ES2907282T3 - Inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa y/o de la triptófano dioxigenasa - Google Patents

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en el que A representa fenileno o heteroarileno de 5 a 6 miembros, donde dicho fenileno o heteroarileno de 5 a 6 miembros, independientemente, no están sustituidos, son mono o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C1-4, halógeno o cicloalquilo C3-5; n representa 1 o 0; R1 representa: - alquilo C1-4; -C(RA)=C(RB)(RC), donde RA, RB y RC se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-5; o donde RA y RB junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman cicloalquenilo C4-6 y RC representa hidrógeno; - fluoroalquilo C1-3; - fenilo, que está sin sustituir o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C1-3 y halógeno; - heteroarilo de 5 miembros, no sustituido o monosustituido con alquilo C1-4; o - cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C1-3 y halógeno; R2 representa: - fenilo o heteroarilo de 6 miembros, que están independientemente sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de: - alquilo C1-4, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-5, hidroximetil-ciclopropilo, alquilo C1-3-carbonilo, alcoxi C1-4- carbonilo, amino, morfolin-4-ilo o morfolin-4-il-metilo; - -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, fenilo o morfolin-4-ilo; - -(C=O)-NRN3RN4, donde RN3 representa hidrógeno o alquilo C1-3, y RN4 representa hidrógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-3-alquilo C2-4, ciano-alquilo C1-3, alquenilo C3-4, furanil-alquilo C1-3, 2-di-alquilamino C1-3-alquilo C2-3 o alilo; o en el que RN3 y RN4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina; - -(NH)p-SO2-NRS1RS2, donde RS1 y RS2 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o donde RS1 y RS2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros seleccionado entre azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo; y p representa 1 o 0; y - -OR6, donde R6 representa alcoxi C1-3-alquilo C2-4, hidroxi-alquilo C2-5, di-hidroxi-alquilo C2-5, sulfamoil- alquilo C2-4, piridinil-alquilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3-alquilo C2-4, cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3, oxetan-3-il-alquilo C1-3, (alquilo C1-3-oxetan-3-il)-alquilo C1-3, (fluoro-oxetan-3-il)-alquilo C1-3, tetrahidrofuranil-alquilo C1-3, hidroxi- cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3, tetrahidropiranil-alquilo C1-3, bencilo, (hidroxi-alcoxi C2-4)-alquilo C2-4, piperidin-1- il-alquilo C1-3, (1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C1-3, (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C1-3, alcoxi C1-3- carbonil-alquilo C1-3, ((hidroxi-alcoxi C2-3)-alcoxi C2-3)-alquilo C2-3 fluoroalkoxi C1-3-alquilo C2-3 o alquilo C1-3- carbonilo; - heteroarilo de 5 miembros que, independientemente, no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre: - alquilo C1-4, ciano, halógeno, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, hidroximetil- ciclopropilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, alquilo C1-3-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo; - -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alcoxi C1- 4; o - -OR6, donde R6 representa cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3, bencilo o alcoxi C1-3-carbonil-alquilo C1-3; - heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre: - alquilo C1-4, ciano, halógeno, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, alcoxi C1-4, hidroximetil-ciclopropilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, alquilo C1-3-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo; - NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alcoxi C1- 4; o - -OR6, donde R6 representa cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3; o - 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3- metil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1l6-benzo[d]isotiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o 3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-6-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa y/o de la triptófano dioxigenasa

La presente invención se refiere a los compuestos representados por la Fórmula (I), o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a su uso como ingredientes activos en medicina. La invención se refiere además a un proceso para la preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos, y a su uso, ya sea solo o en combinación con otros compuestos activos o terapias como moduladores de la actividad de las enzimas indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO; también conocida como IDO1) y/o triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO).

Las enzimas IDO y TDO catalizan el primer y paso limitante de la tasa en la vía de la cinurenina, que es responsable de más del 95 % de la degradación del aminoácido esencial triptófano (TRP). El catabolismo del TRP es una vía central que mantiene el microambiente inmunosupresor en muchos tipos de cáncer. La vía de la cinurenina también interviene en funciones fisiológicas como el comportamiento, el sueño, la termorregulación y el embarazo.

El concepto clásico propone que las células tumorales o las células mieloides en el microambiente tumoral o en los ganglios linfáticos de drenaje expresan niveles elevados de IDO, lo que provoca el agotamiento del TRP y la acumulación de metabolitos del TRP en el microambiente local y la posterior inhibición de las respuestas de las células T. Este concepto centrado en la IDO está respaldado por numerosos estudios preclínicos en modelos de inmunidad tumoral, autoinmunidad, infección y alergia. Estudios preclínicos más recientes proponen una ruta alternativa de degradación del TRP en los tumores a través de la enzima TDO. Se ha sugerido que la focalización de la TDO puede complementar la inhibición de la IDO. Así, la inhibición de las enzimas IDO y/o TDO puede utilizarse para prevenir y/o tratar los cánceres. Además, un amplio espectro de otras enfermedades y/o trastornos, en particular las afecciones neurológicas y las enfermedades infecciosas y de otro tipo, pueden prevenirse y/o tratarse dirigiéndose a la IDO y/o a la TDO.

Varios inhibidores de IDO y/o TDO se describen en los documentos WO2010005958, WO2011037780, WO2012142237, WO2015173764, WO2016073770 y algunos han sido probados clínicamente como agentes anticancerígenos solos o en combinación con otros compuestos/terapias. Los documentos WO2016161960, WO2017134555, WO2018036414, WO2017007700, WO2017189386, WO2017133258, CN107556244, WO2018057973, WO2018136887, WO2018171602 y WO2018054365 divulgan ciertos derivados heterocíclicos que pueden utilizarse para inhibir las enzimas IDO y/o TDO. El documento PCT/EP2018/072187 se refiere a ciertos inhibidores de imidazotiazol de IDO y/o TDO.

El estudio de muestras de tumores humanos para la expresión del gen TDO2 reveló una expresión significativa en el 41 % de los carcinomas de vejiga, el 50 % de los melanomas y el 100 % de los hepatocarcinomas (Pilotte et al.; Proc Natl Acad Sci. 2012,109(7):2497-502). Además, la TDO se expresa de forma constitutiva en los glioblastomas humanos. Además de la supresión de las respuestas inmunitarias antitumorales, se ha demostrado que la cinurenina (KYN) derivada de la TDO tiene un efecto autónomo de las células tumorales en el glioblastoma, promoviendo la supervivencia y la motilidad de las células tumorales a través del receptor de aril hidrocarburos (AHR) de forma autocrina. Se ha descubierto que la vía TDO-AHR en los tumores cerebrales humanos está asociada a la progresión maligna y a la mala supervivencia. También se ha observado una expresión elevada de TDO en muestras clínicas de cáncer de mama triple negativo (TNBC) y se asoció con un mayor grado de la enfermedad, un estado de receptor de estrógeno negativo y una menor supervivencia global. La producción de KYN mediada por TDO en las células TNBC fue suficiente para activar el AhR promoviendo la resistencia a la anoikis, la migración y la invasión (D'Amato et al.; CancerRes. 2015,75(21):4651-64).

La expresión de TDO se ha detectado en otras indicaciones de cáncer, como por ejemplo el carcinoma de células renales, el mesotelioma, el neuroblastoma, la leucemia, el carcinoma de pulmón (NSCLC), el carcinoma de cabeza y cuello, el carcinoma colorrectal, el sarcoma, el astrocitoma, el mieloma y el carcinoma pancreático (Pilotte et al.; Proc Natl Acad Sci. 2012,109(7):2497-502).

Los niveles de expresión de IDO en las muestras tumorales de los pacientes variaron ligeramente con el uso de diferentes anticuerpos, lo que refleja el potencial de variantes de empalme alternativas y/o modificaciones postraduccionales. En general, la expresión de la IDO se encontró en una gran fracción (>50 %) de los tumores humanos que comprendían células tumorales, células endoteliales y células estromales en proporciones que variaban según el tipo de tumor (Uyttenhove et al.; Nat Med. 2003,9(10):1269-74). Los tumores que mostraron las mayores proporciones de muestras inmunomarcadas con IDO fueron los carcinomas de endometrio y cuello uterino, seguidos de los de riñón, pulmón y colon. Esta jerarquía de la expresión de IDO fue confirmada por los datos de expresión génica extraídos de la base de datos del Atlas del Genoma del Cáncer (Theate et al.; Cancer Immunol Res.

2015,3(2):161-72). En la mayoría de los estudios, la alta expresión de IDO en el tumor o en los ganglios linfáticos de drenaje ha sido un factor de pronóstico adverso. Entre los tumores de esta categoría se encuentran el melanoma, el cáncer de colon, los tumores cerebrales, el cáncer de ovario, la leucemia mielógena aguda, el cáncer de endometrio, el osteosarcoma de alto grado y algunos otros (Munn y Mellor; Trends in Immunol. 2016, 37(3): 193-207). En un número menor de tipos de tumores, la expresión de IDO parece ser inducida o "reactiva", es decir, asociada a un aumento de la infiltración de células T y de la inflamación. En esta situación, la sobrerregulación de la IDO puede ser un indicador de una respuesta inmunitaria antitumoral espontánea más fuerte y, por tanto, asociada a un pronóstico más favorable. Sin embargo, incluso en estos pacientes inmunoresponsables, la IDO por sí misma no es beneficiosa, y el paciente podría estar incluso mejor si la IDO estuviera bloqueada.

Debido a las diferencias observadas en los niveles de expresión de IDO en las muestras de los pacientes utilizando diferentes anticuerpos, la medición de la actividad de IDO mediante la determinación de las concentraciones de KYN y TRP en el suero podría ser más significativa. De hecho, se ha detectado un aumento de la relación KYN/TRP en los sueros de pacientes con cáncer en comparación con los de voluntarios normales (Liu et al.; Blood. 2010,115(17):3520-30). La relación KYN/TRP se validó recientemente como herramienta de pronóstico en pacientes con cáncer de cuello uterino, según la cual los niveles bajos de TRP indicaban un tamaño del tumor superior a 4 cm y una propagación metastásica a los ganglios linfáticos (Ferns et al.; Oncoimmunology. 2015,4(2):e981457). En consecuencia, las altas relaciones de KYN/TRP en los sueros de las pacientes se asociaron con metástasis en los ganglios linfáticos, el estadio FIGO, el tamaño del tumor, la invasión parametrial y la escasa supervivencia específica de la enfermedad, lo que sugiere además la relevancia de la focalización de la IDO basada en una firma catabólica del TRP. Además, la relación KYN/TRP en suero fue un factor pronóstico significativamente perjudicial e independiente en pacientes con leucemia/linfoma de células T en adultos (Zhai et al.; Clin Cancer Res. 2015,21(24):5427-33).

En modelos preclínicos, la transfección de células tumorales inmunogénicas con IDO recombinante previno su rechazo en ratones (Uyttenhove et al.; Nat Med. 2003,9(10):1269-74). Mientras que la ablación de la expresión de IDO condujo a una disminución de la incidencia y el crecimiento de los papilomas cutáneos premalignos inducidos por el 7,12-dimetilbenz[a]antraceno (Muller et al.; Proc Natl Acad Sci USA. 2008,105(44):17073-8).

En modelos preclínicos de melanoma B16 que sobreexpresan IDO y de cáncer de mama 4T1, la expresión de IDO por parte de las células tumorales promovió el crecimiento del tumor a través del reclutamiento y la activación de las células supresoras derivadas de los mieloides (MDSC) y la resistencia al bloqueo de puntos de control utilizando anti-CTLA-4 y anti-PD-1. En el mismo estudio, también se observó que la expresión de iDo en los tumores de melanoma humano está fuertemente asociada a la infiltración de MDSC (Holmgaard et al.; Cell Rep. 2015,13(2):412-24).

Se ha demostrado que el imatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de molécula pequeña dirigido a KIT (CD117), utilizado para el tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal (GlST), modula la vía KYN. En un modelo de ratón de GlST, el tratamiento con imatinib produjo una serie de respuestas inmunológicas al reducir la expresión de IDO en las células tumorales. Para probar la hipótesis de que los efectos inmunitarios de imatinib están parcialmente mediados por su reducción de la expresión de IDO, se trató a ratones GlST con un cóctel de metabolitos de la vía KYN -KYN, ácido 3-hidroxiantanílico (3-HAA) y 3-hidroxiquinurenina (3-HK), diseñado para simular un sistema con actividad IDO competente. Los efectos antitumorales del imatinib se vieron disminuidos por la coadministración del cóctel de metabolitos del TRP. Sin embargo, los efectos antitumorales del imatinib no aumentaron con la coadministración del inhibidor de la IDO 1-metil-triptófano (1-MT), lo que concuerda con la hipótesis de que ambos agentes inciden en la misma vía (Balachandran et al.; Nat Med. 2011, 17(9): 1094-100).

Se ha demostrado que la expresión de TDO por parte de los tumores impedía su rechazo por parte de los ratones inmunizados y que el tratamiento sistémico con un inhibidor de TDO restablecía la capacidad de los ratones de rechazar los tumores que expresaban TDO (Pilotte et al.; Proc Natl Acad Sci. 2012,109(7):2497-502). En un modelo transplantable de glioma, la expresión de TDO en las células tumorales fomentó el crecimiento del tumor, mientras que la supresión de TDO disminuyó la incidencia del tumor (Opitz et al.; Nature 2011, 478(7368):197-203).

Se ha descubierto que los inhibidores de la IDO suprimen el metabolismo del TRP in vivo en los tumores y en la sangre, lo que se acompaña de una ralentización del crecimiento del tumor en modelos experimentales de cáncer colorrectal (Lin et al.; J Med Chem. 2016,59(1):419-30 Koblish et al.; Mol Cancer Ther. 2010,9(2):489-98 Kraus et al.; AACR Annual Meeting (16-20 de abril, Nueva Orleans, Luisiana) 2016: abstract 4863 Wise et al.; AACR Annual Meeting (16-20 de abril, Nueva Orleans, Luisiana) 2016: abstract 5115 Liu et al.; AACR Annual Meeting (16-20 de abril, Nueva Orleans, Luisiana) 2016: abstract 4877), pancreatic cancer (Koblish et al.; Mol Cancer Ther.

2010,9(2):489-98), melanoma (Yue et al.; J Med Chem. 2009,52(23):7364-7), lung (Yang et al.; J Med Chem. 2013, 56(21):8321-31), breast cancer (Holmgaard et al.; Cell Rep. 2015,13(2):412-24), glioma (Hanihara et al.; J Neurosurg.

2016,124(6):1594-601).

El 1-metil-triptófano (1-MT) aumentó el efecto de la quimioterapia en modelos de ratón de melanoma transplantable (B16) y cáncer de mama transplantable y autóctono (4T1) (Hou et al.; Cancer Res. 2007,67(2):792-801). Además, la 1-MT mejoró la quimioterapia para prolongar la supervivencia en ratones portadores de tumores de glioblastoma intracraneal (GL-261). En este contexto, la inhibición de la IDO permitió que la quimiorradiación desencadenara una amplia deposición de complemento en los lugares de crecimiento del tumor. El bloqueo de la IDO provocó un aumento de la VCAM-1 en el endotelio vascular dentro del microambiente tumoral. Los ratones genéticamente deficientes en el componente del complemento C3 perdieron todos los efectos sinérgicos del bloqueo de la IDO sobre la supervivencia inducida por la quimio-radiación (Li et al.; Journal Immunother Cancer. 2014,2:21). La expresión de IDO se induce en el epitelio tumoral de un número significativo de pacientes con cáncer de páncreas tras la vacunación con GVAX (PDAC irradiado, secretor de GM-CSF, alogénico). La vacunación con GVAX combinada con la inhibición de IDO aumenta la supervivencia en un modelo preclínico de cáncer de páncreas y con la combinación de ciclofosfamida, vacuna GVAX, inhibición de IDO y bloqueo de PD-L1 todos los ratones sobrevivieron (Zheng, Escuela de Medicina John Hopkins; ITOC3 conference (21-23 de marzo, Múnich, Alemania) 2016). En este contexto, también se ha demostrado que la vacunación combinada con dosis crecientes de anti-OX40 induce la IDO en el modelo tumoral TC1 y la inhibición de la IDO mediante 1-MT mostró efectos sinérgicos con el anti-OX40 y la vacunación en el mismo modelo (Khleif, Georgia Cancer Center; ITOC3 conference (21-23 de marzo, Múnich, Alemania) 2016). Además, se ha demostrado que el inhibidor de la IDO epacadostat potencia el efecto de los anti-OX40 y los anti-GITR en modelos preclínicos (Koblish et al.; AACR Annual Meeting (1-5 de abril, Washington DC) 2017: abstract #2618).

El inhibidor dual IDO/TDO NLG919 mejoró las respuestas antitumorales de las células pmel-1 ingenuas y en reposo transferidas adoptivamente a la vacunación con el péptido gp100 humano afín en el modelo tumoral B16F10. El efecto fue aditivo con la quimioterapia y aún más pronunciado una vez que la quimioterapia se combinó con indoximod/anti-PD-1 (Mautino et al.; AACR Annual Meeting (5-9 de abril, San Diego, California) 2014: abstract 5023). En esta línea, se detectó una mayor profundidad y duración de la inhibición del crecimiento tumoral cuando se combinó NLG-919 con anti-PD-L1 en el modelo de ratón EMT-6 (Spahn et al.; Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2015, 3 (Suppl 2): P303).

Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de la IDO mejoran la quimioterapia en los modelos de ratones con tumores: Un inhibidor selectivo de la IDO de IOMet Pharma mejora la quimioterapia (gemcitabina y abraxano) en el modelo PAN02 (Wise et al.; AACR Annual Meeting (16-20 de abril, Nueva Orleans, Luisiana) 2016: abstract 5115).

En el plasma y el tejido tumoral, el bloqueo del punto de control anti-PD-L1 y anti-CTLA4 induce la actividad de la IDO, mientras que la combinación de un inhibidor selectivo de la IDO (PF-06840003) y el tratamiento anti-PD-L1 dio lugar a una inhibición significativa del crecimiento tumoral en el modelo de tumor de colon de ratón singénico CT-26 (Kraus et al.; AACR Annual Meeting (16-20 de abril, Nueva Orleans, Luisiana) 2016: abstract 4863). En otro estudio, las terapias dobles con antiCTLA-4, anti-PD-L1 y/o un inhibidor de la IDO mostraron un retraso sinérgico del crecimiento del tumor en el modelo de ratón de melanoma B16(SIY) (Spranger et al.; J Immunother Cancer. 2014,2:3). El principal correlato biológico de esta mejora de la eficacia fue el restablecimiento de la producción de IL-2 y de la proliferación de las células T CD8 que infiltran el tumor. La restauración funcional no requirió la migración de nuevas células T al tumor. En otro estudio, la inhibición de la IDO mediante la 1-MT en combinación con terapias dirigidas a puntos de control inmunitarios como CTL-4, PD-1/PD-L1 y GITR, sinergizan para controlar el crecimiento del tumor y mejorar la supervivencia global en los modelos de ratón con tumores B16-F10 y 4T1 (Holmgaard et al.; J Exp Med.

2013,210(7):1389-402). En un modelo de glioma ortotópico, el tratamiento triple con antiCTLA-4, anti-PD-L1 y 1-MT, así como la combinación de Epacadostat y anti-PD-1, dio lugar a una ventaja de supervivencia duradera muy eficaz (Wainwright et al.; Clin Cancer Res. 2014,20(20):5290-301 Reardon et al.; AAc R Annual Meeting (1-5 de abril, Washington DC) 2017: abstract 572). El concepto de atacar la IDO en combinación con el bloqueo de puntos de control se ha investigado en varios ensayos clínicos (NCT02752074, NCT02658890, NCT02327078, NCT02318277, NCT02178722, NCT02471846, NCT02298153).

Se demostró que el tratamiento intratumoral con un agonista de TLR9 induce la expresión de IDO en los tumores tratados y distantes, y la combinación de un inhibidor de IDO con el mismo agonista de TLR9 mostró efectos antitumorales aditivos en el modelo de tumor de colon de ratón singénico CT-26 (Wang et al.; AACR Annual Meeting (16-20 de abril, Nueva Orleans, Luisiana) 2016: abstract 3847).

La alta expresión de IDO induce el reclutamiento de MDSC inmunosupresoras a los tumores en varios modelos de ratón. Se descubrió que el CSF-1R se expresa en las MDSC y que el bloqueo del CSF-1R inhibe las MDSC intratumorales. En consecuencia, se demostró que la inhibición de la IDO con D-1-MT se sinergiza con el bloqueo del CSF-1R en el modelo B16 que sobreexpresa la IDO (Holmgaard et al.; EBioMedicine 2016,6:50-8).

Existen pruebas experimentales de que la inhibición de la IDO también mejora la respuesta terapéutica a la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) en el linfoma de células B. En un modelo de ratón de linfoma de células B, la expresión de IDO en las células tumorales suprime la terapia de células T CD19 CAR a través de la acción de los metabolitos TRP. El tratamiento con el inhibidor de la IDO 1-MT restableció el control del tumor por las células T CAR en este modelo (Ninomiya et al.; Blood, 2015,125(25):3905-16).

Las nanopartículas de ADN pueden inducir IDO a través de una vía dependiente del sensor estimulador de genes de interferón (STING) del ADN citosólico. En consecuencia, los agonistas de STING pueden inducir la IDO y promover respuestas tolerogénicas. Este escenario se ha estudiado en modelos preclínicos utilizando tumores de baja y alta antigenicidad. En los tumores de baja antigenicidad predomina la activación de IDO por STING y supera las respuestas inmunogénicas de STING/IFN, mientras que en los tumores de alta antigenicidad la señalización de STING/IFN potencia más bien las respuestas inmunogénicas y no induce IDO. En general, estos datos sugieren que la inhibición de IDO puede mejorar la respuesta antitumoral a los agonistas de STING, especialmente en los tumores con baja antigenicidad (Lemos et al.; Cancer Res. 2016,76(8):2076-81).

Dado el papel del sistema de señalización JAK-STAT (transductor de señales y activador de la transcripción) en la mediación de la expresión de IDO inducida por el interferón-Y, es obvio combinar los inhibidores de IDO con los inhibidores de JAK/STAT. Se ha informado de un ensayo clínico sobre este concepto de tratamiento (NCT02559492).

En el sistema nervioso central, las dos vías de la TRP que actúan como precursoras de la KYN y la serotonina son vías de interés e importancia. Los metabolitos producidos por la vía KYN han sido implicados en el patomecanismo de trastornos neuroinflamatorios y neurodegenerativos como la enfermedad de Huntington. El primer intermedio estable de la vía del KYN es el KYN. Posteriormente, se generan varios intermediarios neuroactivos. Entre ellos se encuentran el ácido cinúrico (KYNA), la 3-hidroxicinurenina (3-HK) y el ácido quinolínico (QUIN). el 3-HK y la QUIN son neurotóxicos por mecanismos distintos; el 3-HK es un potente generador de radicales libres (Thevandavakkam et al.; CNS Neurol Disord. Drug Targets. 2010, 9(6):791-800 Ishii et al.; Arch Biochem Biophys. 1992, 294(2):616-622 Hiraku et al.; Carcinogenesis. 1995,16(2):349-56), mientras que la QUIN es un agonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) excitotóxico (Stone y Perkins; Eur J Pharmacol. 1981, 72(4):411-2 Schwarcz et al; Science. 1983, 219(4582):316-8). El KYNA, por otra parte, es neuroprotector por sus propiedades antioxidantes y por su antagonismo tanto del receptor de acetilcolina a7 nicotínico como del sitio coagonista de la glicina del receptor NMDA (Vecsei y Beal; Brain Res Bull. 1990,25(4):623-7; Fosteretal.; Neurosci Lett. 1984, 48(3):273-8 Carpenedo et al.; Eur J Neurosci.

2001,13(11):2141-7; Goda et al.; Adv. Exp. Med. Biol. 1999,467:397-402). Los cambios en los niveles de concentración de los catabolitos del TRP pueden hacer que la balanza se incline hacia condiciones patológicas. La capacidad de influir en el metabolismo hacia la rama neuroprotectora de la vía del KYN, es decir, hacia la síntesis del KYNA, puede ser usada para prevenir las enfermedades neurodegenerativas.

En el SNC, la vía KYN está presente en diversos grados en la mayoría de los tipos de células, los macrófagos infiltrados, la microglía activada y las neuronas tienen el repertorio completo de enzimas de la vía KYN. Por otra parte, los astrocitos y oligodendrocitos neuroprotectores carecen de la enzima KYN 3-monooxigenasa (KMO) y de la lDO-1, respectivamente, y son incapaces de sintetizar la excitotoxina QUIN (Guillemin et al.; Redox Rep 2000, 5(2-3): 108-11 Lim et al.; International Congress Series. 2007,1304: 213-7). La TDO se expresa en bajas cantidades en el cerebro, y es inducida por el TRP o los corticosteroides (Saltery Pogson; Biochem J. 1985,229(2): 499-504; Miller et al.; Neurobiol Dis. 2004,15(3): 618-29). Dado el papel de la TDO y la IDO en la patogénesis de varios trastornos del SNC, como la esquizofrenia, así como el papel de la TDO en el control de los niveles sistémicos de TRP, los inhibidores de la IDO y/o la TDO podrían utilizarse para mejorar los resultados de los pacientes con una amplia variedad de enfermedades del SNC y neurodegeneración.

Los inhibidores de IDO y/o TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (o enfermedad de Lou Gehrig). La ELA provoca el ataque selectivo y la destrucción de las motoneuronas en el córtex motor, el tronco cerebral y la médula espinal. Aunque es probable que múltiples mecanismos contribuyan a la ELA, la vía KYN activada durante la neuroinflamación está emergiendo como un factor contribuyente. La inflamación inicial puede infligir una lesión no letal a las motoneuronas de los individuos con una constitución genética susceptible, desencadenando a su vez un proceso inflamatorio progresivo que activa la microglía para producir metabolitos KYN neurotóxicos que destruyen aún más las motoneuronas. En el cerebro y la médula espinal de los pacientes con ELA se ha observado un gran número de microglías activadas, astrocitos reactivos, células T y macrófagos infiltrados (Graves et al.; Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2004, 5(4):213-9 Henkel et al.; Ann Neurol. 2004, 55(2):221-35). Estas células liberan mediadores inflamatorios y neurotóxicos, entre otros el IFN-y, el inductor más potente de la IDO (McGeery McGeer; Muscle Nerve. 2002;26(4):459-70). La expresión neuronal y microglial de IDO está aumentada en la corteza motora y la médula espinal de la ELA (Chen et al.; Neurotox Res. 2010,18(2):132-42). Se ha propuesto que la liberación de agentes activadores de la inmunidad activa la enzima limitadora de la vía KYN, IDO, que genera metabolitos como la neurotoxina QUIN. Por lo tanto, la inhibición de la IDO puede reducir la síntesis de la QUIN neurotóxica, que ha sido claramente implicada en la patogénesis de la ELA.

Los inhibidores de la IDO y/o de la TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (EH). La EH es un trastorno neurodegenerativo genético autosómico dominante causado por la expansión de las repeticiones CAG en el gen de la huntingtina (htt). Los pacientes afectados por la EH presentan disfunciones motoras progresivas caracterizadas por la anormalidad de los movimientos voluntarios e involuntarios (coreoatetosis) y por alteraciones psiquiátricas y cognitivas. La monitorización en vida de los metabolitos de la vía KYN proporciona uno de los pocos biomarcadores que se correlacionan con el número de repeticiones CAG y, por tanto, con la gravedad del trastorno (Forrest et al.; J Neurochem 2010, 112(1):112-22). De hecho, en los pacientes con EH y en los ratones modelo de EH, los niveles de 3-HK y QUIN están aumentados en el neoestriado y el córtex. Además, los niveles de KYNA están reducidos en el estriado de los pacientes con EH. La inyección intraestriatal de QUIN en roedores reproduce las características conductuales y patológicas de la EH (Sapko et al.; Exp Neurol. 2006 197(1):31-40). Es importante destacar que la ablación de TDO en un modelo de Drosophila de la Eh mejoró la neurodegeneración (Campesan et al.; Curr Biol. 2011;21(11):961-6).

Los inhibidores de la IDO y/o de la TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad que se caracteriza por la pérdida neuronal y la demencia. La histopatología de la enfermedad se manifiesta por la acumulación de p-amiloide (Ap) intracelular y la posterior formación de placas neuríticas, así como la presencia de ovillos neurofibrilares en regiones cerebrales específicas asociadas al aprendizaje y la memoria. Los mecanismos patológicos que subyacen a esta enfermedad siguen siendo controvertidos, sin embargo, cada vez hay más pruebas que implican a los metabolitos de la vía KYN en el desarrollo y la progresión de la EA. Se ha demostrado que Ap (1-42) puede activar la microglía primaria cultivada e inducir la expresión de IDO (Guillemin et al.; Redox Rep. 2002,7(4):199-206 Walker et al.; J Leukoc Biol. 2006, 79:596-610). Además, se ha observado una sobreexpresión de IDO y una mayor producción de QUIN en la microglía asociada a las placas amiloides en el cerebro de los pacientes con Ea (Guillemin et al.; Neuropathol Appl Neurobiol.

2005, 31(4):395-404). Se ha demostrado que la QUIN conduce a la hiperfosforilación detau en las neuronas corticales humanas (Rahman et al.; PLOS One. 2009, 4(7):e6344). Así, la sobreexpresión de IDO y la sobreactivación de la vía KYN en la microglía están implicadas en la patogénesis de la EA. También hay pruebas de la participación de la TDO en la enfermedad de Alzheimer. La TDO está regulada al alza en el cerebro de los pacientes y en los modelos de ratones con EA. Además, la TDO se co-localiza con el ácido quinolínico, los ovillos neurofibrilares-tau y los depósitos amiloides en el hipocampo de los pacientes con EA(Wu et al.; PLOS One. 2013, 8(4):e59749). Las pruebas preclínicas apoyan el uso de inhibidores de la KMO, TDO, IDO y 3HAO para contrarrestar los efectos de la neuroinflamación en la EA. Además, otras observaciones han demostrado que la relación KYN/TRP está aumentada en el suero de los pacientes con EA(Widner et al.; J Neural Transm (Viena). 2000, 107(3):343-53). En modelos de mosca de la EA, tanto la inhibición genética como la farmacológica de la TDO proporcionan una sólida neuroprotección (Breda et al.; Proc Natl Acad Sci. 2016,113(19):5435-40). Por lo tanto, la vía Ky N está sobreactivada en la EA tanto por la TDO como por la IDO y puede estar implicada en la formación de ovillos neurofibrilares y asociada a la formación de placas seniles.

Los inhibidores de IDO y/o TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP). La EP es un trastorno neurodegenerativo común caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la neuroinflamación localizada. La enfermedad de Parkinson está asociada a la activación crónica de la microglía (Gao y Hong; Trends Immunol. 2008, 29(8):357-65). La activación de la microglía libera sustancias neurotóxicas que incluyen especies reactivas de oxígeno (ROS) y citoquinas proinflamatorias como el INF-y (Block et al.; Nat Rev Neurosci. 2007; 8(1):57-69), un potente activador de la vía kYn a través de la inducción de la expresión de IDO. La vía KYN en la microglía activada conduce a la sobrerregulación de 3HKy QUIN. la 3HK es tóxica principalmente como resultado de la conversión en ROS (Okuda et al.; J Neurochem. 1998;70(1):299-307). Los efectos combinados de las ROS y la excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA de la QUIN contribuyen a la disfunción de las neuronas y a su muerte (Stone y Perkins; Eur J Pharmacol. 1981, 72(4): 411-2 Braidy et al.; Neurotox Res. 2009, 16(1):77-86). Sin embargo, el ácido picolínico (PIC) producido a través de la activación de la vía KYN en las neuronas, tiene la capacidad de proteger a las neuronas contra la neurotoxicidad inducida por la QUIN, siendo un agonista del NMDA (Jhamandas et al.; Brain Res. 1990, 529(1-2):185-91). La microglía puede activarse en exceso por los mediadores proinflamatorios y los estímulos de las neuronas moribundas y provocar un ciclo perpetuo de microgliosis de activación de la microglía. Una microgliosis excesiva causará neurotoxicidad a las neuronas vecinas y provocará la muerte neuronal, contribuyendo a la progresión de la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, la EP está asociada a un desequilibrio entre las dos ramas principales de la vía KYN dentro del cerebro. La síntesis de KYNA por parte de los astrocitos disminuye y, al mismo tiempo, aumenta la producción de QUIN por parte de la microglía. Es importante destacar que tanto la inhibición genética como la farmacológica de la TDO proporcionaron una sólida neuroprotección en un modelo de mosca de la EP (Breda et al.; Proc Natl Acad Sci. 2016,113(19):5435-40).

Los inhibidores de IDO y/o TDO pueden además ser útiles para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). La EM es una enfermedad autoinmune caracterizada por lesiones inflamatorias en la sustancia blanca del sistema nervioso, que consiste en una respuesta inmunitaria específica a la lámina de mielina que da lugar a la inflamación y la pérdida axonal (Trapp et al.; Curr Opin Neurol. 1999, 12: 295-302 Owens; Curr Opin Neurol. 2003, 16:259-265). La acumulación de metabolitos neurotóxicos de KYN causada por la activación del sistema inmunitario está implicada en la patogénesis de la EM. Se descubrió que la QUIN estaba selectivamente elevada en las médulas espinales de ratas con EAE, un modelo animal autoinmune de EM (Flanagan et al.; J Neurochem. 1995, 64: 1192-6). Se sugirió que el origen del aumento de la QUIN en la EAE eran los macrófagos. La QUIN es un iniciador de la peroxidación lipídica y los altos niveles locales de QUIN cerca de la mielina pueden contribuir a la desmielinización en la EAE y posiblemente en la EM. El interferón-p Ib (IFN-pib) induce el metabolismo de la vía KYN en los macrófagos en concentraciones comparables a las encontradas en el suero de los pacientes tratados con IFN-p, lo que puede ser un factor limitante de su eficacia en el tratamiento de la EM (Guillemin et al.; J Interferon Cytokine Res. 2001, 21:1097-1101). Tras la administración de IFN-p, se encontró un aumento de los niveles de KYN y de la relación KYN/TRP en el plasma de los pacientes con EM que recibieron la inyección de IFN- p en comparación con los sujetos sanos, lo que indica una inducción de la IDO por parte del IFN-p (Amirkhani et al.; Eur. J. Neurol. 2005,12, 625-31). IFN-pib, conduce a la producción de QUIN en concentraciones suficientes para perturbar la capacidad de las dendritas neuronales para integrar las señales entrantes y matar a los oligodendrocitos (Cammer et al.; Brain Res. 2001, 896: 157-160). En los pacientes tratados con IFN-pib, el bloqueo concomitante de la vía KYN con un inhibidor de IDO/TDO puede mejorar la eficacia del IFN-pib.

Se ha identificado un homólogo de la IDO (IDO2) que comparte un 44 % de homología de aminoácidos con la IDO, pero su función es muy distinta de la de la IDO (Ball et al., Gene 2007, 396(1):203-13 Yuasa et al., J Mol Evol 2007, 65(6):705-14. Un inhibidor de IDO puede modular IDO1 y/o IDO2. Las pruebas actuales revelan que la IDO2 es una enzima inmunomoduladora que actúa en las células B para modular las enfermedades autoinmunes. Aunque su función enzimática está mal caracterizada, el mecanismo de modulación inmunitaria por parte de la IDO2 es distinto al de su homóloga más estudiada, la IDO1. La IDO2 actúa como mediador proinflamatorio en múltiples modelos de trastornos inflamatorios autoinmunes, como la artritis reumatoide, la hipersensibilidad de contacto y el lupus eritematoso sistémico (Merlo y Mandik-Nayak, Clinical Medicine Insights: Patología 2016, 9(S1): 21-28). Dado que la IDO2 actúa como promotora de la inflamación, puede ser una candidata a la orientación terapéutica para el tratamiento de estas enfermedades, en particular en un entorno co-terapéutico.

La mayor parte del TRP se procesa a través de la vía KYN. Una pequeña proporción de TRP se procesa en 5-HT y, por tanto, en melatonina, ambos sustratos de la IDO. Se sabe desde hace tiempo que, entre otros efectos, el agotamiento agudo del TRP puede desencadenar un episodio depresivo y produce un profundo cambio en el estado de ánimo incluso en individuos sanos. Estas observaciones enlazan bien con los beneficios clínicos de los fármacos serotoninérgicos tanto para mejorar el estado de ánimo como para estimular la neurogénesis.

En los últimos años, la visión general de la fisiopatología de la esquizofrenia (es decir, las alteraciones de la transmisión de la dopamina [DA]) se ha ampliado para implicar también una disfunción glutamatérgica del cerebro. Así, las observaciones clínicas muestran que la administración sistémica de antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) (por ejemplo, fenciclidina [PCP] y ketamina) evoca síntomas similares a los de la esquizofrenia en individuos sanos y provoca síntomas en pacientes con esquizofrenia (Holtze et al.; J Psychiatry Neurosci.

2012,37(1):53-7). Además, la teoría de la deficiencia de glutamato ha obtenido cierto apoyo de los hallazgos genéticos. También se puede conseguir un estado hipoglutamatérgico del cerebro mediante la elevación del antagonista endógeno del receptor NMDA KYNA. De hecho, en los cerebros post-mortem de los pacientes esquizofrénicos se encuentran alterados los niveles cerebrales de KYNA y de las enzimas productoras de KYNA (Barry et al.; J Psychopharmacol. 2009,23(3):287-94). En particular, los niveles elevados de KYN y KYNA se encuentran en el córtex frontal y se observa una sobrerregulación del primer paso de la vía KYN en el córtex cingulado anterior de los individuos con esquizofrenia (Miller et al.; Brain Res. 2006,1073-1074:25-37). Sin embargo, otros investigadores han descubierto que el KYNA está disminuido y el 3-HAA está aumentado en la esquizofrenia (Miller et al.; Neurochem Int.

2008,52(6):1297-303). El mecanismo de elevación de los metabolitos KYN en la esquizofrenia no se ha dilucidado por completo. Los mecanismos incluyen los polimorfismos de la KMO y la regulación de la TDO (Miller et al.; Neurobiol Dis. 2004, 15(3):618-29). Por lo tanto, los inhibidores de IDO y/o TDO pueden ser útiles para el tratamiento de la esquizofrenia.

Los inhibidores de la IDO y/o de la TDO pueden además ser útiles para el tratamiento del dolor y la depresión. El dolor y la depresión son trastornos frecuentemente comórbidos. Se ha demostrado que la IDO desempeña un papel clave en esta comorbilidad. Estudios recientes han demostrado que la actividad de la IDO está relacionada con (a) la disminución del contenido de serotonina y la depresión (Dantzer et al.; Nat Rev Neurosci. 2008,9(1):46-56 Sullivan et al; Dolor. 1992,50(1):5-13) y (b) el aumento del contenido de KYN y los cambios neuroplásticos a través del efecto de sus derivados, como el ácido quinolínico, sobre los receptores de glutamato (Heyes et al.; Brain. 1992,115(Pt5):1249-73).

En ratas, el dolor crónico indujo un comportamiento depresivo y la regulación de la IDO en el hipocampo bilateral. La regulación de la IDO provocó un aumento de la relación KYN/TRP y una disminución de la relación serotonina/TRP en el hipocampo bilateral. Además, la eliminación del gen de la IDO o la inhibición farmacológica de la actividad de la IDO en el hipocampo atenuaron tanto el comportamiento nociceptivo como el depresivo (Kim et al.; J Clin Invest.2012, 122(8):2940-54).

Dado que las citoquinas proinflamatorias han sido implicadas en la fisiopatología tanto del dolor como de la depresión, la regulación de la IDO cerebral por parte de las citoquinas proinflamatorias sirve como un vínculo mecanístico crítico en la relación comórbida entre el dolor y la depresión a través de la regulación del metabolismo del TRP.

Además, la vía KYN se ha asociado a la lesión cerebral traumática (TBI). Se ha demostrado que la TBI induce una llamativa activación de la vía KYN con un aumento sostenido de QUIN (Yan et al.; Journal of Neuroinflammation 2015, 12 (110): 1-17). El exceso de producción de QUIN junto con el aumento de la activación de IDO1 y de la expresión de ARNm en las zonas con lesiones cerebrales sugiere que la TBI induce selectivamente una fuerte estimulación de la rama neurotóxica de la vía KYN. Las funciones perjudiciales de la QUIN se ven respaldadas por su asociación con los resultados adversos, convirtiéndose potencialmente en un factor pronóstico temprano después de la TBI. Por lo tanto, los inhibidores de la IDO y/o la TDO pueden ser útiles además para la prevención/tratamiento de la TBI.

La infección por bacterias, parásitos o virus induce una fuerte respuesta inflamatoria dependiente de IFN-y. La IDO puede amortiguar la inmunidad protectora del huésped, lo que conduce indirectamente a un aumento de la carga de patógenos. Por ejemplo, en ratones infectados con el virus de la leucemia murina (MuLV), se descubrió que la IDO estaba altamente expresada, y la ablación de la IDO mejoró el control de la replicación viral y aumentó la supervivencia (Hoshi et al.; J Immunol. 2010, 185(6):3305-3312). En un modelo de infección por gripe, los efectos inmunosupresores de la IDO podrían predisponer a los pulmones a una infección bacteriana secundaria (van der Sluijs et al.; J Infect Dis.

2006, 193(2): 214-22). Por lo tanto, la actividad de la IDO aumentó en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), y esta actividad se asoció con la gravedad y el resultado de esta enfermedad. Estos resultados sugieren que la actividad de la IDO puede predecir el pronóstico de la NAC (Suzuki et al.; J Infect. 2011 Sep;63(3):215-22).

En la enfermedad de Chagas, causada por el parásito Trypanosoma cruzi, el KYN está aumentado en los pacientes y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (Maranon et al.; Parasite Immunol.2013,35 (5-6):180-7). La infección por Chlamydia trachomatis induce la producción de una gran cantidad de IFN-y, que a su vez provoca la inducción de IDO. Un estudio ha demostrado que el agotamiento de la reserva de TRP mediado por la IDO hace que Chlamydia se convierta en una forma persistente que está muy adaptada para sobrevivir en entornos hostiles (Barth y Raghuraman; Crit Rev Microbiol. 2014,40(4):360-8). En pacientes con leishmaniasis cutánea crónica, se han detectado altos niveles de expresión de ARNm de IDO en las lesiones infecciosas y se ha asociado con la acumulación de células Treg intralesionales. La infección por Leishmania major en ratones induce la expresión de IDO en las lesiones cutáneas locales y en los ganglios linfáticos de drenaje. La ablación genética y farmacológica de la IDO dio lugar a un mejor control de L. major. El paludismo cerebral puede ser una manifestación mortal de la infección por Plasmodium falciparum en el ser humano. La actividad de la IDO aumenta en el cerebro de los ratones durante la malaria cerebral y la inhibición de la IDO en un modelo de malaria de ratón mejoró la función de las células T antipalúdicas y redujo ligeramente la carga de parásitos (Barth y Raghuraman; Crit Rev Microbiol. 2014,40(4):360-8).

La medición de las concentraciones séricas de Kyn y TRP y la evaluación de la actividad de la IDO en pacientes con tuberculosis pulmonar mostraron aumentos significativos de las concentraciones de Kyn y de la actividad de la IDO y disminuciones significativas de las concentraciones de Trp en comparación con los sujetos de control. Curiosamente, entre los pacientes con tuberculosis pulmonar, los no supervivientes tenían concentraciones de Kyn significativamente más altas y concentraciones de Trp significativamente más bajas, lo que resultaba en un aumento significativo de la actividad de la IDO respecto a la de los supervivientes. Y lo que es más importante, el análisis multivariante demostró que la actividad de la iDo era un predictor independiente significativo de la muerte en la tuberculosis pulmonar (Suzuki et al.; Clin Vaccine Immunol. 2012, 19(3): 436-442).

Por lo tanto, los inhibidores de la IDO podrían utilizarse para mejorar los resultados de los pacientes con una amplia variedad de enfermedades infecciosas y condiciones inflamatorias. Dado el papel de la TDO en el control de los niveles sistémicos de TRP, los inhibidores de la TDO también podrían utilizarse para mejorar los resultados de los pacientes con una amplia variedad de enfermedades infecciosas y afecciones inflamatorias.

Los pacientes infectados por el VIH tienen niveles crónicamente reducidos de TRP en plasma y niveles aumentados de KYN, así como una mayor expresión de IDO (Murray; Lancet Infect Dis. 2003, 3(10):644-52). En los pacientes con VIH, la sobrerregulación de la IDO actúa para suprimir las respuestas inmunitarias a los antígenos del VIH, contribuyendo a la evasión inmunitaria del virus. Un rasgo característico durante la infección avanzada por el VIH es el agotamiento preferente de las células Th17 tanto en el tracto gastrointestinal como en la sangre. Curiosamente, la pérdida de células Th17 en la infección por el VIH se acompaña de un aumento concomitante de la frecuencia de células Treg inducidas y se correlaciona directamente con la actividad de la IDO. Las células Treg pueden amortiguar las respuestas inmunitarias celulares específicas del VIH, mientras que el agotamiento progresivo de las células Th17 puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones de las mucosas. Así, la activación sostenida de la IDO puede establecer un entorno favorable para la persistencia del VIH y contribuir a la inmunodeficiencia observada en los individuos infectados por el VIH con enfermedad progresiva (Barth y Raghuraman; Crit Rev Microbiol. 2014,40(4):360-8). Los pacientes con VIH, en particular los que padecen demencia ligada al VIH (Kandanearatchi & Brew; FEBS J.

2012, 279(8):1366-74), suelen tener niveles de KYN significativamente elevados en el LCR. Estos niveles están directamente relacionados con el desarrollo de un deterioro neurocognitivo (trastorno neurocognitivo asociado al VIH (HAND)) y a menudo con la presencia de síntomas psicóticos graves (Stone & Darlington; Trends Pharmacol Sci.

2013, 34(2):136-43). Por lo tanto, los inhibidores de la IDO y/o de la TDO pueden ser útiles además para el tratamiento del VIH (SIDA, incluidas sus manifestaciones como la caquexia, la demencia y la diarrea).

Al igual que en el caso de la infección por el VIH, los pacientes infectados crónicamente por el VHC presentan un aumento de la relación entre KYN y TRP en la sangre en comparación con los pacientes con infecciones resueltas por el VHC y los individuos sanos (Larrea et al.; J Virol. 2007,81(7):3662-6). Además, se ha sugerido que la expresión de IDO se correlaciona con la patogénesis de la enfermedad y que la elevada expresión de IDO en hígados progresivamente cirróticos de pacientes infectados por el VHC podría contribuir al desarrollo del carcinoma hepatocelular (Asghar et al.; Exp Ther Med. 2015, 9(3):901-4). Por lo tanto, los inhibidores de la IDO y/o la TDO pueden ser útiles para el tratamiento de los pacientes infectados crónicamente por el VHC.

La IDO desempeña un papel en la regulación de la inmunidad de la mucosa frente a la microbiota intestinal. Se ha demostrado que la IDO regula la producción de anticuerpos inducidos por los comensales en el intestino; los ratones deficientes en IDO presentaban elevados niveles basales de inmunoglobulina A (IgA) e inmunoglobulina G (IgG) en el suero y un aumento de la IgA en las secreciones intestinales. Debido a la elevada producción de anticuerpos, los ratones deficientes en IDO fueron más resistentes a la colonización intestinal por el patógeno bacteriano entérico gramnegativo Citrobacter rodentium que los ratones WT. Los ratones deficientes en IDO también mostraron una mayor resistencia a la colitis causada por la infección con C. rodentium (Harrington et al.; Infect Immunol. 2008, 76(7):3045-53).

Por lo tanto, la focalización farmacológica de la actividad IDO/TDO puede representar un nuevo enfoque para manipular la inmunidad intestinal y controlar la patología causada por patógenos entéricos, incluida la colitis (Harrington et al.; Infect Immunol. 2008, 76(7):3045-53).

La literatura reciente destaca un papel de la IDO en los trastornos metabólicos (Laurans et al.; Nature Medicine https://doi.org/10.1038/s41591-018-0060-4 (2018) Natividad et al.; Cell Metabolism 2018, 28: 1-13). Se descubrió que los ratones con eliminación de Ido1 alimentados con una dieta alta en grasas ganaban menos peso, tenían una menor masa grasa, mejor tolerancia a la glucosa y a la insulina y menos infiltración de macrófagos en el tejido graso que los ratones de tipo salvaje. El tratamiento con un inhibidor de la IDO, L-1-MT, junto con una dieta alta en grasas tuvo un efecto similar en la tolerancia a la insulina y a la glucosa que en la eliminación. El hecho de que el tratamiento con antibióticos impidiera que los ratones con eliminación de Ido1 aumentaran de peso con una dieta rica en grasas y de que el alojamiento conjunto de ratones con eliminación de Ido1 y wt tuviera mediciones metabólicas similares a las de los ratones con eliminación de Ido1 sugirió que la microbiota de los ratones con eliminación de Ido1 es protectora. En consonancia con estas hipótesis, los ratones con eliminación de de Ido-1 tenían una composición diferente de la microbiota intestinal.El TRP puede ser metabolizado por la IDO para producir KYN o por la microbiota intestinal para producir derivados del indol como el ácido indol-3-acético, un ligando para el AhR. La depleción de la IDO aumentó los niveles de ácido indol-3-acético en las heces. La activación del AhR inducida por el ácido indol-3-acético en las células inmunitarias intestinales aumenta la producción de IL-17 e IL-22. Los niveles reducidos de IL-22 se acompañaron de una disfunción de la barrera intestinal. Estos datos apoyan la importancia de la IDO en el control del equilibrio del KYN y del ácido indol-3-acético que activa el AhR. En consonancia con lo observado en ratones, las personas con obesidad o diabetes de tipo 2 tenían niveles más altos de KYN en el plasma y las heces y niveles más bajos de ácido indol-3-acético en las heces (Laurans et al.; Nature Medicine https://doi.org/10.1038/s41591-018-0060-4 (2018). También se encontraron mayores niveles de KYN en muestras fecales de individuos con síndrome metabólico en comparación con sujetos sanos en otro estudio (Natividad et al.; Cell Metabolism 2018, 28: 1-13). Hasta ahora se desconoce si las alteraciones de la producción de agonistas AhR por parte de la microbiota intestinal son el evento principal en la patogénesis del síndrome metabólico. Sin embargo, los efectos terapéuticos de la corrección de este defecto mediante la aplicación de un agonista de AhR demuestra su implicación en la patogénesis ((Natividad et al.; Cell Metabolism 2018, 28: 1-13). Por lo tanto, los inhibidores de la IDO, al alterar el equilibrio de los agonistas AhR derivados del TRP, podrían ser útiles para regular trastornos metabólicos como la obesidad, la diabetes de tipo 2 y/o la enfermedad del hígado graso.

Una catarata es una opacidad del cristalino en el interior del ojo que provoca una disminución de la visión. Estudios recientes sugieren que los KYN podrían alterar químicamente la estructura de las proteínas del cristalino humano, lo que provocaría la formación de cataratas. En el cristalino humano, la actividad de la IDO está presente principalmente en el epitelio anterior (Takikawa et al.; Adv Exp Med Biol. 1999, 467: 241-5). Se han detectado varios KYN, como el KYN, el 3-HK y el glucósido de 3-hidroxikinurenina (3-HK-G) en el cristalino, donde se cree que protegen la retina al absorber la luz ultravioleta, por lo que se les suele denominar filtros UV. Sin embargo, varios estudios recientes muestran que los KYN son propensos a la desaminación y oxidación para formar cetonas a,p-insaturadas que reaccionan químicamente y modifican las proteínas del cristalino (Taylor et al.; Exp Eye Res. 2002; 75(2): 165-75). La modificación mediada por el KYN podría contribuir a las modificaciones de las proteínas del cristalino durante el envejecimiento y la cataractogénesis. También pueden reducir la función de chaperona de la a-cristalina, necesaria para mantener la transparencia del cristalino.

Las líneas de ratones transgénicos que sobreexpresan la IDO humana en el cristalino desarrollaron cataratas bilaterales a los 3 meses del nacimiento. Se ha demostrado que la producción de KYNs mediada por la IDO provoca defectos en la diferenciación de las células de la fibra y su apoptosis (Mailankot et al.; Lab Invest. 2009; 89(5):498-512). Por lo tanto, la inhibición de la IDO/TDO puede frenar la progresión de la formación de cataratas.

La endometriosis, la presencia de endometrio fuera de la cavidad uterina, es un trastorno ginecológico común, que causa dolor abdominal, dispareunia e infertilidad. La expresión de la IDO es mayor en el endometrio eutópico de las mujeres con endometriosis mediante un análisis de microarrays (Burney et al.; Endocrinology. 2007;148(8): 3814-26; Aghajanova et al.; Reprod Sci. 2011, 18(3):229-251). Además, se ha demostrado que la IDO aumenta la supervivencia y la capacidad de invasión de las células estromales del endometrio (Mei et al.; Int J Clin Exp Pathol. 2013; 6(3): 431­ 44). Por lo tanto, un inhibidor de IDO/TDO puede utilizarse como tratamiento para la endometriosis.

El proceso de implantación de un embrión requiere mecanismos que eviten el rechazo del aloinjerto; y la tolerancia al aloinjerto fetal representa un mecanismo importante para mantener un embarazo. Las células que expresan IDO en la interfaz feto-materna protegen al feto alogénico del rechazo letal por parte de las respuestas inmunitarias maternas. La inhibición de la IDO mediante la exposición de ratones preñados a 1-metil-triptófano indujo un rechazo mediado por células T de las concepciones alogénicas, mientras que las concepciones singénicas no se vieron afectadas; esto sugiere que la expresión de la IDO en la interfaz feto-materna es necesaria para prevenir el rechazo del aloinjerto fetal (Munn et al.; Science 1998, 281(5380): 1191-3:). Las pruebas acumuladas indican que la producción de IDO y su función normal en la interfaz feto-materna pueden desempeñar un papel destacado en la tolerancia del embarazo (Dürr y Kindler; J Leukoc Biol. 2013, 93(5): 681-700). Por lo tanto, un inhibidor de la IDO/TDO podría utilizarse como agente anticonceptivo o abortivo.

En la insuficiencia renal crónica experimental, la activación de la IDO conduce a un aumento de los niveles sanguíneos de KYNs (Tankiewicz et al.; Adv Exp Med Biol. 2003,527:409-14), y en pacientes urémicos las proteínas modificadas por KYN están presentes en la orina (Sala et al.; J Biol Chem. 2004,279(49):51033-41). Además, la expresión de la IDO renal puede ser perjudicial durante la inflamación, ya que aumenta la lesión de las células tubulares.

En la cardiopatía coronaria, la inflamación y la activación inmunitaria se asocian a un aumento de los niveles sanguíneos de KYN (Wirleitner et al.; Eur J Clin Invest. 2003,33(7):550-4) posiblemente a través de la activación de la IDO mediada por el interferón-y. La cirugía cardíaca con circulación extracorpórea puede provocar una disfunción cognitiva. La cirugía se asocia con signos de inflamación y los mediadores proinflamatorios activan la oxidación del triptófano a kinureninas neuroactivas que modulan la función del receptor NMDA y el estrés oxidativo. La disfunción cognitiva postanestésica se ha correlacionado a menudo con estas secuelas. Recientemente se ha demostrado que estos déficits se correlacionan con los cambios en los marcadores de la vía KYN, pero no con las citoquinas, después de la cirugía cardíaca y en pacientes con accidente cerebrovascular en recuperación (Forrest et al.; J. Neurochem.

201,119(1):136-52).

En general, se ha informado de que el catabolismo del TRP está alterado en los accidentes cerebrovasculares. La activación de la vía KYN en la fase aguda del accidente cerebrovascular puede participar en el daño isquémico por mecanismos directos que incluyen la excitotoxicidad y el estrés oxidativo entre otros, ya que la inhibición de la vía KYN disminuye la lesión cerebral en modelos animales de accidente cerebrovascular. Probablemente, podría existir una interacción entre el sistema inmunitario y la vía del KYN después del accidente cerebrovascular, pero también diferentes mecanismos independientes de la inflamación podrían desempeñar un papel en la regulación de esta vía, modulando las enzimas limitadoras de la tasa de catabolismo del TRP. Curiosamente, la vía KYN después de la isquemia cerebral también podría desempeñar un papel durante la fase crónica de esta patología en la que los supervivientes del accidente cerebrovascular presentan una alta incidencia de discapacidades como la demencia y la depresión o incluso ser un factor de riesgo para el resultado del accidente cerebrovascular y la mortalidad. En conjunto, el catabolismo del KYN y del TRP podría tener un papel importante tras la isquemia cerebral y los inhibidores de la IDO/TDO podrían proporcionar nuevas herramientas farmacológicas tanto en la fase aguda como en la crónica del accidente cerebrovascular (Cuartero et al.; Curr Pharm Des. 2016; 22(8): 1060-1073).

La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) que inhiben la actividad de las enzimas IDO y/o TDO.

1) Una primera realización de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I)

en los que

A representa fenileno o heteroarileno de 5 a 6 miembros (especialmente heteroarileno de 5 miembros), en el que dicho fenileno o heteroarileno de 5 a 6 miembros están independientemente sin sustituir, mono o di­ sustituidos (especialmente sin sustituir o mono-sustituidos), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C^1-4 (especialmente metilo, etilo, iso-propilo o tert-butilo), halógeno (especialmente flúor o yodo), o cicloalquilo C^3.5 (especialmente ciclopropilo);

n representa 1 o 0 (especialmente n representa 0) (es decir, cuando n=0, R2 está directamente unido a A; o cuando n=1, R2 está directamente unido a -CH²-A);

R1 representa:

alquilo C^1-4 (especialmente metilo o etilo);

-C(Ra)=C(Rb)(Rc), donde RA, RB y RC se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-4 (especialmente metilo o propilo) y cicloalquilo C^3-5 (especialmente ciclopropilo); o donde RA y RB junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquenilo C^4-6 (especialmente ciclopent-1-en-1-ilo) y RC representa hidrógeno;

fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo o 1,1-difluoroetilo);

fenilo, que está sin sustituir o mono, di o tri-sustituido (especialmente sin sustituir, mono o di-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 (especialmente metilo) y halógeno (especialmente flúor);

heteroarilo de 5 miembros (especialmente con uno a tres átomos de nitrógeno en el anillo), que no está sustituido o está monosustituido con alquilo C^1-4 (especialmente metilo); o

cicloalquilo C^3-6 (especialmente ciclopropilo o ciclopentilo), que está sin sustituir o mono, di o trisustituido (especialmente sin sustituir o monosustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 (especialmente metilo) y halógeno (especialmente flúor);

R2 representa:

fenilo o heteroarilo de 6 miembros (especialmente piridinilo, pirimidinilo o piridazinil), que están independientemente sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:

^ alquilo C-i^-4 (especialmente metilo o etilo), ciano, nitro, halógeno (especialmente cloro, flúor o bromo), hidroxi, hidroxi-alquilo C^1-4 (especialmente hidroximetilo), alcoxi C¹-³-alquilo C^1.4 (especialmente metoximetilo), fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi C^1.3 (especialmente trifluorometoxi o ^{2 2} ,² -trifuloroetoxi), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), cicloalcoxi C^3-5 (especialmente ciclobutoxi), hidroximetil-ciclopropilo (especialmente 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-il), alquilo C¹-³-carbonilo (especialmente acetilo), alcoxi C¹-⁴-carbonilo (especialmente metoxi-carbonil), amino, morfolin-4-il o morfolin-4-il-metilo;

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=0)-Rco, donde Rco representa alquilo C^1-4 (especialmente metilo, iso-propilo o tert-butilo), alcoxi C^1.4 (especialmente metoxi o tertbutilo), amino, alquilamino C^1-4 (especialmente etilamino o n-butilamino), fenilo o morfolin-4-ilo;

^ -(C=0)-NRN3RN4, donde RN3 representa hidrógeno o alquilo C^1-3 (especialmente metilo), y RN4 representa hidrógeno, alquilo C^1-3 (especialmente metilo o etilo), cicloalquilo C^3-5 (especialmente ciclopropilo), hidroxi-alquilo C^2-4 (especialmente 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo), alquilo C¹-³-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo o 3-metoxipropilo), ciano-alquilo C^1.3 (especialmente 2-cianoetilo), alquenilo C^3-4 (especialmente prop-1-en-3-ilo), furanil-alquilo C^1-3 (especialmente furan-2-il-metilo), 2-di-alquilamino C¹-³-alquilo C^2-3 (especialmente dimetilaminoetilo), o alilo; o en el que RN3 y RN4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina;

-(NH)p-SO²-NRS1RS2, donde RS1 y RS2 representan independientemente hidrógeno o alquilo C^1-4 (especialmente metilo o etilo); o donde RS1 y RS2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros seleccionado entre azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo (especialmente pirrolidinil); y p representa 1 o 0 (es decir, cuando p=0, - (NH)p-SO²-NRS1RS2 representa -SO²-NRS1RS2); y

-OR6, donde R6 representa alcoxi C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo), hidroxi-alquilo C^2-5 (especialmente 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-22-dimetilpropilo o 3-hidroxi-3-metilbutilo), di-hidroxi-alquilo C^2-5 (especialmente 2,3-dihidroxipropilo), sulfamoil-alquilo C^2-4 (especialmente 3-(sulfamoil)-propilo), piridinil-alquilo C^1.3 (especialmente piridina-2-il-metilo), alquilsulfonilo C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-(metilsulfonil)-etilo), cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1.3 (especialmente ciclopropil-metilo), oxetan-3-il-alquilo C^1.3 (especialmente oxetan-3-il-metilo), (alquilo C1-3-oxetan-3-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (3-metiloxetan-3-il)-metilo), (fluoro-oxetan-3-il)-alquilo C^1-3 (especialmente (3-fluorooxetan-3-il)-metilo), tetrahidrofuranil-alquilo C^1.3 (especialmente tetrahidrofuran-2-il-metilo) hidroxi-cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1.3 (especialmente (1-hidroxiciclopropilo)-etilo), tetrahidropiranil-alquilo C^1.3 (especialmente tetrahidropiran-2-il-metilo o tetrahidropiran-4-ilmetilo), bencilo, (hidroxi-alcoxi C^2-4)-alquilo C^2-4 (especialmente 2-(2-hidroxietoxi)-etilo), piperidin-1-il-alquilo C^1-3 (especialmente 2-(piperidin-1-il)-etilo), (1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (1-metil-piperidin-3-il)-metilo)), (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-metilo), alcoxi C^1-3-carbonil-alquilo C1-3 (especialmente metoxi-carbonil-metilo o etoxi-carbonil-metilo) ((hidroxi-alcoxi C^2-3)-alcoxi C2-3)-alquilo C^2-3 (especialmente 2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)-etilo), fluoroalkoxi C^1-3-alquilo C2-3 (especialmente 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etilo) o alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo);

heteroarilo de 5 miembros (especialmente pirazolilo o triazolilo) que, independientemente, no está sustituido, o está mono, di o trisustituido (especialmente sin sustituir, mono o di), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:

^ alquilo C^1-4 (especialmente metilo), ciano, halógeno (especialmente cloro o flúor), fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi C^1-3 (especialmente trifluorometoxi o ² ,² ,² -trifuloroetoxi), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi etoxi o isopropoxi), cicloalcoxi C^3-5 (especialmente ciclobutoxi), hidroximetil-ciclopropilo (especialmente 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo), morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, alquilo C¹-³-carbonilo (especialmente acetilo), alcoxi C¹-⁴-carbonilo (especialmente metoxi-carbonil);

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=0)-Rco, donde Rco representa alcoxi C^1.4 (especialmente metoxi); o

> -OR6, en el que R6 representa cicloalquilo C³-⁵-alquilo C^1-3 (especialmente ciclopropil-metilo), bencilo o alcoxi Ci-³-carbonil-alquilo C^1-3 (especialmente metoxi-carbonil-metilo);

heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros (especialmente quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo o indolilo), en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, o mono, di o trisustituido (especialmente sin sustituir), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:

^ alquilo C¹-⁴, ciano, halógeno, fluoroalquilo C¹-³, fluoroalcoxi C¹.³, alcoxi C¹.⁴, hidroximetilciclopropilo (especialmente 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo), morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, alquilo C¹-³-carbonilo (especialmente acetilo), alcoxi C¹-⁴-carbonilo (especialmente metoxicarbonil);

^ NRN¹ RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=0)-Rco, donde Rco representa alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi); o

> -OR6, donde R6 representa cicloalquilo C³-⁵-alquilo C^1.3 (especialmente ciclopropil-metilo); o

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3-metil-1,1-dioxo-2,3-d/hidro-1H-1l6-benzo[d]isotiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo.

[En una sub-realización de la realización 1), cuando R2 representa fenilo o heteroarilo de 6 miembros (especialmente fenil), donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros están independientemente mono-, di- o tri-sustituidos, un sustituyente (especialmente hidroxi, -NRN1RN2, -(C=O)-NRN3RN4 o -OR6) está unido en posición para- con respecto al punto de unión al resto de la molécula]

Las definiciones proporcionadas a continuación están destinadas a aplicarse de manera uniforme a los compuestos de Fórmula (I)/(II), tal como se definen en cualquiera de las realizaciones 1) a 28), y, mutatis mutandis, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se entiende bien que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar el término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o todos los demás términos definidos en el presente documento. Si no se define explícitamente de otro modo en la respectiva realización o reivindicación, los grupos aquí definidos no están sustituidos.

El término "alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada, recta o ramificada, que contiene de uno a seis átomos de carbono. Algunos ejemplos son el metilo, el etilo, el n-propilo, el isopropilo, el n-butilo, el tert-butilo, el sec-butilo, el iso-butilo, el n-pentilo, el 1,1 -dimetilpropilo, el 2,2-dimetilpropilo, el 3-metilbutilo, el 3-pentilo, el 2-pentilo, el 1,2-dimetilpropilo y el 2-metilbutilo. El término "alquilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada recta o ramificada con x a y átomos de carbono. Así, el término alquilo C¹-⁴, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados, ramificados o de cadena recta con uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C¹-⁴ son el metilo, el etilo, el n-propilo, el iso-propilo, el n-butilo, el tert-butilo, el sec-butilo y el iso-butilo. Para los sustituyentes unidos al grupo A , los ejemplos son el metilo, el etilo, el isopropilo y el tert-butilo (especialmente el metilo). Para evitar cualquier duda, el término "sustituyentes unidos al grupo A " utilizado aquí no se refiere a R2. Para los sustituyentes R1 y R2 independientemente, los ejemplos preferidos de grupos alquilo C^1-4 son el metilo y el etilo.

El término "fluoroalquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. El término "fluoroalquilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo C^1-3 contiene de uno a tres átomos de carbono en los que se han sustituido de uno a siete átomos de hidrógeno por flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalquilos son el trifluorometilo, el 2-fluoroetilo, el 2,2-difluoroetilo y el 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefieren los grupos fluoroalquilo C¹ como el trifluorometilo, el difluorometilo, el fluorometilo (especialmente el trifluorometilo). Para el sustituyente R1 ejemplos preferidos de fluoroalquilo C^1-3 son el trifluorometilo y el ^{1 , 1} -difluoroetilo.

El término "cicloalquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. El término "cicloalquilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo C^3-6 contiene de tres a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo C^3-6 son el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo; especialmente el ciclopropilo, el ciclobutilo y el ciclopentilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo C^3-5 son el ciclopropilo, el ciclobutilo y el ciclopentilo; especialmente el ciclopropilo y el ciclobutilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo C³-⁵, como los utilizados para el sustituyente R1 , que están sin sustituir o mono, di o trisustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 y halógeno, son grupos cicloalquilo C^3-5 que están sin sustituir o mono-sustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre metilo o flúor. Ejemplos particulares son el ciclopropilo, el ciclobutilo, el 1-metilcicloprop-1-ilo, el 1 -fluoro-cicloprop-1-ilo o el 2-fluoro-cicloprop-1-ilo; especialmente el ciclopropilo. Para los sustituyentes RA, RB, RC, RN4 y R6 un ejemplo preferido de cicloalquilo C^3-5 es el ciclopropilo. Para los sustituyentes de A, un ejemplo preferido de cicloalquilo C^3-5 es el ciclopropilo. Todos los grupos anteriores están sin sustituir o sustituidos como se define explícitamente.

El término "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo monocíclico saturado que contiene de tres a cinco átomos de carbono en el anillo y un heteroátomo en el anillo (especialmente nitrógeno). Ejemplos representativos de heterocicloalquilos de 4 a 6 memorias que comprenden un átomo de nitrógeno son el azetidinilo, el pirrolidinilo y el piperidinilo; especialmente el pirrolidinilo.

El término "cicloalquenilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico insaturado que contiene de tres a seis átomos de carbono, conteniendo además un doble enlace carbono-carbono. El término "cicloalquenilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico insaturado que contiene de x a y átomos de carbono, conteniendo además un doble enlace carbonocarbono. Por ejemplo, un cicloalquenilo C^4-6 contiene de cuatro a seis átomos de carbono y un doble enlace carbonocarbono. Ejemplos de un cicloalquenilo C^4-6 como el utilizado para el grupo "-C(Ra)=C(Rb)(Rc)" son el ciclobut-1-en-1-ilo, el ciclopent-1-en-1-ilo y el ciclohex-1-en-1-ilo; especialmente el ciclopent-1-en-1-ilo.

El término "alcoxi", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alcoxi Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada con x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un alcoxi C^1-4 se refiere a metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y tert-butoxi; especialmente metoxi. Para los sustituyentes del grupo R2, se prefieren el metoxi, el etoxi y el iso-propoxi.

El término "fluoroalcoxi", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi, tal como se ha definido anteriormente, que contiene de uno a tres átomos de carbono y en el que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. El término "fluoroalcoxi Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi C^1-3 contiene de uno a tres átomos de carbono en los que se han sustituido de uno a siete átomos de hidrógeno por flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen el trifluorometoxi, el difluorometoxi, el 2-fluoroetoxi, el 2,2-difluoroetoxi y el 2,2,2-trifluoroetoxi. Se prefieren los grupos fluoroalcoxi C¹ , como el trifluorometoxi y el difluorometoxi, así como el grupo fluoroalcoxi C²2,2,2-trifluoroetoxi. Para los sustituyentes del grupo R2, se prefiere el trifluorometoxi y el 2,2,2-trifluoroetoxi.

El término "fluoroalcoxi C^1-3-alquilo C^2-3" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo fluoroalcoxi C^1-3 como el definido anteriormente. Ejemplos representativos de fluoroalcoxi C^1-3-alquilo C^2-3 son 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propilo y 2-(trifluorometoxi)-etilo; especialmente 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etilo.

El término "cicloalcoxi C^3-5", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo C^3-5-O- donde el grupo cicloalquilo C^3-5 es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos cicloalcoxi C^3-5 son el ciclopropoxi, el ciclobutoxi y el ciclopentoxi; especialmente el ciclobutoxi.

El término "alquilo C^1-3-carbonilo" se refiere a un grupo alquilo C^1-3-(C=O)-. Ejemplos de grupos alquilo C^1-3-carbonilo son los grupos metil-carbonilo, etil-carbonilo, propil-carbonilo e isopropil-carbonilo; especialmente el metil-carbonilo (es decir, el acetilo).

El término "alcoxi C^1-4-carbonilo" se refiere a un grupo alcoxi C^1-4-(C=O)-. Ejemplos de grupos alcoxi C^1-4-carbonilo son metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, iso-propoxi-carbonilo, n-butoxi-carbonilo, iso-butoxi-carbonilo, sec-butoxi-carbonilo ytert-butoxi-carbonilo; especialmente metoxi-carbonilo. El término "alcoxi C^1-3carbonilo" se refiere a un grupo alcoxi C^1-3 como el definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos alcoxi C^1-3-carbonilo son el metoxi-carbonilo, el etoxi-carbonilo, el propoxi-carbonilo y el iso-propoxi-carbonilo.

El término "alcoxi C^1-3-carbonil-alquilo C^1-3" se refiere a un grupo alcoxi C^1-3-(C=O)-alquilo C^1-3. Entre los ejemplos representativos se encuentran el metoxicarbonil-metilo, el etoxicarbonil-metilo, el propoxicarbonil-metilo, el isopropoxicarbonil-metilo, el metoxicarbonil-metilo, el etoxicarbonil-metilo, el propoxicarbonil-metilo, el isopropoxicarbonil-metilo, el metoxicarbonil-propilo, el etoxicarbonil-propilo, el propoxicarbonil-propilo y el isopropoxicarbonil-propilo; especialmente el metoxicarbonil-metilo.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; especialmente flúor, cloro o bromo. Para los sustituyentes halógenos de un grupo cicloalquilo se prefiere el flúor. Para los sustituyentes halógenos de los grupos fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, se prefieren independientemente el flúor y el cloro. Los sustituyentes halógenos de A son flúor, cloro, bromo y yodo; se prefieren el flúor y el cloro. Cuando R2 representa al fenilo, los sustituyentes halógenos de R2 son el cloro, el flúor, el bromo y el yodo; preferentemente el cloro.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN. El término "nitro" se refiere al grupo -NO². El término "alilo" se refiere al grupo -CH²-CH=CH². El término "vinilo" se refiere al grupo -CH=CH².

El término "ciano-alquilo C^1-3" se refiere a un grupo alquilo C^1-3 como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por el grupo -CN. Ejemplos representativos de grupos ciano-alquilo C^1-3 incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 1-cianopropilo, 2-cianopropilo, 3-cianopropilo, 2-ciano-1-metiletilo y 1-ciano-1,1-dimetilmetilo; se prefiere el 2-cianoetilo.

El término "alquenilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburos monovalente insaturada recta o ramificada que tiene de x a y átomos de carbono y que comprende un doble enlace carbono-carbono. Así, el término alquenilo C^3-4, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo monovalente insaturado, ramificado o recto, que comprende un doble enlace carbono-carbono, con tres a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de tales grupos son CH²=CH-CH²-, CH³-CH=CH-CH²-, CH²= CH-CH²-CH²-, CH2=CH-CH(CH3)-, CH2=C(CH3)-CH2-; especialmente CH²=CH-CH²-.

El término "hidroxialquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo hidroxi. Entre los ejemplos representativos de grupos hidroxialquilos se encuentran el 2-hidroxietilo, el 2-hidroxipropilo, el 3-hidroxipropilo, el 4-hidroxibutilo, el 2-hidroxibutilo, el 3-hidroxipropilo, el 3-hidroxipropilo, el 2-hidroxipropilo, el 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-1,1 -dimetilpropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-1,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-1-etilpropilo, 1 -hidroximetilbutilo, 2-hidroxipentilo, 3-hidroxipentilo, 4-hidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 2-hidroxi-3-metilbutilo y 3-hidroxi-3-metilbutilo. El término "hidroxialquilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxialquilo como el definido anteriormente, en el que el grupo alquilo contiene de x a y átomos de carbono. Un grupo hidroxi-alquilo C^2-5 es un grupo hidroxialquilo como el definido anteriormente que contiene de dos a cinco átomos de carbono, especialmente 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo o 3-hidroxi-3-metilbutilo. Un grupo hidroxi-alquilo C^1-4 es un grupo hidroxialquilo como el definido anteriormente que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos son el hidroximetilo, el 1 -hidroxietilo, el 2-hidroxietilo, el 3-hidroxipropilo, el 2-hidroxi-2-metilpropilo, el 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo o el 3-hidroxi-3-metilbutilo; se prefiere el hidroximetilo. Un grupo hidroxi-alquilo C^2-4 es especialmente el 3-hidroxipropilo o el 2-hidroxietilo.

El término "di-hidroxialquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que dos átomos de hidrógeno han sido sustituidos cada uno por un grupo hidroxi. El término "dihidroxi-alquilo Cx-y", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo di-hidroxialquilo como el definido anteriormente, en el que el grupo alquilo contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos representativos de di-hidroxialquilo C^2-5 son el 2,3-dihidroxipropilo, el 2,4-dihidroxibutilo y el 3,5-dihidroxipropilo; se prefiere el 2,3-dihidroxipropilo.

El término "alquilamino", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo amino, en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos de alquilamino C^1-4 son el metilamino, el etilamino, el n-propilamino, el iso-propilamino, el n-butilamino, el tert-butilamino, el sec-butilamino y el iso-butilamino; especialmente el etilamino y el n-butilamino. Ejemplos de grupos alquilamino C^1-3 son el metilamino, el etilamino, el npropilamino y el iso-propilamino, especialmente el etilamino.

El término "di-alquilamino", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo amino, en el que dos átomos de hidrógeno han sido sustituidos independientemente por un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos di-alquilamino C^1-3 son dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino y etilisopropilamino.

El término "di-alquilamino C^1-3-alquilo C^2-3" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo di-alquilamino como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen dimetilaminometil, dietilaminometil, metiletilaminometil, 2-dimetilaminoetil, 2-dietilaminoetil; especialmente 2-dimetilaminoetilo.

El término "alcoxi C^1-3-alquilo C^1-4" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo alcoxi C^1-3 como el definido anteriormente. Ejemplos representativos de alcoxi C^1-3-alquilo C^1-4 incluyen metoximetilo, etoximetilo, propoxietilo, etoxietilo, etoxipropilo y propoxipropilo. Un ejemplo preferido de alcoxi C^1-3-alquilo C^1-4 es el metoximetilo. Ejemplos representativos de grupos alcoxi C^1-3-alquilo C^2-3 incluyen 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo y 2-propoxietilo. Un ejemplo preferido para el sustituyente R6 es el 2-metoxietilo. Los ejemplos preferidos para el sustituyente RCO son el 2-metoxietilo y el 3-metoxipropilo.

El término "(hidroxi-alcoxi C^2-4)-alquilo C^2-4 se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un grupo alcoxi como el definido anteriormente, en el que dicho grupo alcoxi lleva un grupo hidroxilo. Ejemplos representativos de grupos (hidroxi-alcoxi C^2-4)-alquilo C^2-4 incluyen 2-(2-hidroxietoxi)-etilo, 3-(2-hidroxietoxi)-propilo, 2-(2-hidroxietoxi)-butilo o 2-(1-hidroxipropoxi)-propilo; especialmente 2-(2-hidroxietoxi)-etilo.

El término " ((hidroxi-alcoxi C^2-3)-alcoxi C^2-3)-alquilo C^2-3" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo se sustituye por un primer grupo alcoxi como se ha definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno del primer grupo alcoxi se sustituye por un segundo grupo alcoxi como se ha definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno del segundo grupo alcoxi se sustituye por un grupo hidroxi. Ejemplos representativos de un ((hidroxi-alcoxi C^2-3)-alcoxi C^2-3)-alquilo C^2-3 son 2-(2-(2 hidroxietoxi)etoxi)-etilo, 2-(3-(2-hidroxietoxi)propoxi)-etilo y 3-(3-(2-hidroxipropoxi)propoxi)-propilo; especialmente 2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)-etilo.

El término "cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1-3" se refiere a un grupo alquilo C^1-3 como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un cicloalquilo C^3-5 como el definido anteriormente. Por ejemplo, un grupo ciclopropil-alquilo C^1-3 es un grupo alquilo C^1-3, en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un anillo de ciclopropano. Un ejemplo representativo es el ciclopropil-metilo.

El término "hidroxi-cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3 como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del anillo cicloalquilo C^3-5 ha sido sustituido por un grupo hidroxi. Algunos ejemplos representativos son hidroxiciclopropil-alquilo C1-3, hidroxiciclobutil-alquilo C1-3 e hidroxiciclopentil-alquilo C1-3, en los que cualquiera de los átomos de hidrógeno del anillo cicloalquilo C3-5 puede estar sustituido por un grupo hidroxilo. Un ejemplo representativo de hidroxiciclopropil-alquilo C^1-3 es el 1-(1-hidroxiciclopropilo)-etilo.

El término "heteroarilo", utilizado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a un máximo de cuatro heteroátomos (en particular, que contiene de uno a un máximo de tres heteroátomos), cada uno de ellos seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de estos grupos heteroarilo son los grupos heteroarilo de 5 miembros como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo; grupos heteroarilo de 6 miembros como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; y grupos heteroarilos bicíclicos de 8 a 10 miembros, como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo e imidazotiazolilo. Asimismo, un grupo heteroarileno es un grupo heteroarilo como el definido anteriormente que tiene dos puntos de unión a los respectivos restos de la molécula. Los grupos heteroarilo/heteroarileno mencionados anteriormente están sin sustituir o sustituidos como se define explícitamente.

El término "heteroarilo de 5 miembros", utilizado solo o en combinación, significa un heteroarilo como el definido anteriormente que tiene cinco átomos de anillo. Para el grupo R1, el término heteroarilo de 5 miembros se refiere preferentemente al pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y triazolilo; especialmente al pirazolilo. Para el grupo R2, el término "heteroarilo de 5 miembros" se refiere especialmente al pirazolilo y al triazolilo; en particular al pirazol-4-ilo y al [1,2,3]triazol-4-ilo. Todos los grupos anteriores están sin sustituir o sustituidos como se define explícitamente.

El término "heteroarilo de 6 miembros", utilizado solo o en combinación, significa un heteroarilo como se ha definido anteriormente que tiene seis átomos de anillo (en el que dicho heteroarilo de 6 miembros contiene especialmente uno o dos átomos de nitrógeno de anillo). Ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros son piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo. Para el grupo R2, el término "heteroarilo de 6 miembros" se refiere especialmente a piridinilo, piridazinilo y pirimidinilo; en particular piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-4-ilo y pirimidin-5-ilo. Todos los grupos anteriores están sin sustituir o sustituidos como se define explícitamente.

El término "heteroarileno de 5 a 6 miembros", tal como se utiliza para el grupo A , se refiere a un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros tal como se ha definido anteriormente, teniendo dicho grupo heteroarilo un único enlace covalente a R2-(CH²)n y un único enlace covalente al átomo de carbono que lleva el grupo hidroxi, tal como se representa en la Fórmula (I). El término "heteroarileno de 5 a 6 miembros" se refiere particularmente al heteroarileno de 6 miembros como el piridinileno, pirimidinileno, piridazinileno, pirazinileno; y el heteroarileno de 5 miembros, como el tiofenileno, el triazolileno, el imidazolileno, el isoxazolileno, el tiazolileno, el pirazolileno, el oxadiazolileno y el tiadiazolileno (respectivamente, también conocidos como piridindiilo pirimidindiilo, piridazindiilo, pirazindiilo, tiofendiilo, triazoldiilo, imidazoldiilo, isoxazoldiilo, tiazoldiilo, pirazoldiilo, oxadiazoldiilo y tiadiazoldiilo). El término "heteroarileno de 5 miembros" se refiere especialmente al tiofen-2,5-diilo, [1,2,3]triazol-1,4-diilo, [1,2,3]triazol-2,4-diilo, imidazol-1,4-diilo isoxazol-3,5-diilo, tiazol-2,5-diilo, pirazol-1,4-diilo, [1,2,4]oxadiazol-3,5-diilo, [1,3,4]oxadiazol-2,5-diilo y [1,3,4]tiadiazol-2,5-diilo; especialmente a los siguientes grupos:

donde un asterisco "*" denota el punto de unión al carbono que lleva el grupo OH; y dos asteriscos "**" denotan el punto de unión a R2-(CH2)n como se representa en la Fórmula (I). Los ejemplos más preferidos de "heteroarileno de 5 miembros" son el [1,2,3]triazol-1,4-diilo y el pirazol-1,4-diilo (en particular los siguientes grupos

Se prefiere particularmente el [1,2,3]triazol-1,4-diil; en particular el siguiente grupo:

donde un asterisco "*" denota el punto de unión al carbono que lleva el grupo OH; y dos asteriscos "**" denotan el punto de unión a -(CH2)nR2 como se representa en la Fórmula (I). Todos los grupos anteriores están sin sustituir o sustituidos como se define explícitamente.

El término "fenileno", tal como se utiliza para el grupo A , se refiere a un anillo de benceno di-sustituido, en el que el primer sustituyente es R2-(CH²)n y el segundo sustituyente es el átomo de carbono que lleva el grupo hidroxi, como se representa en la Fórmula (I). Ejemplos de grupos fenileno son el benceno-1,2-diilo, el benceno-1,3-diilo y el benceno-1,4-diilo. Los ejemplos preferidos son el benceno-1,3-diilo y el benceno-1,4-diilo; especialmente el benceno-1,4-diilo. Para evitar cualquier duda, dicho benceno di-sustituido puede o no ser sustituido adicionalmente como se define explícitamente.

El término "heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros", utilizado solo o en combinación, significa un heteroarilo como el definido anteriormente que tiene nueve o diez átomos de anillo (en el que dicho heteroarilo de 9 a 10 miembros contiene, en particular, de uno a un máximo de tres heteroátomos). Para el grupo R2, el término "heteroarilo bicíclico de 9 miembros" se refiere especialmente a indolilo e isoindolilo; en particular indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo. Para el grupo R2, el término "heteroarilo bicíclico de 10 miembros" se refiere especialmente a quinolinilo e isoquinolinilo; en particular quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo e isoquinolin-8-ilo. Todos los grupos anteriores están sin sustituir, o sustituidos como se define explícitamente (especialmente sin sustituir).

El término "furanil-alquilo C i-3" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un anillo de furano. Se entiende que dicho anillo de furano está unido a dicho grupo alquilo en la posición 2 o 3 del anillo. Ejemplos representativos de grupos furanil-alquilo C1-3 son furan-2-il-metilo, 2-(furan-2-il)-etilo, furan-3-il-metilo, 2-(furan-3-il)-etilo; especialmente furan-2-il-metilo.

El término "tetrahidrofuranil-alquilo C¹-3" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un anillo de tetrahidrofurano. Se entiende que dicho anillo de tetrahidrofurano está unido a dicho grupo alquilo en la posición 2 o 3 del anillo. Ejemplos representativos de grupos tetrahidrofuranil-alquilo C¹-3 incluyen tetrahidrofuran-2-il-metilo, 1-(tetrahidrofuran-2-il)-etilo y 2-(tetrahidrofuran-3-il)-etilo; especialmente tetrahidrofuran-2-il-metilo.

El término "tetrahidropiranil-alquilo C1-3" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un anillo de tetrahidropirano. Se entiende que dicho anillo de tetrahidropirano está unido a dicho grupo alquilo en la posición del anillo 2, 3 o 4. Ejemplos representativos de grupos tetrahidropiranil-alquilo C1-4 incluyen el tetrahidropiran-2-il-metilo, el tetrahidropiran-3-il-metilo, el tetrahidropiran-4-ilmetilo, el 1-(tetrahidropiran-2-il)-etilo y el 2-(tetrahidropiran-3-il)-etilo; especialmente el tetrahidropiran-4-il-metilo y el tetrahidropiran-2-il-metilo.

El término "piridinil-alquilo C1-3" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un anillo de piridina, en el que dicho anillo de piridina está unido a dicho grupo alquilo en la posición del anillo 2, 3 o 4. Ejemplos representativos de piridinil-alquilo C1-3 son piridin-2-il-metilo, piridin-3-il-metilo, piridin-4-il-metilo, piridin-2-il-etilo y piridin-2-il-propilo; especialmente piridin-2-il-metilo.

El término "piperidin-1-il-alquilo C¹-3" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un anillo de piperidina, en el que dicho anillo de piperidina está unido a dicho alquilo en la posición del anillo 1. Ejemplos representativos de grupos piperidin-1-il-alquilo C¹-3 incluyen piperidin-1 -il-metilo, 1-(piperidin-1-il)-etilo y 2-(piperidin-1-il)-ethilo; especialmente 2-(piperidin-1-il)-etilo.

El término "(1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C1-3" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo 1 -metil-piperidin-3-ilo. Ejemplos representativos de grupos (1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C1-3 incluyen (1-metil-piperidin-3-il)-metilo y 1-(1-metil-piperidin-3-il)-etilo; especialmente (1-metil-piperidin-3-il)-metilo.

El término "(1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C^1-3" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo 1,1 -dioxidotetrahidro-tiopiran-4-ilo. Ejemplos representativos de grupos (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C^1-3 incluyen (1,1 -dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-metilo, (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-etilo y (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-propilo; especialmente (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-metilo.

El término "oxetan-3-il-alquilo C1-3" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que uno de sus átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un anillo de oxetano, en el que dicho anillo de oxetano está unido a dicho grupo alquilo en la posición 3 del anillo. Algunos ejemplos representativos son el oxetan-3-il-metilo, el 1-(oxetan-3-il)-etilo, el 2-(oxetan-3-il)-etilo y el 1-(oxetan-3-il)-propilo; especialmente el oxetan-3-il-metilo.

El término "(alquilo C1-3-oxetan-3-il)-alquilo C1-3" se refiere a un grupo oxetan-3-il-alquilo C1-3 como se ha definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno del anillo de oxetano ha sido sustituido por un grupo alquilo C1-3. Los ejemplos representativos incluyen (3-metil-oxetan-3-il)-metilo, 2-(2-metil-oxetan-3-il)-etilo y 3-(3-metil-oxetan-3-il)-propilo, especialmente (3-metil-oxetan-3-il)-metilo.

El término "(fluoro-oxetano-3-il)-alquilo C^1-3" se refiere al grupo oxetano-3-il-alquilo C^1-3 como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del anillo de oxetano ha sido sustituido por flúor. Los ejemplos representativos incluyen (3-fluoro-oxetan-3-il)-metilo, 2-(2-fluoro-oxetan-3-il)-etilo y 3-(3-fluoro-oxetan-3-il)-propilo; especialmente (3-fluorooxetan-3-il)-metilo.

El término "sulfamoil-alquilo C2-4" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo sulfamoil (es decir, H2N-SO2-). Algunos ejemplos representativos son el 4-(sulfamoil)-butilo, el 3-(sulfamoil)-propilo y el 2-(sulfamoil)-etilo; especialmente el 3-(sulfamoil)-propilo.

El término "alquilsulfonilo", cuando se utiliza solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por el grupo -SO2-. alquilsulfonilo Cx-y se refiere a un grupo alquilsulfonilo que comprende de x a y átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo C1-3 son c H3-SO2-, C2H5-SO2- y C3H7-SO2-; especialmente CH3-SO2-. El término "alquilsulfonilo C1-3-alquilo C2-4" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo alquilsulfonilo como el definido anteriormente. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo C1-3-alquilo C2-4 son 2-(metilsulfonil)-etilo, 3-(metilsulfonil)-propilo; especialmente 2-(metilsulfonil)-etilo.

2) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos según la realización 1), en la que A representa

en la que un asterisco "*" denota el punto de unión al carbono que lleva el grupo OH; dos asteriscos "**" denotan el punto de unión a R2-(CH2)n; X representa N o CH (especialmente X representa N); y R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4 (especialmente metilo, etilo, iso-propilo o tert-butilo), halógeno (especialmente flúor o yodo), o cicloalquilo C3-5 (especialmente ciclopropilo). En una sub-realización de la -realización 2) R5 representa hidrógeno o C1-4-alkilo (especialmente metil). En otra sub-realización de la -realización 2) R5 representa hidrógeno.

3) Una realización adicional se refiere a los compuestos según la realización 1) o 2), en los que R2 representa

fenilo, que está sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituido (especialmente sin sustituir, o mono-sustituido), donde los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-3, 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metil, ciclopropil-metoxi, acetilo, o -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representaalcoxi C1-4; o

heteroarilo de 5 a 6 miembros (especialmente pirazolilo, piridinilo o pirimidinil), en el que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono, di o trisustituido (especialmente sin sustituir, o monosustituido), en el que los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno, alquilo C^1-4, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropil-metoxi, acetilo, o - NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representaalcoxi C1-4 (especialmente los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o ciclopropil-metoxi; especialmente alquilo C1-4, o alcoxi C1-4); o

heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros (especialmente indolilo, isoindolilo, quinolinilo o isoquinolinil), en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, o mono o di-sustituido (especialmente sin sustituir), en el que los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno alquilo C^1-4, fluoroalquilo C^1-3, alcoxi C^1-4, fluoroalcoxi C^1-3, ciclopropil-metoxi, acetilo, o - NR^N1R^N2, donde R^N1 representa hidrógeno y R^N2 representa -(C=O)-Rco, donde RCO representaalcoxi C^1.4 (especialmente los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno, alquilo C^1-4, alcoxi C^1.4, o ciclopropil-metoxi; especialmente alquilo C^1-4, o alcoxi C^1.4); o

2.3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo.

4) Una realización adicional se refiere a los compuestos según la realización 1) o 2), en los que R² representa

fenilo, que no está sustituido, o monosustituido, (donde especialmente el sustituyente está en posición meta o para con respecto al punto de unión a A) donde dicho sustituyente representa ciano, halógeno, alquilo C^1-4, fluoroalquilo C^1-3, alcoxi C^1-4, fluoroalcoxi C^1-3, 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, ciclopropil-metoxi, acetilo, o -NR^N1R^N2, donde R^N1 representa hidrógeno y R^N2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alcoxi C^1-4 o

heteroarilo de 5 a 6 miembros que contenga 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno (especialmente con 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno; especialmente pirazolilo, piridinilo o pirimidinil), en el que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido, o está mono o di-sustituido (especialmente sin sustituir o mono-sustituido), en el que los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno, alquilo C^1-4, fluoroalquilo C^1-3, alquilo C^1-4, fluoroalquilo C^1.3, ciclopropil-metoxi, acetilo, o -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alquilo C1-4 (en particular los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno, alquilo C^1-4, alquilo C^1.4, o ciclopropil-metoxi; especialmente alquilo C^1.4, o alcoxi C^1-4); o

heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros que contenga 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno y oxígeno (especialmente con 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno; especialmente indolilo, isoindolilo, quinolinilo o isoquinolinil), en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-, o di-sustituido (especialmente sin sustituir), en el que los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno alquilo C^1-4, fluoroalquilo C^1-3, alquilo C^1-4, fluoroalquilo C^1-3, ciclopropilmetoxi, acetilo, o -NR^N1R^N2, donde R^N1 representa hidrógeno y R^N2 representa - (C=O)-RCO, donde RCO representa alquilo C^1.4 (especialmente los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno, alquilo C^1-4, alquilo C^1-4, o ciclopropil-metoxi; especialmente alquilo C^1.4, o alcoxi C^1.4); o

2.3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo.

5) Una realización adicional se refiere a los compuestos según la realización 1) o 2), en los que R² representa

fenilo o heteroarilo de 6 miembros (donde especialmente dicho heteroarilo de 6 miembros contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo; especialmente dicho heteroarilo de 6 miembros es piridinilo, pirimidinilo o piridazinil), donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituido (especialmente sin sustituir, mono-, o di-sustituido), y donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:

^ alquilo C^1-4 (especialmente metilo), ciano, halógeno (especialmente cloro o flúor), hidroxi, fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi C^1-3 (especialmente trifluorometoxi o 2,2,2-trifuloroetoxi), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), cicloalcoxi C^3-5 (especialmente ciclobutoxi), hidroximetil-ciclopropilo (especialmente 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo), alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo), alcoxi C^1-4-carbonilo (especialmente metoxi-carbonil) o morfolin-4-ilo;

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alquilo C^1-4 (especialmente metilo, iso-propilo o tert-butilo), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi o tertbutilo), amino o morfolin-4-ilo;

^ -(C=O)-NRN3RN4, donde RN3 representa hidrógeno o alquilo C^1-3 (especialmente metilo), y RN4 representa hidrógeno, alquilo C^1.3 (especialmente metilo o etilo), cicloalquilo C^3-5 (especialmente ciclopropilo), hidroxi-alquilo C^2-4 (especialmente 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo), alquilo C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo o 3-metoxipropilo), ciano-alquilo C^1.3 (especialmente 2-cianoetilo), alquenilo C^3-4 (especialmente prop-1-en-3-ilo) o furanil-alquilo C^1-3 (especialmente furan-2-il-metilo); o en el que RN3 y RN4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina; y

^ -OR6, donde R6 representa alcoxi C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo), hidroxi-alquilo C^2-5 (especialmente 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo o 3-hidroxi-3-metilbutilo), cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1-3 (especialmente ciclopropil metilo) oxetan-3-il-alquilo C^1-3 (especialmente oxetan-3-il-metilo), (alquilo Ci-3-oxetan-3-il)-alquilo Ci-³ (especialmente (3-metiloxetan-3-il)-metilo), (fluoro-oxetan-3-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (3-fluorooxetan-3-il)-metilo), tetrahidrofuranil-alquilo C^1.3 (especialmente tetrahidrofuran-2-il-metilo), hidroxi-cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1.3 (especialmente (1-hidroxiciclopropilo)-etilo), tetrahidropiranilalquilo C^1.3 (especialmente tetrahidropiran-2-il-metilo o tetrahidropiran-4-il-metilo) bencilo, (hidroxialcoxi C^2-4)-alquilo C^2-4 (especialmente 2-(2-hidroxietoxi)-etilo), piperidin-1-il-alquilo C^1-3 (especialmente 2-(piperidin-1-il)-etilo), (1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (1-metilpiperidin-3-il)-metilo)), (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-metilo), alcoxi C^1-3-carbonil-alquilo C^1-3 (especialmente metoxicarbonil-metilo) o alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo);

heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros (especialmente quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo), en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros no está sustituido; o

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-ilo o 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo.

6) Una realización adicional se refiere a los compuestos según la realización 1) o 2), en los que R2 representa

fenilo o heteroarilo de 6 miembros (donde especialmente dicho heteroarilo de 6 miembros contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo; especialmente dicho heteroarilo de 6 miembros es piridinilo, pirimidinilo o piridazinil), donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituido (especialmente sin sustituir, mono-, o di-sustituido), y donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:

^ alquilo C^1-4 (especialmente metilo o etilo), ciano, nitro, halógeno (especialmente cloro, flúor o bromo), hidroxi, hidroxi-alquilo C^1-4 (especialmente hidroximetilo), alcoxi C^1-3-alquilo C^1-4 (especialmente metoximetilo), fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi C^1-3 (especialmente trifluorometoxi o 2,2,2-trifuloroetoxi), alquilo C^1-4 (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), cicloalquilo C^3-5 (especialmente ciclobutoxi), hidroximetil-ciclopropilo (especialmente 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo), alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo), alquilo C^1-4-carbonilo (especialmente metoxi-carbonil), amino, morfolin-4-ilo o morfolin-4-il-metilo;

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-Rco, donde RCO representa alquilo C^1-4 (especialmente metilo, iso-propilo o tert-butilo), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi o tertbutilo), amino, fenilo o morfolin-4-ilo;

^ -(C=O)-NRN3RN4, donde RN3 representa hidrógeno o alquilo C^1-3 (especialmente metilo), y RN4 representa hidrógeno, alquilo C^1-3 (especialmente metilo o etilo), cicloalquilo C^3-5 (especialmente ciclopropilo), hidroxi-alquilo C^2-4 (especialmente 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo), alquilo C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo o 3-metoxipropilo), ciano-alquilo C^1.3 (especialmente 2-cianoetilo), alquenilo C^3-4 (especialmente prop-1-en-3-ilo) o furanil-alquilo C^1-3 (especialmente furan-2-il-metilo) o alilo; o en el que RN3 y RN4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina; y

^ -OR6, donde R6 representa alcoxi C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo), hidroxi-alquilo C^2-5 (especialmente 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-22-dimetilpropilo o 3-hidroxi-3-metilbutilo), di-hidroxi-alquilo C^2-5 (especialmente 2,3-dihidroxipropilo), sulfamoil-alquilo C^2-4 (especialmente 3-(sulfamoil)-propilo), piridinil-alquilo C^1-3 (especialmente piridina-2-il-metilo), alquilsulfonilo C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-(metilsulfonil)-etilo), cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1-3 (especialmente ciclopropil-metilo), oxetan-3-il-alquilo C^1.3 (especialmente oxetan-3-il-metilo), (alquilo C1-3-oxetan-3-il)-alquilo C^1-3 (especialmente (3-metiloxetan-3-il)-metilo), (fluorooxetan-3-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (3-fluorooxetan-3-il)-metilo), tetrahidrofuranil-alquilo C^1.3 (especialmente tetrahidrofuran-2-il-metilo) hidroxi-cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1.3 (especialmente (1-hidroxiciclopropilo)-etilo), tetrahidropiranil-alquilo C^1.3 (especialmente tetrahidropiran-2-il-metilo o tetrahidropiran-4-il-metilo), bencilo, (hidroxi-alcoxi C^2-4)-alquilo C^2-4 (especialmente 2-(2-hidroxietoxi)-etilo), piperidin-1-il-alquilo C^1.3 (especialmente 2-(piperidin-1-il)-etilo), (1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (1-metil-piperidin-3-il)-metilo)), (1,1 -dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (1,1 -dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-metilo), alcoxi C^1-3-carbonil-alquilo C¹.

³ (especialmente metoxi-carbonil-metilo o etoxi-carbonil-metilo) ((hidroxi-alcoxi C^2-3)-alcoxi C^2-3)-alquilo C^2-3 (especialmente 2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)-etilo), fluoroalkoxi C^1-3-alquilo C^2-3 (especialmente 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etilo) o alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo);

heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros (especialmente quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo o indolilo), en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros no está sustituido; o

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1l6-benzo[d]isotiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo.

7) Otra realización se refiere a los compuestos según la realización 1) o 2), en los que R2 representa fenilo, que está sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituido (especialmente sin sustituir, o mono-sustituido), en los que los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno, alquilo C^1-4, fluoroalquilo C^1-3, alcoxi C¹-⁴, fluoroalcoxi C^1-3, 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, ciclopropil-metoxi, acetilo, o -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-Rco, donde RCO representaalcoxi C^1.4. En una sub-realización, R2 representa especialmente fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metilfenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 3-cianofenilo, 4-ciano-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-isopropoxi-fenilo, 4-(ciclopropil-metoxi)-fenilo, 4-(1-hidroximetil-ciclopropilo)-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-il-metil)-fenilo, 4-(metoxi-carbamoil)-fenilo, o 4-acetil-fenilo; preferentemente, R2 representa el fenilo, el 4-cloro-fenilo, el 2-metil-fenilo, el 3-metil-fenilo, el 4-metil-fenilo, el 2-metoxi-fenilo, el 3-metoxi-fenilo, el 4-metoxi-fenilo, el 4-etoxi-fenilo, el 3-ciano-fenilo, el 4-ciano-fenilo, el 4-isopropoxi-fenilo, el 4-(ciclopropilmetoxi)-fenilo, el 4-(metoxicarbamoil)-fenilo o el 4-acetil-fenilo.

8) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos según la realización 1) o 2), cuando R2 representa fenilo o heteroarilo de 6 miembros (especialmente fenil), donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros está independientemente mono-, di- o tri-sustituido (especialmente mono- o di-sustituido); donde un primer sustituyente representa independientemente hidroxi, -NRN1RN2, -(C=O)-NRN3RN4 o -OR6; donde dicho primer sustituyente está unido en posición para con respecto al punto de unión al resto de la molécula y en el que otro(s) sustituyente(s), si está(n) presente(s), se selecciona(n) independientemente entre alquilo C^1-4 (especialmente metilo), ciano, halógeno (especialmente cloro o flúor), hidroxi, fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo) fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometoxi o 2,2,2-trifuloroetoxi), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi, etoxi o isopropoxi), alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo) o alcoxi C^1-4-carbonilo (especialmente metoxi-carbonil); y en el que dicho(s) sustituyente(s) adicional(es), si está(n) presente(s), está(n) unido(s) en posición metacon respecto al punto de unión al resto de la molécula).

9) Otra realización se refiere a los compuestos según las realizaciones 1) o 2), en los que el fragmento R2-(CH²)n-se selecciona del grupo I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI o XII:

I. fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 4-(2-metoxi-etoxi)-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-isopropoxi-fenilo, 4-(ciclopropil-metoxi)-fenilo, 4-(1-hidroximetil-ciclopropil)-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-il-metil)-fenilo o 4-(metoxicarbamoil)-fenilo;

II. 4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenilo, 4-(3-hidroxi-propoxi)-fenilo, 3-ciano-4-metoxi-fenilo, 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilo, 3-cloro-4-hidroxi-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 3,5-difluoro-4-hidroxi-fenilo, 4-((metoxicarbonil)amino)-fenilo, 4-(morfolina-4-carbonil)-fenilo, 4-((2-cianoetil)-carbamoil)-fenilo, 4-(morfolina-4-il-carboxamido)-fenilo, 4-(tert-butil-carboxamido)-fenilo, 2-fluoro-4-(tert-butoxil-carboxamido)-fenilo, 4-(3-etilureido)-3-metoxi-fenilo, 4-(metoxi-carboxamido)-fenilo, 4-(3-etil-ureido)-3-metoxi-fenilo, 4-(3-(3-metoxi-propil)-ureido)-fenilo, 4-(3-butilureido)-fenilo, 4-isobutiramido-fenilo, 4-acetil-fenilo, 4-(tetrahidropiran-4-il-metoxi)-fenilo, 4-((3-fluoro-oxetano-3-il)-metoxi)-fenilo, 4-((3-metil-oxetano-3-il)-metoxi)-fenilo, 4-(oxetano-3-il-metoxi)-fenilo, 4-(2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi)-fenilo, 4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-fenilo, 4-(3-hidroxi-3-metil-butil)-fenilo, 4-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi)-fenilo, 4-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)-fenilo, 4-(tetrahidrofuran-2-il-metoxi)-fenilo, 4-(tetrahidropiran-4-il-metoxi)-fenilo, 4-(tetrahidropiran-2-il-metoxi)-fenilo, 4-((2-metoxi-etil)-carbamoil)-fenilo, 4-(ciclopropil-carbamoil)-fenilo, 4-(etilcarbamoil)-fenilo, 4-(3-metoxipropil-carbamoil)-fenilo, 4-ureido-fenilo, 4-acetamido-fenilo, 4-(metil-carbamoil)-fenilo, 4-((1-metil-piperidin-3-il)-metoxi)-fenilo 4-((2-hidroxietil)-carbamoil)-fenilo, 4-(etil(metil)carbamoil)-fenilo, 4-((3-hidroxi-propil)-carbamoil)-fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 4-((furan-2-il-metil)-carbamoil)-fenilo, 4-(alil-carbamoil)-fenilo, 4-(dimetil-carbamoil)-fenilo, 4-((2-(dimetilamino)-etil)-carbamoil)-fenilo, 4-((1,1-dioxo-hexahidrotiopiran-4-il)-metil)-fenilo;

III. 3-cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-fenilo, 3-cloro-4-(2-metil-2-hidroxi-propoxi)-fenilo, 3-cloro-4-(3-metil-3-hidroxibutoxi)-fenilo, 4-(2-metil-2-hidroxi-propoxi)-fenilo, 4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenilo, 3-ciano-5-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-ciano-fenilo, 3-nitro-4-hidroxi-fenilo, 2-cloro-4-hidroxi-fenilo, 2-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-4-clorofenilo, 2-hidroxi-4-cloro-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilo, 2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-4-hidroxi-fenilo, 3-ciano-4-trifluorometoxi-fenilo, 2-trifluorometoxi-4-hidroxi-fenilo, 3-metil-5-hidroxifenilo, 2-metil-4-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-4-metil-fenilo, 3-metil-4-hidroxi-fenilo, 3-etil-4-hidroxi-fenilo, 4-(hidroximetil)-fenilo, (4-hidroxi-fenil)-metilo, (2-hidroxi-fenil)-metilo, 3-cloro-4-amino-fenilo, 4-(amino-carbonil)-fenilo, 4-(metil-aminocarbonil)-fenilo, (4-(metoxicarbonil)-fenil)-metilo, (3-(metoxicarbonil)-fenil)-metilo, 4-(metilcarboxamido)-fenilo, 4-(fenil-carboxamido)-fenilo, 4-(iso-propil-carboxamido)-fenilo, 3-cloro-4-(iso-propilcarboxamido)-fenilo, 4-(tert-butoxi-carboxamido)-fenilo, 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-etoxi-fenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-bromo-4-metoxi-fenilo, 3-yodo-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxi-6-fluoro-fenilo, 3,6-difluoro-4-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-cloro-4-metoxi-fenilo, 2,6-dimetil-4 metoxi-fenilo, 3-doro-4-(cidopropil-metoxi)-fenilo, 3-etil-4-hidroxi-fenilo, 4-(metil-metoxi)-fenilo, 3-hidroxi-5-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometil-4-hidroxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-5-ciano-fenilo, 4-((2-dimetilamino-etoxi))-fenilo, 4-(2-(2-hidroxietoxi)-etoxi)-etoxi)-fenilo, 3-cloro-4-((3-fluoro-oxetano-3-il)-metoxi)-fenilo, 4-(pirrolidina-1 -sulfonil)-fenilo, 4-(piridina-2-il-metoxi)-fenilo, 4-(etoxi-carbonil-metoxi)-fenilo, 4-((2-hidroxi-etil)-carbamoil)-fenilo, 4-((2-metoxi-etil)-carbamoil)-fenilo, 4-((3-hidroxi-propil)-carbamoil)-fenilo, 4-(alil-carbamoil)-fenilo, 4-(alil-carbamoil)-fenilo, 4-(dimetil-carbamoil)-fenilo, 4-(N-metil-N-etil-carbamoil)-fenilo, 3-fluoro-4-benciloxi-fenilo, 4-(metilsulfamoil)-fenilo, 4-(etil-sulfamoil)-fenilo, 4-(dimetil-sulfamoil)-fenilo, 4-(dietil-sulfamoil)-fenilo, 4-((metil-sulfamoil)-amino)-fenilo, 4-(2-metanosulfonil-etoxi)-fenilo, 4-(sulfamoil-propoxi)-fenilo, 4-(2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-etoxi)-fenilo;

IV. 6-metoxi-piridina-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-piridina-3-ilo, 6-metoxi-5-metil-piridina-3-ilo, 2,6-dimetoxi-piridina-3-ilo, 5,6-dimetoxi-piridina-3-ilo, 5,6-dimetoxi-piridina-2-ilo, 5-cloro-6-etoxi-piridina-3-ilo, 6-isopropoxi-piridina-3-ilo, 2-metoxi-3-(metoxicarbonil)-piridina-5-ilo, 5-cloro-6-isopropoxi-piridina-3-ilo, 6-etoxi-5-trifluorometil-piridina-3-ilo, 6-(metoxi-carbonil-metoxi)-piridina-3-ilo, 6-metoxi-5-(metoxicarbonil)-piridina-3-ilo, 2-metoxi-pirimidina-5-ilo, 2-etoxi-pirimidina-5-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidina-5-ilo, 2-benciloxi-pirimidina-5-ilo, 2-ciclobutoxi-pirimidina-5-ilo, 3,6-dimetoxi-piridazina-4-il o 6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-3-ilo;

V. piridina-3-ilo, 4-metoxi-piridina-3-il o 3-cloro-4-bromo-piridina-2-ilo;

VI. pirazol-4-ilo, 1 -metil-pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-il o 6-etoxipiridin-3-ilo;

VII. indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-⁶ -ilo, indol-7-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-il o isoquinolin-⁸ -ilo;

VIII. 1H-indazol-5-ilo, 3-cloro-1H-indazol-6-il o 1-metil-1H-indazol-7-ilo;

IX. bencilo;

X. 2,3-dihidro-[1,4]benzodioxan-6-ilo;

XI. 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-il o 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-6-y; y

XII. 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3-metil-1,1-dioxo-2,3-d/h/dro-1H-1l6-benzo[d]isotiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo;

10) Otra realización se refiere a los compuestos según la realización 9), en los que el fragmento R2-(CH²)nseselecciona del grupo I, VI, VII, IX o X.

11) Otra realización se refiere a los compuestos según la realización 9), en los que el fragmento R2-(CH²)nse selecciona del grupo II, IV u XI.

12) Otra realización se refiere a los compuestos según la realización 9), en los que el fragmento R2-(CH²)nse selecciona del grupo III, V, VIII o XII.

13) Otra realización se refiere a los compuestos según cualquiera de las realizaciones 1) a ⁸ ), en los que n representa ¹.

14) Otra realización se refiere a los compuestos según cualquiera de las realizaciones 1) a ⁸ ), en los que n representa ⁰.

15) Otra realización se refiere a los compuestos según cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en los que R1 representa:

alquilo C^1-4 (especialmente metilo o etilo);

vinilo, ¹ -metil-vinilo o ¹ -propenilo;

fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo o ^{1 , 1} -difluoroetilo); o

cicloalquilo C^3-6 (especialmente ciclopropilo), que está sin sustituir, mono o di-sustituido (especialmente sin sustituir o mono-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C^1-3 (especialmente metilo) o flúor; o

fenilo, que está sin sustituir o mono, di o tri-sustituido (especialmente sin sustituir, mono o di-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 (especialmente metilo) y halógeno (especialmente flúor).

16) Otra realización se refiere a los compuestos según cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en los que R1 representa fenilo, alquilo C^1-4 (especialmente metilo o etilo), o cicloalquilo C^3-6 (especialmente ciclopropilo), en los que dicho cicloalquilo C^3-6 está sin sustituir o monosustituido con metilo o flúor. En una sub-realización, R1 representa ciclopropilo, en el que el ciclopropilo está sin sustituir o monosustituido con metilo (especialmente 1-metil-ciclopropilo) o flúor o (especialmente 2-fluoro-ciclopropilo).

17) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos según cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en los que R1 representa el ciclopropilo.

18) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos según cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en los que R1 representa fenilo.

19) Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos según cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en los que R1 representa alquilo C^1-4 (especialmente etilo o metilo).

20) Otra realización se refiere a los compuestos según cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en los que

A representa un heteroarileno de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre (especialmente triazolileno o pirazolileno), en el que dicho heteroarileno de 5 miembros no está sustituido o está monosustituido, y en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-4 (especialmente metilo).

n representa 0 (es decir, R2 está directamente unido a A);

R1 representa:

alquilo C^1-4 (especialmente metilo o etilo);

fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo);

fenilo, que está sin sustituir o mono-sustituido (especialmente sin sustituir, mono-, o di-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C^1-3 (especialmente metilo) y halógeno (especialmente flúor); o

cicloalquilo C^3-6 (especialmente ciclopropilo o ciclopentilo), no sustituido o monosustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 (especialmente metilo) y halógeno (especialmente flúor);

R2 representa:

fenilo o heteroarilo de 6 miembros que contenga 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre (especialmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno de anillo; en particular piridinilo, pirimidinilo, piridazinil), en los que dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros están independientemente sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituidos (especialmente sin sustituir, mono- o di-sustituidos), y en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:

^ alquilo C^1-4 (especialmente metilo), ciano, halógeno (especialmente cloro o flúor), hidroxi, fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi C^1-3 (especialmente trifluorometoxi o 2,2,2-trifuloroetoxi), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi, etoxi, iso-propoxi), cicloalcoxi C^3-5 (especialmente ciclobutoxi), hidroximetil-ciclopropilo (especialmente 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo), alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo), alcoxi C^1-4-carbonilo (especialmente metoxi-carbonil), morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo;

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-Rco, donde RCO representa alquilo C^1-4 (especialmente metilo, iso-propilo o tert-butilo), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi o tertbutilo), amino, alquilamino C^1-4 (especialmente etilamino o n-butilamino) o morfolin-4-ilo;

^ -(C=O)-NRN3RN4, donde RN3 representa hidrógeno o alquilo C^1-3 (especialmente metilo), y RN4 representa hidrógeno, alquilo C^1-3 (especialmente metilo o etilo), cicloalquilo C^3-5 (especialmente ciclopropilo), hidroxi-alquilo C^2-4 (especialmente 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo), alquilo C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo o 3-metoxipropilo), ciano-alquilo C^1-3 (especialmente 2-cianoetilo), alquenilo C^3-4 (especialmente prop-1-en-3-ilo), furanil-alquilo C^1-3 (especialmente furan-2-il-metilo), 2-di-alquilamino C^1-3-alquilo C^2-3 (especialmente dimetilaminoetilo); o en el que RN3 y RN4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina; y

^ -OR6, donde R6 representa alcoxi C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo), hidroxi-alquilo C^2-5 (especialmente 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo o 3-hidroxi-3-metilbutilo), cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1.3 (especialmente ciclopropilmetilo) oxetan-3-il-alquilo C^1.3 (especialmente oxetan-3-il-metilo), (alquilo C^1-3-oxetan-3-il)-alquilo C¹.

³ (especialmente (3-metiloxetan-3-il)-metilo), (fluoro-oxetan-3-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (3-fluorooxetan-3-il)-metilo), tetrahidrofuranil-alquilo C^1.3 (especialmente tetrahidrofuran-2-il-metilo), hidroxi-cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1.3 (especialmente (1-hidroxiciclopropilo)-etilo), tetrahidropiranilalquilo C^1-3 (especialmente tetrahidropiran-2-il-metilo o tetrahidropiran-4-il-metilo) bencilo, (hidroxialcoxi C^2-4)-alquilo C^2-4 (especialmente 2-(2-hidroxietoxi)-etilo), piperidin-1-il-alquilo C^1.3 (especialmente 2-(piperidin-1-il)-etilo), (1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (1-metilpiperidin-3-il)-metilo)), (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C^1.3 (especialmente (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-metilo), alcoxi C^1-3-carbonil-alquilo C^1-3 (especialmente metoxicarbonil-metilo) o alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo);

[En una sub-realización, cuando R2 representa fenilo o heteroarilo de 6 miembros, donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros están independientemente mono-, di- o tri-sustituidos, un sustituyente (especialmente hidroxi, -NRN1RN2, -(C=O)-NRN3RN4 y -OR6) está unido en posición para- con respecto al punto de unión al resto de la molécula]

heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros que contenga 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre (especialmente 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno de anillo; especialmente quinolina-4-ilo, quinolina-5-ilo, isoquinolina-4-ilo, isoquinolina-5-ilo, isoquinolina-8-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-il o indol-7-il), en los que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros no está sustituido; o

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-ilo o 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo.

21) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos según la realización 1), en los que

A representa fenileno o heteroarileno de 5 a 6 miembros (especialmente heteroarileno de 5 miembros), donde dicho fenileno o heteroarileno de 5 a 6 miembros, independientemente, están sin sustituir, mono o di­ sustituidos (especialmente sin sustituir o mono-sustituidos), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C^1-4 (especialmente metilo);

n representa 1 o 0 (especialmente n representa 0) (es decir, cuando n=0,R2 está directamente unido a A; o cuando n=1,R2 está directamente unido a -CH²-A);

R1 representa:

alquilo C^1-4 (especialmente metilo o etilo);

fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo);

fenilo, que está sin sustituir o mono, di o tri-sustituido (especialmente sin sustituir, mono o di-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 (especialmente metilo) y halógeno (especialmente flúor);

cicloalquilo C^3-6 (especialmente ciclopropilo o ciclopentilo), que está sin sustituir o mono, di o trisustituido (especialmente sin sustituir o monosustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 (especialmente metilo) y halógeno (especialmente flúor);

R2 representa:

fenilo o heteroarilo de 6 miembros (especialmente piridinilo, pirimidinilo o piridazinil), que están independientemente sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:

^ alquilo C^1-4 (especialmente metilo), ciano, halógeno (especialmente cloro, flúor, ), hidroxi, fluoroalquilo C^1-3 (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi C^1-3 (especialmente trifluorometoxi o 2,2,2-trifuloroetoxi), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi, etoxi, iso-propoxi), cicloalcoxi C^3-5 (especialmente ciclobutoxi), hidroximetil-ciclopropilo (especialmente 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo), alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo), alcoxi C^1-4-carbonilo (especialmente metoxi-carbonil), morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo;

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-Rco, donde RCO representa alquilo C^1-4 (especialmente metilo, iso-propilo o tert-butilo), alcoxi C^1-4 (especialmente metoxi o tertbutilo), amino, alquilamino C^1-4 (especialmente etilamino o n-butilamino) o morfolin-4-ilo;

^ -(C=O)-NRN3RN4, donde RN3 representa hidrógeno o alquilo C^1-3 (especialmente metilo), y RN4 representa hidrógeno, alquilo C^1-3 (especialmente metilo o etilo), cicloalquilo C^3-5 (especialmente ciclopropilo), hidroxi-alquilo C^2-4 (especialmente 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo), alquilo C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo o 3-metoxipropilo), ciano-alquilo C^1-3 (especialmente 2-cianoetilo), alquenilo C^3-4 (especialmente prop-1-en-3-ilo), furanil-alquilo C^1-3 (especialmente furan-2-il-metilo), 2-di-alquilamino C^1-3-alquilo C^2-3 (especialmente dimetilaminoetilo); o en el que RN3 y RN4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina; y

^ -OR6, donde R6 representa alcoxi Ci-3-alquilo C2-4 (especialmente 2-metoxietilo), hidroxi-alquilo C2-5 (especialmente 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo o 3-hidroxi-3-metilbutilo), cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1-3 (especialmente ciclopropilmetilo) oxetan-3-il-alquilo C^1-3 (especialmente oxetan-3-il-metilo), (alquilo C1-3-oxetan-3-il)-alquilo C¹-³ (especialmente (3-metiloxetan-3-il)-metilo), (fluoro-oxetan-3-il)-alquilo C^1-3 (especialmente (3-fluorooxetan-3-il)-metilo), tetrahidrofuranil-alquilo C^1-3 (especialmente tetrahidrofuran-2-il-metilo), hidroxi-cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1-3 (especialmente (1-hidroxiciclopropilo)-etilo), tetrahidropiranilalquilo C^1-3 (especialmente tetrahidropiran-2-il-metilo o tetrahidropiran-4-il-metilo) bencilo, (hidroxialcoxi C^2-4)-alquilo C^2-4 (especialmente 2-(2-hidroxietoxi)-etilo), piperidin-1-il-alquilo C^1-3 (especialmente 2-(piperidin-1-il)-etilo), (1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C^1-3 (especialmente (1-metilpiperidin-3-il)-metilo)), (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C1-3 (especialmente (1,1-dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-metilo), alcoxi C^1-3-carbonil-alquilo C^1-3 (especialmente metoxicarbonil-metilo) o alquilo C1-3-carbonilo (especialmente acetilo);

- heteroarilo de 5 miembros (especialmente pirazolilo otriazolilo) que, independientemente, no está sustituido, o está mono, di o trisustituido (especialmente sin sustituir, mono o di), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:

^ alquilo C1-4 (especialmente metilo), ciano, halógeno (especialmente cloro o flúor), fluoroalquilo C1-3 (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi C1-3 (especialmente trifluorometoxi o 2,2,2-trifuloroetoxi), alcoxi C1-4 (especialmente metoxi, etoxi o isopropoxi), cicloalcoxi C3-5 (especialmente ciclobutoxi), hidroximetilciclopropilo (especialmente 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo), morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, alquilo C1-3-carbonilo (especialmente acetilo), alcoxi C1-4-carbonilo (especialmente metoxi-carbonil);

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-Rco, donde RCO representa alcoxi C¹-⁴ (especialmente metoxi); o

^ -OR6, en el que R6 representa cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3 (especialmente ciclopropil-metilo), bencilo o alcoxi C^1-3-carbonil-alquilo C^1-3 (especialmente metoxi-carbonil-metilo);

- heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros (especialmente quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo), en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituido (especialmente sin sustituir), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:

^ alquilo C^1-4, ciano, halógeno, fluoroalquilo C^1-3, fluoroalcoxi C^1-3, alcoxi C^1-4, hidroximetil-ciclopropilo (especialmente 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo), morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, alquilo C^1-3-carbonilo (especialmente acetilo), alcoxi C^1-4-carbonilo (especialmente metoxicarbonil);

^ NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alcoxi C1-⁴ (especialmente metoxi); o

^ -OR6, donde R6 representa cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3 (especialmente ciclopropil-metilo); o

• 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-ilo o 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo.

[En una sub-realización de la -realización 21), cuando R2 representa fenilo o heteroarilo de 6 miembros, donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros están independientemente mono-, di- o tri-sustituidos, un sustituyente (especialmente hidroxi, -NRN1RN2, -(C=O)-NRN3RN4 o -OR6) está unido en posición para- con respecto al punto de unión al resto de la molécula]

22) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la realización 1), en la que A representa

en la que un asterisco "*" denota el punto de unión al carbono que lleva el grupo OH; dos asteriscos "**" denotan el punto de unión a R2-(CH2)n; n representa 1 o 0 (es decir cuando n=0, R2 está directamente unido al átomo de nitrógeno del anillo de triazol); R5 representa hidrógeno; R1 representa alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6, donde dicho cicloalquilo C3-6 está sin sustituir o mono, di o tri-sustituido, donde los sustituyentes representan independientemente metilo o flúor; y R2 representa fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros no están sustituidos, o están mono, di o trisustituidos, donde los sustituyentes representan independientemente ciano, halógeno alquilo C i-4, fluoroalquilo C i-3, alcoxi C i-4, fluoroalcoxi C1-3, 1-(hidroximetil)-cicloprop-1-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, ciclopropil-metoxi, acetilo, o - NRN¹ RN2, donde R^N1 representa hidrógeno y R^N2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alcoxi C¹-⁴; o R² representa 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-ilo.

23) Otra realización se refiere a los compuestos según la realización 1), en la que

A representa

en la que un asterisco "*" denota el punto de unión al carbono que lleva el grupo OH; dos asteriscos "**" denotan el punto de unión a R2-(CH²)n; R5 representa hidrógeno o alquilo C^1-3 (especialmente metilo); n representa 0;

R1 representa

alquilo C1-3 (especialmente etilo);

-C(Ra)=C(Rb)(Rc), donde RA, RB y RC se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo (especialmente 1-metilvinilo);

fluoroalquilo C1-3 (especialmente 1,1 -difluoroetilo);

fenilo, que está sin sustituir o monosustituido (especialmente sin sustituir) con halógeno (especialmente flúor); o ciclopropilo, que está sin sustituir o monosustituido (especialmente sin sustituir) con metilo o halógeno (especialmente flúor); y

R2 representa

fenilo no sustituido, mono, di o trisustituido, en el que un sustituyente representa independientemente

^ -OR6, donde R6 representa hidrógeno, alquilo C^1-3 (especialmente metilo o etilo), alcoxi C^1-3-alquilo C^2-4 (especialmente 2-metoxietilo), hidroxi-alquilo C^2-5 (especialmente 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo o 3-hidroxi-3-metilbutilo), cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3 (especialmente ciclopropil-metilo), oxetan-3-il-alquilo C1-3 (especialmente oxetan-3-il-metilo), (fluoro-oxetan-3-il)-alquilo C1-3 (especialmente (3-fluorooxetan-3-il)-metilo), hidroxicicloalquilo C^3-5-alquilo C^1-3 (especialmente ⁽¹ -hidroxiciclopropil)-etilo) tetrahidropiranil-alquilo C^1-3 (especialmente tetrahidropiran-2-il-metilo o tetrahidropiran-4-il-metilo), fluoroalquilo C1-3-alquilo C2-3 (especialmente 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etilo) o bencilo; o

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno; RN2 representa hidrógeno o -(C=O)-RCO, donde RCO representa alquilo C1-4 (especialmente metilo, iso-propilo o tert-butilo), alcoxi C1-4 (especialmente metoxi o tert-butilo) o fenilo;

dicho sustituyente está unido a dicho fenilo en posición para con respecto al punto de unión con el resto de la molécula y en el que cualquier sustituyente(s) adicional(es) de dicho anillo de fenilo, si está presente, representa(n) independientemente halógeno (especialmente cloro o flúor), ciano o nitro.

24) Otra realización se refiere a los compuestos según cualquiera de las realizaciones 1) a 23), en los que el átomo de carbono asimétrico al que está unido R2-(CH2)n-A- tiene la configuración absoluta representada en la Fórmula (II)

Se entiende que cuando A representa [1,2,3]triazol-1,4-dMlo sustituido o no sustituido como se define anteriormente (especialmente el grupo siguiente:

donde un asterisco "*" denota el punto de unión al átomo de carbono asimétrico que lleva el grupo OH; y dos asteriscos "**" denotan el punto de unión a R2-(CH2)n- como se representa en la Fórmula (II)), dicho átomo de carbono asimétrico está en configuración R absoluta.

Se entiende además que cuando A representa pirazol-1,4-diilo sustituido o no sustituido como se define anteriormente (especialmente el grupo:

donde un asterisco "*" denota el punto de unión al átomo de carbono asimétrico que lleva el grupo OH; y dos asteriscos "**" denotan el punto de unión a R2-(CH2)n- como se representa en la Fórmula (II)), dicho átomo de carbono asimétrico está en configuración S absoluta.

25) Otra realización se refiere a un compuesto de la realización 1) seleccionado de un grupo que consiste en: (2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-M)-metanol;

(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopentil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1 -fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1-o-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-m-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1-p-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(1-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

3- {4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo;

4- {4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

1-(4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-etanona;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-cidopropilmetoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-etoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

éster metílico del ácido (4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazoM-il}-feml)-carbámico;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-isopropoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

3-{4-[(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo;

[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

[1-(4-cloro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(1-hidroximetil-ciclopropil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol; (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-pirimidin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-etoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-7-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-quinolin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolin-8-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-quinolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol; y

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. 26) Otra realización se refiere a un compuesto de la realización 1) seleccionado de un grupo que consiste en:

[1-(4-benciloxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

[1-(6-etoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)-metanol;

(2-etil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-il-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-etil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-{1-[4-(1-hidroximetil-cidopropil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol; éster metílico del ácido (4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-carbámico; (2-etil-imidazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(1H-/ndo/-5-/7)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-metanol;

3-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo;

(2-etil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-(1-/soqu/no//n-4-//-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-metanol;

(1-benc//-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(4-cidoprop¡lmetox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

[1-(6-etox¡-pir¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-¡l)-[1-(4-morfol¡n-4-¡l-fen¡l)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-metanol;

{1-[4-(1-h¡drox¡met¡l-c¡cloprop¡l)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol; éster metílico del ácido (4-{4-[h¡drox¡-(2-met¡l-im¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-carbám¡co;

[1-(1H-/ndo/-5-//)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

3- {4-[hidroxi-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzonitr¡lo;

(1-/soqu/no//n-4-//-1H-[1,2,3]tiazol-4-¡l)-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

(1-benc//-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(4-c¡cloprop¡lmetox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

[2-(3-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-¡l]-[1-(4-metox¡-fenil)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-il)-[1-(2-etox¡-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-il)-[1-(5,6-d¡metox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-il)-[1-(2-metox¡-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

4- {4-[(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-¡l}-fenol;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-¡l)-[1-(6-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

éster metílico del ácido 5-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-metox¡-n¡cotín¡co;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-il)-[1-(6-metox¡-5-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-¡l)-[1-(3,4-d/h/dro-2H-p/rano[2,3-b]p¡nd¡n-6-¡l)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

[1-(5-cloro-6-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡clopropil-¡m¡dazo[5,1-b)]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(5-cloro-6-etox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡clopropil-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol; éster metílico del ácido (5-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡droxi-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-p¡r¡d¡na-2-¡lox¡)-acét¡co;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(6-etoxi-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(6-benc¡lox¡-p¡r¡din-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-il)-{1-[6-(2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol; (2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-¡l)-[1-(5-fluoro-6-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-il)-[1-(5,6-d¡metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-il)-[1-(2,6-d¡metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-cicloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-il)-[1-(6-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(2-c¡clobutox¡-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol; (2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(2,4-d¡metox¡-p¡rim¡d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

[1-(2-bendlox¡-p¡rim¡d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(3,6-d¡metox¡-p¡ridaz¡n-4-¡l)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmetox¡)-feml]-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l}-metanol; (2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(oxetan-3-¡lmetox¡)-feml]-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l}-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(2-p¡perid¡n-1-¡l-etox¡)-feml]-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l}-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(2-metox¡-etox¡)-feml]-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l}-metanol;

[2-(1-fluoro-c¡cloprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-[1-(4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

N-(4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tnazoM-¡l}-feml)-acetam¡da;

(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-¡l)-(1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-metanol;

[1-(4-metox¡-feml)-1H-p/razo/-4-///-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-(5-meti/-1-feni/-1H-pirazo/-4-i/)-metanol;

(2-C¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-metanol;

S)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-femMH-p¡razol-4-¡l)-metanol;

(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-(5-met/7-1-fen/7-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-metanol;

4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazo/-1-i//-W-(2-metox¡-et¡l)-benzam¡da; (4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-morfol¡n-4-¡l-metanona; ác¡do morfol¡n-4-carboxíl¡co (4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1 - ¡l}-fen¡l)-am¡da;

W-cic/opropi/-4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da;

4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-N-(3-metox¡-prop¡l)-benzam¡da; 4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazo/-1-/7}-N-et/7-benzamida;

N-(2-c¡ano-et¡l)-4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da; (4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-urea;

N-(4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-acetam¡da;

4- {4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazo/-1-/7}-N-meti/-benzamida;

5- {4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-1,3-d¡h¡dro-benzo¡m¡dazol-2-ona; 1-et¡l-3-(4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-metox¡-fen¡l)-urea;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazo/-1-i/}-N,N-dimeti/-benzamida;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazo/-1-i/}-N-(3-h¡drox¡-prop¡l)-benzam¡da;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da;

(4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-morfol¡n-4-¡l-metanona;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazo/-1-i/}-N-(2-h¡drox¡-et¡l)-benzam¡da;

N-(2-d¡met¡lam¡no-et¡l)-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da; N-(4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-2,2-d¡met¡l-prop¡onam¡da; (4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-am¡da del ác¡do morfol¡n-4-carboxíl¡co;

1- butil-3-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-urea;

4-{4-[(2-eti\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-meti\]-[1,2,3]tr/azol-1-/l}-N-furan-2-/lmet/l-benzam/da;

N-et/l-4-{4-[(2-eti\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-meti\]-[1,2,3]tr/azol-1-/l}-N-met/l-benzam/da;

N-c/cloprop/l-4-{4-[(2-eti\-ii r i idazo[5,1-b ]tiazo\-3-i\)-hidroxi-ir ieti\H1,2,3]triazo\-1-i\}-benzaiT iida;

4- {4-[(2-eti\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-iT ieti\H1,2,3]tr/azol-1-/l}-N-(3-iT ietoxi-propi\)-benzaiT iida;

N-(4-{4-[(2-eti\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-meti\]-[1,2,3]triazo\-1-i\}-feni\)-isobutiramida;

N-et/l-4-{4-[(2-eti\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-meti\]-[1,2,3]triazo\-1-i\}-benzamida;

N-al/l-4-{4-[(2-eti\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-meti\]-[1,2,3]triazo\-1-i\}-benzamida;

N-(2-ciano-eti \)-4-{4-[(2-eti \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-benzamida;

(4-{4-[(2-eti \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-feni \)-urea;

éster metí\ico de \ ácido (4-{4-[(2-cidopropi\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-meti\]-pirazo\-1-i\}-feni \)-carbámico;

(R)-(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b]tiazo \ -3-i \)-[1-(4-cic \ opropi \ metoxi-feni \)-1H-[1,2,3]triazo \ -4-i \ ]-metano \;

(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-{1-[4-(tetrahidro-furan-2-i \metoxi)-feni \ ]-1H-[1,2,3]triazo \ -4-i \ }-metano \; (1-fen/l-1H-[1,2,3]triazo \ -4-i \)-(2-trif\uorometi \ -imidazo[5,1-b]tiazo \ -3-i \)-metano \;

[1-(4-metoxi-feni \)-1H-[1,2,3]triazo \-4-i \ ]-(2-trif\ uorometi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-metano \;

5- {4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-2-metoxi-benzonitri \ o;

2- (4-{4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-fenoxi)-etano \;

3- (4-{4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-fenoxi)-propan-1-o \;

3- (4-{4-[(R)-(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-fenoxi)-propan-1-o \; 2- [2-(4-{4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-fenoxi)-etoxi]-etano \; 1-(4-{4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-fenoxi)-2-meti \ -propan-2-o \; 4- (4-{4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-fenoxi)-2-meti \ -butan-2-o \; 3- (4-{4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-fenoxi)-2,2-dimeti \ -propan-1-o ;

1-[2-(4-{4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-fenoxi)-eti \ ]-cic \ opropano \; 1- [2-(4-{4-[(R)-(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-fenoxi)-eti \ ]-cic \ opropano \;

(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-{1-[4-(tetrahidro-piran-2-i \metoxi)-feni \ ]-1H-[1,2,3]triazo \ -4-i \ }-metano \; (2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-{1-[4-(3-meti \ -oxetan-3-i \ metoxi)-feni \ ]-1H-[1,2,3]triazo \ -4-i \ }-metano \; (2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-{1-[4-(3-f\uoro-oxetan-3-i \metoxi)-feni \ ]-1H-[1,2,3]triazo \-4-i \ }-metano \; (R)-(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-{1-[4-(3-f\ uoro-oxetan-3-i \metoxi)-feni \ ]-1H-[1,2,3]triazo \-4-i \ }-metano ;

(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-{1-[4-(1-meti \ -piperidin-3-i \metoxi)-feni \ ]-1H-[1,2,3]triazo \ -4-i \ }-metano \; (2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-{1-[4-(1,1-dioxo-hexahidro-1\ 6-tiopiran-4-i \metoxi)-feni \ ]-1H-[1,2,3]triazo \-4-i \}-metano \;

2- c \ oro-4-{4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-feno \;

2-c \ oro-4-{4-[(R)-(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-feno \;

4- {4-[(2-cic \ opropi \ -imidazo[5,1-b ]tiazo \ -3-i \)-hidroxi-meti \ ]-[1,2,3]triazo \ -1-i \ }-2,6-dif\ uoro-feno \; 4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-fluoro-fenol;

éster tert-butílico del ácido (4-{4-[(2-ddopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-3-fluoro-fenil)-carbámico;

bifenil-4-il-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)-metanol;

bifenil-3-il-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-fenil-tiofen-2-il)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-fenil-tiazol-5-il)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-fenil-isoxazol-5-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metanol;

(2-ddopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-(2-feni7-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

3- {5-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-tiofen-2-il}-benzonitrilo;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-(4-metoxi-fenil)-tiofen-2-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-(4-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-fenil-tiofen-2-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-(3-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-(2-metoxi-fenil)-tiofen-2-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-(3-metoxi-fenil)-tiofen-2-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-piridin4-il-tiofen-2-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-(2-trifluorometil-fenil)-tiofen-2-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-fenil-tiazol-2-il)-metanol;

2-{5-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-tiofen-2-il}-benzonitrilo;

4- {5-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-tiofen-2-il}-benzonitrilo;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-[5-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-tiofen-2-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-[5-(1H-indol-5-il)-tiofen-2-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-isoquinolina-4-il-tiofen-2-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-metanol;

[2-(cis-2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol; y [2-(trans-2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. 27) Otra realización se refiere a un compuesto de la realización 1) seleccionado del grupo que consiste en: éster metílico del ácido (4-{4-[(R)-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-carbámico;

('R)-(2-ddopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-{1-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol;

1-(4-{4-[('R)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-propan-2-ol;

(R) -(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-metil-1-fenil-1H-{1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

6-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3 ]triazo7-1-i7}-3H-benzooxazo7-2-ona; éster tert-butílico del ácido (4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-carbámico;

6-14-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-/7}-3H-benzooxazol-2-ona;

4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]tríazo7-1-i7}-N-meti7-benzamida;

1-(4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metoxi-fenil)-3-etil-urea; 4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-/7}-N-(3-hidroxi-propil)-benzamida; 4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida;

4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-/7}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida; N-(4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-2,2-dimetilpropionamida;

1- butil-3-(4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]tiazol-1-il}-fenil)-urea;

N-(4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-benzamida;

4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-furan-2-ilmetil-benzamida; 4- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazo7-1-i7}-N-eti7-N-meti7-benzamida;

N-(4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-isobutiramida;

N-(4-{4-[(R)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]tiazol-1-il}-fenil)-isobutiramida;

N-a7i7-4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida;

5- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazo7-1-i7}-N,N-dimeti7-benzamida;

4- {4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazo7-1-i7}-N-(2-metoxi-etil)-benzamida;

3- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-5-metoxi-benzonitrilo;

5- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2,3-dimetoxi-benzonitrilo;

5-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-trifluorometoxi-benzonitrilo;

[1-(4-bromo-3-doro-piridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

2- {2-[2-(4-[4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etanol;

(S) -3-(4-{4-[(R)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propano-1,2-diol;

(S)-3-(4-{4-[(S)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propano-1,2-diol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(2-metanosulfonil-etoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol; amida del ácido 3-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propano-1-sulfónico ;

4- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-metil-fenol;

4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-fluoro-fenol;

4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-trifluorometil-fenol; 4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-trifluorometoxi-fenol;

4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metil-fenol;

3- doro-4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol;

4- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-trifluorometoxi-fenol;

4- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-trifluorometil-fenol;

3-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol;

5- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metoxi-fenol;

2- doro-5-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol;

5-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metil-fenol;

3- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-5-trifluorometil-fenol;

3- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-5-metil-fenol;

5-doro-2-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol;

^{(2 -cidopropil-imidazo[5 ,} 1^{-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(2,3-dih¡dro-benzo[1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-1H-p/razo/-4-///-metanol;}

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-[1-(6-metoxi-piridin-3-il)-1H-p/razol-4-///-metanol;

N-(4-{4-[(2-dcloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡met¡l]-p¡razoM-¡l}-feml)-acetam¡da;

4- {4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tríazo/-1-//}-N-met//-bencenosu/fonam/da;

4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tríazo/-1-//}-N-met//-bencenosu/fonam/da; (2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(3-met¡l-1,1-d¡oxo-2,3-d/h/dro-1H-1/6-benzo[d]¡sot¡azol-5-¡l)-1H-[1.2.3] tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(3-met¡l-1,1-d¡oxo-2,3-d/h/dro-1H-1/6-benzo[d]¡sot¡azol-5-¡l)-1H-[1.2.3] tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(1-met//-1H-p/rro/o[2,3-b]pyhd¡n-5-¡l)-1H-p/razo/-4-//]-metanol; N-(4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-benzam¡da;

éster etíl¡co del ác¡do (4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azoM-¡l}-fenox¡)-acét¡co;

4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-et¡l-fenol;

4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo; éster tert-butíl¡co del ác¡do (4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]trazol-1-¡l}-feml)-carbám¡co;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-bencenosulfonam¡da;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1 -¡l}-N,N-d/met//-bencenosu/fonam da;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-sulfon¡l)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-N,N-d/et/7-bencenosu/fonam/da; 4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tríazo/-1-//}-N-et//-bencenosu/fonam/da; 4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-bencenosulfonam¡da;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo/-1-/7}-N,N-d/met/7-bencenosu/fonam/da;

(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-sulfon¡l)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol;

N,N-d/et//-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-bencenosulfonam¡da; W-et/l-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡lH1,2,3]tr¡azoM-¡l}-bencenosulfonam¡da;

éster tert-butílico del ác¡do (4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]t¡azol-1-¡l}-3-fluoro-fen¡l)-carbám¡co;

W-(4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡met¡l]-p¡razoM-¡l}-feml)-¡sobut¡ram¡da;

5-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-p¡razol-1-¡l}-2-metox¡-benzon¡tr¡lo;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-n¡tro-fenol;

[1-(4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-feml-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

4-{4-[h¡drox¡-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-n¡tro-fenol;

(4-{4-[h¡drox¡-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-ác¡do carbám¡co éster tertbutíl/co;

(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-feml)-5-met/l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(1H-/ndazol-5-/l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-[1-(1-met¡l-1H-¡ndazol-7-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(4-metox¡-feml)-5-met/l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azoM-¡l}-(('A/-met//su/femo//)am¡no)-benceno;

[2-(1,1-d¡fluoro-et¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(3-cloro-1H-/ndazol-6-/l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-(ddopent-1-eml)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-p¡r¡d¡n-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-metanol;

[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-[2-(2-met¡l-propen¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-metanol;

[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-[(('£)-2-(prop-1-en¡l))-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-metanol;

2- doro-4-{4-[h¡drox¡-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol;

[1-(3-doro-4-c¡doprop¡lmetox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

{1-[3-doro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

3- (2-doro-4-{4-[h¡drox¡-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propan-1-ol;

4- (2-doro-4-{4-[h¡drox¡-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-butan-2-ol; 4-(2-doro-4-{4-[('R)-h¡drox¡-(2-feml-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-butan-2-ol;

(2-¡sopropen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[2-(('E)-2-ddoprop¡l-v¡ml)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-[(('£)-2-(pent-1-en¡l))-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-metanol;

[1-(4-am¡no-3-doro-feml)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol;

[5-tert-but/l-1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

3-(2-doro-4-{4-[('R)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propan-1-ol;

(,^ )-{H3-doro-4-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmetox¡)-feml]-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l}-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-il)-metanol;

4-(2-doro-4-{4-[('R)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tnazoM-¡l}-fenox¡)-2-met¡lbutan-² -ol;

[1-(4-am¡no-3-doro-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[5-et¡M-(4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[5-¡soprop¡M-(4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[5-ddoprop¡M-(4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

('R)-{1-[3-cloro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

1- (2-doro-4-{4-[('R)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡lpropan-² -ol;

W-(2-doro-4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-¡sobut¡ram¡da; (2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-metanol;

[2-(4-fluoro-fen¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-[1-(4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-metanol;

[2-(2-fluoro-fen¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-[1-(4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-metanol;

[1-(3-doro-5-fluoro-4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(3-doro-4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(3-bromo-4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(3-yodo-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

[1-(3-doro-2-fluoro-4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol; 4-(2-cloro-4-{4-[h¡drox¡-(2-¡sopropen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-butan-² - ol;

ester metíl¡co del ác¡do 3-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-benzo¡co;

[1-(3-doro-4-metox¡-feml)-5-mef//-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(3-doro-4-etox¡-feml)-5-mef//-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol; ester metíl¡co del ác¡do 4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-benzo¡co;

3- {4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-fenol;

{1-[3-doro4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-feml]-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l}-(2-¡sopropeml-¡m¡dazo[5,1-b)]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(5-doro-2-fluoro-4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol; 3- (2-cloro-4-{4-[h¡drox¡-(2-¡sopropen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propan-1-ol; 4- (2-cloro-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-butan-2-ol; 4-[2-doro4-(4-{h¡drox¡-[2-(1-met¡l-ddoprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-2-met¡lbutan-² -ol;

4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-fenol;

2-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-fenol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-2-met¡l-feml)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

4-[2-cloro4-(4-{[2-(1,1-d¡fluoro-et¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-2-met¡lbutan-² -ol;

4-[2-cloro-4-(4-{[2-(trans-2-fluoro-ddoprop/l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡lH1,2,3]triazol-1-¡l)-fenox¡]-² - metil-butan-² -ol;

4-[2-cloro-4-(4-{[2-(ds-2-fluoro-ddoprop/l)-'¡m'¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡lH1,2,3]tnazol-1-¡l)-fenox¡]-2-metil-butan-² -ol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-h¡drox¡met¡l-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-2,6-d¡met¡l-feml)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-(1-{4-[2-(2,2,2-tnfluoro-etox¡)-etox¡]-fen/l}-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-metanol;

3- [2-doro4-(4-{h¡drox¡-[2-(1-met¡l-c¡doprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-propan-¹ -ol;

3-[2-cloro4-(4-{[2-(1,1-d¡fluoro-et¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-propan-1-ol;

{1-[3-doro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-[2-(1-met¡l-c¡cloprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol;

{1-[3-doro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-[2-(1,1-d¡fluoro-et¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol;

{1-[3-doro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-feml]-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l}-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol; (2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(2,5-d¡fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(5-doro-2-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

3- (2-doro-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propan-1-ol;

[1-(2,5-d¡fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(4-benc¡lox¡-3-fluoro-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-[2-(trans-2-fluoro-c/cloprop/l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol;

2-doro-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol;

2-doro-4-(4-{h¡drox¡-[2-(1-met¡l-c¡cloprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenol;

2-cloro-4-(4-{[2-(ds-2-fluoro-ddoprop/l)-'¡m'¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-2-met¡l-feml)-5-met/l-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(3-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

2-cloro-4-(4-{[2-(trans-2-fluoro-ddoprop/l)-'¡m'¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenol; 2-doro-4-(4-{[2-(1,1-d¡fluoro-et¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡met¡l-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

4- {4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2,5-d¡fluoro-fenol;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2,5-d¡fluoro-fenol;

[1-(5-doro-2-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-5-met/l-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[5-yodo-1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[2-(trans-2-fluoro-ddoprop/l)-'¡m'¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-[5-fluoro-1-(4-metox¡-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-metanol; y

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[5-fluoro-1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol.

28) Otra real¡zac¡ón se ref¡ere a un compuesto de la real¡zac¡ón 1) selecc¡onado de un grupo que cons¡ste en: (R)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-fen¡l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-metanol;

(R)-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(R) -(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

3-{4-[(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo;

(S) -(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-feml-1H-p¡razol-4-¡l)-metanol;

(R)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-ddoprop¡lmetox¡-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-metanol;

3- (4-{4-[(R)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-¡l}-fenox¡)-propan-1-ol; 4- (4-{4-[(R)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-butan-2-ol; 1- [2-(4-{4-[(R)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-etil]-ciclopropanol;

(R)-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-feml]-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l}-metanol;

2- doro-4-{4-[(R)-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol;

éster metíl¡co del ác¡do (4-{4-[(R)-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-¡l}-feml)-carbám¡co;

(R)-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmetox¡)-feml]-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l}-metanol;

1-(4-{4-[(R)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-propan-2-ol;

(R) -(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-(5-met/l-1-fen/l-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-metanol; N-(4-{4-[(R)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-¡sobut¡ram¡da;

(S) -3-(4-{4-[(R)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propano-1,2-d¡ol;

4-(2-cloro-4-{4-[(R)-h¡drox¡-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-butan-2-ol;

3- (2-cloro-4-{4-[(R)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propan-1-ol;

(R)-{1-[3-cloro-4-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

4- (2-cloro-4-{4-[(R)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡lbutan-² -ol;

(R)-{1-[3-cloro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol; y

1-(2-cloro-4-{4-[(R)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡lpropan-² -ol.

Sobre la base de las dependenc¡as de las d¡ferentes real¡zac¡ones 1) a 24), tal y como se ha revelado anteriormente, las s¡gu¡entes real¡zac¡ones son pos¡bles y están prev¡stas, y se d¡vulgan específ¡camente en forma ¡nd¡v¡dual¡zada: 2+1, 3+1, 3+2+1, 4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 6+1, 6+2+1, 7+1, 7+2+1, 8+1, 8+2+1, 9+1, 9+2+1, 10+9+1, 10+9+2+1, 11+9+1, 11+9+2+1, 12+9+1, 12+9+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+3+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+6+1, 13+6+2+1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+8+1, 13+8+2+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+3+2+1, 14+4+1, 14+4+2+1, ^{1 4} +⁵ + ¹ , ¹⁴ +⁵ +² + ¹ , 14+6+1, 14+6+2+1, 14+7+1, 14+7+2+1, 14+8+1, 14+8+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+3+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 15+6+1, 15+6+2+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+8+1, 15+8+2+1, 15+9+1, 15+9+2+1,15+10+9+1,15+10+9+2+1,15+11+9+1, 15+11+9+2+1, 15+12+9+1, 15+12+9+2+1, 15+13+1, 15+13+2+1, 15+13+3+1, 15+13+3+2+1, 15+13+4+1, 15+13+4+2+1, 15+13+5+1, 15+13+5+2+1, 15+13+6+1, 15+13+6+2+1, 15+13+7+1, 15+13+7+2+1, 15+13+8+1, 15+13+8+2+1, 15+14+1, 15+14+2+1, 15+14+3+1, 15+14+3+2+1, 15+14+4+1, ^{1 5} +^{1 4} +⁴ +² + ¹ , ^{1 5} +^{1 4} +⁵ + ¹ , ^{1 5} +^{1 4} +⁵ +² + ¹ , ^{1 5} +^{1 4} +⁶ + ¹ , ^{1 5} +^{1 4} +⁶ +² + ¹ , 15+14+7+1, 15+14+7+2+1, 15+14+8+1, 15+14+8+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+3+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+6+1, 16+6+2+1, 16+7+1, 16+7+2+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+10+9+1, 16+10+9+2+1, 16+11+9+1, 16+11+9+2+1, 16+12+9+1, 16+12+9+2+1, 16+13+1, 16+13+2+1, 16+13+3+1, 16+13+3+2+1, 16+13+4+1, 16+13+4+2+1, 16+13+5+1, 16+13+5+2+1, 16+13+6+1, 16+13+6+2+1, 16+13+7+1, 16+13+7+2+1, 16+13+8+1, 16+13+8+2+1, 16+14+1, 16+14+2+1, 16+14+3+1, 16+14+3+2+1, 16+14+4+1, 16+14+4+2+1, 16+14+5+1, 16+14+5+2+1, 16+14+6+1, 16+14+6+2+1, 16+14+7+1, 16+14+7+2+1, 16+14+8+1, 16+14+8+2+1, 17+1, 17+2+1, 7+3+1, 17+3+2+1, 17+4+1, 17+4+2+1, 17+5+1, 17+5+2+1, 17+6+1, 17+6+2+1, 17+7+1, 17+7+2+1, 17+8+1 7+8+2+1, 17+9+1, 17+9+2+1, 17+10+9+1, 17+10+9+2+1, 17+11+9+1, 17+11+9+2+1, 17+12+9+1, 17+12+9+2+1 7+13+1, 17+13+2+1, 17+13+3+1, 17+13+3+2+1, 17+13+4+1, 17+13+4+2+1, 17+13+5+1, 17+13+5+2+1 7+13+6+1, 17+13+6+2+1, 17+13+7+1, 17+13+7+2+1, 17+13+8+1, 17+13+8+2+1, 17+14+1, 17+14+2+1 7+14+3+1, 17+14+3+2+1, 17+14+4+1, 17+14+4+2+1, 17+14+5+1, 17+14+5+2+1, 17+14+6+1, 17+14+6+2+1 ⁷ + ^{1 4} +⁷ + ¹ , ^{1 7} +^{1 4} +⁷ +² + ¹ , ^{1 7} + ^{1 4} +⁸ + ¹ , ^{1 7} + ^{1 4} +⁸ +² + ¹ , 18+1, 18+2+1, 18+3+1, 18+3+2+1, 18+4+1, 18+4+2+1 8+5+1, 18+5+2+1, 18+6+1, 18+6+2+1, 18+7+1, 18+7+2+1, 18+8+1, 18+8+2+1, 18+9+1, 18+9+2+1, 18+10+9+1 8+10+9+2+1, 18+11+9+1, 18+11+9+2+1, 18+12+9+1, 18+12+9+2+1, 18+13+1, 18+13+2+1, 18+13+3+1 8+13+3+2+1, 18+13+4+1, 18+13+4+2+1, 18+13+5+1, 18+13+5+2+1, 18+13+6+1, 18+13+6+2+1, 18+13+7+1 8+13+7+2+1, 18+13+8+1, 18+13+8+2+1, 18+14+1, 18+14+2+1, 18+14+3+1, 18+14+3+2+1, 18+14+4+1 8+14+4+2+1, 18+14+5+1, 18+14+5+2+1, 18+14+6+1, 18+14+6+2+1, 18+14+7+1, 18+14+7+2+1, 18+14+8+1 8+14+8+2+1, 19+1, 19+2+1, 19+3+1, 19+3+2+1, 19+4+1, 19+4+2+1, 19+5+1, 19+5+2+1, 19+6+1, 19+6+2+1 9+7+1, 19+7+2+1, 19+8+1, 19+8+2+1, 19+9+1, 19+9+2+1, 19+10+9+1, 19+10+9+2+1, 19+11+9+1, 19+11+9+2+1 9+12+9+1, 19+12+9+2+1, 19+13+1, 19+13+2+1, 19+13+3+1, 19+13+3+2+1, 19+13+4+1, 19+13+4+2+1 9+13+5+1, 19+13+5+2+1, 19+13+6+1, 19+13+6+2+1, 19+13+7+1, 19+13+7+2+1, 19+13+8+1, 19+13+8+2+1 9+14+1, 19+14+2+1, 19+14+3+1, 19+14+3+2+1, 19+14+4+1, 19+14+4+2+1, 19+14+5+1, 19+14+5+2+1 9+14+6+1, 19+14+6+2+1, 19+14+7+1, 19+14+7+2+1, 19+14+8+1, 19+14+8+2+1, 20+1, 20+2+1, 20+3+1 0+3+2+1, 20+4+1, 20+4+2+1, 20+5+1, 20+5+2+1, 20+6+1, 20+6+2+1, 20+7+1, 20+7+2+1, 20+8+1, 20+8+2+1 0+9+1, 20+9+2+1, 20+10+9+1, 20+10+9+2+1, 20+11+9+1, 20+11+9+2+1, 20+12+9+1, 20+12+9+2+1, 20+13+1 0+13+2+1, 20+13+3+1, 20+13+3+2+1, 20+13+4+1, 20+13+4+2+1, 20+13+5+1, 20+13+5+2+1, 20+13+6+1 0+13+6+2+1, 20+13+7+1, 20+13+7+2+1, 20+13+8+1, 20+13+8+2+1, 20+14+1, 20+14+2+1, 20+14+3+1 0+14+3+2+1, 20+14+4+1, 20+14+4+2+1, 20+14+5+1, 20+14+5+2+1, 20+14+6+1, 20+14+6+2+1, 20+14+7+1 0+14+7+2+1,20+14+8+1,20+14+8+2+1,21 1,22+1,23+1,24+1,24+2+1,24+3+1, 24+3+2+1, 24+4+1, 24+4+2+1 4+5+1, 24+5+2+1, 24+6+1, 24+6+2+1, 24+7+1, 24+7+2+1, 24+8+1, 24+8+2+1, 24+9+1, 24+9+2+1, 24+10+9+1 4+10+9+2+1, 24+11+9+1, 24+11+9+2+1, 24+12+9+1, 24+12+9+2+1, 24+13+1, 24+13+2+1, 24+13+3+1 4+13+3+2+1, 24+13+4+1, 24+13+4+2+1, 24+13+5+1, 24+13+5+2+1, 24+13+6+1, 24+13+6+2+1, 24+13+7+1 4+13+7+2+1, 24+13+8+1, 24+13+8+2+1, 24+14+1, 24+14+2+1, 24+14+3+1, 24+14+3+2+1, 24+14+4+1 4+14+4+2+1, 24+14+5+1, 24+14+5+2+1, 24+14+6+1, 24+14+6+2+1, 24+14+7+1, 24+14+7+2+1, 24+14+8+1 4+14+8+2+1, 24+15+1, 24+15+2+1, 24+15+3+1, 24+15+3+2+1, 24+15+4+1, 24+15+4+2+1, 24+15+5+1 4+15+5+2+1, 24+15+6+1, 24+15+6+2+1, 24+15+7+1, 24+15+7+2+1, 24+15+8+1, 24+15+8+2+1, 24+15+9+1 4+15+9+2+1, 24+15+10+9+1, 24+15+10+9+2+1, 24+15+11+9+1, 24+15+11+9+2+1, 24+15+12+9+1 4+15+12+9+2+1, 24+15+13+1, 24+15+13+2+1, 24+15+13+3+1, 24+15+13+3+2+1, 24+15+13+4+1 4+15+13+4+2+1, 24+15+13+5+1, 24+15+13+5+2+1, 24+15+13+6+1, 24+15+13+6+2+1, 24+15+13+7+1 4+15+13+7+2+1, 24+15+13+8+1, 24+15+13+8+2+1, 24+15+14+1, 24+15+14+2+1, 24+15+14+3+1 4+15+14+3+2+1, 24+15+14+4+1, 24+15+14+4+2+1, 24+15+14+5+1, 24+15+14+5+2+1, 24+15+14+6+1 4+15+14+6+2+1, 24+15+14+7+1, 24+15+14+7+2+1, 24+15+14+8+1, 24+15+14+8+2+1, 24+16+1, 24+16+2+1 4+16+3+1, 24+16+3+2+1, 24+16+4+1, 24+16+4+2+1, 24+16+5+1, 24+16+5+2+1, 24+16+6+1, 24+16+6+2+1 4+16+7+1, 24+16+7+2+1, 24+16+8+1, 24+16+8+2+1, 24+16+9+1, 24+16+9+2+1, 24+16+10+9+1 4+16+10+9+2+1, 24+16+11+9+1, 24+16+11+9+2+1, 24+16+12+9+1, 24+16+12+9+2+1, 24+16+13+1 4+16+13+2+1, 24+16+13+3+1, 24+16+13+3+2+1, 24+16+13+4+1, 24+16+13+4+2+1, 24+16+13+5+1 4+16+13+5+2+1, 24+16+13+6+1, 24+16+13+6+2+1, 24+16+13+7+1, 24+16+13+7+2+1, 24+16+13+8+1 4+16+13+8+2+1, 24+16+14+1, 24+16+14+2+1, 24+16+14+3+1, 24+16+14+3+2+1, 24+16+14+4+1 4+16+14+4+2+1, 24+16+14+5+1, 24+16+14+5+2+1, 24+16+14+6+1, 24+16+14+6+2+1, 24+16+14+7+1 4+16+14+7+2+1,24+16+14+8+1,24+16+14+8+2+1,24+17+1,24+17+2+1,24+17+3+1,24+17+3+2+1,24+17+4+1 4+17+4+2+1, 24+17+5+1, 24+17+5+2+1, 24+17+6+1, 24+17+6+2+1, 24+17+7+1, 24+17+7+2+1, 24+17+8+1 4+17+8+2+1, 24+17+9+1, 24+17+9+2+1, 24+17+10+9+1, 24+17+10+9+2+1, 24+17+11+9+1, 24+17+11+9+2+1 4+17+12+9+1,24+17+12+9+2+1,24+17+13+1,24+17+13+2+1,24+17+13+3+1,24+17+13+3+2+1,24+17+13+4+1 4+17+13+4+2+1, 24+17+13+5+1, 24+17+13+5+2+1, 24+17+13+6+1, 24+17+13+6+2+1, 24+17+13+7+1 4+17+13+7+2+1, 24+17+13+8+1, 24+17+13+8+2+1, 24+17+14+1, 24+17+14+2+1, 24+17+14+3+1 4+17+14+3+2+1, 24+17+14+4+1, 24+17+14+4+2+1, 24+17+14+5+1, 24+17+14+5+2+1, 24+17+14+6+1 4+17+14+6+2+1, 24+17+14+7+1, 24+17+14+7+2+1, 24+17+14+8+1, 24+17+14+8+2+1, 24+18+1, 24+18+2+1 4+18+3+1, 24+18+3+2+1, 24+18+4+1, 24+18+4+2+1, 24+18+5+1, 24+18+5+2+1, 24+18+6+1, 24+18+6+2+1 4+18+7+1, 24+18+7+2+1, 24+18+8+1, 24+18+8+2+1, 24+18+9+1, 24+18+9+2+1, 24+18+10+9+1 4+18+10+9+2+1, 24+18+11+9+1, 24+18+11+9+2+1, 24+18+12+9+1, 24+18+12+9+2+1, 24+18+13+1 4+18+13+2+1, 24+18+13+3+1, 24+18+13+3+2+1, 24+18+13+4+1, 24+18+13+4+2+1, 24+18+13+5+1 4+18+13+5+2+1, 24+18+13+6+1, 24+18+13+6+2+1, 24+18+13+7+1, 24+18+13+7+2+1, 24+18+13+8+1 4+18+13+8+2+1, 24+18+14+1, 24+18+14+2+1, 24+18+14+3+1, 24+18+14+3+2+1, 24+18+14+4+1 4+18+14+4+2+1, 24+18+14+5+1, 24+18+14+5+2+1, 24+18+14+6+1, 24+18+14+6+2+1, 24+18+14+7+1 4+18+14+7+2+1,24+18+14+8+1,24+18+14+8+2+1,24+19+1,24+19+2+1,24+19+3+1,24+19+3+2+1,24+19+4+1 4+19+4+2+1, 24+19+5+1, 24+19+5+2+1, 24+19+6+1, 24+19+6+2+1, 24+19+7+1, 24+19+7+2+1, 24+19+8+1 4+19+8+2+1, 24+19+9+1, 24+19+9+2+1, 24+19+10+9+1, 24+19+10+9+2+1, 24+19+11+9+1, 24+19+11+9+2+1 4+19+12+9+1,24+19+12+9+2+1,24+19+13+1,24+19+13+2+1,24+19+13+3+1,24+19+13+3+2+1,24+19+13+4+1 4+19+13+4+2+1, 24+19+13+5+1, 24+19+13+5+2+1, 24+19+13+6+1, 24+19+13+6+2+1, 24+19+13+7+1 4+19+13+7+2+1, 24+19+13+8+1, 24+19+13+8+2+1, 24+19+14+1, 24+19+14+2+1, 24+19+14+3+1 4+19+14+3+2+1, 24+19+14+4+1, 24+19+14+4+2+1, 24+19+14+5+1, 24+19+14+5+2+1, 24+19+14+6+1 4+19+14+6+2+1, 24+19+14+7+1, 24+19+14+7+2+1, 24+19+14+8+1, 24+19+14+8+2+1, 24+20+1, 24+20+2+1 24+20+3+1, 24+20+3+2+1, 24+20+4+1, 24+20+4+2+1, 24+20+5+1, 24+20+5+2+1, 24+20+6+1 24+20+6+2+1, 24+20+7+1, 24+20+7+2+1, 24+20+8+1, 24+20+8+2+1, 24+20+9+1, 24+20+9+2+1, 24+20+10+9+1, 24+20+10+9+2+1, 24+20+11+9+1, 24+20+11+9+2+1, 24+20+12+9+1, 24+20+12+9+2+1, 24+20+13+1, 24+20+13+2+1, 24+20+13+3+1, 24+20+13+3+2+1, 24+20+13+4+1, 24+20+13+4+2+1, 24+20+13+5+1, 24+20+13+5+2+1, 24+20+13+6+1, 24+20+13+6+2+1, 24+20+13+7+1, 24+20+13+7+2+1, 24+20+13+8+1, 24+20+13+8+2+1, 24+20+14+1, 24+20+14+2+1, 24+20+14+3+1, 24+20+14+3+2+1, 24+20+14+4+1, 24+20+14+4+2+1, 24+20+14+5+1, 24+20+14+5+2+1, 24+20+14+6+1, 24+20+14+6+2+1, 24+20+14+7+1, 24+20+14+7+2+1,24+20+14+8+1, 24+20+14+8+2+1, 24+21 1, 24+22+1 o 24+23+1.

En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones según su numeración, mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes personificaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "3+2+1", por ejemplo, se refiere a la realización 3) en función de la realización 2), en función de la realización 1), es decir, la realización "3+2+1" corresponde a la realización 1) caracterizada además por las características de las realizaciones 2) y 3).

Los compuestos de Fórmula (I) abarcan compuestos con al menos uno (es decir, el átomo de carbono asimétrico al que está unido el fragmento R2-(CH²)n-A-) y posiblemente más centros asimétricos, como uno o más átomos de carbono asimétricos, que pueden estar presentes en configuración (R)- así como (S)-. Los compuestos de Fórmula (I) pueden abarcar además compuestos con uno o más dobles enlaces que pueden estar presentes en configuración Z y E y/o compuestos con sustituyentes en un sistema de anillos que pueden estar presentes, uno respecto del otro, en configuración cis y trans. Los compuestos de Fórmula (I) pueden, por tanto, estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, en forma estereoisomérica enriquecida, especialmente como estereoisómeros esencialmente puros. En la Fórmula (II), además del átomo de carbono asimétrico al que está unido el fragmento R2-(CH²)n-A- y que tiene la configuración absoluta definida que se muestra en la Fórmula (II), los compuestos de dicha fórmula pueden contener otros átomos de carbono asimétricos que pueden estar presentes en configuración (R)- así como (S)-. Los compuestos de Fórmula (II) pueden, por tanto, estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de la manera conocida por un experto en la materia.

En el caso de que un compuesto particular (o estructura genérica) se designe como (R)- o (S)-enantiómero, dicha designación debe entenderse como referida al respectivo compuesto (o estructura genérica) en forma enantiomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura. Asimismo, en el caso de que un centro asimétrico específico de un compuesto se designe como en configuración (R) o (S) o como en una configuración relativa determinada, dicha designación debe entenderse como referida al compuesto que se encuentra en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. Por analogía, las denominaciones cis o trans deben entenderse como referidas al estereoisómero respectivo en forma enriquecida, especialmente en forma esencialmente pura. Asimismo, en el caso de que un compuesto particular (o estructura genérica) se designe como estereoisómero Z o E (o en el caso de que un doble enlace específico en un compuesto se designe como en configuración Z o E), dicha designación debe entenderse como referida al respectivo compuesto (o estructura genérica) en forma estereoisomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura (o al compuesto que está en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la respectiva configuración del doble enlace).

El término "enriquecido", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención como que el estereoisómero respectivo está presente en una proporción de al menos 70:30, especialmente de al menos 90:10 (es decir, en una pureza de al menos 70 % en peso, especialmente de al menos 90 % en peso), con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.

El término "esencialmente puro", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención como que el estereoisómero respectivo está presente en una pureza de al menos el 95 % en peso, especialmente de al menos el 99 % en peso, con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente compuestos marcados con 2H (deuterio) de Fórmula (I), que son idénticos a los compuestos de Fórmula (I) excepto que uno o más átomos han sido sustituidos por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente los marcados con 2H (deuterio) de la Fórmula (I) y sus sales están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución del hidrógeno por el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede dar lugar a una mayor estabilidad metabólica, lo que se traduce, por ejemplo, en un aumento de la semivida in vivo o en una reducción de las necesidades de dosificación, o puede dar lugar a un metabolismo modificado, lo que se traduce, por ejemplo, en un mejor perfil de seguridad. En una realización de la invención, los compuestos de Fórmula (I) no están etiquetados isotópicamente, o están etiquetados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de Fórmula (I) no están etiquetados isotópicamente en absoluto. Los compuestos de Fórmula (I) etiquetados isotópicamente pueden prepararse de forma análoga a los métodos descritos a continuación, pero utilizando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.

Cuando se utiliza la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades, se pretende que esto signifique también un único compuesto, sal, composición y enfermedad.

Los términos "modular", "modulación" o "modulador" utilizados a lo largo del presente texto se refieren a un aumento o a una disminución de la actividad de una enzima o de un receptor. El término inhibidor de IDO y/o TDO se refiere a un agente capaz de inhibir la actividad de las enzimas IDO y/o TDO.

Cualquier referencia en el presente documento o en lo sucesivo a un compuesto de Fórmula (I) debe entenderse como referida también a las sales, especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de Fórmula (I), según sea apropiado y conveniente.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto en cuestión y presentan mínimos efectos toxicológicos no deseados. Dichas sales incluyen sales inorgánicas u orgánicas de adición de ácidos y/o bases, dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto en cuestión. Como referencia, véase, por ejemplo Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008y 'Pharmaceutical Salts and Cocrystals', Johan Wouters y Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.

Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (como, especialmente, la oral) o parenteral (incluida la aplicación tópica o la inhalación).

Los compuestos de Fórmula (I) son adecuados para la inhibición de las enzimas IDO y/o TDO, y para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con las enzimas IDO y/o TDO (como especialmente los cánceres) en mamíferos, como especialmente los humanos.

La producción de las composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de una manera que resultará familiar a cualquier persona experta en la materia (véase, por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos descritos de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes y farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.

En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día, particularmente entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 400 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.

Siempre que se utilice la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los puntos finales del intervalo indicado están explícitamente incluidos en el intervalo. Por ejemplo: si se describe un intervalo de temperatura entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.

A menos que se utilice en relación con las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente aplicación a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X más 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente aplicación a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C.

Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades, dichos compuestos son igualmente adecuados para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado anteriormente que comprende la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de Fórmula (I), ya sea solo o en combinación con otros compuestos y/o terapias farmacológicamente activos.

El significado del término "prevención" también puede entenderse como "profilaxis".

Uno o más compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse en la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con las enzimas IDO y/o TDO; como por ejemplo, especialmente los cánceres.

Los cánceres pueden definirse incluyendo el cáncer de piel, incluido el melanoma; el melanoma metastásico; el cáncer de pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas; el cáncer de vejiga, incluido el cáncer de vejiga urinaria; el carcinoma de células uroteliales; los carcinomas renales, incluido el carcinoma de células renales; el carcinoma renal de células claras metastásico; cánceres gastrointestinales, incluidos el cáncer colorrectal; el cáncer colorrectal metastásico; la poliposis adenomatosa familiar (PAF); el cáncer de esófago; el cáncer gástrico; el cáncer de vesícula biliar; el colangiocarcinoma; el carcinoma hepatocelular; y el cáncer de páncreas, como el adenocarcinoma pancreático o el carcinoma ductal pancreático; el cáncer de endometrio; el cáncer de ovario; el cáncer de cuello uterino; el neuroblastoma cáncer de próstata, incluido el cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales, incluidas las metástasis cerebrales, los gliomas malignos, el glioblastoma multiforme, el meduloblastoma, los meningiomas, el neuroblastoma, el astrocitoma; cáncer de mama, incluido el carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; mesotelioma leucemias, incluidas la leucemia mieloide aguda y la leucemia de células T del adulto; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides, incluido el carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcomas, incluido el sarcoma de Ewing osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma, incluidos el linfoma de Burkitt, el linfoma de Hodgkin y el linfoma MALT; mielomas múltiples y tumores inducidos por virus.

Además, los cánceres pueden definirse como incluyendo cánceres de cerebro, cánceres de piel, cánceres de vejiga, cánceres de ovario, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres de páncreas, cánceres de próstata, cánceres de colon, cánceres de sangre, cánceres de pulmón y cánceres de hueso. Algunos ejemplos de estos tipos de cáncer son el neuroblastoma, el carcinoma de intestino, como el carcinoma de recto, el carcinoma de colon, el carcinoma adenomatoso familiar y el cáncer colorrectal hereditario no poliposo, el carcinoma de esófago, el carcinoma de labio, el carcinoma de laringe, el carcinoma de hipofaringe, el carcinoma de lengua, el carcinoma de glándulas salivales, el carcinoma gástrico, el adenocarcinoma carcinoma medular de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma renal, carcinoma de parénquima renal, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de corpus uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de corion, carcinoma de páncreas, carcinoma de próstata, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales como el glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crónica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC), linfoma de células T del adulto, linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) carcinoma hepatocelular, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma bronquial, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, mieloma múltiple, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroideo, seminoma, rabdomiosarcoma, craneofaringioma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing y plasmocitoma.

Los cánceres pueden definirse, en particular, como cáncer de piel, en particular el melanoma avanzado y el carcinoma de células de Merkel; cáncer de pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga; cáncer de cabeza y cuello; cáncer de células renales; linfoma de Hodgkin; cáncer de cuello uterino; cáncer de endometrio; cáncer de mama; cáncer de colon tumores del estroma gastrointestinal; cáncer de páncreas; cáncer de próstata; leucemia, incluida la leucemia mieloide aguda; linfoma; cáncer gástrico; cáncer de ovario; carcinomas de esófago; hepatocarcinoma; y tumores cerebrales, en particular glioblastoma, mesotelioma, neuroblastoma, sarcoma, en particular osteosarcoma de alto grado, astrocitoma, mieloma.

Los cánceres pueden definirse especialmente incluyendo tumores sólidos que tienen características genéticas específicas, denominadas deficiencia de reparación de desajustes y alta inestabilidad de microsatélites; cáncer de piel, en particular melanoma avanzado, carcinoma de células de Merkel y carcinoma cutáneo de células escamosas; cáncer de pulmón (especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)) cáncer de vejiga; cáncer de cuello de útero avanzado; cáncer gástrico avanzado; cáncer de cabeza y cuello; carcinoma de células renales; cáncer colorrectal metastásico con deficiencia de reparación de emparejamientos (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H); linfoma mediastínico primario de células B grandes; cáncer de hígado avanzado; y linfoma de Hodgkin.

Uno o más compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse en la prevención y/o tratamiento de cualquier cáncer, especialmente los cánceres mencionados anteriormente, ya sea solos o en combinación con otros compuestos y/o terapias farmacológicamente activos.

Además de los cánceres, especialmente los enumerados anteriormente, pueden definirse otras enfermedades o trastornos relacionados con las enzimas IDO y/o TDO, como los trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica; los trastornos del sistema nervioso central (SNC), como los trastornos psiquiátricos (esquizofrenia, depresión); el dolor; los accidentes cerebrovasculares; la epilepsia; enfermedades infecciosas crónicas como el VIH (SIDA, incluidas sus manifestaciones como caquexia, demencia y diarrea) y el VHC infecciones e inflamaciones causadas por diversas bacterias (como cepas de Chlamydia y cepas enteropatógenas), parásitos (como Trypanosoma, Leishmania, plasmodium) o virus (como la gripe, el virus del papiloma humano, el citomegalovirus, el virus del herpes simple, el virus de Epstein-Barr, el virus de la poliomielitis, el virus de la varicela zoster y el virus Coxsackie), así como otras infecciones (por ejemplo, infecciones cutáneas, infecciones gastrointestinales, infecciones de la piel, etc.).por ejemplo, infecciones cutáneas, infecciones gastrointestinales, infecciones del tracto urinario, infecciones genitourinarias e infecciones sistémicas), enfermedades autoinmunes como el asma, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la inflamación alérgica, la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis y el lupus eritematoso sistémico, el trasplante de órganos (por ejemplo, el rechazo del trasplante de órganos), los trastornos metabólicos como la obesidad, la diabetes de tipo 2 y/o la enfermedad hepática por ácidos grasos, las cataratas, la endometriosis, la anticoncepción y el aborto.

Otras enfermedades autoinmunes incluyen enfermedades del colágeno como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sharp, el síndrome CREST (calcinosis, síndrome de Raynaud, dismotilidad esofágica, telangiectasia), la dermatomiositis, la vasculitis (Morbus Wegener) y el síndrome de Sjogren, enfermedades renales como el síndrome de Goodpasture glomerulonefritis de progresión rápida y glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II, enfermedades endocrinas como la diabetes tipo I, la polendocrinopatía autoinmunecandidiasis-distrofia ectodérmica (APECED) paratiroidismo autoinmune, anemia perniciosa, insuficiencia gonadal, Morbus Addison idiopático, hipertireosis, tiroiditis de Hashimoto y mixedema primario, enfermedades cutáneas como el pénfigo vulgar, el penfigoide bulloso, el herpes gestacional, la epidermólisis bullosa y el eritema multiforme mayor, enfermedades hepáticas como la cirrosis biliar primaria, la colangitis autoinmune, la hepatitis autoinmune de tipo ¹ , la hepatitis autoinmune de tipo ² , la colangitis esclerosante primaria, enfermedades neuronales como la esclerosis múltiple, la miastenia gravis, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, neuromiotomía adquirida, síndrome de Guillain-Barre (síndrome de Muller-Fischer), síndrome del hombre rígido, degeneración cerebelosa, ataxia, opsoclono, neuropatía sensorial y acalasia, enfermedades de la sangre como anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática (Morbus Werlhof), enfermedades infecciosas con reacciones autoinmunes asociadas como el SIDA, la malaria y la enfermedad de Chagas.

Los términos "radioterapia" o "terapia de radiación" u "oncología de radiación", se refieren al uso médico de la radiación ionizante en la prevención (terapia adyuvante) y/o tratamiento del cáncer; incluyendo la radioterapia externa e interna.

El término "terapia dirigida" se refiere a la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos como pequeñas moléculas o anticuerpos que actúan sobre tipos específicos de células cancerosas o células estromales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de determinadas enzimas, proteínas u otras moléculas implicadas en el crecimiento y la propagación de las células cancerosas. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan al sistema inmunitario a eliminar las células cancerosas (inmunoterapias); o administran sustancias tóxicas directamente a las células cancerosas y las eliminan. Un ejemplo de terapia dirigida que es especialmente adecuada para ser combinada con los compuestos de la presente invención es la inmunoterapia, especialmente la inmunoterapia dirigida al receptor de muerte programada 1 (PD-1) o a su ligando PD-L1 (Feig C et al, PNAS 2013).

La inmunoterapia se refiere además a (i) un agonista de un receptor estimulador (incluyendo un coestimulador) o (ii) un antagonista de una señal inhibidora (incluyendo una co-inhibidora) en las células T, ambos de los cuales resultan en la amplificación de las respuestas de las células T específicas de antígeno (a menudo referidos como reguladores de punto de control inmunológico). Algunas de las moléculas estimuladoras e inhibidoras son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF). Una importante familia de ligandos ligados a la membrana que se unen a receptores coestimuladores o coinhibidores es la familia B7, que incluye B7-1, B7-2, B7-HI (PD-LI), B7-Dc (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) y B7-H6. Otra familia de ligandos ligados a la membrana que se unen a receptores coestimuladores o coinhibidores es la familia de moléculas del TNF que se unen a miembros de la familia de receptores del TNF afines, que incluye CD40 y CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-IBBL, CD137 (4-IBB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fnl4, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTpR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TLIA, TRAMP/DR3, EDAR, EDAI, XEDAR, EDA2, TNFRI, Linfotoxina a/TNFp, TNFR2, TNFa, LTPR, Linfotoxina a 1p2, FAS, FASL, RELT, DR⁶ , TROY, NGFR.

Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de Fórmula (I), el término "terapia dirigida" se refiere especialmente a agentes tales como a) Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o anticuerpos bloqueadores (por ejemplo Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab y Cetuximab), así como trastuzumab (HERCEPTIN); b) Inhibidores de la vía RAS/RAF/MEK (por ejemplo, vemurafenib, sorafenib, dabrafenib, GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, trametinib (GSK1120212), cobimetinib (GDC-0973/XL518), binimetinib (MEK162, ARRY-162), selumetinib (AZD6244)); c) Inhibidores de la Janus quinasa (JAK) (por ejemplo Ruxolitinib, Itacitinib, Momelotinib); d) Inhibidores de la aromatasa (por ejemplo Exemestano, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestano, Fadrozol); e); Inhibidores de la transducción de señales (ITS). Un "inhibidor de la transducción de señales" es un agente que inhibe selectivamente uno o más pasos vitales de las vías de señalización, en el funcionamiento normal de las células cancerosas, lo que conduce a la apoptosis. Los STis adecuados incluyen, entre otros, los siguientes: (i) inhibidores de la quinasa bcr/abl como, por ejemplo, STI 571 (GLEEVEC®), Dasatinib; (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) como, por ejemplo, inhibidores de la quinasa (IRESSA®, SSI-774) y anticuerpos (Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)], y Abgenix: ABX-EGF); iii) inhibidores de los receptores her-2/neu como los inhibidores de la famesil transferasa (f T i) como, por ejemplo, L-744,832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); iv) inhibidores de las quinasas de la familia Akt o de la vía Akt, como, por ejemplo, la rapamicina (véase, por ejemplo, Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)); (v) inhibidores de la cinasa del ciclo celular como, por ejemplo, flavopiridol y UCN-O1 (véase, por ejemplo, Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Cane. Agentes, 3:47-56 (2003)); y (vi) inhibidores de la fosfatidil inositol quinasa como, por ejemplo, el LY294002 (véase, por ejemplo, Vlahos et al., J Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)). f) Inhibidores de la angiogénesis, especialmente inhibidores de la señalización del VEGF como Bevacuzimab (Avastin), Ramucirumab , Sorafenib o Axitinib; g) Inhibidores del punto de control inmunitario (por ejemplo anticuerpos anti-PD1 como Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MEDI0680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317, PF-06801591, MGA-012, TSR042, JS-001, BCD100, IBI-308, BI-754091; proteínas de fusión dirigidas a la PD-1, como AMP-224; agentes anti-PD1 de moléculas pequeñas, como por ejemplo los compuestos divulgados en WO2015/033299, WO2015/044900 y WO2015/034820anticuerpos anti-PD1L, como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anticuerpos anti-PDL2, como AMP224 anticuerpos antiCTLA-4, como ipilimumab, tremelimumab; anticuerpos contra el gen de activación de los linfocitos 3 (LAG-3), como Relatlimab (BMS-986016), IMP701, IMP731, MK-4280, ImmuFact IMP321 anticuerpos contra la inmunoglobulina de células T mucin-3 (TIM-3), como MBG453, TSR-022; anticuerpos contra el inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A) anticuerpos contra los receptores similares a la inmunoglobulina de las células asesinas (KIR), por ejemplo Lirilumab (IPH2102/BMS-986015), antagonistas de las galectinas (como Galectin-1, Galectin-9), BTLA; h) Enfoques de vacunación (por ejemplo, vacunación con células dendríticas, ADN, péptidos o proteínas (por ejemplo, con el péptido gp100 o el péptido MAGE-A3), así como virus recombinantes; i) Reintroducción de células cancerosas derivadas del paciente o alogénicas (no propias) modificadas genéticamente para que segreguen factores inmunomoduladores, como la vacuna de células tumorales transfectadas con el gen del factor estimulante de colonias de granulocitos (GMCSF) (GVAX) o la vacuna de células tumorales transfectadas con el gen del ligando de la tirosina quinasa 3 relacionada con el Fms (Ft-3) (FVAX), o la vacuna basada en el tumor del GM­ CSF potenciado por el receptor Toll (TEGVAX); j) Inmunoterapias adoptivas basadas en células T, incluidas las células T diseñadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR) (por ejemplo, CTL019); k) Terapia basada en citoquinas o inmunocitoquinas (por ejemplo, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina ² , interleucina ⁶ , interleucina 10, interleucina 15, TGF-p); I) Agonistas de los receptores tipo Toll (TLR) (por ejemplo, resiquimod, imiquimod, motolimod, glucopiranosil lípido A, oligodesoxinucleótidos CpG); m) Análogos de la talidomida (por ejemplo, lenalidomida, pomalidomida); n) Activadores de los receptores coestimuladores de las células T (por ejemplo, anticuerpos anti-CD137/4-1BB, como BMS-663513 (urelumab), Utomilumab (PF-05082566) anti-Ox40/CD134 (Superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4) (como RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI6383, MEDI0562), anti OX40-Ligand/CD252; anticuerpos anti-Glucocorticoides relacionados con la familia TNFR (GITR) (como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156, BMS-986153) , anticuerpos anti-CD40 (miembro 5 de la superfamilia del receptor TNF) (como Dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, Ad C-1013, APX005M, SEA-CD40); anticuerpos anti-CD40-Ligando (como BG9588); anticuerpos anti-CD27 como Varlilumab; anticuerpos anti-CD28; anticuerpos anti-ICOS; o) Moléculas que unen un antígeno específico del tumor así como un marcador de superficie de las células T, como anticuerpos biespecíficos o fragmentos de anticuerpos, proteínas miméticas de anticuerpos como proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPINS), captadores de células T biespecíficos (BITE, por ejemplo AMG103, AMG330); p) Anticuerpos o inhibidores de pequeño peso molecular dirigidos al receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1R) (por ejemplo Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (FPA-008), PLX3397). q) Agentes dirigidos a los puntos de control de las células asesinas naturales, como los anticuerpos contra los receptores similares a la inmunoglobulina de las células asesinas (KIR), por ejemplo Lirilumab (IPH2102/BMS-986015); r) Agentes dirigidos a los receptores de adenosina o a las ectonucleasas CD39 y CD73 que convierten el adenosín trifosfato (ATP) en adenosina, como MEDI9447 (anticuerpo anti-CD73), PBF-509; CPI-444 (antagonista de los receptores de adenosina A2a); s) antagonistas de los receptores de quimiocinas, incluidos CCR² o CCR4; t) moduladores del sistema del complemento v) agentes que agotan o inhiben las células reguladoras T (por ejemplo, utilizando un anticuerpo monoclonal anti-CD25 (por ejemplo, daclizumab) o mediante la depleción ex vivo de cuentas anti-CD25) o que reviertan/prevengan la anergia o el agotamiento de las células T.

Cuando se utilizan en combinación con los compuestos de Fórmula (I), se prefieren los inhibidores de puntos de control inmunitarios como los enumerados en el apartado f), y especialmente los dirigidos al receptor de muerte celular programada 1 (receptor PD-1) o a su ligando PD-L1.

El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos citotóxicos ("agentes quimioterapéuticos citotóxicos"). La quimioterapia suele utilizarse junto con otros tratamientos contra el cáncer, como la radioterapia o la cirugía. El término se refiere especialmente a los agentes quimioterapéuticos convencionales que actúan eliminando las células que se dividen rápidamente, una de las principales propiedades de la mayoría de las células cancerosas. La quimioterapia puede utilizar un fármaco a la vez (quimioterapia de agente único) o varios fármacos a la vez (quimioterapia combinada o poliquimioterapia). La quimioterapia que utiliza fármacos que se convierten en citotóxicos sólo con la exposición a la luz se denomina fotoquimioterapia o terapia fotodinámica.

El término "agente quimioterapéutico citotóxico" o "agente quimioterapéutico", tal como se utiliza aquí, se refiere a un agente activo antineoplásico que induce la apoptosis o la muerte celular necrótica. Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de Fórmula (I), el término se refiere especialmente a los agentes quimioterapéuticos citotóxicos convencionales como: ¹ ) agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos) como mostaza uracilo, mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalán, busulfán, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, pipobromán, trietilenmelamina, trietilenotiofosforamina, tiotepa o altretamina; en particular la temozolomida); 2) medicamentos de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) 3) medicamentos antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, floxuridina, pentostatina, capecitabina, ⁶ -mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina o pemetrexed) 4) antibióticos antitumorales (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, actinomicina-D, bleomicina, mitomicina-C o mitoxantrona); 5) inhibidores mitóticos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina o estramustina); o ⁶ ) inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, tenipósido, topotecán, irinotecán, diflomotecán o elomotecán). También son adecuados los agentes citotóxicos, como los modificadores de la respuesta biológica, los inhibidores del crecimiento, los agentes terapéuticos antihormonales, la leucovorina, el tegafur y los factores de crecimiento hematopoyético.

Cuando se utilizan en combinación con los compuestos de Fórmula (I), los agentes quimioterapéuticos citotóxicos preferidos son los agentes alquilantes antes mencionados (en particular fotemustina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, dacarbazina y profármacos de los mismos, como especialmente temozolomida o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos; en particulartemozolomida); inhibidores mitóticos (en particular paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos; en particular paclitaxel); fármacos de platino (en particular cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); así como etopósido y gemcitabina. 1) La quimioterapia puede administrarse con intención curativa o puede tener como objetivo prolongar la vida o paliar los síntomas. 2) La quimioterapia de modalidad combinada es el uso de fármacos con otros tratamientos contra el cáncer, como la radioterapia o la cirugía. 3) La quimioterapia de inducción es el tratamiento de primera línea del cáncer con un fármaco quimioterapéutico. Este tipo de quimioterapia se utiliza con fines curativos. 4) La quimioterapia de consolidación es la que se administra después de la remisión para prolongar el tiempo libre de enfermedad y mejorar la supervivencia global. El fármaco que se administra es el mismo que logró la remisión. 5) La quimioterapia de intensificación es idéntica a la quimioterapia de consolidación, pero se utiliza un fármaco diferente al de la quimioterapia de inducción.

⁶ ) La quimioterapia combinada consiste en tratar a un paciente con varios fármacos diferentes simultáneamente. Los fármacos difieren en su mecanismo y efectos secundarios. La mayor ventaja es que se minimizan las posibilidades de que se desarrollen resistencias a un solo agente. Además, los fármacos pueden utilizarse a menudo a dosis más bajas, lo que reduce la toxicidad. 7) La quimioterapia neoadyuvante se administra antes de un tratamiento local, como la cirugía, y está diseñada para reducir el tamaño del tumor primario. También se administra a los cánceres con un alto riesgo de enfermedad micrometastásica. ⁸ ) La quimioterapia adyuvante se administra después de un tratamiento local (radioterapia o cirugía). Puede utilizarse cuando hay poca evidencia de cáncer presente, pero hay riesgo de recurrencia. También es útil para eliminar cualquier célula cancerosa que se haya extendido a otras partes del cuerpo. Estas micrometástasis pueden tratarse con quimioterapia adyuvante y pueden reducir las tasas de recaída causadas por estas células diseminadas. 9) La quimioterapia de mantenimiento es un tratamiento repetido de dosis bajas para prolongar la remisión. 10) La quimioterapia de rescate o paliativa se administra sin intención curativa, sino simplemente para disminuir la carga tumoral y aumentar la esperanza de vida. Para estos regímenes, generalmente se espera un mejor perfil de toxicidad.

Preparación de los compuestos de Fórmula (I):

Los compuestos de Fórmula (I) pueden fabricarse por los métodos indicados a continuación, por los métodos indicados en los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios.

En los esquemas siguientes, los grupos genéricos A, R¹ ,R2, R5, R6, X y n son los definidos para los compuestos de Fórmula (I). Para evitar dudas, X se refiere al halógeno o, cuando está comprendido en un heterociclo, se refiere al nitrógeno o al CH. En algunos casos, dichos grupos genéricos pueden ser incompatibles con el montaje ilustrado en los esquemas, o requerirán el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). A efectos de este debate, se supondrá que existen los grupos de protección necesarios. En algunos casos, el producto final puede modificarse aún más, por ejemplo, mediante la manipulación de los sustituyentes para dar un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, entre otras, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son comúnmente conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos obtenidos también pueden convertirse en sales, especialmente en sales farmacéuticamente aceptables, de una manera conocida en la técnica.

Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema sintético general (Esquema 1) como se indica a continuación.

La síntesis comienza desprotonando el N-(difenilmetileno) glicinato de etilo (1) con una base fuerte como la bis(trimetilsilil) amida de litio en un disolvente como el THF a baja temperatura, por ejemplo -78°C. Este intermedio reactivo se añade entonces a una solución de un cloruro de carbonilo 2 en un disolvente como el THF a baja temperatura como, por ejemplo, -78°C, para dar, tras un tratamiento acuoso estándar y una purificación cromatográfica, el derivado amino-éster 3. Pueden utilizarse otros métodos para preparar el compuesto 3 , como la apertura del oxazol correspondiente (que consiste en métodos estándar) en medio ácido (esquema 2). A continuación, el compuesto 3 se hace reaccionar con la glicina 4 protegida con Boc . En este paso, la funcionalidad del ácido se activa a baja temperatura, como -20°C, en un disolvente como el THF, en presencia de una base como el NMM, formando el anhídrido mixto con cloroformato de i-butilo. Al intermedio activado de 4, se añade el derivado 3 a baja temperatura (por ejemplo, -20°C). Tras la finalización de la reacción, un tratamiento acuoso estándar y la purificación cromatográfica dan como resultado el aislamiento del compuesto 5. Una forma alternativa de hacer el compuesto 5 implica la formación del correspondiente compuesto diazo y la reacción con (² -amino-² -oxoetil)carbamato de tert-butilo en presencia de un catalizador de rutenio en un disolvente como el diclorometano a una temperatura de unos 40°C (esquema 2b). El precursor 5 se transforma en el derivado de tiazol trisustituido 6 haciéndolo reaccionar con el reactivo de Lawesson en un disolvente aprótico polar como el THF a reflujo durante varias horas. El derivado de tiazol 6 se obtiene después de un tratamiento acuoso estándar y una purificación cromatográfica. El grupo protector Boc se escinde disolviendo 6 en un disolvente clorado inerte como, por ejemplo, diclorometano, y se añade cuidadosamente a la mezcla ácido trifluoroacético. La reacción suele ser rápida y la amina desprotegida se obtiene evaporando los disolventes después de aproximadamente 1 hora de reacción. La formilación a 7 puede lograrse disolviendo la amina no protegida en un disolvente como, por ejemplo, diclorometano y ajustando el pH con soluciones de base de carbonato acuoso a ⁸. A esta mezcla se le añade una mezcla de ácido fórmico y anhídrido acético (relación molar 1/1; 3 equivalentes respecto a 6) a temperatura elevada, como por ejemplo 50°C. Al cabo de 60 minutos se obtiene el compuesto 7 mediante un tratamiento acuoso estándar y se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. La ciclación deshidratante (condensación) de 7 a 8 se realiza disolviendo 7 en un disolvente clorado inerte como el diclorometano y añadiendo un agente deshidratante como, por ejemplo, oxicloruro de fósforo (V), seguido de la agitación de la mezcla de reacción a temperaturas elevadas (por ejemplo, reflujo de diclorometano) durante varias horas. La mezcla de reacción puede entonces inactivarse añadiendo cuidadosamente una solución de base de carbonato acuosa y el producto 8 se obtiene mediante un tratamiento acuoso estándar seguido de una purificación cromatográfica. El aldehído 9 puede obtenerse a partir del éster 8 a través de la amida de Weinreb correspondiente o a través del alcohol correspondiente. La amida de Weinreb se obtiene a partir del éster 8 en un procedimiento de dos pasos que comienza con la hidrólisis del éster etílico disolviendo 8 en una mezcla de THF / agua = 2/1 y añadiendo hidróxido de litio monohidratado. La reacción tiene lugar durante varias horas a temperatura ambiente. El producto se aísla evaporando la mezcla hasta sequedad. El siguiente acoplamiento de amidas se realiza disolviendo el residuo obtenido en una mezcla de disolventes como, por ejemplo, DMF / diclorometano (proporción = 1/1 volúmenes). Al ácido se le añade una base, como por ejemplo DIPEA, y un reactivo de acoplamiento, como por ejemplo HATU y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. La reacción tiene lugar durante varias horas (por ejemplo, toda la noche) a temperatura ambiente. La amida de Weinreb se puede aislar mediante un tratamiento acuoso estándar seguido de una purificación cromatográfica. La reducción de la amida de Weinreb da el aldehído 9. Pueden utilizarse agentes reductores como el DIBALH o el LiAlH⁴ en un disolvente como el THF, a una temperatura entre 0°C y RT. Alternativamente, el aldehído 9 puede obtenerse a partir del éster 8 por reducción al alcohol correspondiente utilizando un agente reductor como el NaBH⁴ en un disolvente como el etanol y a una temperatura alrededor de RT, seguido de una oxidación utilizando un agente oxidante como el peryodinano de Dess-Martin o el MnO² en un disolvente como el CH²Cl² o el CH³CN a una temperatura de RT o superior

Enfoque general para la preparación de compuestos de Fórmula (I); i) LiHMDS, THF, -78°C; ii) NMM, clorofórmate de i-butilo, -20°C, t Hf ; iii) reactivo de Lawesson, THF, rflx; iv) a) DCM, TfA, luego b) DCM, pH = ⁸ (NaHCO³ ac.), ácido fórmico/anhídrido fórmico = 1/1; v) DCM, POCI3, 40°C; vi) a) THF/agua = 2/1, LiOH luego b) DMF/DCM = 1/1, DIPEA, HATU, N,O-dimetilhidroxilamina x HCI; c) THF, 0°C, DIBALH en tolueno; vii) THF, ⁰ °C,R²-(CH²)n-A-MgBroR²-(CH²)n-A-MgCl; viii) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC

Síntesis alternativa del compuesto 3: i) DBU, DMF, 80°C; ii) HCI ⁶ N, MeOH, 50°C

Síntesis alternativa del compuesto 5: i) azida de 4-acetamidobencenosulfonilo, TEA, CH³CN, RT; ii) (2-amino-2-oxoetil)-carbamato de tert-butilo, tetraacetato de dirhodio, CH²Ch, 40°C.

El aldehido 9 se utiliza entonces en una reacción de Grignard en disolventes como THF o éter a bajas temperaturas como 0°C y añadiendo R²-(CH²)n-A-MgBroR²-(CH²)n-A-MgCl, disponibles en el mercado o sintetizados según procedimientos conocidos, para obtener el alcohol racémico 10. A continuación, los compuestos racémicos pueden separarse mediante HPLC preparativa quiral para obtener los alcoholes 11 y 12.

Alternativamente, puede añadirseR²-(CH²)n-A-MgBroR²-(CH²)n-A-MgCl a la amida de Weinreb 13 para dar la cetona 14 , que puede reducirse a continuación al correspondiente alcohol racémico 10 utilizando un agente reductor como NaBH⁴ en un disolvente como el etanol a una temperatura que oscila entre 0°C y RT (esquema 3). A continuación, los compuestos racémicos pueden separarse mediante HPLC preparativa quiral para obtener los alcoholes 11 y 12.

Enfoque alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula (I); i) a) THF/agua = 2/1, LiOH luego b) DMF/DCM = 1/1, DIPEA, HATU, N,O-dimetilhidroxilamina x HCI; ii)R²-(CH²)n-A-MgBroR²-(CH²)n-A-MgCl, THF, 0°C-RT; iii) NaBH⁴, EtOH; ix) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC.

El aldehído 9 puede obtenerse a través de la vía alternativa representada a continuación (Esquema 4). A partir del 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo 15, la bromación utilizando, por ejemplo, N-bromosuccinimida y un iniciador de radicales como el AIBN en un disolvente como el trifluorotolueno y a una temperatura que oscila entre 85°C y 100°C, da el dibromo compuesto 16. El bromuro benzílico puede convertirse en la formamida correspondiente, por ejemplo, haciéndola reaccionar con diformilamida sódica en un disolvente como DMF y a una temperatura de unos 20°C. La formamida 17 puede entonces ciclizarse utilizando un agente deshidratante como el POCh puro o en un disolvente como el CH²CI² o el tolueno a una temperatura que oscila entre RT y 100°C para dar el imidazotiazol 18. A continuación, la función de éster puede transformarse en el alcohol correspondiente utilizando un reductor como el NaBH⁴ en un disolvente como el EtOH a una temperatura que oscila entre ⁰ °C y RT. La protección del alcohol primario puede llevarse a cabo utilizando la química de grupos protectores estándar, por ejemplo con un grupo protector basado en el sililo utilizando cloruro de terbutildimetilsililoen presencia de una base como el imidazol en un disolvente como DMF o DCM a una temperatura como RT. Las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales permiten introducir el sustituyente R¹ utilizando, por ejemplo, ácidos borónicos o ésteres en presencia de un catalizador basado en Pd, como Pd(PPh³)⁴ , y de una base, como Na²CO³, en un disolvente como una mezcla de dioxano y agua a una temperatura que oscila entre RT y 100°C. Al eliminar el grupo protector sililado, por ejemplo, utilizando una fuente de flúor como el TBAF en un disolvente como el THF a una temperatura en torno a RT, se obtiene el alcohol correspondiente que puede oxidarse a continuación al aldehído utilizando un agente oxidante como el peryodinano de Dess-Martin en un disolvente como el DCM a una temperatura que oscila entre 0°C y RT. Alternativamente, pueden realizarse reacciones de acoplamiento catalizadas por metales que permitan la introducción del sustituyente R¹ en la amida de Weinreb 19b apropiada, utilizando, por ejemplo, ácidos borónicos o ésteres en presencia de un catalizador a base de Pd, como Pd(PPh³)⁴ , y de una base, como Na²CO³, en un disolvente como una mezcla de dioxano y agua a una temperatura que oscila entre RT y 100°C para dar el compuesto 20b. El aldehído 9 se obtiene entonces por reducción de la amida de Weinreb 20b utilizando un agente reductor como DIBALH o LiAlH⁴ en un disolvente como el THF, a una temperatura entre -78°C y RT

Introducción de sustituyentes R1 mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales; i) NBS, AIBN, trifluorotolueno, 85°C; ii) diformilamida sódica, DMF; iii) POCh, Rt -90°C; iv) a) NaBH⁴, EtOH, luego b) t-BuMe²SiCl, imidazol, DMF; v) R1-B(OH)², Pd(PPh³)⁴, Na²CO³, dioxano; vi) a) TBAF, THF; b) peryodinano de Dess-Martin, DCM; vii) a) THF/agua = 2/1, LiOH luego b) DMF/DCM = 1/1, DIPEA, HATU, N,O-dimetilhidroxilamina x HCI; viii) THF, 0°C, DIBALH en tolueno.

Alternativamente, para compuestos de Fórmula (I) donde A es 1H-[1,2,3]triazol-4-il sustituido con R2-(CH²)n- en posición 1, el aldehído 9 puede transformarse en alcohol propargílico 21 mediante una reacción de Grignard utilizando bromuro de etinilmagnesio en un disolvente como THF a una temperatura que oscila entre 0°C y RT (Esquema 5). El alquino 21 puede entonces reaccionar con azidas disponibles en el mercado o previamente preparadas en presencia de cobre para obtener 1,2,3-triazoles 22. Las azidas pueden prepararse con métodos estándar (por ejemplo, a partir de haluros o ácidos borónicos). A continuación, los compuestos racémicos pueden separarse mediante HPLC preparativa quiral para obtener los alcoholes 23 y 24.

Enfoque general para la preparación de compuestos de Fórmula (I), donde A es 1H-[1,2,3]triazol-4-il sustituido con R2-(CH²)n- en posición 1; i) THF, 0°C, etil-MgBr; ii)R2-N³ para compuestos de Fórmula (I) en los que n es 0; o, por analogía: R2-CH²-N³ para los compuestos de Fórmula (I) en los que n es 1: CuSO⁴, sal sódica del ácido ascórbico, DMF/H²O; iii) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC.

Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar el bromuro 28 con n-BuLi y la posterior adición de un aldehído (Esquema ⁶ ). El bromuro 28 puede prepararse en tres pasos, partiendo del dibromotiazol 25 (disponible en el mercado o preparado por bromación del correspondiente 2-bromo-tiazol). El intercambio de halógeno de litio puede realizarse utilizando, por ejemplo, n-BuLi en un disolvente como THF a una temperatura de alrededor de -78°C y la posterior reacción de la especie litiada con un electrófilo como DMF a una temperatura que oscila entre -78°C y RT. El carbaldehído 26 puede entonces convertirse en formamida 27 mediante métodos estándar de conversión de grupos funcionales. Una forma de convertir el grupo funcional formilo en la amina correspondiente es convertir el aldehído en la oxima correspondiente, seguido de la reducción de la oxima a la amina utilizando, por ejemplo, zinc como agente reductor en condiciones ácidas y la formilación utilizando condiciones similares a las descritas anteriormente. Una forma alternativa es convertir el aldehido en formamida a través del cloruro correspondiente. En primer lugar, la reducción del aldehido al alcohol puede llevarse a cabo utilizando NaBH⁴ como agente reductor en un disolvente como el EtOH a una temperatura que oscila entre 0°C y RT, luego la conversión del grupo funcional del alcohol resultante en el cloruro correspondiente utilizando, por ejemplo, cloruro de tionilo en un disolvente como el DCM y a una temperatura de alrededor de 20°C, y finalmente la sustitución del cloruro por diformilamida de sodio (seguida de la eliminación de uno de los 2 grupos formilo). Ciclización de la amina formilada 27 utilizando un agente deshidratante como el POCh puro o en un disolvente como el DCM a una temperatura que oscila entre 0°C y 90°C. A continuación, el bromuro 28 puede hacerse reaccionar primero con n-BuLi en un disolvente como THF a una temperatura de alrededor de -78°C y luego con R²-(CH²)n-A-CHO para dar el alcohol 10. Los compuestos racémicos pueden separarse mediante HPLC preparativa quiral para dar los alcoholes 11 y 12

Enfoque general para la preparación de los compuestos de Fórmula (I); i) a) n-BuLi, THF, -78°C; luego b) DMF; ii) a) NaBH⁴, EtOH; b) SOCh, DCM; c) diformilamida sódica, DMF; iii) POCI3, RT-90°C; iv) a) n-BuLi, THF, -78°C; luego b) R2-(CH²)n-A-CHO; v) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC.

Alternativamente, se puede utilizar una estrategia de grupo protector/director para preparar compuestos de Fórmula (I) (Esquema 7). La amina primaria 29 (disponible en el mercado o sintetizada mediante procedimientos estándar) se cicliza utilizando tiofosgeno en presencia de una base como el K²CO³ y se alquila en el grupo tiol utilizando, por ejemplo, yoduro de etilo (Etl) en presencia de una base como el K²CO³ para dar el imidazotiazol 30. La desprotonación utilizando una base como n-BuLi en un disolvente como THF a una temperatura de alrededor de -78°C, y la posterior adición de R2-(CH²)n-A-CHO dan el alcohol 31. La eliminación de la función tioéter se realiza utilizando un catalizador como el níquel Raney en un disolvente como una mezcla de etanol y agua, a una temperatura que oscila entre RT y 90°C para dar el compuesto 10. A continuación, los compuestos racémicos pueden separarse mediante HPLC preparativa quiral para obtener los alcoholes 11 y 12.

Enfoque de grupo director para la preparación de compuestos de Fórmula (I); i) a) tiofosgeno, K²CO³, DCM/H²O, RT; luego b) Etl, K²CO³, acetona; ii) a) n-BuLi, THF, -78°C; luego b)R2-(CH²)n-A-CHO; iii) níquel Raney, EtOH/H²O, RT-90°C; iv) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC.

El aldehído (R2-(CH²)n-A-CHO) utilizado en la reacción de litiación/adición, si no está disponible comercialmente, puede prepararse por métodos estándar, dos de los cuales se describen en el Esquema ⁸ y el Esquema 9. El aldehído 34 puede prepararse mediante el acoplamiento catalizado por cobre de un heterociclo adecuadamente sustituido y un ácido borónico adecuado para dar el compuesto 33 (esquema ⁸ ). El éster 33 puede reducirse al alcohol, que puede oxidarse posteriormente a dicho aldehído. Alternativamente, el éster 33 puede transformarse en la correspondiente amida de Weinreb, que a su vez puede reducirse a aldehído 34.

Preparación de R2-(CH²)n-A-CHO 34 mediante acoplamiento catalizado por cobre; i) R2-B(OH)² para compuestos de Fórmula (I) en los que n es 0; o, por analogía R2-CH²-B(OH)² para compuestos de Fórmula (l) donde n es 1, Cu(OAc)², piridina, DMF, RT; ii) a) reducción; b) oxidación.

Alternativamente, el aldehído 34 se puede hacer utilizando un enfoque de cicloadición como se describe en el Esquema 9

Preparación del aldehído 34 por reacción de cicloadición; i) R²-N³ para los compuestos de Fórmula (I) en los que n es 0; o, por analogía: R²-CH²-N³ para compuestos de Fórmula (I) donde n es 1, Et³N, DMF, RT; ii) a) reducción; b) oxidación.

Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse por alquilación de 36 (Esquema 10) utilizando condiciones de alquilación estándar como un haluro (R⁶-X) en presencia de Nal y una base como K²CO³ en un disolvente como DMF a una temperatura que oscila entre RT y 100°C. Los compuestos racémicos 37 pueden separarse entonces utilizando HPLC preparativa quiral para dar los alcoholes 38 y 39

Preparación de compuestos de Fórmula (I) mediante alquilación de compuestos hidroxi arílicos; i) R⁶-X, donde X es halógeno; K²CO³; Nal; DMF; RT-100°C; ii) separación de los enantiómeros en fases estacionarias quirales por HPLC.

Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) en los que R⁵ = I pueden prepararse por cicloadición en presencia de cobre del yoduro de alquilo 40 apropiado y una azida R²-N³ adecuada para los compuestos de Fórmula (I) en los que n es 0; o, por analogía: R²-CH²-N³ para los compuestos de fórmula (I) en los que n es 1 (esquema 11). Los compuestos de Fórmula (I) en los que R⁵ = F pueden entonces prepararse por fluoración del yoduro 41 utilizando, por ejemplo, fluoruro de plata (I) como fuente de fluoruro en presencia de una base como la N,N,N-tetrametiletilendiamina en un disolvente como el tolueno y a una temperatura que oscila entre RT y 110°C

Enfoque general para la preparación de compuestos de Fórmula (I), donde A es 1H-[1,2,3]triazol-4-il sustituido con R5 = haluro; i) N-yodomorfolina, Cul, THF, RT; ii) R2-N³ para compuestos de Fórmula (I) donde n es 0; o, en analogía R2-CH²-N³ para los compuestos de Fórmula (I) en los que n es 1: CuSO⁴, sal sódica del ácido ascórbico, DMF/H²O; iii) AgF, N,N,N-tetrametiletilendiamina, tolueno, RT-110°C.

Cuando los compuestos de Fórmula (I) se obtienen en forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden separarse utilizando métodos conocidos por un experto en la materia: por ejemplo por formación y separación de sales diastereoméricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral como una columna Regis Whelk-Ol(R,R) (10 pm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 pm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 pm), IA, IB, IC, IE, o IF (5 pm) o AD-H (5 pm). Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina como la trietilamina o la dietilamina) y eluyente B (heptano), a un caudal de 0,8 a 150 ml/min.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación de la invención en modo alguno.

Parte experimental

Química

Todas las temperaturas se indican en °C.

Condiciones de HPLC preparativa:

Las condiciones para las purificaciones por HPLC preparativa se eligieron entre las posibilidades que se indican a continuación, en función de las propiedades de los compuestos a purificar. Más de una opción por problema puede llevar a un resultado exitoso. Equipamiento: Bombas de HPLC: Automuestreador Gilson 333/334 o equivalente: Gilson LH215 (con inyector Gilson 845z) o desgasificador equivalente: Dionex SRD-3200 o equivalente Bomba de reposición: Detector Dionex ISzO-3100A o equivalente: Detector de EM Dionex DAD-3000 o equivalente: Analizador de masas monocuadrupolar Thermo Finnigan MSQ Plus o un divisor MRA equivalente: Divisor de flujo MRA100-000 o detector ELS equivalente: Polymer Laboratories PL-ELS1000 o equivalente. Procedimiento: Columna: variable Waters Atlantis T330x75 mm 10 pm (sólo condiciones ácidas); Waters XBridge C18, 30 x 75 mm 10 pm (condiciones ácidas/básicas); Waters XBridge C18, 50 x 150 mm 10 pm (condiciones ácidas/básicas); Caudal: variable 75 ml/min (para columnas con dimensión 30x75 mm), 150 ml/min (para columnas con dimensión 50x150 mm). Fase móvil: modo de gradiente A: Agua 0,5 % de ácido fórmico (condiciones ácidas) A: Agua solución de hidróxido de amonio al 0,5 % (25 %) (condiciones básicas) B: Acetonitrilo Gradiente: variable, por ejemplo para 75 ml/min: "extremadamente polar": t[min] %A %B Flujo ml/min: 0,000 100 075; 1,000 100 075; 3,500 8020 75; 4,000 595 75; 6,000 595 75; 6,200 100 075; 6,600 100075. "muy polar": t[min] %A %B Flujo ml/min: 0,000 95575; 0,100 95575; 3,000 5050 75; 4,000 59575; 6,000 59575; 6,200 95575; 6,600 95575; "polar": t[min] %A %B Flujo ml/min: 0,000 90 1075; 0,01090 1075; 4,00059575; 6,000 59575; 6,200 90 1075; 6,60090 1075; "normal": t[min] %A %B Flujo ml/min: 0,0008020 75; 0,010802075; 4,00059575; 6,00059575; 6,200802075; 6,600802075; "lipófilo": t[min] %A%B Flujo ml/min: 0,000 70 3075; 0,010 70 3075; 3,500 595 75; 6,000 59575; 6,200 70 30 75; 6,600 7030 75; "muy lipofílico": t[min] %A %B Flujo ml/min: 0,000505075; 0,010505075; 3,00059575; 6,00059575; 6,200 505075; 6,600 50 50 75. Volumen de inyección: 100-2500 pL. Colección: UV / MS / ELSD si está disponible, y todas las combinaciones posibles; Caudal de reposición: 0,50ml/min. Eluyente de maquillaje MS: acetonitrilo/agua/TFA 70:30:0,025 (V/V/V); modo de ionización MS: ESI+.

Condiciones de LC-MS:

Condiciones básicas: Columna: Waters BEH C18, 3,0x50 mm, 2,5|jm/01593635616710; Temperatura: 40°C; Volumen de inyección: 0,30 j l Eluyente A: agua/NH3 con c(NH³) = 13 mmol/l; Eluyente B: Acetonitrilo; Ionización: ESI+; Gradiente: a 0,0 min = 5 % B, a 0,01 min = 5 % B, a 1,20 min = 95 % B, a 1,90 min = 95 % B, a 2,00 min = 5 % B; Flujo = 1,6 ml/min.

Condiciones ácidas: Columna: Zorbax RRHD SB-Aq, 2,1x50 mm, 1,8jm/USEAF01579; Temperatura: 40°C; Volumen de inyección: 0,15 jl; Eluyente A: agua 0,04 % TFA; Eluyente B: Acetonitrilo; lonización: ESI+; Gradiente: a 0,0 min = 5 % B, a ^{0 , 01} min = 5 % B, a ^{1 , 20} min = 95 % B, a 1,90 min = 95 % B, a ^{2 , 10} min = 5 % B; Flujo = ^{0 , 8} ml/min.

Condiciones de control de calidad: Columna: Acquity UPLC CSH C181,7 jm 2,1x50 mm; Temperatura: 60°C; Volumen de inyección: 0,25 j l de bucle parcial ² j l de eluyente A ¹ : H²O 0,05 % v/v de ácido fórmico; Eluyente B¹ : Acetonitrilo 0,045 % v/v de ácido fórmico; lonización: ESI+; Gradiente: a 0,0 min = 2 % B1, a 1,4 min = 5 % A1, a 1,90 min = 2 % A1, a 2,00 min = 2 % B1; Flujo = 1,0 ml/min.

Abreviaturas (utilizadas en el presente documento o en lo sucesivo):

Ac acetato

ac. acuoso

AIBN azobisobutironitrilo

BRP regulador de contrapresión

BSA albúmina de suero bovino

Boc tert-butiloxicarbonilo

Boc-Gly-OH Boc-glicina

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCM diclorometano

DEA dietilamina

DIBALH hidruro de diisobutilaluminio

DIPEA diisopropil etil amina (base de Hünig)

DMEM Medio de águila modificado de Dulbecco

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

Et etilo

EtOAc acetato de etilo

Et²O éter dietílico

EtOH etanol

FC cromatografía instantánea

FCS suero fetal de ternera

h hora(s)

HATU 3-óxido hexafluorofosfato) de (1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HV alto vacío

LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio

MeOH metanol

min. minuto(s)

ml o mL mililitros

NBS N-bromosuccinimida

n-Bu n-butil

NMM N-metil-morfolina

org. orgánico

prepHPLC hPLC preparativa

RT temperatura ambiente

rflx reflujo

sat. saturado

SFC cromatografía de fluidos supercríticos

TBAF fluoruro de tetrabutilamonio

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

tR Tiempo de retención en HPLC en minutos

SINTESIS DE INTERMEDIOS

Intermedio 1: rac-V-(2-CidopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación del clorhidrato de 2-amino-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo

En un primer recipiente de reacción, se disuelve A/-(difenilmetileno)glicinato de etilo (1069 mg; 4 mmol) en THF (4 ml) y se enfría a -78°C, seguido de la adición gota a gota de una solución 1M de THF de bis(trimetilsilil) amida de litio (4 ml; 4 mmol). Se continúa agitando a -78°C durante 1 h. En un segundo recipiente de reacción, se disuelve cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,389 ml; 4,2 mmol) en THF (4 ml) y se enfría a -78°C. A continuación se añade lentamente la mezcla de reacción obtenida en el primer recipiente al contenido del segundo. La mezcla de reacción resultante se calienta a temperatura ambiente durante 3 horas, y a continuación se inactiva la reacción mediante la adición cuidadosa de HCl ac. 2M . (4 ml). El THF se evapora a presión reducida y la fase acuosa restante se extrae dos veces con EtOAc. La fase acuosa se concentra a presión reducida. El residuo se trata con EtOH y se filtra y el filtrado se concentra de nuevo a presión reducida y se seca a HV durante la noche. se obtienen 890 mg de clorhidrato de 2­ amino-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS (básica): tR = 0,57; [M+H]+ = 172,01.

Paso 2: Preparación del 2-(2-((fert-bufox/'carbon/'/)ammo)acetamido)-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo

En un primer recipiente, se disuelve Boc-Gly-OH (779 mg; 4,4 mmol) en THF (4 ml) y se enfría a -20°C, seguido de la adición de NMM (0,494 ml; 4,4 mmol) y cloroformato de isobutilo (0,582 ml; 4,4 mmol) y se continúa agitando durante 30 minutos a -20°C. En un segundo recipiente, se disuelve el producto del paso 1, clorhidrato de 2-amino-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (831 mg; 4 mmol) en THF (2 ml). Esta solución se añade cuidadosamente a la solución previamente preparada del anhídrido mixto en el recipiente uno, seguida de la adición gota a gota de NMM (0,494 ml; 4,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta RT y se continúa agitando durante 60 minutos. La reacción se inactiva con la adición de agua. El producto se extrae con EtOAc (2x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y los disolventes se evaporan a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; DCM / MeOH = 95/5) para dar 531,2 mg de 2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo como un aceite espeso ligeramente amarillo. LC-MS (básica): tR = 0,84; [M+H]+ = 329,17.

Paso 3: Preparación del 2-(((ferf-bufox/carbon//Jamino)metil)-5-ddopropiltiazol-4-carboxilato de etilo (véase también J. Med. Chem., 1996, 39, 957-967 para el procedimiento general)

El producto del paso 2, 2-(2-((terf-butox/carbon/l)amino)acetamido)-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (531 mg; 1,62 mmol) y el reactivo de Lawesson (1011 mg; 2,43 mmol) se suspenden en THF (10 ml) y se calientan a reflujo durante 4 horas. El THF se evapora a presión reducida y el residuo se lleva a EtOAc, se lava con Solución de NaHCOa acuoso saturado y salmuera, se seca sobre Na²SO⁴, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / heptano = 1 / 1 ) para dar 403 mg de 2-(((tert-butoxicarbonil)amino)metil)-5-ciclopropiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 1,01; [M+H]+ = 327,12.

Paso 4: Preparación del 5-ciclopropil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

Paso 4.1: escisión de Boc: El producto del paso 3, 2-(((tert-butox/carbon/l)amino)metil)-5-ciclopropiltiazol-4-carboxilato de etilo (403 mg; 1,23 mmol) se disuelve en DCM (3 ml) seguido de la adición cuidadosa de TfA (3 ml) y se continúa la agitación durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Paso 4.2: El residuo del paso 4.1 se disuelve en DCM (7 ml) y solución de NaHCO³ acuoso saturado hasta que el pH sea de ⁸. Bajo agitación vigorosa a 50°C, se añade una mezcla de ácido fórmico (0,319 ml; 8,2 mmol) y anhídrido acético (0,319 ml; 3,34 mmol) y se continúa la agitación durante 1 hora. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM (2 * 7 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida para dar 390 mg de 5-ciclopropil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo que se utiliza sin purificación adicional en el paso 5. LC-MS (básica): tR = 0,69; [M+H]+ = 255,13.

Paso 5: Preparación de 2-ciclopropilim idazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

El producto del paso 4.2, 5-ciclopropil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (313 mg; 1,23 mmol) se disuelve en DCM (5 ml) y se enfría a -20°C, seguido de la adición de oxicloruro de fósforo (0,232 ml; 2,46 mmol). La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 65°C y se mantiene a esta temperatura durante 5 horas. A continuación, la mezcla se evapora hasta sequedad a presión reducida, el residuo se toma en DCM seguido de una cuidadosa adición de solución de NaHCO³ acuoso saturado (pH = ⁸ ). Se separa la capa orgánica, se lava la capa acuosa con DCM (2 * 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / MeOH = 9 / 1 ) para dar 216 mg de 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,91; [M+H]+ = 237,11.

Paso 6: Preparación de la 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilim idazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

Paso 6.1: Hidrólisis de ésteres: El producto del paso 5, 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (216 mg; 0,914 mmol) se disuelve en THF (2 ml) y agua (1 ml) seguido de la adición de LiOH monohidratado (46 mg; 1,1. mmol) y se continúa la agitación a RT durante 1 hora. Se añade una segunda porción de hidróxido de litio monohidratado (46 mg; 1,1 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante otra hora. La mezcla se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Paso 6.2: El residuo del paso 6.1 se disuelve en una mezcla 1 /1 de DMF / DCM ^{( 6} ml en total), seguido de la adición posterior de DIPEA (0,469 ml; 2,74 mmol), HATU (417 mg; 1,1 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (109 mg; 1,1 mmol). Se sigue agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / MeOH = 9 / 1 ) para dar 294 mg de 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (básica): tR = 0,71; [M+H]+ = 252,14.

Paso 7: Preparación de 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 6.2, 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (2,875 g; 10,9 mmol) en t Hf (40 ml) se añade una solución de DIBALH (1 M en tolueno, 10,9 ml, 10,9 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 min, se trata con más DIBALH (1 M en tolueno, 10,9 ml, 10,9 mmol) y se sigue agitando a 0°C durante 30 min. Se añade una solución saturada acuosa de. NH⁴Cl seguida de una solución acuosa 1,2 M de sales de Rochelle y se extrae el producto con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 2,657 g de 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. El producto crudo puede utilizarse sin purificación adicional. FC (Silicagel; Hept/EtOAc) da el producto puro. LC-MS (ácida): tR = 0,44; [M+H]+= 193,03.1H RMN (500 MHz, da-DMSO) 5: 10,14 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 1,30-1,34 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H).

Paso 8: Preparación de rac-V-(2-ciclopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (intermedio 1)

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 7, 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (1000 mg; 5,20 mmol) en THF (20 ml) se añade una solución de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 31,2 ml, 15,6 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 h. La reacción se inactiva mediante la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuoso. El producto se extrae con EtOAc (3 * 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 689 mg de rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. LC-MS (básica): tR = 0,66; [M+H]+ = 219,01. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) 5: 8,14 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,91 (dd, Ji= 2,3 Hz, J2= 4,5 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,05 (m, 2 H), 0,65-0,74 (m, 2 H).

Intermedio 2: rac-V-(2-metiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación del clorhidrato de 2-amino-3-oxobutanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 1, pero utilizando cloruro de acetilo como material de partida, se obtienen 4,84 g de hidrocloruro de 2-amino-3-oxobutanoato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,41; [M+H]+ = 146,15.

Paso 2: Preparación de 2-(2-((tert-butox/carbon/7)amino)acetamido)-3-oxobutanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 2, pero utilizando clorhidrato de 2-amino-3-oxobutanoato de etilo como material de partida, se obtienen 2,77 g de 2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-3-oxobutanoato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,61; [M+H]+ = 303,2.

Paso 3: Preparación de 2-(((tert-butox/carbon/7)amino)metM)-5-metiltiazol-4-carboxNato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 3, pero utilizando 2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-3-oxobutanoato de etilo como material de partida, se obtienen 2,28 g de 2-(((tert-butox/carbon/l)amino)metil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,94; [M+H]+ = 301,15.

Paso 4: Preparación del 2-(formamidometil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 4 pero utilizando 2-(((tert-butox/carbon/l)amino)metil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 1,727 g de 2-(formamidometil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,60; [M+H]+ = 229,13.

Paso 5: Preparación de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 5, pero utilizando 2-(formamidometil)-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 1,044 g de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,81; [M+H]+ = 211,15.

Paso 6: Preparación de (2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

A una solución enfriada con hielo de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (1,675 g; 7,97 mmol) en THF (15 ml) se añade LiAlH⁴ (2 M en THF, 3,98 ml; 7,96 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 10 min, se vierte en agua y se extrae con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida para dar 913 mg de (2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como sólido de color marrón que se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,34; [M+H]+ = 168,98.

Paso 7: Preparación de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución del producto del paso ⁶ , (2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (1,549 g, 9,21 mmol) en CH²CI² (10 ml) se añade peryodinano de Dess-Martin (4,101 g, 9,67 mmol). La suspensión resultante se agita a RT o 1 h. Se añaden solución saturada acuosa de NaHCO^{3 ( 20} ml) y solución saturada acuosa de Na²S²O^{3 ( 20} ml) y la mezcla se extrae con CH²Ch (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 1,376 g de 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,34; [M+H]+ = 167,01.

Paso 8: Preparación de rac-í-(2-metilim idazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (intermedio 2)

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 7, 2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (249 mg; 1,50 mmol) en THF ^{( 6} ml) se añade una solución de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 9,0 ml, 4,50 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1,5 h. La reacción se inactiva mediante la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuoso. El producto se extrae con EtOAc (3 * 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se tritura con CH²Ch / Et²O y se filtra para dar 233 mg de rac-1-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. LC-MS (ácida): tR = 0,41;

[M+H]+ = 193,16. 1H RMN (500 MHz, d⁶-DMSO) 5: 8,16 (d, J = 0,2 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 0,2 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,81 (dd, Ji= 2,3 Hz, J2= 4,5 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3 H).

Intermedio 3: rac-í-(2-Etilim idazo[5,í-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación del clorhidrato de 2-amino-3-oxopentanoato de etilo

A una solución de isocianoacetato de etilo (2,8 ml, 25,1 mmol) en DMF (25 ml) se añade DBU (5,75 ml, 37,7 mmol) seguido de anhídrido propiónico (4,3 ml, 32,5 mmol). La solución de color marrón oscura resultante se agita a 80°C durante 4 h. La mezcla se enfría hasta RT, se vierte en agua (150 ml) y se extrae con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo crudo se purifica por FC (gel de siliga, Hept / EtOAc) para dar 3,767 g de 5-etiloxazol-4-carboxilato de etilo como aceite de color amarillo pálido. LC-MS (ácida): tR = 0,72, [M+H]+ = 170,08.1H RMN (500 MHz, COCh) 5: 7,77 (s, 1 H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,09 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). A una solución de 5-etiloxazol-4-carboxilato de etilo (1,960 g, 11,6 mmol) en MeOH (33,6 ml) se añade HCI ⁶ N (5,8 ml) y la mezcla de reacción se agita a 50°C hasta la finalización de la reacción. El MeOH se elimina a presión reducida. Al residuo se le añade agua (11,6 ml) y la solución ácida se lava con Et²O (11,6 ml). La capa acuosa se trata con carbón activado y luego se concentra a presión reducida. El residuo se redisuelve en MeOH, la mezcla se concentra a presión reducida y el proceso se repite 5 veces para dar 2,500 g de hidrocloruro de 2-amino-3-oxopentanoato de etilo como sólido de color amarillo pálido. LC-MS (ácida): tR = 0,32, [M+H]+ = 160,12.

Paso 2: Preparación de 2-(2-((tert-butox/carbon/7)amino)acetamido)-3-oxopentanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 2, pero utilizando clorhidrato de 2-amino-3-oxopentanoato de etilo como material de partida, se obtienen 2,71 g de 2-(2-((tertbutoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxopentanoato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,77; [M+H]+ = 317,13.

Paso 3: Preparación del 2-((tert-butox/carbon/l)amino)metM)-5-etMtiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 3, pero utilizando 2-(2-((tertbutoxicarbonil)amino)acetamido)-3-oxopentanoato de etilo como material de partida, se obtienen 2,60 g de 2-(((tert-butoxicarbonil)amino)metil)-5-etiltiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,90; [M+H]+ = 315,11.

Paso 4: Preparación del 5-etil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 4 pero utilizando 2-(((tert-butoxicarbonil)amino)metil)-5-etiltiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 2,060 g de 5-etil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,64; [M+H]+ = 243,04.

Paso 5: Preparación de 2-etilim idazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 5, pero utilizando 5-etil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 1,140 g de 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,57; [M+H]+ = 225,01.

Paso 6: Preparación de la 2-etil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

Paso 6.1: Hidrólisis de ésteres: El producto del paso 5, 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (1,114 g; 5,08 mmol) se disuelve en THF (11,1 ml) y agua (5,5 ml). Se añade LiOH monohidratado (259 mg; 6,10 mmol) y se agita la mezcla a RT durante 1 hora. La mezcla se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Paso 6.2: El residuo del paso 6.1 se disuelve en DMF (16,5 ml). Se añaden DIPEA (2,61 ml; 15,20 mmol), HATU (2,319 g; 6,10 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (607 mg; 6,10 mmol) y la mezcla se agita a RT durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 969 mg de 2-etil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,48;

[M+H]+ = 240,08.

Paso 7: Preparación de 2-etilim idazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 6.2, 2-etil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (407 mg; 1,70 mmol) en THF (10 ml) se añade una solución de DIBALH (1 M en tolueno, 1,7 ml, 1,70 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 h, se trata con más DIBALH (1 M en tolueno, 0,85 ml, 0,85 mmol), y se sigue agitando a 0°C durante 1 h. Se añade una solución saturada acuosa de NH⁴Cl y el producto se extrae con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 300 mg de 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como sólido de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,41; [M+H]+ = 181,19.

Paso 8: Preparación de r3c-V-(2-etiimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (intermedio 3)

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 7, 2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (324 mg; 1,80 mmol) en THF (7,2 ml) se añade una solución de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 10,8 ml, 5,40 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 h. La reacción se inactiva mediante la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuoso. El producto se extrae con EtOAc (3 * 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 375 mg de rac-1- (2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. LC-MS (ácida): tR = 0,47; [M+H]+ = 207,26. 1H RMN (500 MHz, da-DMSO) 5: 8,17 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,47 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,82 (dd, Ji= 2,3 Hz, J2= 4,5 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 2,79 (m, 2 H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 4 H).

Intermediario 4: r3c-V-(2-Ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación del clorhidrato de 2-amino-3-ciclopentil-3-oxopropanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 1, pero utilizando cloruro de ciclopentanecarbonilo como material de partida, se obtienen 870 mg de hidrocloruro de 2-amino-3-ciclopentil-3-oxopropanoato de etilo como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS (básica): tR = 0,78; [M+H]+ = 200,24.

Paso 2: Preparación del 2-(2-((fert-butox/c3rbon/7jamino)acetamido)-3-ciclopentil-3-oxopropanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 2, pero utilizando clorhidrato de 2- amino-3-ciclopentil-3-oxopropanoato de etilo como material de partida, se obtienen 620 mg de 2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-3-ciclopentil-3-oxopropanoato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,99; [M+H]+ = 357,21.

Paso 3: Preparación de 2-((ffert-butox/c3rbon/7Jamino)metil)-5-ciclopentil-tiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 3, pero utilizando 2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-3-ciclopentil-3-oxopropanoato de etilo como material de partida, se obtienen 580 mg de 2-(((tert-butox/carbon/l)amino)metil)-5-ciclopentil-tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 1,15; [M+H]+ = 355,18.

Paso 4: Preparación del 5-ciclopentil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 4, pero utilizando 2-(((tert-butox/carbon/l)amino)metil)-5-ciclopentil-tiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 487 mg de 5-ciclopentil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 0,85; [M+H]+ = 283,18.

Paso 5: Preparación de 2-ciclopentilim idazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1/Paso 5, pero utilizando 5-ciclopentil-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo como material de partida, se obtienen 440 mg de 2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. LC-MS (básica): tR = 1,10; [M+H]+ = 265,18.

Paso 6: Preparación de 2-ciclopentil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

Paso 6.1: Hidrólisis de ésteres: El producto del paso 5, el 2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (440 mg; 1,64 mmol) se disuelve en THF (5 ml) y agua (2,5 ml), seguido de la adición de LiOH monohidratado (80 mg; 1,92 mmol) y se continúa la agitación a RT durante 1 hora. Se añade una segunda porción de hidróxido de litio monohidratado (80 mg; 1,92 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante otra hora. La mezcla se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Paso 6.2: El residuo del paso 6.1 se disuelve en una mezcla 1 /1 de DMF / DCM (15 ml en total), seguido de la adición posterior de DIPEA (0,842 ml; 4,92 mmol), HATU (749 mg; 1,97 mmol) y clorhidrato de N,O-d/met/lh/drox/lam/na (196 mg; 1,97 mmol). Se sigue agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / MeOH = 9 /1 ) para dar 560 mg de 2-ciclopentil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (básica): tR = 0,89; [M+H]+ = 280,15.

Paso 7: Preparación de 2-ciclopentilim idazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 6.2, 2-ciclopentil-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (155 mg; 0,50 mmol) en t Hf (2 ml) se añade una solución de DIBALH (1 M en tolueno, 0,50 ml, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 min, se trata con más DIBALH (1 M en tolueno, 0,50 ml, 0,50 mmol) y se sigue agitando a 0°C durante 30 min. Se añade una solución saturada acuosa de. de NH⁴Cl, se concentra la mezcla a presión reducida y se purifica el residuo crudo por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 44 mg de 2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (básica): tR = 0,88; [M+H]+ = 221,15.

Paso 8: Preparación de r3c-V-(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (intermedio 4)

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 7, 2-ciclopentildimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído ^{( 66} mg; 0,30 mmol) en THF (1,2 ml) se añade una solución de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 1,8 ml, 0,90 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. La reacción se inactiva mediante la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuosa. El producto se extrae con EtOAc (3 * 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 73 mg de rac-7-(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. LC-m S (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 247,10.

Intermedio 5: r3c-V-(2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación del 2-diazo-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo

En un recipiente de reacción, una solución de ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico (1890 mg; 17,9 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (3938 mg; 24,3 mmol) en THF anhidro (30 ml) se agita a RT durante 4 horas (solución A). En un segundo recipiente de reacción, se agita a temperatura ambiente durante ⁶ horas una solución de malonato de etilo y potasio (8093 mg; 46,6 mmol), cloruro de magnesio anhidro (5241 mg; 53,9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (219 mg; 1,79 mmol) en una mezcla de THF (60 ml) y acetonitrilo (30 ml) (solución B). Las dos soluciones se enfrían a 0°C y la solución A se añade junto con Et³N (10 ml; 71,7 mmol) a la solución B. La mezcla de reacción se agita a RT durante 18 horas. Una vez completada la reacción, se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se suspende en agua y se extrae con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida para dar3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo como un aceite de color amarillo que se utiliza sin purificar. LC-MS (ácida): tR = 0,71; [M+H]+ = 171,05. El 3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo se redisuelve en acetonitrilo (100 ml) y se trata sucesivamente con 4-acetamidobencenosulfonil azida (5544 mg; 2,4 mmol) y Et³N (3,12 ml; 22,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 18 horas. Se añade una mezcla de heptano / DCM (95:5) para precipitar las sales, y se filtra la mezcla. La torta de filtración se lava con heptano y el filtrado se concentra a presión reducida. Se añade de nuevo una mezcla de heptano / DCM (95:5) y se filtra la mezcla. La torta de filtración se lava con heptano y el filtrado se concentra a presión reducida. El aceite crudo se purifica por FC (Silicagel; Heptano / EtOAc) para dar 2-diazo-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo como aceite de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,80; [M+H]+ 197,07.

Paso 2: Preparación de r3c-et/7-2-(2-((terl-butox/c3rbon/7)ammo)acetamido)-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato

Se disuelve 2-diazo-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato de etilo (2560 mg; 13,0 mmol) en DCM (50 ml) y se añade (2-amino-2-oxoetilo)carbamato de tert-butilo (2486 mg; 13,7 mmol) seguido de tetraacetato de dirhodio (62 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agita a 45°C durante 3 días. Se añade agua, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Heptano / EtOAc) da 3654 mg de rac-etil-2-(2-((terfbutoxicarboni7)amino)acetamido)-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato como sólido de color rosa. LC-MS (ácida): tR = 0,84; [M+H]+ = 342,99.

Paso 3: Preparación de 2-(((tert-butox/c3rbon/7)amino)metil)-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo

El producto del paso 2, rac-eti7-2-(2-((tert-butoxicarboni7)amino)acetamido)-3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoato (3654 mg; 10,7 mmol) y el reactivo de Lawesson (5000 mg; 12,0 mmol) se suspenden en THF (50 ml) y se calientan a reflujo durante 24 horas. El THF se evapora a presión reducida y el residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / heptano) para dar 4601 mg de 2-(((terf-butoxicarboni7)amino)metil)-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,96; [M+H]+ = 340,98.

Paso 4: Preparación del 2-(formamidometil)-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo

Paso 4.1: escisión de Boc: El producto del paso 3, 2-(((tert-butoxicarboni7)amino)metil)-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo (4601 mg; 13,5 mmol) se disuelve en dioxano (50 ml) seguido de la adición cuidadosa de HCI 4N en dioxano (10 ml; 40,0 mmol). La mezcla se agita a RT durante 15 horas. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Paso 4.2: El residuo del paso 4.1 se disuelve en formiato de etilo (30 ml) y se añade Et³N (4,48 ml; 32,2 mmol). La mezcla se agita a reflujo durante 4 horas. Una solución satarada acuosa de de NaHCO³ y se extrae la mezcla con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 3691 mg de 2-(formamidometil)-5-(1-metilcidopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo que se utiliza sin purificación adicional en el paso 5. Lc -MS (ácida): tR = 0,73; [M+H]+ = 269,00.

Paso 5: Preparación del 2-(1-metilciclopropM)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

El producto del paso 4.2, 2-(formamidometil)-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo (3691 mg; 13,8 mmol) se disuelve en DCM (100 ml) y se enfría a -20°C, seguido de la adición de oxicloruro de fósforo (2,6 ml; 27,6 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 48 h. Se añade más oxicloruro de fósforo (1 ml; 10,6 mmol) y la mezcla se agita a reflujo durante ⁶ horas. Se añadió agua y luego NaHCO³ saturado acuoso. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 3066 mg de 2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como una espuma de color beige. LC-MS (ácida): tR = 0,67; [M+H]+ = 251,01.

Paso 6: Preparación de (2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

El producto del paso 5, 2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (3062 mg; 12,2 mmol) se disuelve en EtOH (150 ml) y se añade borohidruro de sodio (1000 mg; 26,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 4 horas. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se redisuelve en DCM y se añade cuidadosamente agua, seguida de NH⁴CL saturado acuoso Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 2059 mg de (2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-m S (básica): tR = 0,69; [M+H]+ = 209,15.

Paso 7: Preparación de 2-(1-metilciclopropil)im idazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución enfriada con hielo del producto del paso ⁶ , (2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (2059 mg; 9,89 mmol) en DCM (150 ml) se añade f (4612 mg; 10,9 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 18 horas. Una solución satarada acuosa de Se añade una solución saturada acuosa de NaHCO³ y se agita la mezcla durante 30 minutos. El precipitado blanco se filtra y el filtrado se extrae con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,50; [M+H]+ = 207,35. 1H RMN (500 MHz, d⁶-DMSO) 5: 10,16 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 1,55 (s, 3 H), 1,16-1,18 (m, 2 H), 1,04 (m, 2 H).

Paso 8: Preparación de rac-V-(2-(1-metNciclopropN)imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol (intermedio 5)

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 7, 2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (270 mg; 1,31 mmol) en THF (10 ml) se añade una solución de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 3 ml, 1,50 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 h. La reacción se inactiva mediante la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuoso. El producto se extrae con EtOAc (3 * 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 274 mg de rac-1-(2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. LC-MS (ácida): tR = 0,57; [M+H]+ = 233,01.

1H RMN (500 MHz, d⁶-DMSO) 5: 8,14 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,58 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,88 (dd, Ji= 2,3 Hz, J2= 4,3 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 1,36 (s, 3 H), 0,84-0,99 (m, 4 H).

Intermedio 6: rac-V-(2-(3-FluorofenN)imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol:

Paso 1: Preparación del 5-bromo-2-(bromometil)tiazol-4-carboxilato de metilo

A una solución de 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (19,97 g; 84,6 mmol) en trifluorotolueno (400 ml) se añade a rt bajo argón NBS (7,529 g; 42,3 mmol) y AIBN (4,168 g; 25,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a 85°C durante 3 h. Se añaden más NBS y AIBN hasta que la conversión sea completa. La mezcla se enfría a RT, se filtra, se lava con tolueno y se concentra a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 6,78 g de 5-bromo-2-(bromometil)tiazol-4-carboxilato de metilo. LC-MS (ácida): tR = 0,91; [M+H]+ = 313,87.

Paso 2: Preparación del 5-bromo-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de metilo

A una solución del producto del paso 1, 5-bromo-2-(bromometil)tiazol-4-carboxilato (6,78 g; 21,5 mmol) en DMF (50 ml) se añade diformilamida sódica (2,25 g; 23,7 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añade una solución de NaHCO³ a la mezcla de reacción y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 5,74 g de 5-bromo-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de metilo LC-MS (ácida): tR = 0,57; [M+H]+ = 278,84.

Paso 3: Preparación de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo

A una solución del producto del paso 2, el 5-bromo-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de metilo (5,74 g; 20,6 mmol) se añade POCh (1,94 ml, 20,6 mmol). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 1 hora. Se añade una solución de NaHCO³ a la mezcla de reacción hasta obtener un pH de ⁸. A continuación, la mezcla se extrae con DCM (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 1,779 g de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo. LC-MS (ácida): tR = 0,51; [M+H]+ = 260,77. 1H RMN (400 MHz, da-DMSO) 5: 8,48 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H).

Paso 4: Preparación de (2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

A una solución del producto del paso 3, el 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo (1,779 g; 6,81 mmol) en EtOH (80 ml) se añade NaBH⁴ (1 g; 26,4 mmol) a rt bajo argón. La mezcla de reacción se agita 24 h a RT. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con DCM y se inactiva cuidadosamente con H²O y NH⁴CL saturado acuoso Cuando cesa la evolución del gas, la mezcla se extrae con DCM (3x) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 896 mg de (2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,37; [M+H]+ = 232,85.

Paso 5: Preparación de 2-bromo-3-(((tert-but/7d/met/7s/7/l)oxi)imidazo[5,1-b]tiazol

A una solución enfriada del producto del paso 4, (2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (896 mg; 3,84 mmol) en DCM seco (20 ml) se añade tert-but/7(cloro)dimetilsilano (0,798 ml; 4,61 mmol) e imidazol (314 mg; 4,61 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 380 mg de 2-bromo-3-(((tert-but/7d/met/7s/7/7)oxi)metil)imidazo[5,1-b]tiazol. LC-MS (ácida): tR = 0,89; [M+H]+ = 346,87.1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8,13 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 0,85 (s, 9 H), 0,08 (s, ⁶ H).

Paso 6: Preparación de 3-(((tert-but/7d/met/7s/7/7)oxi)metM)-2-(3-fluorofenN)imidazo[5,1-b]tiazol

A una solución del producto del paso 5, se añade 2-bromo-3-((terf-but/7d/met/7s/7/7)oxi)imidazo[5,1-b]tiazol (150 mg; 0,432 mmol) en dioxano (5 ml). 1,6 M Na²CO³ (3 ml), ácido 3-fluorobencenoborónico (125 mg; 0,864 mmol) y Pd(PPh³)⁴ (18 mg; 3,5 mol %). La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 2 h. La mezcla se vierte en agua y se extrae con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 146 mg de 3-(((tert-but/ld/met/ls/l/l)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol. LC-MS (ácida): tR = 0,95; [M+H]+ = 362,97. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8,21 (s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,35-7,43 (m, 3 H), 7,15 (s, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 0,81 (s, 9 H), -0,02 (s, ⁶ H).

Paso 7: Preparación de (2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

A una solución del producto del paso 5, se añade 3-(((terf-butMmet/7s/7/7)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol (146 mg; 0,403 mmol) en THF (2 ml), TBAF (1 M en THF, 0,604 ml, 0,604 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se vierte en un recipiente saturado de agua. NaHCO³ y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 91 mg de (2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,57; [M+H]+ = 248,97.

Paso 8: Preparación de 2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 7, (2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (45 mg; 0,181 mmol) en DCM (3 ml) se añade peryodinano de Dess-Martin (119 mg; 0,281 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 2 horas. Una solución satarada acuosa de Se añade una solución saturada acuosa de NaHCO³ (5 ml), seguida de una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (5 ml) y la mezcla se agita durante 20 min. A continuación se extrae la mezcla con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+ = 246,96. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9,73 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,76-7,79 (m, 1 H), 7,64-7,69 (m, 2 H), 7,48-7,53 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H).

Paso 9: Preparación de rac-í-(2-(3-fluorofeml)im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-m-1-ol (intermedio 6)

A una solución enfriada con hielo del producto del paso ⁸ , 2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (39 mg; 0,159 mmol) en THF (2 ml) se añade una solución de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 0,382 ml, 0,191 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 5 h. La reacción se inactiva mediante la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuoso. El producto se extrae con EtOAc (3 * 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 20 mg de rac-7-(2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 272,98. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8,33 (s, 1 H), 7,60-7,65 (m, 1 H), 7,36-7,42 (m, 3 H), 7,17 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 5,62 (dd, Ji= 2,3 Hz, J2= 4,6 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).

Intermedio 7: rac-í-(2-(1-FluorociclopropN)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-m-1-ol

Paso 1: Preparación del 2-diazo-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 1 y utilizando el ácido 1-fluorociclopropano-1-carboxílico (2014 mg; 18,8 mmol) como material de partida, se obtienen 3092 mg de 3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etilo y se utilizan sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,71; [M+H]+ = no se observa. El 2-diazo-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etilo se obtiene entonces como un aceite de color marrón y se utiliza sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,75; [M+H]+ = 201,03.

Paso 2: Preparación de 2-(2-((tert-butox/carbon/7)amino)acetamido)-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 2 y utilizando 2-diazo-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etilo (2124 mg; 10,6 mmol) como material de partida. En este caso, la mezcla de reacción se agita a 45°C durante 5 días y se obtienen 3223 mg de rac-etil 2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato como sólido de color marrón y se utilizan sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,81; [M+H]+ = 347,01.

Paso 3: Preparación del 2-(((tert-butox/carbon/7jamino)metil)-5-((1R,2R)-2-fluorociclopropilo)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 3 y utilizando rac-etil-2-(2-((te/tbutox/carbon/l)amino)acetamido)-3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato (3223 mg, 9,31 mmol) como material de partida, se obtienen 2727 mg de 2-(((ten-butox/carbon/l)amino)metil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite pegajoso de color amarillo claro. LC-MS (ácida): tR = 0,92; [M+H]+ = 344,99.

Paso 4: Preparación del 2-(formamidometil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 4 y utilizando 2-(((tert-butox/carbon/l)amino)metil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo (2727 mg) como material de partida, se obtienen 2129 mg de 2-(formamidometil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite rojizo que se utiliza sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,66; [M+H]+ = 272,99.

Paso 5: Preparación del 2-(1-fluorociclopropil)im idazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 5 y utilizando 2-(formamidometil)-5-(1-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato (2129 mg) como material de partida, se obtienen 1790 mg de 2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b)]tiazol-3-carboxilato de etilo como polvo de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,63;

[M+H]+ = 255,00.

Paso 6: Preparación de (2-(1-fluorociclopropil)im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso ⁶ y utilizando 2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (1582 mg, 6,22 mmol) como material de partida, se obtienen 782 mg de (2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como polvo de color amarillo y se utilizan en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (básica): tR = 0,45; [M+H]+ = 213,04.

Paso 7: Preparación de 2-(1-fluorociclopropil)im idazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 7 y utilizando (2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (782 mg) como material de partida, se obtienen 687 mg de 2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como polvo de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,47; [M+H]+ = 211,00. 1H RMN(500 MHz, d6-DMSO) 5: 10,16 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H). Paso 8: Preparación de rac-V-(2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (intermedio 7) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso ⁸ y utilizando 2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (130 mg) como material de partida, se obtienen 135 mg de rac-1-(2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol como polvo blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,52; [M+H]+ = 236,64.

Intermedio 8: c/s-í-[(2-Fluoro-ciclopropil)-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il]prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación del 2-diazo-3-((1R,2R)-2-fluoro-ciclopropilo)-3-oxo-propanoato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 1 y utilizando rac-etil 3-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato (2000 mg; 10,9 mmol) como material de partida, se obtienen 2400 mg de rac-etil-2-diazo-3-((1R,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propanoato como aceite de color amarillo y se utilizan sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,75; [M+H]+ = 201,01.

Paso 2: Preparación de 2-(2-((tert-butox/carbon/7)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de cis-eti7o

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 2 y utilizando el ácido rac-etil 2-diazo-3-((1R,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propiónico (2400 mg; 12 mmol) como material de partida. En este caso, la mezcla de reacción se agita a 45°C durante 2 días y se obtienen 4075 mg de 2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de cis-etilo como aceite de color marrón y se utilizan sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,77; [M+H]+ = 347,04.

Paso 3: Preparación de 2-(((tert-6utox/canbon/7)amino)metM)-5-((1R,2S)-2-fluorociclopropN)tiazol-4-carboxNato de rac-étilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 3 y utilizando 2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de cis-etilo(4075 mg, 11,8 mmol) como material de partida, se obtienen 5326 mg de 2-(((tert-butox/carbon/7)amino)metil)-5-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo como un sólido blanco tras la FC (silicagel, Hept/ EtOAc). LC-MS (ácida): tR = 0,89; [M+H]+ = 344,99.

Paso 4: Preparación de 5-((1R,2S)-2-fluorocidopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 4 y utilizando 2-(((tert-butox/carbon/7)amino)metil)-5-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo (5326 mg) como material de partida, 1965 mg de rac-etil 5-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol4-carboxilato se obtienen como un sólido blanco tras la FC (silicagel, Hept / EtOAc). LC-MS (ácida): tR = 0,64; [M+H]+ = 272,99.

Paso 5: Preparación del 2-((1R,2S)-2-fluorocidopropM)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxNato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 5 y utilizando 5-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo (1965 mg) como material de partida, se obtienen 1810 mg de 2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo como un polvo de color naranja. LC-MS (ácida): tR = 0,58; [M+H]+ = 255,28.

Paso 6: Preparación de rac-(2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso ⁶ y utilizando 2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo (1810 mg, 7,12 mmol) como material de partida, se obtienen 940 mg de rac-(2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como polvo blanco y se utilizan en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (básica): tR = 0,42; [M+H]+ = 213,00.

Paso 7: Preparación de rac-2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 7 y utilizando rac-(2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (940 mg) como material de partida, se obtienen 1655 mg de rac-2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como una goma amarilla. LC-MS (ácida): tR = 0,44;

[M+H]+ = 211,01. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 10,08 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 2,95-3,02 (m, 1 H), 1,61-1,71 (m, 1 H), 1,48 (dtd, J¹ = 3,2 Hz, J² = 7,6 Hz, J³ = 23,9 Hz, 1 H).

Paso 8: Preparación de cis-V-[2-(2-fluoro-ciclopropM)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M]-prop-2-in-1-ol (intermedio 8)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso ⁸ y utilizando rac-2-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (1410 mg) como material de partida, se obtienen 1079 mg de cis-1- [2-(2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b)]tiazol-3-il]-prop-2-in-1-ol como una goma marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,48;

[M+H]+ = 237,08.

Intermedio 9: trans-V-[(2-Fluoro-ciclopropM)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M]prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación del 2-diazo-3-((1S,2R)-2-fluoro-ciclopropilo)-3-oxo-propanoato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 1 y utilizando rac-etil-3-((1S,2R)-2- fluorociclopropil)-3-oxopropanoato (2000 mg; 10,9 mmol) como material de partida, se obtienen 2190 mg de rac-etil-2-diazo-3-((1S,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propanoato como aceite de color amarillo y se utilizan sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,81; [M+H]+ = no se observa.

Paso 2: Preparación de 2-(2-((tert-6utox/canbon/7)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropN)-3-oxopropanoato de trans-eti7o

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 2 y utilizando el ácido rac-etil 2-diazo-3-((1S,2R)-2-fluoro-ciclopropil)-3-oxo-propiónico (2195 mg; 11 mmol) como material de partida. En este caso, la mezcla de reacción se agita a 45°C durante 2 días y se obtienen 3816 mg de 2-(2-((tertbutoxicarbonil)amino)acetamido)-3-(2-fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de trans-etilo como aceite de color marrón y se utilizan sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,81; [M+H]+ = 347,05.

Paso 3: Preparación del 2-(((fert-bufox/carbon//jamino)metM)-5-((1R,2R)-2-fluorociclopropNo)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 3 y utilizando 2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-3-(2-fluorocidopropil)-3-oxopropanoato de trans-etilo (3816 mg, 11 mmol) como material de partida, se obtienen 3956 mg de 2-(((tert-butoxicarbonil)amino)metil)-5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo como un aceite pegajoso de color marrón y se utilizan sin purificación en el siguiente paso. LC-MS (ácida): tR = 0,91; [M+H]+ = 345,07.

Paso 4: Preparación de 5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 4 y utilizando 2-(((tert-butox/carbon/l)amino)metil)-5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo (3956 mg) como material de partida, 1210 mg de rac-etil 5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato se obtienen como una goma pegajosa de color marrón tras la cromatografía instantánea (silicagel, Hept / EtOAc). LC-MS (ácida): tR = 0,67; [M+H]+ = 273,04.

Paso 5: Preparación del 2-((1R,2R)-2-fluorocidopropil)im idazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 5 y utilizando 5-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de rac-etilo (1210 mg) como material de partida, se obtienen 950 mg de 2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etil o como polvo de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+ = 254,98.

Paso 6: Preparación de rac-(2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso ⁶ y utilizando 2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de rac-etilo (950 mg, 3,74 mmol) como material de partida, se obtienen 810 mg de rac-(2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como polvo de color amarillo y se utilizan en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (básica): tR = 0,42; [M+H]+ = 213,02.

Paso 7: Preparación de rac-2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso 7 y utilizando rac-(2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (810 mg) como material de partida, se obtienen 1210 mg de rac-2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como polvo de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,42;

[M+H]+ = 211,02. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 10,13 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,11-5,29 (m), 3,43-3,44 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,40 (dd, J¹ = ^{6 , 8} Hz, J2 = 11,6 Hz, 1 H).

Paso 8: Preparación de írans-V-[2-(2-fluoro-ciclopropM)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M]-prop-2-in-1-ol (intermedio 9)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso ⁸ y utilizando rac-2-((1R,2R)-2-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (890 mg) como material de partida, se obtienen 701 mg de trans-1-[2-(2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-prop-2-in-1-ol como espuma marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,48;

[M+H]+ = 237,3.

Intermedio 10: 3-Bromo-2-ciclopropilim idazo[5,1-b]tiazol

Paso 1: Preparación de 2,4-dibromo-5-ciclopropiltiazol

A una solución de 4-bromo-5-ciclopropil-tiazol (6,10 g; 28,1 mmol) en CH³CN (200 ml) se añade HBr (10,3 ml; 91,3 mmol) y bromo (4,69 ml; 91,3 mmol). La solución de color naranja resultante se agita a 95°C durante 7 h. La mezcla se enfría hasta RT, se trata con Na2S2O3 acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (silicagel, Hept / EtOAc) da 2,91 mg de 2,4-dibromo-5-ciclopropiltiazol como aceite de color amarillo claro. LC-MS (ácida): tR = 0,97; [M+H]+ = 283,75. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 2,03 (m, 1 H), 1,14 (m, 2 H), 0,72 (m, 2 H).

Paso 2: Preparación de 4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-carbaldehído

A una solución del producto del paso 1, 2,4-dibromo-5-ciclopropiltiazol (2,91 g; 10,2 mmol) en THF (60 ml) se añade n-BuLi (2,5 M en hexanos; 4,28 ml, 10,7 mmol) a -78°C. La mezcla se agita a esta temperatura durante 10 min. La mezcla se agita a esta temperatura durante 10 min y luego se añade DMF (2,05 ml; 26,5 mmol) y se continúa la agitación durante 1 h. Se deja que la mezcla se caliente hasta RT, se trata con HCI 1M (50 ml) y se extrae con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 2,48 g de 4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-carbaldehído como aceite de color marrón, que se utiliza sin purificación adicional en el siguiente paso. LC-MS (ácida): tR = 0,88; [M+H]+ = 231,91.

Paso 3: Preparación del (4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-il)metanol

A una solución de 4-bromo-5-cidopropNtiazol-2-carbaldehído (3500 mg, 12,4 mmol) en EtOH (100 ml) se añade NaBH⁴ (1000 mg, 26,4 mmol) y la mezcla resultante se agita a RT durante 45 min. Se añade agua y la fase acuosa resultante se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de NaHCO³ y salmuera, luego se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar (4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-il)metanol (3060 mg) como un aceite de color ámbar que se utiliza en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,72; [M+H]+ = 233,91.

Paso 4: Preparación de 4-bromo-2-(clorometil)-5-ciclopropiltiazol

A una solución de (4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-il)metanol (3060 mg, 11,5 mmol) en DCM (60 ml) se añade cloruro de tionilo (2,46 g) y la mezcla resultante se agita a RT durante 45 min. La mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³ y la fase acuosa se extrae tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 4-bromo-2-(clorometil)-5-ciclopropiltiazol (2929 mg) como un aceite de color marrón que se utiliza en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,94; [M+H]+ = 253,84.

Paso 5: Preparación de W-((4-bromo-5-c¡cloprop¡lt¡azol-2-¡l)metM)formam¡da

A una solución de 4-bromo-2-(clorometil)-5-ciclopropiltiazol (2930 mg, 10,8 mmol) en DMF (50 ml) se añade difomilamida sódica (1,54 g, 16,2 mmol). La solución de color marrón resultante se agita a RT durante 4 h. La mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³ y se agita durante 1 h a RT antes de extraerla dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar W-((4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-il)metil)formamida (3010 mg) como un aceite de color marrón que se utiliza en el siguiente paso sin purificación. LC-MS (ácida): tR = 0,70; [M+H]+ = 262,89.

1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8,84 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,01 (m, 1 H), 1,10-1,14 (m, 2 H), 0,63-0,68 (m, 2 H).

Paso 6: Preparac¡ón del 3-bromo-2-ciclopropilim idazo[5,1-b]tiazol (Intermed¡o 10)

A una solución de A/-((4-bromo-5-ciclopropiltiazol-2-il)metil)formamida (3010 mg, 10,3 mmol) en tolueno (60 ml) se añade POCh (1740 mg, 11,3 mmol) y la mezcla resultante se agita a 70°C durante 1 h. Tras enfriar, la mezcla se vierte lentamente sobre una solución acuosa saturada de NaHCO³ y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (silicagel, Hept / EtOAc) da 1980 mg de 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol (Intermedio 10) como aceite de color marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,54; [M+H]+ = 242,77.1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8,13 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1,07-1,12 (m, 2 H), 0,75 (m, 2 H).

Intermed¡o 11: 3-Bromo-2-met¡Mm¡dazo[5,1-b]t¡azol

Paso 1: Preparac¡ón de (4-bromo-5-met¡lt¡azol-2-¡l)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 10/Paso 3 y utilizando 4-bromo-5-metiltiazol-2-carbaldehído (7740 mg, 36,1 mmol) como material de partida, se obtienen 7060 mg de (4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metanol como aceite de color amarillo y se utilizan sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,60;

[M+H]+ = 207,92.

Paso 2: Preparac¡ón de 4-bromo-2-(cloromet¡l)-5-met¡lt¡azol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 10/paso 4 y utilizando (4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metanol (7060 mg, 26,8 mmol) como material de partida, se obtienen 6850 mg de 4-bromo-2-(clorometil)-5-metiltiazol como aceite de color marrón y se utilizan sin purificación adicional. LC-MS (ácida): tR = 0,85;

[M+H]+ = 227,87.

Paso 3: Preparac¡ón de W-((4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metM)formamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 10/Paso 5 y utilizando 4-bromo-2-(clorometil)-5-metiltiazol (6850 mg, 25,1 mmol) como material de partida, se obtienen 6050 mg de W-((4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metil)formamida como sólido de color marrón y se utilizan sin purificación en el siguiente paso. LC-MS (ácida): tR = 0,59; [M+H]+ = 236,90. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 58,87 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 4,51 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3 H).

Paso 4: Preparac¡ón del 3-bromo-2-metilimidazo[5,1-b]tiazol (Intermed¡o 11)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 10/Paso ⁶ y utilizando A/-((4-bromo-5-metiltiazol-2-il)metil)formamida (6050 g, 22,1 mmol) como material de partida, se obtienen 3680 mg de 3-bromo-2-metilimidazo[5,1-b]tiazol como sólido de color marrón claro. LC-MS (ácida): tR = 0,44; [M+H]+ = 218,91. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 59,54 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H).

Intermed¡o 12: rac-í-(2-(Trifluorometil)im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación de 4,4,4-trifluoro-2-(hidroxiim ino)-3-oxobutanoato de etilo

A una solución acuosa de nitrito de sodio (40 ml; 312 mmol) se añade una solución de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (50,0 g; 272 mmol) en ácido acético glacial (90 ml) mientras se mantiene la temperatura a 0-5°C. La mezcla de reacción se agita en un baño de agua enfriada con hielo durante 30 min, y a RT durante otras 5 h. La solución se concentra a presión reducida para dar 54 g de 4,4,4-trifluoro-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanoato de etilo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,40-9,55 (br s, 1 H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Paso 2: Preparación del clorhidrato de 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo

Una suspensión de 4,4,4-trifluoro-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanoato de etilo (54,0 g; 253 mmol) y paladio sobre carbón activado en una mezcla de etanol (150 ml) y HCI 4N (100 ml) se agita bajo 0,3-0,5 MPa de hidrógeno a RT durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtra entonces y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 42,0 g de clorhidrato de 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo como un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, COCla) 5: 8,40-9,55 (br s, 1 H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Paso 3: Preparación de 2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo

Se disuelve Boc-Gly-OH (24,98 g; 143 mmol) en THF (250 ml) y se enfría a -20°C. Se añade Et³N (19,8 ml; 143 mmol), seguido de cloroformato de isobutilo (19,48 g; 143 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -20°C y luego se añade lentamente una solución de clorhidrato de 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (42,0 g; 178,7 mmol) en THF (250 ml). A continuación, se añade lentamente una segunda porción de Et³N (19,8 ml; 143 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta hasta RT y se continúa agitando durante 2 h. Se añaden agua y EtOAc, se separan las capas y se lava la capa orgánica con solución acuosa saturada de NaHCO³, se seca sobre MgSO⁴, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Silicagel; Hexanos / EtOAc) para dar 46,5 g de 2-(2-((terf-butox/carbon/l)amino)acetamido)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo como un aceite de color amarillo espeso (mezcla de tautómeros de ceto y enol). 1H RMN (400 MHz, COCh) 5: 7,05-7,47 (m, 1,5 H), 4,92-5,00 (m, 1 H), 4,33-4,45 (m, 2 H), 4,10 (s, 0,5 H), 3,77-3,89 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,25-1,33 (m, 3 H).

Paso 4: Preparación de 2-(((tert-butox/carbon/7)ammo)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

El 2-(2-((terf-butox/carbon/7)amino)acetamido)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (46,5 g; 131 mmol) se disuelve en THF (800 ml) seguido de la adición del reactivo de Lawesson (79,0 g; 195 mmol). La mezcla se agita a reflujo durante ⁸ horas. A continuación, se elimina el THF a presión reducida, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava dos veces con . NaHCO³ saturado acuoso y con salmuera, se seca sobre MgSO⁴, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida para dar 24,8 g de 2-(((terf-butox/carbon/l)amino)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo.

Paso 5: Preparación del 2-(formamidometil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

Paso 5.1: escisión de Boc: El producto del paso 4, 2-(((terf-butox/carbon/l)amino)metil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (24,8 g; 70 mmol) se disuelve en TFA (96 g; 840 mmol). La mezcla se agita a RT durante 1 h. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida.

Paso 5.2: El residuo del paso 5.1 se disuelve en formiato de etilo (150 ml) y la mezcla se agita a reflujo durante 5 h. A continuación, la solución se concentra a presión reducida para dar 14,1 g de 2-(formamidometil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,22-8,33 (m, 1 H), 4,20-4,48 (m, 2 H), 3,95-4,05 (m, 2 H), 1,15­ 1,44 (m, 3 H).

Paso 6: Preparación del 2-(trifluorometil)im idazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

Se añade oxicloruro de fósforo(V) (POCh) (7 ml; 74,9 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 2-(formamidometil)-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (14,1 g; 50,0 mmol) en tolueno (150 ml). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 2 h. El tolueno y el POCl³ se eliminan a presión reducida, se añade agua al residuo y el pH se ajusta a pH ⁸ añadiendo NaHCO³ sólido. La capa acuosa se extrae con CH²Ch (2x), se seca (MgSO⁴), se filtra y se concentra a presión reducida para dar 10,5 g de 2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como sólido de color amarillo.

Paso 7: Preparación de (2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

Se añade NaBH⁴ (4,76 g; 119 mmol) a una solución de 2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (10,5 g; 39,7 mmol) en metanol (50 ml) y se continúa la agitación a 50°C durante 5 h. Se elimina el disolvente a presión reducida, se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc (5x). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 7,0 g de (2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol como sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,22 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 4,98 (s, 2 H).

Paso 8: Preparación de 2-(trifluorometil)im idazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

Se añade peryodinano de Dess-Martin (14,7 g; 34,7 mmol) a una solución de (2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (7,0 g; 0,541 mmol) en diclorometano (250 ml) y se continúa la agitación durante 2 horas a RT. A continuación, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con NaOH 1N y se extrae con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 3,0 g de 2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 10,06 (s, 1 H), ^{8 , 86} (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H).

Paso 9: Preparación de rac-V-(2-(trifluorometN)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-m-1-ol (Intermedio 12)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5/Paso ⁸ y utilizando 2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (70 mg) como material de partida, se obtienen 76 mg de 1-(2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol como un aceite pegajoso de color marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,58; [M+H]+ = 247,07.

SÍNTESIS DE EJEMPLOS

Ejemplo 1: rac-(1-BenciMH-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-metanol

En un frasco bajo argón, se introducen el intermedio 1, rac-'/-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (22 mg, 0,10 mmol), bencilazida (20 mg, 0,15 mmol), sulfato de cobre (II) (1,25 mg, 0,005 mmol) y sal sódica de ácido L-(+)-ascórbico (2 mg, 0,01 mmol) se disuelven en una mezcla de DMF desgasificada (0,6 ml) y agua (0,1 ml). La mezcla de reacción se agita a RT durante 16 h. La mezcla se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio Whatman de 0,45 |^j M, se concentra a presión reducida y se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 26 mg de rac-(1-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,57; [M+H]+ = 352,40.

Ejemplo 2: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando azidobenceno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 28 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,58; [M+H]+ = 338,00.

Ejemplo 2a: (R)-(2-CiclopropN-imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-(V-fen/MH-[1,2,3]triazol-4-M)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IA 30x250mm, 5j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nm; Eluyente: 65 % de CO² y 35 % (EtOH, 0,1 % DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BpR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 1500jl.

se separan ¹⁰ mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar:

3,2 mg del enantiómero R del ejemplo 2a y 4,0 mg del enantiómero S.

Ejemplo 3: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-o-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando 2-azidotolueno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 2,5 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-o-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,61; [M+H]+ = 352,01.

Ejemplo 4: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-p-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando 4-azidotolueno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 12 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1-p-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,65; [M+H]+ = 352,05.

Ejemplo 5: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando 1-azido-3-(trifluorometil)benceno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 17 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,73; [M+H]+ = 406,09.

Ejemplo ⁶ : rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando 1-azido-4-(trifluorometil)benceno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 9 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,74; [M+H]+ = 406,05.

Ejemplo 7: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando 2-azido-anisol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 27 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)-[1-(2-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,60; [M+H]+ = 368,10.

Ejemplo ⁸ : rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando 3-azido-anisol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 21 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-metoxifenil)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,62; [M+H]+ = 368,01.

Ejemplo 9: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando 4-azido-anisol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 14 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxifenil)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,61; [M+H]+ = 368,23

Ejemplo 9a: (R)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-ilH1-(4-metoxi-feml)-VH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IA 30x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 266 nM; Eluyente: 60 % de CO² y 40 % (CH²Cl²/EtOH 1:1, 0,1 % DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: ^{20 00} jl.

se separan 30 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar:

15 mg del enantiómero R del ejemplo 9a y 15 mg del enantiómero S.

Ejemplo 10: rac-V-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]tNazol-1-il}-feml)-etanona Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando p-azidoacetofenona. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da ⁶ mg de rac-1-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenil)-etanona. LC-MS (QC): tR = 0,58; [M+H]+ = 380,27.

Ejemplo 11: rac-4-f4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzomtrilo Paso 1: Preparación del 4-azidobenzonitrilo

En un vial, se suspende el ácido 4-cianofenilborónico (147 mg, 1,0 mmol), la azida sódica (98 mg, 1,5 mmol) y el acetato de cobre (II) (18 mg, 0,1 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 3 h en atmósfera de aire. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por FC (gel de sílice, heptano / EtOAc) para dar 107 mg de 4-aziodobenzonitrilo como sólido de color beige. LC-MS (básica): tR = 0,82; [M+H]+ = no se observa.

Paso 2: Preparación de rac-4-/4-[(2-ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo (Ejemplo 11)

En un frasco bajo argón, se introducen rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (22 mg, 0,10 mmol), el producto del paso 1,4-azidobenzonitrilo (14 mg, 0,10 mmol), sulfato de cobre (II) (1,25 mg, 0,005 mmol) y sal sódica de ácido L-(+)-ascórbico (2 mg, 0,01 mmol) se disuelven en una mezcla de DMF desgasificada (0,6 ml) y agua (0,1 ml). La mezcla de reacción se agita a RT durante 2 h. La mezcla se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio Whatman de 0,45 j M, se concentra a presión reducida y se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 15 mg de rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo. LC-MS (QC): tR = 0,58; [M+H]+ = 363,37.

Ejemplo 12: rac-(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando el Intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y azidobenceno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 16 mg de rac-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,56; [M+H]+ = 326,34. Ejemplo 13: rac-(2-Ciclopentil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando el Intermedio 4, rac-1-(2-ciclopentilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y azidobenceno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 14 mg de rac-(2-ciclopentil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol: LC-MS (QC): tR = 0,72; [M+H]+ = 366,28.

Ejemplo 14: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

Paso 1: Preparación de la 2-azidopiridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 11, paso 1, utilizando ácido piridin-2-ilborónico.

Paso 2: Preparación de rac-(2-dopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridm-2-iMH-[1,2,3]triazol-4-M)-metanol (Ejemplo 14)

Se inyecta una solución de 2-azidopiridina (12 mg, 0,10 mmol), el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (22 mg, 0,10 mmol), y la sal sódica del ácido L-(+)-ascórbico (2 mg, 0,01 mmol) se inyecta en un reactor de flujo (que consiste en una bomba de HPLC y una bobina de cobre con un volumen interno de aproximadamente 10 ml y un regulador de contrapresión (250 psi de presión total)) utilizando las siguientes condiciones: T = 140°C, P = 14 bar, F = 0,250 ml/min, RT = 40 min. La solución se concentra a presión reducida y se purifica por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar 20 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1 -piridin-2-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,46; [M+H]+ = 339,24.

Ejemplo 15: rac-(2-CidopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-(1-piridm-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-M)-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,78; [M+H]+ = 339,17.

Ejemplo 16: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,58; [M+H]+ = 377,25.

Ejemplo 16a: (R)-(2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-[1-(1H-/ndo/-5-//)-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralCel OJ-H 30x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 244 nM; Eluyente: 65 % de CO² y 35 % (MeOH, 0,1 % DEA); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 4000jl.

Se separan 25 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar:

11 mg del enantiómero R del ejemplo 16a y 10 mg del enantiómero S.

Ejemplo 17: rac-(2-Metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando el Intermedio 2, rac-1-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y azidobenceno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da ²⁰ mg de rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-m S (QC): tR = 0,50; [M+H]+ = 312,15.

Ejemplo 18: rac-3-f4-[(2-CidopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-benzomtrMo Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo. LC-MS (QC): tR = 0,58; [M+H]+ = 363,23.

Ejemplo 18a: 3-{4-[(R)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralCel OD-H 30x250mm, 5j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 70 % de CO² y 30 % MeOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C; Volumen de inyección: 3000 jl. Se separan 12 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar:

5 mg del enantiómero R del ejemplo 18a y 4 mg del enantiómero S.

Ejemplo 19: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-pirimidin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-pirimidin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,73; [M+H]+ = 340,02.

Ejemplo 20: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,57; [M+H]+ = 377,27.

Ejemplo 21: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,62; [M+H]+ = 377,07.

Ejemplo 22: rac-(2-CidopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-(1-isoqumolm-8-iMH-[1,2,3]triazol-4-M)-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolin-8-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,50; [M+H]+ = 389,15.

Ejemplo 23: rac-(2-Cidopropil-im idazo[5,í-6]tiazol-3-il)-(í-/soqu/no//n-5-/7-íH-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolina-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,49; [M+H]+ = 389,37.

Ejemplo 24: rac-(2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-quinolin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-quinolina-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,52; [M+H]+ = 389,10.

Ejemplo 25: rac-(2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-quinolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-quinolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,57; [M+H]+ = 389,21.

Ejemplo 26: rac-(2-Cidopropil-im idazo[5,í-b]tiazol-3-il)-(í-isoqu/no//n-4-//-íH-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolina-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,57; [M+H]+ = 389,15.

Ejemplo 27: rac-(2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-7-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-7-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,67; [M+H]+ = 377,09.

Ejemplo 28: rac-(2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-m-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando el Intermedio 1 y 3-azidotolueno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 15 mg de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-mtoluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,66; [M+H]+ = 352,22.

Ejemplo 29: rac-(2-Cidopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando el Intermedio 1 y 1-azido-2-(trifluorometil)benceno. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 30 mg de rac-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,64; [M+H]+ = 406,21.

Ejemplo 30: rac-(2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,75; [M+H]+ = 338,92.

Ejemplo 31: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,75; [M+H]+ = 422,35.

Ejemplo 32: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-etoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-etoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,67; [M+H]+ = 382,40.

Ejemplo 33: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-[1-(4-isopropoxi-feml)-VH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-isopropoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,72; [M+H]+ = 396,11.

Ejemplo 34: rac-[1-(4-Cloro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-cloro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilH2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,68; [M+H]+ = 372,19.

Ejemplo 35: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-ciclopropilmetoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,74; [M+H]+ = 407,96.

Ejemplo 35a: (R)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-ciclopropilmetoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral: Procedimiento: Columna: ChiralPak IA30x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 266 nM; Eluyente: 60 % de CO² y 40 % (DCM/MeOH/DEA 50:50:0,1); Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 1000jl. 328.se separan ⁸ mg del racemato del Ejemplo 35 por el procedimiento descrito anteriormente para dar ambos enantiómeros contaminados con dietilamina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 83,2 mg del enantiómero R del Ejemplo 35a y 85,6 mg del enantiómero S.

Ejemplo 36: éster metílico del ácido rac-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-carbámico

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el éster metílico del ácido rac-(4-{4-[(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil). LC-MS (QC): tR = 0,56; [M+H]+ = 411,07.

Ejemplo 37: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolina-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,34; [M+H]+ = 437,00.

Ejemplo 38: rac-(2-Ciclopropil-im idazo[5,í-6]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolm-4-il-feml)-íH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,60; [M+H]+ = 423,26.

Ejemplo 39: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,60; [M+H]+ = 396,37.

Ejemplo 40: r ³ c-(² -Ciclopropil-im idazo[⁵ ,V-⁶ ]tiazol-³ -MH¹ -[⁴ -(¹ -hidroximetil-ciclopropM)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(1-hidroximetil-ciclopropil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,59; [M+H]+ = 408,09.

Ejemplo 41: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,40; [M+H]+ = 328,08.

Ejemplo 42: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-etoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-etoxi-piridina-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,63; [M+H]+ = 382,91.

Ejemplo 43: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 14.

Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,44; [M+H]+ = 342,36.

Ejemplo 44: r ³ c-[¹ -(⁴ -Metoxi-feml)-íH-[¹ ,² ,³ ]triazol-⁴ -M]-[² -(¹ -metN-ciclopropM)-imidazo[⁵ , í - ⁶ ]tiazol-³ -M]-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, y utilizando el Intermedio 5, rac-1-(2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azidoanisol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,68; [M+H]+ = 382,25.

Ejemplo 45: r ³ c-[¹ -(⁴ -BencNoxi-feml)-VH-[¹ ,² ,³ ]triazol-⁴ -M]-(² -ciclopropil-im idazo[⁵ ,V-⁶ ]tiazol-³ -M)-metanol Paso 1: Preparación de 1-azido-4-(benciloxi)benceno

En un matraz de fondo redondo, el ácido 4-benciloxifenilborónico (1000 mg, 4,3 mmol), la azida sódica (423 mg, 6,45 mmol) y el acetato de cobre (II) (78 mg, 0,43 mmol) se suspenden en MeOH (25 ml). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 3 h en atmósfera de aire. La mezcla se filtra, el disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por FC (gel de sílice, heptano / EtOAc) para dar 583 mg de 1-azido-4-(benzoxi)benceno. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,29-7,49 (m, ⁶ H), 7,01 (m, 3 H), 5,10 (d, J= 10,0 Hz, 2 H).

Paso 2: Preparación de r ³ c-[¹ -(⁴ -(benzoxi)feml)-¹ H-[¹ ,² ,³ ]triazol-⁴ -il]-(² -ciclopropiMmidazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)metanol (Ejemplo 45)

En un matraz bajo argón, se disuelven rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (350 mg, 1,6 mmol), el producto del paso 1, 1-azido-4-(benzoxi)benceno (542 mg, 2,41 mmol), sulfato de cobre (II) (20 mg, 0,08 mmol) y sal sódica de ácido L-(+)-ascórbico (32 mg, 0,16 mmol) se disuelven en una mezcla de DMF desgasificada ^{( 6} ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agita a RT durante 16 h. La mezcla se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio Whatman de 0,45 pM, se concentra a presión reducida y se purifica por FC (Hept/EtOAc) para dar rac-[1-(4-benciloxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol. lC-MS (QC): tR = 0,824; [M+H]+ = 444,4.

Ejemplo 46: rac-[1-(6-Ethoxy-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol Paso 1: Preparación de la 5-azido-2-etoxipiridina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 2-etoxipiridina-5-borónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-etoxipiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(6-etoxi-piridina-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,616; [M+H]+ = 371,4.

Ejemplo 47: rac-(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Paso 1: Preparación de 4-(4-azidofenil)morfolina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 4-(morfolino)fenilborónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-(4-azidofenil)morfolina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(4-morfolin4-il-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,592; [M+H]+ = 411,4.

Ejemplo 48: rac-(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(1-hidroximetil-ciclopropil)-feml]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Paso 1: Preparación del (1-(4-azidofenil)ciclopropil)metanol

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 4-(1 (hidroximetil)ciclopropilo)fenilborónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (1-(4-azidofenil)ciclopropil)metanol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-etil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-{1 -[4-(1-hidroximetil-ciclopropil)-fenil]-1H-[1.2.3] triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,584; [M+H]+ = 396,4.

Ejemplo 49: éster metílico del ácido rac-(4-{4-[(2-etil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenil) -carbámico

Paso 1: Preparación del (4-azidofenil)carbamato de metilo

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 4-metoxicarbonilaminofenilborónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (4-azidofenil)carbamato de metilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el éster metílico del ácido rac-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenilo. LC-MS (QC): tR = 0,556; [M+H]+ = 399,4.

Ejemplo 50: rac-(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-/ndo/-5-//)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación del 5-azido-1H-indol

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 1H-indole-5-borónico. Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 45, y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-1H-indol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,555;

[M+H]+ = 365,2.

Ejemplo 51: rac-3-f4-[(2-Ethil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzomtrilo

Paso 1: Preparación del 3-azidobenzonitrilo

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 3-cianofenilborónico. Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-azidobenzonitrilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-benzonitrilo. LC-MS (QC): tR = 0,556; [M+H]+ = 351,4.

Ejemplo 52: rac-(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

Paso 1: Preparación de la 4-azidoisoquinolina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido isoquinolina-4-borónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azidoisoquinolina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolina-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,556; [M+H]+ = 377,3.

Ejemplo 53: rac-(1-Benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el Intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (azidometil)benceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(1-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,556;

[M+H]+ = 340,3.

Ejemplo 54: rac-[1-(4-Ciclopropilmetoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol Paso 1: Preparación de 1-azido-4-(cidopropMmetoxi)benceno

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 4-(ciclopropilmetoxi)fenilborónico.

Paso 2: Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-(ciclopropilmetoxi)benceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,728; [M+H]+ = 396,4.

Ejemplo 55: rac-[1-(6-Ethoxy-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol Paso 1: Preparación de la 5-azido-2-etoxipiridina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 2-etoxipiridina-5-borónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 45, y utilizando el intermedio 2, rac-1-(2-met/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-etoxipiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(6-etoxi-piridina-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,887; [M+H]+ = 357.

Ejemplo 56: rac-(2-Metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Paso 1: Preparación de 4-(4-azidofenil)morfolina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 4-(morfolino)fenilborónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 2, rac-1-(2-met/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-(4-azidofenil)morfolina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolina-4-il-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,872; [M+H]+ = 397,4.

Ejemplo 57: rac-fV-[4-(1-Hydroxymetil-ciclopropil)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-(2-metiUmidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación del (1-(4-azidofenil)ciclopropil)metanol

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)fenilborónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 2, rac-1-(2-met/7/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (1-(4-azidofenil)ciclopropil)metanol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-{'1-[4-(1-h¡drox¡met¡l-c¡cloprop¡l)-fen¡l]-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l}-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,872; [M+H]+ = 382,4.

Ejemplo 58: éster metílico del ácido rac-(4-{4-[Hidroxi-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil) -carbámico

Paso 1: Preparación del (4-azidofenil)carbamato de metilo

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 4-metoxicarbonilaminofenilborónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 45, y utilizando el intermedio 2, rac-1-(2-met/7/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (4-azidofenil)carbamato de metilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el éster metílico del ácido rac-(4-{4-[hidroxi-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenilo. LC-MS (QC): tR = 0,818; [M+H]+ = 385,3.

Ejemplo 59: rac-[1-(1H-/ndo/-5-//)-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-(2-metiMmidazo[5,1-b)]tiazol-3-M)-metanol

Paso 1: Preparación del 5-azido-1H-indol

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 1H-indole-5-borónico. Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 45, y utilizando el intermedio 2, rac-1-(2-met///m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-1H-indol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(1H-indol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,821; [M+H]+ = 351,3.

Ejemplo 60: rac-3-f4-[Hydroxy-(2-metiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metMH1,2,3]triazoM-M}-benzomtrilo Paso 1: Preparación del 3-azidobenzonitrilo

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 3-cianofenilborónico. Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 45, y utilizando el intermedio 2, rac-1-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-azidobenzonitrilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-{'4-[hidroxi-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metilH1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo. Lc -MS (QC): tR = 0,807; [M+H]+ = 337,3.

Ejemplo 61: rac-(1-/soqu/no//n-4-/MH-[1,2,3]triazol-4-M)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-metanol

Paso 1: Preparación de la 4-azidoisoquinolina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido isoquinolina-4-borónico.Paso 2: Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 2, rac-1-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azidoisoquinolina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(1-isoquinolina-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,492; [M+H]+ = 363,4.

Ejemplo 62: rac-(1-Benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el Intermedio 2, rac-1-(2-met///m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (azidometil)benceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(1-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,488; [M+H]+ = 326,2.

Ejemplo 63: rac-[1-(4-Ciclopropilmetoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol Paso 1: Preparación de 1-azido-4-(ciclopropilmetoxi)benceno

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 4-(ciclopropilmetoxi)fenilborónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 2, rac-1-(2-met///m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-(ciclopropilmetoxi)benceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,668; [M+H]+ = 382,4.

Ejemplo 64: rac-[2-(3-Fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el Intermedio ⁶ , rac-1-(2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azidoanisol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[2-(3-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,804; [M+H]+ = 422,3.

Ejemplo 65: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Paso 1: Preparación de la 5-azido-2-etoxipirim idina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 2-etoxipirimidina-5-borónico.

Paso 2: Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-etoxipirimidina. Purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(2-etoxipirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,914; [M+H]+ = 384,4.

Ejemplo 66: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-ilH1-(5,6-dimetoxi-piridm-2-il)-VH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación de 6-azido-2,3-dimetoxipiridina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2,3-dimetoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.

Paso 2: Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-c/cloprop/l/m/dazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 6-azido-2,3-dimetoxipiridina. Purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(5,6-dimetoxi-piridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,62; [M+H]+ = 399,3.

Ejemplo 67: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-[1-(2-metoxi-pirimidm-5-il)-VH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación de la 5-azido-2-metoxipirimidina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 2-metoxipirimidina-5-borónico.

Paso 2: Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-c/cloprop/l/m/dazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-metoxipirimidina. Purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2-metoxi-pirimidina-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,831; [M+H]+ = 370,4.

Ejemplo ^{6 8} : rac-4-f4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-M)-fenol

A una solución enfriada con hielo del producto del Ejemplo 45, rac-[1-(4-(benciloxi)fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (400 mg, 0,902 mmol) en DCM (15 ml) se añade una solución detricloruro de boro 1 M en d Cm (9,02 ml, 9,02 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos a 0°C y luego a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio Whatman de 0,45 pm y se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,495; [M+H]+ = 354,3.

Ejemplo 69: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-metoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Paso 1: Preparación de la 5-azido-2-metoxipiridina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 2-metoxipiridina-5-borónico. Paso 2: Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-metoxipiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(6-metoxi-piridina-3-il)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,915; [M+H]+ = 369,4.

Ejemplo 70: éster metílico del ácido rac-5-/4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1 -il)-2-metoxi-nicotínico

Paso 1: Preparación del 5-azido-2-metoxicotinato de metilo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-² -il)nicotinato de metilo.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-metoxinicotinato de metilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el éster metílico del ácido rac-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metoxi-nicotínico. LC-MS (QC): tR = 0,968; [M+H]+ = 427,3.

Ejemplo 71: rac-(2-Ciclopropil-im idazo[5,í-6]tiazol-3-il)-[1-(6-metoxi-5-metil-piridm-3-il)-íH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación de 5-azido-2-metoxi-3-metilpiridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 2-metoxi-3-metilpiridina-5-borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-metoxi-3-metilpiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(6-metoxi-5-metil-piridina-3-il)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,652; [M+H]+ = 383,4

Ejemplo 72: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3,4-d/h/dro-2H-p/rano[2,3-b]piridm-6-il)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación de 6-azido-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-c/cloprop/l/m/dazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 6-azido-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,544; [M+H]+ = 395,4

Ejemplo 73: rac-[1-(5-Cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 5-azido-3-cloro-2-isopropoxipiridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 5-cloro-6-isopropoxipiridina-3-borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-3-cloro-2-isopropoxipiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(5-cloro-6-isopropoxi-piridina-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilH2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,82; [M+H]+ = 431,3.

Ejemplo 74: rac-[1-(5-Cloro-6-etoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 5-azido-3-cloro-2-etoxipiridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido 5-cloro-6-etoxipiridina-3-borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-3-cloro-2-etoxipiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(5-cloro-6-etoxi-piridina-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,752; [M+H]+ = 417,3.

Ejemplo 75: éster metílico del ácido rac-(5-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-piridin-2-yloxy)-acético

Paso 1: Preparación del 2-((5-azidopiridin-2-il)oxi)acetato de metilo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-² -il)piridin-² -il)oxi) acetato de metilo.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 2-((5-azidopiridin-2-il)oxi)acetato. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el éster metílico del ácido rac-(5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-piridina-2-iloxi)-acético. LC-MS (QC): tR = 0,952; [M+H]+ = 427,3.

Ejemplo 76: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-etoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación de 5-azido-2-etoxi-3-(trifluorometil)piridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-etoxi-3-(trifluorometil)piridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-etoxi-5-trifluorometilpiridina-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,812; [M+H]+ = 451,3.

Ejemplo 77: rac-[1-(6-Benciloxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de la 5-azido-2-(benciloxi)piridina

Se preparó según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2-(benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-(benzoxi)piridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(6-benciloxi-piridina-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilH2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3- il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,796; [M+H]+ = 445,4.

Ejemplo 78: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-M)-{1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridm-3-M]-VH-[1,2,3]triazol-4- il}-metanol

Paso 1: Preparación de 5-azido-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,732; [M+H]+ = 437,2.

Ejemplo 79: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-[1-(5-fluoro-6-metoxi-piridm-3-M)-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de 5-azido-3-fluoro-2-metoxipiridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-3-fluoro-2-metoxipiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)-[1-(5-fluoro-6-metoxi-piridina-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,628; [M+H]+ = 387,3.

Ejemplo 80: rac-(2-CiclopropN-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-[1-(5,6-dimetoxi-piridm-3-il)-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de 5-azido-2,3-dimetoxipiridina

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2,3-dimetoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2,3-dimetoxipiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)-[1-(5,6-dimetoxi-piridina-3-il)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,944; [M+H]+ = 399,3.

Ejemplo 81: rac-(2-CiclopropN-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-[1-(2,6-dimetoxi-piridm-3-il)-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de 3-azido-2,6-dimetoxipiridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2,6-dimetoxipiridina-3-trifluoroborato de potasio.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-azido-2,6-dimetoxipiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2,6-dimetoxi-piridina-3-il)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,66; [M+H]+ = 399,4.

Ejemplo 82: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-[1-(6-isopropoxi-piridm-3-M)-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de la 5-azido-2-isopropoxipiridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (6-isopropoxipiridin-3-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-isopropoxipiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(6-isopropoxi-piridina-3-il)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,704; [M+H]+ = 397,4.

Ejemplo 83: rac-[1-(2-C¡clobutox¡-p¡r¡m¡dm-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,7-¿]t¡azol-3-¡l)-metanol

Paso 1: Preparac¡ón de la 5-az¡do-2-c¡clobutox¡p¡r¡m¡d¡na

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (2-ciclobutoxipirimidina-5-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-ciclobutoxipirimidina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(2-ciclobutoxi-pirimidina-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,668; [M+H]+ = 410,4.

Ejemplo 84: rac-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,V-6]t¡azol-3-¡l)-[1-(2,4-d¡metox¡-p¡r¡m¡dm-5-¡l)-VH-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol

Paso 1: Preparac¡ón de la 5-az¡do-2,4-d¡metox¡p¡r¡m¡d¡na

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (2,4-dimetoxipirimidina-5-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2,4-dimetoxipirimidina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(2,4-dimetoxi-pirimidina-5-il)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,908; [M+H]+ = 400,4.

Ejemplo 85: rac-[1-(2-Benc¡lox¡-p¡r¡m¡dm-5-¡l)-VH-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,V-6]t¡azol-3-¡l)-metanol

Paso 1: Preparac¡ón de la 5-az¡do-2-(benc¡lox¡)p¡r¡m¡d¡na

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (2-(benzoxi)pirimidin-5-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-(benzoxi)pirimidina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(2-benciloxi-pirimidina-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,728; [M+H]+ = 446,3.

Ejemplo ^{8 6} : rac-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,V-6]t¡azol-3-¡l)-[1-(3,6-d¡metox¡-p¡r¡dazm-4-¡l)-VH-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol

Paso 1: Preparac¡ón de 4-az¡do-3,6-d¡metox¡p¡r¡daz¡na

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3,6-dimetoxipiridazin-4-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-3,6-dimetoxipiridazina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3,6-dimetoxi-piridazin-4-il)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,948; [M+H]+ = 400,4.

Ejemplo 87: rac-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,V-6]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmetox¡)-feml]-VH-[1.2.3] tr¡azol-4-¡l}-metanol

Una mezcla del producto del Ejemplo ^{6 8} , rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)-hidroximetilH1,2,3]triazol-1-il}-fenol (14,1 mg, 0,04 mmol), 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (29,8 mg, 0,16 mmol), yoduro de sodio (0,3 mg, 0,05 eq.) y K²CO³ (^{22 , 1} mg, 0,16 mmol) en DMF ^{( 2} ml) se agita a 50°C durante 16 h. A continuación, la mezcla se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,704; [M+H]+ = 452,3.

Ejemplo ^{8 8} : rac-(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,í-6]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-7H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 3-(bromometil)oxetano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(oxetan-3-ilmetoxi)-fenM]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,604; [M+H]+ = 424,4.

Ejemplo 89: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-{1-[4-(2-piperidm-1-il-etoxi)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina. La purificación por HPLc preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,412; [M+H]+ = 465,4.

Ejemplo 90: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-{1-[4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-feml]-VH-[1.2.3] triazol-4-il}-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando bromuro de tetrahidrofurfurilo. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,672; [M+H]+ = 438,4.

Ejemplo 91: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-{1-[4-(2-metoxi-etoxi)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 1-bromo-2-metoxietano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,62; [M+H]+ = 412,4.

Ejemplo 92: rac-[2-(1-Fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el Intermedio 7, rac-1-(2-(1-fluorociclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azidoanisol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[2-(1-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,708; [M+H]+ = 386,3.

Ejemplo 93: [2-(cis-2-Fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-feml)-VH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el Intermedio ⁸ , c/s-1-[(2-fluorociclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]prop-2-in-1-ol y 4-azidoanisol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar [2-(cis-2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,592; [M+H]+ = 386,4.

Ejemplo 94: [2-(trans-2-Fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el Intermedio 9, trans-1-[(2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b)]tiazol-3-il]prop-2-in-1-ol y 4-azidoanisol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar [2-(trans-2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,628; [M+H]+ = 386,4.

Ejemplo 95: rac-W-(4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,í-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil)-acetamida

Paso 1: Preparación de la N-(4-azidofenil)acetamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-acetamidofenil)borónico. Paso ² : Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio ¹ , rac-1-(2-c/cloprop/l/m/dazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y A/-(4-azidofenil)acetam¡da. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-(4-{4-[(ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-acetamida. LC-MS (QC): tR = 0,504; [M+H]+ = 395,4.

Ejemplo 96: rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-metanol

A una solución del intermedio 11, 3-bromo-2-metilimidazo[5,1-b]tiazol (50 mg, 0,23 mmol) en THF (3 ml) se añade n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,719 ml, 1,15 mmol) a -78°C. Tras agitar a esta temperatura durante 30 min, se añade gota a gota una solución de 1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (198 mg, 1,15 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se agita durante 2 h a -78°C. Se añade agua, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-(2-metil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,552; [M+H]+ = 311,2.

Ejemplo 97: rac-[1-(4-Metoxi-feml)-íH-p/razo/-4-/7/-(2-metil-imidazo[5,í-b]tiazol-3-il)-metanol Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 11, 3-bromo-2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,567; [M+H]+ = 341,4.

Ejemplo 98: rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 11, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,547; [M+H]+ = 325,2.

Ejemplo 99: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,66; [M+H]+ = 367,2.

Ejemplo 100: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-feml-1H-pirazol-4-il)-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,65; [M+H]+ = 337,2.

Ejemplo 100a: (S)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-feml-1H-pirazol-4-il)-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AD-H 30x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 60 % de CO² y 40 % EtOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 1000jl.

Se separan 14 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar ⁶ mg del enantiómero S del Ejemplo 100a y 5 mg del enantiómero R.

Ejemplo 101: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-metil-1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 5-metil-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3- il)-(5-metil-1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,606; [M+H]+ = 352,4.

Ejemplo 102: rac-4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,í-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]tr/azo/-í-//}-N-(2-metoxietil)-benzamida

Paso 1: Preparación de 4-azido-N-(2-metoxietil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(2-metoxietil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{'4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡droximet¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-il}-N-(2-metoxietil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,528; [M+H]+ = 439,3.

Ejemplo 103: rac-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,í-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-feml)-morfolm-4- il-metanona

Paso 1: Preparación de (4-azidofenil)(morfolino)metanona

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(morfolina-4-carbonil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (4-azidofenil)(morfolino)metanona. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona. LC-MS (QC): tR = 0,528; [M+H]+ = 451.

Ejemplo 104: ácido rac-morfolin-4-carboxí7/co(4-{4-[(2-ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenil)-amida

Paso 1: Preparación de la N-(4-azidofeml)morfolina-4-carboxamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina-4-carboxamida.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y N-(4-azidofenil)morfolina-4-carboxamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar ácido rac-morfolina-4-carboxílico (4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-amida. LC-MS (QC): tR = 0,543; [M+H]+ = 466,3.

Ejemplo 105:rac-N-C/c7oprop/7-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida

Paso 1: Preparación de la 4-azido-N-ciclopropilbenzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(ciclopropilcarbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-ciclopropilbenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-c/c/oprop//-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,553; [M+H]+ = 421,3.

Ejemplo 106: rac-4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-N-(3-metoxipropil)-benzamida

Paso 1: Preparación de 4-azido-N-(3-metoxipropil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((3-metoxipropil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(3-metoxipropil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(3-metoxi-propil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,563; [M+H]+ = 453,3.

Ejemplo 107: rac-4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]tr/azol-1-/7}-N-et/7-benzamida

Paso 1: Preparación de la 4-azido-N-etilbenzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(etilcarbamoil)fenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-etilbenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-etilbenzamida. LC-MS (QC): tR = 0,543; [M+H]+ = 409,2.

Ejemplo 108:rac-N-(2-Ciano-etil)-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida

Paso 1: Preparación de 4-azido-N-(2-cianoetil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((2-cianoetil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(2-cianoetil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-(2-ciano-etil)-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,513; [M+H]+ = 434,0.

Ejemplo 109: rac-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-urea Paso 1: Preparación de 1-(4-azidofenil)urea

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)urea.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-(4-azidofenil)urea. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-fenil)-urea. LC-MS (QC): tR = 0,434; [M+H]+ = 396,3.

Ejemplo 110:rac-N-(4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-feml)-acetamida

Paso 1: Preparación de la N-(4-azidofenil)acetamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-acetamidofenil)borónico. Paso ² : Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y A/-(4-azidofenil)acetam¡da. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-melhilH1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-acetamida. LC-MS (QC): tR = 0,487; [M+H]+ = 383,3.

Ejemplo 111: rac-4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,1-b\tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-metíl-benzamida

Paso 1: Preparación de la 4-azido-N-metilbenzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(metilcarbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-metilbenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-metil-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,449; [M+H]+ = 383,2.

Ejemplo 112: rac-5-{4-[(2-Ethil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-1,3-dihidrobenzoimidazol-² -ona

Paso 1: Preparación de la 5-azido-1,3-dihidro-2H-benzo/d]imidazol-2-ona

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-benzo/d]imidazol-2-ona.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-1,3-dihidro-2H-benzo/d]imidazol-2-ona. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-5-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. LC-MS (QC): tR = 0,409; [M+H]+ = 382,2.

Ejemplo 113: rac-1-£tft/7-3-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metoxifenil)-urea

Paso 1: Preparación de 1-(4-azido-2-metoxifenil)-3-etilurea

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 1-etil-3-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)urea.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-(4-azido-2-metoxifenil)-3-etilurea. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-1 -etil-3-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metoxifenil)-urea. LC-MS (QC): tR = 0,579; [M+H]+ = 442,4.

Ejemplo 114: rac-4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]tr/azol-1-/7}-N,N-d/met/7-benzam/da

Paso 1: Preparación de 4-azido-N,N-dimeti7benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(dimetilcarbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N,N-d/met/lbenzam/da. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N,N-d/met/7-benzam/da. LC-MS (QC): tR = 0,508; [M+H]+ = 397,0.

Ejemplo 115: rac-4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]tr/azol-1-/7}-N-(3-hidroxi-propil)-benzamida

Paso 1: Preparación de la 4-azido-N-(3-hidroxipropil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((3-hidroxipropil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(3-hidroxipropil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-N-(3-hidroxipropil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,443; [M+H]+ = 427,3.

Ejemplo 116: rac-4-{4-[(2-EthiUmidazo[5,í-b]tiazol-3-N)-hidroxi-metNH1,2,3]triazol-1 -il}-benzamidaStep 1: Preparación de la 4-azidobenzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-² -il)benzamida.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azidobenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{'4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,411; [M+H]+ = 369,2.

Ejemplo 117: rac-(4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-feml)-morfolm-4-M-metanona

Paso 1: Preparación de (4-azidofenil)(morfolino)metanona

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(morfolina-4-carbonil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (4-azidofenil)(morfolino)metanona. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona. LC-MS (QC): tR = 0,508; [M+H]+ = 439,1.

Ejemplo 118: rac-4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]tr/azoM-/7}-N-(2-hidroxi-etM)-benzamida

Paso 1: Preparación de 4-azido-N-(2-hidroxietil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((2-hidroxietil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(2-hidroxietil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(2-hidroxietil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,419; [M+H]+ = 413,3.

Ejemplo 119:rac-N-(2-Dimetilammo-etM)-4-{4-[(2-etN-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-benzamida

Paso 1: Preparación de 4-azido-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando clorhidrato de ácido (4-((dimetilamino)etil)carbamoil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-W-(2-dimetilamino-etil)-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,315; [M+H]+ = 440,1.

Ejemplo 120:rac-N-(4-{4-[(2-EthN-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazol-1-M}-feml)-2,2-dimetilpropionamida

Paso 1: Preparación de la N-(4-azidofenil)pivalamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-pivalamidofenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y A/-(4-azidofen¡l)pivalam¡da. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-W-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-2,2-dimetilpropionamida. LC-MS (QC): tR = 0,655; [M+H]+ = 425,4.

Ejemplo 121: (4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-feml)-am¡da del ácido rac-Morfolma-4-carboxfl¡co

Paso 1: Preparac¡ón de la N-(4-az¡dofeml)morfolma-4-carboxam¡da

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina-4-carboxamida.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y N-(4-azidofenil)morfolina-4-carboxamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar ácido rac-morfolina-4-carboxílico (4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-amida. LC-MS (QC): tR = 0,523; [M+H]+ = 454,2.

Ejemplo 122: rac-1-But/7-3-(4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-feml)-urea

Paso 1: Preparac¡ón de 1-(4-az¡dofen¡l)-3-but¡lurea

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 1-butil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-² -il)fenil)urea.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-(4-azidofenil)-3-butilurea. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-1-dut/l-3-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-feml)-urea. LC-MS (QC): tR = 0,644; [M+H]+ = 440,2.

Ejemplo 123: rac-4-{4-[(2-Eth¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo7-1-/7}-N-furan-2-/7met/7-benzam/da

Paso 1: Preparac¡ón de 4-az¡do-N-(furan-2-¡lmet¡l)benzam¡da

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((furan-2-ilmetil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(furan-2-ilmetil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-furan-2-ilmetil-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,599; [M+H]+ = 449,1.

Ejemplo 124:rac-N-Eth/7-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo7-1-/7}-N-met/7-benzamida

Paso 1: Preparac¡ón de la 4-az¡do-N-et¡l-N-met¡lbenzam¡da

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(etil(metil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-etil-N-metilbenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-et/l-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-N-metilbenzamida. LC-MS (QC): tR = 0,559; [M+H]+ = 411,3.

Ejemplo 125:rac-N-C/c7oprop/7-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da

Paso 1: Preparac¡ón de la 4-az¡do-N-c¡cloprop¡lbenzam¡da

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(ciclopropilcarbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-ciclopropilbenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-A/-c/c/oprop//-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-¡l}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,528; [M+H]+ = 409,1.

Ejemplo 126: rac-4-{4-[(2-Eth¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo7-1-/7}-N-(3-metox¡-prop¡l)-benzam¡da

Paso 1: Preparac¡ón de 4-az¡do-N-(3-metox¡prop¡l)benzam¡da

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((3-metoxipropil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(3-metoxipropil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-N-(3-metoxipropil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,543; [M+H]+ = 441,2.

Ejemplo 127:rac-W-(4-{4-[(2-EthN-imidazo[5,í-6]tiazol-3-N)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-feml)-isobutiramida Paso 1: Preparación de la W-(4-azidofeml)isobut¡ram¡da

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-isobutiramidofenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y A/-(4-azidofen¡l)¡sobut¡ramida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-isobutiramida. LC-MS (QC): tR = 0,594; [M+H]+ = 411,4.

Ejemplo 128:r3c-W-Efh7-4-f4-[(2-etN-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazol-1-M}-benzamida Paso 1: Preparación de la 4-azido-N-etilbenzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(etilcarbamoil)fenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-etilbenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-et/7-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,518; [M+H]+ = 397,2.

Ejemplo 129:r3c-N-A77/7-4-{4-[(2-etN-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metN]-[1,2,3]triazol-1-M}-benzamida Paso 1: Preparación de la N-37i7-4-3zidobenz3mid3

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(alilcarbamoil)fenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y N-al/l-4-az/dobenzam/da. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-al/l-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,548; [M+H]+ = 409,3.

Ejemplo 130:r3c-N-(2-Ciano-etM)-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazol-1-M}-benzamida

Paso 1: Preparación de 4-azido-N-(2-cianoetil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((2-cianoetil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(2-cianoetil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-(2-ciano-etil)-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,469; [M+H]+ = 422,1.

Ejemplo 131: r ³ c-(⁴ -{⁴ -[(² -Ethil-im idazo[⁵ ,í-b ]tiazol-³ -M)-hidroxi-metM]-[¹ ,² ,³ ]triazol-¹ -M}-feml)-urea

Paso 1: Preparación de 1-(4-azidofenil)urea

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-² -il)fenil)urea.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-et/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-(4-azidofenil)urea. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-urea. LC-MS (QC): tR = 0,410; [M+H]+ = 384,4.

Ejemplo 132: éster metílico del ácido r³ c-(⁴ -{⁴ -[(² -CiclopropN-imidazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -M)-hidroxi-metM]-pirazoM-il}-fenil)-carbámico

Paso 1: Preparación de 1-(4-((metoxicarbonil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo A una solución de pirazol-4-carboxilato de etilo (300 mg; 2,14 mmol) y ácido 4-(metoxicarbonilamino)fenilborónico (417 mg; 2,14 mmol) en DMF (10 ml) se añaden Cu(OAc)² (292 mg; 1,61 mmol) y piridina (0,345 ml; 4,28 mmol). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 12 días. de NaHCO³ y se extrae la mezcla con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo crudo se purifica por FC (silicagel, Hept / EtOAc) para dar 305 mg de 1-(4-((metoxicarbonil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,86; [M+H]+ = 289,82.

Paso 2: Preparación del (4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)carbamato de metilo

A una solución del producto del paso 1, 1-(4-((metoxicarbonil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (305 mg; 1,00 mmol) en THF (10 ml) se añade LiAlH⁴ (1M en THF; 1,5 ml; 1,50 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade con cuidado agua y después NaOH acuoso 1N. La capa acuosa se extrae con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 204 mg de (4-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)carbamato de metilo como un sólido de color beige. LC-MS (ácida): tR = 0,61; [M+H]+ = 248,06.

Paso 3: Preparación del (4-(4-formil-1H-pirazol-1-il)fenil)carbamato de metilo

A una solución del producto del paso 2, el (4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)fenil)carbamato de metilo (204 mg; 0,83 mmol) en DCM (10 ml) se añade peryodinano de Dess-Martin (525 mg; 1,24 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agita a RT durante 1 hora. Se añade una solución de NaHCO³, seguida de una solución . saturada acuosa de Na2S2O3. La mezcla se agita a RT durante 10 min. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 177 mg de (4-(4-formil-1H-pirazol-1-il)fenil)carbamato de metilo como un sólido de color marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,72; [M+H]+ = 246,06.

Paso 4: Preparación del éster metílico del ácido rac-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-pirazol-1-il}-fenil)-carbámico (Ejemplo 132)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y (4-(4-formil-1H-pirazol-1-il)fenil)carbamato de metilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar el éster metílico del ácido rac-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-pirazol-1-il}-fenil)-carbámico. LC-MS (QC): tR = 0,0,599;

[M+H]+ = 410,3.

Ejemplo 133: rac-(1-Phenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 y utilizando el intermedio 12, rac-1-(2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y azidobenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,870; [M+H]+ = 366,2.

Ejemplo 134: rac-[1-(4-Metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 y utilizando el intermedio 12, rac-1-(2-(trifluorometil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-trifluorometil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,885; [M+H]+ = 396,2.

Ejemplo 135: rac-5-f4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,í-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metoxibenzonitrilo

Paso 1: Preparación del 5-azido-2-metoxibenzonitrilo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-ciano-4-metoxifenil)borónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-metoxibenzonitrilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metoxi-benzonitrilo. LC-MS (QC): tR = 0,590; [M+H]+ = 393,1.

Ejemplo 136: rac-2-(4-{4-[(2-CiclopropiUmidazo[5,í-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazoM-il}-fenoxi)-etanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 2-bromoetanol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-2-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenoxi)-etanol. LC-MS (QC): tR = 0,492; [M+H]+ = 398,0.

Ejemplo 137: rac-3-(4-{4-[(2-CiclopropiMmidazo[5,í-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazoM-il}-fenoxi)-propan-¹ -ol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 3-bromo-1-propanol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-3-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenoxi)-propan-1-ol. LC-MS (QC): tR = 0,541; [M+H]+ = 412,1.

Ejemplo 137a: 3-(4-{4-[(R)-(2-CiclopropiMmidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-propan-¹ -ol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AD-H 30x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 50 % de CO² y 50 % EtOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: loOojl.

Se separan 18 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar ⁶ mg del enantiómero R Ejemplo 137a y ⁶ mg del enantiómero S. LC-MS (QC): tR = 0,543; [M+H]+ = 412,2.

Ejemplo 138: rac-2-[2-(4-{4-[(2-CiclopropiMmidazo[5,V-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-etoxi]-etanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando monoclorhidrina de dietilenglicol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-2-[2-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi]-etanol. LC-MS (QC): tR= 0,524; [M+H]+ = 442,1.

Ejemplo 139: rac-V-(4-{4-[(2-CiclopropiUmidazo[5,V-b]tiazol-3-N)-hidroxi-metNH1,2,3]triazol-1-M}-fenoxi)-2-metil-propan-² -ol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 1-cloro-2-metil-2-propanol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-7-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-propan-2-ol. LC-MS (QC): tR = 0,590; [M+H]+ = 426,0.

Ejemplo 140: rac-4-(4-{4-[(2-CiclopropiUmidazo[5,V-b]tiazol-3-N)-hidroxi-metNH1,2,3]triazol-1-M}-fenoxi)-2-metil-butan-² -ol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 4-bromo-2-metilbutan-2-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-4-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol. LC-MS (QC): tR = 0,626; [M+H]+ = 440,1.

Ejemplo 140a: 4-(4-{4-[(RH2-CiclopropiUmidazo[5,V-b]tiazol-3-N)-hidroxi-metNH1,2,3]triazol-1-N}-fenoxi)-2-metil-butan-² -ol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AD-H 30x250mm, 5j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 55 % de CO² y 45 % de EtOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 1000jl. Se separan 26,9 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 10 mg del enantiómero R Ejemplo 140a y 9 mg del enantiómero S. LC-MS (QC): tR = 0,629; [M+H]+ = 440,0.

Ejemplo 141: rac-3-(4-{4-[(2-CiclopropN-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-2,2-dim etil-propan-¹ -ol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 3-bromo-2,2-dimetil-1-propanol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-3-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-2,2-dimetil-propan-1-ol. LC-MS (QC): tR = 0,667; [M+H]+ = 440,3.

Ejemplo 142: rac-í-[2-(4-{4-[(2-CiclopropiMmidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-etil]-ciclopropanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 1-(2-bromoetil)ciclopropan-1-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-7-[2-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-etilo]-ciclopropanol. LC-MS (QC): tR = 0,619; [M+H]+ = 438,1.

Ejemplo 142a: 1-[2-(4-{4-[(R)-(2-CiclopropiMmidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-etil]-ciclopropanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AD-H 30x250mm, 5j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 50 % de CO² y 50 % EtOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 1000jl.

Se separan 28,4 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 10 mg del enantiómero R Ejemplo 142a y 11 mg del enantiómero S. Lc -MS (QC): tR = 0,621; [M+H]+ = 438,0.

Ejemplo 143: (2-Ciclopropil-imidazo[5,í-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(tetrahidro-piran-2-ilmetoxi)-fenil]-íH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,717; [M+H]+ = 452,2.

Ejemplo 144: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,V-6]tiazol-3-NH1-[4-(3-metil-oxetan-3-Nmetoxi)-feml]-VH-[1.2.3] triazol-4-il}-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 3-(yodometil)-3-metiloxetano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(3-metiloxetano-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,637; [M+H]+ = 438,4.

Ejemplo 145: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,V-6]tiazol-3-NH1-[4-(3-fluoro-oxetan-3-ilmetoxi)-feml]-VH-[1.2.3] triazol-4-il}-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 3-fluoro-3-yodometiloxetano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(3-fluorooxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,606; [M+H]+ = 442,3.

Ejemplo 145a: (R)-(2-CiclopropiUmidazo[5,í-6]tiazol-3-NH1-[4-(3-fluoro-oxetan-3-Nmetoxi)-feml]-íH-[1.2.3] triazol-4-il}-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AD-H 30x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 50 % de CO² y 50 % EtOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 2000jl.

Se separan 25,6 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 13 mg del enantiómero R Ejemplo 145a y 9 mg del enantiómero S. LC-MS (QC): tR = 0,608; [M+H]+ = 442,2.

Ejemplo 146: (2-CiclopropiUmidazo[5,V-6]tiazol-3-MH1-[4-(1-metil-piperidm-3-Nmetoxi)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando clorhidrato de 3-clorometil-1-metilpiperidina. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,404; [M+H]+ = 465,3. Ejemplo 147: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-MH1-[4-(1,1-dioxo-hexahidro-1l6-tiopiran-4-ilmetoxi)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 4-(bromometil)-tetrahidro-2H-tiopiran-1,1 -dióxido. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(1,1-dioxo-hexahidro-1l6-tiopiran-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. Lc -MS (QC): tR = 0,585; [M+h ]+ = 500,0.

Ejemplo 148: rac-2-C/oro-4-f4-[(2-ciclopropil-im idazo[5,í-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol Paso 1: Preparación de 4-azido-2-clorofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)borónico. Paso 2: Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-2-cloro-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,560; [M+H]+ = 388,2.

Ejemplo 148a: 2-Cloro-4-{4-[fR)-(2-ciclopropil-im idazo[5,í-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AD-H 30x250mm, 5j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 252 nM; Eluyente: 70 % de CO² y 30 % EtOH; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 4000jl.

Se separan 35,3 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 13 mg del enantiómero R Ejemplo 148a y 14 mg del enantiómero S. Lc -MS (QC): tR = 0,561; [M+H]+ = 388,2.

Ejemplo 149: rac-4-f4-[(2-CiclopropiUmidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-2,6-difluorofenol

Paso 1: Preparación de 4-azido-2,6-difluorofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3,5-difluoro-4-hidroxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2,6-difluorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{'4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2,6-difluoro-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,545; [M+H]+ = 390,2.

Ejemplo 150: rac-4-/4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,í-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il)-2-fluoro-fenol Paso 1: Preparación de 4-azido-2-fluorofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3,5-difluoro-4-hidroxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-fluorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) a rac-4-{'4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2-fluoro-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,512; [M+H]+ = 372,2.

Ejemplo 151: éster tert-butílico del ácido rac-(4-{4-[(2-CiclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il)-3-fluoro-fenil)-carbámico

Paso 1: Preparación del (4-azido-3-fluorofenil)carbamato de tert-butilo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((tert-butoxicarbonil)amino)- ² -fluorofenil)borónico.

Paso 2: Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, y utilizando el Intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y tert-but/7-(4-azido-3-fluorofenil)carbamato. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) a éster tert-butílico del ácido rac-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-fluoro-fenil)-carbámico. LC-MS (QC): tR = 0,767; [M+H]+ = 471,3.

Ejemplo 152: rac-B/fen/7-4-/7-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El producto del Intermedio 1/Paso 7, 2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (96 mg; 0,5 mmol) se disuelve en THF (3,5 ml), se enfría a 0°C y se añade lentamente una solución de bromuro de 4-bifenilmagnesio en THF (0,5 M; 3 ml; 1,5 mmol) y se continúa agitando a 0°C durante 30 minutos. La reacción se inactiva mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio acuoso y el producto se extrae de la mezcla con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar rac-b/fen/7-4-/7-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,808, [M+H]+ = 347,2.

Ejemplo 153: rac-B/fen/7-3-/7-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

El ejemplo 153 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,798, [M+H]+ = 347,2.

Ejemplo 154: rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-fenil-tiofen-2-il)-metanol

El ejemplo 154 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 96 utilizando el intermedio 11, 3-bromo-2-metilimidazo[5,1-b]tiazol y 5-fenil-2-tiofenocarboxaldehído. LC-MS (QC): tR = 0,710; [M+H]+ = 327,2. Ejemplo 155: rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(2-fenil-tiazol-5-il)-metanol

El ejemplo 154 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 96 utilizando el intermedio 11, 3-bromo-2-metilimidazo[5,1-b]tiazol y 2-fenil-1,3-tiazol-5-carbaldehído. LC-MS (Qc ): tR = 0,596; [M+H]+ = 328,1. Ejemplo 156: rac-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(3-fenil-isoxazol-5-il)-metanol

El ejemplo 156 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 96 utilizando el intermedio 11, 3-bromo-2-metilimidazo[5,1-b]tiazol y 3-fenil-5-isoxazolecarbaldehído. LC-MS (QC): tR = 0,583; [M+H]+ = 312,2. Ejemplo 157: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metanol

El ejemplo 157 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,587, [M+H]+ = 339,2.

Ejemplo 158: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-(2-fen/7-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol

El ejemplo 158 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 5-fenil-2-tiofenocarboxaldehído. LC-MS (QC): tR = 0,676, [M+H]+ = 338,2.

Ejemplo 159: r ³ c-³ -/⁵ -[(² -CiclopropN-imidazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -M)-hidroxi-metM]-tiofen-² -M}-benzomtrilo

El ejemplo 159 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = ,0,761 [M+H]+ = 378,2.

Ejemplo 160: r ³ c-(² -CiclopropiMmidazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-(⁵ -p iNd m -³ -M-tiofen-² -M)-metanol

El ejemplo 160 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,514, [M+H]+ = 354,1.

Ejemplo 161: r ³ c-(² -C iclopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-[⁵ -(⁴ -metoxi-fenil)-tiofen-² -il]-metanol

El ejemplo 161 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,805, [M+H]+ = 383,2.

Ejemplo 162: r ³ c-(² -C iclopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-[⁵ -(⁴ -trifluorom etil-fenil)-tiofen-² -il]-metanol El ejemplo 162 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,939, [M+H]+ = 421,2.

Ejemplo 163: r ³ c-(² -CiclopropiMmidazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-(³ -feml-[¹ ,² ,⁴ ]oxadiazol-⁵ -M)-metanol

El ejemplo 163 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,693, [M+H]+ = 339,2.

Ejemplo 164: r ³ c-(² -C iclopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-(⁵ -fenil-tiofen-² -il)-metanol

El ejemplo 164 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,806, [M+H]+ = 353,2.

Ejemplo 165: r ³ c-(² -C iclopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-[⁵ -(³ -trifluorom etil-fenil)-tiofen-² -il]-metanol El ejemplo 165 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,927, [M+H]+ = 420,9.

Ejemplo 166: r ³ c-(² -C iclopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-[⁵ -(² -metoxi-fenil)-tiofen-² -il]-metanol

El ejemplo 166 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,805, [M+H]+ = 383,2.

Ejemplo 167: r ³ c-(² -C iclopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-[⁵ -(³ -metoxi-fenil)-tiofen-² -il]-metanol

El ejemplo 167 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,811, [M+H]+ = 383,0.

Ejemplo 168: r ³ c-(² -C iclopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-(⁵ -pirid in-⁴ -il-tiofen-² -il)-metanol

El ejemplo 168 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,390, [M+H]+ = 354,0.

Ejemplo 169: r ³ c-(² -CiclopropiUm idazo[⁵ ,í-b ]tiazo l-³ -MH⁵ -(² -met/⁷-² H-p/r³ zo/-³ -/⁷)-tiofen-² -M]-metanol El ejemplo 169 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,592, [M+H]+ = 357,2.

Ejemplo 170: r ³ c-(² -C iclopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-[⁵ -(² -trifluorom etil-fenil)-tiofen-² -il]-metanol El ejemplo 170 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,889, [M+H]+ = 421,0.

Ejemplo 171: r ³ c-(² -C iclopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-(⁵ -fenil-tiazol-² -il)-metanol

El ejemplo 171 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 5-fenil-1,3-tiazol-2-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,74, [M+H]+ = 353,72.

Ejemplo 172: r ³ c-² -/⁵ -[(² -CiclopropN-imidazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -M)-hidroxi-metM]-tiofen-² -M}-benzomtrilo El ejemplo 172 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,745, [M+H]+ = 378,2.

Ejemplo 173: r ³ c-⁴ -/⁵ -[(² -C idopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-hidroxi-metil]-tiofen-² -il}-benzomtrilo

El ejemplo 173 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,759, [M+H]+ = 378,2.

Ejemplo 174: r ³ c-(² -C idopropiUm idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ - ilH ⁵ -(³ -met/⁷-³ H-[¹ ,² ,³ ]triazol-⁴ -il)-tiofen-² -il]-metanol El ejemplo 174 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,519, [M+H]+ = 358,0.

Ejemplo 175: r ³ c-(² -C idopropiM m idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-(⁵ -feml-[¹ ,³ ,⁴ ]tiadiazol-² -il)-metanol

El ejemplo 175 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,637, [M+H]+ = 355,1.

Ejemplo 176: r ³ c-(² -C idopropiUm idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ - ilH ⁵ -(¹ H-/ncfo⁷-⁵ -/⁷ j-tio fen-² -il]-metanol

El ejemplo 176 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,754, [M+H]+ = 392,3.

Ejemplo 177: r ³ c-(² -C idopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-(⁵ -isoquinolin-⁴ -il-tiofen-² -il)-metanol

El ejemplo 177 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 152. LC-MS (QC): tR = 0,650, [M+H]+ = 404,1.

Ejemplo 178: r ³ c-(² -C idopropil-im idazo[⁵ ,¹ -b]tiazol-³ -il)-(¹ -fenil-¹ H-imidazol-⁴ -il)-metanol

El ejemplo 178 se prepara de forma análoga a la descripción de la preparación del ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-fenil-1H-imidazol-4-carbaldehído. LC-Ms (QC): tR = 0,524, [M+H]+ = 337,0.

Ejemplo 49a: ester metílico del ácido (4-{4-[(R)-(2-etiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazoM-il)-carbámico

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralCel OD-H 30x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 65 % de CO² y 35 % EtOH/CHaCN 1:1; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 1000jl. se separan 15 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 6,5 mg del enantiómero R del Ejemplo 49a y 5,9 mg del enantiómero S. LC-MS (QC): tR = 0,551; [M+H]+ = 399,3.

Ejemplo 87a: (R)-(2-CidopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-feml]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralCel OD-H 30x250mm, 5j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 265 nM; Eluyente: 65 % de CO² y 35 % EtOH/CHaCN 1:1; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 2500jl.

Se separan 9,8 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 2,7 mg del enantiómero R del Ejemplo 87a y 3,0 mg del enantiómero S. LC-MS (QC): tR = 0,705; [M+H]+ = 452,2.

Ejemplo 101a: (R)-(2-Cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(5-met/7-1-fen/7-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak AS-H 30x250mm, 5j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 280 nM; Eluyente: 75 % de CO² y 25 % EtOH 0,1 % DEA; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 120 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 2000jl.

Se separan 15,9 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 4,7 mg del enantiómero R del Ejemplo 101a y 3,3 mg del enantiómero S. LC-MS (QC): tR = 0,595; [M+H]+ = 352,3.

Ejemplo 139a: 1-(4-{4-[(R)-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-propan-² -ol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IB 30x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 264 nM; Eluyente: 65 % de CO² y 35 % EtOH/CHaCN 1:1; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: 1000jl. Se separan 30 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 11,4 mg del enantiómero R del Ejemplo 139a y 11,0 mg del enantiómero S. LC-MS (QC): tR = 0,613; [M+H]+ = 426,2.

Ejemplo 179: rac-6-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]tr/azoM-/7}-3H-benzooxazol-2-ona

Paso 1: Preparación de la 6-azidobenzo/cd]oxazol-2(3H)-ona

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (2-oxo-2,3-d¡h¡drobenzo/d]oxazol-⁶ -il)borón¡co.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 6-azidobenzo/d]oxazol-2(3H)-ona. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-6-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1 -il}-3H-benzooxazol-2-ona. LC-MS (QC): tR = 0,503; [M+H]+ = 395,3.

Ejemplo 180: éster tert-butílico del ácido rac-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenil)-carbámico

Paso 1: Preparación del (4-azidofenil)carbamato de tert-butilo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((tert-butoxicarbonil)amino)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (4-azidofenil)carbamato de tert-butilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el éster tert-butílico del ácido rac-(4-{4-[(ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-carbámico.. LC-MS (QC): tR = 0,756; [M+H]+ = 453,2.

Ejemplo 181: rac-6-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]tr/azol-1-//}-3H-benzooxazol-2-ona Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 179 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-6-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3H-benzooxazol-2-ona. LC-MS (QC): tR = 0,479; [M+H]+ = 383,2.

Ejemplo 182: rac-4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]tr/azoM-/l}-N-met/l-benzamida

Paso 1: Preparación de la 4-azido-N-metilbenzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(metilcarbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-metilbenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-metilbenzamida. LC-MS (QC): tR = 0,488; [M+H]+ = 395,3.

Ejemplo 183: rac-1-(4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metoxifenil)-3-etil-urea

Paso 1: Preparación de 1-(4-azido-2-metoxifenil)-3-etilurea

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(3-etilureido)-3-metoxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-(4-azido-2-metoxifenil)-3-etilurea. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-1-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1.2.3] triazol-1-il}-2-metoxi-fenil)-3-etil-urea. LC-MS (QC): tR = 0,593; [M+H]+ = 454,3.

Ejemplo 184: rac-4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il)-N-(3-hidroxipropil)-benzamida

Paso 1: Preparación de la 4-azido-N-(3-hidroxipropil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((3-hidroxipropil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(3-hidroxipropil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-N-(3-hidroxipropil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,481; [M+H]+ = 439,3.

Ejemplo 185: rac-4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-benzamida Paso 1: Preparación de la 4-azidobenzamida

Se preparó según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-carbamoilfenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azidobenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,452; [M+H]+ = 381,1.

Ejemplo 186: rac-4-{4-[(2-CiclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazoM-il)-N-(2-hidroxietil)-benzamida

Paso 1: Preparación de 4-azido-N-(2-hidroxietil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((2-hidroxietil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(2-hidroxietil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(2-hidroxietil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,459; [M+H]+ = 425,3.

Ejemplo 187: rac-N-(4-{4-[(2-CiclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-feml)-2,2-dimetil-propionamida

Paso 1: Preparación de la N-(4-azidofenil)pivalamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-pivalamidofenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y A/-(4-azidofen¡l)pivalam¡da. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-W-(4-{4-[(ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-2,2-dimetil-propionamida. LC-MS (QC): tR = 0,684; [M+H]+ = 437,2.

Ejemplo 188: rac-1-But/7-3-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazoM-il}-feml)-urea

Paso 1: Preparación de 1-(4-azidofenil)-3-butilurea

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(3-butilureido)fenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-(4-azidofenil)-3-butilurea. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-1-buf//-3-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-urea. LC-MS (QC): tR = 0,663; [M+H]+ = 452,2.

Ejemplo 189: rac-N-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazoM-il}-feml)-benzamida

Paso 1: Preparación de la N-(4-azidofenil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-benzamidofenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y W-(4-azidofenil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-W-(4-{4-[(ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,686; [M+H]+ = 457,3.

Ejemplo 190: rac-4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]tr/azo7-1-/7}-N-furan-2-/7met/7-benzam/da

Paso 1: Preparación de 4-azido-N-(furan-2-ilmetil)benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((furan-2-ilmetil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-(furan-2-ilmetil)benzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-N-furan-2-ilmetil-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,619; [M+H]+ = 461,2.

Ejemplo 191: rac-4-{4-[(2-CiclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]tr/azoM-/l}-N-et/l-N-met/l-benzamida

Paso 1: Preparación de la 4-azido-N-etil-N-metilbenzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(etil(metil)carbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-etil-N-metilbenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-N-etil-N-metil-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,576; [M+H]+ = 423,4.

Ejemplo 192:rac-N-(4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]triazoM-il}-feml)-isobutiramida

Paso 1: Preparación de N-(4-azidofenil)isobutiramida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-isobutiramidofenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y N-(4-azidofenil)isobutiramida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-(4-{4-[(ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-isobutiramida. LC-MS (QC): tR = 0,614; [M+H]+ = 423,4.

Ejemplo 192a: N-(4-{4-[(R)-(2-CiclopropN-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]triazoM-M}-feml)-isobutiramida

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralCel OD-H 30x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 65 % de CO² y 35 % EtOH/CHaCN 1:1; Flujo: 160,00 ml/min; BPR: 100 bar; Temperatura: 40°C. Volumen de inyección: ^{10 0 0} jl.

Se separan 21 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 10 mg del enantiómero R del Ejemplo 192a y 8,3 mg del enantiómero S. LC-MS (QC): tR = 0,612; [M+H]+ = 423,3.

Ejemplo 193:rac-N-Aff/M-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-benzamida

Paso 1: Preparación de la N-alil-4-azidobenzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(alilcarbamoil)fenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y N-alil-4-azidobenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-al/7-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,567; [M+H]+ = 421,2.

Ejemplo 194: rac-5-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-1,3-dihidrobenzoimidazol-² -ona

Paso 1: Preparación de la 5-azido-1,3-dihidro-2H-benzo/d]imidazol-2-ona

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-1,3-dihidro-2H-benzo/d]imidazol-2-ona. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas y luego condiciones ácidas) para dar rac-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. LC-MS (QC): tR = 0,450; [M+H]+ = 394,3. Ejemplo 195: rac-4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]tr/azol-1-/l}-N,N-d/met/l-benzamida

Paso 1: Preparación de 4-azido-N,N-dimetilbenzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(dimetilcarbamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N,N-dimetilbenzamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas y luego condiciones ácidas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N,N-dimetil-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,525; [M+H]+ = 409,4.

Ejemplo 196: rac-4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metil]-[1,2,3]tr/azoM-/7}-N-(2-metoxi-etM)-benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 102 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-4-{4-[(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(2-metoxi-etil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,505; [M+H]+ = 427,3.

Ejemplo 197: rac-3-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-M}-5-metoxibenzonitrilo

Paso 1: Preparación del 3-azido-5-metoxibenzonitrilo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-ciano-5-metoxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-azido-5-metoxibenzonitrilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-5-metoxi-benzonitrilo. LC-MS (QC): tR = 0,650; [M+H]+ = 393,3.

Ejemplo 198: rac-5-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2,3-dimetoxibenzonitrilo

Paso 1: Preparación de 5-azido-2,3-dimetoxibenzonitrilo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-ciano-4,5-dimetoxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2,3-dimetoxibenzonitrilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2,3-dimetoxi-benzonitrilo. LC-MS (QC): tR = 0,666; [M+H]+ = 423,3.

Ejemplo 199: rac-5-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metMH1,2,3]triazol-1-il}-2-trifluorom etoxi-benzonitrilo

Paso 1: Preparación del 5-azido-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-ciano-4-(trifluorometoxi)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-trifluorometoxi-benzonitrilo. LC-MS (QC): tR = 0,755; [M+H]+ = 447,1.

Ejemplo 200: rac-[1-(4-Bromo-3-cloro-piridm-2-M)-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 2-azido-4-bromo-3-cloropiridina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-bromo-3-cloropiridin-2-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 2-azido-4-bromo-3-cloropiridina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-bromo-3-cloro-piridina-2-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,648; [M+H]+ = 451,1.

Ejemplo 201: rac-2-{2-[2-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 2-(2-(2-cloroetoxi)etoxi)etan-1-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-2-{2-[2-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etanol. LC-MS (QC): tR = 0,567; [M+H]+ = 486,1.

Ejemplo 202: (S)-3-(4-{4-[(R)-(2-CiclopropiMmidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazoM-il}-fenoxi)-propano-1,2-diol y (S)-3-(4-{4-[(S)-(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazoM-il}-fenoxi)-propano-¹ ,² -diol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando (S)-3-cloropropano-1,2-diol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da una mezcla de (S)-3-(4-{4-[(R)-(2ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propano-1,2-diol y ('S)-3-(4-{4-[('S)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propano-1,2-diol. LC-MS (QC): tR = 0,476; [M+H]+ = 428,3.

Ejemplo 203: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-{1-[4-(piridm-2-ilmetoxi)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 2-(bromometil)piridina. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,548; [M+H]+ = 445,3.

Ejemplo 204: rac-(2-CiclopropiMmidazo[5,V-6]tiazol-3-ilH1-[4-(2-dimetilammo-etoxi)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 2-cloro-N,N-dimetiletano-1-amina. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,352; [M+H]+ = 425,3.

Ejemplo 205: rac-(2-CiclopropiMmidazo[5,V-6]tiazol-3-ilH1-[4-(2-metanosulfoml-etoxi)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 1-cloro-2-(metilsulfonil)etano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(2-metanosulfonil-etoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,549; [M+H]+ = 460,3.

Ejemplo 206: amida del ácido rac-3-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazoM-il}-fenoxi)-propano-¹ -sulfónico

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 3-bromopropano-1-sulfonamida. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da amida de ácido rac-3-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propano-1-sulfónico. LC-MS (QC): tR = 0,541; [M+H]+ = 475,3. Ejemplo 207: rac-4-/4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazoM-il}-3-metil-fenol Paso 1: Preparación de 4-azido-3-metilfenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-hidroxi-2-metilfenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-3-metilfenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-metilfenol. LC-MS (QC): tR = 0,520; [M+H]+ = 368,1.

Ejemplo 208: rac-4-f4-[(2-C iclopropil-im idazo[5,í-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazoM-il}-3-fluoro-fenol Paso 1: Preparación de 4-azido-3-fluorofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (2-fluoro-4-hidroxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-3-fluorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-fluoro-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,530; [M+H]+ = 372,3.

Ejemplo 209: rac-4-f4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,í-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-trifluorometilfenol

Paso 1: Preparación de 4-azido-2-(trifluorometil)fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-(trifluorometil)fenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2-trifluorometil-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,656; [M+H]+ = 422,1.

Ejemplo 210: rac-4-/4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazoM-il}-2-trifluorometoxi-fenol

Paso 1: Preparación de 4-azido-2-(trifluorometoxi)fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-(trifluorometoxi)fenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2-trifluorometoxifenol. LC-MS (QC): tR = 0,660; [M+H]+ = 438,3.

Ejemplo 211: rac-4-/4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2-metil-fenol Paso 1: Preparación de 4-azido-2-metilfenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-hidroxi-3-metilfenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-metilfenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metilfenol. LC-MS (QC): tR = 0,563; [M+H]+ = 368,3.

Ejemplo 212: rac-3-C/oro-4-/4-[(2-ciclopropiUmidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenol Paso 1: Preparación de 4-azido-3-clorofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (2-cloro-4-hidroxifenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-3-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-c/oro-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,556; [M+H]+ = 388,2.

Ejemplo 213: rac-4-/4-[(2-CiclopropN-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-3-trifluorometoxi-fenol

Paso 1: Preparación de 4-azido-3-(trifluorometoxi)fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-hidroxi-2-(trifluorometoxi)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-3-(trifluorometoxi)fenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-trifluorometoxifenol. LC-MS (QC): tR = 0,627; [M+H]+ = 438,3.

Ejemplo 214: rac-4-f4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,í-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-trifluorometilfenol

Paso 1: Preparación de 4-azido-3-(trifluorometil)fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-hidroxi-2-(trifluorometil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-3-(trifluorometil)fenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-trifluorometil-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,601; [M+H]+ = 422,1.

Ejemplo 215: rac-3-f4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,í-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol Paso 1: Preparación del 3-azidofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-hidroxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-azidofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,526; [M+H]+ = 354,2.

Ejemplo 216: rac-5-f4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]triazol-1-M}-2-metoxi-fenol Paso 1: Preparación del 5-azido-2-metoxifenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-hidroxi-4-metoxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-metoxifenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2-metoxi-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,531; [M+H]+ = 384,3.

Ejemplo 217: rac-2-C/oro-5-f4-[(2-ciclopropiUmidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-M}-fenol Paso 1: Preparación de 5-azido-2-clorofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-cloro-3-hidroxifenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-2-c/oro-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,615; [M+H]+ = 388,2.

Ejemplo 218: rac-5-f4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]triazol-1-M)-2-metil-fenol Paso 1: Preparación del 5-azido-2-metilfenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-hidroxi-4-metilfenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-2-metilfenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-metilfenol. LC-MS (QC): tR = 0,602; [M+H]+ = 368,3.

Ejemplo 219: rac-3-f4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]triazoM-M}-5-trifluorometilfenol

Paso 1: Preparación de 3-azido-5-(trifluorometil)fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-azido-5-(trifluorometil)fenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-5-trifluorometil-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,695; [M+H]+ = 422,2.

Ejemplo 220: rac-3-f4-[(2-CiclopropN-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-5-metil-fenol Paso 1: Preparación de 3-azido-5-metilfenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-hidroxi-5-metilfenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-azido-5-metilfenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-5-metilfenol. LC-MS (QC): tR = 0,585; [M+H]+ = 368,1.

Ejemplo 221: rac-5-C/oro-2-f4-[(2-ciclopropiUmidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metN]-[1,2,3]triazoM-M}-fenol Paso 1: Preparación de 2-azido-5-clorofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-cloro-2-hidroxifenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 2-azido-5-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-5-c/oro-2-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetilH1,2,3]triazol-1-il}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,641; [M+H]+ = 388,2.

Ejemplo 222: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-il)-VH-p/razo/-4-/7/-metanol

Paso 1: Preparación de 1-(2,3-dihidrobenzo/6][1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

A una solución de pirazol-4-carboxilato de etilo (300 mg; 2,14 mmol) y ácido 1,4-benzodioxano-6-borónico (385 mg; 2,14 mmol) en DMF (10 ml) bajo argón se añaden Cu(OAc⁾² (292 mg; 1,61 mmol) y piridina (0,345 ml; 4,28 mmol). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 días. Se añade una solución saturada acuosa de NaHCO³ y se extrae la mezcla con CH²Ch (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 314 mg de 1-(2,3-dihidrobenzo/£)][1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,92, [M+H]+ = 275,03.

Paso 2: Preparación de (1-(2,3-dihidrobenzo/b][1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-il)metanol

A una solución de 1-(2,3-dihidrobenzo/£)][1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (314 mg; 1,14 mmol) en THF (10 ml) bajo argón se añade LiAlH⁴ (1M en THF; 1,26 ml; 1,26 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agita a RT durante 1 h. Se añade cuidadosamente agua, seguida de NaOH 1N. La mezcla se extrae con CH²Ch (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 310 mg de (1-(2,3-dihidrobenzo/b][1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-il)metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,65, [M+H]+ = 233,09.

Paso 3: Preparación de 1-(2,3-dihidrobenzo/b][1,4]dioxina-6-M)-1H-pirazol-4-carbaldehído

A una solución de (1-(2,3-dihidrobenzo/£)][1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-il)metanol (310 mg; 1,31 mmol) en CH²Ch (10 ml) se añade peryodinano de Dess-Martin (666 mg; 1,57 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añaden NaHCO³ saturado acuoso y Na2S2O3 saturado acuoso y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con CH²Ch. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 214 mg de 1-(2,3-dihidrobenzo/b][1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído como sólido de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,78, [M+H]+ = 231,05.

Paso 4: Preparación de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-il]-metanol (Ejemplo 222)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(2,3-dihidrobenzo/b][1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-il)-1H-pirazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,643;

[M+H]+ = 395,3.

Ejemplo 223: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-metoxi-piridm-3-il)-VH-p/razo/-4-/7/-metanol Paso 1: Preparación del 1-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 1, pero utilizando ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico. La purificación por FC (Silicagel; 0-50 % EtOAc en Heptano) da 1-(6-metoxipiridina-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,87, [M+H]+ = 248,09.

Paso 2: Preparación de (1-(6-metoxipiridina-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 2, pero utilizando 1-(6-metoxipiridina-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo. (1-(6-Metoxipiridina-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanol se obtiene como un sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,58, [M+H]+ = 206,08.

Paso 3: Preparación de 1-(6-metoxipiridina-3-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (1-(6-metoxipiridina-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanol. el 1-(6-Metoxipiridina-3-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído se obtiene como un sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,69, [M+H]+ = 204,08.

Paso 4: Preparación de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-metanol (Ejemplo 223)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(6-metoxipiridina-3-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-metoxi-piridina-3-il)-1H-pirazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,596; [M+H]+ = 368,2.

Ejemplo 224: rac-N-(4-{4-[(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-p¡razoM-¡l}-feml)-acetam¡da

Paso 1: Preparac¡ón del 1-(4-acetam¡dofen¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 1, pero utilizando ácido (4-acetamidofenil)borónico. La purificación por FC (Silicagel; 0-80 % EtOAc en Heptano) da 1-(4-acetamidofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,78, [M+H]+ = 273,86.

Paso 2: Preparac¡ón de N-(4-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)feml)acetam¡da

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 2, pero utilizando 1-(4-acetamidofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo. La A/-(4-(H¡drox¡metil)-1H-p¡razoM-¡l)acetam¡da se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,54, [M+H]+= 232,11.

Paso 3: Preparac¡ón de N-(4-(4-form¡MH-p¡razol-1-¡l)feml)acetam¡da

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando A/-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida. La W-(4-(4-Formil-1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida se obtiene como una espuma marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,64, [M+H]+ = 230,11.

Paso 4: Preparac¡ón de rac-N-(4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-p¡razoM-¡l}-feml)-acetam¡da (ejemplo 224)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y W-(4-(4-formil-1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-A/-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-pirazol-1-il}-fenil)-acetamida. LC-MS (QC): tR = 0,529; [M+H]+ = 394,3.

Ejemplo 225: rac-4-{4-[(2-Eth¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo/-1-/7}-N-met/7-bencenosulfonamida

Paso 1: Preparac¡ón de la 4-az¡do-N-met¡lbencenosulfonam¡da

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(N-metilsulfamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-metilbencenosulfonamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-N-metilbencenosulfonamida. LC-MS (QC): tR = 0,522; [M+H]+ = 419,3.

Ejemplo 226: rac-4-{4-[(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo/-1-/7}-N-met/7-bencenosu/fonamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 225 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-c/cloprop/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-metil-bencenosulfonamida. LC-MS (QC): tR = 0,555; [M+H]+ = 431,3.

Ejemplo 227: (2-Eth¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-[1-(3-met¡M,1-d¡oxo-2,3-d/h/dro-1H-1/6-benzo[d)¡sot¡azol-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol

Paso 1: Preparac¡ón de la 4-bromo-2-et¡lbencenosulfon¡l az¡da

Una solución de cloruro de 4-bromo-2-etilbenceno-1-sulfonilo (2089 mg; 7,00 mmol) en agua / acetona 1:1 (50 ml) se agita a 0 °C durante 20 min y luego a RT durante 3 h. La mezcla se concentra a presión reducida (a 25 °C) para eliminar la acetona. El producto crudo se extrae con EtOAc. Se separan las capas, se lava la capa orgánica con salmuera, se seca sobre MgSO⁴, se filtra y se concentra a presión reducida para dar 2094 mg de 4-bromo-2-etilbencenosulfonil azida como aceite de color amarillo pálido.

Paso 2: Preparac¡ón del rac-5-bromo-3-met//-2,3-d¡h¡drobenzo[d]¡sot¡azol 1,1-d¡óx¡do

Una mezcla desgasificada de 4-bromo-2-etilbencenosulfonil azida (2031 mg; 7,00 mmol) y Co(II) meso-tetrafenilporfina (470 mg; 0,70 mmol) en clorobenceno (20,3 ml) se agita a 85 °C durante 36 h. El clorobenceno se elimina a presión reducida, el residuo se suspende en EtOAc y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por FC (Silicagel; 0-50 % EtOAc en Éter de Petróleo) para dar 1025 mg de rac-5-bromo-3-met/l-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol 1,1 -dioxido como un sólido de color marrón rojizo.

Paso 3: Preparación del ácido rac-(3-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo/tf]isotiazol-5-il)borómco En un vial de microondas de 2 ml, a una solución de rac-5-bromo-3-met//-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol 1,1-dióxido (127 mg; 0,484 mmol) en DMF (2,5 ml) se añade bis(pinacolato)diboro (186 mg; 0,727 mmol) seguido de acetato de potasio (190 mg; 1,94 mmol). Se desgasifica la mezcla con argón y se añade dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (39,4 mg; 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 30 min. Se añaden agua y EtOAc, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo de color negro se utiliza sin purificación adicional en el siguiente paso.

Paso 4: Preparación del rac-5-az/do-3-met/7-2,3-dihidrobenzo/d]isotiazol 1,1-dióxido

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido rac-(3-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-5-il) borónico.

Paso 5: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y rac-5-az/do-3-met/l-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol 1,1-dióxido. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas y luego condiciones ácidas) para dar (2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1I6-benzo[d]isotiazol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,508;

[M+H]+ = 431,2.

E jem plo228: (2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-metil-1,1-dioxo-2,3-d/h/dro-1H-1/6-benzo/d]isotiazol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 227 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-c/cloprop/l/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas y luego condiciones ácidas) para dar (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1I6-benzo[d]isotiazol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,531; [M+H]+ = 443,3.

Ejemplo 229: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1-met/7-1H-p/rrolo[2,3-b]piridm-5-il)-1H-p/razo7-4-///-metanol

Paso 1: Preparación del 1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 1, pero utilizando ácido (1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)borónico. La purificación por FC (Silicagel; 0-80 % EtOAc en Heptano) da 1-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS (ácida): tR = 0,90, [M+H]+ = 271,06.

Paso 2: Preparación de (1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)-1H-pirazol-4-il)metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 2, pero utilizando 1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo. se obtiene (1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-il)metanol como un sólido de color beige. LC-MS (ácida): tR = 0,63, [M+H]+ = 229,09.

Paso 3: Preparación de 1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (1-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-il)metanol. La purificación por Fc (Silicagel; EtOAc / Heptano) da 1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído como sólido de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,75, [M+H]+ = 227,09.

Paso 4: Preparación de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-il]-metanol (Ejemplo 229)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,616; [M+H]+ = 391,3.

Ejemplo 230:rac-W-(4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-feml)-benzamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 189 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-N-(4-{4-[(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-benzamida. LC-MS (QC): tR = 0,667; [M+H]+ = 445,2.

Ejemplo 231: éster etílico del ácido rac-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-acético

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, y utilizando 2-cloroacetato de etilo. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da el éster etílico del ácido rac-(4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-acético. LC-MS (QC): tR = 0,664; [M+H]+ = 440,3.

Ejemplo 232: rac-4-/4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-etil-fenol Paso 1: Preparación del 4-azido-2-etilfenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-etil-4-hidroxifenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-etilfenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{'4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2-etil-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,625; [M+H]+ = 382,3.

Ejemplo 233: rac-4-/4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2-hidroxibenzonitrilo

Paso 1: Preparación del 4-azido-2-hidroxibenzonitrilo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-ciano-3-hidroxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-hidroxibenzonitrilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2-hidroxi-benzonitrilo. LC-MS (QC): tR = 0,569; [M+H]+ = 379,3.

Ejemplo 234: éster tert-butílico del ácido rac-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-carbámico

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 180 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar el éster tert-butílico del ácido rac-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-carbámico. LC-MS (QC): tR = 0,736; [M+H]+ = 441,4.

Ejemplo 235: rac-4-f4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-bencenosulfonamida

Paso 1: Preparación de la 4-azidobencenosulfonamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-sulfamoilfenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azidobencenosulfonamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-bencenosulfonamida. LC-MS (QC): tR = 0,476; [M+H]+ = 417,1.

Ejemplo 236: rac-4-/4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazoM-il}-N,W-d/mef/7-bencenosulfonamida

Paso 1: Preparación de la 4-azido-N,N-dimeti7bencenosu7fonamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N,N-dimetilbencenosulfonamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-N,N-dimetilbencenosulfonamida. LC-MS (QC): tR = 0,618; [M+H]+ = 445,3.

Ejemplo 237: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-VH-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Paso 1: Preparación de 1-((4-azidofenil)sulfonil)pirrolidina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-((4-azidofenil)sulfonil)pirrolidina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,669; [M+H]+ = 471,2.

Ejemplo 238: rac-4-/4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazoM-il}-N,N-d/et/7-bencenosulfonamida

Paso 1: Preparación de la 4 -a z id o -N ,N -d ie tilb e n c e n o s u lfo n a m id a

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(N,N-dietilsulfamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N,N-dietilbencenosulfonamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-N,N-dietil-bencenosulfonamida. LC-MS (QC): tR = 0,721; [M+H]+ = 473,2.

Ejemplo 239: rac-4-{4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]tr/azol-1-/7}-N-et/7-bencenosulfonamida

Paso 1: Preparación de la 4-azido-N-etilbencenosulfonamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(N-etilsulfamoil)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-N-etilbencenosulfonamida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-etil-bencenosulfonamida. LC-MS (QC): tR = 0,594; [M+H]+ = 445,3.

Ejemplo 240: rac-4-{4-[(2-Ethil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-bencenosulfonamida Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 235 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-bencenosulfonamida. LC-MS (Qc ): tR = 0,452; [M+H]+ = 405.2.

Ejemplo 241: rac-4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]tr/azo7-1-/7}-N,N-d/met/7-bencenosu7fonam/da

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 236 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N,N-dimet/7-bencenosulfonamida. LC-MS (QC): tR = 0,596;

[M+H]+ = 433,1.

Ejemplo 242: rac-(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(pirrolidm-1-sulfoml)-feml]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 237 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,648; [M+H]+ = 459,3. Ejemplo 243:rac-N,N-D/et/7-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-bencenosulfonamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 238 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N,N-dietil-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-bencenosulfonamida. LC-Ms (QC): tR = 0,700; [M+H]+ = 461.2.

Ejemplo 244:rac-N-Eth/7-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-bencenosulfonamida

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 239 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-N-etil-4-{4-[(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-bencenosufonamida. LC-MS (Qc ): tR = 0,572; [M+H]+ = 433,3. Ejemplo 245: éstertert-butílico del ácido rac-(4-{4-[(2-etil-im idazo[5,1-b)]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-3-fluoro-fenil)-carbámico

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 151 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el éstertert-butílico del ácido rac-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-fluoro-fenil)-carbámico. LC-MS (QC): tR = 0,771; [M+H]+= 459,2.

Ejemplo 246: rac-N-(4-{4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-pirazoM-il}-feml)-isobutiramida

Paso 1: Preparación de W-(4-(4-form¡l-1H-p¡razol-1-¡l)feml)¡sobut¡ram¡da

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 1, pero utilizando IH-pirazol-4-carbaldehído y ácido (4-isobutiramidofenil)borónico. La purificación por FC (Silicagel; 0-80 % EtOAc en Heptano) da N-(4-(4-formil-1H-pirazol-1-il)fenil)isobutiramida como sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,74, [M+H]+ = 258,09.

Paso 2: Preparac¡ón de rac-W-(4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-p¡razol-1-M}-feml)-¡sobut¡ram¡da (Ejemplo 246)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y N-(4-(4-formil-1H-pirazol-1-il)fenil)isobutiramida. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-N-( 4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetil]-pirazol-1-il}-fenil)-isobutiramida. LC-MS (QC): tR = 0,634; [M+H]+ = 422,4.

Ejemplo 247: rac-5-f4-[(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-p¡razol-1-¡l)-2-metox¡-benzomtr¡lo

Paso 1: Preparac¡ón del 5-(4-form¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-metox¡benzon¡tr¡lo

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 222, paso 1, pero utilizando 1H-pirazol-4-carbaldehído y ácido (3-ciano-4-metoxifenil)borónico. La purificación por FC (Silicagel; 0-80 % EtOAc en Heptano) da 5-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-2-metoxibenzonitrilo como sólido blanco. LC-Ms (ácida): tR = 0,77, [M+H]+ = 228,39. Paso 2: Preparación de rac-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-pirazol-1-il}-2-metoxi-benzonitrilo (ejemplo 247)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 5-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-2-metoxibenzonitrilo. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-5-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-pirazol-1-il}-2-metoxi-benzonitrilo. LC-MS (QC): tR = 0,653; [M+H]+ = 392,3.

Ejemplo 248: rac-4-f4-[(2-C¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,V-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-mtro-fenol

Paso 1: Preparac¡ón del 4-az¡do-2-n¡trofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-nitrofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-nitrofenol. LC-MS (QC): tR = 0,586; [M+H]+ = 399,1.

Ejemplo 249: rac-[1-(4-Metox¡-feml)-VH-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-feml-¡m¡dazo[5,V-b]t¡azol-3-¡l)-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 13, rac-1-(2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,752; [M+H]+ = 404,2.

Intermed¡o 13: rac-V-(2-Feml¡m¡dazo[5,V-b]t¡azol-3-¡l)prop-2-m-1-ol

Paso 1: Preparac¡ón del ác¡do 2-bromo¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxíl¡co

A una solución del producto del Intermedio 6, paso 3, 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de metilo (4,09 g; 15,5 mmol) en THF (40 ml), se añade LiOH 1 M (18,6 ml, 18,6 mmol). La suspensión se agita a RT durante 2 horas. La mezcla se acidifica con HCl acuoso 1 M hasta pH 4, se evapora y se seca a alto vacío para dar 4,9 g de ácido 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxílico. LC-MS (ácida): tR = 0,34; [M+H]+ = 246,80.

Paso 2: Preparac¡ón de la 2-bromo-N-metox¡-N-met¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-carboxam¡da

A una solución del producto del paso 1, el ácido 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxílico (4,9 g, 16,9 mmol) en CH²Ch (50 ml) y DMF (10 ml) se añaden a RT HATU (7,724 g, 20,3 mmol), DIPEA (3,48 ml, 20,3 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,734 g, 17,8 mmol). La mezcla se agita a RT durante 2 horas. La mezcla se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO³ y se extrae con CH²Ch (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 5,25 g de 2-bromo-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,48;

[M+H]+ = 291,81.

Paso 3: Preparación de N-metox/-N-met/7-2-fen/7/m/dazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

A una solución desgasificada del producto del paso 2, la 2-bromo-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (400 mg, 1,31 mmol) en Na²CO³1,6 M (1 ml) y dioxano (3 ml) se añade bajo argón ácido fenilborónico (191 mg, 1,57 mol) y Pd(Ph³)⁴ (37,8 mg, 0,03 mmol). La mezcla se agita a 95°C durante 16 horas, luego se enfría a RT, se vierte en H²O y se extrae con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 222 mg de N-metoxi-N-metil-2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida. LC-MS (ácida): tR = 0,61; [M+H]+ = 288,03.

Paso 4: Preparación de 2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución del producto del paso 3, N-metoxi-N-metil-2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida (220 mg, 0,766 mmol) en THF (5 ml) se añade gota a gota a 0°C solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en tolueno (1,57 ml, 1,57 mmol). Se deja que la mezcla se caliente hasta RT y se agita durante 1 hora. La mezcla se inactiva con una solución acuosa saturada de NH⁴Cl y se extrae con CH²Cl² (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 158 mg de 2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,58; [M+H]+ = 229,0.

Paso 5: Preparación de rac-V-(2-femNmidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol (intermedio 13)

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 4, 2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (158 mg; 0,549 mmol) en THF (5 ml) se añade una solución de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 1,1 ml, 0,549 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se inactiva mediante la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuosa. El producto se extrae con CH²Ch (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Silicagel; Hept / EtOAc) da 119 mg de rac-1-(2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 255,0.

Ejemplo 250: rac-4-f4-[Hydroxy-(2-fenil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-N)-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-2-nitro-fenol

Paso 1: Preparación del 4-azido-2-nitrofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 13, rac-1-(2-fenilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-nitrofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[hidroxi-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-nitrofenol. LC-MS (QC): tR = 0,730; [M+H]+ = 435,3.

Ejemplo 251: éster tert-butílíco del ácido rac-(4-{4-[Hidroxi-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-metM]-[1.2.3] triazol-1-il}-feníl)-carbámico

Paso 1: Preparación del (4-azidofenil)carbamato de tert-butílo

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((tert-butoxicarbonil)amino)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 13, rac-1-(2-fenilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (4-azidofenil)carbamato de tert-butilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el éster tert-butílico del ácido rac-(4-{4-[hidroxi-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-.fenil)-carbámico LC-MS (QC): tR = 0,887; [M+H]+ = 489,2.

Ejemplo 252: rac-(2-CiclopropN-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-[1-(4-metoxi-feml)-5-met/7-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de 1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, etapa 1, pero utilizando 3-oxobutanoato de etilo como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,85; [M+H]+ = 262,06.

Paso 2: Preparación de (1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 2, pero utilizando 1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo como material de partida. (1-(4-Metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol se obtiene como un sólido púrpura. LC-MS (ácida): tR = 0,61, [M+H]+ = 220,36.

Paso 3: Preparación de 1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol. El 1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído se obtiene como un sólido de color marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,77, [M+H]+ = 218,35.

Paso 4: Preparación de rac-(2-ciclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-[1-(4-metoxi-feml)-5-metiMH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (Ejemplo 252)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,621; [M+H]+ = 382,2.

Ejemplo 253: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-MH1-(1H-/ndazo/-5-/7)-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol Paso 1: Preparación del 5-azido-1H-indazol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (1H-indazol-5-il)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-1H-indazol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indazol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,506; [M+H]+ = 378,3.

Ejemplo 254: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-[1-(1-met/7-1H-/ndazo/-7-/7)-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación del 7-azido-1-metil-1H-indazol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (1-metil-1H-indazol-7-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 7-azido-1-metil-1H-indazol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1-metil-1H-indazol-7-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,585; [M+H]+ = 392,3.

Ejemplo 255: rac-[1-(4-Metoxi-fenil)-5-met//-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 252 utilizando el intermedio 2, rac-1-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-(4-metoxifenil)-5-meti-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,536; [M+H]+ = 356,3.

Ejemplo 256: rac-4-f4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-(fW-meti/su/famoi/)amino)-benceno

Paso 1: Preparación de 4-azido-((N-met//su/famo//)-benceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-((N-met/lsulfamo/l)amino)fenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-((N-met/lsulfamo/l)amino)-benceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroximetilH1,2,3]triazol-1-il}-((N-met/lsulfamo/l)amino)-benceno. LC-MS (QC): tR = 0,515; [M+H]+ = 446,3.

Ejemplo 257: rac-[2-(1,1-Difluoro-etil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 14, rac-1-(2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[2-(1,1-difluoro-etil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,752; [M+H]+ = 392,3.

Intermedio 14: rac-1-(2-(1,1-Difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación de 2-diazo-4,4-difluoro-3-oxopentanoato de etilo

Una solución de 4,4-difluoro-3-oxopentanoato de etilo (2000 mg; 10,5 mmol) min acetonitrilo (50 ml) se trata sucesivamente con 4-acetamidobencenosulfonil azida (2743 mg; 11,1 mmol) y Et³N (1,54 ml; 11,1 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 18 horas. La mezcla se filtra, la torta del filtro se lava con MeCN y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se redisuelve en CH²CI² , se filtra y la torta del filtro se lava con CH²Ch. El filtrado se concentra bajo reducción para dar 2-diazo-4,4-difluoro-3-oxopentanoato de etilo como aceite de color amarillo. LC-MS (ácida): tR = 0,79; [M+H]+ 207,03.

Paso 2: Preparación de rac-et/l-2-(2-((tert-butox/carbon/l)amino)acetamido)-4,4-difluoro-3-oxopentanoato Se disuelve 2-diazo-4,4-difluoro-3-oxopentanoato de etilo (2358 mg; 11,4 mmol) en DCM (60 ml) y se añade (2-amino-2-oxoetilo)carbamato de tert-butilo (2179 mg; 12,0 mmol) seguido de tetraacetato de dirhodio (54 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agita a 45°C durante 5 días. Se añade agua, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se obtiene rac-eti7-2-(2-((terf-butoxicarboni7)amino)acetamido)-4,4-difluoro-3-oxopentanoato crudo como sólido de color negro, que se utiliza directamente en el siguiente paso.

Paso 3: Preparación de 2-(((tert-butox/carbon/l)ammo)metM)-5-(1,1-difluoroetN)tiazol-4-carboxNato de etilo

El producto del paso 2, rac-eti7-2-(2-((terf-butoxicarboni7)amino)acetamido)-4,4-difluoro-3-oxopentanoato (3708 mg; 10,5 mmol) y el reactivo de Lawesson (4682 mg; 11,6 mmol) se suspenden en THF (110 ml) y se calientan a reflujo durante 24 horas. El THF se evapora a presión reducida y el residuo se purifica por FC (Silicagel; EtOAc / heptano) para dar 2333 mg de 2-(((terf-butoxicarboni7)amino)metil)-5-(1,1-difluoroetil)tiazol-4-carboxilato de etilo. LC-MS (ácida): tR = 0,93; [M+H]+ = 351,41.

Paso 4: Preparación de 5-(1,1-difluoroetil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo

Paso 4.1: escisión de Boc: El producto del paso 3, 2-(((terf-butoxicarboni7)amino)metil)-5-(1,1-difluoroetil)tiazol-4-carboxilato de etilo (2333 mg; 6,66 mmol) se disuelve en CH²Cl² (60 ml) y se trata con HCI 4N en dioxano (20 ml; 80,0 mmol). La mezcla se agita a RT durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida.

Paso 4.2: El residuo del paso 4.1 se disuelve en formiato de etilo (30 ml) y se añade Et³N (4,33 ml; 31,1 mmol). La mezcla se agita a reflujo durante 15 horas. Una solución satarada acuosa de Se añade una solución saturada acuosa de NH⁴Cl y se extrae la mezcla con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 2065 mg de 5-(1,1-difluoroetil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo que se utiliza sin purificación adicional en el paso 5. LC-MS (ácida): tR = 0,71; [M+H]+ = 279,21.

Paso 5: Preparación del 2-(1,1-difluoroetil)im idazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo

El producto del paso 4.2, 5-(1,1-difluoroetil)-2-(formamidometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (2065 mg; 7,42 mmol) se disuelve en DCM (30 ml) y se enfría a -20°C, seguido de la adición de oxicloruro de fósforo (1,4 ml; 14,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 minutos y a reflujo durante 48 h. Se añadió agua seguida de agua sat. NaHCO³ saturado acuoso. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 1572 mg de 2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo como una espuma de color beige. LC-MS (ácida): tR = 0,68;

[M+H]+ = 260,97.

Paso 6: Preparación de (2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol

El producto del paso 5, 2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (1572 mg; 6,04 mmol) se disuelve en EtOH (144 ml) y se añade borohidruro de sodio (1000 mg; 26,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 24 horas. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se redisuelve en DCM y se añade cuidadosamente agua, seguida de agua sat. NaHCOaI. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 808 mg de (2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,45; [M+H]+ = 219,01.

Paso 7: Preparación de 2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 6, (2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)metanol (808 mg; 3,70 mmol) en DCM (30 ml) se añade peryodinano de Dess-Martin (1727 mg; 4,07 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 18 horas. Una solución satarada acuosa de Se añade una solución saturada acuosa de NaHCO³ y se agita la mezcla durante 30 minutos. El precipitado blanco se filtra y el filtrado se extrae con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído. LC-MS (ácida): tR = 0,50; [M+H]+ = 216,98.

Paso 8: Preparación de rac-1-(2-(1,1-difluoroetN)imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol (intermedio 14)

A una solución enfriada con hielo del producto del paso 7, 2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído (648 mg; 3,00 mmol) en THF (15 ml) se añade una solución de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 3,3 ml, 6,60 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactiva mediante la adición cuidadosa de una solución de cloruro de amonio acuosa. El producto se extrae con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO⁴, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 584 mg de rac-7-(2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,33 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 5,85 (dd, Ji= 2,3 Hz, J²= 4,5 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 2,09 (t, J = 19,0 Hz).

Ejemplo 258: rac-[1-(3-Cloro-1H-/ndazol-6-/l)-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-(2-ciclopropN-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-metanol

Paso 1: Preparación del 6-azido-3-cloro-1H-indazol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-cloro-1H-indazol-6-il)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 6-azido-3-cloro-1H-indazol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(3-cloro-1H-indazol-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,656; [M+H]+ = 412,2.

Ejemplo 259: rac-(2-(Ciclopent-1-enM)-imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-[1-(4-metoxi-fenM)-VH-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 15, rac-1-(2-(ciclopent-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-(2-(ciclopent-1-enil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,75; [M+H]+ = 393,94.

Intermedio 15: rac-V-(2-(Ciclopent-1-en-1-N)imidazo[5,V-6]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación de 2-(ciclopent-1-en-1-il)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 3, pero utilizando ácido ciclopent-1-en-1-ilborónico como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,61; [M+H]+ = 278,24. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,10 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 3,59 (m, 3 H), 3,35-3,41 (m, 3 H), 2,45-2,59 (m, 2 H), 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,92-2,01 (m, 2 H).

Paso 2: Preparación de 2-(ciclopent-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 4, pero utilizando 2-(ciclopent-1-en-1-il)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,57; [M+H]+ = 218,99.

Paso 3: Preparación de rac-V-(2-(ciclopent-1-en-1-N)imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol (intermedio 15)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 5, pero utilizando 2-(ciclopent-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 245,02. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,24 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,64 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,09-6,11 (m, 1 H), 5,80 (dd, Ji= 2,3 Hz, J2= 4,4 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,30-3,38 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,00 (m, 2 H).

Ejemplo 260: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-(1-piridin-3-il-1H-pirazol-4-N)-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridina-3-il-1H-pirazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,483; [M+H]+ = 338,3.

Ejemplo 261: rac-[1-(4-Metoxi-feml)-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-(2-metil-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 2, rac-1-(2-metilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,522; [M+H]+ = 342,3.

Ejemplo 262: rac-[1-(4-Metoxi-feml)-íH-[1,2,3]triazol-4-N]-[2-(2-metN-propeml)-imidazo[5,í-6]tiazol-3-il]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 16, rac-1-(2-(2-metilprop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-1,2,3]triazol-4-il]-[2-(2-metil-propenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,699; [M+H]+ = 382,1.

Intermedio 16: rac-V-(2-(2-MetMprop-1-en-1-N)imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación de W-meíox/-W-meí/7-2-(2-metilprop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 3, pero utilizando ácido (2-metilprop-1-en-1-il)borónico como material de partida. Lc -MS (ácida): tR = 0,57; [M+H]+ = 266,02. 1H RMN (400 m Hz , DMSO) 5: 8,08 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,24 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 1,94 (d, J = 0,7 Hz, 3 H), 1,92 (d, J = 0,8 Hz, 3 H).

Paso 2: Preparación de 2-(2-metilprop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 4, pero utilizando N-metox/-N-met/l-2-(2-metilprop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b)]tiazol-3-carboxamida como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,53; [M+H]+ = 207,01.

Paso 3: Preparación de r3c-V-(2-(2-metMprop-1-en-1-N)imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol (intermedio 16) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 5, pero utilizando 2-(2-metilprop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,58; [M+H]+ = 233,02. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,21 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,53 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,31 (m, 1 H), 5,69 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 1,93 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 1,87 (d, J = 0,8 Hz, 3 H).

Ejemplo 263: r3c-[1-(4-Metoxi-fenM)-VH-[1,2,3]triazol-4-NH((E)-2-(prop-1-eml))-imidazo[5,1-b]tiazol-3-N]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 17, rac-(E)-1-(2-(prop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilH((E)-2-(prop-1-enil))-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,661; [M+H]+ = 368,3.

Intermedio 17: r3c-(E)-1-(2-(Prop-1-en-1-N)imidazo[5,V-6]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación de (£)-N-metoxi-N-metM-2-(prop-1-en-1-N)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carhoxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 3, pero utilizando el ácido(E)-prop-1-en-1-ilborónico como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,54; [M+H]+ = 252,01.1H RMN (400 MHz, Dm So ) 5: 8,06 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,55 (dd, Ji= 0,8 Hz, J²= 15,5 Hz, 1 H), 6,13 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 1,89 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).

Paso 2: Preparación de (E)-2-(prop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 4, pero utilizando (E)-N-metoxi-N-metil-2-(prop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,47; [M+H]+ = 193,00.

Paso 3: Preparación de r3c-(E)-1-(2-(prop-1-en-1-N)imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)prop-2-in-1-ol (intermedio 17) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 5, pero utilizando (E)-2-(prop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,53; [M+H]+ = 219,01. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,19 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,88-6,92 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 5,97 (m, 2 H), 3,65 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

Ejemplo 264: r3c-2-C/oro-4-f4-[hidroxi-(2-feml-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-metil]-[1,2,3]triazoM-M}-fenol Paso 1: Preparación de 4-azido-2-clorofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-cloro-4-hidroxifenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 13, rac-1-(2-fenilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-2-c/oro-4-{4-[h¡drox¡-(2-fen¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,718; [M+H]+= 424,2.

Ejemplo 265: r3c-[1-(3-Cloro-4-ciclopropNmetoxi-fenM)-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-(2-fenil-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, utilizando rac-2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y (bromometil)ciclopropano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) da rac-[1-(3-cloro-4-ciclopropilmetoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,966; [M+H]+ = 478,3.

Ejemplo 266: r3c-fí-[3-Cloro-4-(3-fluoro-oxetan-3-Nmetoxi)-fenM]-íH-[1,2,3]triazol-4-M}-(2-fenil-imidazo[5,íó]tiazol-3-il)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, utilizando rac-2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y 3-(bromometil)-3-fluorooxetano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) da rac-{1-[3-cloro-4-(3-fluoro-oxetano-3-ilmetoxi)-fenilo]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-(2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,840; [M+H]+ = 512,2.

Ejemplo 267: r3c-3-(2-Cloro-4-{4-[hidroxi-(2-feml-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-metil]-[1,2,3]triazol-1-M}-fenoxi)-propan-1-ol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 87, utilizando rac-2-c/oro-4-{4-[hidroxi-(2-fenilimidazo[5,1-b)]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y 3-bromopropan-1-ol. La purificación por Hp Lc preparatoria (condiciones ácidas) seguida de la purificación por HPLC preparatoria (condiciones básicas) da rac-3-(2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propan-1-ol. LC-MS (Qc ): tR = 0,761; [M+H]+ = 482,2.

Ejemplo 268: r3c-4-(2-Cloro-4-{4-[hidroxi-(2-feml-imidazo[5,V-b]tiazol-3-M)-metMH1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 87, utilizando rac-2-c/oro-4-{4-[hidroxi-(2-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y 4-bromo-2-metilbutan-2-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) da rac-4-(2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-fenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol. LC-MS (QC): tR = 0,853; [M+H]+ = 510,3.

Ejemplo 268a: 4-(2-Cloro-4-{4-[(R)-hidroxi-(2-feml-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol

Separación de los enantiómeros en fase estacionaria quiral:

Procedimiento: Columna: ChiralPak IA 20x250mm, 5 |^j M; Ajustes del detector: UV-Vis-1; 210 nM; Eluyente: 80 % CH³CN y 20 % EtOH; Flujo: 16,00 ml/min; Volumen de inyección: 1000jl.

Se separan 20 mg del racemato por el procedimiento descrito anteriormente para dar 4,2 mg del enantiómero R Ejemplo 268a y 4,3 mg del enantiómero S. LC-MS (QC): tR = 0,841; [M+H]+ = 510,3.

Ejemplo 269: r3c-(2-IsopropemUmidazo[5,í-b]tiazol-3-M)-[1-(4-metoxi-feml)-íH-[1,2,3]tnazol-4-M]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 18, rac-1-(2-(prop-1-en-2-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-isopropenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,666; [M+H]+ = 368,3.

Intermedio 18: r3c-V-(2-(Prop-1-en-2-N)imidazo[5,V-b]tiazol-3-N)prop-2-m-1-ol

Paso 1: Preparación de N-metox/-N-met//-2-(prop-1-en-2-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 3, pero utilizando ácido prop-1-en-2-ilborónico como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,52; [M+H]+ =251,98. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,12 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).

Paso 2: Preparación de (E)-2-(prop-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 4, pero utilizando N-metox/-N-met//-2-(prop-1-en-2-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,46; [M+H]+ = 193,02.

Paso 3: Preparación de r3c-V-(2-(prop-1-en-2-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-m-1-ol (intermedio 18)

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 5, pero utilizando 2-(prop-1-en-2-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,52; [M+H]+ = 219,01. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,25 (d, J = 0,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,71 (m, 1 H), 5,46 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 5,24 (s, 1 H), 3,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 2,05-2,07 (m, 3 H).

Ejemplo 270: r3c-[2-((E)-2-CiclopropN-vmM)-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M]-[1-(4-metoxi-feml)-íH-[1,2,3]tnazol-4-M]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 19, rac-1-(2-(-(E)-2-ciclopropilvinil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-[2-((E)-2-ciclopropil-vinil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,734; [M+H]+ = 394,3.

Intermedio 19: r3c-í-(-(E)-2-ciclopropMvmM)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-m-1-ol

Paso 1: Preparación de (£)-2-(2-ciclopropilvinil)-N-metoxi-N-metilim idazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 13, paso 3, pero utilizando el ácido (E)-(2-ciclopropilvinil)borónico como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,61; [M+H]+ = 277,98. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,04 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,61 (d, J =15,5 Hz, 1 H), 5,62-5,68 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 1,66­ 1,70 (m, 1 H), 0,86-0,88 (m, 2 H), 0,60-0,64 (m, 2 H).

Paso 2: Preparación de (E)-2-(2-ciclopropilvinil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 4, pero utilizando (E)-2-(2-ciclopropilvinil)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,56; [M+H]+ = 218,99.

Paso 3: Preparación de r3c-í-(2-(E)-2-ciclopropilvinN)imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol (intermedio 19) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 5, pero utilizando (E)-2-(2-cidopropilvinil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+ = 245,00.

Ejemplo 271: r3c-[1-(4-Metoxi-fenM)-íH-[1,2,3]triazol-4-NH((E)-2-(pent-1-enN))-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 20, rac-1-((E)-2-(pent-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilH((E)-2-(pent-1-enil))-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,811; [M+H]+ = 396,2.

Intermedio 20: r3c-í-((E)-2-(Pent-1-en-1-N)imidazo[5,í-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación de (£)-N-metoxi-N-metM-2-(pent-1-en-1-N)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 3, pero utilizando el ácido (E)-pent-1-en-1-ilborónico como material de partida. lC-MS (ácida): tR = 0,66; [M+H]+ = 280,02.1H RMN (400 MHz, Dm So ) 5: 8,06 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,51-6,55 (m, 1 H), 6,11 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 2,18-2,24 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 0,91 (t, J =7,3 Hz, 3 H).

Paso 2: Preparación de (E)-2-(pent-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 4, pero utilizando (E)-N-metoxi-N-metil-2-(pent-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 221,02.

Paso 3: Preparación de rac-1-(('E)-2-(pent-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (intermedio 20) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, etapa 5, pero utilizando (E)-2-(pent-1-en-1-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,65; [M+H]+ = 247,02.

Ejemplo 272: r3c-[1-(4-Amino-3-cloro-fenM)-íH-[1,2,3]triazol-4-N]-(2-etil-imidazo[5,í-b]tiazol-3-N)-metanol Paso 1: Preparación de 4-azido-2-cloroanilina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-cloroanilina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-amino-3-cloro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,557; [M+H]+ = 375,2.

Ejemplo 273: r3c-[1-(4-Metoxi-fenM)-íH-[1,2,3]triazol-4-NH2-(1-metiMH-pirazol-4-M)-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 21, rac-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,573; [M+H]+ = 408,3.

Intermedio 21: r3c-í-(2-(í-Met/MH-p/r3zo/-4-//)imidazo[5,í-b]tiazol-3-N)prop-2-in-1-ol

Paso 1: Preparación de W-metox/-W-met//-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 3, pero utilizando el éster de pinacol del ácido 1-metilpirazol-4-borónico como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,49; [M+H]+ = 291,94. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,12 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H).

Paso 2: Preparación de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 13, paso 4, pero utilizando N-metoxi-N-met/l-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,46;

[M+H]+ = 232,96. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 9,93 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H).

Paso 3: Preparación de r3c-í-(2-(1-metiMH-pirazol-4-N)imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)prop-2-in-1-ol (intermedio 21) De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 5, pero utilizando 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,49; [M+h ]+ = 258,87.

1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,26 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,64 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 5,70 (dd, Ji= 2,3 Hz, J2= 4,6 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).

Ejemplo 274: rac-[5-ferf-Buf/7-V-(4-metoxi-feml)-VH-[1,2,3]triazol-4-M]-(2-ciclopropN-imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-metanol

Paso 1: Preparación de 5-(ferf-6U//)-1-(4-metoxifeml)-1H-1,2,3-triazol-4-carbox¡lato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, etapa 1, pero utilizando 4,4-dimetil-3-oxopentanoato de metilo como material de partida. lC-MS (ácida): tR = 0,94; [M+H]+ = 289,85.

Paso 2: Preparación de (5-(terf-but/l)-1-(4-metox¡fen¡l)-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metanol de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, etapa 2, pero utilizando como material de partida 5-(tert-but/l)-1-(4-metoxifeml)-1H-1,2,3-tnazol-4-carboxilato de metilo. (5-(tert-but/l)-1-(4-metox¡fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metanol se obtiene como un sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,76, [M+H]+ = 262,08.

Paso 3: Preparación de 5-(fert-6uf/7)-1-(4-metoxifeml)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (5-(tert-but/l)-1-(4-metox¡fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metanol. el 5-(tert-but/l)-1-(4-metox¡fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbaldehído se obtiene como un sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,92, [M+H]+ = 260,03.

Paso 4: Preparación de rac-[5-tert-butil-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 274)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol y 5-(tert-but/l)-1-(4-metox¡fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[5-tert-but¡l-1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,750; [M+H]+ = 424,2.

Ejemplo 275: 3-(2-Cloro-4-{4-[(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-propan-1-ol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, utilizando 2-cloro-4-{4-[(R)-(2-ciclopropil-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol y 3-bromopropan-1-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 3-(2-cloro-4-{4-[(R)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenoxi)-propan-1-ol. LC-MS (QC): tR = 0,634; [M+H]+ = 446,3.

Ejemplo 276: (R)-{1-[3-Cloro-4-(tetrahidro-piran-4-Nmetoxi)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-M}-(2-ciclopropN-imidazo[5,7-6]tiazol-3-il)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, utilizando 2-cloro-4-{4-[(R)-(2-ciclopropil-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da (R)-{1-[3-cloro-4-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,777; [M+H]+ = 486,3.

Ejemplo 277: 4-(2-Cloro-4-{4-[(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metM]-[1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, utilizando 2-cloro-4-{4-[(R)-(2-ciclopropil-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol y 4-bromo-2-metilbutan-2-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 4-(2-cloro-4-{4-[(R)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1.2.3] tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-butan-2-ol. LC-MS (QC): tR = 0,724; [M+H]+ = 474,3.

Ejemplo 278: rac-[1-(4-Ammo-3-cloro-feml)-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-(2-ciclopropil-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-metanol

Paso 1: Preparación de 4-azido-2-cloroanilina

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)prop-2-¡n-1-ol y 4-azido-2-cloroanilina. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(4-am¡no-3-cloro-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,581; [M+H]+ = 387,3.

Ejemplo 279: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-etil-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Paso 1: Preparación del 5-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo

Una suspensión de 3-oxovalerato de metilo (0,26 ml; 2,00 mmol), 1-azido-4-metoxibenceno (298 mg; 2,00 mmol) y K²CO³ (1106 mg; 8,00 mmol) en DMSO (1 ml) se agita a 50°C durante 1 h. La mezcla se enfría hasta RT, y se añade agua (4 ml). La mezcla se enfría a 5°C y el sólido resultante se filtra y se lava con agua para dar 5-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo. LC-MS (ácida): tR = 0,86, [M+H]+ = 262,01.

Paso 2: Preparación de (5-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol

A una solución de 5-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (395 mg; 1,51 mmol) en MeOH (4 ml) se añade NaBH⁴ (114 mg; 3,02 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agita a RT durante 1 h. Se añade más NaBH⁴ y se agita la mezcla a RT hasta completar la reacción. Se añade MeOH (3 ml) y la mezcla se concentra a presión reducida. El sólido se somete a partición entre DCM (10 ml) y NaHCO³ saturado acuoso (10 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida para dar (5-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol como un sólido de color beige. LC-MS (ácida): tR = 0,67, [M+H]+ = 234,02.

Paso 3: Preparación de 5-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (5-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol. El 5-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído se obtiene como un sólido de color naranja pálido. LC-MS (ácida): tR = 0,84, [M+H]+ = 232,06.

Paso 4: Preparación de rac-(2-ciclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-[5-etiM-(4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (Ejemplo 279)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 5-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) seguida de purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-etil-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (ÓC): tR = 0,672;

[M+H]+ = 396,2.

Ejemplo 280: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,í-6]tiazol-3-il)-[5-isopropiM-(4-metoxi-feml)-íH-[1,2,3]triazol-4-N]-metanol

Paso 1: Preparación de 5-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 1, pero utilizando 4-metil-3-oxopentanoato de metilo como material de partida. LC-Ms (ácida): tR = 0,91; [M+H]+ = 276,09.

Paso 2: Preparación de (5-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 2, pero utilizando 5-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo como material de partida. (5-Isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol se obtiene como un sólido de color marrón. LC-MS (ácida): tR = 0,73, [M+H]+ = 248,24.

Paso 3: Preparación de 5-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (5-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol. El 5-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído se obtiene como un sólido de color naranja. LC-MS (ácida): tR = 0,90, [M+H]+ = 246,04.

Paso 4: Preparación de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-[5-isopropiM-(4-metoxi-fenM)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol (Ejemplo 280)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 5-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-isopropil-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (ÓC): tR = 0,717; [M+H]+ = 410,2.

Ejemplo 281: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-[5-ciclopropiM-(4-metoxi-feml)-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de 5-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 1, pero utilizando 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,86; [M+H]+ = 273,85.

Paso 2: Preparación de (5-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 2, pero utilizando 5-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo como material de partida. Se obtiene (5-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol como un sólido de color beige. LC-MS (ácida): tR = 0,69, [M+H]+ = 246,03.

Paso 3: Preparación de 5-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (5-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol. el 5-cidopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído se obtiene como un aceite de color rojo. lC-MS (ácida): tR = 0,85, [M+H]+ = 244,03.

Paso 4: Preparación de rac-(2-ddopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-M)-[5-ddopropiM-(4-metoxi-fem l)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol (Ejemplo 281)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 5-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-ciclopropil-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,685; [M+H]+ = 408,2.

Ejemplo 282: (RH1-[3-Cloro-4-(3-fluoro-oxetan-3-Nmetoxi)-feml]-VH-[1,2,3]triazol-4-M}-(2-ddopropN-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, utilizando 2-cloro-4-{4-[('R)-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y 3-(bromometil)-3-fluorooxetano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da (R)-{1-[3-cloro-4-(3-fluoro-oxetano-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]tniazol-4-il}-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,704; [M+H]+ = 476,1.

Ejemplo 283: 1-(2-Cloro-4-{4-[(RH2-ddopropN-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metN]-[1,2,3]triazoM-M}-fenoxi)-2-metil-propan-2-ol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, utilizando 2-cloro-4-{4-[('R)-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y 1-bromo-2-metilpropan-2-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da 1-(2-cloro-4-{4-[(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-propan-2-ol. LC-MS (QC): tR = 0,691; [M+H]+ = 460,3.

Ejemplo 284:rac-W-(2-Cloro-4-{4-[(2-ddopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]triazoM-M}-feml)-isobutiramida

Una solución de rac-[1-(4-amino-3-cloro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (30 mg; 0,078 mmol), ácido isobutírico (8,2 mg; 0,093 mmol), trietilamina (0,014 ml; 0,101 mmol) y HATU (41 mg; 0,109 mmol) en DMF (1 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se purifica por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-A/-(2-cloro-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-isobutiramida. LC-MS (QC): tR = 0,858; [M+H]+ = 457,3.

Ejemplo 285: rac-(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-eto-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,599; [M+H]+ = 356,2.

Ejemplo 286: rac-[2-(4-Fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 22, rac-1-(2-(4-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,785; [M+H]+ = 422,3.

Intermedio 22: rac-í-(2-(4-Fluorofeml)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-m-1-ol

Paso 1: Preparación de 2-(4-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 3, pero utilizando ácido 4-fluorofenilborónico como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,61; [M+H]+ = 305,79. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,19 (s, 1 H), 7,54-7,65 (m, 2 H), 7,35-7,43 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H).

Paso 2: Preparación de rac-2-(4-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 4, pero utilizando 2-(4-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,59; [M+H]+ = 246,94.

Paso 3: Preparación de rac-7-(2-(4-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (intermedio 22) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 5, pero utilizando rac-2-(4-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,60; [M+H]+ = 272,95.

Ejemplo 287: rac-[2-(2-Fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 23, rac-1-(2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[2-(2-fluoro-fenil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,752; [M+H]+ = 422,3.

Intermedio 23: rac-V-(2-(2-fluorofeml)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-m-1-ol

Paso 1: Preparación de 2-(2-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 3, pero utilizando ácido 2-fluorofenilborónico como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 305,76. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,19 (s, 1 H), 7,55-7,58 (m, 2 H), 7,36-7,40 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,21 (m, 3 H).

Paso 2: Preparación de rac-2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 4, pero utilizando 2-(2-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilimidazo[5,1-b]tiazol-3-carboxamida como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,59; [M+H]+ = 246,95.

Paso 3: Preparación de rac-1-(2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (intermedio 23) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 13, paso 5, pero utilizando rac-2-(2-fluorofenil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-carbaldehído como material de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,62; [M+H]+ = 272,94.

Ejemplo 288: rac-[1-(3-Cloro-5-fluoro-4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 5-azido-1-cloro-3-fluoro-2-metoxibenceno

A una solución de 3-cloro-5-fluoro-4-metoxianilina (100 mg; 0,57 mmol) en 1M aq. HCI (8 ml) se añade a 0°C una solución de nitrito de sodio (40 mg; 0,57 mmol) en agua (2 ml). La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos y se añade azida sódica (45 mg; 0,68 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 3 h. La mezcla se diluye con EtOAc, se separan las capas y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO⁴), se filtra y se concentra a presión reducida para dar 5-azido-1-cloro-3-fluoro-2-metoxibenceno como aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 7,19 (dd, Ji= 2,75 Hz, J²= 22,0 Hz, 1 H), 7,18 (dd, Ji= 2,75 Hz, J²= 12,3 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 1,0 Hz, 3 H).

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 5-azido-1-cloro-3-fluoro-2-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,741; [M+H]+ = 420,3.

Ejemplo 289: rac-[1-(3-Cloro-4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 4-azido-2-cloro-1-metoxibenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 288, paso 1, utilizando 3-cloro-4-metoxianilina. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-cloro-1-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,687; [M+H]+ = 402,2.

Ejemplo 290: rac-[1-(3-Bromo-4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 4-azido-2-bromo-1-metoxibenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 288, paso 1, utilizando 3-bromo-4-metoxianilina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-bromo-1-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(3-bromo4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,703; [M+H]+ = 446,2.

Ejemplo 291: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-[1-(3-yodo-4-metoxi-feml)-VH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación de 4-azido-2-yodo-1-metoxibenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 288, paso 1, utilizando 3-yodo-4-metoxianilina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-yodo-1-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-yodo-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,740; [M+H]+ = 494,2.

Ejemplo 292: rac-[1-(3-Cloro-2-fluoro-4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropiUmidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 1-azido-3-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-3-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(3-cloro-2-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,703; [M+H]+ = 420,2.

Ejemplo 293: rac-4-(2-Cloro-4-{4-[hidroxi-(2-isopropenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol

Step 1: preparation o f rac-2-c/oro-4-/4-[hidroxi-(2-isopropemUmidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-metilH1,2,3]triazoM-il}-fenol

De acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 18, rac-1-(2-(prop-1-en-2-il)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-isopropenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenol. LC-MS (ácida): tR = 0,66; [M+H]+ = 387,90.

Etapa 2: preparación de rac-4-(2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-isopropeml-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 293)

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, utilizando rac-2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-isopropenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y 4-bromo-2-metilbutan-2-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) da rac-4-(2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-isopropenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1.2.3] triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol. LC-MS (QC): tR = 0,778; [M+H]+ = 474,3.

Ejemplo 294: éster metílico del ácido rac-3-/4-[(2-CiclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-ilmetil}-benzoico

Paso 1: Preparación del 3-(azidometil)benzoato de metilo

A una solución de 3-(hidroximetil)benzoato de metilo (514 mg; 2,94 mmol) y difenil fosforil azida (0,78 ml; 3,53 mmol) en tolueno (5 ml) se añade DBU (0,49 ml; 3,23 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 h y a RT durante 18 h. La solución se diluye con agua y DCM, y la capa acuosa se acidifica con 1N. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 h y a RT durante 18 h. La solución se diluye con agua y DCM, y la capa acuosa se hace ácida con . HCl acuoso 1N. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan (MgSO⁴), se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (gel de sílice; Hept/ EtOAc) da 478 mg de como aceite incoloro. LC-MS (ácida): tR = 0,88; [M+H]+ = 192,07.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-(azidometil)benzoato de metilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el éster metílico del ácido rac-3-{'4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il-metil}benzoico. LC-MS (QC): tR = 0,600; [M+H]+ = 410,2.

Ejemplo 295: rac-[1-(3-Cloro-4-metoxi-feml)-5-mef/MH-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,í-6]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 1, pero utilizando 4-azido-2-cloro-1-metoxibenceno y 3-oxobutanoato de etilo como materiales de partida. LC-m S (ácida): tR = 0,91; [M+H]+ = 295,99.

Paso 2: Preparación de (1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 2, pero utilizando 1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo como material de partida. Se obtiene (1-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol como un sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,68, [M+H]+ = 253,96. Paso 3: Preparación de 1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol. El 1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído se obtiene como un sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,84, [M+H]+ = 251,95.

Paso 4: Preparación de rac-[1-(3-cloro4-metoxi-feml)-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 295)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,686; [M+H]+ = 416,3.

Ejemplo 296: rac-[1-(3-Cloro-4-etoxi-feml)-5-methy)-VH-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación del 1-(3-cloro-4-etoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 1, pero utilizando 4-azido-2-cloro-1-etoxibenceno (preparado como se describe para el ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-cloro-4-etoxifenil)borónico) y 3-oxobutanoato de etilo como materiales de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,97; [M+H]+ = 309,93.

Paso 2: Preparación de (1-(3-cloro-4-etoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 2, pero utilizando 1-(3-cloro-4-etoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo como material de partida. Se obtiene (1-(3-cloro-4-etoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol como un sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,75, [M+H]+ = 268,00. Paso 3: Preparación de 1-(3-cloro-4-etoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (1-(3-cloro-4-etoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol. El 1-(3-doro-4-etoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído se obtiene como un sólido blanco. LC-MS (ácida): tR = 0,91, [M+H]+ = 265,98.

Paso 4: Preparación de rac-[1-(3-cloro-4-etoxi-feml)-5-mef/MH-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 296)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(3-cloro-4-etoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-[1-(3-cloro-4-etoxi-fenil)-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,760; [M+H]+ = 430,3.

Ejemplo 297: éster metílico del ácido rac-4-f4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-ilmetil}-benzoico

Paso 1: Preparación del 4-(azidometil)benzoato de metilo

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 294, etapa 1 y utilizando 4-(hidroximetil)benzoato de metilo como material de partida.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-(azidometil)benzoato de metilo. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar el éster metílico del ácido rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1.2.3] triazol-1-il-metil}-benzoico. LC-MS (QC): tR = 0,596; [M+H]+ = 410,2.

Ejemplo 298: rac-3-f4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-ilmetil}-fenol

Paso 1: Preparación del 3-(azidometil)fenol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 294, etapa 1 y utilizando 3-(hidroximetil)fenol como material de partida.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-(azidometil)fenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-3-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-ilmetil}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,495; [M+H]+ = 368,3.

Ejemplo 299: rac-fí-[3-Cloro-4-(3-fluoro-oxetan-3-ilmetoxi)-feml]-íH-[1,2,3]triazol-4-il}-(2-isopropemlimidazo[5,í-6]tiazol-3-il)-metanol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 293, utilizando rac-2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-isopropenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y 3-(bromometil)-3-fluorooxetano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) da rac-{1-[3-cloro-4-(3-fluoro-oxetano-3-ilmetoxi)-fenilo]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-(2-isopropenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. lC-MS (ácida): tR = 0,76; [M+H]+ = 476,06.

Ejemplo 300: rac-[1-(5-Cloro-2-fluoro-4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 1-azido-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 288, paso 1, utilizando 5-cloro-2-fluoro-4-metoxianilina. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-[1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,698; [M+H]+ = 420,3.

Ejemplo 301: rac-3-(2-Cloro-4-{4-[hidroxi-(2-isopropeml-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propan-1-ol

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 293, utilizando rac-2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-isopropenilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y 3-bromopropan-1-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) da rac-3-(2-cloro-4-{4-[hidroxi-(2-isopropenil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propan-1-ol. LC-MS (QC): tR = 0,685; [M+H]+ = 446,3.

Ejemplo 302: rac-4-(2-Cloro-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol

Paso 1: Preparación de 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 288, paso 1, utilizando 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol (preparado por alquilación según el procedimiento descrito para el ejemplo 87, y utilizando 4-amino-2-clorofenol y 4-bromo-2-metilbutan-2-ol).

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-(2-cloro-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol. LC-MS (QC): tR = 0,683; [M+H]+ = 462,2.

Ejemplo 303: rac-4-[2-Cloro-4-(4-{hidroxi-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,V-6]tiazol-3-il]-metilH1,2,3]triazol-1-il)-fenoxi]-2-metil-butan-2-ol

Paso 1: Preparación de 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 288, paso 1, utilizando 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol (preparado por alquilación según el procedimiento descrito para el ejemplo 87, y utilizando 4-amino-2-clorofenol y 4-bromo-2-metilbutan-2-ol).

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 5, rac-1-(2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-4-[2-cloro-4-(4-{hidroxi-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenoxi]-2-metil-butan-2-ol. LC-MS (QC): tR = 0,768; [M+H]+ = 488,2.

Ejemplo 304: rac-4-f4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-ilmetil}-fenol Paso 1: Preparación del 4-(azidometil)fenol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 294, etapa 1 y utilizando 4-(hidroximetil)fenol como material de partida.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-(azidometil)fenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-ilmetil}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,458; [M+H]+ = 368,1.

Ejemplo 305: rac-2-/4-[(2-Ciclopropil-im idazo[5,V-6]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-ilmetil}-fenol Paso 1: Preparación del 2-(azidometil)fenol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 294, etapa 1 y utilizando 2-(hidroximetil)fenol como material de partida.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 2-(azidometil)fenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-2-{'4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazo¡-1-¡lmet¡l}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,509; [M+H]+ = 368,1.

Ejemplo 306: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,í-b]tiazol-3-MH1-(4-metoxi-2-metil-fenM)-íH-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de 1-azido-4-metoxi-2-metilbenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-metoxi-2-metilfenil)borónico. Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxi-2-metilbenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,613; [M+H]+ = 382,1.

Ejemplo 307: rac-4-[2-Cloro-4-(4-{[2-(1,1-difluoro-etM)-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M]-hidroxi-metMH1,2,3]triazoM-M)-fenoxi]-2-metil-butan-2-ol

Paso 1: Preparación de 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 288, paso 1, utilizando 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol (preparado por alquilación según el procedimiento descrito para el ejemplo 87, y utilizando 4-amino-2-clorofenol y 4-bromo-2-metilbutan-2-ol).

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 14, rac-1-(2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol. La purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar rac-4-[2-cloro-4-(4-{[2-(1,1-difluoro-etil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-hidroxi-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenoxi]-2-metil-butan-2-ol. LC-MS (q C): tR = 0,850; [M+H]+= 498,1.

Ejemplo 308: 4-[2-Cloro-4-(4-{[2-(trans-2-fluoro-c/c/oprop/7Hmidazo[5,í-b]tiazol-3-M]-hidroxi-metM}-[1.2.3] triazol-1-il)-fenoxi]-2-metil-butan-2-ol

Paso 1: Preparación de 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 288, paso 1, utilizando 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol (preparado por alquilación según el procedimiento descrito para el ejemplo 87, y utilizando 4-amino-2-clorofenol y 4-bromo-2-metilbutan-2-ol).

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 9, trans-1-[(2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]prop-2-in-1-ol y 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar 4-[2-cloro-4-(4-{[2-(trans-2-f/uoro-c/c/oprop//)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il)-fenoxi]-2-metil-butan-2-ol. LC-MS (QC): tR = 0,718; [M+H]+ = 492,1.

Ejemplo 309: 4-[2-Cloro-4-(4-{[2-(c/s-2-f/uoro-c/c/oprop//)-im idazo[5,í-b]tiazol-3-il]-hidroxi-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenoxi]-2-metil-butan-2-ol

Paso 1: Preparación de 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 288, paso 1, utilizando 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol (preparado por alquilación según el procedimiento descrito para el ejemplo 87, y utilizando 4-amino-2-clorofenol y 4-bromo-2-metilbutan-2-ol).

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 8, c/s-1-[(2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]prop-2-in-1-ol y 4-(4-azido-2-clorofenoxi)-2-metilbutan-2-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de neutralización y extracción con DCM para dar 4-[2-cloro-4-(4-{[2-(c/s-2-//uoro-c/c/oprop//)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-hidroxi-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenoxi]-2-metil-butan-2-ol. LC-Ms (QC): tR = 0,685; [M+H]+ = 492,1.

Ejemplo 310: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-hidroximetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol Paso 1: Preparación del (4-azidofenil)metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 288, paso 1, utilizando (4-aminofenil)metanol.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y (4-azidofenil)metanol. Purificación por FC (gel de sílice; EtOAc / MeOH) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-hidroximetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,474; [M+H]+ = 368,1.

Ejemplo 311: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación de 2-azido-5-metoxi-1,3-dimetilbenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-metoxi-2,6-dimetilfenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 2-azido-5-metoxi-1,3-dimetilbenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,646; [M+H]+ = 396,2.

Ejemplo 312: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,V-b]tiazol-3-il)-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-etoxi]-fen/7J-VH-[1.2.3] triazol-4-il)-metanol

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 87, utilizando rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol y 2-(2-bromoetoxi)-1,1,1-trifluoroetano. La purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) da rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-etoxi]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,730; [M+H]+ = 480,2.

Ejemplo 313: rac-3-[2-Cloro-4-(4-{hidroxi-[2-(1-metN-ciclopropM)-imidazo[5,V-b]tiazol-3-M]-metMH1,2,3]triazol-1- il)-fenoxi]-propan-1-ol

Paso 1: Preparación de 3-(4-azido-2-clorofenoxi)propan-1-ol

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 288, paso 1, utilizando 3-(4-amino-2-clorofenoxi)propan-1 -ol (preparado por alquilación según el procedimiento descrito para el ejemplo 87, y utilizando 4-amino-2-clorofenol y 3-bromopropan-1-ol).

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 5, rac-1-(2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-(4-azido-2-clorofenoxi)propan-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-[2-cloro-4-(4-{hidroxi-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenoxi]-propan-1-ol. LC-MS (QC): tR = 0,682; [M+H]+ = 460,1.

Ejemplo 314: rac-3-[2-Cloro-4-(4-{[2-(1,1-difluoro-etM)-imidazo[5,í-b]tiazol-3-M]-hidroxi-metM}-[1,2,3]triazoM-M)-fenoxi]-propan-1-ol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 313, utilizando el intermedio 14, rac-1-(2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-(4-azido-2-clorofenoxi)propan-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-[2-cloro-4-(4-{[2-(1,1-difluoro-etil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-hidroximetil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenoxi]-propan-1-ol. LC-MS (QC): tR = 0,747; [M+H]+ = 470,1.

Ejemplo 315: rac-/7-[3-Cloro-4-(3-fluoro-oxetan-3-Nmetoxi)-feml]-íH-[1,2,3]triazol-4-M}-[2-(1-metil-ciclopropM)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

Paso 1: Preparación del 3-((4-azido-2-clorofenoxi)metil)-3-fluorooxetano

Preparado según el procedimiento descrito para el ejemplo 288, paso 1, utilizando 3-cloro-4-((3-fluorooxetan-3-il)metoxi)anilina (preparada por alquilación según el procedimiento descrito para el ejemplo 87, y utilizando 4-amino-2- clorofenol y 3-(bromometil)-3-fluorooxetano).

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 5, rac-1-(2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-((4-azido-2-clorofenoxi)metil)-3-fluorooxetano. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-{1-[3-cloro-4-(3-fluoro-oxetano-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-y]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,753; [M+H]+= 490,2.

Ejemplo 316: rac-fí-[3-Cloro-4-(3-fluoro-oxetan-3-ilmetoxi)-feml]-íH-[1,2,3]triazol-4-M}-[2-(1,1-difluoro-etM)-imidazo[5,í-6]tiazol-3-M]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 315, utilizando el intermedio 14, rac-1-(2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-((4-azido-2-clorofenoxi)metil)-3-fluorooxetano. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-{1-[3-cloro-4-(3-fluoro-oxetano-3-ilmetoxi)-fenilo]-1H-[1.2.3] triazol-4-il}-[2-(1,1-difluoro-etil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,835; [M+H]+ = 500,1.

Ejemplo 317: rac-/7-[3-Cloro-4-(3-fluoro-oxetan-3-Nmetoxi)-feml]-íH-[1,2,3]triazol-4-M}-(2-etil-imidazo[5,íb]tiazol-3-il)-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 315, utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-((4-azido-2-clorofenoxi)metil)-3-fluorooxetano. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-{1-[3-cloro-4-(3-fluoro-oxetano-3-ilmetoxi)-fenilo]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,663; [M+H]+ = 464,1.

Ejemplo 318: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación de 1-azido-2,5-difluoro-4-metoxibenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (2,5-difluoro-4-metoxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-2,5-difluoro-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,627; [M+H]+ = 404,1.

Ejemplo 319: rac-[1-(5-Cloro-2-fluoro-4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]tNazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 1-azido-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 288, paso 1, utilizando 5-cloro-2-fluoro-4-metoxianilina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,654; [M+H]+ = 408,0.

Ejemplo 320: rac-3-(2-Cloro-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propan-1-ol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 313, utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 3-(4-azido-2-clorofenoxi)propan-1-ol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) seguida de HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-3-(2-cloro-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-propan-1-ol. LC-MS (ácida): tR = 0,66; [M+H]+ = 433,77.

Ejemplo 321: rac-[1-(2,5-Difluoro-4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]tnazol-4-M]-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 318, utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-2,5-difluoro-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-[1-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,603; [M+H]+ = 392,1.

Ejemplo 322: [1-(4-Bendloxi-3-fluoro-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[2-(trans-2-f/uoro-c/c/oprop/7)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol

Paso 1: Preparación de 4-azido-1-(benzoxi)-2-fluorobenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-(benzoxi)-3-fluorofenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 9, trans-1-[(2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]prop-2-in-1-ol y 4-azido-1-(benzoxi)-2-fluorobenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar [1-(4-benc¡lox¡-3-fluoro-fen¡l)-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l]-[2-(trans-2-fUoroc/c/oprop//)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol. LC-Ms (QC): tR = 0,851; [M+H]+ = 480,2.

Ejemplo 323: rac-2-C/oro-4-/4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 148, utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-2-cloro-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,541; [M+H]+ = 376,0.

Ejemplo 324: rac-2-C/oro-4-(4-{hidroxi-[2-(1-metil-ciclopropil)-im idazo[5,1-6]tiazol-3-il]-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 148, utilizando el intermedio 5, rac-1-(2-(1-metilciclopropil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-2-c/oro-4-(4-{hidroxi-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,638; [M+H]+ = 402,1.

Ejemplo 325: 2-Cloro-4-(4-{[2-(c/s-2-fUoro-c/c/oprop//)-imidazo[5,1-6]tiazol-3-il]-hidroxi-metil)-[1,2,3]triazol-1-il)-fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 148, utilizando el intermedio 8, c/s-1-[(2-fluoro-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar 2-cloro-4-(4-{[2-(c/s-2-f/uoro-c/c/oprop//)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il)-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,541; [M+H]+ = 406,0.

Ejemplo 326: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-MH1-(4-metoxi-2-metN-feml)-5-met/7-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 1, pero utilizando 1-azido-4-metoxi-2-metilbenceno (preparado como se describe para el ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (4-metoxi-2-metilfenil)borónico) y 3-oxobutanoato de etilo como materiales de partida. LC-MS (ácida): tR = 0,89; [M+H]+ = 276,23.

Paso 2: Preparación de (1-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 2, pero utilizando 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo como material de partida. (1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol se obtiene como una goma amarilla pálida. LC-Ms (ácida): tR = 0,64, [M+H]+ = 234,21.

Paso 3: Preparación de 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (1-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol. El 1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído se obtiene como una goma marrón. lC-MS (ácida): tR = 0,82, [M+H]+ = 232,21.

Paso 4: Preparación de rac-(2-ciclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-MH1-(4-metoxi-2-metN-feml)-5-metiMH-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol (Ejemplo 326)

Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) seguida de HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,631;

[M+H]+ = 396,1.

Ejemplo 327: rac-(2-CiclopropiMmidazo[5,1-b]tiazol-3-MH1-(3-fluoro-4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de 4-azido-2-fluoro-1-metoxibenceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-fluoro-1-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,615; [M+H]+ = 386,1.

Ejemplo 328: 2-Cloro-4-(4-{[2-(trans-2-f7uoro-c/c7oprop/7Hmidazo[5,1-b]tiazol-3-M]-hidroxi-metN)-[1,2,3]triazol-1-il)-fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 148, utilizando el intermedio 9, trans-1-[(2-fluorociclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) seguida de HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar 2-cloro-4-(4-{[2-(trans-2-f7uoro-c/c/oprop//)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-hidroxi-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,574; [M+H]+ = 406,0.

Ejemplo 329: rac-2-C7oro-4-(4-{[2-(1,1-difluoro-etil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-hidroxi-metil)-[1,2,3]triazol-1-il)-fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 148, utilizando el intermedio 14, rac-1-(2-(1,1-difluoroetil)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2-clorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-2-c/oro-4-(4-{[2-(1,1-difluoro-etil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-hidroxi-metil}-[1.2.3] triazol-1-il)-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,696; [M+H]+ = 412,0.

Ejemplo 330: rac-(2-CiclopropiUmidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-[1-(4-metoximetN-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol Paso 1: Preparación de 1-azido-4-(metoximetil)benceno

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 288, paso 1, utilizando 4-(metoximetil)anilina.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-cidopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 1-azido-4-(metoximetil)benceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-ilH1-(4-metoximetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,588; [M+H]+ = 382,1.

Ejemplo 331: rac-4-f4-[(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]triazoM-M}-2,5-difluorofenol

Paso 1: Preparación de 4-azido-2,5-difluorofenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 1, utilizando ácido (2,5-difluoro-4-hidroxifenil)borónico.

Paso 2: Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando el intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2,5-difluorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-4-{4-[(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metilH1,2,3]triazol-1-il}-2,5-difluoro-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,539; [M+H]+ = 390,0.

Ejemplo 332: rac-4-{4-[(2-Ethil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-hidroxi-metMH1,2,3]triazoM-M}-2,5-difluoro-fenol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 331, utilizando el intermedio 3, rac-1-(2-etilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol y 4-azido-2,5-difluorofenol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2,5-difluoro-fenol. LC-MS (QC): tR = 0,517;

[M+H]+ = 378,0.

Ejemplo 333: rac-[1-(5-Cloro-2-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol

Paso 1: Preparación de 1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, paso 1, pero utilizando 1-azido-5-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno (preparado como se describe para el ejemplo 288, paso 1, utilizando 5-cloro-2-fluoro-4-metoxianilina) y 3-oxobutanoato de etilo como materiales de partida. LC-Ms (ácida): tR = 0,93; [M+H]+ = 314,09. Paso 2: Preparación de (1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 279, etapa 2, pero utilizando 1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo como material de partida. el (1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol se obtiene como un sólido de color rosa. LC-MS (ácida): tR = 0,70, [M+H]+ = 272,13.

Paso 3: Preparación de 1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 222, paso 3, pero utilizando (1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol. El 1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído se obtiene como un sólido de color beige. LC-MS (ácida): tR = 0,87, [M+H]+ = 270,13.

Paso 4: Preparación de rac-[1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-feml)-5-met/MH-[1,2,3]triazol-4-M]-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol (Ejemplo 333)

Preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 utilizando el intermedio 10, 3-bromo-2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol y 1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar rac-[1-(5-cloro-2-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il)-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,673; [M+H]+ = 434,1.

Ejemplo 334: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-[5-yodo-1-(4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-M]-metanol

Paso 1: Preparación de rac-1-(2-cicopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-3-yodoprop-2-m-1-ol

A una solución desgasificada del intermedio 1, rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)prop-2-in-1-ol (130 mg; 0,596 mmol) y el hidroyoduro de N-yodomorfolina(230 mg; 0,655 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se añade yoduro de cobre (I) (5,7 mg; 0,030 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 30 minutos y la solución se utiliza como tal en el paso 2.

Paso 2: Preparación de rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-N)-[5-yodo-1-(4-metoxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (Ejemplo 334)

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 45, paso 2 y utilizando rac-1-(2-ciclopropilimidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-3-yodoprop-2-in-1-ol (como mezcla de reacción) y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-yodo-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,650; [M+H]+ = 494,0.

Ejemplo 335: [2-(trans-2-F/uoro-c/c/oprop//)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-MH5-fluoro-1-(4-metoxi-feml)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol

Paso 1: Preparación de 1-(2-(trans-2-fluoroc/c/oprop/7)imidazo[5,1-b]tiazol-3-M)-3-yodoprop-2-m-1-ol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 334, paso 1, utilizando el intermedio 9, trans-1-[(2-fluorociclopropil)-imidazo[5,1 -b]tiazol-3-il]prop-2-in-1-ol.

Paso 2: Preparación de [2-(trans-2-f/uoro-c/c/oprop/7)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[5-yodo-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 334, paso 2, utilizando 1-(2-(trans-2-/luoroc/cloprop/l)imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-3-yodoprop-2-in-1-ol y 1-azido-4-metoxibenceno. Purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar [2-(trans-2-/luoro-c/cloprop/l)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[5-yodo-1-(4-metoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (ácida): tR = 0,71; [M+H]+ = 512,00.

Paso 3: Preparación de [2-(trans-2-f/uoro-cic/opropi/)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[5-fluoro-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1.2.3] triazol-4-il]-metanol (Ejemplo 335)

A una solución de [2-(trans-2-/luoro-c/cloprop/l)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[5-yodo-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (30 mg; 0,059 mmol) en tolueno (3 ml) se añaden fluoruro de plata (I) (37,6 mg; 0,293 mmol) y N,N,N-tetramet/let/lend/am/na(3,44 mg; 0,029 mmol) a RT. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 20 h, luego se enfría a RT, se filtra y se concentra a presión reducida. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar [2-(trans-2-/luoro-c/cloprop/l)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-[5-fluoro-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,655; [M+H]+ = 404,1.

Ejemplo 336: rac-(2-Ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-fluoro-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol

Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 335, paso 3, utilizando y rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-yodo-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazo¡-4-il]-metanol. Purificación por HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar rac-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[5-fluoro-1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. LC-MS (QC): tR = 0,640; [M+H]+ = 386,1.

La quiralidad absoluta y el modo de unión del compuesto del Ejemplo 2a se determinó mediante un análisis de difracción de rayos X de los correspondientes co-cristales compuesto-enzima utilizando el siguiente procedimiento experimental:

1. Purificación de proteínas y co-cristalización:

La proteína IDO1 se expresa y purifica siguiendo un procedimiento descrito en la literatura (Biochem et Biophysica Acta 1814 (2011) 1947-1954). La proteína IDO1 se concentra a 29 mg/ml en un tampón que contiene 10 mM MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico) pH 6,50, 100 mM NaCl y 2 mM TCEP (clorhidrato de Tris(2-carboxietil)fosfina). La solución proteica se incuba con el compuesto del Ejemplo 9a a una concentración final de 2 mM durante 3 horas a 277 K. A continuación, la solución se centrifuga durante 5 minutos a 15.000 rpm a 277 K utilizando una centrífuga de mesa Eppendorf 5424R. La solución centrifugada se mezcla con una solución de reserva que contiene 100 mM de clorhidrato de arginina, 100 mM de treonina, 100 mM de monohidrato de histidina 100 mM de hidrocloruro de 5-hidroxilisina, 100 mM de trans-4-hidroxi-L-prolina, 100 mM de BES (ácido N,N-Bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, N,N-Bis(2-hidroxietil)taurina )-trietanolamina pH 7,5, 2 % (p/v) 3-(N-fenilmetil-N,N-dimetilamonio)propanosulfonato, 10 % (p/v) PEG 8000 y 20 % (p/v) 1,5-Pentanodiol. Los cocristales de IDO1 y el compuesto del Ejemplo 2a se obtienen finalmente por difusión de vapor a partir de gotas asentadas a 293 K.

2. Recolección de datos de rayos X y determinación de la estructura:

Los citados cocristales se recogen con lazos de nailon y se colocan directamente en nitrógeno líquido. Los datos del sincrotrón se recogen en la línea de luz X06DA de la Swiss Light Source en el Instituto Paul Scherrer, Villigen, Suiza, utilizando un detector Pilatus 2M-F. Las imágenes de difracción se procesan con el programa XDS (Acta Cryst. (2010) D66, 125-132). La estructura preliminar se resuelve con el programa Phaser (J. Appl. Cryst. (2007) 40, 658-674). El refinamiento y la reconstrucción de la estructura se realizan con los programas Refmac5 (Acta Cryst. (2004) D60, 2284-2295) y Coot (Acta Cryst. (2010) D66, 486-501), respectivamente. R-libre se calcula utilizando un 5 % de los datos totales seleccionados al azar de las reflexiones observadas. Basándose en la densidad de electrones medida, se establece inequívocamente que el compuesto del ejemplo 2a es el (R)-enantiómero.

Estadísticas de recopilación y refinamiento de datos

continuación

La configuración (R)- o (S)- de los compuestos según la presente invención se asigna a los compuestos de los Ejemplos 9a, 16a,18a, 35a, 49a, 87a, 100a, 101a, 137a, 139a, 140a, 142a, 145a y 148a, 192a, 268a, 275, 276, 277, 282 y 283 basándose en la suposición de que el modo de unión del enantiómero más activo es el mismo que el del compuesto del Ejemplo 2a.

PRUEBAS BIOLÓGICAS

1) Compuestos de prueba para la actividad inhibidora de IDO en un ensayo enzimático de IDO1:

La IDO1 humana recombinante de longitud completa con una etiqueta de hexahistidina N-terminal expresada en E. coli y purificada hasta la homogeneidad se incuba a una concentración final de 2nM en un tampón de ensayo consistente en un tampón de fosfato 37,5mM a pH6,5 complementado con ácido ascórbico 10mM, azul de metileno 0,45^M, catalasa 50u/ml, BSA 0,01 % y Tween 200,01 % (protocolo modificado de Seegers et al, JBS 2014). Los compuestos de ejemplo se diluyen en serie en DMSO, se diluyen de nuevo en tampón fosfato y se añaden a la enzima a concentraciones finales que van de 10^M a 0,5 nM. La concentración final de DMSO es del 0,6 %. Tras una preincubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se inicia con la adición de L-triptófano a una concentración final de 5^M en tampón de ensayo. Tras 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se transfieren 3^l de la mezcla de reacción de 20 ^l a una placa de 384 pocillos profundos que contiene 25pl de agua desionizada. se añaden 100 ^l de 200 nM de L-triptófano-(indol-d5) en metanol frío al 100 %, seguido de una centrifugación de 10 minutos a 3220 x g a 4°C. A continuación, se añaden 75 ^l adicionales de agua desionizada y se centrifuga durante 10 minutos a 3220 x g a 4°C. El producto de la reacción N'-Formilcinurenina (NFK) se cuantifica por LCMS y se normaliza con la señal de L-Triptófano-(indol-d5). Las muestras con 0,6 % de DMSO (0 % de efecto) y un inhibidor de TDO/IDO (100 % de efecto) se utilizan como muestras de control para establecer los parámetros de la regresión no lineal necesaria para la determinación de la concentración inhibitoria semimáxima (IC50) de cada compuesto. Para cada concentración de compuesto, el porcentaje de actividad comparado con el efecto del 0 % y del 100 % se calcula como media ± STDEV (cada concentración medida por duplicado). Los valores IC50 y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando el modelo 203 de dosis-respuesta en un sitio (modelo de curva logística de cuatro parámetros). Los valores IC50 calculados pueden fluctuar en función del rendimiento diario del ensayo. Las fluctuaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la materia. Cuando los compuestos se miden varias veces, se indican los valores medios.

2) Compuestode prueba para la actividad inhibidora de la TDO en un ensayo enzimático de la TDO2:

La TDO humana recombinante que comprende los aminoácidos 19-407 con una etiqueta de hexahistidina N-terminal expresada en E.coli y purificada hasta la homogeneidad se incuba a una concentración final de 15nM en un tampón de ensayo que consiste en un tampón de fosfato 75mM a pH7 complementado con 100^M de ácido ascórbico, 50U/ml de catalasa, 0,01 % de BSAy 0,01 % de Tween 20 (protocolo modificado de Seegers et al, JBS 2014). Los compuestos ejemplo se diluyen en serie en DMSO, se diluyen de nuevo en tampón fosfato y se añaden a la mezcla de reacción a concentraciones finales que van de 10|^j M a 0,5 nM. La concentración final de DMSO es del 0,6 %. Tras una preincubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se inicia con la adición de L-triptófano a una concentración final de 200j M en tampón de ensayo. Tras 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se transfieren 3 jl de la mezcla de reacción a una placa de 384 pocillos profundos que contiene 25 jl de agua desionizada. se añaden 100jl de 200nM de L-triptófano-(indol-d5) en metanol frío al 100 %, seguido de una centrifugación de 10 minutos a 3220 x g a 4°C. A continuación, se añaden 75j L adicionales de agua desionizada y se centrifuga durante 10 minutos a 3220 x g a 4°C. El producto de la reacción N'-Formilcinurenina (NFK) se cuantifica por LCMS y se normaliza con la señal de L-Triptófano-(indol-d5). Las muestras con 0,6 % de DMSO (0 % de efecto) y un inhibidor de TDO/IDO (100 % de efecto) se utilizan como muestras de control para establecer los parámetros de la regresión no lineal necesaria para la determinación de la concentración inhibitoria semimáxima (IC50) de cada compuesto. Para cada concentración de compuesto, el porcentaje de actividad comparado con el efecto del ⁰ % y del ¹⁰⁰ % se calcula como media ± STDEV (cada concentración medida por duplicado). Los valores IC50 y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando el modelo 203 de dosis-respuesta en un sitio (modelo de curva logística de cuatro parámetros). Los valores IC50 calculados pueden fluctuar en función del rendimiento diario del ensayo. Las fluctuaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la materia. Cuando los compuestos se miden varias veces, se indican los valores medios.

3) Comprobación de la actividad inhibidora de IDO/TDO y de la toxicidad de los compuestos en ensayos celulares

Las células SW48 (ATCC, CCL-231) se utilizan para medir los compuestos para la actividad inhibidora de la TDO y se mantienen rutinariamente en DMEM con alto contenido de glucosa/GlutaMAX™/piruvato 90 % (v/v), FCS 10 % (v/v), Penicilina/estreptomicina 1 % (v/v). Las células SKOV3 (NCI, n° 0503405) que sobrerregulan la IDO1 tras la estimulación con IFNy se utilizan para medir los compuestos para la actividad inhibidora de la IDO. Las células SKOV3 se mantienen rutinariamente en RPMI 90 % (v/v), FCS 10 % (v/v), Penicilina/estreptomicina 1 % (v/v). Las células SW48 o SKOV3 se siembran en placas de 384 pocillos a una densidad de 8000 células en 45ul por pocillo o 4000 células en 45ul por pocillo, respectivamente. Las placas se incuban a 37°C / 5 % de CO² durante 24 horas. Al día siguiente, se añaden 10ul de compuesto en diluciones seriadas (intervalo de concentración probado 10uM-40nM) y 200uM de L-triptófano (los SKVO3 reciben además IFNy a una concentración final de 50ng/ml). Después de 24 horas de incubación a 37°C / 5 % de CO², se transfieren 3ul del sobrenadante por pocillo a 25ul de H²O por pocillo en una placa de 384 pocillos profundos y 25ul del sobrenadante por pocillo se transfieren a los residuos. Las placas de células SKOV3 y SW48 con 25ul de sobrenadante por pocillo restante se utilizan para medir la viabilidad (véase más abajo). La placa de 384 pocillos profundos que contiene 3ul de sobrenadante y 25ul de H²O por pocillo se procesa posteriormente para la LCMS: Tras la adición de 100ul de L-triptófano-(indol-d5) (Sigma 615862) a 200nM en metanol, las placas de ³⁸⁴ pocillos profundos se centrifugan durante 10 minutos a 3220 x g a 4°C, se añaden 75ul de H²O por pocillo y las placas se centrifugan de nuevo durante 10 minutos a 3220 x g a 4°C. La N-formilquinurenina y la cinurenina se cuantifican por LCMS, se normalizan con el estándar interno L-triptófano-(indol-d5) y se calcula la suma. Las muestras con 0,2 % de DMSO (0 % de efecto) y un inhibidor de TDO/IDO (100 % de efecto) se utilizan como muestras de control para establecer los parámetros de la regresión no lineal necesaria para la determinación del IC50 de cada compuesto. Para cada concentración de compuesto, el porcentaje de actividad comparado con el efecto del 0 % y del 100 % se calcula como media ± STDEV (cada concentración medida por duplicado). Los valores IC50 y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando el modelo 203 de dosis-respuesta en un sitio. Los valores IC50 calculados pueden fluctuar en función del rendimiento diario del ensayo celular. Las fluctuaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la materia. Cuando los compuestos se miden varias veces, se indican los valores medios.

Como la inhibición de la producción de NFK y KYN puede ser simplemente un efecto de citotoxicidad, se realiza en paralelo un ensayo de viabilidad (CellTiter-Glo 2.0Luminescent Cell Viability Assay, Promega Catalog # G9243). Se añade el reactivo CellTiter-Glo (25ul/pocillo) a las placas de células, se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad y se mide la luminiscencia con el EnVision Multilabel Reader de Perkin Elmer según las instrucciones del fabricante. La señal luminiscente es proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al número de células viables presentes. Las muestras con 0,2 % de DMSO (0 % de efecto) y un compuesto tóxico ^{( 100} % de efecto) se utilizan como muestras de control para establecer los parámetros de la regresión no lineal. Para cada concentración de compuesto, el porcentaje de actividad comparado con el efecto del 0 % y del 100 % se calcula como media ± STDEV (cada concentración medida por duplicado). Los valores de Tox IC50 y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando el modelo 203 de dosis-respuesta en un sitio. Los valores IC50 calculados pueden fluctuar en función del rendimiento diario del ensayo celular. Las fluctuaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la materia. Cuando los compuestos se miden varias veces, se indican los valores medios.

Los resultados de los ensayos biológicos 1 y 2 obtenidos para los compuestos de los Ejemplos 1 a 336 se resumen en la Tabla 1 a continuación:

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

en el que

A representa fenileno o heteroarileno de 5 a ⁶ miembros, donde dicho fenileno o heteroarileno de 5 a ⁶ miembros, independientemente, no están sustituidos, son mono o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C^1-4, halógeno o cicloalquilo C^3.5;

n representa ¹ o ⁰ ;

R¹ representa:

- alquilo C¹-⁴;

-C(Ra)=C(Rb)(Rc), donde RA, RB y RC se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-4 y cicloalquilo C³-⁵; o donde RA y RB junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman cicloalquenilo C^4-6 y RC representa hidrógeno;

- fluoroalquilo C¹-³;

- fenilo, que está sin sustituir o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 y halógeno;

- heteroarilo de 5 miembros, no sustituido o monosustituido con alquilo C¹-⁴; o

- cicloalquilo C³-⁶, que está sin sustituir o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 y halógeno;

R² representa:

- fenilo o heteroarilo de 6 miembros, que están independientemente sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:

^ alquilo C¹-⁴, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C¹-⁴, alcoxi C¹-³-alquilo C¹-⁴, fluoroalquilo C¹-³, fluoroalcoxi C¹-³, alcoxi C¹.⁴, cicloalcoxi C³-⁵, hidroximetil-ciclopropilo, alquilo C¹-³-carbonilo, alcoxi C¹-⁴-carbonilo, amino, morfolin-4-ilo o morfolin-4-il-metilo;

^ -NR^N1R^N2, donde R^N1 representa hidrógeno y R^N2 representa -(C=O)-Rco, donde RCO representa alquilo C¹-⁴, alcoxi C¹.⁴, amino, alquilamino C¹.⁴, fenilo o morfolin-4-ilo;

^ -(C=O)-NR^N3R^N4, donde R^N3 representa hidrógeno o alquilo C¹-³, y R^N4 representa hidrógeno, alquilo C¹-³, cicloalquilo C³-⁵, hidroxi-alquilo C²-⁴, alcoxi C¹-³-alquilo C²-⁴, ciano-alquilo C¹.³, alquenilo C³-⁴, furanil-alquilo C¹.³, 2-di-alquilamino C¹-³-alquilo C^2-3 o alilo; o en el que R^N3 y R^N4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina;

^ -(NH)p-SO²-NRS1RS2, donde R^S1 y R^S2 representan independientemente hidrógeno o alquilo C¹-⁴; o donde R^S1 y R^S2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros seleccionado entre azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo; y p representa 1 o 0; y

^ -OR⁶, donde R⁶ representa alcoxi C¹-³-alquilo C²-⁴, hidroxi-alquilo C²-⁵, di-hidroxi-alquilo C²-⁵, sulfamoilalquilo C²-⁴, piridinil-alquilo C¹.³, alquilsulfonilo C¹-³-alquilo C²-⁴, cicloalquilo C³-⁵-alquilo C¹.³, oxetan-3-il-alquilo C¹.³, (alquilo C1-3-oxetan-3-il)-alquilo C¹.³, (fluoro-oxetan-3-il)-alquilo C¹.³, tetrahidrofuranil-alquilo C¹.³, hidroxicicloalquilo C³-⁵-alquilo C¹.³, tetrahidropiranil-alquilo C¹-³, bencilo, (hidroxi-alcoxi C²-⁴)-alquilo C²-⁴, piperidin-1-il-alquilo C¹.³, (1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C¹-³, (1,1 -dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C¹.³, alcoxi C¹-³-carbonil-alquilo C¹.³, ((hidroxi-alcoxi C²-³)-alcoxi C²-³)-alquilo C^2-3 fluoroalkoxi C¹-³-alquilo C^2-3 o alquilo C¹-³-carbonilo;

- heteroarilo de 5 miembros que, independientemente, no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:

^ alquilo C i^_4, ciano, halógeno, fluoroalquilo C i-3, fluoroalcoxi C i-3, alcoxi C i-4, cicloalquilo C3-5, hidroximetilciclopropilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, alquilo C1-3-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo;

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alcoxi C1-4; o

^ -OR6, donde R6 representa cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1-3, bencilo o alcoxi C^1-3-carbonil-alquilo C^1-3;

- heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre:

^ alquilo C^1-4, ciano, halógeno, fluoroalquilo C^1-3, fluoroalcoxi C^1-3, alcoxi C^1-4, hidroximetil-ciclopropilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-il-metilo, alquilo C1-3-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo;

^ NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alcoxi C1-4; o

^ -OR6, donde R6 representa cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3; o

• 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3-metiM,1-dioxo-2,3-dih/dro-1H-1l6-benzo[d]isotiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

A representa

en el que un asterisco "*" denota el punto de unión al carbono que lleva el grupo OH; dos asteriscos "**" denotan el punto de unión a R2-(CH²)n; X representa N o CH; y R5 representa hidrógeno o alquilo C^1-4, halógeno o cicloalquilo C³-⁵ ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que

R2 representa

- fenilo o heteroarilo de 6 miembros, donde dicho fenilo o heteroarilo de 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-, di- o tri-sustituido; y donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:

^ alquilo C^1-4, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-3-alquilo C^1-4, fluoroalquilo C^1-3, fluoroalcoxi C^1-3, alcoxi C^1-4, cicloalcoxi C^3-5, hidroximetil-ciclopropilo, alquilo C^1-3-carbonilo, alcoxi C^1-4-carbonilo, amino, morfolin-4-ilo o morfolin-4-il-metilo;

^ -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno y RN2 representa -(C=O)-RCO, donde RCO representa alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, fenilo o morfolin-4-ilo;

^ -(C=O)-NRN3RN4, donde RN3 representa hidrógeno o alquilo C1-3, y RN4 representa hidrógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-3-alquilo C2-4, ciano-alquilo C1-3, alquenilo C3-4 o furanil-alquilo C1-3 o alilo; o donde RN3 y RN4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina; y

^ -OR6, donde R6 representa alcoxi C1-3-alquilo C2-4, hidroxi-alquilo C2-5, di-hidroxi-alquilo C2-5, sulfamoilalquilo C2-4, piridinil-alquilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3-alquilo C2-4, cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3, oxetan-3-il-alquilo C1-3, (alquilo C1-3-oxetan-3-il)-alquilo C1-3, (fluoro-oxetan-3-il)-alquilo C1-3, tetrahidrofuranil-alquilo C1-3, hidroxicicloalquilo C3-5-alquilo C1-3, tetrahidropiranil-alquilo C1-3, bencilo, (hidroxi-alcoxi C2-4)-alquilo C2-4, piperidin-1-il-alquilo C1-3, (1-metil-piperidin-3-il)-alquilo C1-3, (1,1 -dioxidotetrahidro-tiopiran-4-il)-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-carbonil-alquilo C^1-3, ((hidroxi-alcoxi C^2-3)-alcoxi C^2-3)-alquilo C^2-3 fluoroalkoxi C^1-3-alquilo C^2-3 o alquilo C^1-3-carbonilo;

- heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros no está sustituido; o

• 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3-metil-1,1-dioxo-2,3-d/h/dro-1H-1l6-benzo[d]isotiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el fragmento R²-(CH²)n- se selecciona del grupo I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI o XII:

I. fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 4-(2-metoxi-etoxi)-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-isopropoxi-fenilo, 4-(ciclopropil-metoxi)-fenilo, 4-(1-hidroximetil-ciclopropil)-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-il-metil)-fenilo o 4-(metoxicarbamoil)-fenilo;

II. 4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenilo, 4-(3-hidroxi-propoxi)-fenilo, 3-ciano-4-metoxi-fenilo, 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilo, 3- cloro-4-hidroxi-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 3,5-difluoro-4-hidroxi-fenilo, 4-((metoxicarbonil)amino)-fenilo, 4-(morfolina-4-carbonil)-fenilo, 4-((2-ciano-etil)-carbamoil)-fenilo, 4-(morfolina-4-il-carboxamido)-fenilo, 4-(tert-butilcarboxamido)-fenilo, 2-fluoro-4-(tert-butoxil-carboxamido)-fenilo, 4-(3-etilureido)-3-metoxi-fenilo, 4-(metoxicarboxamido)-fenilo, 4-(3-etil-ureido)-3-metoxi-fenilo, 4-(3-(3-metoxi-propil)-ureido)-fenilo, 4-(3-butil-ureido)-fenilo, 4- isobutiramido-fenilo, 4-acetil-fenilo, 4-(tetrahidropiran-4-il-metoxi)-fenilo, 4-((3-fluoro-oxetano-3-il)-metoxi)-fenilo, 4-((3-metil-oxetano-3-il)-metoxi)-fenilo, 4-(oxetano-3-il-metoxi)-fenilo, 4-(2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi)-fenilo, 4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenilo, 4-(3-hidroxi-3-metil-butil)-fenilo, 4-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi)-fenilo, 4-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)-fenilo, 4-(tetrahidrofuran-2-il-metoxi)-fenilo, 4-(tetrahidropiran-4-il-metoxi)-fenilo, 4-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)-fenilo, 4-((2-metoxi-etil)-carbamoil)-fenilo, 4-(ciclopropil-carbamoil)-fenilo, 4-(etil-carbamoil)-fenilo, 4-(3-metoxipropil-carbamoil)-fenilo, 4-ureido-fenilo, 4-acetamido-fenilo, 4-(metil-carbamoil)-fenilo, 4-((1-metil-piperidin-3- il)-metoxi)-fenilo 4-((2-hidroxietil)-carbamoil)-fenilo, 4-(etil(metil)carbamoil)-fenilo, 4-((3-hidroxi-propil)-carbamoil)-fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 4-((furan-2-il-metil)-carbamoil)-fenilo, 4-(alil-carbamoil)-fenilo, 4-(dimetilcarbamoil)-fenilo, 4-((2-(dimetilamino)-etil)-carbamoil)-fenilo, 4-((1,1-dioxo-hexahidrotiopiran-4-il)-metil)-fenilo; III. 3-cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-fenilo, 3-cloro-4-(2-metil-2-hidroxi-propoxi)-fenilo, 3-cloro-4-(3-metil-3-hidroxibutoxi)-fenilo, 4-(2-metil-2-hidroxi-propoxi)-fenilo, 4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenilo, 3-ciano-5-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-ciano-fenilo, 3-nitro-4-hidroxi-fenilo, 2-cloro-4-hidroxi-fenilo, 2-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-4-clorofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, 3-hidroxi-fenilo, 2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilo, 2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-4-hidroxi-fenilo, 3-ciano-4-trifluorometoxi-fenilo, 2-trifluorometoxi-4-hidroxi-fenilo, 3-metil-5-hidroxifenilo, 2-metil-4-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-4-metil-fenilo, 3-metil-4-hidroxi-fenilo, 3-etil-4-hidroxi-fenilo, 4-(hidroximetil)-fenilo, (4-hidroxi-fenil)-metilo, (2-hidroxi-fenil)-metilo, 3-cloro-4-amino-fenilo, 4-(amino-carbonil)-fenilo, 4-(metil-aminocarbonil)-fenilo, (4-(metoxicarbonil)-fenil)-metilo, (3-(metoxicarbonil)-fenil)-metilo, 4-(metilcarboxamido)-fenilo, 4-(fenil-carboxamido)-fenilo, 4-(iso-propil-carboxamido)-fenilo, 3-cloro-4-(iso-propilcarboxamido)-fenilo, 4-(tert-butoxi-carboxamido)-fenilo, 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4- etoxi-fenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-bromo-4-metoxi-fenilo, 3-yodo-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxi-6-fluoro-fenilo, 3,6-difluoro-4-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-cloro-4-metoxi-fenilo, 2,6-dimetil-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-(ciclopropil-metoxi)-fenilo, 3-etil-4-hidroxi-fenilo, 4-(metil-metoxi)-fenilo, 3-hidroxi-5-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometil-4-hidroxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-5-ciano-fenilo, 4-((2-dimetilamino-etoxi))-fenilo, 4-(2-(2-hidroxietoxi)-etoxi)-etoxi)-fenilo, 3-cloro-4-((3-fluoro-oxetano-3-il)-metoxi)-fenilo, 4-(pirrolidina-1 -sulfonil)-fenilo, 4-(piridina-2-il-metoxi)-fenilo, 4-(etoxi-carbonil-metoxi)-fenilo, 4-((2-hidroxi-etil)-carbamoil)-fenilo, 4-((2-metoxi-etil)-carbamoil)-fenilo, 4-((3-hidroxi-propil)-carbamoil)-fenilo, 4-(alil-carbamoil)-fenilo, 4-(alil-carbamoil)-fenilo, 4-(dimetil-carbamoil)-fenilo, 4-(N-metil-N-etil-carbamoil)-fenilo, 3-fluoro-4-benciloxi-fenilo, 4-(metilsulfamoil)-fenilo, 4-(etil-sulfamoil)-fenilo, 4-(dimetil-sulfamoil)-fenilo, 4-(dietil-sulfamoil)-fenilo, 4-((metil-sulfamoil)-amino)-fenilo, 4-(2-metanosulfonil-etoxi)-fenilo, 4-(sulfamoil-propoxi)-fenilo, 4-(2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-etoxi)-fenilo; IV. 6-metoxi-piridina-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-piridina-3-ilo, 6-metoxi-5-metil-piridina-3-ilo, 2,6-dimetoxi-piridina-3-ilo, 5,6-dimetoxi-piridina-3-ilo, 5,6-dimetoxi-piridina-2-ilo, 5-cloro-6-etoxi-piridina-3-ilo, 6-isopropoxi-piridina-3-ilo, 2-metoxi-3-(metoxicarbonil)-piridina-5-ilo, 5-cloro-6-isopropoxi-piridina-3-ilo, 6-etoxi-5-trifluorometil-piridina-3-ilo, ⁶ -(metoxi-carbonil-metoxi)-piridina-3-ilo, 6-metoxi-5-(metoxicarbonil)-piridina-3-ilo, 2-metoxi-pirimidina-5-ilo, 2-etoxipirimidina-5-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidina-5-ilo, 2-benciloxi-pirimidina-5-ilo, 2-ciclobutoxi-pirimidina-5-ilo, 3,6-dimetoxi-piridazina-4-il o 6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-3-ilo;

V. piridina-3-ilo, 4-metoxi-piridina-3-il o 3-cloro-4-bromo-piridina-2-ilo;

VI. pirazol-4-ilo, 1-metil-pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-il o 6-etoxipiridin-3-ilo;

VII. indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-⁶ -ilo, indol-7-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-il o isoquinolin-⁸ -ilo;

VIII. 1H-indazol-5-ilo, 3-cloro-1H-indazol-6-il o 1-metil-1H-indazol-7-ilo;

IX. bencilo;

X. 2,3-dihidro-[1,4]benzodioxan-6-ilo;

XI. 1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-on-5-il o 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-6-y; y

XII. 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1l6-benzo[d]isotiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n representa 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 6

⁶. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

R1 representa:

- alquilo C i-4;

- vinilo, ¹ -metil-vinilo o ¹ -propenilo;

- fluoroalquilo C¹-³;

- cicloalquilo C^3-6 no sustituido, mono o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C^1-3 o flúor; o

- fenilo, que está sin sustituir o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 y halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

A representa

donde un asterisco "*" denota el punto de unión al carbono que lleva el grupo OH; dos asteriscos "**" denotan el punto de unión a R2-(CH²)n; y R5 representa hidrógeno o alquilo C^1-3;

n representa 0;

R1 representa

- alquilo C^1-3;

-C(Ra)=C(Rb)(Rc), donde RA, RB y RC se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo;

- fluoroalquilo C^1-3;

- fenilo, no sustituido o monosustituido con halógeno; o

- ciclopropilo, que está sin sustituir o monosustituido con metilo o halógeno;

R² representa

- fenilo no sustituido, mono, di o trisustituido, en el que un sustituyente representa independientemente ^ -OR6, donde R6 representa hidrógeno, alquilo C^1-3, alcoxi C^1-3-alquilo C^2-4, hidroxi-alquilo C^2-5, cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1-3, oxetan-3-il-alquilo C^1-3, (fluoro-oxetan-3-il)-alquilo C^1-3, hidroxi-cicloalquilo C^3-5-alquilo C^1-3, tetrahidropiranil-alquilo C^1-3, fluoroalcoxi C^1-3-alquilo C^2-3 o bencilo; o

^ -NR^N1R^N2, donde RN1 representa hidrógeno; RN2 representa hidrógeno o -(C=O)-Rco, donde RCO representa alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4 o fenilo;

dicho sustituyente está unido a dicho fenilo en posición para con respecto al punto de unión con el resto de la molécula y en el que cualquier sustituyente(s) adicional(es) de dicho anillo de fenilo, si está presente, representa(n) independientemente halógeno, ciano o nitro;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el átomo de carbono asimétrico al que está unido R²-(CH²)n-A- tiene la configuración absoluta representada en la Fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en

(2-metil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(R)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-cidopentil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(l-o-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(l-m-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(l-p-toluil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(3-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(R)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[l-(2-metoxi-fenil)-1H-[l,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(l-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

3- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo;

4- {4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[l,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2-trifluorometil-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[l-(3-trifluorometil-fenil)-1H-[l,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[l-(4-trifluorometil-fenil)-1H-[l,2,3]triazol-4-il]-metanol;

1-(4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-etanona;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-cidopropilmetoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[l-(4-etoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

éster metílico del ácido (4-{4-[(2-ddopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-carbámico;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-isopropoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

3-{4-[(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo;

[1-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[2-(1-metil-ciclopropil)-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il]-metanol;

[1-(4-cloro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-{1-[4-(1-hidroximetil-ciclopropil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-il-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-pirimidin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-pyridin4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(6-etoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(R)-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-5-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(1H-indol-7-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-quinolin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolin-8-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-quinolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol; y

(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en

[1-(4-benciloxi-feml)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-ciclopropil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

[1-(6-etoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

(2-etil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-{1-[4-(1-hidroximetil-ciclopropil)-feml]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-metanol;

éster metílico del ácido (4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-carbámico; (2-etil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-[1-(1H-/ndo/-5-/l)-lH-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol;

3-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzonitrilo;

(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-(1-isoquinolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol;

(l-benc//-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-(2-etil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-metanol;

[1-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-lH-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-etil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

[1-(6-etoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(2-metil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

(2-metil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-[1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol; {1-[4-(1-h¡drox¡met¡l-c¡doprop¡l)-feml]-7H-[1,2,3]triazol-4-il}-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

éster metíl¡co del ác¡do (4-{4-[h¡drox¡-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-carbám¡co;

[1-(1H-/ndo/-5-//j-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

3- {4-[h¡drox¡-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzon¡tr¡lo;

(1-/soqu/no//n-4-//-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(l-benc//-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(4-c¡doprop¡lmetox¡-fen¡l)-lH-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-met¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[2-(3-fluoro-fen¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(2-etox¡-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[l-(5,6-d¡metox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[l-(2-metox¡-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

4- {4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(6-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

éster metíl¡co del ác¡do 5-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-metox¡-n¡cotín¡co;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(6-metox¡-5-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡doprop¡l-¡m\dazo[5,1-b ]t\azol-3-\l)-[1-(3,4-d/h/dro-2H-p/rano[2,3-b]p¡nd¡n-6-¡l)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

[1-(5-doro-6-¡sopropox¡-p¡nd¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t\azol-3-¡l)-metanol;

[l-(5-doro-6-etox¡-p¡nd¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

éster metíl\co del ác\do (5-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tnazoM-¡l}-p¡nd¡na-2-¡lox¡)-acét¡co;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(6-etox¡-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r\d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(6-benc¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-¡l]-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t\azol-3-\l)-metanol;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{1-[6-(2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)-p¡r\d¡n-3-¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol;

(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(5-fluoro-6-metox¡-p¡r\d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[l-(5,6-d¡metox¡-p¡r\d¡n-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[l-(2,6-d¡metox¡-p¡r\d¡n-3-¡l)-1H-[l,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[l-(6-¡sopropox¡-p¡r\d¡n-3-¡l)-1H-[l,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(2-c¡dobutox¡-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(2,4-d¡metox¡-p¡r¡m\d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(2-benc¡lox¡-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-¡l]-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t\azol-3-\l)-metanol;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(3,6-d¡metox¡-p¡r\daz¡n-4-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{l-[4-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmetox\)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol; (2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{l-[4-(oxetan-3-¡lmetox\)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{l-[4-(2-p¡per¡d¡n-1-¡l-etox\)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol;

(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-{l-[4-(2-metox\-etox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol;

[2-(1-fluoro-c\doprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-[1-(4-metox\-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

W-(4-{4-[(2-c\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-fen¡l)-acetam¡da;

(2-met\l-\m¡dazo[5,1 -b]t¡azol-3-\l)-(1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-metanol;

[1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-p/razo/-4-/7/-(2-met\l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-met\l-\m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-(5-met//-1-fen//-1H-p/razo/-4-//)-metanol;

(2-C¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox\-fen¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-metanol;

(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(1-femMH-p¡razol-4-¡l)-metanol;

('S)-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-\l)-(1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-metanol;

(2-C\doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-\l)-(5-met//-1-fen//-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-metanol;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-\m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox\-met¡l]-[1,2,3]tr/azo/-1-///-W-(2-metox¡-et¡l)-benzam¡da;

(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-\m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen\l)-morfol¡n-4-¡l-metanona;

(4-{4-[(2-d¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr\azol-1-¡l}-fen¡l)-am¡da del ác\do morfol\n-4-darboxíl¡do;

N-c/c/oprop/7-4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h\drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-\m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-N-(3-metox\-prop¡l)-benzam¡da;

4-{4-[(2-d¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo/-1-/7/-N-et/7-benzam/da;

N-(2-d¡ano-et¡l)-4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h\drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da;

(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-\m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met\l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-urea;

N-(4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-acetam¡da;

4- {4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo/-1-/7}-N-met//-benzam/da;

5- {4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr\azol-1-¡l}-1,3-d¡h¡dro-benzo¡m¡dazol-2-ona;

1-et\l-3-(4-{4-[(2-et¡l-\m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met\l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-metox¡-fen¡l)-urea;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo/-1-/7}-N,N-d/met/7-benzam/da;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo/-1-/7}-N-(3-h¡drox¡-prop¡l)-benzam¡da;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h\drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da;

(4-{4-[(2-et\l-\m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-\l}-fen¡l)-morfol¡n-4-¡l-metanona;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr/azo/-1-/7}-N-(2-h¡drox¡-et¡l)-benzam¡da;

N-(2-d¡met¡lam¡no-et¡l)-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,-b]t¡azol-3-¡l)-h\drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da;

N-(4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-\l}-fen¡l)-2,2-d¡met¡l-prop¡onam¡da;

(4-{4-[(2-et\l-\m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-fen¡l)-am¡da del ác\do morfol¡n-4-carboxíl¡do; 1- butil-3-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-urea;

4-{4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\H1,2,3]tr/azol-1-/l}-N-furan-2-/lmet/l-benzam/da;

N-et/7-4-{4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\H1,2,3]tr/azol-1-/l}-N-met/l-benzam/da;

N-c/cloprop/l-4-{4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\H1,2,3]tr\azoM-\\}-benzam\da;

4- {4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\l]-[1,2,3]tr/azol-1-/l}-N-(3-metox\-prop\\)-benzam\da;

N-(4-{4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-fen\\)-\sobut\ram\da;

N-et/l-4-{4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\ \H1,2,3]tr\azoM-\\}-benzam\da;

N-alil-4-{4-[(2-et\\ -\m\dazo[5,1-b ]t\azo \ -3-\ \)-h\drox\-met\ \ ]-[1,2,3]tr\azo \ -1-\ \ }-benzam\da;

N-(2-c\ano-et\ \)-4-{4-[(2-et\ \ -\m\dazo[5,1-b ]t\azo \ -3-\ \)-h\drox\-met\ \ ]-[1,2,3]tr\azo \ -1-\ \ }-benzam\da;

(4-{4-[(2-et\ \ -\m\dazo[5,1-b ]t\azo \ -3-\ \)-h\drox\-met\ \ ]-[l,2,3]tr\azo \ -1-\ \ }-fen\ \)-urea;

éster metí\\co de \ ácido (4-{4-[(2-c\c \ oprop\ \-\m\dazo[5,1-b]t\azo \-3-\ \)-h\drox\-met\ \ ]-p\razo \-1-\ \}-fen\ \)-carbám\co; ('R)-(2-c\c \ oprop\ \ -\m\dazo[5,1-b]t\azo \ -3-\ \)-[1-(4-c\c \ oprop\imetox\-fen\ \)-1H-[1,2,3]tr\azo \ -4-\ \ ]-metano \;

(2-c\c \ oprop\ \ -\m\dazo[5,1-b ]t\azo \ -3-\ \)-{1-[4-(tetrah\dro-furan-2-\ \metox\)-fen\ \ ]-1H-[1,2,3]tr\azo \ -4-\ \ }-metano \; (l-fen/l-1H-[1,2,3]tr\azo \ -4-\ \)-(2-tr\f\uoromet\ \ -\m\dazo[5,1-b]t\azo \ -3-\ \)-metano \;

[1-(4-metox\-fen\ \)-1H-[1,2,3]tr\azo \-4-\ \ ]-(2-tr\f\ uoromet\ \ -\m\dazo[5,1-b ]t\azo \ -3-\ \)-metano \;

5- {4-[(2-c\c \ oprop\ \ -\m\dazo[5,1-b ]t\azo \ -3-\ \)-h\drox\-met\ \ ]-[1,2,3]tr\azo \ -1-\ \ }-2-metox\-benzon\tr\ \ o;

2- (4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-fenox\)-etano\;

3- (4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[l,2,3]tr\azo\-1-\\}-fenox\)-propan-1-o\;

3- (4-{4-[(R)-(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-fenox\)-propan-1-o\;

2- [2-(4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-fenox\)-etox\]-etano\;

1-(4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-fenox\)-2-met\\-propan-2-o\;

4- (4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-bít\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[l,2,3]tr\azo\-1-\\}-fenox\)-2-met\\-butan-2-o\;

3- (4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[l,2,3]tr\azo\-1-\\}-fenox\)-2,2-d\met\\-propan-1-o\; 1-[2-(4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-fenox\)-et\\]-c\dopropano\;

1- [2-(4-{4-[(R)-(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-fenox\)-et\\]-c\dopropano\; (2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-{1-[4-(tetrah\dro-p\ran-4-\\metox\)-fen\\]-1H-[1,2,3]tr\azo\-2-\\}-metano\; (2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-{l-[4-(3-met\\-oxetan-3-\\metox\)-fen\\]-1H-[1,2,3]tr\azo\-4-\\}-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-{l-[4-(3-f\uoro-oxetan-3-\\metox\)-fen\\]-1H-[1,2,3]tr\azo\-4-\\}-metano\; (R)-(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-{1-[4-(3-f\uoro-oxetan-3-\\metox\)-fen\\]-1H-[1,2,3]tr\azo\-4-\\}-metano\; (2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-{1-[4-(1-met\\-p\per\d\n-3-\\metox\)-fen\\]-1H-[1,2,3]tr\azo\-4-\\}-metano\; (2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-{l-[4-(l,1-d\oxo-hexah\dro-1\6-t\op\ran-4-\\metox\)-fen\\]-1H-[1,2,3]tr\azo\-4-\\}-metano\;

2- doro-4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-feno\;

2- doro-4-{4-[(R)-(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-feno\;

4- {4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-2,6-d\f\uoro-feno\;

4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-2-f\uoro-feno\;

éster tert-butí\\co de\ ácido (4-{4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-3-f\uorofen\\)-carbám\co;

b\fen\\-4-\\-(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-metano\;

b\fen\\-3-\\-(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-metano\;

(2-met\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-(5-fen\\-t\ofen-2-\\)-metano\;

(2-met\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-(2-fen\\-t\azo\-5-\\)-metano\;

(2-met\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-(3-fen\\-\soxazo\-5-\\)-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-(5-fen\\-[1,3,4]oxad\azo\-2-\\)-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-(2-fen/l-2H-[1,2,3]tr\azo\-4-\\)-metano\;

3- {5-[(2-d\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-t\ofen-2-\\}-benzon\tr\\o;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-(5-p\r\d\n-3-\\-t\ofen-2-\\)-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-[5-(4-metox\-fen\\)-t\ofen-2-\\]-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-[5-(4-tr\f\uoromet\\-fen\\)-t\ofen-2-\\]-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-(3-fen\\-[1,2,4]oxad\azo\-5-\\)-metano\;

(2-ddoprop\\-\iTi\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\H5-fem\-t\ofen-2-\\)-iTietano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-[5-(3-tr\f\uoromet\\-fen\\)-t\ofen-2-\\]-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-[5-(2-metox\-fen\\)-t\ofen-2-\\]-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-[5-(3-metox\-fen\\)-t\ofen-2-\\]-metano\;

(2-c\c\oprop\\-\m\dazo[5,1 -b]t\azo\-3-M)-(5-p\r\d\n-4-\\-t\ofen-2-\\)-metano\;

(2-ddoprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-[5-(2-metil-2H-p/razol-3-/l)-t\ofen-2-\\]-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-[5-(2-tr\f\uoromet\\-fen\\)-t\ofen-2-\\]-metano\;

(2-ddoprop\\-\m\dazo|5,1-b]t\azo\-3-\\H5-fem\-t\azo\-2-\\)-metano\;

2-{5-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-t\ofen-2-\\}-benzon\tr\\o;

4- {5-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-t\ofen-2-\\}-benzon\tr\\o;

(2-c\cloprop\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-[5-(3-met/l-3H-[1,2,3]tr\azo\-4-\\)-t\ofen-2-\\]-metano\;

(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-(5-fen\\-[1,3,4]t\ad\azo\-2-\\)-metano\;

(2-c\c \ oprop\ \ -\m\dazo[5,1-b ]t\azo \ -3-\ \)-[5-(1H-/ndol-5-/l)-t\ofen-2-\ \ ]-metano \;

(2-ddoprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\H5-\soqu\no\\na-4-\\-t\ofen-2-\\)-metano\;

(2-c\c \ oprop\ \ -\m\dazo[5,1-b]t\azo \ -3-\ \)-(1-fen\ \ -1H-\m\dazo \ -4-\ \)-metano \;

[2-(c\s-2-f\uoro-c\c \ oprop\ \)-\m\dazo[5,1-b]t\azo \-3-\ \ ]-[1-(4-metox\-fen\ \)-1H-[1,2,3]tr\azo \ -4-\ \ ]-metano \;

y [2-(trans-2-fluoro-ddoprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-[1-(4-metox\-feml)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

11. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 selecc¡onado del grupo que cons¡ste en

éster metíl¡co del ác¡do (4-{4-[(R)-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-feml)-carbám¡co; (R)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmetox¡)-feml]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol; 1-(4-{4-[(R)-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-propan-2-ol; (R) -(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-(5-metil-1-fenil-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-metanol;

6-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-il}-3H-benzooxazol-2-ona;

éster tert-butíl\co del ác\do (4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met\l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-carbám¡co;

6-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-il}-3H-benzooxazol-2-ona;

4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-metil-benzamida;

1-(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-\l}-2-metox¡-fen¡l)-3-et¡l-urea;

4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(3-h¡drox¡-prop¡l)-benzam¡da;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3"]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da;

4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(2-h¡drox¡-et¡l)-benzam¡da;

N-(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-\l}-fen¡l)-2,2-d¡met¡l-prop¡onam¡da; 1- but\l-3-(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fen¡l)-urea;

N-(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-fen¡l)-benzam¡da;

4-{4-[(2-c\c\oprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tríazol-1-il}-N-furan-2-ilmetil-benzamida;

4- {4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-etil-N-metil-benzamida;

N-(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-fen¡l)-¡sobut¡ram¡da;

N-(4-{4-[(R)-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-\l}-fen¡l)-¡sobut¡ram¡da;

N-alil-4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-benzam¡da;

5- {4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-1,3-d¡h¡dro-benzo¡m¡dazol-2-ona; 4-{4-[(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-il}-N,N-dimetil-benzamida;

4- {4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(2-metox¡-et¡l)-benzam¡da;

3- {4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-5-metox¡-benzon¡tr¡lo;

5- {4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr\azol-1-¡l}-2,3-d¡metox¡-benzon¡tr¡lo;

5-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr¡azol-1-\l}-2-tr¡fluorometox¡-benzon¡tr¡lo;

[1-(4-bromo-3-doro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡doprop\l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

2- {2-[2-(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-fenox¡)-etox¡]-etox¡}-etanol; (S) -3-(4-{4-[(R)-(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-fenox¡)-propano-1,2-d¡ol; (s)-3-(4-{4-[(s)-(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propano-1,2-d¡ol; (2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-{1-[4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetox\)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol;

(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-{l-[4-(2-d¡met¡lam\no-etox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol;

(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-{l-[4-(2-metanosulfon¡l-etox\)-fen¡l]-lH-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-metanol; am\da del ác\do 3-(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h\drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propano-1-sulfón\co ;

4- {4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-3-met¡l-fenol;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met\l]-[l,2,3]tr¡azol-1-¡l}-3-fluoro-fenol;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr\azol-1-¡l}-2-tr¡fluoromet¡l-fenol;

4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr\azol-1-¡l}-2-tr¡fluorometox¡-fenol;

4-{4-[(2-c¡cloprop\l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-met¡l-fenol;

3- doro-4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-fenol;

4- {4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-3-tr¡fluorometox¡-fenol;

4- {4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr\azol-1-¡l}-3-tr¡fluoromet¡l-fenol;

3-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox\-met¡l]-[l,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol;

5- {4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met\l]-[l,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2-metox¡-fenol;

2- doro-5-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-fenol;

5-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-2-met¡l-fenol;

3- {4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr\azol-1-¡l}-5-tr¡fluoromet¡l-fenol;

3- {4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr\azol-1-¡l}-5-met¡l-fenol;

5-doro-2-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr\azol-1-¡l}-fenol;

(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-[1-(2,3-d¡h¡dro-benzo[1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-1H-pirazol-4-/7/-metanol;

(2-ddoprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-[1-(6-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-pirazol-4-/7/-metanol;

N-(4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡met¡l]-p\razol-1-¡l}-fen¡l)-acetam¡da;

4- {4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tríazol-1-il}-N-metil-bencenosulfonamida;

4-{4-[(2-c\c\oprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tríazol-1-il}-N-metil-bencenosulfonamida;

(2-et\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-[1-(3-met\\-1,1-d\oxo-2,3-dihidro-1H-1l6-benzo[d\¡sot\azo\-5-\\)-1H-[1,2,3]tr\azo\-4-¡l]-metanol;

(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-[1-(3-met¡l-1,1-d¡oxo-2,3-dihidro-1H-1l6-benzo[d]¡sot¡azol-5-¡l)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-\l]-metanol;

(2-cidopropil-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-\l)-[1-(1-met//-1H-p/rro/o[2,3-b]p\r\d\n-5-\\)-1H-p/razo/-4-///-metano\;

W-(4-{4-[(2-etil-imidazo[5,7-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-1^enil)-benzamida;

éster etílico del ácido (4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenoxi)-acético; 4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-b]tiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-etil-fenol;

4-{4-[(2-ddopropi\-imidazo[5,1-b jtiazol-3-il)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-2-hidroxi-benzonitrilo;

éster tert-butílico del ácido (4-{4-[(2-etil-imidazo[5,1-bjtiazol-3-il)-hidroxi-metilj-[1,2,3jtriazol-1-il}-fenil)-carbámico ; 4-{4-[(2-cidopropil-imidazo[5,1-bjtiazol-3-il)-hidroxi-metilj-[1,2,3]triazol-1-il}-bencenosulfonamida;

4-{4-[(2-c\c\oprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr\azo\-1-\\}-N,N-d/met//bencenosu/fonam/da; (2-ciclopropil-imidazo[5,1-b jtiazol-3-il)-{1-[4-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenilj-1H-[1,2,3jtriazol-4-il}-metanol;

4-{4-[(2-cidopropi\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-metN]-[1,2,3]triazo\-1-i\}-N,N-d/et//-bencenosu/fonam/da;

4-{4-[(2-c\c\oprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]triazo/-1-/i)-N-et//-bencenosu/fonam/da;

4-{4-[(2-eti\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-meti\]-[1,2,3]triazo\-1-i\}-bencenosu\fonamida;

4- {4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]tr/azo/-1-/¡)-N,N-d/met//-bencenosu/fonam/da;

(2-etM-imidazo[5,1-b]t\azoi-3-M)-{1-[4-(p\rroMdin-1-su\fonM)-fenM]-1H-[1,2,3]triazo\-4-M}-metano\;

N,N-d/et//-4-{4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b ]t\azo\-3-\\)-h\drox\-met\\]-[1,2,3]triazo\-1-N}-bencenosu\fonamida;

N-et/7-4-{4-[(2-et\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-metN]-[1,2,3]triazo\-1-N}-bencenosu\fonamida;

éster tert-butílico del ácido (4-{4-[(2-etM-imidazo[5,1 -b]t\azo\-3-M)-h\drox\-metM]-[1,2,3]triazo\-1-M}-3-f\uoro-fenM)-carbámico;

N-(4-{4-[(2-cidopropN-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-N)-hidroxi-metM]-pirazo\-1-N}-fenN)-isobutiramida;

5- {4-[(2-c\doprop\\-\m\dazo[5,1-b]t\azo\-3-\\)-h\drox\-metN]-p\razo\-1-\\}-2-metox\-benzonitri\o;

4-{4-[(2-cic\opropM-imidazo[5,1-bjtiazo\-3-M)-hidroxi-meti\j-[1,2,3jtriazo\-1-M}-2-nitro-feno\;

[1-(4-metox\-fenN)-1H-[1,2,3]tr\azo\-4-\\]-(2-fenN-imidazo[5,1-b ]tiazo\-3-i\)-metano\;

4-{4-[hidroxi-(2-fenM-imidazo[5,1-b]t\azo\-3-M)-metM]-[1,2,3]triazo\-1 -i\}-2-nitro-feno\;

(4-{4-[hidroxi-(2-fenM-imidazo[5,1 -b]tiazo\-3-M)-metM]-[1,2,3]triazo\-1 -M}-feni\)-ácido carbámico éster tert-butí//co; (2-ciclopropi\-imidazo[5,1-b jtiazo\-3-i\)-[1-(4-metoxi-fenN)-5-met/7-1H-[1,2,3jtriazo\-4-i\j-metano\;

(2-cidopropi\-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-\l)-[1-(1H-/ndazo/-5-//)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-\l]-metanol;

(2-cidopropi\-imidazo[5,1-b jtiazo\-3-i\)-[1-(1-met//-1H-/ndazo/-7-/7)-1H-[1,2,3jtriazo\-4-i\j-metano\;

[1-(4-metoxi-fenN)-5-met/7-1H-[1,2,3jtriazo\-4-i\j-(2-metN-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-i\)-metano\;

4-{4-[(2-cidopropi\-imidazo[5,1-bjtiazo\-3-i\)-hidroxi-metNj-[1,2,3jtriazo\-1-i\}-(('N-met/7su/famo/7)amino)-benceno;

[2-(1,1-difluoro-etN)-imidazo[5,1-b ]tiazo\-3-i\]-[1-(4-metoxi-feni\)-1H-[1,2,3]triazo\-4-i\]-metano\;

[1-(3-c/oro-1H-/ndazo/-6-/7)-1H-[1,2,3jtriazo\-4-i\j-(2-ddopropi\-imidazo[5,1-bjtiazo\-3-i\)-metano\;

^{(2-(cidopent-1-eni\)-imidazo[5,} 1^{-b ]tiazo\-3-i\H1-(4-metoxi-feni\)-1H-[1,2,3]triazo\-4-i\]-metano\;}

(2-cic\opropM-imidazo[5,1 -b]t\azol-3-M)-(1-p\r\d\n-3-M-1H-pirazo\-4-M)-metano\;

[1-(4-metox\-fenN)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-\l]-(2-metN-\m\dazo[5,1-b]t\azol-3-i\)-metano\;

[l-(4-metox\-fenN)-1H-[l,2,3]tr\azol-4-\l]-[2-(2-met\l-propen\\)-imidazo[5,1-b ]tiazo\-3-i\]-metano\;

[l-(4-metox\-fenN)-1H-[l,2,3]tr\azol-4-\l]-[(('£)-2-(prop-1-en\\))-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-\!]-metano\;

2- c\oro-4-{4-[hidroxi-(2-fenM-imidazo[5,1-b]t\azol-3-M)-metM]-[l,2,3]triazo\-1 -i\}-feno\;

[1-(3-doro-4-ddopropi\metoxi-feni\)-1H-[1,2,3]triazo\-4-i\]-(2-feni\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-metano\;

{l-[3-doro-4-(3-fluoro-oxetan-3-\lmetox\)-fen\l]-1H-[1,2,3]tr\azol-4-\l}-(2-fen\\-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-i\)-metano\; 3- (2-doro-4-{4-[h\drox\-(2-fen\l-\m\dazo[5,1-b]t\azol-3-\l)-metN]-[1,2,3]tr\azol-1-\\}-fenoxi)-propan-1-o\;

4- (2-doro-4-{4-[h\drox\-(2-feml-\m\dazo[5,1-b]t\azol-3-\l)-metN]-[l,2,3]tr\azol-1-\l}-fenox\)-2-meti\-butan-2-o\;

4-(2-doro-4-{4-[(R)-hidroxi-(2-feni\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-meti\]-[1,2,3]tnazo\-1-i\}-fenoxi)-2-meti\-butan-2-o\; (2-isopropeni\-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-\l)-[1-(4-metox\-fenN)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-N]-metano\;

[2-(('E)-2-ddopropi\-vini\)-imidazo[5,1-b ]tiazo\-3-i\]-[1-(4-metoxi-fenN)-1H-[1,2,3]tnazo\-4-i\]-metano\;

[l-(4-metox\-fenN)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-\l]-[((E)-2-(pent-1-en\\))-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-N]-metano\;

[l-(4-amino-3-doro-feni\)-1H-[1,2,3]triazo\-4-i\]-(2-eti\-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-i\)-metano\;

[1-(4-metoxi-fenN)-1H-[1,2,3jtriazo\-4-i\j-[2-(1-met/7-1H-p/razo/-4-/7)-imidazo[5,1-bjtiazo\-3-i\j-metano\;

[5-tert-but/7-1-(4-metoxi-fenN)-1H-[1,2,3jtriazo\-4-i\j-(2-cidopropi\-imidazo[5,1-bjtiazo\-3-i\)-metano\;

3- (2-doro-4-{4-[(RH2-ddopropi\-imidazo[5,1-b]tiazo\-3-i\)-hidroxi-meti\]-[1,2,3]tnazo\-1-i\}-fenoxi)-propan-1-o\; ^R)-{1-[3-cloro-4-(tetrah\dro-p\ran-4-Mmetox\)-fenM]-1H-[1,2,3]tr\azol-4-M}-(2-c\cjopropM-\midazo[5,1 -b]tiazo\-3-M)-metanol;

4- (2-doro-4-{4-[(R)-(2-c\doprop\l-\m\dazo[5,1-b]t\azol-3-\l)-h\drox\-met\l]-[1,2,3]tr\azol-1-i\}-fenoxi)-2-metN-butan-2-o\;

[1-(4-amino-3-doro-feni\)-1H-[1,2,3]triazo\-4-i\]-(2-ddopropi\-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-i\)-metano\;

^{(2-cidopropi\-imidazo[5,} 1^{-b ]tiazo\-3-i\H5-eti\-1-(4-metoxi-feni\)-1H-[1,2,3]triazo\-4-i\]-metano\;}

(2-cidopropi\-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-\l)-[5-\soprop\l-1-(4-metox\-fenN)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-N]-metano\;

(2-cidopropi\-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-\l)-[5-c\doprop\l-1-(4-metox\-fenN)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-N]-metano\;

(,^ )-{1-[3-doro-4-(3-fluoro-oxetan-3-\lmetox\)-fenN]-1H-[1,2,3]tr\azol-4-\l}-(2-c\doprop\\-imidazo[5,1-b ]tiazo\-3-M)-metanol;

1- (2-doro-4-{4-[('R)-(2-cidopropi\-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-M)-h\drox\-metM]-[1,2,3]triazo\-1 -i\}-fenoxi)-2-metM-propan-2- o\;

N-(2-doro-4-{4-[(2-ddopropi\-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-M)-h\drox\-metM]-[1,2,3]triazo\-1 -M}-fenM)-isobutiramida;

^{(2-eti\-imidazo[5,} 1^{-b ]tiazo\-3-i\H1-(4-metoxi-feni\)-1H-[1,2,3]triazo\-4-i\]-metano\;}

[2-(4-fluoro-fenN)-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-\l]-[1-(4-metox\-fenN)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-N]-metano\;

[2-(2-fluoro-feni\)-imidazo[5,1-b ]t\azol-3-\l]-[l-(4-metox\-fenN)-1H-[l,2,3]tr\azol-4-N]-metano\;

[l-(3-doro-5-fluoro-4-metox\-fen\l)-1H-[1,2,3]tr\azol-4-\l]-(2-c\doprop\\-imidazo[5,1-b ]tiazo\-3-i\)-metano\;

[1-(3-cloro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]tiazol-3-il)-metanol;

[1-(3-bromo-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,¹ -b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(3-yodo-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(3-cloro-2-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3Ítr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

4-(2-cloro-4-{4-[h¡drox¡-(2-¡sopropen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-butan-2-ol; ester metíl¡co del ác¡do 3-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-benzo¡co;

[1-(3-doro-4-metox¡-fen¡l)-5-met¡l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[l-(3-doro-4-etox¡-fen¡l)-5-mef//-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

ester metíl¡co del ác¡do 4-{4-[(2-c¡doprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-benzo¡co; 3-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-fenol;

{1-[3-cloro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡lH2-¡sopropen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[1-(5-cloro-2-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

3- (2-cloro-4-{4-[h¡drox¡-(2-¡sopropen¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propan-1-ol;

4- (2-cloro-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-2-met¡l-butan-2-ol;

4-[2-doro-4-(4-{h¡drox¡-[2-(1-met¡l-ddoprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-met¡l}-Í1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-2-met¡lbutan-² -ol;

4-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-fenol;

2-{4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[l,2,3]tr¡azol-1-¡lmet¡l}-fenol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡lH1-(4-metox¡-2-met¡l-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

4-[2-cloro4-(4-{[2-(1,1-d¡fluoro-et¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-2-met¡l-butan-² - ol;

4-[2-doro-4-(4-{[2-(trans-2-fluoro-c/c/oprop/l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-2-met¡l-butan-² -ol;

4-[2-doro-4-(4-{[2-(c/s-2-//uoro-c/c/oprop//)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-2-met¡lbutan-² -ol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡lH1-(4-h¡drox¡met¡l-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡-2,6-d¡met¡l-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-(l-{4-[2-(2,2,2-tnfluoro-etox¡)-etox¡]-fen///-1H-[1,2,3]triazol-4-¡l)-metanol; 3- [2-cloro-4-(4-{h¡drox¡-[2-(1-met¡l-c¡doprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-met¡lH1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-propan-1-ol; 3-[2-cloro4-(4-{[2-(1,1-d¡fluoro-et¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenox¡]-propan-1-ol; {1-[3-doro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-[2-(1-met¡l-c¡cloprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-metanol;

{1-[3-doro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-[2-(1,1-d¡fluoro-et¡l)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol;

{1-[3-doro-4-(3-fluoro-oxetan-3-¡lmetox¡)-fen¡l]-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l}-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(2,5-d¡fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[1-(5-cloro-2-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

3- (2-doro-4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenox¡)-propan-1-ol;

[1-(2,5-d¡fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol;

[l-(4-benc¡lox¡-3-fluoro-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-[2-(trans-2-f/uoro-c/c/oprop//)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-metanol; 2-cloro4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-fenol;

2-cloro-4-(4-{h¡drox¡-[2-(1-met¡l-c¡doprop¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenol;

2-doro-4-(4-{[2-(c/s-2-//uoro-c/c/oprop//)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[l-(4-metox¡-2-met¡l-feml)-5-met//-1H-[1,2,3]tnazol-4-¡l]-metanol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[l-(3-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

2-cloro-4-(4-{[2-(trans-2-//uoro-c/c/oprop//)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenol;

2-cloro4-(4-{[2-(1,1-d¡fluoro-et¡l)-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l]-h¡drox¡-met¡l}-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-fenol;

(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[1-(4-metox¡met¡l-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

4- {4-[(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2,5-d¡fluoro-fenol;

4-{4-[(2-et¡l-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l)-h¡drox¡-met¡l]-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l}-2,5-d¡fluoro-fenol;

[1-(5-doro-2-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-5-met/7-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-(2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-metanol; (2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[5-yodo-1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

[2-(trans-2-f/uoro-c/c/oprop//)-¡m¡dazo[5,1-b]t¡azol-3-¡l]-[5-fluoro-1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol; y (2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[5,1-b ]t¡azol-3-¡l)-[5-fluoro-1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-metanol;

o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

12. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones ¹ a ^{1 1} , que comprende además al menos un portador farmacéut¡camente aceptable.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11, para su uso en el tratam¡ento y/o prevenc¡ón del cáncer, en el que d¡cho compuesto se ut¡l¡za en comb¡nac¡ón con uno o más agentes qu¡m¡oterapéut¡cos y/o rad¡oterap¡a y/o terap¡a d¡r¡g¡da.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11 para su uso como med¡camento.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en la prevención y/o tratamiento del cáncer.