R)-3,3-dimetilciclopentil)-metanol y (S)-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-ilX(S)-3,3-dimetilciclopentil)-metanol (LC-MS (QC): tR = 0,734 y 0,740; [M+H]+ = 291,2).

Ejemplo 48a: (S)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-ciclopentil)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralCel OZ-H 30x250mm, 5pM; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 275 nM; Eluyente: 70% de CO²y 30% (EtOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 2000 pl.

Se separan 20,4 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 6,5 mg de (S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-ciclopentil)-metanol y 6,3 mg de su enantiómero. LC-MS (QC): tR = 0,657; [M+H]+ = 277,2.

Ejemplo 50a: (S)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IC 30x250mm, 5pM; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 75% de CO²y 25% (EtOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1900 pl.

Se separan 19,8 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 8,7 mg de (S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol y 8,8 mg de su enantiómero. LC-MS (QC): tR = 0,560; [M+H]+ = 271.1.

Ejemplo 63a: (S)-Ciclohexil-(2-trifluorometil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IC 30x250mm, 5pM; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 80% de CO²y 20% (EtOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1200 pl.

Se separan 13,7 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 5 mg de (S)-ciclohexil-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol y 5 mg de su enantiómero. ^lC-MS (QC): tR = 1,076; [M+H]+= 305.2.

Ejemplo 66: 2-Ciclohexil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-butan-1-ol

Etapa 1: Preparación de 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución helada del producto del Ejemplo 1, Etapa 6.2, 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (2,875 g; 10,9 mmol) en THF (40 ml) se añade una solución de DIBALH (1 M en tolueno, 10,9 ml, 10,9 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 30 min, se trata con más DIBALH (1 M en tolueno, 10,9 ml, 10,9 mmol) y se sigue agitando a 0 °C durante 30 min. Se añade una solución ac. sat. Se añade una solución de NH4Cl seguida por una solución acuosa 1,2 M de sales de Rochelle y se extrae el producto con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 2,657 g de 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. El producto bruto se puede utilizar sin más purificación. FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da el producto puro. LC-MS (ácida): tR = 0,44; [M+H]+ = 193,03. RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 5: 10,14 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 1,30 a 1,34 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H).

Etapa 2: Preparación de 2-c¡clohex¡l-1-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-butan-1-ol (Ejemplo 66) Se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa 8, pero mediante el uso de 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. La purificación por HPLC preparatoria de fase inversa da 2-ciclohexil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)butan-1-ol. LC-MS (Q^c): tR = 0,881; [M+H]+= 319,3.

Los ejemplos 67, 69 a 91, 101 a 106, 114, 120, 123, 131, 133 a 136, 138, 139, 142 a 152, 159,160, 163 a 166, 171 y 173 se preparan de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 66:

Ejemplo 67: r3c-í-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-2-naftalen-1-¡l-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,733; [M+H]+ = 335,2.

Ejemplo 69: (2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(3,3-d¡met¡l-c¡clohex¡l)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,796; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 70: r3c-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-esp¡ro[4.5]dec-8-¡l-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,891; [M+H]+ = 331,2.

Ejemplo 71: r3c-í-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-2-(4,4-d¡fluoro-c¡clohex¡l)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,670; [M+H]+ = 327,2.

Ejemplo 72: r3c-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(4-¡soprop¡l-c¡clohex¡l)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,885; [M+H]+ = 319,2.

Ejemplo 73: r3c-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(4-fen¡l-c¡clohex¡l)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,852; [M+H]+ = 353,2.

Ejemplo 73a: (S)-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(trans-4-fen¡l-c¡clohex¡l)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IG 30x250mm, 5|^j M; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 55% deCO²y 45% de MeOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1000 jl.

Se separan 19 mg de la mezcla de diastereoisómeros por el procedimiento descrito anteriormente para dar 6 mg de (S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(trans-4-fenil-ciclohexil)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,852; [M+H]+= 353,2.

Ejemplo 74: r3c-2-(4-terc-but¡l-c¡clohex¡l)-l-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-etanol

LC-MS (QC): tR = 1,001; [M+H]+ = 347,3.

Ejemplo 75: 1-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-2-(2-fen¡l-c¡clohex¡l)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,906; [M+H]+ = 367,3.

Ejemplo 76: 1-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-2-(2,2-d¡met¡l-c¡clohex¡l)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,840; [M+H]+ = 319,2.

Ejemplo 77: (3-Benc¡l-c¡clopent¡l)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol

LC-MS (QC): t^R= 0,862; [M+H]⁺= 353,3.

Ejemplo 78: (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-isobutil-ciclopentil)-metanol

LC-MS (QC): t^R= 0,899; [M+H]⁺= 319,3.

Ejemplo 79: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-yi)-(3-metoxi-ciclohexil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,559; [M+H]+ = 307,2.

Ejemplo 80: (2-CidopropN-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-M)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,741; [M+H]+ = 325,2.

Ejemplo 81: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-trifluorometil-ciclohexil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,742; [M+H]+ = 345,2.

Ejemplo 82: 2-Ciclohexil-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,7-b]tiazol-3-il)-propan-1-ol

LC-MS (QC): tR = 0,820; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 83: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-fenil-ciclopentil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,765; [M+H]+ = 339,2.

Ejemplo 84: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2,2-dimetil-ciclopentil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,724; [M+H]+ = 291,2.

Ejemplo 85: rac-7-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-isopropil-ciclohexil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,945; [M+H]+ = 333,2.

Ejemplo 86: rac-(4-terc-butil-ciclohexil)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,930; [M+H]+ = 333,3.

Ejemplo 87: rac-2-(4-Ciclobutil-ciclohexil)-1-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol LC-MS (QC): tR = 1,002; [M+H]+ = 345,3.

Ejemplo 88: (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-3-fenil-ciclopentil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,842; [M+H]+ = 353,2.

Ejemplo 89: 1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(decahidro-naftalen-1-il)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,952; [M+H]+ = 345,3.

Ejemplo 90: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(decahidro-naftalen-2-il)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,885; [M+H]+ = 331,3.

Ejemplo 91: (2-Bencil-ciclopentil)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,866; [M+H]+ = 353,3.

Ejemplo 101: 1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(decahidro-naftalen-2-il)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,964; [M+H]+ = 345,3.

Ejemplo 102: 1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3-trifluorometil-ciclohexil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,805; [M+H]+ = 359,2.

Ejemplo 103: rac-(4-Ciclobutil-ciclohexil)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,925; [M+H]+ = 331,2.

Ejemplo 104: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-trifluorometil-ciclohexil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,734; [M+H]+ = 345,2.

Ejemplo 105: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-ciclohexil)-metanol LC-MS (QC): t^R= 0,721; [M+H]⁺= 290,9.

Ejemplo 106: 1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-ciclohexil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,865; [M+H]+ = 319,2.

Ejemplo 114: 1-(2-CidopropM-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-2-(3-metoxi-ddohexM)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,599; [M+H]+ = 321,3.

Ejemplo 120: (2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2,4,4-trimetil-cidopentil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,804; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 123: (2-CidopropM-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-(2-etM-ddopentM)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,755; [M+H]+ = 291,1.

Ejemplo 131: rac-V-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-metoxi-ciclohexil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,590; [M+H]+ = 321,2.

Ejemplo 133: (2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(octahidro-pentalen-2-il)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,765; [M+H]+ = 303,2.

Ejemplo 134: rac-2-(4-cidopentil-cidohexil)-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol LC-MS (QC): tR = 1,063; [M+H]+ = 359,3.

Ejemplo 135: 1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2-fenil-ciclopentil)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,810; [M+H]+ = 353,3.

Ejemplo 136: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-isopropil-3-metil-ciclopentil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,861, [M+H]+ = 319,2.

Ejemplo 138: rac-7-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-difluorometil-ciclohexil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,729, [M+H]+ = 341,2.

Ejemplo 139: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1,3,3-trimetil-ciclopentil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,793, [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 142: rac-7-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-etil-ciclohexil)-etanol LC-MS (QC): tR = 0,901, [M+H]+ = 319,2.

Ejemplo 143: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,720, [M+H]+ = 339,2.

Ejemplo 144: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,588, [M+H]+ = 289,1.

Ejemplo 145: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,589, [M+H]+ = 289,2.

Ejemplo 146: rac-(4-cloro-fenil)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,666, [M+H]+ = 305,1.

Ejemplo 147: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-metoxi-fenil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,581, [M+H]+ = 301,2.

Ejemplo 148: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-o-tolil-metanol

LC-MS (QC): t^R= 0,610, [M+H]⁺= 285,2.

Ejemplo 149: rac-(3-cloro-fenil)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,657, [M+H]+ = 304,9.

Ejemplo 150: rac-1-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-propil-ciclohexil)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,977, [M+H]+ = 333,3.

Ejemplo 151: rac-4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-ciclohexanol

LC-MS (QC): tR = 0,399, [M+H]+ = 293,0.

Ejemplo 152: rac-4-[2-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-hidroxietil]-ciclohexanol

LC-MS (QC): tR = 0,452, [M+H]+ = 307,2.

Ejemplo 159: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,734, [M+H]+ = 339,1.

Ejemplo 160: rac-7-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-etilamino-ciclohexil)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,314, [M+H]+ = 334,2.

Ejemplo 163: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,586, [M+H]+ = 289,2.

Ejemplo 164: rac-(2-cloro-fenil)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,636, [M+H]+ = 305,1.

Ejemplo 165: rac-Cicloheptil-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,735, [M+H]+ = 291,2.

Ejemplo 166: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-cicloheptil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,786, [M+H]+ = 305,3.

Ejemplo 171: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-tiofen-2-il-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,537, [M+H]+ = 277,1.

Ejemplo 173: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-tiofen-3-il-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,525, [M+H]+ = 277,1.

Ejemplo 188: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-metanol

Etapa 1: Preparación de 2,4-dibromo-5-ciclopropiltiazol

A una solución de 4-bromo-5-ciclopropil-tiazol (6,10 g; 28,1 mmol) en CH³CN (200 ml) se añade HBr (10,3 ml; 91,3 mmol) y bromo (4,69 ml; 91,3 mmol). La solución naranja resultante se estira a 95 °C durante 7 hs. La mezcla se enfría hasta TA, se trata con Na²S²O³ac. y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (silicagel, Hept / EtOAc) da 2,91 g de 2,4-dibromo-5-ciclopropiltiazol como un aceite amarillo claro. LC-MS (ácida): tR = 0,97; [M+H]+ = 283,75. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5: 2,03 (m, 1 H), 1,14 (m, 2 H), 0,72 (m, 2 H).

Etapa 2: Preparación de 4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-carbaldehído

A una solución del producto de la etapa 1, 2,4-dibromo-5-ciclopropiltiazol (2,91 g; 10,2 mmol) en THF (60 ml) se añade n-BuLi (2,5 M en hexanos; 4,28 ml, 10,7 mmol) a -78 °C. La mezcla se agita a esta temperatura durante 10 min y luego se añade DMF (2,05 ml; 26,5 mmol) y se continúa la agitación durante 1 hora. Se deja que la mezcla se caliente hasta TA, se trata con HCI 1M (50 ml) y se extrae con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 2,48 g de 4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-carbaldehído como un aceite marrón, que se utiliza sin más purificación en la siguiente etapa. LC-^mS (ácida): tR = 0,88; [M+H]+ = 231,91.

Etapa 3: Preparación del(4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-il)metanol

A una solución de 4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-carbaldehído (3,50 g; 12,4 mmol) en EtOH (100 ml) se añade NaBH⁴(1000 mg; 26,4 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante 45 min. Se añade agua y la fase acuosa resultante se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de NaHCO³y salmuera, luego se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar (4-bromo-5-cidopropiltiazol-2-il)metanol (3,06 g) como un aceite ámbar que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,72; [M+H]+ = 233,91.

Etapa 4: Preparación de 4-bromo-2-(clorometil)-5-ciclopropiltiazol

A una solución de (4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-il)metanol (3,06 g; 11,5 mmol) en DCM (60 ml) se añade cloruro de tionilo (2,46 g) y la mezcla resultante se agita a TA durante 45 min. La mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³y la fase acuosa se extrae tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 4-bromo-2-(clorometil)-5-ciclopropiltiazol (2929 mg) como un aceite marrón que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,94; [M+H]+ = 253,84.

Etapa 5: Preparación de W-((4-bromo-5-ddopropiltiazol-2-il)metil)formamida

A una solución de 4-bromo-2-(clorometil)-5-ciclopropiltiazol (2,93 g; 10,8 mmol) en DMF (50 ml) se añade difomilamida sódica (1,54 g; 16,2 mmol). La solución marrón resultante se agita a TA durante 4 hs. La mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se agita durante 1 hora a TA antes de extraerla dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar W-((4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-il)metil)formamida (3,01 g) como un aceite marrón que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,70; [M+H]+ = 262,89. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8,84 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,01 (m, 1 H), 1,10 a 1,14 (m, 2 H), 0,63 a 0,68 (m, 2 H).

Etapa 6: Preparación de 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol

A una solución de A/-((4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-il)metil)formamida (3010 mg, 10,3 mmol) en tolueno (60 ml) se añade POCh (1740 mg, 11,3 mmol) y la mezcla resultante se agita a 70 °C durante 1 hora. Tras enfriar, la mezcla se vierte lentamente sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (silicagel, Hept / EtOAc) da 1980 mg de 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol como un aceite marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,54; [M+H]+ = 242,77. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8,13 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1,07 a 1,12 (m, 2 H), 0,75 (m, 2 H).

Etapa 7: Preparación de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-metanol (Ejemplo 188)

A una solución de 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol (50 mg; 0,21 mmol) en THF (2 ml) se añade n-BuLi (2,5M en hexanos; 23 ml; 0,59 mmol). Tras 30 min, se añade gota a gota 1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (81 mg, 0,59 mmol) en THF (1 ml) y se agita la mezcla durante 1 hora mientras se calienta gradualmente hasta TA. Se añaden agua y NH⁴Cl ac. sat. y se extrae la mezcla con CH²Ch (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo crudo se purifica por HPLC prep. para dar 17 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,485, [M+H]+ = 303,2.

Ejemplo 189: rac-(1-Ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 189 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 188. LC-MS (QC): tR = 0,576, [M+H]+ = 329,2.

Ejemplo 190: rac-(2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-feml-biddo[2.1.1]hex-1-il)-metanol

El ejemplo 190 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 188 mediante el uso de 4-fenilbiciclo[2.1.1]hexano-1-carbaldehído (hecho a partir del ácido 4-fenilbiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico por medio de la reducción con LAH en Et²O seguida por oxidación mediante el uso de peryodinano de Dess-Martin en CH2Cl2). LC-MS (QC): tR = 0,809; [M+H]+ = 351,1.

Ejemplo 191: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-fenil-biciclo[1.1.1]pent-1-il)-metanol

El ejemplo 191 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 188 mediante el uso de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído (hecho a partir de ácido 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico por medio de la reducción con LAH en Et²O seguido por oxidación mediante el uso de peryodinano de Dess-Martin en CH2Cl2). LC-MS (QC): tR = 0,774; [M+H]+ = 337,2.

Ejemplo 96: rac-Ciclohexil-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Etapa 1: Preparación de clorhidrato de 2-amino-3-oxopentanoato de etilo

A una solución de isocianoacetato de etilo (2,8 ml, 25,1 mmol) en DMF (25 ml) se añade DBU (5,75 ml, 37,7 mmol) seguido por anhídrido propiónico (4,3 ml, 32,5 mmol). La solución marrón oscura resultante se agita a 80 °C durante 4 hs. La mezcla se enfría hasta TA, se vierte en agua (150 ml) y se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo crudo se purifica por FC (gel de siliga, Hept / EtOAc) para dar 3,767 g de 5-etiloxazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo pálido. LC-MS (ácida): tR = 0,72, [M+H]+ = 170,08. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh) 5: 7,77 (s, 1 H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,09 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). A una solución de 5-etiloxazol-4-carboxilato de etilo (1,960 g, 11,6 mmol) en MeOH (33,6 ml) se añade HCI 6 N (5,8 ml) y la mezcla de reacción se agita a 50 °C hasta la finalización de la reacción. El MeOH se elimina a presión reducida. Al residuo se le añade agua (11,6 ml) y la solución ácida se lava con Et²O (11,6 ml). La capa ac. se trata con carbón activado y luego se concentra a presión reducida. El residuo se redisuelve en MeOH, la mezcla se concentra a presión reducida y el proceso se repite 5 veces para dar 2.500 g de clorhidrato de 2-amino-3-oxopentanoato de etilo como un sólido amarillo pálido. LC-MS (ácida): tR = 0,32, [M+H]+ = 160,12.

Etapa 2: Preparación de 2-(2-((ferc-butox¡carboml)ammo)acetam¡do)-3-oxopentanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 2, pero mediante el uso de clorhidrato de 2-amino-3-oxopentanoato de etilo como material de partida, se obtienen 2,71 g de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxopentanoato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,77; [M+H]+ = 317,13.

Etapa 3: Preparación de 2-(fferc-butoxicarboml)ammo)metM)-5-etMtiazol-4-carboxMato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 3, pero mediante el uso de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxopentanoato de etilo como material de partida, 2,60 g de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-etiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,90; [M+H]+ = 315,11.

Etapa 4: Preparación de 5-etil-2-(formamidometN)tiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 4, pero mediante el uso de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-etiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 2,060 g de 5-etil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,64; [M+H]+ = 243,04.

Etapa 5: Preparación de 2-etMimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxMato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1/Etapa 5, pero mediante el uso de 5-etil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 1,140 g de 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,57; [M+H]+ = 225,01.

Etapa 6: Preparación de la 2-etil-N-metoxi-N-metiNmidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

Etapa 6.1: Hidrólisis de ésteres: El producto de la etapa 5, 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (1,114 g; 5,08 mmol) se disuelve en THF (11,1 ml) y agua (5,5 ml). Se añade LiOH monohidratado (259 mg; 6,10 mmol) y se agita la mezcla a TA durante 1 hora. La mezcla se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Etapa 6.2: El residuo de la etapa 6.1 se disuelve en DMF (16,5 ml). Se añaden DIPEA (2,61 ml; 15,20 mmol), HATU (2,319 g; 6,10 mmol) y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (607 mg; 6,10 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 3 hs. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 969 mg de 2-etil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-M^s(ácida): tR = 0,48; [M+H]+ = 240,08.

Etapa 7: Preparación de 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución helada del producto de la etapa 6.2, 2-etil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (407 mg; 1,70 mmol) en THF (10 ml) se añade una solución de DIBALH (1 M en tolueno, 1,7 ml, 1,70 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1 hora, se trata con más DIBALH (1 M en tolueno, 0,85 ml, 0,85 mmol), y se sigue agitando a 0 °C durante 1 hora. Se añade una solución ac. sat. de NH⁴O y el producto se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 300 mg de 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como un sólido amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,41;

[M+H]+=181,19.

Etapa 8: Preparación de rac-ciclohexil-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 96)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 7, el 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y el bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 30 mg de rac-ciclohexil-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,640; [M+H]+ = 265,2.

Ejemplo 96a: S)~CiclohexN-(2-etM-imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IC 30x250mm, 5|^j M; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 273 nM; Eluyente: 65% de CO²y 35% de EtOH; Flujo: 160 ml/min, BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1500 jl. Se separan 24 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 9,1 mg de (R)-ciclohexil-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol y 8,5 mg de (S)-ciclohexil-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,640; [M+H]+ = 265,2.

Ejemplo 100: rac-2-Ciclohexil-1-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

El ejemplo 100 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 96. LC-MS (QC): tR = 0,728; [M+H]+ = 279,2.

Ejemplo 100a: (S)-2-Ciclohexil-1-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralCel OD-H, 30x250mm, 5j M; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 211 nM; Eluyente: 80% de CO²y 20% (EtOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160 ml/min, BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 2000 jl.

Se separan 30 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 11 mg de (S)-2-ciclohexil-1 -(2-etil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol. LC-MS (QC): tR = 0,727; [M+H]+ = 279,2.

Ejemplo 100b: (R )-2-Ciclohexil-1-(2-etil-imidazo[ 5,1-b]tiazol-3-il)- etanol

De acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 100a), se obtienen 13 mg de (R)-2-Ciclohexil-1-(2-etil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol. LC-MS (QC): tR = 0,728; [M+H]+ = 279,2.

Los ejemplos 172, 175, 176, 178 a 180 se preparan de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 96:

Ejemplo 172: rac-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-ciclopentil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,631; [M+H]+ = 265,2.

Ejemplo 175: rac-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-ciclohexil)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,697; [M+H]+ = 279,2.

Ejemplo 176: rac-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,529; [M+H]+ = 259,1.

Ejemplo 178: rac-2-(4,4-dimetil-ciclohexil)-1-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,851; [M+H]+ = 307,3.

Ejemplo 179: rac-2-C/c/opent//-í-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 0,655; [M+H]+ = 265,2.

Ejemplo 180: rac-(3,3-dimetil-ciclobutil)-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,654; [M+H]+ = 265,2.

Ejemplo 107: 1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3-fenil-ciclopentil)-etanol

El ejemplo 107 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 5. LC-MS (QC): tR = 0,770; [M+H]+ = 327,2.

Ejemplo 109: rac-(3,3-dimetil-ciclobutil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 109 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 5. LC-MS (QC): tR = 0,578; [M+H]+ = 251,2.

Ejemplo 113: rac-Ciclopentil-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 113 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 5. LC-MS (QC): tR = 0,493; [M+H]+ = 237,1.

Ejemplo 140: rac-(1-metil-ciclopentil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 140 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 5. LC-MS (QC): tR = 0,557; [M+H]+ = 251,1.

Ejemplo 140a: (S)-(1-metil-ciclopentil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralCel OD-H 30x250mm, 5jM; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 273 nM; Eluyente: 75% de CO²y 25% de EtOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 3000 |jl.

Se separan 19 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 8 mg de S)-(1-metilciclopentil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol y 7 mg de su enantiómero. LC-MS (QC): tR = 0,558;

[M+H]+ = 251,2.

Ejemplo 141: (3,3-Dimetil-ciclopentil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 141 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 5. LC-MS (QC): tR = 0,636; [M+H]+ = 265,0.

Ejemplo 158: rac-V-(2-Metil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-M)-3-fenil-prop-2-in-1-ol

A una solución de fenilacetileno (62,5 mg; 0,6 mmol) en THF (1 ml) a -78 °C se añade n-BuLi (2 M en hexanos; 0,25 ml; 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 45 min. A continuación se añade una suspensión del producto del ejemplo 5/Etapa 7, 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (83,1 mg; 0,5 mmol), en THF (3 ml) y la mezcla se calienta gradualmente hasta ca. TA y se agita hasta completar la reacción. Se añade una solución acuosa saturada de NH⁴CI, seguida por agua, y se extrae la mezcla con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. Se purificó por HPLC prep. para dar 62 mg de rac-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-3-fenil-prop-2-in-1-ol. LC-MS (QC): tR = 0,570; [M+H]+= 269,1.

Ejemplo 162: rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol

El ejemplo 162 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 5. LC-MS (QC): tR = 0,450; [M+H]+= 245,1.

Ejemplos 167 y 168: rac-(S*)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-((1S*,2S*)-2-fenil-ciclopropil)-metanol y rac-(R*)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-((1S*,2S*)-2-fenil-ciclopropil)-metanol

Etapa 1: Preparación de (4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metanol

A una solución de 4-bromo-5-metiltiazol-2-carbaldehído (7,74 g; 36,1 mmol) en EtOH (100 ml) se añade NaBH⁴(1,00 g; 26,4 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante 1 hora. Se añade agua y la fase acuosa resultante se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de NaHCO³y salmuera, luego se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar (4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metanol (7,06 g) como un aceite amarillo que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+ = 207,92.

Etapa 2: Preparación de 4-bromo-2-(clorometil)-5-metiltiazol

A una solución de (4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metanol (7,06 g; 26,8 mmol) en DCM (100 ml) se añade cloruro de tionilo (6,38 g; 53,6 mmol) y la mezcla resultante se agita a TA durante 1 hora. La mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³y la fase acuosa se extrae tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 6850 mg de 4-bromo-2-(clorometil)-5-metiltiazol como un aceite marrón que se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,85; [M+H]+ = 225,87.

Etapa 3: Preparación de N-((4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metil)formamida

A una solución de 4-bromo-2-(clorometil)-5-metiltiazol (6850 mg; 25,1 mmol) en DMF (100 ml) se añade difomilamida sódica (2,62 g; 27,6 mmol). La solución marrón resultante se agita a TA durante 3 hs. La mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³y se agita durante 1 hora a TA antes de extraerla dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 6,05 g de A/-((4-bromo-5-met¡ltiazol-2-¡l)met¡l)formam¡da como un sólido marrón que se utiliza sin purificar en la siguiente etapa. LC-MS (ácida): tR = 0,59; [M+H]+ = 234,81. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 58,87 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 4,51 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3 H).

Etapa 4: Preparación de 3-bromo-2-metilimidazo[5,1-b]tiazol

A una solución de W-((4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metil)formamida (6,05 g; 22,1 mmol) en tolueno (120 ml) se añade POCI³(3,73 g; 11,3 mmol) y la mezcla resultante se agita a 70 °C durante 3 hs. Tras enfriar, la mezcla se vierte lentamente sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo crudo se tritura en Et²O para dar 3,68 g de 3-bromo-2-metilimidazo[5,1-b]tiazol como un sólido marrón claro. LC-MS (ácida): tR = 0,44; [M+H]+ = 216,92. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 89,54 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3H).

Etapa 5: Preparación de rac-(S*)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-((1S*,2S*)-2-fenil-ciclopropil)-metanol y rac-(R*)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-((1S*,2S*)-2-feml-ciclopropil)-metanol (ejemplos 167 y 168)

A una solución de 3-bromo-2-metilimidazo[5,1-b]tiazol (50 mg; 0,23 mmol) en THF (3 ml) se añade n-BuLi (1,6M en hexanos; 0,719 ml; 1,15 mmol). Tras 30 min, se añade gota a gota 2-fenilciclopropano-1-carbaldehído (168 mg, 1,15 mmol) en THF (1 ml) y se agita la mezcla durante 1 hora mientras se calienta gradualmente hasta TA. Se añade agua y la mezcla se extrae con CH²Cl²(2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo crudo se purifica por HPLC prep. para dar 9,8 mg y 1 mg de cada diastereoisómero.

Ejemplo 167: LC-MS (QC): tR = 0,574; [M+H]+ = 285,2.

Ejemplo 168: LC-MS (QC): tR = 0,594; [M+H]+ = 285,2.

Ejemplo 169: rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-piperidin-4-il)-metanol

El ejemplo 169 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 167. LC-MS (QC): tR = 0,398; [M+H]+ = 328,0.

Ejemplo 174: rac-(1-metil-ciclohexil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 174 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 5. LC-MS (QC): tR = 0,620; [M+H]+ = 265,2.

Ejemplo 177: rac-2-(4,4-dimetil-ciclohexil)-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

El ejemplo 177 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 5. LC-MS (QC): tR = 0,785; [M+H]+ = 293,2.

Ejemplo 183: rac-2-ciclopentil-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

El ejemplo 183 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 5. LC-MS (QC): tR = 0,578; [M+H]+ = 251,1.

Ejemplo 129: rac-2-Ciclohexil-1-(2-propil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

Etapa 1: preparación de clorhidrato de etil-2-amino-3-oxohexanoato

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapa 1, pero mediante el uso de anhídrido butírico como material de partida, se obtienen 3,73 g de clorhidrato de etil-2-amino-3-oxohexanoato. LC-MS (ácida): tR = 0,42; [M+H]+ = 174,2.

Etapa 2: Preparación de etil-2-(2-((ferc-butoxicarboml)amino)acetamido)-3-oxohexanoato

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 2, pero mediante el uso de clorhidrato de etil-2-amino-3-oxohexanoato como material de partida, se obtienen 5,63 g de etil-2-(2-((tercbutoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxohexanoato. LC-MS (ácida): tR = 0,84; [M+H]+ = 331,14. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 5: 8,50 a 8,55 (m, 1 H), 7,02 a 7,14 (m, 1 H), 5,17 a 5,26 (m, 1 H), 4,12 a 4,23 (m, 2 H), 3,63 (m, 2 H), 2,58 a 2,66 (m, 2 H), 1,49 (m, 2 H), 1,38 (m, 9 H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,84 (m, 3 H)

Etapa 3: Preparación de 2-(((ferc-butoxicarboml)ammo)metil)-5-propiltiazol4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 3, pero mediante el uso de etil-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxohexanoato como material de partida, se obtienen 4,59 g de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-propiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,95; [M+H]+ = 329,07. ^rMⁿde 1H (500 MHz, DMSO) 5: 4.31 a 4,39 (m, 2 H), 4,24 a 4,29 (m, 2 H), 3,12 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,55 a 1,68 (m, 2 H), 1,37 a 1,46 (m, 9 H), 1,26 a 1,31 (m, 3 H), 0,90 a 0,97 (m, 3 H).

Etapa 4: Preparación de 2-(formamidometil)-5-propiltiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 4 pero mediante el uso de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-propiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 3,06 g de 2-(formamidometil)-5-propiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,71; [M+H]+= 257,09. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 5: 8,90 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,52 (m, 2 H), 4,25 a 4,30 (m, 2 H), 3,07 a 3,18 (m, 2 H), 1,55 a 1,67 (m, 2 H), 1,26 a 1,31 (m, 3 H), 0,85 a 1,00 (m, 3 H).

Etapa 5: Preparación de 2-propilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 5 pero mediante el uso de 2-(formamidometil)-5-propiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 1,29 g de 2-propilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,64; [M+H]+ = 239,09.

Etapa 6: Preparación de N-metoxi-N-metil-2-propilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapas 6.1 y 6.2, pero mediante el uso de 2-propilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 654 mg de A/-metoxi-N-metil-2-propilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,54; [M+H]+ = 254,11.

Etapa 7: Preparación de 2-propilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapa 7 pero mediante el uso de N-metoxi-N-metil-2-propilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 453 mg de 2-propilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,46; [M+H]+ = 195,13. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8: 10,04 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 3,19 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,74 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3 H). Etapa 8: Preparación de rac-2-ciclohexil-1-(2-propil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol (ejemplo 129) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8 pero mediante el uso del producto de la etapa 7, 2-propilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y (ciclohexilmetil)bromuro de magnesio como materiales de partida, se obtienen 29 mg de rac-2-ciclohexil-1-(2-propil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol. LC-MS (QC): tR = 0,800;

[M+H]+ = 293,2.

Ejemplo 130: rac-Ciclohexil-(2-propil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 130 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 129. LC-MS (QC): tR = 0,721; [M+H]+ = 279,2.

Ejemplo 181: rac-Ciclohexil-[2-(3-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

Etapa 1: Preparación de 5-bromo-2-(bromometil)tiazol-4-carboxilato de metilo

A una solución de 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (19,97 g; 84,6 mmol) en trifluorotolueno (400 ml) se añade a TA bajo argón NBS (7,529 g; 42,3 mmol) y AIBN (4,168 g; 25,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a 85 °C durante 3 hs. Se añaden más NBS y AIBN hasta que la conversión sea completa. La mezcla se enfría a TA, se filtra, se lava con tolueno y se concentra a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 6,78 g de 5-bromo-2-(bromometil)tiazol-4-carboxilato de metilo. LC-MS (ácida): tR = 0,91; [M+H]+ = 313,87.

Etapa 2: Preparación de 5-bromo-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de metilo

A una solución del producto de la etapa 1, 5-bromo-2-(bromometil)tiazol-4-carboxilato (6,78 g; 21,5 mmol) en DMF (50 ml) se añade diformilamida sódica (2,25 g; 23,7 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 hs. A continuación, se añade una solución ac. sat. de NaHCO³a la mezcla de reacción y se agita durante la noche a TA. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 5,74 g de 5-bromo-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de metilo.

LC-MS (ácida): tR = 0,57; [M+H]+ = 278,84.

Etapa 3: Preparación de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo

A una solución del producto de la etapa 2, el 5-bromo-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de metilo (5,74 g; 20,6 mmol) se añade POCh (1,94 ml, 20,6 mmol). La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 1 hora. Se añade una solución ac. sat. de NaHCO³a la mezcla de reacción hasta obtener un pH de 8. A continuación, la mezcla se extrae con DCM (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 1,779 g de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo. LC-MS (ácida): tR = 0,51; [M+H]+ = 260,77. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8,48 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H).

Etapa 4: Preparación de (2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

A una solución del producto de la etapa 3, metil 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato (1,779 g; 6,81 mmol) en EtOH (80 ml) se añade NaBH⁴(1 g; 26,4 mmol) a TA bajo argón. La mezcla de reacción se agita 24 hs a TA. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con DCM y se apaga cuidadosamente con H²O y con NH⁴Cl ac. sat. Cuando cesa la evolución del gas, la mezcla se extrae con DCM (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 896 mg de (2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,37; [M+H]+ = 232,85.

Etapa 5: Preparación de 2-bromo-3-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol

A una solución enfriada del producto de la etapa 4, (2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (896 mg; 3,84 mmol) en DCM seco (20 ml) se añade terc-butil(cloro)dimetilsilano (0,798 ml; 4,61 mmol) e imidazol (314 mg; 4,61 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 hs. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 380 mg de 2-bromo-3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)imidazo[5,1-b]tiazol. LC-MS (ácida): tR = 0,89; [M+H]+= 346,87. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8,13 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 0,85 (s, 9 H), 0,08 (s, 6 H).

Etapa 6: Preparac¡ón de 3-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-(3-fluorofeml)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol

A una solución del producto de la etapa 5, se añade 2-bromo-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)imidazo[5,1-b]]tiazol (150 mg; 0,432 mmol) en dioxano (5 ml). 1,6 M Na²CO³(3 ml), ácido 3-fluorobencenoborónico (125 mg; 0,864 mmol) y Pd(PPh³)⁴(18 mg; 3,5 mol%). La mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 2 hs. La mezcla se vierte en agua y se extrae con DCM (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 146 mg de 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol. LC-MS (ácida): tR = 0,95; [M+H]+= 362,97. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8,21 (s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,35 a 7,43 (m, 3 H), 7,15 (s, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 0,81 (s, 9 H), -0,02 (s, 6 H).

Etapa 7: Preparac¡ón de (2-(3-fluorofen¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)metanol

A una solución del producto de la etapa 5, se añade 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol (146 mg; 0,403 mmol) en THF (2 ml), TBAF (1 M en THF, 0,604 ml, 0,604 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se vierte en NaHCO³ac. sat. y se extrajo con DCM (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 91 mg de (2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,57;

[M+H]+ = 248,97.

Etapa 8: Preparac¡ón de 2-(3-fluorofen¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carbaldehído

A una solución helada del producto de la etapa 7, (2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (45 mg; 0,181 mmol) en DCM (3 ml) se añade peryodinano de Dess-Martin (119 mg; 0,281 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 horas. Se añade una solución ac. sat. de NaHCO³(5 ml), seguida por una solución ac. sat. de Na²S²O³(5 ml) y la mezcla se agita durante 20 min. A continuación se extrae la mezcla con DCM (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+= 246,96. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9,73 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,76 a 7,79 (m, 1 H), 7,64 a 7,69 (m, 2 H), 7,48 a 7,53 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H).

Etapa 9: Preparación de rac-ciclohexil-[2-(3-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol (Ejemplo 181 ) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/etapa 8 pero mediante el uso del producto de la etapa 8, 2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 11 mg de rac-ciclohexil-[2-(3-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,869; [M+H]+ = 331,2.

Ejemplo 128: rac-c¡clohex¡l-[2-(4-met¡lt¡ofeno-3-¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol

Etapa 1: Preparac¡ón de ác¡do 2-bromo¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxíl¡co

A una solución del producto del ejemplo 181/Etapa 3, 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo (4,09 g; 15,5 mmol) en THF (40 ml), se añade LiOH 1 M (18,6 ml, 18,6 mmol). La suspensión se agita a TA durante 2 horas. La mezcla se acidifica con HCl acuoso 1 M hasta pH 4, se evapora y se seca a alto vacío para dar 4,9 g de ácido 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxílico. LC-MS (ácida): tR = 0,34; [M+H]+ = 246,80.

Etapa 2: Preparac¡ón de la 2-bromo-N-metox¡-N-met¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxam¡da

A una solución del producto de la etapa 1, el ácido 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxílico (4,9 g, 16,9 mmol) en CH²Cl²(50 ml) y DMF (10 ml) se añaden a TA HATU (7,724 g, 20,3 mmol), DIPEA (3,48 ml, 20,3 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,734 g, 17,8 mmol). La mezcla se agita a TA durante 2 horas. La mezcla se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO³y se extrae con CH²Cl²(3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 5,25 g de 2-bromo-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,48; [M+H]+ = 291,81.

Etapa 3: Preparación de N-metox¡-N-met¡l-2-(5-met¡lt¡ofeno-3-¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxam¡da A una solución desgasificada del producto de la etapa 2, se añade 2-bromo-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (225 mg, 0,582 mmol) en Na²CO³1,6 M (2,5 ml) y dioxano (7,5 ml) se añaden bajo argón ácido (5-metiltiofeno-3-il)borónico (165 mg, 1,16 mol) y Pd(Ph³⁾⁴(23,5 mg, 0,02 mmol). La mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora, luego se enfría a TA, se vierte en H²O y se extrae con CH²Ch (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 93 mg de A/-metox¡-N-met¡l-2-(5-metilt¡ofeno-3-¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxam¡da. LC-MS (ácida): tR = 0,64; [M+H]+ = 307,87.

Etapa 4: Preparac¡ón de 2-(4-met¡lt¡ofeno-3-¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carbaldehído

A una solución del producto de la etapa 3, N-metoxi-N-metil-2-(5-metiltiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (90 mg, 0,278 mmol) en THF (4 ml) se añade gota a gota a 0 °C solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en tolueno (0,556 ml, 0,556 mmol). Se deja que la mezcla se caliente hasta TA y se agita durante 1 hora. La mezcla se apaga con una solución acuosa saturada de NH⁴Cl y se extrae con C ^C h (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 41 mg de 2-(4-metiltiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 248,93.

Etapa 5: Preparac¡ón de rac-c¡clohex¡l-[2-(4-met¡lt¡ofeno-3-¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol

(Ejemplo 128)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 4, 2-(4-metiltiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 2 mg de rac-ciclohexil-[2-(4-metiltiofeno-3-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,854; [M+H]+ = 333,2.

Ejemplo 68: rac-c¡clohex¡l-(2-v¡n¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol

Etapa 1: preparac¡ón de N-metox¡-N-met¡l-2-v¡n¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxam¡da

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 3, pero mediante el uso del complejo de anhídrido vinilborónico y piridina como material de partida, se obtienen 675 mg de N-metoxi-N-metil-2-vinilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,49; [M+H]+ = 238,30. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8: 8,12 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,84 (dd, Ji= 10,9 Hz, J2= 17,1 Hz, 1 H), 5,63 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,53 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H).

Etapa 2: Preparac¡ón de 2-v¡n¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 4, pero mediante el uso de N-metoxi-N-metil-2-vinilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 126 mg de 2-vinilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,41; [M+H]+ = 179,05.

Etapa 3: Preparac¡ón de rac-c¡clohex¡l-(2-v¡n¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol (Ejemplo 68)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 2, 2-vinilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 2 mg de rac-ciclohexil-(2-vinil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,687;

[M+H]+ = 263,2.

Ejemplo 68a: (S)-C¡clohex¡l-(2-v¡n¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IC 30x250mm, 5pM; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 255 nM; Eluyente: 60% de CO²y 40% (EtOH, 0,1% de DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1800 pl.

Se separan 16,2 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 3,8 mg de (R)-ciclohexil-(2-vinil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol y 4,1 mg de (S)-ciclohexil-(2-vinil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol LC-MS (QC): tR = 0,688; [M+H]+ = 263,2.

Ejemplo 97: 2-C¡clohex¡l-1-(2-v¡n¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-etanol

El ejemplo 97 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 68. LC-MS (QC): tR = 0,788; [M+H]+ = 277,0.

Ejemplo 92: rac-C¡clohex¡l-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol

Etapa 1: preparac¡ón de N-metox¡-N-met¡l-2-fen¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxam¡da

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 3, pero mediante el uso de ácido fenilborónico como material de partida, se obtienen 222 mg de N-metoxi-N-metil-2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 288,03.

Etapa 2: Preparación de 2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 4, pero mediante el uso de N-metoxi-N-metil-2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 158 mg de 2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,58; [M+H]+ = 229,00. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 9,72 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,80 a 7,82 (m, 2 H), 7,63 (m, 3 H), 7,27 (s, 1 H).

Etapa 3: Preparación de rac-ciclohexil-(2-feml-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 92)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 2, el 2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y el bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 12 mg de rac-ciclohexil-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,822; [M+H]+ = 313,2.

Ejemplo 93: rac-2-Ciclohexil-1-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

El ejemplo 93 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 92. LC-MS (QC): tR = 0,900; [M+H]+ = 327,2.

Ejemplo 92a: fS)-Ciclohexil-(2-feml-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IC 30x250mm, 5|^j M; Ajustes del Detector: UV-Vis-1; 235 nM; Eluyente: 60% de CO²y 40% de EtOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40 °C. Volumen de inyección: 1500 jl. Se separan 8,3 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 3,4 mg de (R)-ciclohexil-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol y 3,8 mg de (S)-ciclohexil-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,821; [M+H]+ = 313,3.

Ejemplo 98: rac-ciclohexil-(2-isobutil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Etapa 1: preparación de clorhidrato de 2-amino-5-metil-3-oxohexanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapa 1, pero mediante el uso de anhídrido isovalérico como material de partida, se obtienen 2,08 g de clorhidrato de 2-amino-5-metil-3-oxohexanoato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,50; [M+H]+ = 188,22.

Etapa 2: Preparación de 2-(2-((ferc-butoxicarboml)amino)acetamido)-5-metil-3-oxohexanoato de etilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 2, pero mediante el uso de clorhidrato de 2-amino-5-metil-3-oxohexanoato de etilo como material de partida, se obtienen 910 mg de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-5-metil-3-oxohexanoato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,90; [M+H]+ = 345,13.

Etapa 3: Preparación de 2-((fferc-butoxicarboml)ammo)metil)-5-isobutiltiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 3 pero mediante el uso de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-5-metil-3-oxohexanoato de etilo como material de partida, se obtienen 797 mg de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-isobutiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,99; [M+H]+ = 343,11.

Etapa 4: Preparación de 2-(formamidometil)-5-isobutiltiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 4 pero mediante el uso de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-isobutiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 768 mg de 2-(formamidometil)-5-isobutiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,79; [M+H]+ = 270,10.

Etapa 5: Preparación de 2-isobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 5 pero mediante el uso de 2-(formamidometil)-5-isobutiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 447 mg de 2-isobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,71; [M+H]+ = 253,09.

Etapa 6: Preparación de 2-isobutil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapas 6.1 y 6.2 pero mediante el uso de 2-isobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 201 mg de 2-isobutil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1 -b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 268,11. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 5: 8,77 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 2,87 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,90 a 2,13 (m, 1 H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).

Etapa 7: Preparación de 2-isobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapa 7, pero mediante el uso de 2-isobutil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 156 mg de 2-isobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,54; [M+H]+= 209,01. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 5: 9.96 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 2,99 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,91 a 2,13 (m, 1 H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).

Etapa 8: Preparación de rac-ciclohexil-(2-isobutil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 98)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 7, 2-isobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de cicloheximagnesio como materiales de partida, se obtienen 36 mg de rac-ciclohexil-(2-isobutil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,786; [M+H]+ = 293,2.

Ejemplo 99: rac-2-ciclohexil-7-(2-isobutil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

El ejemplo 99 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 98. LC-MS (QC): tR = 0,864; [M+H]+ = 307,1.

Ejemplo 157: rac-Ciclohexil-(2-metoximetil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Etapa 1: Preparación de 2-diazo-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo

Se disuelve el 4-metoxiacetoacetato de metilo (0,709 ml, 5,31 mmol) en tolueno seco (10 ml) antes de añadir trietilamina (0,795 ml, 5,71 mmol). Bajo atmósfera de argón, se añade a la mezcla, gota a gota y a 0 °C, una solución de p-toluenosulfonil azida al 11 a 15% en tolueno (7,5 ml). La mezcla se agita a TA durante 24 hs. Se añade a la mezcla heptano/CH²Ch 9:1 para precipitar las sales. A continuación, se filtra y se lava con heptano. El filtrado se concentra a presión reducida. El crudo se purifica por FC (gel de siliga, Hept / EtOAc) para obtener 607 mg de 2-diazo-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo como un aceite incoloro. LC-MS (ácida): tR = 0,51, [M+H]+ = 172,95. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 4,55 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H).

Etapa 2: Preparación de 2-(2-(fferc-butoxicarboml)ammo)acetamido)-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo A una solución del producto de la etapa 1, 2-diazo-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (600 mg, 3,49 mmol) y Boc-Gly-NH²(664 mg, 3,66 mmol) en CH²Ch (11,5 ml) se añade tetraacetato de dirhodio (16,6 mg, 0,035 mmol). A continuación, la mezcla se agita 24 hs a 40 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla se diluye con agua y se extrae con CH²Cl²(3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El crudo se purifica por FC (gel de siliga, Hept / EtOAc) para obtener 376 mg de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo como una goma pegajosa de color púrpura. Etapa 3: Preparación de 2-(formamidometil)-5-(metoximetil)tiazol-4-carboxilato de metilo

A una solución del producto de la etapa 2, se añade bajo atmósfera de argón el reactivo de Lawesson 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-4-metoxi-3-oxobutanoato (376 mg, 1,18 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agita a 50 °C hasta que se complete la reacción. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo bruto se disuelve en formiato de etilo (15 ml) y se somete a reflujo durante 24 hs. A continuación, la mezcla se concentra a presión reducida. El residuo crudo se diluye con agua y solución acuosa saturada de NaHCO³. A continuación se extrae con CH²Cl²(3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo crudo se purifica por FC (gel de siliga, Hept / EtOAc) para obtener 142 mg de 2-(formamidometil)-5-(metoximetil)tiazol-4-carboxilato de metilo como un polvo amarillo. LC-M^s(ácida): tR = 0,53, [M+H]+ = 244,97. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 8,86 a 8,97 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,91 (m, 2 H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,40 (m, 3 H).

Etapa 4: Preparación de 2-(metoximetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo

Una solución del producto de la etapa 3, 2-(formamidometil)-5-(metoximetil)tiazol-4-carboxilato de metilo (142 mg, 0,581 mmol) en CH²Ch (5 ml) se enfría a -20 °C antes de añadir POCh (0,109 ml, 1,16 mmol). La mezcla se somete a reflujo durante 6 hs. La mezcla se diluye con agua y una solución acuosa saturada de NaHCO³. Las dos capas se separan y la fase acuosa se extrae con CH²Ch (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 162 mg de 2-(metoximetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo como un polvo marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,49, [M+H]+ = 226,97.

Etapa 5: Preparación de N-metoxi-2-(metoximetil)-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

A una solución del producto de la etapa 4, 2-(metoximetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo (162 mg, 0,716 mmol) en THF (10 ml) se añade una solución acuosa de NaOH 1 M (1 ml). El residuo se disuelve en THF (10 ml) antes de añadir clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (93,1 mg, 0,931 mmol), HATU (354 mg, 0,931 mmol) y DIPEA (0,49 ml, 2,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con agua y un NaHCO³acuoso saturado. A continuación se extrae con CH²Ch (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El crudo se purifica por FC (gel de siliga, CH²Ch / MeOH) para obtener 72 mg de A/-metoxi-2-(metoximetil)-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como una goma amarilla pegajosa. LC-MS (ácida): tR = 0,47, [M+H]+ = 255,94.

Etapa 6: Preparación de la ciclohexil(2-(metoximetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanona

A una solución del producto de la etapa 5, W-metoxi-2-(metoximetil)-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (72 mg, 0,282 mmol) en THF (5 ml) a TA bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota bromuro de ciclohexilmagnesio (1,1 ml, 0,55 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 hs. A continuación, se apaga con una solución acuosa saturada de NH⁴Cl y se extrae con CH²Cl²(3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 68 mg de ciclohexil(2-(metoximetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanona como una goma amarilla pegajosa.

Etapa 7: Preparación de rac-ciclohexil-(2-metoximetil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 157) A una solución del producto de la etapa 6, se añade ciclohexil(2-(metoximetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanona (68 mg, 0,244 mmol) en EtOH seco (4 ml) a TA bajo atmósfera de argón NaBH⁴(18,5 mg, 0,489 mmol). La mezcla se agita a TA durante 3 hs. La mezcla se apaga cuidadosamente por medio de la adición de agua. Una vez terminada la evolución del gas, se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 8,5 mg de rac-ciclohexil-(2-metoximetil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,594;

[M+H]+ = 281,4.

Ejemplo 170: rac-ciclohexil-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

Etapa 1: Preparación de 2-diazo-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo

En un recipiente de reacción, se agita a temperatura ambiente durante 4 horas una solución de ácido 1 metilciclopropano-1-carboxílico (1890 mg; 17,9 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (3938 mg; 24,3 mmol) en THF anhidro (30 ml) (solución A). En un segundo recipiente de reacción, se agita a temperatura ambiente durante 6 horas una solución de malonato de etilo y potasio (8093 mg; 46,6 mmol), cloruro de magnesio anhidro (5241 mg; 53,9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (219 mg; 1,79 mmol) en una mezcla de THF (60 ml) y acetonitrilo (30 ml) (solución B). Las dos soluciones se enfrían a 0 °C y la solución A se añade junto con Et³N (10 ml; 71,7 mmol) a la solución B. La mezcla de reacción se agita a TA durante 18 horas. Una vez completada la reacción, se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se suspende en agua y se extrae con DCM (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo como un aceite amarillo que se utiliza sin purificar. LC-MS (ácida): tR = 0,71; [M+H]+= 171,05. El 3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo se redisuelve en acetonitrilo (100 ml) y se trata sucesivamente con 4-acetamidobencenosulfonil azida (5544 mg; 2,4 mmol) y Et³N (3,12 ml; 22,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 18 horas. Se añade una mezcla de heptano / DCM (95:5) para precipitar las sales, y se filtra la mezcla. La torta de filtración se lava con heptano y el filtrado se concentra a presión reducida. Se añade de nuevo una mezcla de heptano / DCM (95:5) y se filtra la mezcla. La torta de filtración se lava con heptano y el filtrado se concentra a presión reducida. El aceite crudo se purifica por FC (Silicagel; Heptano / EtOAc) para dar 2-diazo-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo como un aceite amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,80;

[M+H]+ 197,07.

Etapa 2: Preparación de rac-etil-2-(2-((ferc-butoxicarboml)ammo)acetamido)-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato

Se disuelve 2-diazo-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo (2560 mg; 13,0 mmol) en DCM (50 ml) y se añade carbamato de ferc-butilo (2-amino-2-oxoetilo) (2486 mg; 13,7 mmol) seguido por tetraacetato de dirhodio (62 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 3 días. Se añade agua, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Heptano / EtOAc) da 3654 mg de rac-etil-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato como un sólido rosa. LC-MS (ácida): tR = 0,84; [M+H]+ = 342,99.

Etapa 3: Preparación de 2-(((ferc-butoxicarboml)ammo)metil)-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo El producto de la etapa 2, rac-etil-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato (3654 mg; 10,7 mmol) y el reactivo de Lawesson (5000 mg; 12,0 mmol) se suspenden en THF (50 ml) y se calientan a reflujo durante 24 horas. El THF se evapora a presión reducida y el residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / heptano) para dar 4601 mg de 2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,96; [M+H]+ = 340,98.

Etapa 4: Preparación de 2-(formamidometil)-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo Etapa 4.1: Escisión de Boc: El producto de la etapa 3, 2-(((ferc-butoxicarboml)am¡no)met¡l)-5-(1-metilcidopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo (4601 mg; 13,5 mmol) se disuelve en dioxano (50 ml) seguido por la adición cuidadosa de HCI 4N en dioxano (10 ml; 40,0 mmol). La mezcla se agita a TA durante 15 horas. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Etapa 4.2: El residuo de la etapa 4.1 se disuelve en formiato de etilo (30 ml) y se añade Et³N (4,48 ml; 32,2 mmol). La mezcla se agita a reflujo durante 4 horas. Se añade una solución ac. sat. de NaHCO³y se extrae la mezcla con DCM (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 3691 mg de 2-(formam¡domet¡l)-5-(1-met¡lc¡cloprop¡l)t¡azol-4-carbox¡lato de etilo que se utiliza sin más purificación en la etapa 5. LC-MS (ácida): tR = 0,73; [M+H]+ = 269,00.

Etapa 5: Preparación de 2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

El producto de la etapa 4.2, 2-(formam¡domet¡l)-5-(1-met¡lc¡cloprop¡l)t¡azol-4-carbox¡lato de etilo (3691 mg; 13,8 mmol) se disuelve en DCM (100 ml) y se enfría a -20 °C, seguido por la adición de oxicloruro de fósforo (2,6 ml; 27,6 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 48 hs. Se añade más oxicloruro de fósforo (1 ml; 10,6 mmol) y la mezcla se agita a reflujo durante 6 horas. Se añadió agua y luego se añadió NaHCO³.ac. sat. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 3066 mg de 2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carbox¡lato de etilo como una espuma beige. LC-MS (ácida): tR = 0,67; [M+H]+ = 251,01.

Etapa 6: Preparación de (2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

El producto de la etapa 5, 2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carbox¡lato de etilo (3062 mg; 12,2 mmol) se disuelve en EtOH (150 ml) y se añade borohidruro de sodio (1000 mg; 26,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 4 horas. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se redisuelve en DCM y se añade cuidadosamente agua, seguida por NH⁴Cl ac. sat. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 2059 mg de (2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)metanol. LC-MS (básica): tR = 0,69; [M+H]+= 209,15.

Etapa 7: Preparación de 2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución helada del producto de la etapa 6, (2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)metanol (2059 mg; 9,89 mmol) en DCM (150 ml) se añade peryodinano de Dess-Martin (4612 mg; 10,9 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 18 horas. Se añade una solución ac. sat. de NaHCO³y se agita la mezcla durante 30 minutos. El precipitado blanco se filtra y el filtrado se extrae con DCM (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,50; [M+H]+ = 207,35. RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 5: 10,16 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 1,55 (s, 3 H), 1,16 a 1,18 (m, 2 H), 1,04 (m, 2 H).

Etapa 8: Preparación de rac-ciclohexil-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol (Ejemplo 170) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 7, 2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 6 mg de rac-c¡clohex¡l-[2-(1-met¡l-c¡cloprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,748; [M+H]+ = 291,1.

Ejemplo 185: [2-(fS)-sec-Butil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-ciclohexil-metanol

Etapa 1: preparación de clorhidrato de (4S)-2-amino-4-metil-3-oxohexanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapa 1, pero mediante el uso de anhídrido (S)-(+)-2-metilbutírico como material de partida, se obtienen 391 mg de clorhidrato de etilo (4S)-2-amino-4-metil-3-oxohexanoato. LC-MS (ácida): tR = 0,50; [M+H]+ = 188,24.

Etapa 2: Preparación de (4S)-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-4-metil-3-oxohexanoato de etilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 2, pero mediante el uso de clorhidrato de (4S)-2-amino-4-metil-3-oxohexanoato de etilo como material de partida, se obtienen 641 mg de (4S)-2-^-((ferc-butoxicarbom^amino^cetamido^-metil^-oxohexanoato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,89; [M+H]+ = 345,28.

Etapa 3: Preparación de fS)-2-((fferc-butoxicarboml)ammo)metil)-5-(sec-butil)tiazol-4-carboxilato de etilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 3, pero mediante el uso de (4S) 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-4-metil-3-oxohexanoato de etilo como material de partida, se obtienen 141 mg de (S)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-(sec-butil)tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,99;

[M+H]+ = 343,27.

Etapa 4: Preparación de (S)-5-(sec-butil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 4, pero mediante el uso de (S)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-(sec-butil)tiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 110 mg de (S)-5-(sec-butil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,78; [M+H]+ = 271,17 . Etapa 5: Preparación de (S)-2-(sec-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 5, pero mediante el uso de (S)-5-(sec-butil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 108 mg de (S)-2-(sec-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,70; [M+H]+ = 253,13.

Etapa 6: Preparación de (S)-2-(sec-butil)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapa 6.1 y 6.2, pero mediante el uso de (S)-2-(sec-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 100 mg de (S)-2-(sec-butil)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (básica): tR = 0,80; [M+H]+ = 268,21.

Etapa 7: Preparación de fS)-2-(sec-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapa 7, pero mediante el uso de (S)-2-(sec-butil)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 55 mg de (S)-2-(sec-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (básica): tR = 0,78; [M+H]+ = 208,94.

Etapa 8: Preparación de [2-(fS)-sec-butil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-ciclohexil-metanol (Ejemplo 185)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 7, (S)-2-(sec-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y cloruro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 7 mg de [2-((S)-sec-butil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-ciclohexil-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,776; [M+H]+ = 293,2.

Ejemplo 186: Ciclohexil-[2-(c/s-2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

Etapa 1: Preparación de 2-diazo-3-((1R,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propanoato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 1 y mediante el uso de 3-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de rac-etilo (2000 mg; 10,9 mmol) como material de partida, se obtienen 2400 mg de rac-etil-2-diazo-3-((1R,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propanoato de rac-etilo como un aceite amarillo y se utilizan sin ninguna purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,75; [M+H]+ = 201,01.

Etapa 2: Preparación de 2-(2-((ferc-butoxicarboml)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de c/s-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 2 y mediante el uso del ácido rac-etil2-diazo-3-((1R,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propiónico (2400 mg; 12 mmol) como material de partida. En este caso, la mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 2 días y se obtienen 4075 mg de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de c/s-etilo como un aceite marrón y se utilizan sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,77; [M+H]+ = 347,04.

Etapa 3: Preparación de 2-(((ferc-butoxicarboml)ammo)metil)-5-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 3 y mediante el uso de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de c/s-etilo (4075 mg, 11,8 mmol) como material de partida, se obtienen 5326 mg de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo como un sólido blanco tras la FC (silicagel, Hept / EtOAc). LC-MS (ácida): tR = 0,89; [M+H]+ = 344,99.

Etapa 4: Preparación de 5-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 4 y mediante el uso de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo (5326 mg) como material de partida, 1965 mg de rac-etil 5-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato se obtienen como un sólido blanco tras la FC (silicagel, Hept / EtOAc). Lc -m S (ácida): tR = 0,64; [M+H]+ = 272,99.

Etapa 5: Preparación de 2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 5 y mediante el uso de rac-etil 5-((1R,2S)-2-fluorocidopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato (1965 mg) como material de partida, se obtienen 1810 mg de 2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo como un polvo naranja. LC-MS (ácida): tR = 0,58; [M+H]+ = 255,28.

Etapa 6: Preparación de rac-(2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 6 y mediante el uso de 2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo (1810 mg, 7,12 mmol) como material de partida, se obtienen 940 mg de rac-(2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como un polvo blanco y se utilizan en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (básica): tR = 0,42; [M+H]+ = 213,00.

Etapa 7: Preparación de rac-2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 7 y mediante el uso de rac-(2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (940 mg) como material de partida, se obtienen 1655 mg de rac-2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como una goma amarilla. LC-MS (ácida): tR = 0,44; [M+H]+ = 211,01RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5: 10,08 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 2,95 a 3,02 (m, 1 H), 1,61 a 1,71 (m, 1 H), 1,48 (dtd, Ji= 3,2 Hz, J2= 7,6 Hz, J3 = 23,9 Hz, 1 H).

Etapa 8: Preparación de ciclohexil-[2-fc/s-2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol (Ejemplo 186) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 7, rac-2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 4 mg de ciclohexil-[2-(c/s-2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,620; [M+H]+ = 295,2.

Ejemplo 187: Ciclohexil-[2-ffrans-2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

Etapa 1: Preparación de 2-diazo-3-((1S,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propanoato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 1 y mediante el uso de rac-etil-3-((1S,2R)-2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato (2000 mg; 10,9 mmol) como material de partida, se obtienen 2190 mg de rac-etil-2-diazo-3-((1S,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propanoato como un aceite amarillo y se utilizan sin ninguna purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,81; [M+H]+ = no se observa.

Etapa 2: Preparación de 2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de írans-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 2 y mediante el uso del ácido rac-etil2-diazo-3-((1S,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propiónico (2195 mg; 11 mmol) como material de partida. En este caso, la mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 2 días y se obtienen 3816 mg de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de trans-etilo como un aceite marrón y se utilizan sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,81; [M+H]+ = 347,05.

Etapa 3: Preparación de 2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-((1R,2R)-2-fluorociclopropilo)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 3 y mediante el uso de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de trans-etilo (3816 mg, 11 mmol) como material de partida, se obtienen 3956 mg de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo como un aceite pegajoso de color marrón y se utilizan sin purificación en la siguiente etapa. LC-MS (ácida): tR = 0,91; [M+H]+ = 345,07.

Etapa 4: Preparación de rac-etil-5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 4 y mediante el uso de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo (3956 mg) como material de partida, 1210 mg de 5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo se obtienen como una goma pegajosa de color marrón tras la cromatografía flash (silicagel, Hept / EtOAc). LC-MS (ácida): tR = 0,67; [M+H]+ = 273,04.

Etapa 5: Preparación de 2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 5 y mediante el uso de rac-etil 5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato (1210 mg) como material de partida, se obtienen 950 mg de 2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo como un polvo amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+ = 254,98.

Etapa 6: Preparación de rac-(2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 6 y mediante el uso de 2-((1R,2R)-2-fluorocidopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo (950 mg, 3.74 mmol) como material de partida, se obtienen 810 mg de rac-(2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como un polvo amarillo y se utilizan en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (básica): tR = 0,42; [M+H]+ = 213,02.

Etapa 7: Preparación de rac-2-((1R,2R)-2-fluorocidopropM)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 7 y mediante el uso de rac-(2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (810 mg) como material de partida, se obtienen 1210 mg de rac-2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como un polvo amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,42; [M+H]+ = 211,02RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 8: 10,13 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,11 a 5,29 (m), 3,43 a 3,44 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,40 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 11,6 Hz, 1 H).

Etapa 8: Preparación de ciclohexil(2-ftrans-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (Ejemplo 187) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 7, rac-2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 20 mg de ciclohexil-[2-(trans-2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,671; [M+H]+ = 295,2.

Ejemplo 184: rac-Ciclohexil-[2-(1-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

Etapa 1: Preparación de 2-diazo-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 1 y mediante el uso de ácido 1-fluorociclopropano-1-carboxílico (2014 mg; 18,8 mmol) como material de partida, se obtienen 3092 mg de 3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etilo y se utilizan sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,71; [M+H]+ = no se observa. El 2-diazo-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etilo se obtiene entonces como un aceite marrón y se utiliza sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,75; [M+H]+ = 201,03.

Etapa 2: Preparación de 2-(2-(fferc-butoxicarboml)amino)acetamido)-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 2 y mediante el uso de 2-diazo-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etilo (2124 mg; 10,6 mmol) como material de partida. En este caso, la mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 5 días y se obtienen 3223 mg de rac-etil 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato como un sólido marrón y se utilizan sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,81; [M+H]+ = 347,01.

Etapa 3: Preparación de 2-((fferc-butoxicarboml)ammo)metil)-5-((1R,2R)-2-fluorociclopropilo)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 3 y mediante el uso de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de rac-etilo (3223 mg, 9,31 mmol) como material de partida, se obtienen 2727 mg de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite pegajoso de color amarillo claro. LC-MS (ácida): tR = 0,92; [M+H]+ = 344,99. Etapa 4: Preparación de 2-(formamidometil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 4 y mediante el uso de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo (2727 mg) como material de partida, se obtienen 2129 mg de 2-(formamidometil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite rojizo que se utiliza sin más purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,66; [M+H]+ = 272,99.

Etapa 5: Preparación de 2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 170/Etapa 5 y mediante el uso de 2-(formamidometil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato (2129 mg) como material de partida, se obtienen 1790 mg de 2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como un polvo amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,63;

[M+H]+ = 255,00.

Etapa 6: Preparación de (2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 6 y mediante el uso de 2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (1582 mg, 6,22 mmol) como material de partida, se obtienen 782 mg de (2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como un polvo amarillo y se utilizan en la siguiente etapa sin purificación. LC-Ms (básica): tR = 0,45; [M+H]+ = 213,04.

Etapa 7: Preparación de 2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 170/Etapa 7 y mediante el uso de (2-(1-fluorocidopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (782 mg) como material de partida, se obtienen 687 mg de 2-(1-fluorocidopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como un polvo amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,47; [M+H]+= 211,00RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 5: 10,16 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H). rac-ciclohexil-[2-(1-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol (Ejemplo 184)ciclohexil De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 7, 2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 18 mg de rac-[2-(1-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,791;

[M+H]+ = 295,2.

Ejemplo 94: rac-Ciclohexil-(2-tiofen-3-il-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Etapa 1: Preparación de W-metoxi-N-metil-2-(tiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 3, pero mediante el uso de ácido 3-tiofenoborónico como material de partida, se obtienen 137 mg de N-metoxi-N-metil-2-(tiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,59; [M+H]+= 294,16. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 8,18 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, Ji= 2,9 Hz, J2= 5,0 Hz, 1 H), 7,24 a 7,26 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H).

Etapa 2: Preparación de 2-(tiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 4 pero mediante el uso de N-metoxi-N-metil-2-(tiofen-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 100 mg de 2-(tiofen-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,54; [M+H]+= 234,85. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 9,87 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,32 a 8,32 (m, 1 H), 7,88 (dd, Ji= 2,9 Hz, J²= 5,0 Hz, 1 H), 7,58 a 7,60 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H).

Etapa 3: Preparación de rac-ciclohexil-(2-tiofeno-3-il-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 94)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 2, 2-(tiofen-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 32 mg de rac-ciclohexil-(2-tiofen-3-il-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,792; [M+H]+ = 319,1.

Ejemplo 95: rac-2-Ciclohexil-1-(2-tiofen-3-il-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

El ejemplo 95 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 94. LC-MS (QC): tR = 0,868; [M+H]+ = 333,2.

Ejemplo 153: rac-ciclohexil-[2-(5-metiltiofeno-3-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

Etapa 1: Preparación de W-metoxi-N-metil-2-(5-metiltiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 3, pero mediante el uso de ácido (5-metiltiofeno-.3-il)borónico como material de partida, se obtienen 93 mg de N-metoxi-N-metil-2-(5-metiltiofeno-3-il)imidazo[5,1 -b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,64; [M+H]+= 307,87. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 8,16 (d, J = 0,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,54 a 3,59 (m, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 2,48 (d, J = 0,9 Hz, 3 H)

Etapa 2: Preparación de 2-(5-metiltiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 4 pero mediante el uso de N-metoxi-N-metil-2-(5-metiltiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 41 mg de 2-(5-metiltiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+= 248,93. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8: 9,88 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3 H).

Etapa 3: Preparación de rac-ciclohexil-[2-(5-metiltiofeno-3-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

(Ejemplo 153)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 2, 2-(5-metiltiofeno-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 27 mg de rac-ciclohexil-[2-(5-metiltiofeno-3-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,872; [M+H]+ = 333,2.

Ejemplo 155: rac-2-Ciclohexil-1-[2-(3,3-difluoro-ciclobutil)-imidazo[5,7-b]tiazol-3-il]-etanol

Etapa 1: Preparación de 2-diazo-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de metilo

Se agita una solución de 3-(3,3-difluoroddobutil)-3-oxopropanoato de metilo (2,67 g, 13,9 mmol) y azida de 4-acetamidobencenosulfonilo (4,123 g, 16,6 mmol) en CH³CN (60 ml) bajo atmósfera de argón y se enfría a 0 °C con un baño de agua helada. A continuación, se añade gota a gota trietilamina a la mezcla, que se agita durante 2 hs a 0 °C y a TA durante la noche. Se añade a la mezcla heptano/CH²Ch 9:1 para precipitar las sales. A continuación, se filtra y se lava con heptano. El filtrado se concentra a presión reducida. El crudo se purifica por FC (gel de siliga, Hept / EtOAc) para obtener 2,75 g de 2-diazo-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de metilo como un aceite amarillo. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI³) 5: 3,87 a 3,89 (m, 3 H), 3,75 a 3,85 (m, 1 H), 2,74 a 2,98 (m, 4 H).

Etapa 2: Preparación de 2-(2-((ferc-butoxicarboml)amino)acetamido)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de metilo

De acuerdo con el procedimiento para la preparación del ejemplo 157/Etapa 2, pero mediante el uso de 2-diazo-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de metilo como material de partida, se obtienen 4,10 g de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de metilo. LC-MS (ácida): tR = 0,63;

[M+H]+ = 364,93. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO) 5: 5,30 a 5,42 (m, 1 H), 8,64 a 8,70 (m, 1 H), 7,05 a 7,15 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,64 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,40 a 3,49 (m, 1 H), 2,63 a 2,85 (m, 4 H), 1,29 a 1,44 (m, 9 H).

Etapa 3: Preparación de 2-(((ferc-butoxicarboml)ammo)metil)-5-(3,3-difluorociclobutil)tiazol-4-carboxilato de metilo

De acuerdo con el procedimiento para la preparación del ejemplo 170/Etapa 3, pero mediante el uso de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de metilo como material de partida, se obtienen 4,90 g de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-(3,3-difluorociclobutil)tiazol-4-carboxilato de metilo. LC-MS (ácida): tR = 0,92; [M+H]+ = 362,92.

Etapa 4: Preparación de 5-(3,3-difluorociclobutil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de metilo

De acuerdo con el procedimiento para la preparación del ejemplo 170/Etapa 4, pero mediante el uso de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-(3,3-difluorociclobutil)tiazol-4-carboxilato de metilo como material de partida, se obtienen 2,55 g de 5-(3,3-difluorociclobutil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de metilo. LC-MS (ácida): tR = 0,68; [M+H]+ = 290,78. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO) 5: 8,88 a 8,98 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,10 a 4,22 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,09 a 3,27 (m, 2 H), 2,62 a 2,76 (m, 2 H).

Etapa 5: Preparación de 2-(3,3-difluorociclobutil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo

De acuerdo con el procedimiento para la preparación del ejemplo 170/Etapa 5, pero mediante el uso de 5-(3,3-difluorociclobutil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de metilo como material de partida, se obtienen 2,33 g de 2-(3,3-difluorociclobutil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+ = 272,99. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO) 5: 8,45 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 4,12 a 4,27 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,06 a 3,26 (m, 2 H), 2,69 a 2,89 (m, 2 H).

Etapa 6: Preparación de (2-(3,3-difluorociclobutil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento para la preparación del ejemplo 170/Etapa 6, pero mediante el uso de 2-(3,3-difluorociclobutil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo como material de partida, se obtienen 879 mg de (2-(3,3-difluorociclobutil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,50; [M+H]+= 244,97. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO) 5: 8,13 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 5,53 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,83 (quint d, Ji= 2,1 Hz, J2= 8,7 Hz, 1 H), 3,03 a 3,20 (m, 2 H), 2,63 a 2,81 (m, 2 H).

Etapa 7: Preparación de 2-(3,3-difluorociclobutil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento para la preparación del ejemplo 170/Etapa 7, pero mediante el uso de (2-(3,3-difluorociclobutil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como material de partida, se obtienen 362 mg de 2-(3,3-difluorociclobutil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,50; [M+H]+= 242,79. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO) 5: 4,32 a 4,50 (m, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 3,20 a 3,30 (m, 2 H), 2,83 a 3,01 (m, 2 H).

Etapa 8: Preparación de rac-2-ciclohexil-1-[2-(3,3-difluoro-ciclobutil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-etanol (Ejemplo 155)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 7, 2-(3,3-difluorociclobutil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y (ciclohexilmetil)bromuro de magnesio como materiales de partida, se obtienen 6 mg de rac-2-ciclohexil-1-[2-(3,3-difluoro-ciclobutil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-etanol. LC-MS (QC): tR = 0,838; [M+H]+ = 341,2.

Ejemplo 156: rac-C¡dohex¡l-[2-(3,3-d¡fluoro-ddobut¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol

El ejemplo 156 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 155. LC-MS (QC): tR = 0,754; [M+H]+ = 327,2.

Ejemplo 124: rac-C¡dohex¡l-(2-p¡r¡dm-3-¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol

Etapa 1: preparación de W-metox¡-N-met¡l-2-(p¡r¡dm-3-¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxam¡da

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 3, pero mediante el uso de ácido 3-piridinborónico como material de partida, se obtienen 20 mg de N-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,48; [M+H]+ = 288,94. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8: 8,68 a 8,71 (m, 2H), 8,24 (s, 1 H), 7,94 (dd, Ji= 0,9 Hz, J2= 7,5 Hz, 1H), 7,55 a 7,58 (m), 7,19 (s, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H). Etapa 2: Preparadón de 2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 4 pero mediante el uso de N-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 15 mg de 2-(piridin-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,44; [M+H]+= 229,95. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8: 9,70 (s, 1 H), 8,99 (m, 1 H), 8,81 (dd, Ji= 1,5 Hz, J²= 4,9 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 7,60 a 7,67 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H).

Etapa 3: Preparac¡ón de rac-c¡dohex¡l-(2-p¡r¡d¡n-3-¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol (Ejemplo 124)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 2, 2-(piridin-3-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como material de partida, se obtienen 3 mg de rac-ciclohexil-(2-piridin-3-il-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,615; [M+H]+ = 314,0.

Ejemplo 125: rac-C¡dohex¡l-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-¡m¡dazo[5,V-b]t¡azol-3-¡l]-metanol

Etapa 1: Preparac¡ón de W-metox¡-N-met¡l-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxam¡da De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 3, pero mediante el uso de éster de pinacol del ácido 1-metilpirazol-4-borónico como material de partida, se obtienen 71 mg de N-metoxi-N-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,49; [M+H]+= 291,94. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 8,12 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H).

Etapa 2: Preparadón de 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 4 pero mediante el uso de N-metoxi-N-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 45 mg de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,46; [M+H]+ = 232,96. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 9,93 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H).

Etapa 3: Preparadón de rac-c¡dohex¡l-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol (Ejemplo 125)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 2, 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 39 mg de rac-ciclohexil-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,582; [M+H]+ = 317,2.

Ejemplo 182: rac-C¡dohex¡l-[2-(2-fluoro-fen¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol

Etapa 1: Preparadón de 3-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-(2-fluorofeml)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 181/Etapa 6, pero mediante el uso de diol de 2-fluorofenilborano como material de partida, se obtienen 17,5 mg de 3-((('ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol. LC-MS (ácida): tR = 0,93; [M+H]+ = 362,98.

Etapa 2: Preparadón de (2-(2-fluorofen¡l)¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 181/Etapa 7, pero mediante el uso de 3-((('ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol como material de partida, se obtienen 11,4 mg de (2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,56; [M+H]+ = 248,99.

Etapa 3: Preparación de 2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 181/Etapa 8, pero mediante el uso de (2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como material de partida, se obtienen 9,1 mg de 2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+ = 246,95.

Etapa 3: Preparación de rac-ciclohexil-[2-(2-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol (Ejemplo 182) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 3, 2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 23 mg de rac-ciclohexil-[2-(2-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,835; [M+H]+ = 331,2.

Ejemplo 154: rac-(2-Bencil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-ciclohexil-metanol

Etapa 1: Preparación de anhídrido 2-fenilacético

A una solución de ácido fenilacético (3,86 ml, 30 mmol) en tolueno (200 ml) se añaden porciones de DCC (6,252 g, 30 mmol). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida para dar 7,32 g de anhídrido 2-fenilacético como un sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,99; [M+H]+ = no se detecta masa. RMN de 1H (500 MHz, CDCI³) 5: 7,32 a 7,43 (m, 6 H), 7,23 a 7,27 (m, 4 H), 3,76 (s, 4 H).

Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 2-amino-3-oxo-4-fenilbutanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapa 1, pero mediante el uso del producto de la etapa 1, anhídrido 2-fenilacético como material de partida, se obtienen 276 mg de clorhidrato de 2-amino-3-oxo-4-fenilbutanoato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,55; [M+H]+ = 222,23. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 5: 8,92 (d, J = 0,5 Hz, 2 H), 7,34 a 7,37 (m, 2 H), 7,28 a 7,30 (m, 1 H), 7,19 a 7,22 (m, 2 H), 5,44 (s, 1 H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).

Etapa 3: Preparación de 2-(2-(fferc-butoxicarboml)amino)acetamido)-3-oxo-4-femlbutanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 2, pero mediante el uso de clorhidrato de 2-amino-3-oxo-4-fenilbutanoato de etilo como material de partida, se obtienen 426 mg de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxo-4-fenilbutanoato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,91; [M+H]+ = 379,16.

Etapa 4: Preparación de 5-bencil-2-((fferc-butoxicarboml)amino)metil)tiazol-4-carboxMato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 3 pero mediante el uso de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxo-4-fenilbutanoato de etilo como material de partida, se obtienen 255 mg de 5-bencil-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,99; [M+H]+ = 377,10.

Etapa 5: Preparación de 5-bencil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

A una solución del producto de la etapa 4, el 5-bencil-2-((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-4-carboxilato de etilo (250 mg, 0,664 mmol) en CH²Ch (2,5 ml) se añade HCI 4n en dioxano (0,65 ml, 2,6 mmol). La mezcla se agita a TA durante 24 hs. Se añade más HCI 4N (0,65 ml, 2,6 mmol) y la mezcla se agita a TA hasta que se complete la reacción. A continuación, la mezcla se concentra a presión reducida. Al residuo se le añade formiato de etilo (1,63 ml, 19,9 mmol) y DIPEA (0,455 ml, 2,66 mmol). La mezcla se agita a 70 °C durante 3 hs. Se añaden a la mezcla formiato de etilo (0,545 ml, 6,64 mmol) y DiPeA (0,227 ml, 1,33 mmol) y se agita a 70 °C durante 1 hora. A continuación se concentra la mezcla a presión reducida. El residuo se diluye con una solución acuosa saturada de NaHCO³y CH²Ch. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con CH²Ch (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 170 mg de 5-bencil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido de color beige. LC-MS (ácida): tR = 0,78; [M+H]+ = 305,03.

Etapa 6: Preparación de 2-bencilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1/Etapa 5, pero mediante el uso de 5-bencil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 113 mg de 2-bencilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,71; [M+H]+ = 287,08. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 5: 8,42 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,34 a 7,43 (m, 4 H), 7,09 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Etapa 7: Preparación de la 2-bencil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapas 6.1 y 6.2, pero mediante el uso de 2-bencilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 117 mg de 2-bencil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,64; [M+H]+ = 302,09.

Etapa 8: Preparación de 2-bencilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 96/Etapa 7, pero mediante el uso de 2-bencil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 68 mg de 2-bencilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+ = 243,01.

Etapa 9: Preparación de rac-(2-bencil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-ciclohexil-metanol (Ejemplo 154)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 8, el 2-bencilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y el cloruro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 11 mg de rac-(2-bencil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-ciclohexil-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,811; [M+H]+ = 327,0.

Ejemplo 126: rac-Ciclohexil-(2-p-tolil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Etapa 1: preparación de N-metoxi-N-metil-2-(p-tolil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 3, pero mediante el uso de ácido 4-metilfenilborónico como material de partida, se obtienen 141 mg de N-metoxi-N-metil-2-(p-tolil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,65; [M+H]+ = 301,91. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 8,17 (s, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,33 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,15 a 3,27 (m, 3 H), 3,21 (s), 2,36 (s, 3 H).

Etapa 2: Preparación de 2-(p-tolil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 4, pero mediante el uso de N-metoxi-N-metil-2-(p-tolil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 71 mg de 2-(ptolil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,65; [M+H]+ = 242,85. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 9.71 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H). Etapa 3: Preparación de rac-ciclohexil-(2-p-tolil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 126)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 2, 2-(p-tolil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 28 mg de rac-ciclohexil-(2-p-tolil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,892; [M+H]+ = 327,0.

Ejemplo 127: rac-Ciclohexil-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

Etapa 1: preparación de N-metoxi-2-(4-metoxifeml)-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 3, pero mediante el uso de ácido 4-metoxifenilborónico como material de partida, se obtienen 104 mg de N-metoxi-2-(4-metoxifenil)-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+= 317,94. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 8,15 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,07 a 7,13 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 3,18 a 3,20 (m, 3 H).

Etapa 2: Preparación de 2-(4-metoxifenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 128/Etapa 4, pero mediante el uso de N-metoxi-2-(4-metoxifenil)-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida, se obtienen 82 mg de 2-(4-metoxifenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+= 268,83. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5: 9,70 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 0,3 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H).

Etapa 3: Preparación de rac-ciclohexil-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol (Ejemplo 127) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 2, 2-(4-metoxifenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y bromuro de ciclohexilmagnesio como materiales de partida, se obtienen 39 mg de rac-ciclohexil-[2-(4-metoxifenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,818; [M+H]+ = 343,2.

Ejemplo 108: (3,3-Dimetil-ciclopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Etapa 1: Preparación de 4,4,4-trifluoro-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanoato de etilo

A una solución acuosa de nitrito de sodio (40 ml; 312 mmol) se añade una solución de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (50,0 g; 272 mmol) en ácido acético glacial (90 ml) mientras se mantiene la temperatura a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agita en un baño de agua helada durante 30 min, y a TA durante otras 5 hs. La solución se concentra a presión reducida para dar 54 g de 4,4,4-trifluoro-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanoato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,40 a 9,55 (br s, 1 H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo

Una suspensión de 4,4,4-trifluoro-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanoato de etilo (54,0 g; 253 mmol) y paladio sobre carbón activado en una mezcla de etanol (150 ml) y HCI 4N (100 ml) se agita bajo 0,3 a 0,5 MPa de hidrógeno a TA durante 2,5 hs. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 42,0 g de clorhidrato de 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,40 a 9,55 (br s, 1 H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Etapa 3: Preparación de 2-(2-(fferc-butoxicarboml)ammo)acetamido)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo Se disuelve Boc-Gly-OH (24,98 g; 143 mmol) en THF (250 ml) y se enfría a -20 °C. Se añade Et³N (19,8 ml; 143 mmol), seguido por cloroformato de isobutilo (19,48 g; 143 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -20 °C y luego se añade lentamente una solución de clorhidrato de 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (42,0 g; 178,7 mmol) en THF (250 ml). A continuación, se añade lentamente a la mezcla de reacción una segunda porción de Et3N (19,8 ml; 143 mmol) y se calienta la mezcla de reacción hasta TA y se continúa agitando durante 2 hs. Se añaden agua y EtOAc, se separan las capas y se lava la capa orgánica con solución acuosa saturada de NaHCO³, se seca sobre MgSO⁴, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; Hexanos / EtOAc) para dar 46,5 g de 2-(2-(('terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo como un aceite espeso de color amarillo (mezcla de tautómeros ceto y enol). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,05 a 7,47 (m, 1,5 H), 4,92 a 5,00 (m, 1 H), 4,33 a 4,45 (m, 2 H), 4,10 (s, 0,5 H), 3,77 a 3,89 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,25 a 1,33 (m, 3 H).

Etapa 4: Preparación de 2-(((ferc-butoxicarboml)ammo)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo El 2-(2-(('terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (46,5 g; 131 mmol) se disuelve en THF (800 ml) seguido por la adición del reactivo de Lawesson (79,0 g; 195 mmol). La mezcla se agita a reflujo durante 8 horas. A continuación, se elimina el THF a presión reducida. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava dos veces con una solución ac. saturada de NaHCO³y con salmuera, se seca sobre MgSO⁴, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida para dar 24,8 g de 2-((('terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo.

Etapa 5: Preparación de 2-(formamidometil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

Etapa 5.1: Escisión de Boc: El producto de la etapa 4, 2-((('terc-butoxicarbonil)amino)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (24,8 g; 70 mmol) se disuelve en TFA (96 g; 840 mmol). La mezcla se agita a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Etapa 5.2: El residuo de la etapa 5.1 se disuelve en formiato de etilo (150 ml) y la mezcla se agita a reflujo durante 5 hs. A continuación, la solución se concentra a presión reducida para dar 14,1 g de 2-(formamidometil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,22 a 8,33 (m, 1 H), 4,20 a 4,48 (m, 2 H), 3,95 a 4,05 (m, 2 H), 1,15 a 1,44 (m, 3 H).

Etapa 6: Preparación del2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

Se añade oxicloruro de fósforo (V) (POCh) (7 ml; 74,9 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 2-(formamidometil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (14,1 g; 50,0 mmol) en tolueno (150 ml). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 2 hs. El tolueno y el POCl³se eliminan a presión reducida, se añade agua al residuo y el pH se ajusta a pH 8 por medio de la adición de NaHCO³sólido. La capa acuosa se extrae con CH²Ch (2 veces), se seca (MgSO⁴), se filtra y se concentra a presión reducida para dar 10,5 g de 2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo.

Etapa 7: Preparación de (2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

Se añade NaBH⁴(4,76 g; 119 mmol) a una solución de 2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (10,5 g; 39,7 mmol) en metanol (50 ml) y se continúa la agitación a 50 °C durante 5 hs. Se elimina el disolvente a presión reducida, se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc (5 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 7,0 g de (2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,22 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 4,98 (s, 2 H).

Etapa 8: Preparación de 2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

Se añade periodinano de Dess-Martin (14,7 g; 34,7 mmol) a una solución de (2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (7,0 g; 0,541 mmol) en diclorometano (250 ml) y se continúa la agitación durante 2 horas a TA. A continuación, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con NaOH 1N y se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 3,0 g de 2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 10,06 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H).

Etapa 9: Preparación de (3,3-dimetil-ciclopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 108)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3/Etapa 8, pero mediante el uso del producto de la etapa 8, 2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído y (3,3-dimetilciclopentilo)cloruro de magnesio como materiales de partida. LC-Ms (QC): tR = 1,142; [M+H]+ = 319,2.

Los ejemplos 110-112, 115-119, 121-122, 132, 137 y 161 se preparan de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 108:

Ejemplo 110: rac-(3,3-dimetil-ciclobutil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 1,078; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 111: rac-2-Ciclopentil-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 1,100; [M+H]+ = 305,3.

Ejemplo 112: 2-(3-fenil-ciclopentil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 1,264; [M+H]+ = 381,4.

Ejemplo 115: rac-(4-metil-ciclohexil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 1,174; [M+H]+ = 319,2.

Ejemplo 116: (3-metil-ciclopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 1,082; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 117: 2-(2-metil-ciclohexil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 1,246; [M+H]+ = 333,2.

Ejemplo 118: rac-2-(4,4-dimetil-ciclohexil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 1,324; [M+H]+ = 347,2.

Ejemplo 119: (2-metil-ciclopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 1,080; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 121: 2-(3,3-Dimetil-ciclopentil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 1,249; [M+H]+ = 333,2.

Ejemplo 122: 2-(3-metil-ciclohexil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol

LC-MS (QC): tR = 1,256; [M+H]+ = 333,2.

Ejemplo 132: rac-Ciclopentil-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 0,985; [M+H]+ = 291,1.

Ejemplo 137: rac-(1-metil-ciclopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 1,064; [M+H]+ = 305,2.

Ejemplo 161: rac-(4,4-dimetil-ciclohexil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

LC-MS (QC): tR = 1,223; [M+H]+ = 333,2.

Ejemplo 192: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,í-b]tiazol-3-il)-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

Etapa 1: Preparación de rac-7-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol

A una solución helada del producto del Ejemplo 66/Etapa 1, 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (1000 mg; 5,20 mmol) en THF (20 ml) se añade una solución de bromuro de etilmagnesio (0,5 M en THF, 31,2 ml, 15,6 mmol) en forma de gota. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1 hora. La reacción se apaga por medio de la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio al cuadrado. El producto se extrae con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 689 mg de rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1 -ol. LC-MS (básica): tR = 0,66; [M+H]+= 219,01. RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 5: 8,14 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,91 (dd, Ji= 2,3 Hz, J2= 4,5 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,05 (m, 2 H), 0,65 a 0,74 (m, 2 H).

Etapa 2: Preparación de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol (Ejemplo 192)

En un vial bajo argón, el producto de la etapa 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (22 mg; 0,10 mmol), azidometano (preparado por medio de la reacción de yodometano (28 mg; 0,20 mmol) con azida sódica (13,1 mg; 0,20 mmol) en DMF (0,6 ml) seguido por filtración), sulfato de cobre (II) (1,25 mg, 0.005 mmol) y sal sódica de ácido L-(+)-ascórbico (2 mg, 0,01 mmol) se agitan a TA durante 16 hs. La mezcla se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio Whatman 0,45 pM, se concentra a presión reducida y se purifica por HPLC prep. (condiciones básicas) para dar 20 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,314; [M+H]+ = 276,1.

Ejemplo 193: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-il)-(1-etil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

El ejemplo 193 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 192. LC-MS (QC): tR = 0,364; [M+H]+ = 290,1.

Ejemplo 194: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-il)-(1-isopropil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

El ejemplo 194 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 192. LC-MS (QC): tR = 0,416; [M+H]+ = 304,1.

Ejemplo 195: rac-(1-Ciclopentil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 195 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 192. LC-MS (QC): tR = 0,509; [M+H]+ = 330,2.

Ejemplo 196: rac-(1-Ciclobutil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-ciclopropil-imidazo[5,7-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 196 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 192. LC-MS (QC): tR = 0,463; [M+H]+ = 316,2.

Ejemplo 197: rac-(1-Ciclohexil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-ciclopropil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 197 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 192. LC-MS (básica): tR = 0,567; [M+H]+ = 344,2.

Ejemplo 200: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-il)-(VH-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

El ejemplo 200 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 192 (mediante el uso de azida sódica como fuente de azida en la etapa 2). LC-MS (QC): tR = 0,314; [M+H]+ = 262,2.

Ejemplo 198: rac-(1-Ciclopentil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-etil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-il)-metanol

Etapa 1: Preparación de rac-í-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-m-1-ol

A una solución helada del producto del Ejemplo 96/Etapa 7, 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (324 mg; 1,80 mmol) en THF (7,2 ml) se añade una solución de bromuro de etilmagnesio (0,5 M en THF, 10,8 ml, 5,40 mmol) en forma de gota. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1 hora. La reacción se apaga por medio de la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio al cuadrado. El producto se extrae con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 375 mg de rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. LC-MS (ácida): tR = 0,47; [M+H]+ = 207,26. RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 5: 8,17 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,47 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,82 (dd, Ji= 2,3 Hz, J²= 4,5 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 2,79 (m, 2 H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 4 H).

Etapa 2: Preparación de rac-(1-ciclopentil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 198)

En un vial bajo argón, el producto de la etapa 1, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (30,9 mg; 0,15 mmol), azidociclopentano (preparado por medio de la reacción de bromociclopentano (34,2 mg; 0,225 mmol) con azida sódica (14,7 mg; 0,225 mmol) en DMF (0,6 ml) seguida por filtración), sulfato de cobre (II) (1,87 mg, 0,0075 mmol) y sal sódica de ácido L-(+)-ascórbico (3 mg, 0,015 mmol) se agitan a TA durante 16 hs. La mezcla se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio Whatman 0,45 pM, se concentra a presión reducida y se purifica por HPLC prep. (condiciones básicas) para dar 27 mg de rac-(1-ciclopentil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,486; [M+H]+ = 318,2.

Ejemplo 199: rac-(1-CidopentiMH-[1,2,3]triazol-4-M)-(2-metiUmidazo[5,f-6]tiazol-3-M)-metanol

Etapa 1: Preparación de rac-f-(2-metiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-m-1-ol

A una solución helada del producto del Ejemplo 5/Etapa 7, 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (249 mg; 1,50 mmol) en THF (6 ml) se añade una solución de bromuro de etilmagnesio (0,5 M en THF, 9,0 ml, 4,50 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1 hora. La reacción se apaga por medio de la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio al cuadrado. El producto se extrae con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se tritura con CH²Ch / Et²O y se filtra para dar 233 mg de rac-1-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. LC-MS (ácida): tR = 0,41; [M+H]+ = 193,16. RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 5: 8,16 (d, J = 0,2 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 0,2 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,81 (dd, Ji= 2,3 Hz, J2= 4,5 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3 H).

Etapa 2: Preparación de rac-(1-ciclopentiMH-[1,2,3]triazol-4-M)-(2-metiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-metanol (Ejemplo 199)

En un vial bajo argón, el producto de la etapa 1, rac-1-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (28,8 mg; 0,15 mmol), azidociclopentano (preparado por medio de la reacción de bromociclopentano (34.2 mg; 0,225 mmol) con azida sódica (14,7 mg; 0,225 mmol) en DMF (0,6 ml) seguida por filtración), sulfato de cobre (II) (1,87 mg, 0,0075 mmol) y sal sódica de ácido L-(+)-ascórbico (3 mg, 0,015 mmol) se agitan a TA durante 16 hs. La mezcla se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio Whatman 0,45 pM, se concentra a presión reducida y se purifica por HPLC prep. (condiciones básicas) para dar 24 mg de rac-(1-ciclopentil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,414; [M+H]+ = 304,1.

La quiralidad absoluta y el modo de unión del compuesto del Ejemplo 9a se determinó por medio de un análisis de difracción de rayos X de los correspondientes co-cristales compuesto-enzima mediante el uso del siguiente procedimiento experimental:

1. Purificación de proteínas y co-cristalización:

La proteína IDO1 se expresó y purificó siguiendo un procedimiento descrito en la literatura (Biochem et Biophysica Acta 1814 (2011) 1947 a 1954). La proteína iDo 1 se concentró hasta 29 mg/ml en un tampón que contenía 10 mM de MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico) pH 6,50, 100 mM de NaCl y 2 mM de TCEP (clorhidrato de Tris(2-carboxietil)fosfina). La solución proteica se incubó con el compuesto del Ejemplo 9a a una concentración final de 2 mM durante 3 horas a 277 K. A continuación, la solución se centrifugó durante 5 minutos a 15.000 rpm a 277 K mediante el uso de una centrifugadora de sobremesa Eppendorf 5424R. La solución centrifugada se mezcló con una solución de reserva que contenía 100 mM de clorhidrato de arginina, 100 mM de treonina, 100 mM de monohidrato de histidina 100 mM de clorhidrato de 5-hidroxilisina, 100 mM de trans-4-hidroxi-L-prolina, 100 mM de BES (ácido N,N-Bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, N,N-Bis(2-hidroxietil)taurina)-trietanolamina pH 7,5, 2% (p/v) 3-(N-fenilmetil-N,N-dimetilamonio)propanesulfonato, 10% (p/v) PEG 8000 y 20% (p/v) 1,5-Pentanediol. Finalmente se obtuvieron co-cristales de IDO1 y del compuesto del Ejemplo 9a por difusión de vapor a partir de gotas sentadas a 293 K.

2. Recolección de datos de rayos X y determinación de la estructura:

Los citados cocristales se cosecharon con lazos de nylon y se colocaron directamente en nitrógeno líquido. Los datos del sincrotrón se recogieron en la línea de luz X06DA de la Swiss Light Source en el Instituto Paul Scherrer, Villigen, Suiza, mediante el uso de un detector Pilatus 2M-F. Las imágenes de difracción se procesaron con el programa XDS (Acta Cryst. (2010) D66, 125 a 132). La estructura preliminar se resolvió con el programa Phaser (J. Appl. Cryst. (2007) 40, 658 a 674). El refinamiento y la reconstrucción de la estructura se llevaron a cabo mediante el uso de los programas Refmac5 (Acta Cryst. (2004) D60, 2284 a 2295) y Coot (Acta Cryst. (2010) D66,486 a 501), respectivamente. El R-libre se calculó mediante el uso de un 5% de los datos totales seleccionados al azar de las reflexiones observadas. Basándose en la densidad de electrones medida, se estableció inequívocamente que el compuesto del ejemplo 9a es el (S)-enantiómero.

Estadísticas de recopilación y refinamiento de datos

La configuración (S) se asigna a los compuestos de los Ejemplos 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 10a, 13a, 16a, 24a, 28a, 34a, 36a, 47a, 47b, 48a, 50a, 63a, 68a, 73a, 92a, 96a, 100a, 140a, en base a la suposición de que el modo de unión del enantiómero más activo es el mismo que el del compuesto del Ejemplo 9a.

PRUEBAS BIOLÓGICAS

1) Comprobación de la actividad inhibidora de IDO de los compuestos en un ensayo enzimático de IDO1: La IDO1 humana recombinante de longitud completa con una etiqueta de hexahistidina N-terminal expresada en E.coli y purificada hasta la homogeneidad se incuba a una concentración final de 2nM en un tampón de ensayo consistente en un tampón de fosfato 37,5mM a pH6,5 complementado con L-ascorbato sódico 10mM, 0,45|^j M de azul de metileno, 50U/ml de catalasa, 0,01% de BSA y 0,01% de Tween 20 (protocolo modificado de Seegers et al., JBS 2014). Los compuestos ejemplo se diluyen en serie en DMSO, se diluyen de nuevo en tampón fosfato y se añaden a la enzima a concentraciones finales que van de 10^jM a 0,5 nM. La concentración final de DMSO es del 0,6%. Tras una preincubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se inicia con la adición de L-triptófano a una concentración final de 5^jM en tampón de ensayo. Tras 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se transfieren 3 jl de la mezcla de reacción a una placa de pocillos profundos 384 que contiene 25jl de agua desionizada. Se añaden 100 j l de 200 nM de L-triptófano-(indol-d5) en metanol frío al 100%, seguido por una centrifugación de 10 minutos a 4.000rpm a 4 °C. A continuación, se añaden 75 jL adicionales de agua desionizada y se centrifuga durante 10 minutos a 4'000rpm a 4 °C. El producto de la reacción N'-Formilcinurenina (NFK) se cuantifica por LCMS y se normaliza con la señal de L-Triptófano-(indol-d5). Las muestras con 0,6% de DMSO (0% de efecto) y un inhibidor de TDO/IDO (100% de efecto) se utilizan como muestras de control para establecer los parámetros de la regresión no lineal necesaria para la determinación de la concentración inhibitoria semimáxima (CI⁵⁰) de cada compuesto. Para cada concentración de compuesto, el porcentaje de actividad comparado con el efecto del 0% y del 100% se calcula como media ± STDEV (cada concentración medida por duplicado). Los valores CI ⁵⁰y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS) mediante el uso del modelo 203 de dosis-respuesta en un sitio (modelo de curva logística de cuatro parámetros). Cuando los compuestos se miden varias veces, se indican los valores medios.

2) Comprobación de la actividad inhibidora de la TDO de los compuestos en un ensayo enzimático de la TDO2:

La TDO humana recombinante que comprende los aminoácidos 19 a 407 con una etiqueta de hexahistidina N-terminal expresada en E.coli y purificada hasta la homogeneidad se incuba a una concentración final de 15nM en un tampón de ensayo que consiste en un tampón de fosfato 75mM a pH7 complementado con 100|^j M de ácido ascórbico, 50U/ml de catalasa, 0,01% de BSA y 0,01% de Tween 20 (protocolo modificado de Seegers et al., JBS 2014). Los compuestos ejemplo se diluyen en serie en DMSO, se diluyen de nuevo en tampón fosfato y se añaden a la mezcla de reacción a concentraciones finales que van de 10^jM a 0,5 nM. La concentración final de DMSO es del 0,6%. Tras una preincubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se inicia con la adición de L-triptófano a una concentración final de 200j M en tampón de ensayo. Tras 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se transfieren 3 jl de la mezcla de reacción a una placa de pocillos profundos 384 que contiene 25jl de agua desionizada. Se añaden 100 j l de 200 nM de L-triptófano-(indol-d5) en metanol frío al 100% y se centrifuga durante 10 minutos a 4'000rpm a 4 °C. A continuación se añaden 75 jL adicionales de agua desionizada y se centrifuga durante 10 minutos a 4.000 rpm a 4 °C. El producto de la reacción N'-Formilcinurenina (NFK) se cuantifica por LCMS y se normaliza con la señal de L-Triptófano-(indol-d5). Las muestras con 0,6% de DMSO (0% de efecto) y un inhibidor de TDO/IDO (100% de efecto) se utilizan como muestras de control para establecer los parámetros de la regresión no lineal necesaria para la determinación de la concentración inhibitoria semimáxima (CI⁵⁰) de cada compuesto. Para cada concentración de compuesto, el porcentaje de actividad comparado con el efecto del 0% y del 100% se calcula como media ± STDEV (cada concentración medida por duplicado). Los valores CI⁵⁰y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS) mediante el uso del modelo 203 de dosis-respuesta en un sitio (modelo de curva logística de cuatro parámetros). Cuando los compuestos se miden varias veces, se indican los valores medios. Los resultados de los ensayos biológicos 1 y 2 obtenidos para los compuestos de los Ejemplos 1 a 200 se resumen en la Tabla 1 a continuación:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula (I)

en el que

A representa un enlace directo (es decir, R2 está directamente unido al átomo de carbono que lleva el grupo OH), alquileno-C1-3, alquenileno-C2-3 o alquinileno-C2-3;

R1 representa:

■ alquenilo-C2-3;

■ alquilo-C1-4;

■ fluoroalquilo-C1-3;

■ halógeno;

■ cicloalquilo-C^3-6que, de forma independiente, no está sustituido, o está mono o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C^1-4y flúor;

■ fenilo que, de forma independiente, no está sustituido, o está mono o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C¹-⁴, halógeno, alcoxi-C¹-³, fluoroalquilo-C1-3 y fluoroalcoxi-C1-3;

■ heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros de forma independiente no está sustituido, o está monosustituido con alquilo-C¹-⁴;

■ alcoxi-C¹-³-metilo; o

■ bencilo;

R2 representa:

■ arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C1-4, cicloalquilo-C3-6, halógeno, fluoroalquilo-C1-3, alcoxi-C1-3, fluoroalcoxi-C1-3, y -NRN1RN2, en el que RN1 y RN2 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-C¹-⁴;

■ Heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que, de forma independiente, no está sustituido o está monosustituido con fenilo;

■ cicloalquilo-C³-⁷, en el que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C¹-⁴; hidroxi; halógeno; alcoxi-C¹-³; fluoroalquilo-C¹-³; fluoroalquilo-C¹-³; NRN3RN4, en el que RN3 y RN4 representan de forma independiente hidrógeno o alquilo-C¹-⁴; y fenil-(CH²)⁰-¹-, en el que el fenilo de forma independiente no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C¹-⁴, halógeno, fluoroalquilo-C¹-³, alcoxi-C^1-3y fluoroalcoxi-C¹-³;

■ un sistema de anillos de hidrocarburos saturados de 5 a 11 miembros, fusionados o espirobicíclicos; en el que dicho sistema de anillos de forma independiente no está sustituido, o está monosustituido con fenilo; en el que dicho sistema de anillos contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; o en el que en dicho sistema de anillos opcionalmente se reemplaza un átomo de carbono del anillo por un átomo de oxígeno del anillo;

■ cicloalquilo-C^5-6que está fusionado a un anillo de fenilo, en el que dicho cicloalquilo-C^5-6de forma independiente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-C¹-⁴; y en el que dicho anillo de fenilo fusionado de forma independiente no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente de alquilo-C¹-⁴, halógeno, fluoroalquilo-C¹-³, alcoxi-C¹-³y fluoroalcoxi-C¹-³; o ■ alquilo-C^3-6ramificado;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R2 representa:

■ fenilo, tiofenilo, triazolilo o pirazolilo, en los que dicho fenilo, tiofenilo, triazolilo o pirazolilo de forma independiente no están sustituidos, o están mono-, o di-sustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C-M, ciclopentilo, trifluorometilo, halógeno, metoxi y dimetilamino;

■ cicloalquilo-C^3-7, en el que dicho cicloalquilo-C^3-7de forma independiente no está sustituido, o está mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo-C^-M, cicloalquilo-C^3-6, hidroxi, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etilamino, fenilo y bencilo;

■ biciclo[1.1.1]pent-1-ilo, biciclo[2.1.1]hex-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-1-ilo, 4-fenilbiciclo[2.1.1]hex-1-ilo, 3-fenil-biciclo[1.1.1]pent-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, o 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;

■ biciclo[3.3.0]oct-3-ilo o biciclo[4.4.0]dec-3-ilo;

■ 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo; o

■ espiro[4.5]dec-8-ilo;

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 representa un grupo químico cualquiera seleccionado del grupo I) o del grupo II):

I)

o

II)

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa un enlace directo; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa -CH²-; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa alquilo-C-M, cloro, bromo, fluoroalquilo-Ci, cicloalquilo-C^3-6o alquenilo-C^2-3; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el átomo de carbono asimétrico al que está unido el fragmento R2-A- tiene la configuración absoluta representada en la Fórmula (II):

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

(S)-ciclohexil(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol;

(S)-2-ciclohexil-1 -(2-ciclopropilimidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)etan-1-ol;

(S)-ciclohexil-(2-isopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(S)-2-ciclohexil-1 -(2-isopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

(s)-2-ciclohexil-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(S)-ciclohexil-(2-metil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

(S)-(2-ciclobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol;

(s)-1-(2-ciclobutilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexiletan-1-ol;

(S)-ciclohexil(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol;

(s)-2-ciclohexil-1-(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)etan-1-ol;

(2-(terc-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol;

1-(2-(terc-butil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-ciclohexiletan-1-ol;

(S)-(2-cloroimidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol;

(2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)(ciclohexil)metanol;

(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol;

(^s)-1 -(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-ciclohexil-etanol;

(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-cidoheptil-metanol;

(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-cidopentil-metanol;

(2-cloro-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-cidopropil-metanol;

(lR*,2R*,4S*)-bicido[2.2.1]hept-2-il-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol; 1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-difluoro-cidobutil)-etanol;

2- bicido[2.2.1]hept-1-il-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(1-metil-cidohexil)-etanol;

(S)-2-ddopentiM-(2-ddopropN-iiriidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4,4-dimetil-cidohexil)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4,4-dimetil-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-cidohexil)-metanol;

(S)-2-cidoheptil-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(3-metil-cidohexil)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-cidopentil)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(2-metil-cidohexil)-etanol;

(2-bromo-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol;

1-(2-bromo-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-cidohexil-etanol;

(S)-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-cidopentil)-etanol; 1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3-fenil-cidopentil)-etanol;

(S)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-cidobutil)-metanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-fenil-cidohexil)-etanol;

2- biddo[2.2.1]hept-5-en-2-il-1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol; 1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(1-metil-cidobutil)-etanol;

2- cidobutil-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(7-oxa-bicido[2.2.1]hept-2-il)-etanol; 1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-trifluorometil-cidohexil)-etanol; cidobutil-(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-metil-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-etil-cidohexil)-metanol;

cidopentil-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-cidopentil)-metanol;

('S)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(('R)-3,3-dimetil-cidopentil)-metanol; ('S)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(('S)-3,3-dimetil-cidopentil)-metanol; ('S)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-cidopentil)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-metil-cidohexil)-etanol;

('S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-p-tolil-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-m-tolil-metanol;

2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-etil-fenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-etil-fenil)-metanol;

2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-metoxifenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metoxifenil)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol;

(4-dimetilamino-fenil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-fenil-etanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2,6-didoro-fenil)-etanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-o-tolil-etanol;

2- (3-metoxi-fenil)-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

('S)-cidohexil-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2- cidohexil-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

3- cidohexil-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-butan-1-ol;

2-cidohexil-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-butan-1-ol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-naftalen-1-il-etanol;

('S)-cidohexil-(2-vinil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3,3-dimetil-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-espiro[4.5]dec-8-il-metanol;

1- (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4,4-difluoro-cidohexil)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-isopropil-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-fenil-cidohexil)-metanol;

(S)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(trans-4-fenil-cidohexil)-metanol; trans 2- (4-terc-butil-cidohexil)-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2-fenil-cidohexil)-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2,2-dimetil-cidohexil)-etanol;

(3-bencil-cidopentil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-isobutil-cidopentil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metoxi-cidohexil)-metanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-trifluorometil-cidohexil)-metanol;

2-ddohexiM-(2-ddopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-propan-1-ol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-fenil-cidopentil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2,2-dimetil-cidopentil)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-isopropil-cidohexil)-etanol;

(4-terc-butil-cidohexil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2-(4-cidobutil-cidohexil)-1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-metil-3-fenil-cidopentil)-metanol;

1- (2-ddopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(decahidro-naftalen-1-il)-etanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(decahidro-naftalen-2-il)-metanol;

(2-bencil-cidopentil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

('S)-ddohexil-(2-feml-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2- cidohexil-1-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

cidohexil-(2-tiofen-3-il-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2-cidohexil-1-(2-tiofen-3-il-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-etanol;

S)-ddohexil-(2-etil-iiTiidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-iTietanol;

2-cidohexil-1-(2-vinil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

cidohexil-(2-isobutil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

2-cidohexil-1-(2-isobutil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

S)-2-ddohexiM-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(decahidro-naftalen-2-il)-etanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(3-trifluorometil-cidohexil)-etanol; (4-cidobutil-cidohexil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-trifluorometil-cidohexil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-cidohexil)-metanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-cidohexil)-etanol;

1- (2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(3-fenil-cidopentil)-etanol;

(3,3-Dimetil-cidopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(3,3-Dimetil-cidobutil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(3,3-Dimetil-cidobutil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2- ciclopentil-1 -(2-trifluorometil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

2-(3-fenil-cidopentil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(3-metoxi-cidohexil)-etanol;

(4-metil-cidohexil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(3-metil-cidopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2-(2-metil-cidohexil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(2-metil-cidopentil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2,4,4-trimetil-cidopentil)-metanol;

2-(3,3-Dimetil-cidopentil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

2-(3-metil-cidohexil)-1-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-etil-cidopentil)-metanol;

cidohexil-(2-piridin-3-il-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

cidohexil-[2-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il]-metanol; cidohexil-(2-p-tolil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

cidohexil-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

ddohexil-[2-(4-metiltiofeno-3-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

2-cidohexil-1-(2-propil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

cidohexil-(2-propil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

1 -(2-ddopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-metoxi-cidohexil)-etanol; cidopentil-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(octahidro-pentalen-2-il)-metanol;

2-(4-cidopentil-cidohexil)-1 -(2-ddopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

1-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(2-fenil-cidopentil)-etanol;

1-(2-ddopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-(4-difluorometil-ddohexil)-etanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(13,3-trimetil-cidopentil)-metanol;

('S)-(1-metil-cidopentil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(3,3-Dimetil-cidopentil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

1 -(2-ddopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-etil-cidohexil)-etanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-metanol;

(4-doro-fenil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-metoxifenil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-o-tolil-metanol;

(3-doro-fenil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

1 -(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1 -b]tiazol-3-N)-2-(4-propil-ddohexN)-etanol;

4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-cidohexanol;

4-[2-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-2-hidroxietil]-cidohexanol;

cidohexil-[2-(5-metiltiofeno-3-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

(2-Bencil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-ddohexil-irietanol;

2-cidohexil-1-[2-(3,3-difluoro-cidobutil)-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il]-etanol;

cidohexil-[2-(3,3-difluoro-cidobutil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

cidohexil-(2-metoximetil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol;

1- (2-Metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-3-fenil-prop-2-in-1-ol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanol;

1 -(2-cidopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-2-(4-etilamino-cidohexil)-etanol;

(4,4-Dimetil-cidohexil)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metanol;

(2-doro-fenil)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

cidoheptil-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-metil-cidoheptil)-metanol;

S*M2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-((1S*,2S*)-2-fen¡l-c¡cloprop¡l)-metanol;

('R*)-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-((1S*,2S*)-2-fen¡l-c¡cloprop¡l)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-piperidin-4-il)-metanol;

cidohexil-[2-(1-metil-cidopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-tiofeno-2-il-metanol;

(2-Etil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1 -metil-ciclopentil)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-tiofeno-3-il-metanol;

(1-metil-cidohexil)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-Etil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1 -metil-ciclohexil)-metanol;

(2-Etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-fenil-metanol;

2- (4,4-Dimetil-cidohexil)-1 -(2-metil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-etanol;

2-(4,4-Dimetil-cidohexil)-1-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

2-cidopentil-1-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

(3,3-Dimetil-cidobutil)-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

cidohexil-[2-(3-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

cidohexil-[2-(2-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

2-cidopentil-1-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-etanol;

cidohexil-[2-(1-fluoro-cidopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

[2-((S)-sec-Butil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-cidohexil-metanol;

c¡clohex¡l-[2-('c/s-2-fluoro-c¡cloprop¡/)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol;

c¡clohex¡l-[2-('frans-2-fluoro-c¡cloprop¡/)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-metanol;

(1-cidopentil-1H-pirazol-4-il)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-fenil-bicido[1.1]pent-1-il)-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-met¡l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-et¡l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-¡soprop¡l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-metanol;

(l-cidopentil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(1-c¡clobut¡l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

(1-c¡clohex¡l-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

(1-c¡clopent¡l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

c¡clopent¡l-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(1-c¡clopent¡l-1 H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol; y

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-metanol;

0 una sal aceptable para uso farmacéut¡co del m¡smo.

9. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 8, y al menos un portador aceptable para uso farmacéut¡co.

10. Un compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 8, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 9, para su uso como med¡camento.

11. Un compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 8, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 9, para su uso en el tratam¡ento y/o prevenc¡ón del cáncer.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer, en el que dicho compuesto o composición farmacéutica se utiliza en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticas y/o radioterapia y/o terapia dirigida.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención del cáncer.