EA019507B1 - Конденсированные азотсодержащие гетероциклы и содержащие их композиции в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Конденсированные азотсодержащие гетероциклы и содержащие их композиции в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA019507B1
EA019507B1 EA201001774A EA201001774A EA019507B1 EA 019507 B1 EA019507 B1 EA 019507B1 EA 201001774 A EA201001774 A EA 201001774A EA 201001774 A EA201001774 A EA 201001774A EA 019507 B1 EA019507 B1 EA 019507B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazo
pyrrolidin
pyridazin
fluorophenyl
pyridin
Prior art date
Application number
EA201001774A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001774A1 (ru
Inventor
Памела А. Албо
Ха-Сун Чой
Грегори Чопиук
И Фань
Пол Винсент Ракер
Чжичэн Ван
Original Assignee
Айрм Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41202804&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019507(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Айрм Ллк filed Critical Айрм Ллк
Publication of EA201001774A1 publication Critical patent/EA201001774A1/ru
Publication of EA019507B1 publication Critical patent/EA019507B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы (I), где все значения заместителей указаны в формуле изобретения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы ингибирования TrkA, TrkB, TrkC киназы или их комбинаций.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
По заявке на данный патент в соответствии с 35 И.8.С. §119(е) испрашивается приоритет по предварительным заявкам И8 № 61/052879, поданной 13 мая 2008 г., и И8 № 61/152872, поданной 9 ноября
2001 г. Раскрытие этих приоритетных заявок во всей их полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеинкиназы и способам применения таких соединений.
Уровень техники
Протеинкиназы (РК) являются большим набором структурно родственных фосфорилтрансфераз, содержащих высококонсервативные структуры и обладающих каталитическими функциями. Протеинкиназы являются ферментными компонентами путей передачи сигналов, которые катализируют перенос концевого фосфата от АТФ (аденозинтрифосфат) к гидроксигруппам тирозиновых, сериновых и/или треониновых остатков белков и поэтому разделяются на семейства в соответствии с субстратами, которые ими фосфорилируются: протеинтирозинкиназы (РТК) и протеинсерин/треонинкиназы.
Протеинкиназы играют критически важную роль в росте и дифференциации клеток и ответственны за регулирование процессов передачи клеточных сигналов, причем протеинкиназы являются ключевыми медиаторами клеточных сигналов, приводящих к продуцированию факторов роста и цитокинов. Сверхэкспрессирование или неадекватное экспрессирование нормальных или мутантных протеинкиназ играет важную роль в развитии многих заболеваний и нарушений, включая нарушения центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, воспалительные нарушения, такие как артрит, заболевания костей, такие как остеопороз, метаболические нарушения, такие как диабет, пролиферативные нарушения кровеносных сосудов, такие как ангиогенез, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, заболевания глаз, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, рак, тромбоз, псориаз, рестеноз, шизофрения, ощущение боли, отторжение трансплантата и инфекционные заболевания, такие как вызванные вирусными и грибковыми инфекциями.
Примеры протеинтирозинкиназ включают, но не ограничиваются только ими, 1гк, ЮРК-1, Ζαρ-70, Втх, В1к, СНК (киназа, гомологичная Сзк), С8К (С-концевая киназа 8те), Пк-1, 8те (е-8те, Ьуи, Руп, Бск, 8ук, Нек, Уез, В1к, Рдт и Ргк), Тес, Тхк/К1к, АЬ1, БОРК (ЕОРК-1/ЕгЬВ-1, ΕτΡΒ-2/ΝΕυ/ΗΕΚ-2, ЕтЬВ-3 и ЕтЬВ-4), РАК, РОР1К (а также РОРК1 или РОК-1), РОР2К (а также РОК-2), МЕТ (а также Ме1-1 или сМЕТ), РБОРК (α и β), Т1е-1, Т1е-2 (а также Тек-1 или Тек), УЕОРК1 (а также РБТ-1), УЕОРК2 (а также КОК), РБТ-3, РБТ-4, с-К1Т, 1АК1, 1АК2, 1АК3, ТУК2, БОК, КЕТ, ТККА, ТККВ, ТККС, РУК2, АБК (киназа анапластической лимфомы), ЕРНА (1-8), ЕРНВ (1-6), КОН Коз, Рез, Рег или ЕРНВ4 (а также ЕРНВ4-1).
Примеры протеинсерин/треонинкиназ включают, но не ограничиваются только ими, Агк, АТМ (13), СатК (1-1У), СатКК, С11к1 и 2 (киназы Сйескрош!), СК1, СК2, Егк, 1КК-1 (а также 1КК-АБРНА или СНиК), 1КК-2 (а также 1КК-ВЕТА), 11к, 1пк (1-3), ЫтК (1 и 2), МБК3КаР (А, В и С), СБК (1-10), РКС (включая все подтипы РКС), Р1к (1-3), МК, Рак (1-3), РБК1, РКК, КйоК, К1Р, К1Р-2, О8К3 (α и β), РКА, Р38, Егк (1-3), РКВ (включая все подтипы РКВ) (а также АКТ-1, АКТ-2, АКТ-3 или АКТ3-1), 1КАК1, РКК, 8ОК, ТАК1 или Тр1-2 (а также СОТ).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, которые применимы в качестве ингибиторов протеинкиназы.
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения, описывающиеся формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты в которой X1 и X2 обозначают Ν;
X3 и X4 обозначают С;
К1 обозначает
- 1 019507
где к равно 1, 2, 3 или 4;
когда к равно 1, В3 обозначает пиридил или фенил, которые необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С8-алкил и галогензамещенный С1-С8-алкил;
когда к равно 2, 3 или 4, один В3 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С8-алкил и галогензамещенный С1-С8алкил, а другие группы В3 независимо выбирают из галогена и С1-С8-алкила;
В2 обозначает С6-С14-арил, выбранный из фенила, или С2-С13-гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, бензимидазолил, пирролил, индолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, индазолил, хинолинил и бензоксазин, где С6-С14-арил или С2-С13гетероарил в В2 содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, С2-С13-гетероарил, выбранный из имидазолила, С1-С8-алкил, -СЫ, -С(О)Ы(В4)2, -Ы(В4)С(О)ОВ4, -Ы(В4)С(О)В4, -ОВ9, -С(О)ОВ9, -Ы(В4)2, -ОВ6, -Ь1В6, -Υ'11. -8(О)2В9, -ЫВ48(О)2В4 и гидрокси-С1-С8-алкил, или
И °=к
N
Н
В2 обозначает мещенный с помощью -Ь1В6;
каждый В4 независимо выбран из группы, включающей Н, С1-С8-алкил, -Ь1В5, -ϋκ8 и С3-С8циклоалкил, где С1-С8-алкил и С3-С8-циклоалкил необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, дейтерий, -§(О)2В9, -СЫ, -ОВ9, -Ы(В9)2 и -(СН2)рОВ9;
Ь1 обозначает связь, С1-С8-алкилен, -О(СН2)р-, -С(О)-, (СН2)рС(О)- или -С(О)(СН2)рО(СН2)р-;
обозначает
Υ1
В5 обозначает С6-С14-арил, выбранный из фенила, С2-С13-гетероарил, выбранный из изоксазолила и пиридила, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил, -Ы(В9)2, -С(О)Ы(В9)2 или (СН2)рОВ9;
В6 обозначает С6-С14-арил, выбранный из фенила, С2-С13-гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензимидазолил и пиразоло[1,5-а]пиримидин,С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей диоксоланил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и 2-окса-6азаспиро[3.3]гептанил или С1-С8-алкил, где С1-С8-алкил, С6-С14-арил, С2-С13-гетероарил и С2-С14гетероциклоалкил в В6 необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -СЫ, -ОВ9, -(СН2)рОВ9, -Ь1В8, -Ь1В5, -С(О)В9, -С(О)ОВ9, -С(О)В8, ОС(О)Ы(В4)2, -Ы(В9)2, -С(О)С(О)ОВ9, -Ы(В4)2, -С(О)Ы(В4)2, -Ы(В4)С(О)В4, -(СН2)р8(О)2В9, -8(О)2В9, -8(О)2Ы(В4)2, -ЫВ48(О)2В9, С1-С8-алкил, С2-С8-алкен, гидроксизамещенный С1-С8-алкил и галогензамещенный С1-С8алкил; или
В6 обозначает пиперидинил, содержащий С1-С4-алкильный мостик; или
В6 обозначает С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин, замещенный 1 или 2 группами =О, и необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С8-алкил и гидроксизамещенный С1-С8-алкил, или
В6 обозначает ο Ν <
В8 обозначает Н, -8В9, -СЫ, С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил и С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный
- 2 019507 из пиперидинила и пирролидинила, где С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил и С2-С14-гетероциклоалкил в Я8 необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген,
С1-С6-алкил, -ОЯ9, -ОС(О)Я9 и -\(Я')<
каждый Я9 независимо выбран из группы, включающей Н, С3-С8-циклоалкил и С1-С8-алкил;
каждое р независимо равно 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) Я3 обозначает фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена и С1-С8-алкила.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) С6-С14-арильный фрагмент Я2 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, С2-С13-гетероарил, выбранный из имидазолила, С1-С8-алкил, -ΟΝ, -С(О)^Я4)2, -^Я4)С(О)ОЯ4, -№(Я4)С(О)Я4, -ОЯ9, -С(О)ОЯ9, -^Я4)2, -ОЯ6, -Ь1Я6, -Υ'Π6 и -8(О)2Я9
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) С2-С13гетероарильный фрагмент Я2 выбран из группы, включающей
где каждый фрагмент необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, С2-С13-гетероарил, выбранный из имидазолила, С1-С8-алкил, -ΟΝ, -С(О)^Я4)2, -^Я4)С(О)ОЯ4, -№(Я4)С(О)Я4, -ОЯ9, -С(О)ОЯ9, -^Я4)2, -ОЯ6, -Ь1Я6, -ΥΊΥи -8(О)2Я9
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) С2-С13-гетероарил I- (¾. А >
? · ж , м и ν , где каждый фрагмент замещен с
в Я2 выбран из группы, включающей Ν помощью группы -Υ^6
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I)
Ли £9+Υ1 обозначает ' ·
Я6 обозначает С2-С13-гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензимидазолил и пиразоло[1,5-а]пиримидин, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей диоксоланил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, октагидропирроло[1,2а]пиразинил,1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, или С1-С8-алкил, где С1-С8-алкил, С2-С13-гетероарил и С2-С14-гетероциклоалкил в Я6 необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ΟΝ, -ОЯ9, -(СН2)РОЯ9, -Ь1Я8, -Ь1Я5, -С(О)ОЯ9, -С(О)Я9, -N^2, -С(ОМЯ4)2, -№(Я4)С(О)Я4, -^Я4)2, -8(О)2Я9, С1-С8-алкил, С2-С8-алкен и гидроксизамещенный С1-С8-алкил.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I)
Υ1 обозначает
Я6 выбран из группы, включающей фрагменты
где каждый фрагмент необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ΟΝ, -ОЯ9, -(СН2)РОЯ9, -Ь'Я8. -^Я5, -С(О)ОЯ9, -С(О)Я9, -Ы(Я9)2, -С(О)Ы(Я4)2, -№(Я4)С(О)Я4, -МЯ'')2, -8(О)2Я9, С1-С8-алкил, С2-С8-алкен и гидроксизамещенный С1-С8алкил.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I)
Υ1 обозначает
- 3 019507
В6 обозначает 1 < где каждый фрагмент содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ОВ9 и -(СН2)РОВ9.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) каждый В4 независимо выбран из группы, включающей Н, С1-С8-алкил, -Ь1В5, -Ь1В8 и С3-С8-циклоалкил, где С1-С8-алкил и С3-С8-циклоалкил необязательно замещены группой -(СН2)РОВ9.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) В5 обозначает С6С14-арил, С2-С13-гетероарил, С2-С14-гетероциклоалкил, -Ы(В9)2 или -(СН2)РОВ9.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) В8 обозначает -ΟΝ, С1-С8-алкил или С3-С8-циклоалкил, где С1-С8-алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, -ОВ9, -ОС(О)В9 и -^В9)2.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) выбраны из группы, включающей (В)-1 -(4-(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ол;
(В)-1-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)пиперидин-4-ол;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
-(6-((3 8)-2-(3 -фторфенил)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(2,5-диметилфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрил; (В)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил;
4-(5-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)морфолин;
4- (5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)морфолин;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-№метилпиколинамид;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил) -Ν -метилпиколинамид; (8)-4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил; (В)-4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил;
4-(5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)морфолин;
4-(6-(2-фенилазетидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил; (В)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил; (8)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)-2-метилпирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
6- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Нбензо [е] [ 1,3]оксазин-2-он;
6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо [е] [ 1,3]оксазин-2-он;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)индолин-2 -он;
6- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)-5-метилпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил;
4- (2-(4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)морфолин;
№(2-(4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)ацетамид;
(Ζ)-3 -((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-
3-ил)индолин-2-он;
5- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрил;
5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2- морфолинобензонитрил;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрил;
5- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2(диметиламино)бензонитрил;
5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2морфолиноэтиламино)бензонитрил;
- 4 019507
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2(диметиламино)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2морфолиноэтиламино)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2морфолинобензонитрил;
-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4морфолинопиперидин-1-ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(пирролидин-1ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(3(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2,6диметилморфолино)бензонитрил;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2-(пирролидин-1ил)этокси)бензонитрил;
5- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)никотинонитрил;
6- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколинонитрил;
4-(4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)тиазол-2ил)морфолин;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(3 морфолинопропиламино)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(3 морфолинопирролидин-1-ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-( 1 -метилпирролидин3 -илокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-((2(диметиламино)этил)(метил)амино)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(( 1 -метилпирролидин3 -ил)метокси)бензонитрил;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(3 морфолинопропокси)бензонитрил;
-(6-(2-(3 -фторфенил)-3 -оксопиразолидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
5- (6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-гидроксипиперидин-1 ил)бензонитрил;
2-( 1,3-бис-(диметиламино)пропан-2-илокси)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-( 1 (диметиламино)пропан-2-илокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2-( 1 метилпирролидин-2-ил)этокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(3 -(диметиламино)-2гидроксипропокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(( 1 -метилпирролидин2-ил)метокси)бензонитрил;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
2-(2-(диэтиламино)этиламино)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
7- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3 -карбонитрил;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)-2 -морфолинобензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2- 5 019507 морфолиноэтиламино)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-морфолинопиперидин1 -ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2-(пирролидин-1ил)этокси)бензонитрил;
5- (6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2-(1-метилпирролидин-2ил)этокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2-(пирролидин-1ил)этокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2морфолиноэтокси)бензонитрил;
(В)-3 -(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
(8)-3 -(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
(В)-4-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
(8)-4-(6-(2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил;
6- (6-(2-(2,5-диметилфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиколиновую кислоту;
-(6-((2К..48)-3,3 -дифтор-4 -метил-2 -фенилпирролидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 ил)бензонитрил;
-(6-(2-фенилпирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
6-(6-(2-фенилпирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо [е] [ 1,3]оксазин-2-он;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-((В)-пирролидин-2илметокси)бензонитрил;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-((8)-пирролидин-2илметокси)бензонитрил;
5- (6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-(2-морфолино-2оксоэтил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
2-(4-(2-циано-4-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил)фенил)пиперазин-1-ил)-Ы,М-диметилацетамид;
2-(4-(3 -(диметиламино)пропил)пиперазин-1 -ил)-5 -(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-гидроксипиперидин-1ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2-(4изопропилпиперазин-1-ил)этокси)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)бензонитрил;
5- (6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(((В)-5-оксопирролидин2-ил)метокси)бензонитрил;
-(6-((2В,48)-3,3-дифтор-2-(3 -фторфенил)-4-метилпирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)бензонитрил;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индол-4-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1 -метил-1Н-индол-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(пиперидин-1 -ил)тиазол;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(5-(пирролидин-1 -ил)пиразин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
трет-бутил-4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат;
-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
трет-бутил-5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2метилфенилкарбамат;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
-(6-хлорпиразин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
-(6-(1Н-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
2-хлор-5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)тиазол;
- 6 019507
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-Ы,№диметилпиразин-2амин;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)морфолин; (8)-6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколинонитрил; (К)-6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиколинонитрил;
-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин;
4- (6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)морфолин;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(1Н-индол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин;
(К)-4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
(8)-4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)никотинонитрил;
2-фтор-5 -(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-метоксипиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-фторпиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-Ы-(2гидроксиэтил)пиколинамид;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколинамид;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
2-(4-(2-циано-4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)фенил)пиперазин-1ил) -Ν,Ν-диметилацетамид;
2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2иламино)этанол;
-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-ол;
6- (2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин;
4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин2-он;
7- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин3 -карбонитрил;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(пиперазин-1илметил)бензонитрил;
Ν1,Ν1 -диэтил-Ы2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин2-ил)этан-1,2-диамин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
(28)-3 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2иламино)пропан-1,2-диол;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
4-(6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-2-он;
(3 8)-1-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ол;
(3К)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ол;
(38,48)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
4-((6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-3 - 7 019507 ил)метил)морфолин;
4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-((4-метилпиперазин-1 ил)метил)бензонитрил;
-(6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-фторпиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
(5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)(4гидроксипиперидин-1 -ил)метанон;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-морфолинопиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
4-(6-(2-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
-(6-(2-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4- (4-(6-(2-(2-фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)тиазол-2-ил)морфолин;
5- (6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)бензонитрил;
2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-5-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-гидроксипиперидин-1ил)бензонитрил;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 -ол;
Ν-(5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиразин-2ил)циклопропанкарбоксамид;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-((4-метилпиперазин-1 ил)метил)бензонитрил;
(28)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)-2метилморфолин;
-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-карбоновую кислоту;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-метокситиазол;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)тиазол-2-карбоновую кислоту;
(4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)тиазол-2-ил)метанол;
-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-
3-ол;
(3В)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)-^№ диметилпирролидин-3-амин;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
5- (6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрил; трет-бутил-4-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2- ил)пиперазин-1-карбоксилат;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6ил)морфолин;
4-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)-2,6диметилморфолин;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6ил)морфолин;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(пиперазин-1илметил)тиазол;
2,2'-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2илазандиил)диэтано л;
4-(2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2илокси)этил)морфолин;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
4-((6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)метил)морфолин;
4-((6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)метил)-2,6диметилморфолин;
-((6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)метил)пирролидин-3 -ол;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-метокситиазол;
этил 4-(5-(6-(3-(3-фторфенил)морфолино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н- 8 019507 бензо [б] имидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)никотинонитрил;
5- (6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-1 -(пиперидин-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-2(3Н)-он;
2-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)-Ы,М-диметилацетамид;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
2-(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ол;
4- (1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ил)морфолин;
-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)пропаннитрил;
-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-ол;
2-(4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)-Ы-изопропилацетамид;
(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ил)метанол;
(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-3 -ил)метанол;
-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-карбонитрил;
2-(4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)этанол;
(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)метанол;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколинамид;
(В)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)-3 -(6-фторпиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
(В)-1-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
(1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)метанол;
2-(1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)этанол;
-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3 карбоксамид;
1- (6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 карбоксамид;
6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ол;
6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколиновую кислоту;
2- фтор-3 -(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)хинолин;
-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)хинолин-2(1Н)-он;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)хинолин;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2иламино)циклопентил)метанол;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)хинолин;
(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)(4гидроксипиперидин-1 -ил)метанон;
6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(2-фторпиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин;
-(4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-ол;
Ν1,Ν1 -диэтил-Ы2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)этан-1,2-диамин;
6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)-3 -(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2- 9 019507
Ь]пиридазин;
(3 8)-1-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)-Ы,Мдиметилпирролидин-3 -амин;
4-(3-(6-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-3-(3фторфенил)морфолин;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-Ы-(2-(пиперазин-1 ил)этил)пиридин-2-амин;
6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил;
2-этокси-4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)тиазол;
5- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколиновую кислоту;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколиновую кислоту;
(28,6К)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)2,6-диметилморфолин;
4-(6-(6-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)морфолин;
-(6-(6-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
-(6-(6-(2-(пиридин-3 -ил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
6- (6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-Ы-метилпиридин-2-амин;
6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-Ы-изопропилпиридин-2амин;
Ν-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)метансульфонамид;
6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-№№диметилпиридин-2амин;
6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)-3 -(6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)азетидин-3 карбоновую кислоту;
-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)азетидин-3 ол;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-этокситиазол;
1- (6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 -ол; (6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)метанол;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
(1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)метанол;
2- (4-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1ил)этанол;
-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3 карбоксамид;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 карбоксамид;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
4-(3-(6-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-3-(3фторфенил)морфолин;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-№(2-(пиперазин-1 ил)этил)пиридин-2-амин;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил) -Ν метилпиперидин-4-карбоксамид;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил) -Ν-(2гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
(8)-6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
(К)-6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
(8)-1-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ол;
(К)-1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4
- 10 019507 ол;
этил 1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-
4-карбоксилат;
3- (6-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 карбоновую кислоту;
5-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)оксазол;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(4-(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
Ы-(циклопропилметокси)-1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил) -Ν изопропилпиперидин-4-карбоксамид;
Ν-циклопропил-1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид;
1- (6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил) -Ν-(изоксазол-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид;
(1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)метанон;
№(цианометил)-1-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид;
2- (1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)этанол;
-(6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
5- (6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-2-карбонитрил;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
4- (6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиримидин2-амин;
3- (6-((2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
3- (6-((33,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиримидин2(1Н)-он;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
4- (4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)морфолин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
2-(4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-иламино)этанол;
6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(6-(пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
2-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)Ж№диметилэтанамин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
4-(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил)морфолин;
-(6-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
- 11 019507 (4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин1 -ил)(1 -гидроксициклопропил)метанон;
(В)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)-3 -(6-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин1 -ил) (тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил)метанон;
(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин1 -ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;
4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,3'-бипиридин-6'ил)морфолин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(5-(пирролидин-1 -ил)пиразин-2-ил)пиридин-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
4-(5-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)морфолин;
-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)пиперидин-4-ол;
N1 -(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)-№,№-диметилэтан-1,2-диамин;
-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол;
4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)-^№ диметилпиримидин-2-амин;
-(6-(1Н-индазол-5 -ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,3'-бипиридин-6'иламино)этанол;
-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,3'-бипиридин-6'ил)пиперидин-4-ол;
(В)-2-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-иламино)этанол;
4-((8)-1 -(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил)морфолин;
(28,6В)-4-((8)-1-(6-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)-2,6-диметилморфолин;
(В)-1 -(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)азетидин-3 -ол;
(Β)-Ν-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)метансульфонамид;
(В)-4-((8)-1-(6-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил) -2-метилморфолин;
(В)-2-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'иламино)этанол;
(В)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)азетидин-3 -ол;
(В)-1 -(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин2'-ил)пирролидин-3 -ол;
(В)-№(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)метансульфонамид;
(В)-4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)-№ (пиридин-3-илметил)пиримидин-2-амин;
(8)-1-(6-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)-№метилпирролидин-3 -амин;
(В)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)-№(2(метилсульфонил)этил)пиримидин-2-амин;
(Β)-Ν-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,3'-бипиридин-6'ил)метансульфонамид;
(В)-3 -(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
(В)-1 -(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин2'-ил)-№метилпирролидин-3 -амин;
(В)-1 -(6'-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,2'-бипиридин-6ил)пиперидин-4-ол;
- 12 019507 (В)-2-(6'-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,2'-бипиридин-6иламино)этанол;
(В)-1-(6'-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,2'-бипиридин6-ил)-Ы-метилпирролидин-3 -амин;
(В)-1 -(4-(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)-Ы-метилпирролидин-3-амин;
(В)-2-(4-(4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанол;
(В)-2-(4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)пиперазин-1-ил)этанол;
-((28,6В)-4-(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил) -2,6-диметилпиперазин-1 -ил) -2 -гидроксиэтанон;
(В)-1-(6'-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,2'-бипиридин6-ил)пирролидин-3-ол;
(В)-2-(4-(6'-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,2'-бипиридин-6ил)пиперазин-1-ил)этанол;
(В)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)бензолсульфонамид;
(В)-3 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)бензолсульфонамид;
(В)-Ы-(6'-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,2'-бипиридин-6ил)метансульфонамид;
(В)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)-3 -(2'-(пиперазин-1 -ил)-2,4'-бипиридин-6-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
(В)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
(В)-4-(2-(4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин;
(В)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(2'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2,4'-бипиридин-6ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
(В)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)-Ыметилбензолсульфонамид;
(8)-1 -(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)пирролидин-3 -ол;
2-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -6-(пиперидин-4илокси)пиридин;
{1-[(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)амино]циклопентил}метанол;
(38.48) -1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
1- {6-[6-(3-фенилтиоморфолин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ол;
2- {6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -6-[(1метансульфонилпиперидин-4-ил)окси]пиридин;
(38.48) -1-(6-{6-[(28)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
(38.48) -1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
4-(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)пиперидин;
Ы-[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -Ν-метилметансульфонамид;
2-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -6-(3 -фторпиперидин-1ил)пиридин;
№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -Ν -метилацетамид;
№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -2-гидрокси-№метилацетамид;
2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин;
№этил-№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин2-ил)пирролидин-3 -ил]ацетамид;
№этил-№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин- 13 019507
2- ил)пирролидин-3 -ил] -2-гидроксиацетамид;
М-[(3Я)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] метансульфонамид;
N-[1 -(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]-М-метилметансульфонамид;
N-[1 -(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]ацетамид;
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-3метилпиперидин-4-ол;
-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -амин;
2,2,2-трифтор-№[(38)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид;
№[(3Я)-1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] метансульфонамид;
№этил-№[(3Я)-1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид;
№[1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил] -Ν-метилметансульфонамид;
(3§)-1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -амин;
2- (диметиламино)-1-[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]этан-1-он;
(3Я)-1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-
3- метилпиперазин;
2-[(2Я)-4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтилацетат;
1- [(2Я)-4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтан-1-он;
2- амино-1-[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]этан-1-он;
1- [4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] -2-(метиламино)этан- 1-он;
2- (диметиламино)-1-[(2Я)-4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-
Ь ] пиридазин-3 -ил} пиридин-2 -ил)-2 -метилпиперазин-1 -ил] этан- 1-он; (3Я)-3-{[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] карбонил}морфолин;
(3Я)-3-{ [(2Я)-4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]карбонил}морфолин;
8-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)октагидропиперазино [2,1 -с]морфолин-4-он;
(3Я,4Я)-1-[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин2-ил)пиридин-2-ил]пирролидин-3,4-диол;
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)пиперидин-
4- ол;
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-карбоксамид; 6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-ол;
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
2- фтор-3 -{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}хинолин;
3- {6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1,2-дигидрохинолин-2-он;
5-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}хинолин;
2-(3 -фторфенил) -1-[3 -(4-метансульфонилфенил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-6-ил] пирролидин;
-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}хинолин;
1- [(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)карбонил]пиперидин-4-ол;
2- фтор-4-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин;
-(4-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
1- (4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4метилпиперазин;
2- [(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2- 14 019507 ил)амино] этан-1 -ол;
(3В)-1-[(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)карбонил] -Ы,Ы-диметилпирролидин-3 -амин;
1-(5-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиримидин-2ил)пиперидин-4-ол;
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -Ы-метилпиридин-2карбоксамид;
4- [(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)карбонил]морфолин;
(3В)-1-(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ол;
(3§)-1-(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ол;
(3В,4В)-1-(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Ы,Ыдиметилпиперидин-4-амин;
2- [(5-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиримидин-2ил)амино] этан-1 -ол;
5- {6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-Ы-метилпиримидин-2амин;
5-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -Ы,Ы-диметилпиримидин-2амин;
1- (4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Ы,Ыдиметилпиперидин-4-амин;
2- хлор-5-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиримидин; трет-бутил-4-[(5-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиримидин-
2-ил)окси] пиперидин-1 -карбоксилат;
5-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -2-(пиперидин-4илокси)пиримидин;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Ы,Ыдиметилпиперидин-4-амин;
5-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиримидин;
5- {6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1,2-дигидропиримидин;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-он;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин;
6- {6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-Ы-[1-(пропан-2ил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-амин;
[1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]карбамат;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил-Ы-метилкарбамат;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил-Ы-трет-бутилкарбамат;
1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он;
Ы,Ы-диэтил-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин;
2,2,2-трифтор-1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он;
1- (6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4метансульфонилпиперазин;
2- (бензилокси)-1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он;
1- [4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтан-1-он;
2- {[1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]амино}этан-1 -ол;
2-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил)пиридин;
- 15 019507
М,М-диэтил-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -амин;
Ν-циклопропил-1 -(6-{6-[(2К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин;
(3К)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Мметилпирролидин-3 -амин;
(3К)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)М-метилпирролидин-3 -амин;
1- (6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Мметилпиперидин-4-амин;
2- фтор-М-[1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -М,2-диметилпропанамид;
2-фтор-М-[1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -Ν -метилпропанамид;
-трет-бутил-4-(6-{6-[(2К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-ил)пиперазин;
1- (6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3-карбоновую кислоту;
2- {6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-6-[4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1 -ил]пиридин;
2-фтор-М-[1 -(6-{6-[(2К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин2 -ил)пиперидин-4 -ил] -Ν, 2 -диметилпропанамид;
2,2,2-трифтор-М-[(3К)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-Ы-метилацетамид;
6-{6-[(2Κ)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-N-метил-N(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин;
2-фтор-Ы-[(3К)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -Ы,2-диметилпропанамид;
[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил]метанол;
(3К)-Ы-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Ы-метилпирролидин-3-амин;
1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4(пропан-2-сульфонил)пиперазин;
1- (6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4-[(2метилпропан)сульфонил]пиперазин;
-(бутан-2-сульфонил)-4-(6-{6-[(2К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-ил)пиперазин;
-(этансульфонил)-4-(6-{6-[(2К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-ил)пиперазин;
(38)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)N-метилпирролидин-3 -амин;
(38)-Ы-этил-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3 -амин;
(3К)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин;
2- [4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтилацетат;
{[(3К)-1 -(6-{6-[(2К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] карбамоил}метилацетат;
N-[(3Κ)-1-(6-{6-[(2Κ)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -2-гидроксиацетамид;
4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-1метилпиперазин-2-он;
4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-1-(2гидроксиэтил)пиперазин-2-он;
2-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-6-[4-(пиперидин-1ил)пиперидин-1 -ил]пиридин;
{[ 1 -(6-{6-[(2К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]метил}диметиламин;
2-(4,4-диметилпиперидин-1 -ил)-6-{6-[(2К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [1,2Ь]пиридазин-3-ил}пиридин;
- 16 019507
2-(3,3-диметилпиперидин-1 -ил)-6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [1,2Ь]пиридазин-3-ил}пиридин;
4-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота;
1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил] -2-метил-1 -оксопропан-2-илацетат;
(28)-1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] -1 -оксопропан-2-илацетат;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-М,Мдиметилпиперидин-4-амин;
М,М-диэтил-4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1 -сульфонамид;
Ы-этил-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил) -Ν-метилпиперидин-4 -амин; (28)-1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил] -2-гидроксипропан-1 -он;
1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
8-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-1,4диокса-8-азаспиро[4.5]декан;
4-этил-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4(пропан-2-ил)пиперидин-4-ол;
4-этинил-1 -(6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин2-ил)пиперидин-4-ол;
1- (6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4метилпиперидин-4-ол;
2- {6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -6{октагидропирроло [ 1,2-Ь]пиперазин-2-ил}пиридин;
8-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-3метил- 1,3,8-триазаспиро [4.5]декан-2,4-дион;
(18)-1-{[(3В)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]карбамоил}этилацетат;
(28)-№[(3В)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -2-гидроксипропанамид;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-3(трифторметил)пиперазин;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-№ метилпиперидин-3-амин;
1- [4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ил]-^№диметилпиперидин-4-амин;
2- [4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-2(трифторметил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтилацетат;
1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-2(трифторметил)пиперазин-1 -ил] -2-гидроксиэтан-1 -он;
1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ил]-№метилпиперидин-4-амин;
4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ол;
№циклобутил-6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-амин;
№циклопропил-6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-амин;
№циклопропил-1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-амин;
1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-он;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4(пиридин-3 -ил)пиперазин;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4(пиридин-2-ил)пиперазин;
- 17 019507
1-(4-фторфенил)-4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4-(6метилпиридин-2-ил)пиперазин;
1- (6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4-[5(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин;
2- [4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]-№метил-№фенилацетамид;
2-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоуксусная кислота;
6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2карбоксамид;
6-{6-[(28)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2карбоксамид;
2-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]этан-1-ол;
2-[4-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]-№(пропан-2-ил)ацетамид;
[ 1 -(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]метанол;
[ 1 -(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-3 -ил] метанол;
-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-карбонитрил;
2-[4-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] этан-1 -ол;
1- (6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
2- фтор-6-{6-[(28)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин;
2-фтор-6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин;
диэтил(2-[(6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)амино]этил)амин;
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4-(пропан-
2- ил)пиперазин;
(38)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-^№ диметилпирролидин-3-амин;
6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-№метилпиридин-2-амин;
6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-№(пропан-2-ил)пиридин-2амин;
№(6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)метансульфонамид;
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -^№диметилпиридин-2амин;
2- {6-[2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -6-(пиперидин-4илокси)пиридин;
-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-ил)азетидин-
3- ол;
(3В)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)^№диметилпирролидин-3 -амин;
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-№(2гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
№[2-(диметиламино)этил]-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид;
-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-ил)азетидин-
3-карбоновую кислоту;
№(цианометил)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид;
2- {6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиразин;
№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] ацетамид;
-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}-1Н-пиразол;
-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиразин-2-ил)пиперидин- 18 019507
4-ол;
(3§)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиразин-2-ил)-Н,Мдиметилпирролидин-3 -амин;
2-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -6-(пиперазин-1-ил)пиразин;
2- [4-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиразин-2ил)пиперазин-1 -ил] этан-1 -ол;
(3К)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиразин-2-ил)-Ы,Мдиметилпирролидин-3-амин;
Ы-[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил] ацетамид;
1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3-амин;
Ы-[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил]метансульфонамид;
Ы-этил-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3-амин;
Ы,М-диэтил-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)азетидин-3 -амин;
3- {6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Н-пиррол;
Ы-[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил] -2-гидроксиацетамид;
Ы-этил-Н-[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин2-ил)азетидин-3-ил]метансульфонамид;
1-[6-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ол;
6-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-2окса-6-азаспиро [3.3] гептан;
6-[4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиримидин-2-ил] -2 -окса-6-азаспиро [3.3] гептан;
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -2,3-дигидро-1Н-индол-2он;
6-{6-[3-(3-фторфенил)морфолин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-он;
-(3 -фторфенил)-4-{3-[6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил}морфолин; (3 8)-4-[3 -(6-фторпиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил] -3 -фенилморфолин;
1-(6-{6-[(38)-3-фенилморфолин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол;
1-(6-{6-[3 -(3 -фторфенил)морфолин-4-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-ил)пиперидин-
4-карбальдегид;
-(3 -фторфенил)-4-(3 -{6-[4-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил]пиридин-2ил}имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
6-{6-[3 -(3 -фторфенил)морфолин-4-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -Ы,Ы-диметилпиридин-2амин;
3-(3-фторфенил)-4-[3-(6-{4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил}пиридин-2-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-6-ил] морфолин;
3-(3-фторфенил)-4-(3-{6-[4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
Ν-циклопропил-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'бипиридин-2'-ил)пиперидин-4-амин;
3-(3-фторфенил)-4-(3-{6-[4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-ил}имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин и
-(3 -фторфенил)-4-(3 -{6-[4-( 1,2,4-оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]пиридин-2-ил}имидазо [1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин.
Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления таких фармацевтических композиций фармацевтические композиции приготовлены для внутривенного, перорального, ректального введений, ингаляции, назального введения, местного введения, введения в глаза или введения в уши. В некоторых вариантах осуществления таких фармацевтических композиций фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, препарат для ингаляции, раствор назального спрея, суппозиторий, раствор, эмульсию, мазь, глазные капли или ушные капли.
Соединения по изобретению могут использоваться в лекарственных средствах, предназначенных для лечения у пациента заболевания или патологического состояния, опосредуемого киназой, где лекар
- 19 019507 ственное средство содержит соединение формулы (I) в терапевтически эффективном количестве, где киназа выбрана из группы, включающей Кок, ΚΌΚ, РМ8, с-РМ8, РЬТ3, с-Κίΐ, 1ЛК2.1ЛК3. Аигога, ΡΌΟΡΚ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К, АЬК4, ΛΙ.Κ5 и Λ1.Κ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого киназой, где киназа выбрана из группы, включающей Кок, ΚΌΚ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, с-Κίΐ, 1АК2, 1АК3, Аигога, ΡΌΟΡΚ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К, АЬ^, ΛΙ.Κ5 и ΛΙ.Κ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть получены способом получения любого из указанных выше соединений формулы (I), в которой X1 обозначает Ν; X2 обозначает Ν; X3 обозначает С и X4 обозначает С.
Такой способ включает смешивание соединения структуры
ХЛЛ «λπ (/·)α
Μ с соединением, обладающим структурой
в присутствии ΚΡ с получением соединения, обладающего структурой
и смешивание в присутствии палладиевого катализатора соединения, обладающего структурой структуры
с соединением, обладающим структурой К2-В(ОН)2,
или с получением соединения, обладающего структурой
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть получены способом получения любого из указанных выше соединений формулы (I), в которой X1 обозначает СК9; X2 обозначает Ν; X3 обозначает С и X4 обозначает С.
Такой способ включает смешивание соединения структуры
с соединением, обладающим структурой
в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения, обладающего структурой
- 20 019507
и смешивание в присутствии палладиевого катализатора соединения, обладающего структурой структуры
с соединением, обладающим структурой В2-Вг, с получением соединения, обладающего структурой
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть получены способом получения любого из указанных выше соединений формулы (I), в которой X1 обозначает Ν; X2 обозначает С; X3 обозначает N и X4 обозначает С.
Такой способ включает смешивание соединения структуры
с соединением, обладающим структурой
в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения, обладающего структурой
Соединения по изобретению могут использоваться в способе ингибирования киназы, включающем введение в нуждающуюся в нем систему или нуждающемуся в нем субъекту соединения любой формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей либо фармацевтически приемлемых композиций в терапевтически эффективном количестве и тем самым ингибирование киназы. В некоторых вариантах осуществления таких способов киназа выбрана из группы, включающей Кок, ΚΌΒ, РМ8, с-РМ8, РЬТ3, с-Κίΐ, ΙΛΚ2. ΙΛΚ3, Аигога, ΡΌΟΡΒ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, 1СР-1К, АБК4, АБК5 и АЬК или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления таких способов киназой является ТгкА, ТгкВ, ТгкС или АЬК. В некоторых вариантах осуществления таких способов способ включает введение соединения в клетку или систему тканей или человеку, или животному.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого киназой, включающем введение в нуждающуюся в нем систему или нуждающемуся в нем субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых композиций в эффективном количестве и тем самым лечение патологического состояния, где киназа выбрана из группы, включающей Кок, ΚΌΚ, РМ8, с-РМ8, РЬТ3, с-Κίΐ, ΙΛΚ2, ΙΛΚ3, Аигога, ΡΌΟΡΚ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, 1СР-1К, Ай^, АБЮ и А^Κ или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления таких способов способ включает введение соединения в клетку или систему тканей или человеку, или животному. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболеванием или патологическим состоянием является рак, пролиферативные заболевания, нарушение, сопровождающееся болью, кожное заболевание, метаболическое заболевание, мышечное заболевание, нейродегенеративное заболевание, неврологическое заболевание, иммунодефицитное заболевание, иммуно
- 21 019507 логически обусловленное заболевание, аутоиммунное заболевание, аутоиммунно обусловленное заболевание, заболевание кости, воспалительное заболевание, фиброз, глазное заболевание, инфекционное заболевание, вирусное заболевание, заживление раны, респираторное заболевание, заболевание легких, ренальное заболевание, заболевание почек, заболевание печени, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание сосудов, заболевание сердца, апоптоз и гиперплазия. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболеванием или патологическим состоянием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс синдром у взрослых (СРДВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, лимфома, метастазирование, анапластическая крупноклеточная лимфома, остеосаркома, фибросаркома, меланома, рак молочной железы, рак почки, рак головного мозга, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, нейронный рак, нейробластома, рак легких, рак матки, рак желудочно-кишечного тракта, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) или волчанка.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения пролиферативного патологического состояния клеток, включающем введение в нуждающуюся в нем систему или нуждающемуся в нем субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых композиций в эффективном количестве, где пролиферативным патологическим состоянием клеток является лимфома, метастазирование, анапластическая крупноклеточная лимфома, остеосаркома, фибросаркома, меланома, рак молочной железы, рак почки, рак головного мозга, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, нейронный рак, нейробластома, рак легких, рак матки или рак желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления таких способов пролиферативным патологическим состоянием клеток является анапластическая крупноклеточная лимфома, рак поджелудочной железы, рак яичников и рак легких.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть предназначены для применения в способе лекарственного лечения, где способ лекарственного лечения предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей рак, пролиферативные заболевания, нарушение, сопровождающееся болью, кожное заболевание, метаболическое заболевание, мышечное заболевание, нейродегенеративное заболевание, неврологическое заболевание, иммунодефицитное заболевание, иммунологически обусловленное заболевание, аутоиммунное заболевание, аутоиммунно обусловленное заболевание, заболевание кости, воспалительное заболевание, фиброз, глазное заболевание, инфекционное заболевание, вирусное заболевание, заживление раны, респираторное заболевание, заболевание легких, ренальное заболевание, заболевание почек, заболевание печени, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание сосудов, заболевание сердца, апоптоз и гиперплазия, в котором соединением является соединение формулы (I). В некоторых вариантах осуществления заболеванием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс синдром у взрослых (СРДВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, лимфома, метастазирование, анапластическая крупноклеточная лимфома, остеосаркома, фибросаркома, меланома, рак молочной железы, рак почки, рак головного мозга, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, нейронный рак, нейробластома, рак легких, рак матки, рак желудочно-кишечного тракта, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) или волчанка.
Подробное описание изобретения
Определения.
Термины алкенил и алкен при использовании в настоящем изобретении означают частично ненасыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Атомы, ориентированные относительно двойной связи, могут находиться в цис- (Ζ-) или транс- (Е-) конформации. Алкенильная или алкеновая группа необязательно может быть замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкенил, С2-С4-алкенил, С2-С5-алкенил, С2-С6-алкенил, С2-С7-алкенил и С2-С8-алкенил означают алкенильную группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкенильных групп при использовании в настоящем изобретении включают этинил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкен, С2-С4-алкен, С2-С5-алкен, С2-С6алкен, С2-С7-алкен и С2-С8-алкен означают алкеновую группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкеновых групп при использовании в настоящем изобретении включают этен, пропен, бутен, пентен, гексен, гептен, октен, нонен, децен и т.п.
Термин алкенилен при использовании в настоящем изобретении означает частично ненасыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью двухвалентный углеводородный радикал, образованный из алкенильной группы. Алкениленовая группа необязательно может быть замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкенилен, С2-С4-алкенилен, С2-С5
- 22 019507 алкенилен, С2-С6-алкенилен, С2-С7-алкенилен и С2-С8-алкенилен означают алкениленовую группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкениленовых групп при использовании в настоящем изобретении включают этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен и т.п.
Термин алкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью углеводород. Алкильная группа необязательно может быть замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С1-С3-алкил, С1-С4-алкил, С1-С5алкил, С1-С6-алкил, С1-С7-алкил и С1-С8-алкил означают алкильную группу, содержащую не менее 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.
Термин алкилен при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью двухвалентный углеводородный радикал, образованный из алкильной группы. Алкиленовая группа необязательно может быть замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С1-С3-алкилен, С1-С4-алкилен, С1-С5-алкилен, С1-С6-алкилен, С1-С7алкилен и С1-С8-алкилен означают алкиленовую группу, содержащую не менее 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкиленовых групп при использовании в настоящем изобретении включают метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, гексилен и т.п.
Термин алкинил при использовании в настоящем изобретении означает частично ненасыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильная группа необязательно может быть замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкинил, С2-С4-алкинил, С2-С5-алкинил, С2С6-алкинил, С2-С7-алкинил и С2-С8-алкинил означают алкинильную группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкинильных групп при использовании в настоящем изобретении включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.
Термин алкинилен при использовании в настоящем изобретении означает частично ненасыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью двухвалентный углеводородный радикал, образованный из алкинильной группы. Алкиниленовая группа необязательно может быть замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкинилен, С2-С4-алкинилен, С2-С5алкинилен, С2-С6-алкинилен, С2-С7-алкинилен и С2-С8-алкинилен означают алкиниленовую группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкиниленовых групп при использовании в настоящем изобретении включают этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен, децинилен и т.п.
Термин алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает группу -ОВ,,, в которой На обозначает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении. Алкоксигруппа необязательно может быть замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С1-С3алкоксигруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С1-С5-алкоксигруппа, С1-С6-алкоксигруппа, С1-С7алкоксигруппа и С1-С8-алкоксигруппа означают алкоксигруппу, в которой алкильный фрагмент содержит не менее 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкоксигрупп при использовании в настоящем изобретении включают метоксигруппу, этоксигруппу, нпропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и т.п.
Термин арил при использовании в настоящем изобретении означает моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, содержащие всего от 5 до 14 элементов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо системы является ароматическим и каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 элементов кольца. Арильная группа необязательно может содержить один или большее количество заместителей. Неограничивающие примеры арильных групп при использовании в настоящем изобретении включают фенил, нафтил, флуоренил, инденил, азуленил, антраценил и т.п.
Термин арилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный радикал, образованный из арильной группы. Ариленовая группа необязательно может быть замещенной.
Термин цианогруппа при использовании в настоящем изобретении означает группу -ΟΝ.
Термин циклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, конденсированную бициклическую, конденсированную трициклическую или мостиковую полициклическую кольцевую систему. При использовании в настоящем изобретении термины С3-С5-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-циклоалкил и С3-Сю-циклоалкил означают циклоалкильную группу, в которой насыщенная или частично ненасыщенная моноциклическая, конденсированная бициклическая или мостиковая полициклическая кольцевая система содержит не менее 3 и не более 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Циклоалкильная группа необязательно может быть замещенной. Неограничивающие примеры циклоалкиль
- 23 019507 ных групп при использовании в настоящем изобретении включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопентенил, циклогексенил, декагидронафталинил, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-инденил и т.п.
Термин циклоалкилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный радикал, образованный из циклоалкильной группы; циклоалкиленовая группа необязательно может быть замещенной.
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении означает фтор (Т), хлор (С1), бром (Вг) или йод (I).
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении означает галогенидные радикалы: фтор (-Р), хлор (-С1), бром (-Вг) и йод (-I).
Термины галогеналкил или галогензамещенный алкил при использовании в настоящем изобретении означают алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными. Галогеналкильная группа необязательно может быть замещенной. Неограничивающие примеры таких обладающих разветвленной или линейной цепью галогеналкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и н-бутил, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными, включая, но не ограничиваясь только ими, трифторметил, пентафторэтил и т.п.
Термины галогеналкенил или галогензамещенный алкенил при использовании в настоящем изобретении означают алкенильную группу, определенную в настоящем изобретении, замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными. Галогеналкенильная группа необязательно может быть замещенной. Неограничивающие примеры таких обладающих разветвленной или линейной цепью галогеналкенильных групп при использовании в настоящем изобретении включают этинил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п., замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными.
Термины галогеналкинил или галогензамещенный алкинил при использовании в настоящем изобретении означают алкинильную группу, определенную выше, замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными. Галогеналкинильная группа необязательно может быть замещенной. Неограничивающие примеры таких обладающих разветвленной или линейной цепью галогеналкинильных групп при использовании в настоящем изобретении включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п., замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными.
Термин галогеналкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает алкоксильную группу, определенную в настоящем изобретении, замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными. Галогеналкоксигруппа необязательно может быть замещенной. Неограничивающие примеры таких обладающих разветвленной или линейной цепью галогеналкинильных групп при использовании в настоящем изобретении включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, нбутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и т.п., замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными.
Термин гетероалкил при использовании в настоящем изобретении означает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой один или большее количество атомов углерода независимо заменены на один или большее количество атомов кислорода, серы, азота или их комбинации.
Термин гетероарил при использовании в настоящем изобретении означает моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, содержащие всего от 5 до 14 элементов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо системы является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо системы содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 элементов кольца. Гетероарильная группа необязательно может содержить один или большее количество заместителей. Неограничивающие примеры гетероарильных групп при использовании в настоящем изобретении включают бензофуранил, бензофуразанил, бензоксазолил, бензопиранил, бензтиазолил, бензотиенил, бензазепинил, бензимидазолил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, бензо[Ь]фурил, бензо[Ь]тиенил, 1Н-бензо[4]имидазол-2(3Н)-он, бензо[е][1,3]оксазин-2-он, циннолинил, фуразанил, фурил, фуропиридинил, имидазолил, индолил, индолизинил, индолин-2-он, индазолил, индолин-2-он, изоиндолил, изохинолинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,8-нафтиридинил, оксазолил, оксаиндолил, оксадиазолил, пиразолил, пирролил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хиноксалинил, хинолинил, хиназолинил, 4Н-хинолизинил, хинолин-2(1Н)-он, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и тетразолил.
Термин гетероарилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный радикал, образованный из гетероарильной группы. Гетероариленовая группа необязательно может быть
- 24 019507 замещенной.
Термин гетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает циклоалкил, определенный в настоящем изобретении, в котором один или большее количество кольцевых атомов углерода замещены фрагментом, выбранным из группы, включающей -О-, -Ν=, -ΝΚ-, -С(О)-, -8-, -8(О)- или 8(О)2-, где Я обозначает водород, С1-С4-алкил или защитную группу атома азота при условии, что кольцо, включающее указанную группу, не содержит двух соседних атомов О или 8. Гетероциклоалкильная группа необязательно может быть замещенной. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают морфолиновую группу, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперазинил-2-он, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8азаспиро[4.5]дец-8-ил, 2Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, азепанил, гексагидро-1,4-диазепинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиоксанил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, оксепанил, тиепанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и 3-азабицикло[4.1.0]гептанил.
Термин гетероциклоалкилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный радикал, образованный из гетероциклоалкильной группы. Гетероциклоалкиленовая группа необязательно может быть замещенной.
Термин гетероатом при использовании в настоящем изобретении означает один или большее количество атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния.
Термин гидроксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает группу -ОН.
Термин гидроксиалкил при использовании в настоящем изобретении означает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, замещенную одной или большим количеством гидроксигрупп. Неограничивающие примеры обладающих разветвленной или линейной цепью С1-С6гидроксиалкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают метильные, этильные, пропильные, изопропильные, изобутильные и н-бутильные группы, замещенные одной или большим количеством гидроксигрупп.
Термин изоцианатная группа при использовании в настоящем изобретении означает группу -Ν=Ο=Θ.
Термин изотиоцианатная группа при использовании в настоящем изобретении означает группу -Ν=0=8.
Термин меркаптил при использовании в настоящем изобретении означает группу (алкил)8-.
Термин необязательно замещенный при использовании в настоящем изобретении означает, что указанная группа может быть и может не быть замещенной одной или большим количеством дополнительных групп, по отдельности и независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, меркаптил, цианогруппу, галоген, карбонил, тиокарбонил, изоцианатную группу, тиоцианатную группу, изотиоцианатную группу, нитрогруппу, пергалогеналкил, перфторалкил и аминогруппу, включая моно- и дизамещенные аминогруппы и их содержащие защитные группы производные. Неограничивающие примеры необязательных заместителей включают галоген, -ΟΝ, =О, -ОЯ, -С(О)Я, -С(О)ОЯ, -ОС(О)Я, -ОС(О)ОЯ, -С(О)1МНЯ, -С(О)1МК2, -ОС(О)1МНЯ, -ОС(О)1МК2, -8Я-, -8(О)Я, -8(О)2Я, -ΝΗΚ, -Ν(Κ)2, -1МНС(О)Я, -1МКС(О)Я, ^НС(О)ОЯ, -№С(О)ОЯ, 8(ОЬ1МНЯ, ЭДДОЬ -1МН8(О)2, -ΝΚδ^, -ΝΗδ^Κ, -№8(О)2Я, С1-С8-алкил, С1-С8-алкоксигруппу, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогензамещенный С1-С8-алкил, галогензамещенную С1-С8-алкоксигруппу, где каждый Я независимо выбран из группы, включающей Н, галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкоксигруппу, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогензамещенный С1-С8-алкил и галогензамещенную С1-С8-алкоксигруппу. Расположение и количество таких замещающих групп определяется в соответствии с хорошо известными ограничениями валентности каждой группы, например, =О является подходящим заместителем для алкильной группы, но не для арильной группы.
Термин сольват при использовании в настоящем изобретении означает комплекс переменного состава, образованный растворенным веществом (например, соединением формулы (I) или его солью, описанными в настоящем изобретении) и растворителем. Неограничивающими примерами растворителя являются вода, ацетон, метанол, этанол и уксусная кислота.
Термин приемлемый применительно к препарату, композиции или ингредиенту при использовании в настоящем изобретении означает не оказывающий стойкого вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подвергающегося лечению.
Термин вводить или введение рассматриваемого соединения означает предоставление соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и его пролекарств субъекту, нуждающемуся в лечении.
Термин заболевание кости при использовании в настоящем изобретении означает заболевание или патологическое состояние кости, включая, но не ограничиваясь только ими, неблагоприятное ремоделирование, потерю или увеличение массы кости, остеопению, остеомаляцию, остеофиброз и болезнь
- 25 019507
Педжета.
Термин сердечно-сосудистое заболевание при использовании в настоящем изобретении означает заболевания, влияющие на сердце или кровеносные сосуды или на обе системы, включая, но не ограничиваясь только ими, аритмию; атеросклероз и его осложнения; стенокардию; ишемию миокарда; инфаркт миокарда; аневризму сердца или сосудов; васкулит, удар; периферическую обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани; реперфузионное поражение после ишемии головного мозга, сердца или другого органа или ткани; эндотоксический, хирургический или травматический шок; гипертензию, порок клапана сердца, заболевание сердца, аномальное артериальное давление; шок; сужение сосудов (включая связанное с мигренями); аномалию сосудов, воспаление, недостаточность, ограниченную одним органом или тканью.
Термин рак при использовании в настоящем изобретении означает аномальный рост клеток, которые склонны пролиферировать неконтролируемым образом и в некоторых случаях метастазировать (распространяться). Типы рака включают, но не ограничиваются только ими, солидные опухоли (такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легких, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома) или опухолевые заболевания крови (такие как лейкозы)).
Термин носитель при использовании в настоящем изобретении означает химические соединения или агенты, которые облегчают введение соединения, описанного в настоящем изобретении, в клетки или ткани.
Термины совместное введение или объединенное введение и т.п. при использовании в настоящем изобретении означают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и включают режимы лечения, при которых средства вводят необязательно одним и тем же путем или в одно и то же время.
Термин дерматологическое нарушение при использовании в настоящем изобретении означает нарушение кожи. Такие дерматологические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, пролиферативные или воспалительные нарушения кожи, такие как атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагенозы, контактный дерматит, экзема, болезнь Кавасаки, розовые угри, синдром ШегренаЛарссона и уртикарию.
Термин разбавитель при использовании в настоящем изобретении означает химические соединения, которые используют для разбавления соединения, описанного в настоящем изобретении, до его доставки. Разбавители также можно использовать для стабилизации соединений, описанных в настоящем изобретении.
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означают достаточное количество вводимого соединения, описанного в настоящем изобретении, которое в определенной степени смягчает один или большее количество симптомов подвергающегося лечению заболевания или патологического состояния. Результатом может быть уменьшение проявления и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, или любые другие желательные изменения биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтического применения означает количество композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем изобретении, необходимое для обеспечения клинически значимого ослабления симптомов заболевания. Подходящее эффективное количество в каждом конкретном случае можно определить с использованием таких методик, как исследование с повышением дозы.
Термины усиливать или усиление при использовании в настоящем изобретении означает усиление или пролонгирование активности или длительности необходимого эффекта. Так, применительно к усилению действия терапевтических средств термин усиление означает способность увеличивать или пролонгировать активность или длительность воздействия другого терапевтического средства на систему. Усиливающее воздействие эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает количество, достаточное для усиления воздействия другого терапевтического средства на нужную систему.
Термины фиброз или фиброзное нарушение при использовании в настоящем изобретении означают патологические состояния, которые возникают после острого или хронического воспаления и связаны с аномальным накоплением клеток и/или коллагена и включают, но не ограничиваются только ими, фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почки, суставы, легкие или кода и включает такие нарушения, как идиопатический фиброз легких и криптогенный фиброзирующий альвеолит.
Термин ятрогенный при использовании в настоящем изобретении означает патологическое состояние, нарушение или заболевание, возникшее или ухудшившееся вследствие лекарственного или хирургического лечения.
Термин воспалительные нарушения при использовании в настоящем изобретении означает такие заболевания или патологические состояния, которые характеризуются одним или большим количеством следующих признаков: боль (воспаление, вследствие выделения токсичных веществ и стимуляции нервов), повышение температуры (жар, вследствие расширения сосудов), покраснение (краснота, вследствие
- 26 019507 расширения сосудов и усиления кровотока), отек (опухание вследствие чрезмерного притока или ограниченного оттока жидкости) и расстройство функции (нарушение функции, которое может быть частичным или полным, временным или стойким). Воспаление может принимать различные формы и включает, но не ограничивается только ими, воспаление, которое представляет собой одно или большее количество из следующих: острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, диссеминированное, экссудативное, фибринозное, фиброзное, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное, восстановительное, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранозное, гнойное, склеродирующее, серозно-фибринозное, серозное, неспецифическое, специфическое, подострое, гноеродное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные нарушения дополнительно включают, но не ограничиваются только ими, влияющие на кровеносные сосуды (полиартериит, темпоральный артериит); суставы (артрит: кристаллический, остео-, псориатический, реактивный, ревматоидный, Рейтера); желудочно-кишечный тракт (болезнь Крона); кожу (дерматит); или множество органов и тканей (системная красная волчанка).
Термин группа киназ при использовании в настоящем изобретении означает перечень киназ, включая, но не ограничиваясь только ими, АЬ1 (человека), АЬ1 (Т3151), 1ΛΚ2, 1ΛΚ3, Аи<, ΓΝΚ1α1, ΛΡΚ4, ΚΌΚ, Аитота-А, Ьск, В1к, МАРМ, Втх, МАΡΚΛΡ-Κ2, ΒΚΚ, МЕМ, СаМЫЦкрысы), Ме1, СИМ/циклин В, ρ7086Κ, СНМ, РАМ, СМ, ΡΌΟΡΚα, СМ, ΡΌΚ1, с-Κίΐ, Р1т-2, С-КаР, ΡΚΆ(Η), СЖ, ΡΚΒα, 8гс, ΡΚΟα, ΌΎΚΚ2, Ρ^3, ЕОГК, КОСМЕ Гек, Коп, ЕОЕК-3, Кок, Γ1ΐ3, 8АΡΚ2α, Етк, 8ΟΚ, Гуи, 8ΙΚ, Ο8Κ3β, 8ук, ЮГК, Те-2, ΙΚΚβ, 1К, №ΝΚ3, 1КАМ, ΖАΡ-70, ΓΓΚ, ΛМΡΚ (крысы), ПММ, Ккк2, Ах1, ΕΚΒ1, 8ΆΡΚ2β, Вг8М, Ьуп (Ь), 8ΛΡΚ3, ВТС, МΛΡΚАΡ-Κ3, 8АΡΚ4, СаММУ, МАКМ, 8пк, СИМ/циклин А, МкЛ^ ^ΡΜ, СПМ/циклин Е, М«4(т), ТАМ, СПМ/р25, МΚΚ6(Ъ), ТВМ, СПМ/циклин Ό3, МВСМ ТгкА, ТгкВ, ТгкС, СПМ/циклин Н/МАТ1, МКС^, Т88М, СИМ, М8М, Уек, СМб, М8Т2, ΖΙΡΚ, с-Κίΐ (Л816У), М^ ^ΛΡΚ2, ΝΕΚ2, ΏΌΜ, ΝΕΚ6, ^МΡΚ, ΡАΚ4, ПКАМ, ΡΛΚ1Ва, ЕрЬА1, ΡΏΟΕ^, ЕрЬА2, Ρπη-1, ЕрЬА5, Ρ^β, ЕрЬВ2, ΡΚϋβΙ, ЕрЬВ4, ΡΚΟδ, ГОГК1, ΡΚΟη, ГОГК2, ΡΚΟΙ, ГОГК4, ΡΚΌ2, Гдг, ΡΚΟ1β, Γ1ΐ1, Ρ3Κ2, Нск, ΡΥΚ2, ΗΙΡΚ2, Ке1, ΙΚΚα, ΜΡΚ2, 1КК, КОСМП (человека), 1ΝΚ2α2, Кке, 1ΝΚ3, Ккк1(Ь), ΡΙ3Κγ, ΡΙ3Κδ и ΡΙ3-Κβ.
Термин модулировать при использовании в настоящем изобретении означает прямое или косвенное взаимодействие с мишенью, при котором меняется активность мишени, включая, только в качестве примера, усиление активности мишени, подавление активности мишени, ограничение активности мишени или расширение активности мишени.
Термин модулятор при использовании в настоящем изобретении означает молекулу, которая прямо или косвенно взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются только ими, взаимодействия агониста и антагониста.
Термины нейродегенеративное заболевание или нервной системы нарушение при использовании в настоящем изобретении означают патологические состояния, которые изменяют структуру или функцию головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь только ими, болезнь Альцгеймера, отек головного мозга, ишемия головного мозга, рассеянный склероз, невропатии, болезнь Паркинсона, возникающие после тупой или операционной травмы (включая послеоперационное нарушение познавательной способности и поражение спинного мозга или ствола головного мозга), а также неврологические аспекты нарушений, такие как дегенеративное заболевание диска и ишиалгию. Аббревиатура ЦНС означает нарушения центральной нервной системы (головного мозга и спинного мозга).
Термины глазное заболевание или офтальмологическое заболевание при использовании в настоящем изобретении означает заболевания, которые влияют на глаз или на глаза, а также возможно на окружающие ткани. Глазные или офтальмологические заболевания включают, но не ограничиваются только ими, конъюнктивит, ретинит, склерит, увеит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, папиллярный конъюнктивит.
Термин фармацевтически приемлемое при использовании в настоящем изобретении означает вещество, такое как носитель или разбавитель, которое не нарушает биологическую активность или характеристики соединений, описанных в настоящем изобретении. Такие вещества при ведении индивидууму не приводят к нежелательным биологическим эффектам или вредным взаимодействиям с другими компонентами композиции, которые в ней содержатся.
Термин фармацевтически приемлемая соль при использовании в настоящем изобретении означает форму соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме, в который ее вводят и не нарушает биологическую активность и характеристики соединений, описанных в настоящем изобретении.
Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает продукт, приготовленный смешиванием или объединением более одного активного ингредиента и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы Ι и дополнительное
- 27 019507 средство оба вводят пациенту одновременно в виде одного объекта или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы I и дополнительное средство оба вводят пациенту в виде отдельных объектов одновременно, совместно или последовательно без ограничений по времени, и такое введение обеспечивает терапевтически эффективные содержания этих 2 соединений в организме пациента. Последнее также относится к смешанной терапии, например введению 3 или большего количества активных ингредиентов.
Термин фармацевтическая композиция при использовании в настоящем изобретении относится к смеси соединения, описанного в настоящем изобретении, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты и/или инертные наполнители.
Термин пролекарство при использовании в настоящем изобретении означает средство, которое ίη νΐνο превращается в исходное лекарственное вещество. Пролекарства часто используют по той причине, что в некоторых случаях их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Пролекарства являются биологически доступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное вещество не является биологически доступным. Пролекарства улучшают растворимость фармацевтических композиций по сравнению с исходным лекарственным средством. Неограничивающим примером пролекарства соединений, описанных в настоящем изобретении, является соединение, описанное в настоящем изобретении, вводимое в виде сложного эфира, который затем в клетке метаболически гидролизуется с образованием карбоновой кислоты, являющейся активным веществом. Другим примером пролекарства является короткий пептид, связанный с кислотной группой, и затем пептид подвергается метаболизму с выделением активного фрагмента.
Термин респираторное заболевание при использовании в настоящем изобретении означает заболевания, влияющие на органы, которые участвуют в дыхании, такие как нос, горло, гортань, трахея, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, астму, респираторный дистресс синдром у взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, вызванную аллергеном астму, чувствительную к аспирину астму, астму напряжения, изокапническую гипервентиляцию, приступ астмы у детей, приступ астмы у взрослых, кашлевый вариант астмы, профессиональную астму, стойкую к стероидам астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз и гипоксию.
Термин субъект или пациент при использовании в настоящем изобретении включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, людей, шимпанзе, обезьян, мартышек, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, птиц, рыб и т.п.
Термин терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает любое количество соединения, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не принимал такое количество, приводит к улучшенному лечению, выздоравливанию, предупреждению или улучшению протекания заболевания, нарушения или побочного эффекта или к снижению скорости прогрессирования заболевания или нарушения. В объем термина также входят количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
Термины лечить, лечение при использовании в настоящем изобретении означают способы смягчения, ослабления или улучшения протекания симптомов заболевания или патологического состояния, предупреждения дополнительных симптомов, улучшения протекания или предупреждения основных метаболических причин симптомов, подавления заболевания или патологического состояния, остановки развития заболевания или патологического состояния, облегчения заболевания или патологического состояния, обеспечения регрессии заболевания или патологического состояния, облегчения патологического состояния, вызванного заболеванием или патологическим состоянием, остановки развития симптомов заболевания или патологического состояния профилактически и/или терапевтически.
Термины применение или применять при использовании в настоящем изобретении означает использование соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, для профилактического и/или терапевтического лечения одного или большего количества заболеваний, указанных в настоящем изобретении, способ применения или способ лечения, включающий введение соединения формулы (I) лицу, нуждающуюся в таком лечении, в количестве, эффективном для профилактического и/или терапевтического лечения одного или большего количества заболеваний, указанных в настоящем изобретении, препарат или способ, или приготовление фармацевтической композиции/препарата, предназначенного для применения для профилактического и терапевтического лечения одного или большего количества заболеваний, указанных в настоящем изобретении, в частности включающее смешивание соединения формулы (I) (в виде терапевтически активного ингредиента) по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, включая обеспечение его готовности к применению для такого лечения
- 28 019507 (например, включение вкладыша с инструкцией (например, листка-вкладыша в упаковку и т.п.), составом, назначением препарата, применимостью для конкретных случаев, изготовление в соответствии с требованиями потребителя и т.п.), и применение соединения формулы (I) для приготовления такого препарата, и/или все остальные случаи применения для профилактики или лечения, указанные выше или ниже в настоящем изобретении.
Другие объекты, особенности и преимущества способов и композиций, описанных в настоящем изобретении, станут понятными из последующего подробного описания. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры при указании конкретных вариантов осуществления приведены только для иллюстрации.
Соединения.
Настоящее изобретение относится к соединениям, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, которые являются модуляторами активности киназы. Настоящее изобретение относится к соединениям, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, которые являются модуляторами протеинкиназ. Настоящее изобретение также относится к соединениям, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, фармацевтическим композициям. В некоторых вариантах осуществления соединения их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, предлагаемые в настоящем изобретении, являются модуляторами протеинкиназ ТгкА, ТгкВ, ТгкС. В других вариантах осуществления соединения, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения и/или предупреждения заболеваний и патологических состояний, связанных с ТгкА, ТгкВ, ТгкС, или их комбинациями или опосредуемых ими.
Соединения по изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры и их фармацевтические композиции, содержащие такие их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, могут использоваться для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, при которых аберрантная, аномальная или нарушенная активность протеинкиназы Кок, ΚΌΚ, ЕМЗ, с-ЕМЗ, ЕЬТ3, с-Κίΐ, ЛАК2. ЛАК3. Аигога, РЭСЕК Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, 1СК-1К АЬК4, АЬК5 или АЬК способствует патологии и/или симптоматике таких заболеваний и/или нарушений.
Такие заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, рак, пролиферативные заболевания, боль, кожные заболевания и/или нарушения, метаболические заболевания и/или нарушения, мышечные заболевания и/или нарушения, нейродегенеративные заболевания и/или нарушения, неврологические заболевания и/или нарушения, иммунодефицитные заболевания и/или нарушения, иммунологически обусловленные заболевания и/или нарушения, аутоиммунные заболевания, аутоиммунно обусловленные заболевания, заболевания и/или нарушения костей, воспалительные заболевания, фиброз, офтальмологические/глазные заболевания и/или нарушения, инфекционные заболевания, вирусные заболевания, заживление раны, респираторные заболевания и/или нарушения, заболевания и/или нарушения легких, ренальное заболевание, заболевание почек, заболевание печени, сердечно-сосудистые заболевания и/или нарушения, сосудистые заболевания и/или нарушения, заболевание сердца, апоптоз и гиперплазию.
Такие раковые и пролиферативные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, гематопоэтические нарушения, гематопоэтические злокачественные новообразования, негематопоэтические злокачественные новообразования, доброкачественные или злокачественные опухоли, опухоли головы и шеи, рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, нейронный рак, нейробластому, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, секретирующую карциному молочной железы, рак желудка, опухоли желудка, рак яичников, рак матки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальную аденому, рак предстательной железы, рак почки, рак головного мозга, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокистозную карциному человека, рак влагалища, рак щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, саркому, врожденную фибросаркому, остеолитическую саркому, остеосаркому, фибросаркому, миелому, метастазирование опухоли в кости, врожденную аденомиосаркому, глиобластомы, меланомы, множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО), мастоцитоз, нейробластому, фиброзные раковые заболевания, рост метастазов опухоли, гиперпролиферацию эпидермиса, псориаз, метастазирование, гиперплазию предстательной железы, неоплазия, неоплазию эпителиального характера, лимфомы, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому, карциному молочной железы, опухоль Вильмса, синдром Коудена, болезнь Лермитта-Дюкло и синдром Баннаяна-Зонана.
Такие гематопоэтические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, миелопролиферативные нарушения, тромбоцитемию, эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ), ангиогенную миелоидную метаплазию, миелофиброз (МФ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), хронический идиопатический миелофиброз (ХИМ), истинную полицитемию (ИП), цитопении и предраковые миелодиспластические синдромы.
Такие злокачественные заболевания крови включают, но не ограничиваются только ими, лейкозы, миелолейкозы, волосатоклеточный лейкоз, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина
- 29 019507 (также называющуюся ходжкинской лимфомой) и миелому, включая, но не ограничиваясь только ими, острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), пролимфоцитарный лейкоз (ПМЛ), юношеский миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ), Т-клеточный ОЛЛ взрослых, ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМДС), недифференцированный лейкоз (НДЛ), миелодиспластические синдромы (МДС), миелопролиферативные нарушения (МПН), множественную миелому (ММ), миелоидную саркому и острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ).
Такие боли включают, но не ограничиваются только ими, связанную с раком боль, скелетную боль, вызванную метастазированием опухоли, остеоартрит, висцеральную боль, воспалительную боль и нейрогенную боль.
Такие дерматологические заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, воспалительные или аллергические патологические состояния кожи, дерматит, экзему, псориаз, атопический дерматит, себорейный дерматит (перхоть, себорейный дерматит у новорожденного), опрелость, вызванный урушиолом контактный дерматит, контактный дерматит, эритродермию, обыкновенный хронический лишай, узловатую почесуху, зуд, зуд заднего прохода, нуммулярный дерматит, дисгидроз, себорейную экзему, гнездную алопецию, полиморфную эритему, герпетиформный дерматит, склеродермию, витилиго, аллергический васкулит, уртикарию, буллезный пемфигоид, красную волчанку, пемфигус, приобретенный буллезный эпидермолиз, перитонеальные и подкожные спайки и старение кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей.
Такие метаболические заболевания и/или нарушения и нарушение питания включают, но не ограничиваются только ими, ожирение, диабет и анорексию.
Такие мышечные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, атрофии мышц (например, атрофия от бездеятельности), дистрофии мышц (например, дистрофия мышц Дюшена, дистрофия мышц Беккера, конечностно-поясная дистрофия), саркопению, кахексию, истощение и плече-лопаточно-лицевую миопатию.
Такие неврологические заболевания и/или нарушения и нейродегенеративные нарушения включают, но не ограничиваются только ими, нарушение неврологической функции и болезнь Альцгеймера.
Такие иммунодефицитные заболевания и/или нарушения и иммунологически обусловленные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, иммунные патологические состояния, включающие активацию Т-клеток, анафилаксию, аллергию и псориаз. Такие аллергические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, респираторные заболевания и дерматологические нарушения.
Такие аутоиммунные заболевания и/или нарушения и аутоиммунно обусловленные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, деструктивный артрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, синдром Шегрена, рассеянный склероз, дерматомиозит, прогрессирующий системный склероз, заболевания, влияющие на нос, включая аллергический ринит, и воспалительное заболевание с участием аутоиммунных реакций или обладающих аутоиммунным компонентом или этиологией, включая аутоиммунные заболевания крови (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, истинную эритроцитарную анемию и идиопатическую тромбоцитопению), первичный биллиарный цирроз (ПБЦ), волчанку, системную красную волчанку, полихондрию, склеродерму, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, злокачественную миастению, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическое спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмопатию, диффузный токсический зоб, саркоидоз, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, рассеянный склероз, первичный биллиарный цирроз, увеит (передний и задний), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит и гломерулонефрит (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными изменениями).
Такие заболевания и/или нарушения костей включают, но не ограничиваются только ими, остеопороз, деформирующий остит, болезнь Педжета, остеоартрит, разрушение протеза, остеопению и переломы и другие нарушения, при которых отличительным признаком заболевания является низкое содержание минеральных веществ в костях.
Такие воспалительные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, увеит, атеросклероз, атерогенез, гломерулонефрит, болезнь Кавасаки, воспалительные ответы, полимиозит, атрит, неврологическое воспаление, воспаление при хроническом артрите и остеоартрит.
Такие фиброзные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, накопление внеклеточного матрикса и фиброз, склеродермию, фибросклероз, вызванный облучением фиброз, фиброз почек, фиброз легких и фиброз печени, гемохроматоз, первичный биллиарный цирроз, рестеноз, ретроперитонеальный фиброз, мезентериальный фиброз, эндометриоз и келоид.
Такие офтальмологические/глазные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются
- 30 019507 только ими, пролиферативную витреоретинопатию, рубцевание глаза, рубцевание роговицы, глазные нарушения, раны роговицы, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит.
Такие инфекционные и вирусные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, инфицирование посредством ВИЧ-1, например, вирусом гепатита В (НВУ), вирусом гепатита С (НСУ), алкогольный гепатит.
Заживление раны включает, но не ограничивается только ими, чрезмерное или гипертрофическое образование рубцов или келоида в дерме, происходящее во время залечивания ран, вызванных травмой, или операционных ран, язв (включая диабетические язвы, хронические язвы, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки).
Такие респираторные заболевания и/или нарушения и легочные нарушения включают, но не ограничиваются только ими, астму, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную (неаллергическую) астму, приобретенную (аллергическую) астму, астму напряжения, вызванную лекарственным средством астму (включая вызванную аспирином и НСПВС (нестероидные противовоспалительные средства)) и вызванную пылью астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей (ХОЗД), хроническое обструктивное легочное заболевание (ХОЛЗ), бронхит, хронический бронхит, острый бронхит, одышку, арахиновый бронхит, катаральный бронхит, крупозный бронхит, гнойный бронхит, ринит, острый ринит, хронический ринит, медикаментозный ринит, вазомоторный ринит, весенний и сезонный аллергический ринит, нервный ринит (сенная лихорадка), воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, легочную гипертензию, острое поражение легких, острый респираторный дистресс синдром у взрослых (ОРДВ), фиброз легких, идиопатический фиброз легких, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание легких, вызванное инфекционными или токсичными средствами, эмфизему, пневмокониоз, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз, биссиноз, острое поражение легких (ОПЛ), гиперэозинофилию, синдром Леффлера, эозинофильную пневмонию, заражения (в частности, многоклеточными) паразитами, (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочный аспергиллез, нодозный полиартериит (включая синдром Черджа-Строса), эозинофильную гранулему, связанные с эозинофилами нарушения, влияющие на дыхательные пути, вызванные реакцией на лекарственное средство, легочную гипертензию, первичную легочную гипертензию (ПЛГ), вторичную легочную гипертензию (ВЛГ), семейную ПЛГ, спорадическую ПЛГ, предкапиллярную легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию (ЛАГ), гипертензию легочной артерии, идиопатическую легочную гипертензию, тромботическую легочную артериопатию (ТЛА), плексогенную легочную артериопатию, легочную гипертензию функциональных классов от I до IV и легочную гипертензию, обусловленную дисфункцией левого желудочка, связанную с ним или вторичную по отношению к нему, заболевание митрального клапана, констриктивный перикардит, стеноз аорты, кардиомиопатию, средостенный фиброз, аномальный легочный венозный дренаж, легочное веноокклюзивное заболевание, коллагеновое заболевание сосудов, врожденное заболевание сердца, инфицирование вирусом ВИЧ, воздействие лекарственных средств и токсинов, таких как фенфлурамины, гипоксемию, легочную венозную гипертензию, хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, нарушение дыхания во сне, альвеолярное гиповентиляционное нарушение, длительное пребывание на большой высоте, заболевание легких у новорожденных, альвеолярно-капиллярную дисплазию, серповидноклеточную анемию, другие коагуляционные нарушения, хроническую тромбоэмболию, заболевание соединительной ткани, волчанку, шистосоматоз, саркоидоз или легочный капиллярный гемангиоматоз.
Такие ренальные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фиброз почек, хроническое заболевание почек и острое заболевание почек. Такие заболевания и/или нарушения почек включают, но не ограничиваются только ими, диабетическую нефропатию, волчаночный нефрит, вызванную гипертензией нефропатию, связанную с ВИЧ нефропатию и некропатию трансплантата. Такие заболевания и/или нарушения печени включают, но не ограничиваются только ими, нарушение функции печени, отнесенное на счет инфекций, алкогольный гепатит, нарушения желчных путей и ишемию печени.
Такие сердечно-сосудистые, сосудистые или сердечные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, застойную сердечную недостаточность, послеинфарктный фиброз сердца, застойную сердечную недостаточность, реперфузию/ишемию при ударе, сердечные приступы и гипоксию органа, ишемию, дилатационную кардиомиопатию, миокардит, инфаркт миокарда стеноз сосудов, рестеноз, атеросклероз, эректильную дисфункцию у мужчин, синдром Рейно, тромбоз и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются иммунодепрессивными средствами и их применяют для лечения отторжения трансплантата органа, хронического отторжения трансплантата, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, дерматита, болезни Крона, диабета типа 1 и осложнение при диабете типа 1.
В некоторых вариантах осуществления соединения, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами активности протеинкиназ ТгкА, ТгкВ, ТгкС.
- 31 019507
Указанные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, представляют собой соединения, обладающие структурами, описывающимися формулой (I) в которой X1 и X2 обозначают Ν;
X3 и X4 обозначают С;
обозначает
В1
где к равно 1, 2, 3 или 4;
когда к равно 1, В3 обозначает пиридил или фенил, которые необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С8-алкил и галогензамещенный С1-С8-алкил;
когда к равно 2, 3 или 4, один В3 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С8-алкил и галогензамещенный С1-С8алкил, а другие группы В3 независимо выбирают из галогена и С1-С8-алкила;
В2 обозначает С6-С!4-арил, выбранный из фенила, или С2-С13-гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, бензимидазолил, пирролил, индолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, индазолил, хинолинил и бензоксазин, где С6-С14-арил или С2-С13гетероарил в В2 содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, С2-С13-гетероарил, выбранный из имидазолила, С1-С8-алкил, -ΟΝ, -С(О)^В4)2, -Ы(В4)С(О)ОВ4, -Ы(В4)С(О)В4, -ОВ9, -С(О)ОВ9, -Ν(Β4)2, -ОВ6, -кВ6, -кВ6, -8(О)2В9, -ΝΒ48(Ο)2Β4 и гидрокси-С1-С8-алкил, или
N
N или н
·, замеВ2 обозначает щенный с помощью -Ь-'В6;
каждый В4 независимо выбран из группы, включающей Н, С1-С8-алкил, -Ь1В5, -кВ8 и С3-С8циклоалкил, где С1-С8-алкил и С3-С8-циклоалкил необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, дейтерий, -8(О)2В9, -СН -ОВ9, -Ν(Β9)2 и -(СН2)рОВ9;
Ь1 обозначает связь, С1-С8-алкилен, -О(СН2)р-, -С(О)-, (СН2)рС(О)- или -С(О)(СН2)рО(СН2)р-;
В5 обозначает С6-С!4-арил, выбранный из фенила, С2-С13-гетероарил, выбранный из изоксазолила и пиридила, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил, -Ν(Β9)2, -С(О)МВ9)2 или (СН2)рОВ9;
В6 обозначает С6-С14-арил, выбранный из фенила, С2-С13-гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензимидазолил и пиразоло[1,5-а]пиримидин, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей диоксоланил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролиди
- 32 019507 нил, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или С1-С8-алкил, где С1-С8-алкил, С6-С14-арил, С2-С13-гетероарил и С2-С14-гетероциклоалкил в В6 необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ϋΝ, -ОВ9, -(СН2)рОВ9, -Ь!В8, -ЕВ’. -С(О)В9, -С(О)ОВ9, -С(О)В8, Θ€(Θ)Ν(Β4)2, -Ν(Β9)2, -С(О)С(О)ОВ9, -Ν(Β4);. -С(ОМВ4)2, -Ы(В4)С(О)В4, -(СН2)р8(О)2В9, -8(О)2В9, -8(О);\(ВТ. -\1С8(О);В. С1-С8-алкил, С2-С8-алкен, гидроксизамещенный С1-С8-алкил и галогензамещенный С1-С8-алкил, или
В6 обозначает пиперидинил, содержащий С1-С4-алкильный мостик, или
В6 обозначает С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин, замещенный 1 или 2 группами =О, и необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С8-алкил и гидроксизамещенный С1-С8-алкил, или ην^% <, 6
В обозначает 0 Ν ;
В8 обозначает Н, -8В9, -СН С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил и С2-С!4-гетероциклоалкил, выбранный из пиперидинила и пирролидинила, где С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил и С2-С!4-гетероциклоалкил в В8 необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, СгС6-алкил, -ОВ9, -ОС(О)В9 и -Ν(Β9)2;
каждый В9 независимо выбран из группы, включающей Н, С3-С8-циклоалкил и С1-С8-алкил;
каждое р независимо равно 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) В3 обозначает фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена и С1-С8-алкила.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) С6-С14-арильный фрагмент В2 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, С2-С!3-гетероарил, выбранный из имидазолила, С1-С8-алкил, -ΌΝ, -ЦО^В4^, -Ы(В4)С(О)ОВ4, -Ы(В4)С(О)В4, -ОВ9, -С(О)ОВ9, -Ν(Β4)2, -ОВ6, -Ь1 В6, -У'В6 и -8(О)2В9
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) С2-С гетероарильный фрагмент В2 выбран из группы, включающей
13-
где каждый фрагмент необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, С2-С13-гетероарил, выбранный из имидазолила, С1-С8-алкил, -ΟΝ, -С(О)^В4)2, -Ы(В4)С(О)ОВ4, -Ы(В4)С(О)В4, -ОВ9, -С(О)ОВ9, -Ν(Β4)2, -ОВ6, -Ь1 В6, -У'В6 и -8(О)2В9
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) С2-С13-гетероарил
в В2 выбран из группы, включающей где каждый замещен с помощью группы -Υ1!6.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) ,ν.
г и л ς 5 <
Υ1 обозначает ? > Ν > Ν или '
В6 обозначает С2-С13-гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензимидазолил и пиразоло[1,5-а]пиримидин, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей диоксоланил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, октагидропирроло[1,2а]пиразинил,1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, или С1-С8-алкил, где С1-С8-алкил, С2-С13-гетероарил и С2-С14-гетероциклоалкил в В6 необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -СИ -ОВ9, -(СН2)рОВ9, -Ь1В8, -Ь1В5, -С(О)ОВ9, -С(О)В9, -Ν(Β9)2, -С^^вА, -Ы(В4)С(О)В4, -Ν(Β4)2, -8(О)2В9, СгС8-алкил, С2-С8-алкен и гидроксизамещенный С1-С8-алкил.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I)
- 33 019507
Υ1 обозначает
К6 выбран из группы, включающей фрагменты
где каждый фрагмент необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ΟΝ, -ОК9, -(СН2)рОК9, -Ь1К8, -Ь1К5, -С(О)ОК9, -С(О)К9, -Ы(К9)2, -С(О)К(К4)2, -Ы(К4)С(О)К4, -Ы(К4)2, -8(О)2К9, С1-С8-алкил, С2-С8-алкен и гидроксизамещенный С1-С8алкил.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I)
К *
Υ обозначает Ν ,
К6 обозначает где каждый фрагмент содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ОК9 и -(СН2)рОК9
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) каждый К4 независимо выбран из группы, включающей Н, С1-С8-алкил, -Ь1К5, -Б'К8 и Сз-С8-циклоалкил, где С1-С8-алкил и С3-С8-циклоалкил необязательно замещены группой -(СН2)рОК9.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) К5 обозначает С6С!4-арил, С2-С!3-гетероарил, С2-С!4-гетероциклоалкил, -И(К9)2 или -(СН2)рОК9.
В некоторых вариантах осуществления указанных выше соединений формулы (I) К8 обозначает -ΟΝ, С1-С8-алкил или С3-С8-циклоалкил, где С1-С8-алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, -ОК9, -ОС(О)К9 и -Ы(К9)2.
Соединения, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают все подходящие изотопозамещенные варианты таких соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, пролекарств и изомеров и фармацевтических композиций. Изотопозамещенный вариант соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли определяется как такой, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом, обладающий таким же атомным номером, но атомной массой, отличающейся от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтически фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как Н, Н, С, С, С, Ν, О, О, 8, Р, 36С1 и 123Б Некоторые изотопозамещенные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, применимы в лекарственных средствах и/или для исследований распределения в соответствующих тканях. В предпочтительных примерах изотопы 3Н и 14С можно использовать вследствие легкости их приготовления и обнаружения. В других примерах замещение изотопами, такими как 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличением периода полувыведения ίη νίνο или уменьшением необходимой дозы. Изотопозамещенные варианты соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, пролекарств и изомеров и фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, получают по стандартным методикам с использованием соответствующих изотопозамещенных вариантов подходящих реагентов. Изотопозамещенные варианты соединений могут приводить к изменению пути метаболизма соединений и/или к небольшим изменениям физических характеристик, таких как гидрофобность и т.п. Изотопозамещенные варианты могут приводить к большей эффективности и безопасности, увеличивать биологическую доступность и период полувыведения, изменять связывание с белками, изменять биологическое распределение, увеличивать долю активных метаболитов и/или уменьшать образование реакционноспособных или токсичных метаболитов.
Способы получения соединений формулы (I).
Общие методики получения соединений формулы (I) описаны ниже в примерах. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, если они необходимы в конечном продукте, например гидроксигруппы, аминогруппы, иминогруппы, тиогруппы или карбоксигруппы, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях, могут быть защищены с помощью защитных групп, известных в
- 34 019507 данной области техники. В соответствии со стандартной практикой можно использовать обычные защитные группы (см., например, Т.^. Сгеепе апй Р.С.М. \Уи15 ίη Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдашс Сйеш+йу, ίοΐιη ^11еу апй 8опк, 1991).
Соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по реакции соединения формулы (I) в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Фармацевтически приемлемую соль присоединения с основанием соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, получают по реакции соединения формулы (I) в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым органическим основанием или неорганическим основанием. Альтернативно, соли соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, получают с использованием солей исходных веществ или промежуточных продуктов. Соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, находятся в виде других солей, включая, но не ограничиваясь только ими, оксалаты и трифторацетаты. В некоторых вариантах осуществления образуются гемисоли кислот и оснований, например гемисульфат и гемикальциевые соли.
Фармацевтически приемлемые органические кислоты или неорганические кислоты, использующиеся для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами соединений формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, фтористо-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, каприловую кислоту, дихлоруксусную кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, глюконовую кислоту, миндальную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, фумаровую кислоту, глутаминовую кислоту, малоновую кислоту, себациновую кислоту, салициловую кислоту, гексановую кислоту, бензойную кислоту, п-хлорбензойную кислоту, никотиновую кислоту, дифенилуксусную кислоту, трифенилуксусную кислоту, о-гидроксибензойную кислоту, пгидроксибензойную кислоту, 1-гидроксинафталин-2-карбоновую кислоту или 3-гидроксинафталин-2карбоновую кислоту, сульфоновые кислоты, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, (+) камфор-10-сульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемыми сольватами обычно являются гидраты.
Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются только ими, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, адипат, безилат, бикарбонат/карбонат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат), гексаноат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цикламат, эдизилат, эзилат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетиноат, лактат, малат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, таннат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями соединения формулы (I) включают, но не ограничиваются только ими, соли алюминия, аммония, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина, этаноламинов, бензиламинов, пиридина, бенетамина, диэтаноламина, 4-(2гидроксиэтил)морфолина, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, Ν-метилглутамина, пиперазина, триэтаноламина (ТЭА) и цинка.
Свободные кислоты и свободные основания соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, получают из соответствующей соли присоединения с основанием или соли присоединения с кислотой соответственно. Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения с кислотой превращают в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (только в качестве примера, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения с основанием превращают в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (только в качестве примера, хлористоводородной кислотой).
Соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, в неокисленной форме получают из Ν-оксидов соединений формулы (I) путем обработки восстановительным реагентом (только в качестве примера, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (только в качестве примера, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, получают по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (на
- 35 019507 пример, см. подробное описание в публикации 8атк1шег с1 а1. (1994), Вюогдашс апб Мебюша1 СНетМгу Ьейегк, νοί. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства получают не являющегося производным соединения формулы (I) с подходящим карбамилирующим реагентом (только в качестве примера, 1,1ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом и т.п.).
Соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают в виде содержащих защитные группы производных по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т.А. Сгеепе, Рго1ес1тд Сгоирк ίη Огдашс СНет151гу, 3гб еб111оп, ίοΐιη АПеу апб 8опз, 1пс., 1999.
Соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают или формируют в виде сольватов (например, гидратов). В некоторых вариантах осуществления гидраты соединений формулы (I) получают путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителей с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, получают в виде рацемической смеси. Соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают в виде отдельных стереоизомеров. Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, получают в виде рацемической смеси и их отдельные стереоизомеры получают с помощью хиральной хроматографии, включая, но не ограничиваясь только ею, хиральную жидкостную хроматографию. Соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают в виде отдельных стереоизомеров по реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, с разделением диастереоизомеров и извлечением оптически чистых энантиомеров. Разделение энантиомеров проводят с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений формулы (I) или с использованием диссоциирующих комплексов (например, кристаллических диастереоизомерных солей). Диастереоизомеры обладают разными физическими характеристиками (например, температурами плавления, температурами кипения, растворимостями, реакционными способностями и т.п.) и их легко разделить с использованием этих различий. Диастереоизомеры разделяют с помощью хроматографии или по методикам разделения, основанных на различиях растворимостей. Затем оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим реагентом извлекают по любой эффективной методике, которая не приводит к рацемизации. Более подробное описание методик, применимых для выделения стереоизомеров соединений из рацемической смеси, приведено в публикации 1еап ]асцие5, Апбге Со11е1, 8атие1 Н. А11еп, Епапйотега, Васета1е5 апб КекоШюпк, 1оБп АПеу Апб 8опк, Шс., 1981.
Соединения формулы (I) получают в основном в чистом виде. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) обладают чистотой, составляющей не менее 60%. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) обладают чистотой, составляющей не менее 75%. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) обладают чистотой, составляющей не менее 85%. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) обладают чистотой, составляющей не менее 98% (значения приведены в мас.%).
Соединения формулы (I) получают способами, описанными в настоящем изобретении, и как это проиллюстрировано в примерах. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) получают следующим образом:
(а) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемую соль;
(с) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в форме соли в несолевую форму;
(б) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в неокисленной форме в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(е) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в форме Νоксида в его неокисленную форму;
(ί) необязательное выделение отдельного изомера соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, из смеси изомеров;
(д) необязательное превращение не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное; и (11) необязательное превращение пролекарственного производного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в его форму, не являющейся производным.
Неограничивающие примеры схем синтеза, использующихся для получения соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, проиллюстрированы на схемах реакций ©-(У), в которых п, т, к, X5, К2 и К3 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
- 36 019507
Схема реакций (I) ,3
БИНАФ ί·ΒιιΟ№
Хапфпо5 РсЦОАсй
Ви4ЯН5О М-дноксан
Р^ИцРЦ тркэтнлймик *
рас12<1ррг
Ы^СОз дноксан/вода
150
ΡάΟ^άρρί
- 37 019507
Неограничивающий пример синтеза промежуточного продукта
Вг приведен ниже
Фармакология и применение.
Протеинкиназы (РТК) играют центральную роль в регуляции большого количества клеточных процессов и обеспечивают регулирование клеточных функций. Протеинкиназы катализируют и регулируют процесс фосфорилирования, при котором киназы ковалентно связывают фосфатные группы с белками или липидами в ответ на множество внеклеточных сигналов. Примеры таких стимулов включают гормоны, нейротрансмиттеры, факторы роста и дифференциации, элементы клеточного цикла, вызванные окружающей средой стрессы и стрессы, вызванные нарушением питания. Внеклеточный стимул может влиять на один или большее количество клеточных ответов, связанных с ростом, миграцией, дифференциацией клеток, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, регулированием синтеза белков и регулированием клеточного цикла.
Многие заболевания связаны с аномальными ответами клеток, вызываемыми действиями, опосредуемыми протеинкиназой. Эти заболевания включают, но не ограничиваются только ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и заболевания, связанные с гормонами.
Примеры протеинтирозинкиназ включают, но не ограничиваются только ими:
(a) тирозинкиназы, такие как 1гк, 1СЕК-1, Ζαρ-70. Втх, В1к. СНК (киназа, гомологичная Скк), С8К (С-концевая киназа 8гс), Пк-1, 8гс (с-8гс, Ьуи, Еуп, Ьск, 8ук, Нек, Уе5, В1к, Едг и Егк), Тес, Тхк/К1к, АЬ1, ЕСЕК (ЕСЕК-1/ЕгЬВ-1, ΕΛ>Β-2/ΝΕυ/ΗΕΚ-2, ЕгЬВ-3 и ЕгЬВ-4), ЕАК, ЕСЕ1К (а также ЕСЕК1 или ЕСК-1), ЕСЕ2К (а также ЕСК-2), МЕТ (а также Ме1-1 или с-МЕТ), РБСЕВ (α и β), Т1е-1, Т1е-2 (а также Тек-1 или Тек), УЕСЕК1 (а также ЕЬТ-1), с-ЕМ8, УЕСЕК2 (а также КОК), ЕЬТ-3, ЕЬТ-4, с-К1Т, 1АК1, 1АК2, 1АК3, ТУК2, ЬОК, КЕТ, Ко§,ТККА, ТККВ, ТККС, РУК2, АЬК (киназа анапластической лимфомы), ЕРНА (18), ЕРНВ (1-6), ΚΟΝ, Ее§, Еег или ЕРНВ4 (а также ЕРНВ4-1), и (b) серин/треонинкиназы, такие как Ашота, с-КАЕ, 8СК, киназы МАР (например, МКК4, МКК6 и т.п.), 8АРК2а, 8АРК2|1 Агк, АТМ (1-3), СатК (1-1У), СатКК, СЬк1 и 2 (киназы СкескрошЦ СК1, СК2, Егк, 1КК-1 (а также 1КК-АБРНА или СНиК), 1КК-2 (а также 1КК-ВЕТА), 11к, 1ик (1-3), ЫтК (1 и 2), МЬК3КаГ (А, В и С), СЭК (1-10), РКС (включая все подтипы РКС), Р1к (1-3), ΝΚ, Рак (1-3), Р1ЖК РКК,
- 38 019507
ΗΙιοΚ. ΚΙΡ. ΒΙΡ-2, С8К3 (α и β), РКА, Р38, Егк (1-3), ΡΚΒ (включая все подтипы ΡΚΒ) (а также АКТ-1, АКТ-2, АКТ-3 или АКТ3-1), 1ВАК1, ЕВК, 8СК, ТАК1 и Тр1-2 (а также СОТ).
Фосфорилирование модулирует или регулирует различные клеточные процессы, такие как пролиферацию, рост, дифференциацию, метаболизм, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие процессы передачи сигналов. Аберрантная или избыточная активность ΡТΚ наблюдалась при многих патологических состояниях, включая, но не ограничиваясь только ими, доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, заболевания, обусловленные неадекватной активацией иммунной системы, и заболевания, обусловленные неадекватной активацией нервных систем. Конкретные заболевания и патологические состояния включают, но не ограничиваются только ими, аутоиммунные нарушения, отторжение трансплантата, реакцию трансплантат против хозяина, диабетическую ретинопатию, хориоидальную неоваскуляризацию вследствие возрастной дегенерации желтого пятна, псориаз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, инвазию синовиального паннуса при артрите, рассеянный склероз, злокачественную миастению, ожирение, сахарный диабет, диабетическую ангиопатию, ретролетальную фиброплазию, младенческие гемангиомы, немелкоклеточный рак легких, мочевого пузыря и головы и шеи, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак желудка и рак поджелудочной железы, псориаз, фиброз, ревматоидный артрит, атеросклероз, рестеноз, аутоиммунное заболевание, аллергию, респираторные заболевания, астму, отторжение трансплантата, воспаление, тромбоз, пролиферацию сосудов сетчатки, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, заболевания костей, отторжение трансплантата или трансплантата костного мозга, волчанку, хронический панкреатит, кахексию, септический шок, фибропролиферативные и дифференцирующие заболевания или нарушения кожи, заболевания центральной нервной системы, нейродегенеративные заболевания, нарушения или патологические состояния, связанные с поражением нерва и дегенерацией аксона после повреждения головного мозга или спинного мозга, острый или хронический рак, глазные заболевания, вирусные инфекционные заболевания, заболевание сердца, заболевания легких или легочные заболевания или заболевания почек или ренальные заболевания и бронхит.
Тирозинкиназы можно разделить на рецепторные (содержащие внеклеточные трансмембранные и внутриклеточные домены) или на нерецепторные (полностью внутриклеточные) протеинтирозинкиназы. Неадекватная или неконтролируемая активация многих из этих киназ (аберрантная активности протеинтирозинкиназы), например, путем сверхэкспрессирования или мутации, приводит к неконтролируемому росту клеток. Обнаружено, что многие из этих протеинтирозинкиназ, независимо от того, являются ли они рецепторными или нерецепторными тирозинкиназами, участвуют в путях передачи клеточных сигналов при многочисленных патогенных состояниях, включая, но не ограничиваясь только ими, иммуномодуляцию, воспаление или пролиферативные нарушения, такие как рак.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованы по отношению к группе киназ (дикого типа и/или их мутации), они модулируют активность по меньшей мере одной киназы группы. Примеры киназ, которых ингибируют соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, и против которых применимы способы, описанные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, протеинкиназы Βοδ, КЭВ, с-ЕМ8, ЕЬТ3, с-Κίΐ, 1АК2, 1АК3, Ашота, ΡΌΟΕΚ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, 1СЕ-1В и/или А1к и их мутантные формы. Как таковые соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения заболеваний или нарушений, при которых такие киназы способствуют патологии и/или симптоматике заболевания или нарушения, связанного с такими киназами. Такие заболевания или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, рак поджелудочной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, карциному яичников, аденокистозную карциному человека, немелкоклеточный рак легких, секретирующую карциному молочной железы, врожденную фибросаркому, врожденную аденомиосаркому, острый миелолейкоз, псориаз, метастазирование, связанную с раком боль и нейробластому.
Рецепторные тирозинкиназы (ВТК§).
Рецепторные тирозинкиназы (ВТК§) образуют большое семейство трансмембранных рецепторов, обладающих различной биологической активностью. Установлен целый ряд особых подсемейств ВТК, включая, но не ограничиваясь только ими, семейство рецепторов АЬК, семейство рецепторов ЕСТ, семейство инсулиновых рецепторов, семейство рецепторов ΡΌΟΕ, семейство рецепторов ЕСЕ, семейство рецепторов УЕОЕ, семейство рецепторов НСЕ, семейство рецепторов Тгк, семейство рецепторов ЕРН, семейство рецепторов АХЬ, семейство рецепторов ЬТК, семейство рецепторов Т1Е, семейство рецепторов ВОВ, семейство рецепторов ΌΌΒ, семейство рецепторов ВЕТ, семейство рецепторов КЕС, семейство рецепторов ΒΥΚ и семейство рецепторов Ми8К.
Показано, что рецепторные тирозинкиназы не только являются ключевыми регуляторами нормальных клеточных процессов, но и играют критически важную роль в развитии и прогрессировании многих типов рака. Семейство рецепторных тирозинкиназ (ВТК) включает рецепторы, которые являются критически важными для роста и дифференциации различных типов клеток. Собственная функция опосредуемой с помощью ВТК передачи сигнала инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом), обычно с последующей димеризацией рецептора, стимулированием активности собственной протеинтирозинкиназы и транс-фосфорилированием рецептора. Таким образом соз
- 39 019507 даются центры связывания для внутриклеточных молекул, передающих сигнал, и это приводит к образованию комплексов с различными цитоплазматическими сигнальными молекулами, что облегчает соответствующий ответ клеток, такой как, только в качестве примера, деление, дифференциация клеток, метаболические эффекты и изменения внутриклеточного микроокружения.
Семейство тропомиозиновых рецепторных киназ (Тгк).
Семейство рецепторных тирозинкиназ Тгк (гены ΝΤΚ.Κ), ТгкА (ΝΤΚΚ1), ТгкВ (ΝΤΚΚ2) и ТгкС (ΝΤΚΚ3), представляет собой сигнальные рецепторы, которые опосредуют биологические воздействия пептидных гормонов семейства нейротрофинов. Рецепторы Тгк являются связанными с мембраной рецепторами, которые посредством нескольких каскадов сигналов регулируют рост и жизнеспособность нейронов и дифференциацию, миграцию и метастазирование опухолевых клеток. Семейство нейротрофиновых факторов роста включает фактор роста нервов (ΝΟΕ), нейротрофический фактор роста головного мозга (ΒΌΝΕ) и два нейротрофина (ΝΓ), ΝΓ-3 и ΝΓ-4. Нейротрофины являются критически важными для функционирования нервной системы и активация рецепторов Тгк путем связывания с нейротрофинами приводит к активации каскадов сигналов, приводящей к стимулированию жизнеспособности и другой функциональной регуляции клеток. Каждый тип нейротрофина обладает своим сродством связывания с соответствующим своим рецептором Тгк и после связывания нейротрофина рецепторы Тгк фосфорилируют себя и представителей пути МАРК. Различия в сигналах, инициируемых этими разными типами рецепторов, важны для генерации различных биологических ответов.
Рецепторы киназ семейства Тгк стимулируют онкогенез и способны регулировать рост и жизнеспособность опухолевых клеток, а также дифференциацию, миграцию и метастазирование. Рецепторы Тгк участвуют в развитии и прогрессировании рака путем повышающей регуляции рецептора, его лиганда (ΝΟΕ, ΒΌΝΡ, ЭТ-3 и ЭТ-4) или их обоих. Во многих случаях значительная экспрессия Тгк связана с агрессивным поведением опухоли, плохим прогнозом и метастазированием. Таким образом, заболевания и нарушения, связанные с рецепторами Тгк, обусловлены 1) экспрессированием рецептора (рецепторов) Тгк в клетках, которые обычно не экспрессируют такой рецептор (рецепторы); 2) экспрессированием рецептора (рецепторов) Тгк в клетках, которые обычно не эксперссируют такой рецептор (рецепторы); 3) усиленным экспрессированием рецептора (рецепторов) Тгк, приводящим к нежелательной пролиферации клеток; 4) усиленным экспрессированием рецептора (рецепторов) Тгк, приводящим к независимой от адгезии жизнеспособности клеток; 5) мутациями, приводящими к конститутивной активации рецептора (рецепторов) Тгк; 6) чрезмерной стимуляцией рецептора (рецепторов) Тгк вследствие аномально большого количества рецептора (рецепторов) Тгк или мутаций в них и/или 7) аномально высокой активности рецептора (рецепторов) Тгк вследствие аномально большого количества рецептора (рецепторов) Тгк или мутаций в них.
Генетические аномалии, т.е. точечные мутации и хромосомные перестройки, затрагивающие гены, экспрессирующие ТгкВ, и ТгкС гены, экспрессирующие ТгкВ и ТгкС, обнаружены при различных типах рака. В основанном на киномах расширенном подходе по идентификации точечных мутаций в тирозинкиназах, мутации в генах, экспрессирующих ТгкВ и ТгкС, обнаружены в линиях клеток и первичных образцах, взятых у пациентов, страдающих колоректальным раков. Кроме того, в нескольких разных типах опухолей обнаружены транслокации хромосом, включающие ТгкА и ТгкВ. Перегруппировки генов с участием генов, экспрессирующих ТгкА и набор различных компонентов слияния (ТРМ3, ТРЯ, ТЕС) являются отличительным признаком папиллярных раковых заболеваний щитовидной железы. Кроме того, показано, что секретирующий рак молочной железы, фибросаркома младенцев и врожденная аденомиосаркома связаны с хромосомной перестройкой ΐ(12;15), генерирующей ген слияния ЕТУ6-№ТЯК3, для которого показано, что он обладает конститутивной киназной активностью и способностью преобразовывать несколько разных линий клеток, включая фибробласты, гематопоэтические клетки и эпителиальные клетки молочной железы.
ТгкА обладает наибольшим сродством к фактору роста нервов (ΝΟΕ). ΝΟΕ важен для локальных воздействий и воздействий в ядрах, регулирующих конусы роста, подвижность и экспрессию генов, кодирующих биосинтез ферментов для нейротрансмиттеров. Ноцирецептивные сенсорные нейроны экспрессируют в основном ТгкА и не ТгкВ или ТгкС.
ТгкВ выступает в качестве рецептора для ВО№ и №Т-4 и экспрессируется в клетках нейроэндокринного типа в тонкой кишке и толстой кишке, в альфа-клетках поджелудочной железы, в моноцитах и макрофагах лимфатических узлов и селезенки и в зернистом слое эпидермиса. ТгкВ также экспрессируется в раковых клетках предстательной железы, но не в нормальных клетках. Связывание ВО№ с рецептором ТгкВ приводит к активации внутриклеточных каскадов, которые регулируют развитие и пластичность, длительную потенциацию и апоптоз нейронов. ВО№ стимулирует пролиферацию, дифференциацию и рост и жизнеспособность компонентов нормальных нейронов, таких как клетки сетчатки и глиальные клетки. Кроме того, активация ТгкВ является активным и специфичным супрессором независимого апоптоза (аноикиса), который представляет собой апоптоз, индуцированный утратой прикрепления клетки к своему матриксу. Например, активация сигнальной оси фосфатидилинозит-3киназа/протеинкиназа В посредством ТгкВ стимулирует жизнеспособность ^трансформированных эпителиальных клеток в 3-мерных культурах и индуцирует образование опухоли и метастазирование этих
- 40 019507 клеток у мышей с ослабленным иммунитетом. Жизнеспособность неприкрепленных к своему матриксу клеток является метастатическим процессом, позволяющим опухолевым клеткам мигрировать по системному кровотоку и расти в удаленных органах. Агонизм ТгкВ приводит к нарушению индуцированного апоптоза средствами лечения рака. Таким образом, модуляция ТгкВ является задачей для лечения доброкачественных и злокачественных пролиферативных заболеваний, в особенности опухолевых заболеваний.
Заболевания и нарушения, связанные с рецептором ТгкВ, включают, но не ограничиваются только ими, раковые заболевания, такие как, только в качестве примера, нейробластома прогрессирующая, опухоль Вильмса прогрессирующая, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы и рак легких. Показано, что рецептор ТгкВ связан с болезнью Альцгеймера.
Дополнительные исследования обнаружили у людей мутации в ТгкВ, которые проводят к частичной потере ферментативной активности рецептора. Эти генетические изменения приводят к повышению аппетита и ожирению (ненасытное ожирение). Аналогичные результаты получены при использовании моделей на мышах, которые поддерживают гипотезу о том, что снижение активности ТгкВ может способствовать изменению пищевого поведения и может быть применимо для лечения нарушений, таких как анорексия.
Другие неонкологические показания к применению ингибитора Тгк включают атопический дерматит и псориаз.
ТгкС активируется путем связывания с №Т-3 и экспрессируется проприоцептивными сенсорными нейронами. Аксоны этих проприоцептивных сенсорных нейронов намного толще, чем у непроприоцептивных сенсорных нейронов, которые экспрессируют ТгкА. Передача сигнала с помощью ТгкС приводит к дифференциации клеток и развитию проприоцептивных нейронов, которые воспринимают положение тела. Мутации в этом гене, экспрессирующем ТгкС, связаны с медуллобластомами, секретирующими карциномами молочной железы и другими раковыми заболеваниями. Кроме того, значительная экспрессия ТгкС является отличительным признаком меланомы, в особенности в случаях метастазирования в головной мозг.
Представители семейства Тгк, в особенности №ТКК1 и №ТКК2, играют роль в раке поджелудочной железы, поскольку: ί) в образцах тканей, взятых у пациентов, страдающих раком поджелудочной железы, обнаружена значительная экспрессия различных представителей семейства Тгк и родственных им лигандов; и) сверхэкспрессирование №ТРК2 связано со злокачественным значительно метастазирующим фенотипом рака поджелудочной железы; ш) значительная экспрессия №ТРК1^0? была скоррелирована с усиленной пролиферацией, инвазивным поведением и болью у пациентов, страдающих раком поджелудочной железы; ίν) показано, что фактор роста нервов усиливает инвазивный потенциал линий клеток рака поджелудочной железы. Сверхэкспрессирование ТгкА при раке поджелудочной железы может быть вызвано метилированием негативных регуляторный сайтов АР-1 в промоторном участке ТгкА.
Перегруппировки генов с участием №ТРК1 являются отличительным признаком подгруппы папиллярного рака щитовидной железы. Специфические для щитовидной железы онкогены ТИК генерируются посредством перегруппировок гена №ТКК1 с тремя разными активирующими генами, а именно, ТРИ, ТРМ3 и ТРС.
Некоторая утрата функций мутации в 11ιγ ТгкА ответственна за врожденную нечувствительность к боли при ангидрозе (С1РА), которое представляет собой нарушение, характеризующееся отсутствием чувствительности к боли и ангидрозом. Ранее было показано, что антагонистические к ТгкА антитела эффективны при использовании моделей воспалительной и невротической боли на животных. Кроме того, ТгкА и N0? участвовали в выявлении боли, связанной с раком. Было показано, что N0?, секретирующаяся опухолевыми клетками и инвазирующимися в опухоль макрофагами, секретриует N0?, которая непосредственно стимулирует ТгкА, расположенные на периферических болевых волокнах. С помощью различных моделей опухолей на мышах и крысах было показано, что нейтрализация N0? моноклональными антителами подавляет связанную с раком боль в степени, сходной или превосходящей обеспечиваемую наибольшей переносимой дозой морфина. Поэтому селективный ингибитор ТгкА можно использовать для лечения боли, связанной с раком.
Значительное экспрессирование Тгк обнаружено в опухоли Вильмса, карциноме предстательной железы и раковых заболеваниях поджелудочной железы. Значительное экспрессирование ТгкС является отличительным признаком карциномы. При нейробластоме значительное экспрессирование ТИКВ коррелирует с агрессивными не поддающимися лечению опухолями и устойчивостью по отношению к стандартным цитотоксическим средствам. В моделях метастазирования рака на мышах ген №ТРК2 (белок ТгкВ) может индуцировать метастазирование и удаление гена обращает этот метастатический потенциал. Большой объем данных свидетельствует о том, что ингибирование ферментов Тгк должно блокировать рост и распространение различных раковых заболеваний, в которых участвует Тгк. Кроме того, активирующие мутации в Тгк присутствую в 7% раковых заболеваний.
Некоторые соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ Тгк (ТгкА, ТгкВ и ТгкС), таким образом, такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбина
- 41 019507 ция применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, которые отвечают на ингибирование рецепторных тирозинкиназ Тгк (ТгкА, ТгкВ и ТгкС). Такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения рака путем подавления развития и/или прогрессирования рака. Такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, нейробластому, опухоль Вильмса, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легких, меланому, анорексию, атопический дерматит, псориаз и болезнь Альцгеймера.
Семейство рецепторов тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡ).
ΡΌΟΡ (тромбоцитарный фактор роста) является очень часто встречающимся фактором роста, который играет важную роль при нормальном росте, а также при патологической пролиферации клеток, такой как наблюдающаяся при канцерогенезе и при заболеваниях гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, например, при атеросклерозе и тромбозе. Семейство фактора роста ΡΌΟΡ включает ΡΌΟΡ-А, ΡΌΟΡ-В, ΡΌΟΡ-С и ΡΌΟΡ-Ό, которые образуют гомо- или гетеродимеры (АА, АВ, ВВ, СС, ΌΌ), которые связываются с рецепторами протеинтирозинкиназы ΡΌΟΡΡ-α и ΡΌΟΡΡ-β. Димеризация факторов роста является предварительным условием активации киназы, поскольку мономерные формы неактивны. Эти две изоформы рецептора при связывании димеризуются, что приводит к трем возможным комбинациям рецепторов, ΡΌΟΕΡ-αα, ΡΌΟΡΡ-ββ и ΡΌΟΡΡ-αβ. Фактор роста АА связывается только с фактором роста -αα, фактор роста ВВ может связываться с -αα, -ββ и -αβ, факторы роста СС и АВ специфически взаимодействуют с -αα и -αβ и фактор роста ΌΌ связывается с -ββ.
Основными медиаторами передачи сигналов ΡΌΟΡΡ в прямом направлении являются пути Вае/активированной митогеном протеинкиназы (ΜΑΡΚ), киназы ΡΙ-3 и фосфолипазы-γ (ΡΌΟγ). Представители семейства ΜΑΡΚ регулируют различные биологические функции путем фосфорилирования молекул-мишеней (факторов транскрипции и других киназ) и тем самым способствуют регуляции клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференциация, апоптоз и иммунные ответы. Активация киназы ΡΙ-3 генерирует ΡΙΡ3, который выступает в качестве второго мессенджера для активации в прямом направлении тирозинкиназы В!к и !(к и киназы §ет/ТЬт ΡΌΚ1 и Лк! (ΡΚΒ). Активация Ак! участвует в жизнеспособности, пролиферации и росте клеток. После активации ΡΓί'γ гидролизует свой субстрат, ΡΐάΙηδ(4,5)Ρ2, и образует два вторичных мессенджера, диацилглицерин и 1и8(1,4,5)р3, которые стимулируют внутриклеточные процессы, такие как пролиферацию, ангиогинез и подвижность клеток. Рецептор ΡΌΟΡ играет важную роль в поддержании роста и развитии гематопоэтических и негематопоэтических клеток.
ΡΌΟΡΡ экспрессируется в клетках-предшественниках стволовых клеток, мастоцитов, миелоидных клеток, мезенхимальных клеток и гладкомышечных клеток. Только ΡΌΟΡΡ-Ρ участвует миелолейкозах, обычно в качестве компонента транслокации с Те1, взаимодействующим белком Гентингтона (ШИ) или ВаЬар!1и5. Активирующие мутации в домене киназы ΡΌΟΡΡ-α связаны с желудочно-кишечными стромальными опухолями (ЖКСО).
Некоторые соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ ΡΌΟΡΒ таким образом, такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, которые отвечают на ингибирование рецепторных тирозинкиназ ΡΌΟΡΡ. Такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения рака гематопоэтических и негематопоэтических клеток. Такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, миелолейкозы и желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО).
Семейство рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (νΕΟΡ).
νΕΟΡ, также известный, как связанная с Рте тирозинкиназа-1 (РЬТ1), является важным сигнальным белком, участвующим в васкулогенезе (образование кровеносной эмбриона) и ангиогинезе (росте кровеносных сосудов из уже образовавшейся сосудистой сети). Структурно νΕΟΡ относится к семейству ΡΌΟΡ цитокиновых узловых факторов роста. Подсемейство факторов роста νΕΟΡ включает νΕΟΡ-А, νΕΟΡ-Β, νΕΟΡ-С и νΕΟΡ-Ό. νΕΟΡ-А связывается с рецептором VΕΟΡВ-1 (Ρ11-1) и с VΕΟΡВ-2 (Ι<ΌΡ/Ε11<-1). νΕΟΡ-С и νΕΟΡ-Ό связываются с рецептором VΕΟΡВ-3 и опосредуют лимфоангиогинез. Рецепторы VΟΡВ опосредуют процесс ангиогенеза и тем самым участвуют в поддержке прогрессирования раковых заболеваний и других заболеваний, включающих неадекватную васкуляризацию (например, диабетической ретинопатии, хориоидальной неоваскуляризации вследствие возрастной дегенерации желтого пятна, псориаза, артрита, ретролетальной фиброплазии и младенческих гемангиом).
Некоторые соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами тирозинкиназ рецептора VΕΟΡВ-2 (ВОВ), таким образом, такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, которые отвечают на ингибирование тирозинкиназ
- 42 019507 рецептора УЕСРК-2 (ΚΌΒ). Такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения рака путем ингибирования развитии и/или прогрессирования рака.
Ртк-подобная тирозинкиназа.
Лиганд (РЬТ3Ь) Гтк-подобной тирозинкиназы-3 (РЬТ3) является одним из цитокинов, который влияет на развитие множества гематопоэтических линий дифференцировки. Эти эффекты проявляются посредством связывания РЬТ3Ь с рецептором РЬТ3, также называющимся фетальной киназой-2 печени (Г1к-2), и 5>Т1<-1, рецепторной тирозинкиназой (КТ1<), экспрессирующейся в гематопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках. РЬТ3 является представителем семейства рецепторных тирозинкиназ (ΚΓΚ) типа III. Лиганд для РЬТ3 экспрессируется в клетках костномозговой стромы и других клетках оказывает синергетическое воздействие вместе с другими факторами роста для стимулирования пролиферации стволовых клеток, клеток-предшественников, дендритных клеток и природных клетоккиллеров. Р113 играет важную роль в стабилизации, росте и развитии гематопоэтических и негематопоэтических клеток.
Ген РЬТ3 кодирует связанный с мембраной КТ1<, который играет важную роль в пролиферации, дифференциации и апоптозе клетки при нормальном гематопоэзе. Ген РЬТ3 в основном экспрессируется ранними миелоидными и лимфоидными клетками-предшественниками. Гематопоэтические нарушения представляют собой предопухолевые нарушения и включают, например, миелопролиферативные нарушения, такие как тромбоцитемию, эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ), ангиогенную миелоидную метаплазию, миелофиброз (МФ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), хронический идиопатический миелофиброз (ХИМ) и истинную полицитемию (ИП), цитопении и предраковые миелодиспластические синдромы. Злокачественные заболевания крови включают лейкозы, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называющуюся ходжкинской лимфомой) и миелому, например острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), пролимфоцитарный лейкоз (ПМЛ), юношеский миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ), Т-клеточный ОЛЛ взрослых, ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМДС), недифференцированный лейкоз (НДЛ), миелодиспластические синдромы (МДС), миелопролиферативные нарушения (МПН), множественную миелому (ММ) и миелоидную саркому.
Аберрантная экспрессия гена Р113 документирована для лейкозов взрослых и детей, включая острый миелолейкоз (ОМЛ), ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМДС), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и миелодиспластический синдром (МДС). Активирующие мутации гена рецептора Р113 обнаружены примерно у 35% пациентов, страдающих острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) и они сопряжены с плохим прогнозом. Самая частая мутация включает дупликацию внутри рамки считывания в околомембранном домене и еще у 5-10% пациентов наблюдается точечная мутация в аспарагине 835. Обе эти мутации связаны с конститутивной активацией активности тирозинкиназы Р113 и приводят к пролиферации и сигналам жизнеспособности при отсутствии лиганда. Было показано, что у пациентов, у которых экспрессируется мутантная форма рецептора, шансы на излечение уменьшены. Таким образом, увеличивается объем данных о роли активности гиперактивированной (мутантной) киназы Р1Ь3 при лейкозах и миелодиспластическом синдроме у людей.
РЬТ-3 и с-Κίΐ регулируют поддержание пулов стволовых/ранних клеток-предшественников, а также развитие зрелых лимфоидных и миелоидных клеток. Оба рецептора содержат специфический киназный домен, который активируется при опосредуемой лигандом димеризации рецепторов. После активации киназный домен индуцирует аутофосфорилирование рецептора а также фосфорилирование различных цитоплазматических белков, которые способствуют распространению сигнала активации, приводящего к росту, дифференциации и жизнеспособности. Некоторые расположенные в прямом направлении регуляторы сигналов рецепторов РЬТ-3 и с-Κίΐ включают РЬСу, РК-киназу, СгЬ-2, родственные 8ШР и 8гс киназы. Было показано, что обе рецепторные тирозинкиназы играют роль в различных гематопоэтических и негематопоэтических злокачественных новообразованиях. Мутации, которые индуцируют не зависящую от лиганда активацию РЬТ-3 и с-Κίΐ, участвовали в остром миелолейкозе (ОМЛ), остром лимфоцитарном лейкозе (ОЛЛ), мастоцитозе и желудочно-кишечной стромальной опухоли (ЖКСО). Эти мутации включают изменение одной аминокислоты в киназном домене или внутренние тандемные дупликации, точечные мутации или делеции в рамке считывания околомембранной области рецепторов. В дополнение к активирующим мутациям в злокачественный фенотип может вносить вклад зависимая от лиганда (аутокринная или паракринная) стимуляция сверхэкспрессированного РЬТ-3 или сΚίΐ дикого типа.
Некоторые соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ РЬТ-3, таким образом, такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, которые отвечают на ингибирование рецепторных тирозинкиназ РЬТ-3. Такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения гематопоэтических нарушений. Такие гематопоэтические нарушения включают, но не
- 43 019507 ограничиваются только ими, миелопролиферативные нарушения, такие как тромбоцитемию, эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ), ангиогенную миелоидную метаплазию, миелофиброз (МФ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), хронический идиопатический миелофиброз (ХИМ) и истинную полицитемию (ИП), цитопении и предраковые миелодиспластические синдромы. Злокачественные заболевания крови включают лейкозы, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называющуюся ходжкинской лимфомой) и миелому, например, острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), пролимфоцитарный лейкоз (ПМЛ), юношеский миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ), Т-клеточный ОЛЛ взрослых, ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМДС), недифференцированный лейкоз (НДЛ), миелодиспластические синдромы (МДС), миелопролиферативные нарушения (МПН), множественную миелому (ММ) и миелоидную саркому.
Рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора (с-ЕМЗ).
Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-СЗЕ) является представителем семейства белков, называющихся колониестимулирующими факторами (СЗЕк). М-СЗЕ секретирует цитокин или клеточный поверхностный гликопротеин, состоящий из двух субъединиц, которые соединены дисульфидной связью и обладают полной молекулярной массой, меняющейся от 40 до 90 кДа. Аналогично другим СЗЕк М-СЗЕ продуцируется макрофагами, моноцитами и клетками соединительной ткани человека, такими как хондроциты и синовиальные фибробласты, в ответ на белки, такие как интерлейкин-1 или фактор некроза опухолей-α. М-СЗЕ стимулирует образование колоний макрофагов из плюрипотентных гематопоэтических стволовых клеток-предшественников. Эукариотные клетки также продуцируют МСЗЕ для борьбы с внутриклеточной вирусной инфекцией.
Для оказания биологического воздействия М-СЗЕ обычно связывается со своим рецептором, сЕМЗ. с-ЕМЗ Содержит 5 внеклеточных доменов 1д, один трансмембранный домен и внутриклеточный домен с двумя киназными доменами. При связывании М-СЗЕ с с-ЕМЗ рецептор гомодимеризуется и инициирует каскад путей передачи сигналов, включающий пути ЛАК/ЗТАТ, ΡΙ3Κ и ЕКК.
М-СЗЕ является важным регулятором функции, активации и жизнеспособности моноцитов/макрофагов. М-СЗЕ участвует в различных заболеваниях, включая ревматоидный артрит (РА) и рак. Макрофаги представляют собой ключевые эффекторные клетки при РА. Было показано, что степень инфильтрации синовиального макрофага при РА хорошо коррелирует со степенью разрушения основного сустава. М-СЗЕ, эндогенно продуцируемая в ревматоидном суставе моноцитами/макрофагами, фибробластами и эндотелиальными клетками, действует на клетки популяции моноцитов/макрофагов для стимулирования их жизнеспособности и дифференциации в разрушающие кость остеокласты и усиливает провоспалительные клеточные функции, такие как цитотоксичность, продуцирование супероксида, фагоцитоз, хемотаксис и продуцирование вторичных цитокинов. Например, лечение с помощью М-СЗЕ крыс, у которых с помощью кЕсрЮсоссик адаЛасйае посредством ультразвуковой обработки вызван модельный артрит, приводит к усилению патологии. Аналогичным образом, подкожные инъекции М-СЗЕ в модели на мышах вызванного колагеном артрита, которая является моделью для РА, приводит к значительному обострению симптомов РА. Кроме того, у мышей МКЕ/1рг, которые легко восприимчивы к РА и другим аутоиммунным заболеваниям, наблюдаются повышенные базовые концентрации М-СЗЕ в сыворотке.
Связывание М-СЗЕ с с-ЕМЗ и осуществляющаяся ими последующая активация моноцитов/макрофагов важна для целого ряда патологических состояний. В дополнение к РА и раку другие примеры связанных с М-СЗЕ патологических состояний включают остеопороз, деструктивный артрит, атерогенез, гломерулонефрит, болезнь Кавасаки и инфицирование посредством ВИЧ-1, при которых играют роль моноциты/макрофаги и родственные типы клеток. Например, остеокласты сходны с макрофагами и частично регулируются посредством М-СЗЕ. Сигналы роста и дифференциации, индуцируемые М-СЗЕ на начальной стадии созревания остеокластов важны для последующей активности остеокластов в кости. М-СЗЕ является единственно важным для остеокластогенеза.
М-СЗЕ играет главную роль в атерогенезе и в пролиферативной гиперплазии интимы после механической травмы стенки артерии. Было показано, что все основные типы клеток атеросклеротического поражения экспрессируют М-СЗЕ и это дополнительно активируется путем воздействия на окисленный липопротеин.
Болезнь Кавасаки (БК) представляет собой острый фебрильный детский васкулит неизвестной этиологии. Его наиболее частые и тяжелые осложнения относятся к венечным сосудам в виде аневризматического расширения. Содержание М-СЗЕ в сыворотке значительно повышено в острой фазе болезни Кавасаки и нормализуется после внутривенного лечения иммуноглобулином. Гигантоклеточный артрит (ГКА) представляет собой воспалительную васкулопатию, в основном наблюдающуюся в пожилом возрасте, при которой Т-клетки и макрофаги инфильтрируют в стенки средних и крупных артерий, что приводит к клиническим последствиям, которые включают слепоту и удар после закупорки артерии. Об активном участии макрофагов в ГКА свидетельствуют повышенные содержания образованных из макро
- 44 019507 фагов воспалительных медиаторов в пораженных сосудах.
Сообщали, что М-С8Р придает макрофагам, образовавшимся из моноцитов человека, более значительную восприимчивость к инфицированию посредством ВИЧ-1 ίη νίΐτο. В недавнем исследовании установлено, что М-С8Р повышает частоту инфицирования макрофагов, образовавшихся из моноцитов, количество мРНК ВИЧ, экспрессирующееся в пересчете на инфицированную клетку, и содержание провирусной ДНК, экспрессирующееся в пересчете на инфицированную культуру.
Некоторые соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ С-РМ8, таким образом, такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, которые отвечают на ингибирование рецепторных тирозинкиназ С-РМ8. Такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и рака. Такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, рак яичников, рак матки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легких, рак толстой кишки, рак желудка, волосатоклеточный лейкоз, скелетную боль, вызванную метастазированием опухоли или остеоартрит, висцеральную боль, воспалительную боль, нейрогенную боль, остеопороз, болезнь Педжета, остеоартрит, разрушение протеза, остеолитическую саркому, миелому, метастазирование опухоли в кости, системную красную волчанку, псориаз, синдром Шегрена, рассеянный склероз, увеит, атеросклероз, фиброз и пролиферативную витреоретинопатию.
Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮР-1).
Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮР-1) является трансмембранным рецептором, который активируется с помощью ЮР-1 и родственного фактора роста ЮР-2. ЮР-1В опосредует действие ЮР-1, который является полипептидным белковым гормоном, по молекулярной структуре сходным с инсулином. ЮР-1В играет важную роль для жизнеспособности и пролиферации митозокомпетентных клеток и роста (гипертрофии) в тканях, таких как скелетные мышцы и сердечная мышца. Путь передачи сигналов ЮРВ критически важен при нормальном развитии ткани молочной железы во время беременности и лактации. Во время беременности происходит интенсивная пролиферация эпителиальных клеток, которые образуют проток и ткань железы. После прекращения кормления клетки подвергаются апоптозу и все ткани разрушаются. В этом общем процессе участвуют разные факторы роста и гормоны и предполагается, что ЮР-1В играет роль при дифференциации клеток и ключевую роль в подавлении апоптоза после прекращения кормления.
ЮР-1В участвует в различных раковых заболеваниях, включая, но не ограничиваясь только ими, рак молочной железы. В некоторых случаях его антиапоптозная способность позволяет раковым клеткам сопротивляться цитотоксическому воздействию химиотерапевтических лекарственных средств и лучевой терапии. Он также дополнительно участвует в раке молочной железы посредством усиления метастатического потенциала исходной опухоли путем придания способности стимулировать васкуляризацию.
Рецептор С-Κίΐ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также ингибируют клеточные процессы, включающие фактор стволовых клеток (8СР, также известный под названием лиганд с-кк или стальной фактор), например, ингибируют аутофосфорилирование рецептора 8СР (кН) и стимулируемую посредством 8СР активацию киназы МАРК (активированная митогеном протеинкиназа). Клетки МО7е представляют собой прокариотную линию клеток лейкоза человека, пролиферация которой зависит от 8СР.
С-Κίΐ характеризуется значительной гомологией с рецептором РЭСР и рецептором С8Р-1 (с-Рт§). Исследования различных эритроидных и миелоидных линий клеток указывают на экспрессирование гена С-Κίΐ на ранних стадиях дифференциации. Некоторые опухоли, такие как клетки глиобластомы, в значительной степени экспрессируют ген С-Κίΐ.
Киназа анапластической лимфомы (Κί-1 или ΑΚΚ).
Киназа анапластической лимфомы (ΑΚΚ) представляет собой обладающую молекулярной массой, равной 200 кДа, рецепторную тирозинкиназу (ΒΤΚ), кодируемую геном ΑΒΚ на хромосоме 2р23. ΑΒΚ впервые была идентифицирована, как часть онкогенного белка слияния NРМ-Α^Κ, в котором Νконцевой участок фосфопротеина нуклеофосмина (ИРМ) связан с цитоплазматическим участком ΑΚΚ. Этот онкогенный белок слияния образовался в результате транслокации (2;5) (р23;с|35), которая часто связана с анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ). Эта транслокация продуцирует ген слияния, который кодирует растворимый химерный трансформирующий белок, включающий онкогенный белок слияния NРМ-Α^Κ. Участок №М обеспечивает димеризацию этого белка слияния, приводя к конститутивной активации киназы и к онкогенности. ΑΒΚ сильно гомологичен лейкоцитарной тирозинкиназе и относится к суперсемейству инсулиновых рецепторов рецепторных тирозинкиназ. Полноразмерная ΑΚΚ обладает типичной структурой ΒΤΚ с большим внеклеточным доменом, липофильным трансмембранным сегментом и доменом цитоплазматической тирозинкиназы. Белок слияния ΑΚΚ удерживает внутрицитоплазматический хвостовой участок рецептора ΑΚΚ на его С-конце. Этот участок содержит
- 45 019507 каталитический домен, а Ν-концевой участок всех белков слияния содержит домены димеризации. Вследствие димеризации химеры ЛЬК подвергаются аутофосфорилированию и становятся конститутивно активными.
Ген ЛЬК кодирует рецептор тирозинкиназы, физиологическая экспрессия которого у млекопитающих ограничена специфическими областями центральной и периферической нервной системы. Нормальный ген ЛЬК доминантно экспрессируется в нервной системе и ЛЬК мРНК в основном и временно экспрессируется в специфических областях центральной и периферической нервной системы, таких как таламус, средний мозг, обонятельная луковица и периферийные ганглии, и в основном локализован в нейрональных клетках. ЛЬК играет важную роль в развитии головного мозга и в нормальном развитии и функционировании нервной системы, оказывая свое воздействие на специфический нейроны нервной системы.
Экспрессия белка ЛЬК также обнаружена в опухолях, образованных в нервной системе, таких как нейробластомы. Плейотропин (ΡΤΝ) и мидкин, два связывающих гепарин фактора роста, обладающие плейотропной активностью, участвующей в нормальном развитии и росте опухоли, могут выступать в качестве возможных лигандов для ЛЬК у млекопитающих, хотя пока неясно, являются ли эти молекулы физиологическими лигандами ЛЬК.
Киназа анапластической лимфомы (ЛЬК) участвовала в онкогенезе гематопоэтических и негематопоэтических опухолей. Аберрантная экспрессия полноразмерных рецепторных белков АЬК обнаружена в подгруппе нелимфоидных опухолей, включая саркомы, нейробластомы и глиомы и глиобластомы, и белки слияния АЬК содержатся в анапластической крупноклеточной лимфоме (АККЛ). Анапластические крупноклеточные лимфомы (АККЛ) представляют собой подгруппу неходжкинских лимфом, в которых ген киназы анапластической лимфомы (АЬК) часто слит с геном нуклеофосмина (ΝΡΜ) и характеризуется клетками специфической морфологии и экспрессированием СИ30. Активность АЬК необходима для жизнеспособности клеток АККЛ ίη νίίτο и ίη νίνο. Активность киназы АЬК важна для антиапоптозного эффекта, поскольку лишенные киназы экспрессирующие ΝΡΜ-АЬК клетки не защищены от индуцированного доксорубицином апоптоза. АЬК также участвует в различных вариантных хромосомных транслокациях, которые все приводят к экспрессии белков силяиния с конститутивно активной киназой.
Фосфолипазы С-γ, Р13К, 8ΤΛΤ5 и 8гс являются важными расположенными в прямом направлении мишенями ΝΡΜ-АЬК, которые способствуют ее митогенной и антиапоптозной активности. Активированные химеры АЬК связывают множество адаптерных белков, способных активировать различные пути, регулирующие пролиферацию, жизнеспособность и трансофрмацию клеток. Известные адаптерные белки включают 6гЬ2, 5>11с. 1В8-1, фосфолипазу Су (ΡΡΟ’-γ) ΡI3К и 1АК3, которые активируют многочисленные расположенные в прямом направлении молекулы, включая циклин И, ЕВК1/2, 8ТАТ и АКТ. Генетическая абляция 8ТАТ3 в АБК-положительных клетках приводит к апоптозу и предупреждает генерацию неоплазмов В-клеток. ΡΡΟ-γ и АКТ играют важную роль в опосредуемом АЬК превращении ίη νίίτο. Пути Вак/ЕРК и ΡΡΟ-γ могут способствовать усилению роста клеток и 81а13 и ΡI3К/ΛКΤ могут играть важную роль в ингибировании апоптоза.
Онкогенный гомолог вируса У-гок ЬВ2 саркомы 1 (птичьего), (ген ВО81).
Трансмембранная тирозинкиназа Вок, кодируемая фотоонкогеном с-гок, является рецептором орфанной тирозинкиназы, обычно относимой к представителям субсемейства инсулиновых рецепторов, и экспрессируется в специфических эпителиях. Профиль временной и происходящей в тканях экспрессии с-Вок у кур и крыс показывает, что он играет роль в дифференциации эпительальных клеток во время эмбриогенеза, в особенности в канальцах почек и яичек. Установлено, что онкоген с-гок конститутивно активен в глиобластомах.
Онкогенный потенциал тирозинкиназы Вок также был продемонстрирован с помощью зависимой от лиганда трансформации фибробластов ΝΙΗ3Τ3, которые были стабильно трансфицированы с химерным рецептором, содержащим внеклеточный домен рецептора Τ^кΛ/фактор роста нервов (Ν0Ε) и трансмембранным Вок и цитоплазматический домены. Физиологическая функция Вок была охарактеризована у мышей с направленной мутацией-гок. У самцов мышей Вок наблюдается дефект в дифференциации и регионализации эпидидимального эпителия и вследствие этого дефекта они стерильны.
Рецепторные серин/треонинкиназы (ВЬКк).
Активиноподобная киназа-4 (АЬК-4) и активиноподобная киназа-5 (АЬК-5).
Трансформирующий фактор роста β1 (ΤΟΕ-β 1) является прототипом-представителем семейства цитокинов, включюащего трансформирующие факторы роста β (ΤΟΕ-β^, активины, ингибины, морфогенетические белки костей и иггибирующее мюллеровы тельца вещество, которые передают сигналы через семейство рецепторов одной трансмембранной серин/треонинкиназы. Эти рецепторы можно разделить на два класса, рецепторы типа Ι или рецепторы активиноподобной киназы и рецепторы типа ΙΙ. Рецепторы активиноподобной киназы отличаются от рецепторов типа ΙΙ тем, что рецепторы активиноподобной киназы (а) не содержат обогащенный серином/треонином внутриклеточный хвостовой участок, (Ь) содержат серин/треонинкиназные домены, которые сильно гомологичны с рецепторами типа Ι, и (с) обладают общим мотивом последовтельности, называющимся доменом 08, содержащим область, обогащен
- 46 019507 ную глициновыми и сериновыми остатками. Домен О8 является аминной концевой областью внутриклеточного киназного домена, и он криоически важен для активации рецептором типа II. Несколько исследований показали, что для передачи сигналов с помощью ТОЕ-β необходимы и рецепторы активиноподобной киназы, и рецепторы типа II. Точнее, рецептор типа II фосфорилирует домен 68 рецептора типа I для ТОЕ-β, рецептора активиноподобной киназы-5 (АЬК5), в присутствии ТОЕ-β. В свою очередь, АЬК5 фосфорилирует цитоплазматические белки §тай2 и §тай3 по двум карбоксигруппам концевых серинов. Фосфорилированные белки ктай перемещаются в ядра и активируют гены, которые способствуют продуцированию внеклеточного матрикса.
Активины передают сигналы сходным с ТОЕ-β образом. Активины связываются с серин/треонинкиназой, рецептором активина типа II (АскКНВ) и активированный рецептор типа 1урс II гиперфосфорилирует серин/треониновые остатки в области 68 рецептора активиноподобной киназы-4 (АЬК4). В свою очередь, активированный АЬК4 фосфорилирует 8тай2 и 8тай3. Последующее образование комплекса гетеро-8тай со 8тай4 приводит к индуцированной активином регуляции транскрипции гена.
Активирование оси ТОЕ-β 1 и расширение внеклеточного матрикса являются ранними и постоянными проявлениями, вносящими вклад в развитие и прогрессирование хронического заболевания почек и заболевания сосудов. Кроме того, ТОЕ-β 1 играет роль в образовании ингибитора 1 активатора фибронектина и плазминогена, компонентов склеротических отложений, путем воздействия на фосфорилирование 5тай3 рецептором ТОЕ-β 1 АЬК5.
Прогрессирующий фиброз почек и сердечно-сосудистой системы является главной причиной заболеваний и смерти, и на него приходится значительная доля затрат на здравоохранение. ТОЕ-β 1 участвовал во многих фиброзных почечных нарушениях. Содержание ТОЕ-β 1 повышено при остром и хроническом гломерулонефрите, диабетической нефропатии, отторжении трансплантата, связанной с ВИЧ нефропатии и вызванной ангиотензином нефропатии. При этих заболеваниях степень экспрессирования ТОЕ-β! согласуется со степенью продуцирования внеклеточного матрикса. Три группы данных свидетельствуют о причинной взаимосвязи между ТОЕ-β 1 и продуцированием матрикса. Во-первых, нормальные клубочковые, мезангелиальные и не являющиеся почечными клетки можно индуцировать для продуцирования белка внеклеточного матрикса и ингибирования активности протеазы с помощью экзогенного ТОЕ-β 1 ίη νίΐΓΟ. Во-вторых, нейтрализующие антитела к ТОЕ-β 1 могут предупредить накопление внеклеточного матрикса у крыс, страдающих нефритом. В-третьих, у содержащих ТОЕ-β 1 трансгенных мышей или у мышей, которым ген ТОЕ-β 1 трансфицировали ίη νίνο в нормальные почки, быстро разивается гломерулосклероз. Таким образом, ингибирование активности ТОЕ-β 1 показано в качестве терапевтического вмешательства при хроническом заболевании почек.
Содержание ТОЕ-β 1 и его рецепторов увеличивается в поврежденных кровеносных сосудах и это указывает на образование неоинтимы после баллонной ангиопластики. Кроме того, ТОЕ-β 1 является активным стимулятором миграции гладкомышечных клеток (ГМК) ίη νίίτο и миграции ГМК в стенки сосудов и вносит вклад в патогенез атеросклероза и рестеноза. Кроме того, с помощью многомерного анализа образования эндотелиальных клеток в зависимости от содержания общего холестерина установлена корреляция содержания ТОЕ-β рецептора АЬК5 с содержанием общего холестерина (Р<0,001). Кроме того, ГМК, выделенный из атеросклеротических поражений человека, хаарктеризуется у величенным значением отношения АЬК5/рецептор ТОЕ-β типа II. Поскольку ТОЕ-β 1 сверхэкспрессируется при фибропролиферативных поражениях сосудов, вариантные клетки с рецептором типа I должны иметь возможность расти медленным, но неконтролируемым образом со сверхпродуцированием компонентов внеклеточного матрикса. ТОЕ-β 1 иммунолокализован в непенистых макрофагах в атеросклеротических поражениях, в которых происходит активный синтез матрикса, и это показывает, что непенистые макрофаги могут участвовать в модуляции экспрессии матриксного генапри атеросклеротическом ремоделировании по зависимому от ТОЕ-β механизму. Поэтому ингибирование воздействия ТОЕ-β 1 на АЬК5 также показано при атеросклерозе и рестенозе.
Фиброз печени является следствием несбалансированного залечивания ран в ответ на хроническое поражение печени, инициируемым целым рядом агентов, таких как вирус гепатита В и С, алкоголь или лекарственные средства и аутоиммунные заболевания. В конечном счете фиброз печени может привести к опасному для жизни циррозу и раку печени. Известно, что при хроническом поражении печени значительно изменены различные пути передачи клеточных сигналов.
Передача сигналов с помощью ТОЕβ, его рецепторов и связанных с ними сигнальных белков 8тай надежно документирована и проявляется в типах клеток, участвующих в фиброгенезе. При исследовании на животных моделей фиброзных заболеваний, включая фиброз печени, установлено, что содержание ТОЕβ в кровотоке повышено. У трансгенных мышей, у которых сверхэкспрессируется ТОЕβ1, развивается фиброз множества органов, включая печень, почки, легкие и сердце. Усиленная передача сигналов с помощью ТОЕβ участвует во всех типах фиброзных заболеваний, включая фиброз печени. ТОЕβ опосредует сигнал путем связывания с двумя рецепторами киназы 5сг/111г. ТОЕ!^!! и АЬК5. Экспрессирование
- 47 019507 доминантно негативного ТОРвКП приводит к благоприятным эффектам в модели индуцированного диметилнитрозамином фиброза печени на крысах. Ингибирование экспрессии ТОРв посредством антисмыслового подхода также уменьшает фиброз печени, вызванный перевязкой желчных протоков. Таким образом, ингибирование передачи сигналов с помощью ТОРв может быть эффективным средством лечения фиброзных заболеваний печени.
ТОР-β 1 также показан для заживления ран. Нейтрализующие антитела к ТОР-β 1 использовали в целом ряде моделей для иллюстрации того, что ингибирование передачи сигналов с помощью ТОРβ благоприятно для восстановления функции после поражения путем ограничения избыточного образования рубцов во время выздоровления. Например, нейтрализующие антитела к ТОР-β 1 и ТОР^2 уменьшают образование рубцов и улучшают цитоархитектуру неодермы путем уменьшения количества моноцитов и макрофагов, а также уменьшения отложения кожного фибронектина и коллагена у крыс. Кроме того, антитела к ТОР-β также улучшают заживление ран роговицы у кроликов и ускоряют заживление язвы желудка у крыс, таким образом, ограничение активности ТОР-β должно быть благоприятно для многих тканей и при любом заболевании с хроническим повышением содержания ТОР-β будет благоприятно ингибирование путей передачи сигналов зтаб2 и зтаб3. ТОР-β также участвует в брюшных спайках. Поэтому ингибиторы АКК5 должны быть полезны для предупреждения образования брюшных и подкожных фиброзных спаек после хирургических процедур. ТОР-β также участвует в старении кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей.
Передача сигналов с помощью ТОР-β также участвует в развитии легочных нарушений, в частности легочной гипертензии и фиброза легких. Содержание ТОР-β 1 увеличено в моделях легочной гипертензии на животных. Другие исследования привели к предположению о том, что ТОР-β 1, образовавшийся из эндотелиальных клеток легких, может стимулировать рост гладкомышечных клеток сосудов легких, что может быть причиной усиленного образования мышц, наблюдавшейся в сосудистой сети легких у индивидуумов, страдающих легочной гипертензией. Апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов легких стимулирует рост гладкомышечных клеток сосудов. Поэтому ингибирование воздействия ТОР-β 1 на АКК5 показано в качестве терапевтического вмешательства при легочной гипертензии.
Кроме того, рагрегулированная передача сигналов с помощью ТОР-β также участвовала в развитии идиопатического фиброза легких. Активация АКК5 приводит к активации 8таб3 и происходящей в прямом направлении модуляции экспрессии генов, участвующих в фиброзных процессах, таких как ингибитор 1 активатора плазминогена, проколлаген 3А1 и фактор роста соединительной ткани. Показано, что содержание ТОР-β 1 и его расположенных в прямом направлении профиброзных медиаторов в бронхоальвеолярном лаваже, взятом у пациентов, страдающих от идиопатического фиброза легких, и в моделях идиопатического фиброза легких на животных характеризуется повышающей регуляцией. Временное сверхэкспрессирование активного ТОР-β 1 в легких мышей с использованием опосредуемого аденовирусным вектором переноса генов привело к прогрессирующему фиброзу легких у мышей дикого типа, тогда как в легких мышей, лишенных 8таб3, вплоть до 28 дней после введения ТОР-β 1 фиброз не обнаружен. Таким образом, ингибирование активации АЬК5 с помощью ТОР-β 1 также показано при фиброзе легких.
Передача сигналов активином и сверхэкспрессирование активина связаны с патологическими нарушениями, которые включают накопление внеклеточного матрикса и фиброз, воспалительные ответы, кахексию или истощение, заболевания или патологические ответы центральной нервной системы и гипертензию. Исследования показали, что ТОР-β и активин при индуцировании продуцирования внеклеточного матрикса могут действовать синергетически. Передача сигналов активином также участвует в развитии легочных нарушений, в частности легочной гипертензии и фиброза легких. Например, экспрессия активина А в образцах легких, взятых у апциентов, страдающих интерстициальным фиброзом легких, обнаружила сильную экспрессию активина А в метапластическом эпителии, гиперпластических гладкомышечных клетках, отшелушенных клетках и альвелярных макрофагах. В гладкомышечных клетках легочных артериях пациентов, страдающих первичной или вторичной легочной гипертензией, обнаружено много активина А. Эти данные свидетельствуют о возможной роли этого фактора роста, активина А, в патогенезе ремоделирования легочной ткани, связанного с интерстициальным фиброзом легких и легочной гипертензией. Увеличение количества фибробластов и связанной с ними соединительной ткани является особенностью фиброза легких и легочной гипертензии. Показано, что активность А модулирует активность фибробластов легких человека (НРЬ1), в особенности применительно к их пролиферации и дифференциации в миофибробласты, таким образом, активин А может влиять на пролиферацию фибробластов легких и их дифференциацию в миофибробласты и может способствовать структурному ремоделированию, наблюдающемуся при фиброзе легких и гипертензии. Индуцирование фиброза легких, опосредуемое введением блеомицина, у крыс привело к активированной экспрессии активина А в макрофагах, инфильтрованных в легкие, и она обнаружена в фибробластах, накопившихся в фиброзной области. Введение фоллистатина, антагониста передачи сигнала активином, крысам, которым ввели блеомицин, значительно снизило количество макрофагов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже и снизило
- 48 019507 содержание белка. Фоллистатин заметно снизил количество инфильтрованных клеток, уменьшил разрущение архитектуры легких и ослабил фиброз легких.
Ослабление передачи сигналов посредством ТСР-β с помощью его эффектора 8таб3 улучшает механические характеристики и повышает содержание минеральных веществ в костном матриксе, а также в массе кости, вследствие чего кость становится более стойкой к переломам. Таким образом, ингибирование активации ТСР-β 1 с помощью АИМ также показано для увеличения плотности и содержания минеральных веществ в кости и его можно использовать для лечения самых различных нарушений костей, включая, но не ограничиваясь только ими, остеопению, остеопороз, переломы и другие нарушения, при которых отличительным признаком заболевания является низкое содержание минеральных веществ в костях.
Остеопороз является системным скелетным нарушением, характеризующимся низкой массой костей и нарушением микроструктуры костной ткани, что приводит к увеличению хрупкости костей и подверженности к переломам. Остеопорозный синдром является многосторонним, включает первичные нарушения, такие как постклимактерический или возрастной остеопороз, и вторичные патологические состояния, которые сопутствуют патологическим состояниям или лечению. Механические характеристики и состав костного матрикса, а также масса и структура кости являются критическими показателями способности кости сопротивляться переломам. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединения фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для предупреждения или лечения патологических состояний кости, которые связаны с усиленным выведением кальция или резорбцией или при которых желательны стимулирование образования кости и фиксация кальция в кости.
Заболевания или патологические состояния, опосредуемые ингибированием А^Κ-5 или ингибированием А^Κ-4, включают гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, волчаночный нефрит, вызванную гипертензией нефропатию, интерстициальный фиброз почек, фиброз почек, обусловленный осложнениями вследствие воздействия лекарственных средств, связанную с ВИЧ нефропатию, некропатию трансплантата, фиброз печени любой этиологии, нарушение функции печени, отнесенное на счет инфекций, алкогольный гепатит, нарушения желчных путей, фиброз легких, легочную гипертензию, острое поражение легких, респираторный дистресс синдром у взрослых, идиопатический фиброз легких, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание легких, вызванное инфекционными или токсичными средствами, послеинфарктный фиброз сердца, застойную сердечную недостаточность, дилатационную кардиомиопатию, миокардит, стеноз сосудов, рестеноз, атеросклероз, рубцевание глаза, рубцевание роговицы, пролиферативную витреоретинопатию, чрезмерное или гипертрофическое образование рубцов или келоида в дерме, происходящее во время залечивания ран, вызванных травмой, или хирургических ран, спайки брюшной полости и подкожные спайки, склеродермию, фибросклероз, прогрессирующий системный склероз, дерматомиозит, полимиозит, артрит, язвы, нарушение неврологической функции, эректильную дисфункцию у мужчин, болезнь Альцгеймера, синдром Рейно, фиброзные раковые заболевания, рост метастазов опухоли, вызванный облучением фиброз, тромбоз и патологические состояния кости, такие как остеопению и остеопороз, которые связаны с усиленным выведением кальция или резорбцией или при которых желательны стимулирование образования кости и фиксация кальция в кости.
Заболевания или патологические состояния, опосредуемые ингибированием А^Κ-5, в частности, включают, но не ограничиваются только ими, хроническое заболевание почек, острое заболевание почек, заживление ран, артрит, остеопороз, заболевание почек, застойную сердечную недостаточность, воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, легочную гипертензию, язвы (включая диабетические язвы, хронические язвы, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки), глазные нарушения, раны роговицы, диабетическую нефропатию, нарушение неврологической функции, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, спайки брюшной полости и подкожные спайки, любое заболевание, в котором фиброз является главным компонентом, включая, но не ограничиваясь только ими фиброз почек, фиброз легких и фиброз печени, например, вирусом гепатита В (НВУ), вирусом гепатита С (НСУ), алкогольный гепатит, гемохроматоз, первичный биллиарный цирроз, рестеноз, ретроперитонеальный фиброз, мезентериальный фиброз, эндометриоз, келоид, рак, нарушения функции кости, воспалительные нарушения, рубцы и старение кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей.
Некоторые соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами рецепторов А^Κ-4, таким образом, такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, указанных в настоящем изобретении, которые опосредуются рецепторами Λ^Κ-4. Некоторые соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами рецепторов А^Κ-5, таким образом, такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, указанных в настоящем изобретении, которые опосредуются рецепторами Λ^Κ-5. Некоторые соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предла
- 49 019507 гаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами рецепторов АЬК-4 и рецепторов АЬК-5, таким образом, такие соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, указанных в настоящем изобретении, которые опосредуются рецепторами АЬК-4 и рецепторами АЬК-5.
Соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения и/или предупреждения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, включая, но не ограничиваясь только ими, астму (наследственную (неаллергическую) астму и приобретенную (аллергическую) астму), острый респираторный дистресс синдром у взрослых (ОРДВ), хроническое обструктивное легочное заболевание или заболевание дыхательных путей (ХОЛЗ или ХОЗД), включая хронический бронхит или связанную с ним одышку, острый бронхит, арахиновый бронхит, катаральный бронхит, крупозный бронхит, гнойный бронхит, эмфизему, пневмокониоз (и воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождающееся обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и вызываемое повторяющимся вдыханием пыли) любого типа или генеза, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, явившееся следствием лечения другим лекарственным средством, в частности другим средством ингаляционной терапии.
Профилактическая эффективность при лечении астмы проявляется в виде сниженной частоты или тяжести симптоматического приступа, например острого астматического или бронхосуживающего приступа, улучшении функции легких или улучшенной гиперреактивности дыхательных путей. Она также может проявляться в виде уменьшения потребности в другом, симптоматическом лечении, т.е. в лечении симптоматического приступа или предназначенном для ограничения или подавления симптоматического приступа, когда он происходит, например противовоспалительном (например, кортикостероидами) или бронхорасширяющем. Профилактическая эффективность при лечении астмы, в частности, может проявляться у субъектов, подверженных утренним приступам. Утренний приступ является установленным астматическим синдромом, обычным для значительной доли страдающих астмой и характеризующимся приступом астмы, происходящим, например, примерно от 4 до 6 ч утра, т.е. в период времени, значительно удаленный от момента предыдущего введения симптоматического противоастматического средства.
Соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения и/или предупреждения легочную гипертензию, включая, но не ограничиваясь только ими, первичную легочную гипертензию (ПЛГ); вторичную легочную гипертензию (ВЛГ); семейную ПЛГ; спорадическую ПЛГ; предкапиллярную легочную гипертензию; легочную артериальную гипертензию (ЛАГ); гипертензию легочной артерии; идиопатическую легочную гипертензию; тромботическую легочную артериопатию (ТЛА); плексогенную легочную артериопатию; легочную гипертензию функциональных классов от I до IV и легочную гипертензию, обусловленную дисфункцией левого желудочка, связанную с ним или вторичную по отношению к нему, заболевание митрального клапана, констриктивный перикардит, стеноз аорты, кардиомиопатию, средостенный фиброз, аномальный легочный венозный дренаж, легочное веноокклюзивное заболевание, коллагеновое заболевание сосудов, врожденное заболевание сердца, инфицирование вирусом ВИЧ, воздействие лекарственных средств и токсинов, таких как фенфлурамины, застойную сердечную недостаточность, легочную венозную гипертензию, хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, нарушение дыхания во сне, альвеолярное гиповентиляционное нарушение, длительное пребывание на большой высоте, заболевание легких у новорожденных, альвеолярно-капиллярную дисплазию, серповидноклеточную анемию, другие коагуляционные нарушения, хроническую тромбоэмболию, заболевание соединительной ткани, волчанку, шистосоматоз, саркоидоз или легочный капиллярный гемангиоматоз.
Легочная гипертензия, которую лечат соединениями, фармацевтическими композициями и фармацевтической комбинацией, предлагаемой в настоящем изобретении, представляет собой легочную гипертензию, связанную с нарушениями дыхательной системы и/или гипоксемией, включая хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, нарушение дыхания во сне, альвеолярное гиповентиляционное нарушение, длительное пребывание на большой высоте, заболевание легких у новорожденных и альвеолярно-капиллярную дисплазию, но предпочтительно хроническое обструктивное заболевание легких.
Соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения заболеваний или нарушений, опосредуемых ингибированием АЬК-5 или ингибированием АЬК-4, включая, но не ограничиваясь только ими, легочную гипертензию, фиброз легких, фиброз печени или остеопороз. Соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения фиброза легких, включая, но не ограничиваясь только им, идиопатический фиброз легких.
Миостатин, представитель семейства трансформирующих факторов роста β (ТСЕв), является основным негативным регулятором массы скелетных мышц. У крупного рогатого скота, страдающего ги
- 50 019507 пертрофией мышц, и при гипертрофией скелетных мышц у человека обнаружены различные мутации гена миостатина. Важная роль миостатина при росте скелетных мышц и нарушениях подтверждена во многих исследованиях ш νί\Ό и ш νίΙΐΌ. Например, специфическое сверхэкспрессирование миостатина в мышцах мышей приводит к потере мышечной массы, тогда как у мышей, не содержащих миостатина, увеличена мышечная масса и уменьшено количество жира. В соответствии с этим системное введение миостатина вызывает кахексию, а ингибирование миостатина, например, нейтрализующими миостатин антителами 1А16, увеличивает мышечную массу и мышечную силу у мышей дикого типа и страдающих дистрофией мышей тбх. Кроме того, повышенное содержание миостатина обнаружено при экспериментальной и клинической атрофии мышц, например, у пациентов, зараженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), страдающих раком или циррозом печени, а также при саркопении в пожилом возрасте и при лечении глюкокортикоидами. Эти данные свидетельствуют о перспективности ингибиторов миостатина в качестве средств лечения атрофии и дистрофий мышц.
Миостатин передает сигналы через 8таб2/3, кроме того, показано, что зрелый миостатин действует посредством активина типа ПЬ и рецептора активина, такого как рецепторы киназы в адипоцитах. Предполагают, что миостатин ингибирует дифференциацию и вызывает атрофию путем передачи сигналов посредством активинового рецептора, такого как рецептор киназы. Кроме того, ингибирование передачи сигналов активином стимулирует дифференциацию ккМС и вызывает гипертрофию ккМС.
Соединения, фармацевтические композиции и фармацевтическая комбинация, предлагаемые в настоящем изобретении, также применяют для лечения заболеваний мышц, включая атрофии мышц (например, атрофия от бездеятельности), дистрофии мышц (например, дистрофия мышц Дюшена, дистрофия мышц Беккера, конечностно-поясная дистрофия, плече-лопаточно-лицевая миопатия), саркопению и кахексию.
Семейство киназ Аигога.
Киназы Аигога представляют собой серин/треонинпротеинкиназы, которые регулируют многие процессы во время деления клеток и необходимы для пролиферации клеток. Киназы Аигога играют важную роль в процессе разделения хромосом и цитокенеза во время митоза. Для правильной плоидности клеток необходимо точное разделение митотических хромосом. Киназы Аигога регулируют сегрегацию хроматид и способствуют разделению генетического материала делящихся клеток между дочерними клетками. Дефекты при этой сегрегации могут привести к генетической нестабильности, т.е. к состоянию, которое значительно связано с онкогенезом. Кроме участия в качестве митотических регуляторов эти три представителя семейства киназ млекопитающих привлекли значительный интерес в области исследования рака вследсвие их усиленных профилей экспрессии при многих раковых заболеваниях человека.
В клетках млекопитающих идентифицированы 3 киназы Аигога: киназа Аигога А; киназа Аигога В; киназа Аигога С (А1е1). Киназы Аигога человека обладают сходной организацией доменов и включают Νконцевой домен, содержащий от 39 до 129 остатков, домен протеинкиназы и короткий С-концевой домен, содержащий от 15 до 20 остатков. Все они содержат высококонсервативный киназный домен, но различаются по своим Ν-концевым участкам, которые различны по длине и общую малоконсервативную последовательность, что определяет селективность во время взаимодействие белок-белок. Киназы Аигога содержат сайт связывания АТФ с расположенным рядом углублением, которое не содержится в других киназах.
Семейство Аигога А (также известное под названиями Аигога 2, ΆΣΚ, ВТАК и IАΚ1) действует во время профазы митоза и необходимо для правильного функционирования центросом (центров организации микротрубочек в эукариотных клетках). Киназа Аигога А действует при разделении центросом и локализуется в центросомах, полюсах веретена и микротрубочках веретена в диапазоне от профазы до телофазы. Содержание белка киназы Аигога А и активность киназы увеличиваются в конце фазы С2-М. Киназа Аигога А является онкогенной и часто сверхэкспрессируется/активируется во многих линиях раковых клеток и тканях, включая рак яичников и молочной железы человека.
Аигога В (также известная под названиями Аигога I, АК2, АКК2 и ММ-1) регулирует клеточный цикл и играет роль в явлениях, происходящих во время анафазы и/или телофазы. Аигога В действует при присоединении митотического веретена к центромере. Киназа Аигога В является хромосомным белкомпассажиром, сначала локализованным к центромерам, а затем к средней зоне митотических клеток во время телофазы. Фосфорилирование гистона Н3 важно для конденсации хромосомы и входа в митоз. Фосфорилирование гистона Н3 регулируестся киназами Аигога А и Аигога В.
Аигога С (Ме1 мышей и МЕ2 человека также известны под названиями 8ТК-13 и МК3 АИККС) обладает специфическим для яичек характером экспрессии. Киназа Аигога С, как и киназа Аигога В, может действовать в качестве хромосомного белка-пассажира, сначала локализованного к центромерам, а затем к средней зоне митотических клеток. Аигога С впервые обнаружили на кластерах центромеров в диплотене сперматоцитов, и она концентрировалась на центрометах в метафазе I и II. Примечательно, что Аигога С также впервые обнаружили вдоль хромосомных осей, включая оба участка центромеров, и на плечах хромосомы в диакинезе. Во время переходов анафаза Етелофаза I и анафаза П/телофаза II расположение Аигога С менялось с переходом к средней зоне и середине веретена. При различных типах
- 51 019507 рака человека содержание транскрипта Аигога С повышено.
Нерецепторные тирозинкиназы.
Нерецепторные тирозинкиназы представляют собой набор клеточных ферментов, в которых отсутствуют внеклеточные и трансмембранные последовательности. Идентифицированы более 24 нерецепторных тирозинкиназ, включая одиннадцать подсемейств (8гс, Егк, В1к. Скк, АЬ1 Ζαρ70, Еек/Ерк, Еак, 1ак. Аск и ЫМК). Подсемейство 8гс нерецепторных тирозинкиназ содержит наибольшее количество РТК и включает 8гс, Уек, Еуп, Буп, Бек, В1к, Нек, Едг и Угк. Подсемейство ферментов 8гс было связано с онкогенезом и иммунными ответами.
Семейство киназ 8гс участвует в раке, дисфункции иммунной системы, остеопетрозе и ремоделировании костей, поэтому киназы 8гс считаются возможными терапевтическими мишенями при различных заболеваниях людей. Экспрессия 8гс связана с раковыми заболеваниями, такими как рак прямой кишки, молочной железы, печени и поджелудочной железы, некоторые В-клеточные лейкозы и лимфомы. Кроме того, антисмысловая 8гс при экспрессии в опухолевых клетках яичника и прямой кишки подавляет рост опухоли.
Скк, или С-концевая киназа 8гс, фосфорилирует и тем самым ингибирует каталитическую активность 8гс. Подавление разрушения костей при артрите обеспечено путем сверхэкспрессирования Скк в ревматоидных синовиоцитах и остеокластах. Это означает, что ингибирование 8гс может предотвратить разрушение суставов, которое характерно для пациентов, страдающих ревматоидным артритом. 8гс также играет роль в репликации вируса гепатита В. Кодируемый вирусом фактор транскрипции НВх активирует 8гс на стадии, необходимой для размножения этого вируса.
Другие киназы семейства 8гс также являются возможными терапевтическими мишенями. Бек играет роль в передаче сигналов Т-клеток, и мыши, лишенные гена Ьек, обладают плохой способностью вырабатывать тимоциты. Действие Ьек в качестве положительного активатора передачи сигналов Т-клеток показывает, что ингибиторы Ьек можно использовать для лечения аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит. Нек, Едг и Ьуп являются важными медиаторами передачи сигналов интегрином в миелоидных лейкоцитах. Поэтому ингибирование этих медиаторов киназы может быть применимо для лечения воспаления.
Семейство киназ 1анн5 ИЛИ).
Киназы 1апи8 ИЛИ) представляют собой семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ, обладающих молекулярными массами в диапазоне 120-140 кДа, которые передают опосредуемые цитокинами сигналы по пути 1ЛК-8ТЛТ. Семейство 1ЛК включает 4 представителей: 1ЛК1, 1ЛК2, 1ЛК3 и ΤΥΚ2. Семейства цитокиновых рецепторов типа I и типа II не обладают киназной каталитической активностью, поэтому для фосфорилирования и активации расположенных в прямом направлении белков, участвующих в путях передачи их сигналов, основываются на семействе тирозинкиназ 1ЛК.
Эти рецепторы существуют в виде спаренных полипептидов и поэтому содержат два передающих сигналы внеклеточных домена. 1ЛК содержат два почти идентичных внеклеточных домена, передающих сигналы, причем один домен обладает киназной активностью, а другой играет роль в передаче сигналов в прямом направлении. 1ЛК связаны с обогащенным пролином участком в каждом внутриклеточном домене, который расположен рядом с клеточной мембраной и называется участком Ьох1/Ьох2. После связывания рецептора с соответствующим своим цитокином/лигандом его конформация меняется, и эти два 1ЛК сближаются для фосфорилирования друг друга. Аутофосфорилирование 1ЛК индуцирует конформационное изменение в самом себе, которое позволяет ему передавать сигнал путем дальнейшего фосфорилирования и активации факторов транскрипции, называющихся 8ТЛТ. Активированные 8ТЛТ отщепляются от рецептора и образуют димеры, которые подвергаются транслокации в ядро клетки, в котором они регулируют транскрипцию выбранных генов.
1ЛК1 необходимы для передачи сигналов некоторых цитокинов типа I и типа II. Она взаимодействует с общей гамма-цепью (ус) рецепторов цитокинов типа I и вызывает сигналы от семейства рецепторов Ш-2 (например, !Η-2Η, [Н-7Н, Ш-Ж и Ш-15В), семейства рецепторов Ш-4 (например, ШНЕ и [Б13В), семейства рецепторов др130 (например, Ш-6В, Ш-11В, БШ-В, О8М-В, рецептора кардиотрофина-1 (СТ-1В), рецептора цилиарного нейротрофического фактора (СЭТЕ-В), рецептора нейротрофина-1 (ИИТ-Ш) и лептина-В). 1ЛК1 также важна для передачи сигналов интерферонами типа I (ΓΕΝ-α/β) и типа II (ΣΕΝ-γ) и представителями семейства БС-10 через рецепторы цитокинов типа II. 1ЛК1 играет критически важную роль в инициировании ответов на множество основных семейств цитокиновых рецепторов.
1ЛК2 участвовала в передаче сигналов представителями семейства цитокиновых рецепторов типа II (например, рецепторов интерферонов), семейства рецепторов СМ-С8Е (Ш-3В, Ш-5В и СМ-С8Е-В), семейства рецепторов др130 (например, Ш-6В) и одноцепочечных рецепторов (например, Ερο-В, Тро-В, СН-В, РВБ-В). Передача сигналов с помощью 1ЛК2 активируется в прямом направлении от пролактинового рецептора. Слияния генов 1ЛК2 с ТЕБ(ЕТУ6) (ТЕБ-1ЛК2) и генами РСМ1 обнаружены у пациентов, страдающих лейкозом. Кроме того, мутации в 1ЛК2 участвовали в истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и других миелопролиферативных нарушениях. Эта мутация, замена валина на фени
- 52 019507 лаланин в положении 617, видимо, делает гематопоэтические клетки более чувствительными по отношению к факторам роста, таким как эритропоэтин и тромбопоэтин.
ЛАК3 действует при передаче сигналов и взаимодействует с представителями семейства ЗТАТ (передающие сигналы и активаторы транскрипции). ЛАК3 экспрессируется преимущественно в иммунных клетках и передают сигнал в ответ на их активацию путем фосфорилирования тирозина интерлейкиновыми рецепторами. Мутации, которые отменяют функцию ЛАК3, вызывают аутосомный ТКИД (тяжелый комбинированный иммунодефицит). Экспрессия ЛАК3 в основном ограничена гематопоэтическими клетками. Чаще всего она экспрессируется в Т-клетках и клетках ИК, но индуцировалась и в других лейкоцитах, включая моноциты. ЛАК3 участвует в передаче сигналов рецепторами, которые используют общую гамма-цепь (уС) семейства цитокиновых рецепторов типа I (например, ГЬ-2К, ГЬ-4К, ГЬ-7К, ГЬ-9К, ГЬ-15К и ГЬ-21К) [2]. Мутации ЛАК3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (ТКИД).
Тирозинкиназа 2 (ТУК2) участвует в передаче сигналов ШЫ-а, ^-6, [Ц-10 и [Ц-12. Лейкоцитоспецифическая протеинтирозинкиназа (Ьск).
Ьск (или лейкоцитоспецифическая протеинтирозинкиназа) представляет собой белок, расположенный в лимфоцитах. Ьск является представителем семейства Згс тирозинкиназ и фосфорилирует тирозиновые остаткинекоторых белков, участвующих в путях передачи внутриклеточных сигналов в лимфоцитах.
Ьск обычно обнаруживается в Т-клетках. Он ассоциируется с цитоплазматическими конфевыми участками сорецепторов СЬ4 и СЭ8 в хелперных Т-клетках и цитотоксических Т-клетках соответственно для содействия передаче сигналов от комплекса рецептора Т-клетки (ТСК). Когда рецептор Т-клетки занят специфическим антигеном, поставляемым МНС, Ьск фосфорилирует внутриклеточные цепи СЬ3 и ζ-цепи комплекса ТСК, обеспечивая связывание с ним для другой цитоплазматический тирозинкиназы, называющейся ΖΆΡ-70. Затем Ьск фосфорилирует и активирует ΖАΡ-70, который, в свою очередь, фосфорилирует другую молекулу каскада сигналов, называющуюся ЬАТ (аббревиатура для линкера активированных Т-клеток), трансмембранного белка, который выступает в качестве сайта связывания целого ряда других белков, наиболее важными из которых являются Зйс-6гЬ2-ЗОЗ, РЕ3К и фосфолипаза С (РЬС).
Каскад фосфорилирования тирозина, инициируемый посредством Ьск, достигаем высшей точки во внутриклеточной модилизации ионов кальция (Са2+) и активации важных каскадов сигналов в лимфоците. Он включает путь Как-МЕК-ЕКК, который продолжает активацию некоторых факторов транскрипции, таких как ОТАТ, ΝΕκΒ и АР-1. Эти факторы транскрипции регулируют продуцирование большого количества генных продуктов, в особенности цитокинов, таких как интерлейкин-2, который стимулирует длительную пролиферацию и дифференциацию активированных лимфоцитов.
Ьск фосфорилирует тирозин в целом ряде белков, наиболее важными из которых являются рецептор ί.Ό3, ΖАΡ-70, ЗЬР-76, рецептор ^-2, протеинкиназа С, ЮК, РЬС, ЗНС, КакСАР, СЬ1, Уау1 и РЕ3К.
Липидкиназы.
Киназа РЮ (РКК).
Путь фосфатидилинозит-3'-ОН-киназы (РЕ3К) является одним из основных путей передачи сигналов, который влияет на многочисленные функции клеток, включая прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию, подвижность, метаболизм и жизнеспособность. Активация рецепторных тирозинкиназ приводит к тому, что РЕ3К фосфорилирует фосфатидилинозит-(4,5)-дифосфат, что приводит к связанному с мембраной фосфатидилинозит-(3,4,5)-трифосфату. Последний стимулирует перенос различных протеинкиназ из цитоплазмы к плазматической мембране путем связывания фосфатидилинозит-(3,4,5)трифосфата с гомологичным плекстрину (РН) доменом киназы. Киназы, которые являются расположенными в прямом направлении мишенями РЕ3К, включают фосфоинозитид-зависимую киназу 1 (РЭК1) и АКТ (также обозначаемую, как протеинкиназа В). Фосфорилирование таких киназ обеспечивает активацию или дезактивацию многочисленных других путей, включающих медиаторы, такие как СЗК3, тТОК, РКАЗ40, ЕКНЬ, ΝΕ-κΒ, ВАЭ, каспаза-9 и т.п. Важным компонентом механизма отрицательной обратной связи для пути РЕ3К является РТЕН фосфатаза, которая катализирует дефосфорилирование фосфатидилинозит-(3,4,5)-трифосфата в фосфатидилинозит-(4,5)-дифосфат. Более чем в 60% всех солидных опухолей ΡТЕN мутирован в неактивную форму, обеспечивающую конститутивную активацию пути РЕ3К. Поскольку большинство раковых заболеваний является солидными опухолями, эти данные покоазывают, что воздействие на саму РЕ3к или на отдельные расположенные в прямом направлении киназы пути РЕ3К является перспективным для смягчения или даже устранения нарушений регуляции при многих раковых заболеваниях и тем самым восстановления нормального функционирования и поведения клетки. Однако это не исключает того, что благоприятное влияние средств, модифицирующих активность РЕ3К, таких как указанные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на активность могут обеспечивать другие механизмы.
Соединения и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют активность липидкиназ, таких как киназа РЮ и/или представители семейства протеинкиназ, родственных киназе РЮ (также известные под названием РГКК и включающие ДНК-РК,
- 53 019507
АТМ, АТВ, 118МС-1 и тТОВ), таких как протеинкиназа ДНК. Такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты применимы для лечения патологических состояний, которые опосредуются активацией (включая нормальную активность или, предпочтительно, сверхактивность) одного или большего количества представителей семейства киназ ΡΙ3, предпочтительно фермента киназы ΡΙ3, таких как пролиферативные, воспалительные или аллергические патологические состояния, обструктивные заболевания и/или нарушения дыхательных путей, обычно проявляющиеся в связи с трансплантацией.
В соответствии с изложенным выше соединения по изобретению могут использоваться в способе предупреждения или лечения любых из заболеваний или нарушений, описанных выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве (см. выше Введение и фармацевтические композиции). Для любого из указанных случаев применения необходимая доза будет меняться в зависимости от пути введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния и необходимого эффекта.
Пути введения и фармацевтические композиции.
Для терапевтического применения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, пролекарств и изомеров, описанных в настоящем изобретении, такие соединения вводят в терапевтически эффективных количествах по отдельности или в качестве части фармацевтической композиции. В соответствии с этим соединения по изобретению могут использоваться в фармацевтических композициях, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или инертных наполнителей. Кроме того, такие соединения и композиции вводят по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств. Пути введения соединений формулы (I) и фармацевтических композиций включают, но не ограничиваются только ими, пероральное введение, введение в стекловидное тело, ректальное введение, парентеральное, внутривенное введение, внутрибрюшинное введение, внутримышечное введение, ингаляционное, чрескожное введение, введение в легкие, интестинальное введение, подкожное введение, интрамедуллярное введение, внутриоболочечное введение, прямое внутрижелудочковое, назальное введение, местное введение, введение в глаза или введение в уши.
Соединения формулы (I) или фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, вводят локально, тогда как в других вариантах осуществления соединения формулы (I) или фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, вводят системно. Локальное введение включает, но не ограничивается только ими, инъекцию в орган, необязательно в виде препарата-депо или замедленного высвобождения. Системное введение включает, но не ограничивается только ими, пероральное введение или внутривенное введение. Соединения формулы (I) или фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, вводят в виде системы направленной доставки лекарственного средства, такой как, только в качестве примера, липосомы, на которые нанесены специфичные для этого органа антитела. Липосомы направленно и селективно воздействуют на орган. Соединения формулы (I) или фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, вводят в форме препарата быстрого высвобождения, а в других вариантах осуществления соединения формулы (I) или фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, вводят в форме препарата пролонгированного высвобождения. Соединения формулы (I) или фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, вводят в форме препарата промежуточного по скорости высвобождения.
Терапевтически эффективное количество будет меняться, в частности, в зависимости от тяжести подвергающегося лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности вводимого соединения, пути введения и необходимого лечения. В некоторых вариантах осуществления указано, что удовлетворительные результаты получают при использовании суточных доз соединения формулы (I), составляющих от примерно от 0,03 до 2,5 мг/(кг массы тела). В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), вводимого перорально, находится в диапазоне от 0,05 до 100 мкг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), вводимого местно, находится в диапазоне от 0,05 до 100 мкг/кг массы тела. В других вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), вводимого парентерально, находится в диапазоне от 0,05 мкг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), вводимого внутримышечно, находится в диапазоне от 0,05 до 100 мкг/кг массы тела. Указанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например человека, находится в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 100 мг соединения формулы (I), обычно вводимого, например, в виде разделенных доз до 4 раз в день или в форме регулируемого высвобождения. В одном варианте осуществления разовые дозированные формы для перорального введения содержат примерно от 1 до 50 мг соединения формулы (I).
Способы приготовления фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, включают смешивание соединения (I), описанного в настоящем изобретении, с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых
- 54 019507 носителей, разбавителей или инертных наполнителей. Фармацевтические композиции содержат соединение формулы (Ι) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (Ι) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или инертным наполнителем готовят с помощью процедур смешивания, растворения, гранулирования, приготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, включения или прессования и/или нанесения покрытия. Такие композиции необязательно содержат инертные наполнители, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Такие композиции стерилизуют.
Пероральные дозированные формы.
Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (Ι), вводят перорально в виде отдельных дозированных форм, где такие дозированные формы включают, но не ограничиваются только ими, капсулы, желатиновые капсулы, каплеты, таблетки, жевательные таблетки, порошки, пилюли, драже, гранулы, жидкости, гели, сиропы, ароматизированные сиропы, эликсиры, взвеси, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, съедобные пенки или взбитые массы и жидкие эмульсии типа масло-в-воде или жидкие эмульсии типа вода-в-масле. Капсулы, желатиновые капсулы, каплеты, таблетки, жевательные таблетки, порошки или гранулы, использующиеся для перорального введения по меньшей мере одного соединения формулы (Ι), готовят смешиванием по меньшей мере одного соединения формулы (Ι) (активного ингредиента) по меньшей мере с одним инертным наполнителем с использованием обычных фармацевтических методик смешивания. Неограничивающие примеры инертных наполнителей, использующихся в пероральных дозированных формах, описанных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, связующие, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, абсорбенты, красители, ароматизаторы, консерванты и подсластители.
Неограничивающие примеры таких связующих включают, но не ограничиваются только ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмальную пасту, предварительно желатинизированный крахмал или другие крахмалы, сахара, желатин, натуральные и синтетические камеди, такие как камедь акации, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (только в качестве примера, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза), алюмосиликат магния, поливинилпирролидон и их комбинации.
Неограничивающие примеры таких наполнителей включают, но не ограничиваются только ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоты, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. Связующее или наполнитель в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится в количестве, составляющем от примерно 50 до примерно 99 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию или дозированную форму.
Неограничивающие примеры таких разрыхлителей включают, но не ограничиваются только ими, агар-агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, карбонат кальция, карбонат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, калиевую соль полакрилина, натриевую соль гликолята крахмала, картофельный или крахмал маниоки, предварительно желатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгинаты, другие целлюлозы, камеди и их комбинации. Количество разрыхлителя, использующегося в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, составляет от примерно 0,5 до примерно 15 мас.% разрыхлителя, тогда как в других вариантах осуществления количество составляет от примерно 1 до примерно 5 мас.% разрыхлителя.
Неограничивающие примеры таких смазывающих веществ включают, но не ограничиваются только ими, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (только в качестве примера, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, олеат натрия, этилолеат, этиллаурат, агар-агар, диоксид кремния, силикагель еу1оШ® (АБВОЗШ 200, выпускающийся фирмой ^.В. Οπίίχ Со. оР ВаШтоге, Мб.), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (продающийся фирмой Эеди^а Со. оР Ρ^аηо, Тех.), САВ-О-81Ь (пирогенный диоксид кремния, продающийся фирмой СаЬоР Со. оР Войои, Маее.) и их комбинации. Количество смазывающих веществ, использующихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, составляем менее примерно 1 мас.% в пересчете на фармацевтические композиции или дозированные формы.
Неограничивающие примеры таких разбавителей включают, но не ограничиваются только ими, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицин или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления таблетки и капсулы готовят путем равномерного смешива
- 55 019507 ния по меньшей мере одного соединения формулы (I) (активных ингредиентов) с жидкими носителями, тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими и при необходимости последующее формование продукта с приданием необходимой формы. В некоторых вариантах осуществления таблетки готовят прессованием. В других вариантах осуществления таблетки готовят формованием.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) вводят перорально в дозированной форме регулируемого высвобождения. Такие дозированные формы используют для обеспечения медленного или регулируемого высвобождения одного или большего количества соединений формулы (I). Регулируемое высвобождение обеспечивают, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы, микросферы или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления дозированные формы регулируемого высвобождения используют для пролонгирования активности соединения формулы (I), уменьшения частоты приема и улучшения соблюдения режима лечения пациентом.
Для введения соединений формулы (I) в виде пероральных жидкостей, таких как растворы, сиропы и эликсиры, их готовят в виде разовых дозированных форм, таких чтобы заданное количество раствора, сиропа или эликсира содержало заранее заданное количество соединения формулы (I). Сиропы готовят путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры готовят путем использования нетоксичного спиртового разбавителя. Суспензии готовят путем диспергирования соединения в нетоксичном разбавителе. Неограничивающие примеры инертных наполнителей, использующихся в качестве пероральных жидкостей для перорального введения, включают, но не ограничиваются только ими, солюбилизаторы, эмульгаторы, ароматизирующие агенты, консерванты и окрашивающие агенты. Неограничивающие примеры солюбилизаторов и эмульгаторов включают, но не ограничиваются только ими, воду, гликоли, масла, спирты, этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтилена с сорбитом. Неограничивающие примеры консервантов включают, но не ограничиваются только ими, бензоат натрия. Неограничивающие примеры ароматизирующих агентов включают, но не ограничиваются только ими, масло мяты перечной или натуральные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители.
Парентеральные дозированные формы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят парентерально различными путями, включая, но не ограничиваясь только ими, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный.
Такие парентеральные дозированные формы вводят в виде стерильных или стерилизуемых растворов, суспензий для инъекций, сухих и/или лиофилизированных продуктов, готовых для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом разбавителе для инъекции (восстанавливающиеся порошки) и эмульсии. Разбавители, использующиеся в таких дозированных формах, включают, но не ограничиваются только ими, воду для инъекций Фармакопеи США; водные разбавители, такие как, но не ограничиваясь только ими, хлорид натрия для инъекций, физиологический буферный раствор, раствор Рингера для инъекций, декстрозу для инъекций, декстрозу и хлорид натрия для инъекций и содержащий лактат раствор Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой разбавители, такие как, но не ограничиваясь только ими, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; неводные разбавители, такие как, но не ограничиваясь только ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или композицию, содержащую одно или большее количество соединений формулы (I), вводят парентерально посредством болюсной инъекции. В других вариантах осуществления соединение формулы (I) или композицию, содержащую одно или большее количество соединений формулы (I), вводят парентерально посредством непрерывного вливания. Препараты для инъекций поставляют в виде разовой дозированной формы, только в качестве примера, в ампулах, или препараты для инъекций поставляют в содержащих множество доз контейнерах, в которые помещен консервант. Композиции также могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях и они могут содержать использующиеся для приготовления композиций агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Чрескожное введение.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят чрескожно. Такие чрескожные дозированные формы включают пластыри резервуарного типа или матричного типа, которые наносят на кожу и носят в течение определенного периода времени, чтобы обеспечить проникновение необходимого количества соединения формулы (I). Только в качестве примера, такие чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую защитный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно совместно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения к коже реципиента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и
- 56 019507 средства для закрепления устройства на коже. В других вариантах осуществления используют матричный чрескожный препарат. В некоторых вариантах осуществления чрескожное введение используют для непрерывного введения, тогда как в других вариантах осуществления чрескожное введение используют для периодического введения соединения формулы (I) в регулируемых количествах.
В некоторых вариантах осуществления скорость всасывания снижают с помощью регулирующих скорость мембран или путем включения соединения в полимерную матрицу или гель. В некоторых вариантах осуществления чрескожное введение проводят с помощью чрескожного пластыря.
Препараты для чрескожной доставки соединения формулы (I) содержат соединение формулы (I) в эффективном количестве, носитель и необязательно разбавитель. Носители включают, но не ограничиваются только ими, впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители для содействия проникновению через кожу реципиента, такие как воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропил пальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления такие системы чрескожной доставки содержат усилители проницаемости, содействующие доставке в ткань одного или большего количества соединений формулы (I). Такие усилители проницаемости включают, но не ограничиваются только ими, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирт; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; разные марки коллидона (повидон, поливидон); мочевину; различные растворимые или нерастворимые в воде сложные эфиры сахаров, такие как Т\уссп 80 (полисорбат 80) и 8рап 60 (сорбитанмоностеарат).
В других вариантах осуществления значение рН такой чрескожной фармацевтической композиции или дозированной формы, или ткани, на которую наносят фармацевтическую композицию или дозированную форму, регулируют для улучшения доставки одного или большего количества соединений формулы (I). В других вариантах осуществления для улучшения доставки регулируют полярность растворителя, носителя, его ионную силу или тоничность. В других вариантах осуществления для улучшения доставки добавляют такие соединения, как стеараты, чтобы изменить гидрофильность или липофильность одного или большего количества соединений формулы (I). В некоторых вариантах осуществления такие стеараты выступают в качестве разбавителя липидов в препарате, в качестве эмульгирующего агента или поверхностно-активного вещества и в качестве агента, улучшающего доставку или улучшающего проницаемость. В других вариантах осуществления для дополнительного изменения характеристик полученной композиции используют различные соли, гидраты или сольваты соединения формулы (I).
В других вариантах осуществления чрескожную доставку соединения формулы (I) проводят с помощью ионофоретических пластырей.
Местные дозированные формы.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) вводят путем местного нанесения фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), в виде лосьонов, гелей, мазей, растворов, эмульсий, суспензий или кремов. Препаратами, подходящими для местного нанесения на кожу, являются водные растворы, мази, кремы или гели, тогда как препаратами для введения в глаза являются водные растворы. Такие препараты необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты.
Такие препараты местного применения содержат по меньшей мере один носитель и необязательно по меньшей мере один разбавитель. Такие носители и разбавители включают, но не ограничиваются только ими, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления такие препараты местного применения содержат усилители проницаемости, содействующие доставке в ткань одного или большего количества соединений формулы (I). Такие усилители проницаемости включают, но не ограничиваются только ими, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирт; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; разные марки коллидона(повидон, поливидон); мочевину; различные растворимые или нерастворимые в воде сложные эфиры сахаров, такие как Т\уссп 80 (полисорбат 80) и 8рап 60 (сорбитанмоностеарат).
Введение в легкие.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят путем ингаляции. Дозированные формы для ингаляционного введения готовят в виде аэрозолей или сухих порошков. Аэрозольные препараты для ингаляционного введения содержат раствор или мелкодисперсную суспензию по меньшей мере одного соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Кроме того, такие фармацевтические композиции необязательно содержат порошкообразную основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, и необязательно модификатор характеристик, такой как Ь-лейцин или другая аминокислота, и/или соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) необходимо вводить непосредст
- 57 019507 венно в легкие путем ингаляции с использованием мерного дозирующего ингалятора (МДИ), в которых используется контейнер, который содержит подходящий низкокипящий пропеллент, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, или ингалятор для сухих порошков (ИСП), в котором порция газа используется для образования внутри контейнера облака сухого порошка, которое затем вдыхает пациент. В некоторых вариантах осуществления готовят капсулы и патроны из желатина для использования в ингаляторе или устройстве для вдувания порошка, содержащие порошкообразную смесь соединения формулы (I) и порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) доставляют в легкие с использованием устройства для распыления жидкости и в таком устройстве используют сопло с отверстиями очень небольшого размера для распыления жидких лекарственных препаратов, которые затем можно вдохнуть непосредственно в легкие. В других вариантах осуществления соединение формулы (I) доставляют в легкие с использованием устройства для распыления типа небулайзера, когда устройство типа небулайзера образуют аэрозоли жидких лекарственных препаратов с помощью ультразвука и образуют мелкие частицы, которые можно легко вдохнуть. В других вариантах осуществления соединение формулы (I) доставляют в легкие с использованием электрогидродинамического (ЭГД) аэрозольного устройства, когда такие ЭГД аэрозольные устройства используют электрическую энергию для распыления жидких растворов или суспензий лекарственных препаратов.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, описанные в настоящем изобретении, также содержат один или большее количество усилителей абсорбции. В некоторых вариантах осуществления такие усилители абсорбции включают, но не ограничиваются только ими, гликолят натрия, капрат натрия, №лаурил-3-О-мальтопиранозид, ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) и смешанные мицеллы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят назально. Дозированные формы для назального введения готовят в виде аэрозолей, растворов, капель, гелей или сухих порошков.
Ректальное введение.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят ректально в виде суппозиториев, клизм, удерживающих клизм, мазей, кремов, ректальных пен или ректальных гелей. В некоторых вариантах осуществления такие суппозитории готовят из жировых эмульсий или суспензий, масла какао или других глицеридов.
Введение в форме депо.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), готовят в виде препаратов-депо. Такие препараты длительного действия вводят путем имплантации (например, подкожной или внутримышечной) или путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления такие препараты содержат полимерные или гидрофобные вещества (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменные смолы, или представляют собой умеренно растворимые производные, например, умеренно растворимую соль.
В некоторых вариантах осуществления формы-депо для инъекций готовят путем формирования микрокапсулированных матриц соединения формулы (I) в биологически разлагающихся полимерах. Скорость высвобождения соединения формулы (I) регулируется путем изменения отношения количества соединения формулы (I) к количеству полимера и выбора типа конкретного использующегося полимера. В других вариантах осуществления формы-депо для инъекций готовят путем включения соединения формулы (I) в липосомы или микроэмульсии.
Введение в глаза.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, вводят в глаза. Введение в глаза обычно приводит к непосредственному соприкосновению средств с роговицей, в результате чего проходит по меньшей мере часть вводимых средств. В некоторых вариантах осуществления такие соединения формулы (I) или фармацевтические композиции характеризуются эффективным временем пребывания в глазу, равном от примерно 2 до примерно 24 ч. В некоторых вариантах осуществления такие соединения формулы (I) или фармацевтические композиции характеризуются эффективным временем пребывания в глазу, равном от примерно 4 до примерно 24 ч. В некоторых вариантах осуществления такие соединения формулы (I) или фармацевтические композиции характеризуются эффективным временем пребывания в глазу, равном от примерно 6 до примерно 24 ч.
Введение в глаза при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, местное введение, внутриглазную инъекцию, субсетчаточные инъекции, инъекцию в стекловидное тело, окологлазное введение, подконъюктивальную инъекции, ретробульбарные инъекции, внутрикамеральные инъекции (включая инъекции в переднюю камеру или стекловидную камеру), инъекции под тенонову капсулу или имплантаты, офтальмологических растворов, офтальмологических суспензий, офтальмологических мазей, глазных имплантатов и глазных вставок, внутриглазных растворов, использование ионтофореза, включение в хирургические орошающие растворы и упаковки (только в качестве
- 58 019507 примера, насыщенный ватный компресс, вставленный в свод). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, готовят в виде офтальмологической композиции и вводят местно в глаза. Такие местно вводимые офтальмологические композиции включают, но не ограничиваются только ими, растворы, суспензии, гели или мази.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, использующиеся для введения в глаза, находятся в форме жидкости, в которой композиции содержатся в растворе, в суспензии или в них обеих. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция представляет собой гелевый препарат. В других вариантах осуществления жидкая композиция является водной. В других вариантах осуществления такие жидкие композиции представляют собой мази. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят в глаза в виде глазных капель, приготовленных в виде водных растворов, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты. Необходимую дозу вводят в глаза с помощью известного количества капель. Только в качестве примера, в случае капли объемом 25 мкл введение 1-6 капель доставляет 25-150 мкл композиции. В некоторых вариантах осуществления водные композиции содержат от примерно 0,01 до примерно 50 мас./об.% соединения формулы (I). В других вариантах осуществления водные композиции содержат от примерно 0,1 до примерно 20 мас./об.% соединения формулы (I). В других вариантах осуществления водные композиции содержат от примерно 0,2 до примерно 10 мас./об.% соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления водные композиции содержат от примерно 0,5 до примерно 5% мас./об.% соединения формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления водные композиции обладают офтальмологически приемлемыми значениями рН и осмоляльностью. В некоторых вариантах осуществления водные композиции включают одно или большее количество офтальмологически приемлемых агентов, регулирующих рН, или буферных агентов, включая кислоту, такие как уксусную, борную, лимонную, молочную, фосфорную и хлористоводородную; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включают в количестве, достаточном для поддержания значения рН композиции в офтальмологически приемлемом диапазоне.
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат одну или большее количество офтальмологически приемлемых солей в количестве, необходимом для доведения осмоляльности композиции до офтальмологически приемлемого диапазона. Такие соли включают соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат, бикарбонат, сульфат, тиосульфат или бисульфит в качестве анионов; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
В некоторых вариантах осуществления водные композиции также содержат один или большее количество полимеров в качестве суспендирующих агентов. Такие полимеры включают, но не ограничиваются только ими, растворимые в воде полимеры, такие как полимеры целлюлозы, описанные в настоящем изобретении (только в качестве примера, гидроксипропилметилцеллюлоза), и нерастворимые в воде полимеры, описанные в настоящем изобретении (только в качестве примера, сшитые содержащие карбоксигруппы полимеры). В некоторых вариантах осуществления водные композиции такое содержат офтальмологически приемлемый мукоадгезивный полимер, выбранный например, из группы, включающей, карбомер (полимер акриловой кислоты), поли(метилметакрилат), полиакриламид, поликарбонил, сополимер акриловая кислота/бутилакрилат, альгинат натрия и декстран.
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат офтальмологически приемлемые солюбилизирующие агенты, которые способствуют растворению соединения формулы (I). Термин солюбилизирующий агент обычно включает агенты, которые приводят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора средства. В некоторых вариантах осуществления в качестве солюбилизирующих агентов используют офтальмологически приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества, включая, но не ограничиваясь только ими, полисорбат 80. В других вариантах осуществления в качестве солюбилизирующих агентов используют офтальмологически приемлемые гликоли, включая, но не ограничиваясь только ими, полигликоли, полиэтиленгликоль 400 и простые эфиры гликоля.
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат одно или большее количество офтальмологически приемлемых поверхностно-активных веществ, предназначенных для повышения физической стабильности или для других целей. Такие неионогенные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются только ими, системы полиоксиэтилен - глицериды жирных кислот и растительные масла (только в качестве примера, систему полиоксиэтилен (60) - гидрированное касторовое масло) и алкиловые простые эфиры и фениловые простые эфиры полиоксиэтилена (только в качестве примера, октоксинол 10 и октоксинол 40).
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат один или большее количество
- 59 019507 офтальмологически приемлемых консервантов, предназначенных для подавления микробиологической активности. Такие консерванты включают, но не ограничиваются только ими, содержащие ртуть вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалконийхлорид, цетилтриметилбромид аммония и цетилпиридинийхлорид.
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат один или большее количество антиоксидантов, предназначенных для повышения химической стабильности, если это необходимо. Такие антиоксиданты включают, но не ограничиваются только ими, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.
В некоторых вариантах осуществления водные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, упакованы в содержащие одну дозу повторно не закрывающиеся контейнеры, тогда как в других вариантах осуществления водные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, упакованы в содержащие несколько доз повторно закрывающиеся контейнеры, причем в композицию включен консервант.
Введение в уши.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят в уши в виде ушных капель. Препараты представляют собой водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты.
Комбинированные средства лечения.
Соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение (I), вводят по отдельности (без дополнительного терапевтического средства) для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы Вок, КОВ, ЕМ8, с-ЕМ8, ЕЬТ3, с-Κίΐ, .1АК2. 1АК3, Аигога, ΡΌΟΕΒ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1В, АЬК4, АЬК5 и/или АСК, описанной в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение (I), вводят по отдельности (без дополнительного терапевтического средства) для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1В, и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, вводят в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы Вок, КЭВ, ЕМ8, с-ЕМ8, ЕЬТ3, с-Кй, .1АК2. 1АК3, Аигога, ΡΌΟΕΒ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1В, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, вводят в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1В и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, готовят в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств и вводят для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы Вок, КЭВ, ЕМ8, с-ЕМ8, ЕЬТ3, с-Кй, .1АК2. 1АК3, Аигога, ΡΌΟΕΒ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1В, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, готовят в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств и вводят для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1В и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, вводят последовательно с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы Вок, КЭВ, ЕМ8, сЕМ8, ЕЬТ3, с-Кй, .1АК2. 1АК3, Аигога, ΡΌΟΕΒ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1В, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК,
- 60 019507 описанной в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединения формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, вводят последовательно с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР1К и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Комбинированные средства лечения включают введение соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), до введения одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы Коз, КОК, РМ8, с-РМ8, РЬТ3, с-Кй, 1АК2, 1АК3, Ашота, РБОРК, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Комбинированные средства лечения включают введение соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), до введения одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Комбинированные средства лечения включают введение соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), после введения одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы Коз, КОК, РМ8, с-РМ8, РЬТ3, с-Кй, 1АК2, 1АК3, Ашота, РБОРК, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Комбинированные средства лечения включают введение соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), после введения одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Комбинированные средства лечения включают введение соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), одновременно с введением одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы Коз, КОК, РМ8, с-РМ8, РЬТ3, сКй, 1АК2, 1АК3, Ашота, РБОРК, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Комбинированные средства лечения включают введение соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), одновременно с введением одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Комбинированные средства лечения включают введение соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)-(XIX), приготовленной вместе с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы Коз, КОК, РМ8, сРМ8, РЬТ3, с-Кй, 1АК2, 1АК3, Ашота, РБОРК, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
Комбинированные средства лечения включают введение соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)-(XIX), приготовленной вместе с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств, для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью протеинкиназы ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮРГК и/или АЬК, описанной в настоящем изобретении.
В комбинированной терапии соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются модуляторами активности протеинкиназы Коз, КОК, РМ8, с-РМ8, РЬТ3, с-Кй 1АК2, 1АК3, Ашота, РБОРК, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1К, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК. В комбинирован
- 61 019507 ной терапии соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются ингибиторами активности протеинкиназы ^кА, ΤγΚΒ, Τγ1<0’, 1СЕ-1В и/или АЬК.
В комбинированной терапии соединения формулы (Ι), предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и дополнительное терапевтическое средство (средства) действуют аддитивно. В комбинированной терапии соединения формулы (Ι), предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и дополнительное терапевтическое средство (средства) действуют синергетически.
Соединения формулы (Ι), предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (Ι), вводят пациенту, который ранее не подвергался или в настоящее время не подвергается лечению другим терапевтическим средством.
Дополнительные терапевтические средства, использующиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (Ι), предлагаемым в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваются только ими химиотерапевтические средства, противовоспалительные средства, бронхорасширяющие средства, антигистаминные средства, противоотечные средства, противокашлевые средства, иммуномодулирующие средства, антипролиферативные средства, цитостатические средства, цитотоксические средства, ингибиторы биосинтеза полиаминов, ингибиторы протеинкиназы, ингибиторы серин/треонинпротеинкиназы, ингибиторы протеинкиназы С, ингибиторы тирозин протеинкиназы, ингибиторы рецептора ЕСЕ тирозинкиназы, (например, пресса®, ингибиторы рецептора тирозинкиназы УЕСЕ, (например, ΡΤ^87 или авастин®), ингибиторы рецептора тирозинкиназы ΡΌ0Ρ, (например, 8ΤΙ571 (гливек®)), цитокин, негативный регулятор роста, такой как Τ0Ε-β или ΙΕΝ-β, ингибитор ароматазы (например, летрозол (фемара®) или анастрозол), ингибитор взаимодействия домена 8Н2 с фосфорилированным белком, антиэстрогены, бисфосфонаты (например, аредиа® или зомета®) и моноклональные антитела (например, к НЕВ2, такой как трастузумаб).
Противовоспалительные средства, использующиеся в комбинации с одним или большим количеством соединений формулы (Ι), описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваются только ими, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метил салицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенамовая кислота, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, напроксен-натрий, фенопрофен, кетопрофен, флурбинпрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, набуметом, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон и нимесулид, антагонисты лейкотриена, включая, но не ограничиваясь только ими, зилеутон, ауротиоглюкоза, тиомалат золота-натрия и ауранофин, стероиды, включая, но не ограничиваясь только ими, алклометазондипропионат, амцинонид, беклометазондипропионат, бетаметазон, бетаметазонбензоат, бетаметазондипропионат, бетаметазоннатрийфосфат, бетаметазонвалерат, будезонид, циклезонид, клобетазолпропионат, клокортолонпивалат, гидрокортизон, производные гидрокортизона, дезонид, дезоксиматазон, дексаметазон, флунизолид, флукоксинолид, флурандренолид, флутиказон пропионат, глюкокортикостероиды, галциноцид, медризон, метилпреднизолон, метпреднизолонацетат, метилпреднизолон-натрийсукцинат, мометазонфуроат, параметазон ацетат, преднизолон, преднизолонацетат, преднизолон-натрийфосфат, преднизолонтебуатат, преднизон, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, триамцинолондиацетат и триамцинолонгексацетонид и другие противовоспалительные средства, включая, но не ограничиваясь только ими, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, талидомид или их производные, 5-аминосалициловая кислота, ретиноид, дитранол или кальципотриол, сульфинпиразон и бензбромарон.
Другие противовоспалительные средства, использующиеся в комбинации с одним или большим количеством соединений формулы (Ι), описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваются только ими, стероиды, описанные в АО 02/88167, АО 02/12266, АО 02/100879, АО 02/00679 (в особенности указанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), АО 03/35668, АО 03/48181, АО 03/62259, АО 03/64445, АО 03/72592, АО 04/39827 и АО 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в ΌΕ 10261874, АО 00/00531, АО 02/10143, АО 03/82280, АО 03/82787, АО 03/86294, АО 03/104195, АО 03/101932, АО 04/05229, АО 04/18429, АО 04/19935, АО 04/26248 и АО 05/05452; антагонисты ЦГВ4, такие как ВПЬ 284, СР-195543, ΌΡΟ1870, ВГВ4 этаноламид, ЬУ 293111, ЬУ 255283, СС8025019С, СР-195543, ΘΝΘ-4057, 8В 209247, 8С-53228 и описанные в и8 5451700 и АО 04/108720; антагонисты ΕΤΌ4, такие как монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, акколат, 8В2640, Ау-48252, 1С1 198615, МК-571, ЬУ-171883, Во 24-5913 и Ь-648051; агонисты допаминового рецептора, такие как каберголин, бромкриптин, ропинирол и 4-гидрокси-7-[2-[[2-[[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил]этил]амино]этил]-2(3Н)-бензотиазолон и их фармацевтически приемлемые соли (гидрохлоридом является виозан® - Ак1га2епеса); ингибиторы ΡΌΕ4, такие как циломиласт (Арифло® С1ахоЗтЦНКНпс), рофлумиласт (Вук Си16еп), У-11294А (Νηρρ), ВАУ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (Зскеппд- 62 019507
Ρίοιίβΐι), арофиллин (А1т1га11 Ргойс^Гагта), ΡΌ189659/ΡΌ168787 (Рагкс-Оау15), ААЭ-12-281 (Айа Мей1са), СПС-801 (Се1депе), 8е1СГО(ТМ) СС-10004 (Се1депе), νΜ554/υΜ565 ^егпа1й), Т-440 (ТапаЬе), КА-4490 (Куо^а Накко Кодуо), ОВС 3886 (оглемиласт, О1ептагк), АО 92/19594, АО 93/19749, АО 93/19750, АО 93/19751, АО 99/16766, АО 01/13953, АО 03/104204, АО 03/104205, АО 04/000814, АО 04/000839 и АО 04/005258 (Мегск), АО 04018450, АО 04/018451, АО 04/018457, АО 04/018465, АО 04/018431, АО 04/018449, АО 04/018450, АО 04/018451, АО 04/018457, АО 04/018465,
АО 04/019944, АО 04/019945, АО 04/045607, АО 04/037805, АО 04/063197, АО 04/103998,
АО 04/111044, АО 05012252, АО 05012253, АО 05/013995, АО 05/030212, АО 05/030725,
АО 05/087744, АО 05/087745, АО 05/087749 и АО 05/090345, а также описанные в АО 98/18796 и АО 03/39544; агонисты А2а, такие как описанные в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176,
АО 94/17090, АО 96/02543, АО 96/02553, АО 98/28319, АО 99/24449, АО 99/24450, АО 99/24451,
АО 99/38877, АО 99/41267, АО 99/67263, АО 99/67264, АО 99/67265, АО 99/67266, АО 00/23457,
АО 00/77018, АО 00/78774, АО 01/23399, АО 01/27130, АО 01/27131, АО 01/60835, АО 01/94368,
АО 02/00676, АО 02/22630, АО 02/96462, АО 03/086408, АО 04/039762, АО 04/039766, АО 04/045618 и АО 04/046083; антагонисты А2Ь, такие как описанные в АО 02/42298 и АО 03/042214.
Бронхорасширяющие средства, использующиеся в комбинации с одним или большим количеством соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваются только ими, агонисты бета-2-адренорецептора, антихолинергические средства, антимускариновые средства, ипратропийбромид, окситропийбромид, соли тиотропия, гликопирролат, СНЕ 4226 (СЫей), 8νΓ-40776, албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол, фенотерол, прокатерол, формотерол, кармотерол и О8К159797 и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие бронхорасширяющие средства, использующиеся в комбинации с одним или большим количеством соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваются только ими, соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы I в АО 0075114, предпочтительно соединения приведенные в примерах, соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы I в АО 04/16601 или формулы I АО 04/087142, соединения, такие как описанные в ЕР 147719, ЕР 1440966, ЕР 1460064, ЕР 1477167, ЕР 1574501, ΙΡ 05025045, ΙΡ 2005187357, и8 2002/0055651, и8 2004/0242622, и8 2004/0229904, и8 2005/0133417, и8 2005/5159448, и8 2005/5159448, и8 2005/171147, и8 2005/182091, и8 2005/182092, и8 2005/209227, и8 2005/256115, и8 2005/277632, и8 2005/272769, и8 2005/239778, и8 2005/215542, и8 2005/215590, и8 2006/19991, и8 2006/58530, АО 93/18007, АО 99/64035, АО 01/42193, АО 01/83462, АО 02/66422, АО 02/70490, АО 02/76933, АО 03/24439,
АО 03/42160, АО 03/42164, АО 03/72539, АО 03/91204, АО 03/99764, АО 04/16578, АО 04/22547,
АО 04/32921, АО 04/33412, АО 04/37768, АО 04/37773, АО 04/37807, АО 04/39762, АО 04/39766,
АО 04/45618 АО 04/46083, АО 04/80964, АО 04/087142, АО 04/89892, АО 04/108675, АО 04/108676, АО 05/33121, АО 05/40103, АО 05/44787, АО 05/58867, АО 05/65650, АО 05/66140, АО 05/70908,
АО 05/74924, АО 05/77361, АО 05/90288, АО 05/92860, АО 05/92887, АО 05/90287, АО 05/95328,
АО 05/102350, АО 06/56471, АО 06/74897, АО 06/8173, ЕР 424021, и8 3714357, и8 5171744, и8 2005/171147, и8 2005/182091, АО 01/04118, АО 02/00652, АО 02/51841, АО 02/53564, АО 03/00840, АО 03/33495, АО 03/53966, АО 03/87094, АО 04/18422, АО 04/05285, АО 04/96800, АО 05/77361 и АО 06/48225.
Обладающие двойным действием противовоспалительные и бронхорасширяющие средства, использующиеся в комбинации с одним или большим количеством соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваются только ими, обладающие двойным действием агонисты бета-2адренорецептора/антагонисты мускарина, такие как раскрытые в υ8 2004/0167167, υ8 2004/0242622, и8 2005/182092, и8 2005/256114, и8 2006/35933, АО 04/74246, АО 04/74812, АО 04/89892 и АО 06/23475.
Антигистаминные лекарственные вещества, использующиеся в комбинации с одним или большим количеством соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваются только ими, цетиризингидрохлорид, левоцетиридин, ацетаминофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадингидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, диметинден, эбастин, эпинастин, левокарбастин, мизоластин и тефенадин, а также раскрытые в АО 03/099807, АО 04/026841 и ΙΡ 2004107299.
Иммуномодулирующие средства, использующиеся в комбинации с одним или большим количеством соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваются только ими, азатиоприн, такролимус, циклоспорин, противомалярийные средства, метотрексат, лефлуномид, кортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин А, циклоспорин О, микофенолятмотефил, аскомицин, рапамицин (сиролимус), ЕК-506, мизорибин, 15-дезоксиспергуалин, брехинар, микофеноловую кислоту, малононитрилоамиды (такие как,
- 63 019507 только в качестве примера, лефлунамид), СТЬА41д, модуляторы Т-клеточного рецептора и модуляторы цитокинового рецептора, миметики пептидов и антитела (такие как, только в качестве примера, человека, гуманизированные, химерные, моноклональные, поликлональные, Еу§, 8сЕу§, ЕаЬ или Е(аЬ)2 фрагменты или связывающие фрагменты эпитопов), молекулы нуклеиновых кислот (такие как, только в качестве примера, антисмысловые молекулы нуклеиновых кислот и тройные спирали), небольшие молекулы, органические соединения и неорганические соединения. Примеры моноклональных антител включают, но не ограничиваются только ими, моноклональные антитела к рецепторам лейкоцитов, такие как, только в качестве примера МНС, СЭ2, СБ3, СБ4, СБ7, СБ25, СБ28, В7, СБ45, СБ58 или их лиганды. Примеры модуляторов Т-клеточного рецептора включают, но не ограничиваются только ими, антитела к Тклеточным рецепторам (такие как, только в качестве примера, антитела к СБ4 (такие как, только в качестве примера, СМ-Т412 (Воейпидег), ШЕС-СЕ9.1™ (ШЕС и 8КВ), тАВ 4162Ж94, ортоклон и ОКТсйг4а (1ап88еи-С11ад)), антитела к СБ3 (такие как, только в качестве примера, нувион (Ргойис! Беыди ЬаЬ§), ОКТ3 (1оЬи8ои & 1оЬи8ои) или ритуксан (ШЕС)), антитела к СБ5 (такие как, только в качестве примера, связанный с рицином иммуноконъюгат к СБ5), антитела к СБ7 (такие как, только в качестве примера, СНН-380 (ΝονηΠίδ)), антитела к СБ8, моноклональные антитела к лиганду СБ40 (такие как, только в качестве примера, ШЕС-131 (ШЕС)), антитела к СБ52 (такие как, только в качестве примера, КАМПАТ 1Н (11ех)), антитела к СБ2, антитела к СЭ11а (такие как, только в качестве примера, ксанелим (Сепеп1ес11)), антитела к В7 (такие как, только в качестве примера, ШЕС-114 (ШЕС)), СТЬА4-иммуноглобулин, модуляторы 1о11-подобного рецептора (ТЬК). Примеры модуляторов цитокиновых рецепторов включают, но не ограничиваются только ими, растворимые цитокиновые рецепторы (такие как, только в качестве примера, внеклеточный домен рецептора ЮТ-α или его фрагмент, внеклеточный домен рецептора Ш-1 β или его фрагмент и внеклеточный домен рецептора Ш-6 или его фрагмент), цитокины или их фрагменты (такие как, только в качестве примера, интерлейкин (Ш)-2, Ш-3, Ш-4, Ш-5, Ш-6, 1Ь-7, Ш-8, 1Ь-9, Ш-10, Ш11, Ш-12, Ш-15, ЮТ-альфа, интерферон (ΙΕΝ)-α, ΙΕΝ-β, ΙΡΝ-γ и СМ-С8Е), антитела к цитокиновому рецептору (такие как, только в качестве примера, антитела к рецептору ΙΕΝ, антитела к рецептору Ш-2 (такие как, только в качестве примера, зенапакс (Рго1ей1 Эемдп ЬаЬ§)), антитела к рецептору Ш-4, антитела к рецептору Ш-6, антитела к рецептору ΙΚ-10 и антитела к рецептору -Ш-12), антитела к цитокину (такие как, только в качестве примера, антитела к ΙΕΝ, антитела к ТБЕ-α, антитела к ΙΚ-1 β, антитела к Ш-6, антитела к Ш-8 (такие как, только в качестве примера, АВХ-Ш-8 (АЬдешх)) и антитела к Ш-12).
Дополнительное терапевтическое средство (средства), использующееся в методиках комбинированной терапии, описанных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, такие средства, как ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (ТЫЕ-а) (такие как моноклональные антитела к Т№ (только в качестве примера, ремикаде, СЭР-870 и адалимумаб) и молекулы иммуноглобулина слияния рецептора Т№ (только в качестве примера, энбрел, ремикаде и гумира)); неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2 (только в качестве примера, пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропразон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин), ингибиторы СОХ-2 (только в качестве примера, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб и эторикоксиб); глюкокортикостероиды; метотрексат, лефлуномид; хидроксихлорхин, й-пеницилламин, ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота.
Химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства, использующиеся в комбинации с соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, для лечения пролиферативных заболеваний и рака, включают, но не ограничиваются только ими, оперативное вмешательство, лучевую терапию (γ-излучение, лучевую терапию с помощью пучка нейтронов, лучевую терапию с помощью пучка электронов, лучевую терапию с помощью пучка протонов, брахитерапию и системное использование радиоактивных изотопов), эндокринную терапию, использование модификаторов биологического ответа (интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухолей (ТБЕ)), гипертермию и криотерапию, средства ослабления любых неблагоприятных эффектов (например, противорвотные средства) и другие химиотерапевтические лекарственные средства, включая, но не ограничиваясь только ими, антрациклины, алкилсульфонаты, азиридины, этиленимины, метилмеламины, азотистый иприт, нитрозомочевины, аналоги фолиевой кислоты, ингибитор дигидрофолатредуктазы, аналоги пурина, аналоги пиримидина, подофиллотоксины, средства, содержащие платину, интерфероны, интерлейкины, алкилирующие средства (мехлорэтамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид), антиметаболиты (метотрексат, гемцитабин или капецитабин), антагонисты пурина и антагонисты пиримидина (6меркаптопурин, 5-фторурацил, цитарабин, гемцитабин), яды для микротрубочек/средства, активные по отношению к микротрубочкам (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел, эпотилон), ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, подофиллотоксины (этопозид, иринотекан, топотекан), антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин), нитрозомочевины (кармустин, ломустин), неорганические ионы (цисплатин, карбоплатин), ферменты (аспарагиназа) и гормоны (тамоксифен, лейпролид, флутамид и иегэстрол), С^ΕΕVΕК™, адриамицин, дексаметазон, циклофосфамид, бусуль
- 64 019507 фан, импросульфан, пипосульфан, бензодепа, карбоквон, метуредепа, уредепа, алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид, триметилолмеламин, хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксидгидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилизотиоцианат, кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, аклациномицины, актиномицин Е(1), антрамицин, азасерин, блеомицин, кактиномицин, карубицин, карзинофилин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, дауномицин, 6-диазо-5-оксо-1норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицин, пепломицин, пликамицин, порфиромицин, пуромицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, флударабин, 6меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, фторурацил, тегафур, Ь-аспарагиназа, пульмозим, ацеглатон, альдофосфамидгликозид, аминолевулиновую кислоту, амсакрин, бестрабуцил, бисантрен, карбоплатин, цисплатин, дефофамид, демеколцин, диазиквон, элфорнитин, эллиптиний ацетат, этоглуцид, этопозид, флутамид, нитрат галлия, гидроксимочевина, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин-2, лентинан, лонидамин, метотрексат, митогуазон, митоксантрон, мопидамол, нитракрин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, подофиллиновую кислоту, 2-этилгидразид, прокарбазин, разоксан, сизофиран, спирогерманий, паклитаксел, тамоксифен, тенипозид, тенуазоновую кислоту, триазиквон или их комбинации.
Другие средства, использующиеся в комбинации с соединениями формулы (Ι), предлагаемыми в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, средства лечения болезни Альцгеймера, такие как аррицепт™ и эксцелон™; средства лечения болезни Паркинсона, такие как ЬДОФА/карбидофа, энтакапон, ропинрол, прамипексол, бромкриптин, перголид, тригексефендил и амантадин; средства лечения рассеянного склероза (ΡΟ), такие как бета-интерферон (например, авонекс™ и ребиф™), копаксон™ и митоксантрон; средства лечения астмы, такие как албутерол и сингулаир™; средства лечения шизофрении, такие как зипрекса, риспердал, сероквель и галоперидол; противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, блокаторы 'ΓΝΕ, !И-1 РА, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующие и иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолятмотефил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротропные факторы, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО, интерфероны, противосудорожные средства, блокаторы ионных каналов, рилузол и средства лечения болезни Паркинсона; средства лечения сердечно-сосудистого заболевания, такие как бетаблокаторы, ингибиторы АСЕ, диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; средства лечения заболевания печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и противовирусные средства; средства лечения нарушений крови, такие как кортикостероиды, противолейкозные средства и факторы роста; средства лечения иммунодефицитных нарушений, такие как гамма-глобулин.
Соединения формулы (Ι), предлагаемые в настоящем изобретении, используют в качестве вспопогательных или дополнительных средств для другого лечения, например лечения с использованием ингибитора резорбции костей, например, при лечении остеопороза, в частности, при лечении с использованием кальция, кальцитонина или его аналога или производного, например, кальцитонина лосося, угря или человека, стероидного гормона, например эстрогена, частичного агониста эстрогена или комбинации эстроген-гестаген, СМЭР (селективный модулятор эстрогенового рецептора), например ралоксифен, лазофоксифен, Т8Е-424, ЕС1271, тиболон (ЕМа1 А), витамин Ό или его аналог или РТН, фрагмент РТН или производное РТН, например, РТН (1-84), РТН (1-34), РТН (1-36), РТН (1-38), РТН (1-31)ΝΗ2 или ΡТ8 893.
Лечение заболеваний, опосредуемых активностью киназы.
Соединения формулы (Ι), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются модуляторами активности киназы Кок, ΚΌΚ ЕМ8, с-ЕМ8, ЕБТ3, с-Κίΐ, .ТАМ, Аигога, ΡΌΟΡΡ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1К, АБМ, АБМ и А^Κ и применяют для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, при которых аберрантная, аномальная или нарушенная активность Кок, ΚϋΡ, ЕМ8, с-ЕМ8, ЕЕТ3, с-Κίΐ, .ТАМ, .ТАМ, Аигога, ΡΌΟΡΡ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1К, АБМ, АБМ и/или А^Κ способствует патологии и/или симптоматике таких заболеваний и/или нарушений. Такие заболевания и/или нарушения, опосредуемые киназами Кок, ΚϋΡ, ЕМ8, с-ЕМ8, ЕБТ3, с-Κίΐ, .ТАМ, .ГАМ, Аигога, кОСАК Бск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1К, АБМ, АК и/или А^Κ, указаны в настоящем изобретении.
Соединения формулы (Ι), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами активности киназы Кок, ΚϋΡ, ЕМ8, с-ЕМ8, ЕЕТ3, с-Κίΐ, .ГАМ, Аигога, ΡΌΟΡΡ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1К, АБМ, АБМ и А^Κ и применяют для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, при которых аберрантная, аномальная или
- 65 019507 нарушенная активность Вое, ОВ, ΡΜ8, с-ΡΜδ, ΡΕΓ3, с-Κίΐ, ΙΛΚ2, ΙΛΚ3, Аигога, ΡΌΟΕΒ Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ΙΟΡ-^, АиО, Аи® и/или Λ^Κ способствует патологии и/или симптоматике таких заболеваний и/или нарушений. Такие заболевания и/или нарушения, опосредуемые киназами Вое, ОВ, ΡΜ8, с-ΡΜδ, ΡΕΓ3, с-Κίΐ, .1.-3142, .ТАЮ, Аигога, Ρ^ΟΡВ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ΙΟΡ-Ш, .-31.144, АК и/или Λ^Κ, указаны в настоящем изобретении.
Такие заболевания и/или нарушения, связанные с аберрантной, аномальной или нарушенной активностью киназ Вое, ОВ, ΡΜ8, с-ΡΜδ, ΡΕΓ3, с-Κίΐ, ,1.-3142, .1.-314.3, Аигога, Ρ^ΟΡВ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ΙΟΡ-^, АЕМ·, Λ^Κ5 и/или Λ^Κ, включают, но не ограничиваются только ими, рак, пролиферативные заболевания, боль, кожные заболевания и/или нарушения, метаболические заболевания и/или нарушения, мышечные заболевания и/или нарушения, нейродегенеративные заболевания и/или нарушения, неврологические заболевания и/или нарушения, иммунодефицитные заболевания и/или нарушения, иммунологически обусловленные заболевания и/или нарушения, аутоиммунные заболевания, аутоиммунно обусловленные заболевания, заболевания и/или нарушения костей, воспалительные заболевания, фиброз, офтальмологические/глазные заболевания и/или нарушения, инфекционные заболевания, вирусные заболевания, заживление раны, респираторные заболевания и/или нарушения, заболевания и/или нарушения легких, ренальное заболевание, заболевание почек, заболевание печени, сердечно-сосудистые заболевания и/или нарушения, сосудистые заболевания и/или нарушения, заболевание сердца, апоптоз и гиперплазию.
Такие раковые и пролиферативные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, гематопоэтические нарушения, гематопоэтические злокачественные новообразования, негематопоэтические злокачественные новообразования, доброкачественные или злокачественные опухоли, опухоли головы и шеи, рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, нейронный рак, нейробластому, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, секретирующую карциному молочной железы, рак желудка, опухоли желудка, рак яичников, рак матки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальную аденому, рак предстательной железы, рак почки, рак головного мозга, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокистозную карциному человека, рак влагалища, рак щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, саркому, врожденную фибросаркому, остеолитическую саркому, остеосаркому, фибросаркому, миелому, метастазирование опухоли в кости, врожденную аденомиосаркому, глиобластомы, меланомы, множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО), мастоцитоз, нейробластому, фиброзные раковые заболевания, рост метастазов опухоли, гиперпролиферацию эпидермиса, псориаз, метастазирование, гиперплазию предстательной железы, неоплазия, неоплазию эпителиального характера, лимфомы, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому, карциному молочной железы, опухоль Вильмса, синдром Коудена, болезнь Лермитта-Дюкло и синдром Баннаяна-Зонана.
Такие гематопоэтические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, миелопролиферативные нарушения, тромбоцитемию, эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ), ангиогенную миелоидную метаплазию, миелофиброз (МФ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), хронический идиопатический миелофиброз (ХИМ), истинную полицитемию (ИП), цитопении и предраковые миелодиспластические синдромы.
Такие злокачественные заболевания крови включают, но не ограничиваются только ими, лейкозы, миелолейкозы, волосатоклеточный лейкоз, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называющуюся ходжкинской лимфомой) и миелому, включая, но не ограничиваясь только ими, острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), пролимфоцитарный лейкоз (ПМЛ), юношеский миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ), Т-клеточный ОЛЛ взрослых, ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМДС), недифференцированный лейкоз (НДЛ), миелодиспластические синдромы (МДС), миелопролиферативные нарушения (МПН), множественную миелому (ММ), миелоидную саркому и острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ).
Такие боли включают, но не ограничиваются только ими, связанную с раком боль, скелетную боль, вызванную метастазированием опухоли, остеоартрит, висцеральную боль, воспалительную боль и нейрогенную боль.
Такие дерматологические заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, воспалительные или аллергические патологические состояния кожи, дерматит, экзему, псориаз, атопический дерматит, себорейный дерматит (перхоть, себорейный дерматит у новорожденного), опрелость, вызванный урушиолом контактный дерматит, контактный дерматит, эритродермию, обыкновенный хронический лишай, узловатую почесуху, зуд, зуд заднего прохода, нуммулярный дерматит, дисгидроз, себорейную экзему, гнездную алопецию, полиморфную эритему, герпетиформный дерматит, склеродермию, витилиго, аллергический васкулит, уртикарию, буллезный пемфигоид, красную волчанку, пемфигус, приобретенный буллезный эпидермолиз, перитонеальные и подкожные спайки и старение
- 66 019507 кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей.
Такие метаболические заболевания и/или нарушения и нарушение питания включают, но не ограничиваются только ими, ожирение, диабет и анорексию.
Такие мышечные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, атрофии мышц (например, атрофия от бездеятельности), дистрофии мышц (например, дистрофия мышц Дюшена, дистрофия мышц Беккера, конечностно-поясная дистрофия), саркопению, кахексию, истощение и плече-лопаточно-лицевую миопатию.
Такие неврологические заболевания и/или нарушения и нейродегенеративные нарушения включают, но не ограничиваются только ими, нарушение неврологической функции и болезнь Альцгеймера.
Такие иммунодефицитные заболевания и/или нарушения и иммунологически обусловленные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, иммунные патологические состояния, включающие активацию Т-клеток, анафилаксию, аллергию и псориаз. Такие аллергические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, респираторные заболевания и дерматологические нарушения.
Такие иммунологически обусловленные нарушения включают, но не ограничиваются только ими, аллергию и псориаз. Такие аллергические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, респираторные заболевания и дерматологические нарушения.
Такие аутоиммунные заболевания и/или нарушения и аутоиммунно обусловленные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, деструктивный артрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, синдром Шегрена, рассеянный склероз, дерматомиозит, прогрессирующий системный склероз, заболевания, влияющие на нос, включая аллергический ринит и воспалительное заболевание с участием аутоиммунных реакций или обладающих аутоиммунным компонентом или этиологией, включая аутоиммунные заболевания крови (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, истинную эритроцитарную анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и идиопатическую тромбоцитопению), первичный биллиарный цирроз (ПБЦ), волчанку, системную красную волчанку, полихондрию, склеродерму, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, злокачественную миастению, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическое спру, аутоиммунную воспалительную болезнь кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмопатию, диффузный токсический зоб, саркоидоз, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, рассеянный склероз, первичный биллиарный цирроз, увеит (передний и задний), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит и гломерулонефрит (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными изменениями).
Такие заболевания и/или нарушения костей включают, но не ограничиваются только ими, остеопороз, деформирующий остит, болезнь Педжета, остеоартрит, разрушение протеза, остеопению и переломы и другие нарушения, при которых отличительным признаком заболевания является низкое содержание минеральных веществ в костях.
Такие воспалительные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, увеит, атеросклероз, атерогенез, гломерулонефрит, болезнь Кавасаки, воспалительные ответы, полимиозит, артрит, неврологическое воспаление, воспаление при хроническом артрите и остеоартрит.
Такие фиброзные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, накопление внеклеточного матрикса и фиброз, склеродермию, фибросклероз, вызванный облучением фиброз, фиброз почек, фиброз легких и фиброз печени, гемохроматоз, первичный биллиарный цирроз, рестеноз, ретроперитонеальный фиброз, мезентериальный фиброз, эндометриоз и келоиды.
Такие офтальмологические/глазные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, пролиферативную витреоретинопатию, рубцевание глаза, рубцевание роговицы, глазные нарушения, раны роговицы, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит.
Такие инфекционные и вирусные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, инфицирование посредством ВИЧ-1, например, вирусом гепатита В (НВУ), вирусом гепатита С (НСУ), алкогольный гепатит.
Заживление раны включает, но не ограничивается только ими, чрезмерное или гипертрофическое образование рубцов или келоида в дерме, происходящее во время залечивания ран, вызванных травмой, или операционных ран, язв (включая диабетические язвы, хронические язвы, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки).
Такие респираторные заболевания и/или нарушения и легочные нарушения включают, но не ограничиваются только ими, астму, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную (неаллергическую) астму, приобретенную (аллергическую) астму, астму напряжения, вызванную лекарственным средством астму (включая вызванную аспирином и НСПВС) и вызванную пылью астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей (ХОЗД), хроническое обструктивное легочное заболевание (ХОЛЗ), бронхит, хронический бронхит, острый бронхит, одышку, арахиновый бронхит, катаральный бронхит, крупозный бронхит, гнойный бронхит, ринит, острый ринит, хронический ринит, медикаментозный ринит, вазомоторный ринит, весенний
- 67 019507 и сезонный аллергический ринит, нервный ринит (сенная лихорадка), воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, легочную гипертензию, острое поражение легких, острый респираторный дистресс синдром у взрослых (ОРДВ), фиброз легких, идиопатический фиброз легких, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание легких, вызванное инфекционными или токсичными средствами, эмфизему, пневмокониоз, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз, биссиноз, острое поражение легких (ОПЛ), гиперэозинофилию, синдром Леффлера, эозинофильную пневмонию, заражения (в частности, многоклеточными) паразитами, (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочный аспергиллез, нодозный полиартериит (включая синдром ЧерджаСтроса), эозинофильную гранулему, связанные с эозинофилами нарушения, влияющие на дыхательные пути, вызванные реакцией на лекарственное средство, легочную гипертензию, первичную легочную гипертензию (ПЛГ), вторичную легочную гипертензию (ВЛГ), семейную ПЛГ, спорадическую ПЛГ, предкапиллярную легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию (ЛАГ), гипертензию легочной артерии, идиопатическую легочную гипертензию, тромботическую легочную артериопатию (ТЛА), плексогенную легочную артериопатию, легочную гипертензию функциональных классов от I до IV и легочную гипертензию, обусловленную дисфункцией левого желудочка, связанную с ним или вторичную по отношению к нему, заболевание митрального клапана, констриктивный перикардит, стеноз аорты, кардиомиопатию, средостенный фиброз, аномальный легочный венозный дренаж, легочное веноокклюзивное заболевание, коллагеновое заболевание сосудов, врожденное заболевание сердца, инфицирование вирусом ВИЧ, воздействие лекарственных средств и токсинов, таких как фенфлурамины, гипоксемию, легочную венозную гипертензию, хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, нарушение дыхания во сне, альвеолярное гиповентиляционное нарушение, длительное пребывание на большой высоте, заболевание легких у новорожденных, альвеолярнокапиллярную дисплазию, серповидноклеточную анемию, другие коагуляционные нарушения, хроническую тромбоэмболию, заболевание соединительной ткани, волчанку, шистосоматоз, саркоидоз или легочный капиллярный гемангиоматоз.
Такие ренальные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фиброз почек, хроническое заболевание почек и острое заболевание почек. Такие заболевания и/или нарушения почек включают, но не ограничиваются только ими, диабетическую нефропатию, волчаночный нефрит, вызванную гипертензией нефропатию, связанную с ВИЧ нефропатию и некропатию трансплантата. Такие заболевания и/или нарушения печени включают, но не ограничиваются только ими, нарушение функции печени, отнесенное на счет инфекций, алкогольный гепатит, нарушения желчных путей и ишемию печени.
Такие сердечно-сосудистые, сосудистые или сердечные заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, застойную сердечную недостаточность, послеинфарктный фиброз сердца, застойную сердечную недостаточность, реперфузию/ишемию при ударе, сердечные приступы и гипоксию органа, ишемию, дилатационную кардиомиопатию, миокардит, инфаркт миокарда стеноз сосудов, рестеноз, атеросклероз, эректильную дисфункцию у мужчин, синдром Рейно, тромбоз и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, являются иммунодепрессивными средствами и их применяют для лечения отторжения трансплантата органа, хронического отторжения трансплантата, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, дерматита, болезни Крона, диабета типа 1 и осложнение при диабете типа 1.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции, и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения и/или предупреждения респираторных заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, астму, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную астму, приобретенную астму, астму напряжения, вызванную лекарственным средством астму (включая вызванную аспирином и НСПВС) и вызванную пылью астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; весенний и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка).
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции, и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения и/или предупреждения дерматологические нарушения, включая, но не ограничиваясь только ими, псориаз, дерматит, экзему, атопический дерматит, контактный дерматит, вызванный урушиолом контактный дерматит, экзематозные дерматозы и отложенные реакции гиперчувствительности; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, обыкновенный хронический лишай, красный плоский лишай, склерозирующий и атрофический лишай, дискоидную красную волчанку, опрелость, эритродермию, узловатую почесуху, зуд, зуд заднего прохода, нуммулярный дерматит, дисгидроз и себорейную экзему.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции, и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения и/или предупреждения рака, включая, но не ограничиваясь только ими, гемато
- 68 019507 поэтические нарушения, гематопоэтические злокачественные новообразования, негематопоэтические злокачественные новообразования, доброкачественные или злокачественные опухоли, опухоли головы и шеи, рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, нейронный рак, нейробластому, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, секретирующую карциному молочной железы, рак желудка, опухоли желудка, рак яичников, рак матки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальную аденому, рак предстательной железы, рак почки, рак головного мозга, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокистозную карциному человека, рак влагалища, рак щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, саркому, врожденную фибросаркому, остеолитическую саркому, остеосаркому, фибросаркому, миелому, метастазирование опухоли в кости, врожденную аденомиосаркому, глиобластомы, меланомы, множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО), мастоцитоз, нейробластому, фиброзные раковые заболевания, рост метастазов опухоли, гиперпролиферацию эпидермиса, псориаз, метастазирование, гиперплазию предстательной железы, неоплазия, неоплазию эпителиального характера, лимфомы, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому, карциному молочной железы, опухоль Вильмса, синдром Коудена, болезнь Лермитта-Дюкло и синдром Баннаяна-Зонана.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции, и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения и/или предупреждения рака, включая, но не ограничиваясь только ими, гематопоэтические нарушения, гематопоэтические злокачественные новообразования, негематопоэтические злокачественные новообразования, доброкачественные или злокачественные опухоли, опухоли головы и шеи, рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, нейронный рак, нейробластому, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, секретирующую карциному молочной железы, рак желудка, опухоли желудка, рак яичников, рак матки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальную аденому, рак предстательной железы, рак почки, рак головного мозга, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокистозную карциному человека, рак влагалища, рак щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, саркому, врожденную фибросаркому, остеолитическую саркому, остеосаркому, фибросаркому, миелому, метастазирование опухоли в кости, врожденную аденомиосаркому, глиобластомы, меланомы, множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО), мастоцитоз, нейробластому, фиброзные раковые заболевания, рост метастазов опухоли, гиперпролиферацию эпидермиса, псориаз, метастазирование, гиперплазию предстательной железы, неоплазия, неоплазию эпителиального характера, лимфомы, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому, карциному молочной железы, опухоль Вильмса, синдром Коудена, болезнь Лермитта-Дюкло и синдром Баннаяна-Зонана. Такие гематопоэтические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, миелопролиферативные нарушения, тромбоцитемию, эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ), ангиогенную миелоидную метаплазию, миелофиброз (МФ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), хронический идиопатический миелофиброз (ХИМ), истинную полицитемию (ИП), цитопении и предраковые миелодиспластические синдромы. Такие злокачественные заболевания крови включают, но не ограничиваются только ими, лейкозы, миелолейкозы, волосатоклеточный лейкоз, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называющуюся ходжкинской лимфомой) и миелому, включая, но не ограничиваясь только ими, острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), пролимфоцитарный лейкоз (ПМЛ), юношеский миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ), Т-клеточный ОЛЛ взрослых, ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМДС), недифференцированный лейкоз (НДЛ), миелодиспластические синдромы (МДС), миелопролиферативные нарушения (МПН), множественную миелому (ММ), миелоидную саркому и острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ).
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры и фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, используют в качестве иммунодепрессивных средств для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита (РА), рассеянного склероза (РС), системной красной волчанки (СКВ), иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), гемолитической анемии и отторжения трансплантата.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, используют в способах модуляции активности киназы Я05, КИЯ, ЕМ8, С-ЕМ8, ЕЬТ3, с-Кй, 1АК2, 1АК3, Ашота, РИСЕЯ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1Я, АЬК4, АЬК5 и АЬК у субъекта (человека или другого млекопитающего) для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с аберрантной, аномальной или нарушенной активностью киназы Я05, КИЯ, ЕМ8, С-ЕМ8, ЕЬТ3, с-Кй, 1АК2, 1АК3, Ашота, РИСЕЯ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮЕ-1Я, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК или опосредуемой ею. Такие способы включают введение субъекту соединения формулы (I) или фармацев
- 69 019507 тической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), в эффективном количестве.
Способы лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или нарушения, связанного с аберрантной, аномальной или нарушенной активностью киназы Вок, ΚΌΒ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, С-Κίΐ, ΙΑΚ2, ΙΑΚ3, ΑυΓΟΓα, РОСРВ, ЬСк, ΤγΚΑ, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, ΑΣΚ4, ΑΣΚ5 и/или ΑΣΚ, включают введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата в эффективном количестве по отдельности или в качестве части фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, связанного с аберрантной, аномальной или нарушенной активностью киназы Вок, ΚΌΒ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, С-Κίΐ, ΙΑΚ2, ΙΑΚ3, ΑυΓΟΓα, РПСРВ, ЬСк, ΤγΚΑ, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, ΑΣΚ4, ΑΙ.Κ5 и/или ΑΙ.Κ. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют для лечения заболевания или нарушения, связанного с аберрантной, аномальной или нарушенной активностью киназы Вок, ΚΌΒ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, С-Κίΐ, ΙΑΚ2, ΙΑΚ3, ΑυΓΟΓα, РПСРВ, ЬСк, ΤγΚΑ, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, ΑΒΚ4, ΑΣΚ5 и/или ΑΣΚ.
Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для перорального введения для лечения заболевания или нарушения, связанного с аберрантной, аномальной или нарушенной активностью киназы Вок, ΚΌΒ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, С-Κίΐ, ΙΑΚ2, ΙΑΚ3, ΑυΓΟΓα, РОСРВ, ЬСк, ΤγΚΑ, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, ΑΣΚ4, ΑΒΚ5 и/или ΑΣΚ. Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для местного введения для лечения заболевания или нарушения, связанного с аберрантной, аномальной или нарушенной активностью киназы Вок, ΚΌΒ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, С-Κίΐ, ΙΑΚ2, ΙΑΚ3, ΑυΓΟΓα, РОСРВ, ЬСк, ΤγΚΑ, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, ΑΒΚ4, ΑΒΚ5 и/или ΑΒΚ. Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для парентерального введения для лечения заболевания или нарушения, связанного с аберрантной, аномальной или нарушенной активностью киназы Вок, ΚΌΒ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, С-Κίΐ, ΙΑΚ2, ΙΑΚ3, Αυ^, РПСРВ, ЬСк, ΤγΚΑ, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, ΑΒΚ4, ΑΒΚ5 и/или ΑΒΚ. Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для легочного/ингаляционного введения для лечения заболевания или нарушения, связанного с аберрантной, аномальной или нарушенной активностью киназы Вок, ΚΌΒ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, С-Κίΐ, ΙΑΚ2, ΙΑΚ3, ΑυΐΌΓα, РПСРВ, ЬСк, ΤΛΑ, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, ΑΒΚ4, ΑΒΚ5 и/или ΑΒΚ.
Системой или субъектом, использующимся в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, являются системы клеток или тканей. Системой или субъектом, использующимся в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, являются люди или животные.
В соответствии с изложенным выше соединения по изобретению могут использоваться в способах предупреждения, лечения и/или облегчения протекания любого из заболеваний или нарушений, описанных выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. Для любого из способов и применений, предлагаемых в настоящем изобретении, необходимая доза будет меняться в зависимости от пути введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния и необходимого эффекта.
Наборы.
Соединения по изобретению могут использоваться в фармацевтических упаковках или наборах, которые включают один или большее количество контейнеров, содержащих соединение формулы (I), применимое для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, опосредуемого киназами Вок, ΚΌΒ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, С-Κίΐ, ΙΑΚ2, ΙΑΚ3, Αυ^, РПСРВ, ЬСк, ΤΛΑ, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, ΑΒΚ4, ΑΒΚ5 и/или ΑΒΚ. Такие фармацевтические упаковки или наборы включают один или большее количество контейнеров, содержащих соединение формулы (I), применимое для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, опосредуемого киназами Вок, ΚΌΒ, РМ8, С-РМ8, РЬТ3, С-Κίΐ, ΙΑΚ2, ΙΑΚ3, Αυ^ο^а. РОСРВ, ЬСк, ΤγΚΑ, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, ΑΒΚ4, ΑΒΚ5 и/или ΑΒΚ, и один или большее количество контейнеров, содержащих дополнительное терапевтическое средство, включая, но не ограничиваясь только ими, указанные выше. Такие фармацевтические упаковки или наборы необязательно включают инструкции по введению соединения формулы (I).
- 70 019507
Примеры
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстрации, а не для ограничения соединений формулы (I), предлагаемых в настоящем изобретении, и получения таких соединений.
Схема 1
Пример 1.
Получение 3 -(5 -(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-3 -ил)бензонитрила.
-(5-(2-(3 -Фторфенил)пирролидин-1-ил)-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-3 -ил)бензонитрил (1 -4) синтезировали в 4 стадии, как показано на схеме 1.
На стадии 1-1 бикарбонат натрия (1,68 г, 20 ммоль) добавляли к раствору 2,6-дихлор-3нитропиридина (1,93 г, 10 ммоль) и 3-аминобензонитрила (1,18 г, 10 ммоль) в ацетонитриле и суспензию нагревали в течение 24 ч при 60°С. Смесь фильтровали и дважды промывали водой и получали 3-(6хлор-3-нитропиридин-2-иламино)бензонитрил (1-1) в виде бледно-желтого твердого вещества.
'Н ЯМР ДМСО-б6 (ДМСО - диметилсульфоксид) δ (част./млн) 10,24 (к, 1Н), 8,57 (б, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,08 (б, 1Н);
т/ζ 357 М+1.
На стадии 1-2 никель Ренея добавляли к суспензии 3-(6-хлор-3-нитропиридин-2иламино)бензонитрила в смеси метанол/дихлорметан (1:1) и полученную суспензию обрабатывали во встряхивающем устройстве Парра в атмосфере водорода (40 фунт-сила/дюйм2) в течение 18 ч. Оставшийся катализатор удаляли через слой целита и реакционную смесь концентрировали и получали неочищенный продукт, 3-(3-амино-6-хлорпиридин-2-иламино)бензонитрил (1-2), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
На стадии 1-3 раствор 3-(3-амино-6-хлорпиридин-2-иламино)бензонитрил (1,07 г, 4,38 ммоль) и формамидинацетат (1,37 г, 13,1 ммоль) в этаноле кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали и получали 3-(5-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)бензонитрил (1-3) в виде желтого твердого вещества.
На стадии 1-4 трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (10,8 мг, 0,012 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (22 мг, 0,047 ммоль) и карбонат цезия (77 мг, 0,24 ммоль) последовательно добавляли к раствору 3-(5-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)бензонитрила (30 мг, 0,12 ммоль) и 2-(3-фторфенил)пирролидина (29 мг, 0,18 ммоль) в 1,4-диоксане. Смесь дегазировали с помощью лабораторной вакуумной установки и продували азотом и нагревали в течение 18 ч при 100°С. Реакционные смеси очищали с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и получали 3-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)бензонитрил (1-4) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР метанол-б4 δ (част./млн) 8,86 (к, 1Н), 8,28 (к, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,89 (б, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 7,63 (ΐ, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,09 (бт, 1Н), 6,93(т, 2Н), 6,70 (б, 1Н), 5,18 (б, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,11 (т, 2), 1,97 (т, 1Н);
т/ζ 384 (М+1).
Путем повторения методик, описанных в приведенных выше примерах, с использованием подходящих исходных веществ получали указанные ниже соединения формулы I, представленные в табл. 1.
- 71 019507
Таблица 1
Соединение № Структура Физические характеристики ’Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-бб) и/или МС (масс-спектрометрия) (т/ζ)
1 Н ЯМР метанол-64 δ (част./млн) 8,86 (з, 1Н), 8,28 (з, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,89(6, 1Н), 7,78 (6, 1Н), 7,63 (ί, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,09 (бт, 1Н), 6,93(т, 2Н), 6,70 (ά, 1Н), 5,18 (6, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,11 (т, 2), 1,97 (т, 1Н); т/ζ 384 (М+1)
2 о €Ν Н ЯМР метанол-64 δ (част./млн) 8,79 (з, 1Н), 7,89 (т, ЗН), 7,80 (т, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,09 (6, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 6,70 (ά, 1Н), 5,13 (66, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 2,49 (т, 1Н), 2,11 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н); т/ζ 384 (М+1)
3 Ъ-« т/ζ 420 (М+1)
4 т/ζ 443 (М+1)
5 та м« 6- т/ζ 443 (М+1)
- 72 019507
6 ХХгХ р Р МС т/ζ 402 (М+1)
7 г,а:· X о У=/ СЫ г МС т/ζ 402 (М+1)
8 N Г МС т/ζ 402 (М+1)
9 V Р МС т/ζ 402 (М+1)
10 ъуу Р Р МС т/ζ 402 (М+1)
11 4X5 0 N Е МС т/ζ 402 (М+1)
12 Ν-ΝΗ к \ Р МС т/ζ 402 (М+1)
Схема 2
Пример 2.
6-(6-(3 -(3 -Фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он.
6-(6-(3 -(3 -Фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он (2-6) синтезировали в 6 стадий, как показано на схеме 2.
На стадии 2-1 Ό,Ε-3-фторфенилглицин (10 г, 59,2 ммоль) добавляли к суспензии NаВН4 (5,37 г, 142 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуран) (200 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор йода (15 г, 59,2 ммоль) в ТГФ. Полученный раствор нагревали при перемешивании в течение ночи. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры, реакцию останавливали 20% раствором КОН (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х). Органические вещества объединяли, сушили над Мд§О4 и растворитель удаляли с помощью роторного испарителя. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии
- 73 019507 (0-10% метанол/этилацетат) и получали 2-амино-2-(3-фторфенил)этанол (2-1) в виде белого остатка.
На стадии 2-2 триэтиламин (8,15 мл, 58,6 ммоль) одной порцией добавляли к раствору 2-амино-2(3-фторфенил)этанола (7,57 г, 48,8 ммоль) в ТГФ, охлажденному до 0°С, и по каплям добавляли хлорацетилхлорид (5,08 мл, 58,6 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и органическую фазу промывали с помощью 0,5н. НС1, насыщенным раствором NаНСОз, рассолом и сушили над Мд8О4. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (50% ЕЮЛе/гексаны) и получали 2-хлор-Ы-(1-(3-фторфенил)-2гидроксиэтил)ацетамид (2-2) в виде желтого твердого вещества.
На стадии 2-3 раствор 2-хлор-Ы-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)ацетамида (5,5 г, 24 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С медленно добавляли к суспензии NаН (1,05 г, 26 ммоль) в ТГФ (600 мл). Гетерогенный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали, концентрировали и к остатку добавляли этилацетат. Этот раствор промывали водой и рассолом и органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и получали 5-(3фторфенил)морфолин-3-он (2-3).
На стадии 2-4 раствор 5-(3-фторфенил)морфолин-3-она (4,56 г, 23,4 ммоль) в ТГФ при 0°С обрабатывали одной порцией алюмогидрида лития (4,3 г, 107 ммоль). Суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали с помощью №ь8О4-10 Н2О и перемешивали в течение 4 ч. Гетерогенный раствор фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (5-10% метанол/ЕЮЛе) и получали 3-(3фторфенил)морфолин (2-4) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР СЭС13, (δ) част./млн 7,28 (т, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 3,93 (йй, 1Н), 3,89 (т, 1Н), 3,81 (йй, 1Н), 3,64 (1й, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,12 (1й, 1Н), 3,02 (т, 1Н).
На стадии 2-5 суспензию 3-(3-фторфенил)морфолина (1,59 г, 6,9 ммоль), 3-бром-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазина (12-1) (1,5 г, 8,29 ммоль) и фторида калия (1,6 г, 27,6 ммоль) в ДМСО (6 мл) при перемешивании нагревали при 180°С в течение 18 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью ВЭЖХ и получали 4-(3-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-3-(3фторфенил)морфолин (2-5) в виде желтого вспененного вещества.
На стадии 2-6 суспензию 4-(3-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-3-(3-фторфенил)морфолина (25 мг, 0,067 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (34 мг, 0,13 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (2,7 мг, 0,0033 ммоль) в 3 мл 1, 4-диоксана и 0,5 мл 2,0 М карбоната натрия продували азотом и нагревали при 150°С и перемешивали в течение 20 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью ВЭЖХ и получали 6-(6-(3-(3фторфенил)морфолино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)индолин-2-он (2-6) в виде белого твердого вещества.
Путем повторения методик, описанных в приведенных выше примерах, с использованием подходящих исходных веществ получали указанные ниже соединения формулы I, представленные в табл. 2.
- 74 019507
Таблица 2
Соединение № Структура Физические характеристики 'н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) и/или МС (т/ζ)
1 'АЖ О ж см 'н ЯМР метанол-64 δ (част./млн) 7,97 (т, ЗН), 7,72 (6, 2Н), 7,66 (Ь, 1Н), 7,45 (а, 1Н), 2,24(ч, 1Н), 7,11 (ά, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 5,17 (т, 1Н), 1,46 (бб, 1Н), 4,00 (т, ЗН), 3,76 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н); т/ζ 400 (М+1)
2 Ж ΒΎΑ Χχ т/ζ 400 (М+1)
3 Ж ГгА с>Ν х см 'Н ЯМР метанол-64 δ (част./млн) 7,97 (ш, ЗН), 7,72 (б, 2Н), 7,66 (Ь, 1Н), 7,45 (з, 1Н), 2,24 (ς, 1Н), 7,11 (б, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 5,17 (т, 1Н), 1,46 (бб, 1Н), 4,00 (т, ЗН), 3,76 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н); т/ζ 400 (М+1)
4 Ж гж Ж, 'н ЯМР СОС13 δ (част./млн) 8,72 (я, 1Н), 8,49 (б, 1Н), 8,30(8, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 7,84 (ι, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,03 (т, 2Н), 6,91 (т, 1Н), 5,08 (з, 1Н), 4,22 (бб, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н); т/ζ 376 (М+1)
5 Ж ГгЛ ЛАж ГА СИ т/ζ 401 (М+1)
- 75 019507
6 'Ό г т/ζ 418 (М+1)
7 О О X \Ж-СН он т/ζ 499 (М+1)
8 Ά сгл 0 А» о ^Ν X т/ζ 569 (М+1)
9 Ά ГгА Ъг^г т/ζ 394 (М+1)
10 Ат М >1 ж ААО *Н ЯМР метанол-64 δ (част./млн) 8,43 (я, 1Н), 8,12 (ά, 1Н), 7,69 (т, ЗН), 7,34 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 6,88 (бб, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 4,33 (бб, 1Н), 4,15 (т, ЗН), 3,82 (т, 6Н), 3,58 (т, 4Н); т/ζ 461 (М+1)
11 'Ό ' ϊ ν V А А, ж \ /-Ν ' \=Ж\^НН Н ЯМР метанол-64 δ (част./млн) 8,50 (к, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,77 (т, ЗН), 7,36 (т, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 5,40 (т, 1Н), 4,34 (бб, 1Н), 4,14 (т, ЗН), 3,91 (т, 6Н), 3,77 (т, 1Н), 3,34 (т, 5Н); т/ζ 460 (М+1)
- 76 019507
12 ΡΌ Ο» т/ζ 484 (М+1)
13 ° О о _Ν !Н ЯМР метанол-64 δ (част./млн) 8,31 (ά, 1Н), 8,22 (в, 1Н), 8,12 (ш, 2Н), 7,72 (ά, 1Н), 7,34 (ш, 2Н), 7,23 (ά, 1Н), 7,16 (ш, 1Н), 6,97 (ш, 1Н), 5,29 (т, 1Н), 4,27 (άά, 1Н), 4,05 (т, ЗН), 3,86 (т, ЗН), 3,72 (т, ЗН), 3,45 (т, 4Н), 3,03 (в, ЗН); т/ζ 498 (М+1)
14 ~О Д.г ·»-( ° Ао У- О т/ζ 526 (М+1)
15 Д Гтк ДА >_/-οη т/ζ 475 (М+1)
16 Д ГтА А:/'' !·;·Ν д Д Г к X о Д'Ох Ύ т/ζ 560 (М+1)
17 Ό /‘''м'Л'Х'Д Д гк д О 'н ЯМР ДМСО-аб δ (част./млн) 8,12 (т, 1Н), 7,95 (т,1Н), 7,59 (ά, 1Н), 7,51 (1, 1Н), 7,20 (т, 4Н), 6,97 (ίά, 1Н), 6,71 (ά, 1Н), 5,23 (т, 1Н), 4,16 (т, ЗН), 3,97 (т, ЗН), 3,71 (ίά, 1Н), 3,56 (т, ЗН), 2,33 (т, 2Н), 1,12 (5, ЗН), 1,10 (в, ЗН);
- 77 019507
т/ζ 489 (Μ+1)
18 'О Ζ^Ν^Ν'Ν Д Р~\Н о-Р Лл ОА-/ т/ζ 475 (Μ+1)
19 ^Λν'νΎ г т_)и ГтА ΟγΝ-> ЕР 'н ЯМР метанол-64 δ (част./млн) 8,18 (8, ΙΗ), 8,12 (ά, ΙΗ), 7,73 (ш, 2Η), 7,56 (άά, ΙΗ), 7,34 (ά, ΙΗ), 7,28 (ηι,ΙΗ), 7,20 (ш, 2Η), 6,96 (т, ΙΗ), 5,29 (т, ΙΗ), 4,51 (т, ΙΗ), 4,36 (т, ЗН), 4,18 (Ч, 2Н), 4,09 (т, ЗН), 3,87 (ίά, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 3,00 (т, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 1,85 (т,2Н), 1,31 ((, ЗН); т/ζ 586 (М+1)
20 ΡΎΛ ρ+Α·ν-ϊ /г А ^\_/—4 У® '-— N 0 Р МС т/ζ 475 (М+1)
21 р+Ар-/ Αν, Г 7 ^< Ν X V ™< > ρ 4^ΝΜε МС т/ζ 512 (М+1)
22 Г^'У\ У ,.ы.У < N N Д О-Р, р аР, г он МС ζη/ζ489 (М+1)
23 Ρ'νΧ^Ν'Ν'Υ О'-.Д Рн р σ<χ Р МС т/ζ 503 (М+1)
24 У''^\ Р^А+А 0-.А, Ρ'Ν ΓΟΝΗ, чр θ-ρ Р МС т/ζ 502 (М+1)
25 ί^ΎΑ ρΆ ν А ΟχΑ V Ν Χ-Α Ρ^/'ίΌΝΗ, Ρ МС т/ζ 502 (М+1)
- 78 019507
Схема 3 (ПТ1Р8С).
Пример 3.
-(6-((3 8)-2-(3 -Фторфенил)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)бензонитрил.
-(6-((3 8)-2-(3 -Фторфенил)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)бензонитрил (3-5) синтезировали в 5 стадий, как показано на схеме 3.
На стадии 3-1 триэтиламин (20 мл, 139 ммоль), η-Ν,Ν-диметиламинопиридин (150 мг, 1 ммоль) и затем триизопропилсилилхлорид (22,6 г, 118 ммоль) в течение 4 мин по каплям добавляли к раствору 83-гидрокси-2-пирролидинона (4,00 г, 39,6 ммоль) в 40 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней и затем реакцию останавливали с помощью 200 мл рассола. Раствор экстрагировали этилацетатом (3x300 мл) и органические экстракты концентрировали с помощью роторного испарителя. Затем продукт использовали без какой-либо очистки. Остаток растворяли в 100 мл метиленхлорида и 50 мл триэтиламина (сорастворитель) и обрабатывали η-Ν,Ν-диметиламинопиридином (100 мг, 0,8 ммоль), затем ВОС-ангидридом (22,9 г, 104 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 6 ч, реакцию останавливали с помощью 100 мл рассола и экстрагировали с помощью 200 мл этилацетата. Органические экстракты концентрировали и затем очищали с помощью флэшхроматографии (от 10% этилацетата до гексанов в изократической системе растворителей) и получали (8)-трет-бутил-2-оксо-3-(триизопропилсилилокси)пирролидин-1-карбоксилат (3-1) в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, Ό3 ацетонитрил) δ част./млн 4,50 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,70 (!, 1=8,2, 1Н), 3,44-3,39 (т, 1Н), 2,40-2,30 (т, 1Н), 1,96-1,80 (т, 1Н), 1,52 (е, 9Н), 1,21-1,05 (т, 21Н).
ЖХМС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия) экспериментальное значение т/ζ 737,5 главный ион (рассчитано для 2Μ+№, 737,5).
На стадии 3-2 раствор 3-фтор-1-бром бензола (4,0 г, 22,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до -60°С. К этому раствору в течение 12 мин добавляли раствор и-ВиЬ1 в гексанах (1,6 М в гексанах, 14,3 мл, 22,9 ммоль), давая температуре постепенно повышаться в линейном режиме (2°С/мин) до установления внутренней температуры, равной -40°С, и добавляли весь и-ВиЬк Затем реакционной смеси давали нагреваться в течение 30 мин до установления внутренней температуры, равной -22°С, затем полученный раствор (темного цвета) охлаждали до -45°С и затем в течение 6 мин добавляли раствор (8)-трет-бутил-2оксо-3-(триизопропилсилилокси)пирролидин-1-карбоксилата (2,0 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) (во время этого добавления внутренней температуре не давали возрастать выше -40°С). Затем смеси давали нагреваться до -20°С в течение 35 мин и температуру поддерживали равной -20°С в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали холодным насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл), нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органические экстракты объединяли, концентрировали с помощью роторного испарителя и очищали с помощью флэш-хроматографии (в градиентном режиме от 5% этилацетата в гексанах до 10% этилацетата в гексанах в течение 30 мин) и получали рацемат (38)-трет-бутил-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси-3-(триизопропилсилилокси)пирролидин1-карбоксилата (3-2) в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, Ό6 ацетон) δ част./млн 7,92-7,23 (т, 4Н), 5,80 (Ьг е, 1Н), 5,10 (кажущийся !, 1=8,2, 1Н), 3,20-2,95 (т, 2Н), 2,05-1,95 (т, 2Н), 1,35 (е, 9Н), 1,21-0,99 (т, 21Н).
ЖХМС экспериментальное значение т/ζ 737,5 главный ион.
На стадии 3-3 4н. раствор НС1 в диоксане (3 мл) добавляли к раствору (38)-трет-бутил-2-(3фторфенил)-2-гидрокси-3-(триизопропилсилилокси)пирролидин-1-карбоксилата (1,1 г, 2,4 ммоль) в метаноле (30 мл) и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали би
- 79 019507 карбонатом натрия (4 г, 48 ммоль) и полученную взвесь обрабатывали твердым борогидридом натрия (3 г, 79 ммолей) и перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 200 мл рассола и раствор экстрагировали этилацетатом (2x200 мл) и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой С18 (градиентный режим вода/ацетонитрил от 90:10 до 10:90) и получали (38)-2-(3-фторфенил)-3(триизопропилсилилокси)пирролидин (3-3) в виде темно-красного масла (смесь диастереоизомеров).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό3 ацетонитрил) δ част./млн 7,62-7,57 (т, 1Н), 7,56-7,43 (т, 3Н), 4,90-4,80 (т, 1Н), 3,85-3,53 (т, 2Н), 2,60-2,50 (т, 2Н), 1,96-1,80 (т, 1Н), 1,52 (8, 9Н), 1,21-1,05 (т, 21Н).
ЖХМС экспериментальное значение т/ζ 338,2 главный ион.
На стадии 3-4 КЕ (100 мг, 1,72 ммоль) и 3-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (12-1) (700 мг, 3,0 ммоль) добавляли к раствору (38)-2-(3-фторфенил)-3-(триизопропилсилилокси)пирролидина (4-3) (700 г, 2,0 ммоль) в 3 мл ДМСО. Полученную взвесь нагревали при 110°С в течение 6 ч и затем охлаждали, разбавляли с помощью 8 мл МеОН и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой С-18 (градиентный режим вода/ацетонитрил от 90:10 до 10:90) и получали (38)-1-(3-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазин6-ил)-2-(3-фторфенил)пирролидин-3-ол (3-4) в виде твердого вещества (в виде смеси диастереоизомеров).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6 ацетон) δ част./млн 8,20 (кажущийся ΐ, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,85-6,70 (т, 6Н), 5,05 (кажущийся б, 4=5,5 Гц, 1Н), 4,68 (кажущийся с.|, 6=7,5 Гц, 1Н), 4,30 (Ьг 8, 1Н), 4,01-3,92 (т, 1Н), 3,82-3,70 (т, 1Н), 2,35-1,87 (т, 2Н).
ЖХМС экспериментальное значение т/ζ 377,1, 379,1 главный ион.
На стадии 3-5 в сосуде для микроволновой печи карбонат натрия (105 мг, 1,0 ммоль), 3цианофенилбороновую кислоту (200 мг, 1,36 ммоль) и катализатор Ρб(^ΡΡΕ)-дихлорид (аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладия(П) с дихлорметаном) (100 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору (38)-1-(3-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(3-фторфенил)пирролидин-3-ола (1,40 г, 0,36 ммоль) и 4 мл смеси 1,4-диоксан/вода (3:1). Этот раствор нагревали в лабораторной микроволновой печи (условия: 150°С, максимальная мощность 200 Вт, максимальное давление 20 атм, продолжительность реакции 20 мин). Реакционную смесь очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой С-18 (градиентный режим вода/ацетонитрил от 90:10 до 10:90) и получали 3-(6-((38)-2-(3-фторфенил)-3гидроксипирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил (3-5) в виде смеси диастереоизомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, Ό6 ацетон) δ част./млн 8,85 (Ьг 8, 1Н), 8,40-8,03 (т, 3 Н),7,90-7,22 (т, 5 Н), 7,10 (кажущийся б, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,98 (кажущийся ΐ, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,25 (кажущийся б, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,80 (кажущийся ф 1=7,5 Гц, 1Н), 4,30 (Ьг 8, 1Н), 3,82-3,75 (т, 1Н), 3,3-3,55 (т, 1Н), 2,42-2,34 (т, 1Н), 2,252,12 (т, 1Н).
ЖХМС экспериментальное значение т/ζ 400,2.
Схема 4
2‘(2,5*диметнлфенкл)пиррол ид ин
4-2
Пример 4.
5-(6-(3-(3-Фторфенил)морфолино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-1-(пиперидин-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-2(3Н)-он.
5-(6-(2-(2,5-Диметилфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрил (52) синтезировали в 2 стадии, как показано на схеме 4.
На стадии 4-1 фторид калия (58 мг, 1,0 ммоль) и (3-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (12-1) (100 мг, 0,43 ммоль) добавляли к раствору 2-(2,5-диметилфенил)пирролидина (100 мг, 0,57 ммоль) в 3 мл ДМСО. Реакционную смесь нагревали при130°С и перемешивали в течение 6 ч при 130°С. Реакционную
- 80 019507 смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой с использованием смеси этилацетата и гексанов (1:1) в качестве подвижной фазы и получали 3бром-6-(2-(2,5-диметилфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (4-1) в виде рацемической смеси.
'Н ЯМР (400 МГц, Ό3 ацетонитрил) δ част./млн 7,50 (кажущийся й, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,40 (Ьг 8, 1Н), 7,08 (й, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,92 (й, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,82 (Ьг 8, 1Н), 6,58 (Ьг й, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,28 (Ьг й, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,08-3,95 (т, 1Н), 3,62 (кажущийся ф 1=6,4 Гц, 1Н), 3,30 (8,1Н), 2,51-2,42 (т, 1Н), 2,24 (Ьг 8, 6Н), 2,17-2,04 (т, 2Н).
ЖХМС экспериментальное значение т/ζ 371,1, 373,1 главный ион.
На стадии 4-2 карбонат натрия (30 мг, 0,30 ммоль), 3-циано-4-фторфенилбороновую кислоту (30 мг, 0,24 ммоль) и катализатор Ρй(^ΡΡЕ)-дихлорид (аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладия(П) с дихлорметаном) (10 мг, 0,012 ммоль) помещали в сосуд для микроволновой печи, содержащий раствор 3-бром-6-(2-(2,5-диметилфенил)пирролидин-1ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (50 мг, 0,13 ммоль) и 2,5 мл смеси 1,4-диоксан/вода (3:1). Реакционную смесь нагревали в лабораторной микроволновой печи (условия: 150°С, максимальная мощность 200 Вт, максимальное давление 20 атм, продолжительность реакции 20 мин). Полученный раствор очищали с помощью препаративной ЖХМС (хроматография с обращенной фазой С-18) и получали 5-(6-(2-(2,5диметилфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрил (4-2).
'Н ЯМР (400 МГц, Ό3 ацетонитрил) δ част./млн 8,50-8,10 (т, 2Н), 7,80 (Ьг 8, 1Н), 7,50 (кажущийся й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,20 (кажущийся ΐ, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,06 (й, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,93 (й, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,81 (Ьг 8, 1Н), 6,60 (Ьг 8, 1Н), 5,22 (кажущийся йй, 1=6,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,05-4,00 (т, 1Н), 3,76 (кажущийся д, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,36 (кажущийся й, 1=2,2 Гц, 1Н), 2,58-2,43 (т, 1Н), 2,24 (Ьг 8, 6Н), 2,19-2,08 (т, 2Н).
ЖХМС экспериментальное значение т/ζ 412,2.
Путем повторения методик, описанных в приведенных выше примерах, с использованием подходящих исходных веществ получали указанные ниже соединения формулы I, представленные в табл. 3.
Таблица 3
Соединение № Структура Физические характеристики ’Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-а6) и/или МС (т/ζ)
1 Яхч О 0^0 он т/ζ 414,2 (М+1)
2 О К т/г 395,2 (М+1)
3 Р ТГй Ζ N N Д N Н т/г 398,2 (М+1)
4 Г ΎΓΰ / N N т/г 412,2 (М+1)
5 Г / N N Д т/г 398,2 (М+1)
- 81 019507
6 ν' 1 о т/ζ 449,2 (М+1)
7 г АСЧ V и №=/ О \ т/ζ 459,2 (М+1)
8 с ς Ό т/ζ 430,2 (М+1)
9 4<г> / N N Д Пм3 он т/ζ 404,2 (М+1)
10 л Ъ^г? СУ° т/ζ 395,2 (М+1)
11 ΐ Чгл / N N Д Ν=ζ^ \=4 т/ζ 427,2 (М+1)
12 Г Л ГТ> 7 N N у <Х Ν \| т/ζ 400,6 (М+1)
- 82 019507
13 Р ίη? \__/ Ли р Ν-. / т/ζ 404,2 (Μ+1)
14 Р На /Л N Д Лкн т/ζ 416,2 (Μ+1)
15 Р / ν ν у^Ч. Г ΝΗ т/ζ 416,2 (Μ+1)
16 Р тгр / N N Т ,ΝΗ т/ζ 399,2 (Μ+1)
17 ΎΧΎ> /Ζ Ν ζ?ί 7 т/ζ 398,2 (Μ+1)
18 Ρ Чгр Ζ ν ν γ-4< Τ ΝΗ т/ζ 398,2 (Μ+1)
- 83 019507
19 / Ν Ν Д 7^0 ΗΝ ? он т/ζ 447,2 (Μ+1)
20 УЩ / Ν Ν Д V 7*0 ΗΝ \ т/ζ 417,2 (Μ+1)
21 ΎΓΓ+ / Ν Ν Д \_ Λ^Ο Η2Ν т/ζ 404,2 (Μ+1)
22 хЧ1 ΗΝ-/ т/ζ 399,2 (Μ+1)
23 ΐ Ηα / Ν Ν γ--^ Х^гЧ. ΗΝ~/ т/ζ 417,2 (Μ+1)
24 __ ζΡ усу / Ν Ν Χ*4 Χ-ΝΗ т/ζ 444,5 (Μ+1)
- 84 019507
25 Р --г гр / N N №ΝΗ т/ζ 462,2 (Μ+1)
26 __ ζΡ тгр / Ν Ν οχ° Ρ он т/ζ 487,3 (Μ+1)
27 ТГр т/ζ 396,2 (Μ+1)
28 Χχ< ° ρρ° он т/ζ 410,2 (Μ+1)
29 Ρ χρρ Τ Γΐ ОН т/ζ 396,2 (Μ+1)
30 .-Μ ι ΑΆ ο ·*ΗΧ7 т/ζ 464,2 (Μ+1)
31 Ά ГГТ ΜΙ ™Α0 т/ζ 414 (Μ+1)
- 85 019507
32 1χχ и !Η ЯМР ДМСО-66 δ (част./млн) 10,64 (β, ΙΗ), 8,31 (т, ΙΗ), 8,05 (т, ΙΗ), 7,64 (ш, ΙΗ), 7,35 (т, 2Η), 7,13 (ш,5Н), 5,23 (т ΙΗ), 4,01 (т, 2Η), 3,69 (т, ΙΗ), 3,56(8, 2Η), 2,05 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н); т/ζ 414 (М+1)
33 'Ό к Λ ,Μ кин кк т/ζ 491 (М+1)
34 ΧΎΝ·> <Γ0 Ο-™ Ε МС т/ζ 399 (М+1)
35 Χ^ν-^ν'ν~-\ \—( Γ .-/ \·, \_/ уΝΗ / СМ МС т/ζ 469 (М+1)
36 Υ'-^Ν, Ζ'Ν Υ/ СаХ'МНВос Ε МС т/ζ 488 (М+1)
37 ί^ϊ^Ν - к . ν-Ζ Ζ^Ν Ν Д С5 Ρ МС т/ζ 360 (М+1)
- 86 019507
38 ,-., .К-/ ®Ν Ν Д ρ СИ МС т/ζ 451 (Μ+1)
39 ΖίΑν'νΥ όΟ- Г см ο —ΊΗ МС т/ζ 482 (Μ+1)
40 ΑύΛ Ζ^Ν^*Ν' Ύ С5 Γ '-νζα Ρ <ζ° МС т/ζ 459 (Μ+1)
41 ^νΝ> Ζ-νΑ·νΥ ΑΛ. Λ» 11 1 м-ΐ/ ΗΝ--<ί>° ’ 1 МС т/ζ 444 (Μ+1)
42 ΓΖ> ®νΑν-ν-( оУ Γ ™ ο 4—ΝΜ$ МС т/ζ 496 (Μ+1)
43 ГП +/+''+ /--ο VΛ #Ν \ ) γ® Сл-^ Γ МС т/г 459 (Μ+1)
44 ΖΝ \'Ν Д У-о \-Λ Ζ~Ν ( €λ^ν^ Γ МС т/ζ 487 (Μ+1)
- 87 019507
45 7¾. ,к</ Ζ^Ν Ν Д СО Ρ Ο, ΌΗ МС т/ζ 459 (Μ+1)
46 Ζ'Ν'^ν'^Α '—\ 9-Ν ул СО7 Ε МС т/ζ 389 (Μ+1)
47 Ζ-νΑ-Α V—ί η Γ\ V >ΆΝν-Ο ^Ο/ у=^ Ν — Ρ МСт/ζ 440 (Μ+1)
48 0 ^\~Ν Ν-ΑθΗ Ε 0 т/ζ 404,2 (Μ+1)
49 ж >» Ον» Ч ЧГ* Ε Ν т/ζ 404,2 (Μ+1)
50 д'ί! ( ζ° т’А 0 ΙΗ ЯМР (ДМСО-Й6): δ 8,02 (а, 1 Η), 7,90 (5, 1 Η), 7,88 (а, 1 Η), 7,86 (в, 1 Η), 7,37-7,40 (т, 1 Η), 7,14 (ά. 2 Η), 7,05 (1, 1 Η), 6,95 (ά, 1 Η), 6,81 (δ, 1 Η), 5,18 (ά, 1 Η), 4,40-4,45 (т, 1 Η), 4,30-4,40 (т, 1 Η), 3,953,99 (т, ΙΗ), 3,62-3,66 (т, ΙΗ), ; 2,43-2,49 (т, ΙΗ), 1,952,05 (т, 2Η), 1,85-1,90 (т, ΙΗ) т/ζ 430,4 (Μ+1)
51 ε\· />> <2д ·να ( ζ° ΗΝ4 _________________________Ω____________________ т/ζ 448,4 (Μ+1)
- 88 019507
52 •Χ—ί! 6 ЦТ 1Н ЯМР (ДМСО-46): б 8,49 (з, 1 Н), 8,18-8,24 (т, 1 Н), 8,16 (а, 1 Н), 8,00 (б, 1 Н), 7,73 (б, 1 Н), 7,56 (1, 1 Н), 7,49 (б, 2 Н), 7,40 (1, 2 Н), 7,32 (1, 1 Н), 6,886,96 (т, 1 Н), 5,43 (4, 1 Н), 4,37 (1, 1 Н), 3,40 (1, 1Н), 2,762,94 (т, 1Н), 1,17(4, ЗН) т/ζ 416,4 (М+1)
53 Д га- из ил -- N 1Н ЯМР (ДМСО-46): 8,55 (в, 1 Н), 8,18-8,25 (т, 1 Н), 8,16 (в, 1 Н), 8,00(4, 1 Н), 7,74 (4, 1 Н), 7,55 (ί, 1 Н), 7,42-7,49 (т, 1 Н), 7,33-7,39 (т, 2 Н), 7,117,19 (т, 1 Н), 6,88-6,98 (т, 1 Н), 5,47 (4, 1 Н), 4,38 (ί, 1 Н), 3,86 (1, 1Н), 2,78-2,94 (т, 1Н), 1,17 (4, ЗН) т/ζ 434,4 (М+1)
54 о^х [ Ί·ί Ν^\ V Н ЯМР (ДМСО-46) 4 855 (в, 1 Н), 8,20-8,32 (Ьв, 1 Н), 8,12 (в, 1Н), 7,89 (4, 1 Н), 7,71 (б, 1 Н), 7,54 (1, 1 Н), 7,26-7,36 (т, 4 Н), 7,18-7,24 (т, 1 Н), 6,766,91 (Ьв, 1 Н), 5,15-5,21 (т, 1 Н), 3,94-4,02 (т, 1 Н), 3,663,72 (т, 1 Н), 2,45-2,50 (т, 1 Н), 2,01-2,08 (т, 2 Н), 1,821,90 (т, 1 Н) ιη/ζ 366,4 (М+1)
55 ΗΝΖΧ?Χ'^ Ν=\ °л°^ок т/ζ 412,5 (М +1)
56 >\ £λ^ν р \г т/ζ 384,4 (М+1)
57 /X >н ΛΛθζ \_> _/Ν~ϊί Ν Е ЬГ 1Н ЯМР (ДМСО-46) 8,14 (в, 1 Н), 7,91 (в, 1 Н), 7,58-7,64 (т, 2 Н), 7,53-7,57 (т, 1 Н), 7,35- 7,41 (т, 1 Н), 7,15-7,17 (т, 2 Н), 7,01-7,05 (т, 1 Н), 6,68 (4,
- 89 019507
1 Η), 5,16-5,19 (4, 1 Η), 3,984,02 (ш, 1 Η), 3,91 (5, 3 Η), 3,65-3,71 (ηα, 1 Η), 2,44-2,49 (ш, 1 Η), 2,01-2,07 (т, 2 Η), 1,85-1,90 (т, 1 Η) т/г 390,4 (Μ+1)
58 О С4 / у=\ н 1 .н >, 4 у ^Ν Ρ Η ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) 8.725 (6,1= 0,005, ΙΗ) 8,374 (з, ΙΗ) 8,195 (6,1 = 0,025, ΙΗ) 8,074 (66,1 = 0,023, 0,006, ΙΗ) 7,705 (6,1 = 0,026, 1 Η) 7,406 (4,1 = 0,02, ΙΗ) 7,149 (з, ΙΗ) 7,129(3, ΙΗ) 7,082 (61,1 = 0,015, 0,005, ΙΗ) 6,973 (6,1 = 0,023, ΙΗ) 5,561 (ΐ, 1 = 0,01, ΙΗ) 4,270 (6, 1 = 0,033, ΙΗ) 3.725 (ί, 1 = 0,011,4Η) 3,561 (ί, 1 = 0,013,4Η) 3,317(61, 1 = 0,035, 0,01, ΙΗ) 2,265 (т, ΙΗ) 20,39 (т, ΙΗ) 1,782 (т, ΙΗ) 1,649 (т, 2Η) 1,455 (т, ΙΗ) т/г 459,2 (Μ+1)
59 ηΑτ> А Ο Ν^νΝ ν-# Γ т/г 431,2 (Μ+1)
60 X γ\ ΡΑγΝ/} Ρ т/г 398,2 (Μ+1)
61 Π ,νΑ 4) ^Ν Ρ т/г 398,2 (Μ+1)
62 ί Ό, οχ<5 Ρ т/ζ 398,2 (Μ+1)
- 90 019507
63 т/ζ 398,2 (М+1)
64 о Νκν<4, 7 >=\ '-Дг+,0 уД ^*м Е т/ζ 398,2 (М+1)
65 +¾. Г т==\ Р т/ζ 398,2 (М+1)
66 О? Г А Гл. ί УА Ύ >+Д ° Ν-* Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц) 9,198 (Ьг.8, 1Н) 8,790 (бз, Л = 0,011, 1Н) 8,504 (8, 1Н) 8,102 (б, Л = 0,025, 1Н) 8,008 (Ьг.8, 1Н) 7,377 (ч, Л =0,019, 1Н) 7,166 (ά, Л =0,019) 7,166 (т, ЗН) 7,083 (61, Л = 0,019, 0,004, 1Н) 5,192 (Н, Л = 0,017, 1Н)4,011 (т, 1Н) 3,695 (ч, Л = 0,025, 1Н) 2,868 (б, Л = 0,012, ЗН) 2,451 (т, 1Н) 2,056 (т, 2Н), 1,898 (т, 1Н) т/ζ 417,5 (М+1)
67 Г т/ζ 384,4 (М+1)
68 / у--\ ΗΝ ρ N т/ζ 431,5 (М+1)
69 О А 0 Е \г Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц) 8,205 (Ьг.8, 2Н) 7,994 (б, Л = 0,025, 1Н) 7,815 (б, Л = 0,019, 2Н) 7,486 (ч, Л = 0,021, 1Н) 7,222 (т, 2Н) 7,108 (61, Л =
- 91 019507
0,023, 0,006, 1Н) 6,959 (Ьг.5, 1Н) 5,209 (бб, Л = 0,021, 0,007, 1Н) 4,048 (р, Л = 0,014, 1Н) 3,719 (Ч, Л = 0,02, 1Н) 2,513 (ш, 1Н), 2,092 (т, 2Н) 1,919 (т, 1Н) т/г 384,4 (М+1)
70 0 А Ν ί2! /Д /Ж Аж Ч МД Ρ N Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) 8,084 (Ьг.5, 2Н) 7,875 (б, Л = 0,024, 1Н) 7,697 (6, Л = 0,02, 2Н) 7,364 (ς, Л = 0,02, 1Н) 7,100 (т, 2Н) 6,985 (<И, Л = 0,023, 0,006, 2Н) 6,841 (Ьг.5, 1Н)5,091 (бб, Л = 0,02, 0,006, 1Н) 3,928 (р, Л = 0,014 1Н) 3,600 (ч, Л = 0,021, 1Н) 2,370 (т, 1Н) 1,971 (т, 2Н) 1,797 (т, 1Н) т/ζ 384,4 (М+1)
71 ΑΆ А (У 'Ч А< т/ζ 402,4 (М+1)
72 г, О 9 ЪХ Ε N Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) 8,572 (Ьг.5, 1Н) 7,739 (т, ЗН) 7,306 (т, 1Н) 7,056 (т, 1Н)7,056 (т, 1Н) 6,954 (т, 1Н) 6,739 (5, 1Н) 6,638 (т, 1Н) 5,203 (6, Л = 0,016, 1Н) 3,916 (т, 1Н) 3,837 (т, 1Н) 3,667 (т, 4Н) 3,540 (т, 1Н) 3,425 (т, 4Н) 2,391 (т, 1Н) 2,009 (т, 2Н) 1,830 (т, 1Н) т/ζ 463,5 (М+1)
- 92 019507
73 Γ 'Ν==\ ί? Ж 0 Γ Η ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) 8,094 (8, ΙΗ) 7,998 (Ьг.з, 2Η) 7,917 (6, 1 = 0,024, ΙΗ) 7,660 (6,1 = 0,021 2Η) 7,423 (ск|, 1 = 0,024,0,011, 1Η)7,061 (т, ΙΗ) 6,992 (ίη, ΙΗ) 6,925 (Ьг.з, ΙΗ) 5,248 (6, 1 = 0,019, ΙΗ) 3,962 (т, ΙΗ) 3,561 (4,1 = 0,018, ΙΗ) 2,382 (т, ΙΗ) 1,998 (т, 2Η) 1,830 (т, ΙΗ) т/ζ 402,4 (Μ+1)
74 ρ Η ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) 8,091 (8, (ΙΗ) 7,994 (Ьг.з, 2Η) 7,913 (6,1 = 0,025, ΙΗ) 7,655 (6,1 = 0,02, ΙΗ) 7,421 (άς, 1 = 0,021, 0,011, 1 Η) 7,059 (т, ΙΗ) 6,989 (т, ΙΗ) 6,925 (Ьг.з, ΙΗ) 5,242 (6,1 = 0,019, 1 Η) 3,959 (т, ΙΗ) 3,556 (4,1 = 0,018, ΙΗ) 2,390 (т, ΙΗ) 1,997 (т, 2Η) 1,819 (т, ΙΗ) т/ζ 402,4 (Μ+1)
75 Г ьт т/ζ 403,4 (Μ+1)
76 Γ \τ т/ζ 403,4 (Μ+1)
η .Ν Ρ ο·ν Й-/? Η ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) 7,854 (6,1= 0,024, ΙΗ) 7,710 (з, ΙΗ) 7,248 (т, ΙΗ) 7,072 (т, ΙΗ) 6,979 (т, ΙΗ) 6,801 (т, ΙΗ), 6,694 (т, ΙΗ) 5,274 (6,1 = 0,019, ΙΗ) 3,948 (6ί, 1 = 0,025, 0,007, ΙΗ) 3,658 (ί, 0,011, 4Η),
- 93 019507
3,572 (4,1 = 0,024, 1Н) 3,359 (1,1 = 0,012, ЗН) 2,007 (ш, ЗН) 1,285 (з, 1Н) 1,164 (ϊ, 1Н) т/ζ 469,5 (М+1)
78 \-Ν г Чы ' т/ζ 398,4 (М+1)
79 Р Ύ т/ζ 398,4 (М+1)
80 О Р N т/ζ 398,4 (М+1)
81 )=ч ί \_/ О4'~/ ^ ν Г Ύ т/ζ 398,4 (М+1)
82 О <Ф 'ν~2~~Χ р Ύ т/г 398,4 (М+1)
83 т/ζ 398,4 (М+1)
- 94 019507
84 Р /X XX >=Ν ί Д, к/ 4_ζΝ Д Ν Ν т/ζ 403,4 (Μ+1)
85 СЗ Дм-Д Ν^Ν Р РГ т/ζ 403,4 (Μ+1)
86 -Ν^__ т/ζ 384,4 (Μ+1)
87 Уу /^ν т/ζ 384,4 (Μ+1)
88 сХ? т/ζ 451,5 (Μ+1)
89 /===< д о ч СД Ρ N т/ζ 363,4 (Μ+1)
90 Лт; х ν_3> Ул1, к Ρ Ν т/ζ 403,4 (Μ+1)
91 т/ζ 398,4 (Μ+1)
92 8,166 (в, ΙΗ) 8,019 (5, ΙΗ) 7,998 (ά, 1-0,01, ΙΗ) 7,963 (β, ΙΗ) 7,719 (ά, 1 = 0,021, 2Η) 7,514 (ЙЧ,1 = 0,024,0,011, ΙΗ) 7,143 (т, ΙΗ) 6,990 (т, 2Η) 5,199 (1,1 = 0,02, ΙΗ) 4,338 (ά секстет, 1 = 0,017, 0,006, ΙΗ)
2,550 (т, 1 Η) 2,223 (т, ΙΗ) 1,944 (т, ΙΗ) 1,768 (т, ΙΗ) 1,497 (ά, 1 = 0,016, 3Η) т/ζ 416,4 (Μ+1)
93 Ν\ 8,327 (Ьг η, ΙΗ) 8,123 (з, 2Η) 7,938 (ύ, 3 = 0,025, ΙΗ) 7,678 (ά, 1 = 0,020, 1 Η) 7,423 (1,1 = 0,020, ΙΗ) 7,272 (т, ΙΗ) 7,045 (т, ΙΗ) 6,964 (т, 2Η) 5,275 (Η, 1 = 0,019, ΙΗ) 3,967 (άΐ, 1 = 0,024, 0,006, 1 Η) 3,564 (ς, 1 = 0,023, 2Η) 1,998 (т, ЗН) т/ζ 402,4 (Μ+1)
- 95 019507
Схема 5
Р<КРЬ,Р)4
триэтнламнн толуол
100 С
Р-
Пример 5.
1-(6-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол.
1-(6-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол (5-2) синтезировали в 2 стадии, как показано на схеме 5.
На стадии 5-1 триэтиламин (0,045 мл, 0,29 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль) и 6-фтор-2-(трибутилстаннил)пиридин (80 мг, 0,201 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-6(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (6-6) (53 мг, 0,13 ммоль) в 3 мл толуола. Реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 6 ч при 100°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат и гексаны (1:1)) и получали 6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-фторпиридин-2ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (5-1).
Ή ЯМР (400 МГц, Ό3 ацетонитрил) δ част./млн 8,35-8,17 (т, 2Н), 8,02-7,83 (т, 1Н), 7,48-7,22 (т, 3Н), 7,15-6,92 (т, 3Н), 5,42 (Ьг 6, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,12-3,99 (т, 1Н), 3,81-3,72 (т, 1Н), 2,70-2,56 (т, 1Н), 2,30-2,06 (т, 3Н).
ЖХМС экспериментальное значение т/ζ 396,1.
На стадии 5-2 4-гидроксипиперидин (30 мг, 0,30 ммоль) добавляли к смеси 6-(2-(2,5дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (40 мг, 0,13 ммоль), 12 мг КЕ (0,30 ммоль) в 1,5 мл ДМСО. Полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 8 ч при 110°С. Затем продукт очищали с использованием препаративной ЖХМС с отбором по массе и получали 1-(6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол (5-2).
'Н ЯМР (400 МГц, Ό3 ацетонитрил) δ част./млн 8,35 (Ьг к, 1Н), 8,22 (кажущийся с.|, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,58 (Ьг к, 1Н), 7,42-7,02 (т, 4Н), 6,82 (кажущийся 6, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,42 (66, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 4,25-4,00 (т, 3Н), 3,88-3,82 (т, 1Н), 3,76 (кажущийся с.|, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,15 (кажущийся 66, 1=4,7, 2,2 Гц, 2Н), 2,492,42 (т, 2Н), 2,09-2,01 (т, 3Н), 1,88-1,80 (т, 2Н), 1,44 (кажущийся ф 1=7,4 Гц, 2Н).
ЖХМС экспериментальное значение т/ζ 477,2.
Путем повторения методик, описанных в приведенных выше примерах, с использованием подходящих исходных веществ получали указанные ниже соединения формулы (Ι), представленные в табл. 4.
- 96 019507
Таблица 4
Соединение № Структура Физические характеристики 'Η ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) и/или МС (т/ζ)
1 Р \ V /Л V Ζ~ Ν ' \ζΝΗ т/ζ 462,2 (М+1)
2 Ρ-Ο5 '—1 \ V т/ζ 476,3 (М+1)
3 ΖΝ ' , т/ζ 476,3 (М+1)
4 άΛ'“1 О'-Ό-·» т/ζ 477,3 (М+1)
5 Ρ ХГй* \^/ \ ΝΗ '----' т/ζ 458,2 (М+-1)
6 V ΓνΛ α4 ΌΗ т/ζ 445,2 (М+1)
- 97 019507
7 Г ΌΗ т/ζ 445,2 (М+1)
8 ΎΓΤ5 / Ν Ν Ό θ-СХ он т/ζ 487,2 (М+1)
9 __р ХХ? θΌγ т/ζ 544,3 (М+1)
10 л Рсу / Ν Ν \ θ-Ν^. </° т/ζ 463,2 (М+1)
11 Р О-£>«, 1Н ЯМР (ДМСО-йб) 8,04 (з, 1 Н), 7,88 (й, 1 Н), 7,40-7,60 (т, 2 Н), 7,37(4,1 Н), 7,13-7,17 (т, 2 Н), 7,00-7,05 (т, 1 Н), 6,75-6,85 (Ъз, 1 И), 6,73 (ά, 1 Н), 5,15-5,17 (т, 1 Н), 4,67 (й, 1 Н), 4,04-4,10 (т, 2 Н), 3,964,01 (т, 1 Н), 3,64-3,71 (т, 2 Н), 3,05-3,11 (т, 2 Н), 2,002,06 (т,2Н), 1,84-1,89 (т, 1 Н), 1,77-1,82 (т, 2 Н), 1,331,40 (т, 2 Н) т/ζ 473,2 (М+1)
12 'СР Р Р \г т/ζ 378,4 (М+1)
- 98 019507
13 Ζα >=ν У КА Αγ 4_<ΝήΝ 0Η Ρ ιΡ т/ζ 419,5 (Μ+1)
14 Ρ Λ й=ч < Ν-Χ Ν Ν'7 Η т/ζ 474,6 (Μ+1)
15 .__/-Ν /л >Ν к >-Χ А Ν <ζΝ Ε Ν ΙΗ ЯМР (ДМС0-Й6) 8,10 (8, 1 Η), 7,88 (ά, 1 Η), 7,46-7,66 (т, 2 Η), 7,36-7,40 (т, 1 Η), 7,127,18 (т, 2 Η), 7,00-7,06 (т, 1 Η), 6,80-6,90 (т, 1 Η), 6,78 (ά, 1 Η), 5,14-5,18 (т, 1 Η), 4,20 (Й, 1 Η), 4,11 (ά, 1 Η), 3,964,02 (т, 1 Η), 3,50-3,90 (т, 4 Η), 3,64-3,70 (т, 1 Η), 3,32 (в, 3 Η), 2,70-3,00 (т, 4 Η), 2,452,50 (т, 1 Η), 2,00-2,08 (т, 2 Η), 1,84-1,91 (т, 1 Η) т/ζ 458,5 (Μ+1)
16 /=Α~ ν>ν СЛ- х^х~°н Αγ Μ/Ν'γ'Ν η °Η Γ Ν ΙΗ ЯМР (ДМСО-Й6) 8,03 (8, 1 Η), 7,88 (ά, 1 Η), 7,26-7,44 (т, 3 Η), 7,12-7,18 (т, 2 Η), 7,017,06 (т, 1 Η), 6,75-6,85 (т, 1 Η), 6,50-6,56 (т, 1 Η), 6,43 (ό, 1 Η), 5,14-5,18 (т, 1 Η), 5,005,06 (Ьз, 1 Η), 4,58-4,68 (т, 1 Η), 3,95-4,05 (т, 1 Η), 3,623,70 (т, 2 Η), 3,42-3,50 (т, 1 Η), 3,36-3,38 (т, 2Η), 3,183,26 (га, 1 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,00-2,08 (т, 2 Η), 1,821,90 (т, 1 Η) т/ζ 449,5 (Μ+1)
17 _Д~ Ν χ\ А Си Ν Ο Ρ Ί< '- ΙΗ ЯМР (ДМСО-Й6) 8,10 (5, 1 Η), 7,89 (ά, 1 Η), 7,42-7,60 (т, 2 Η), 7,34-7,42 (т, 1 Η), 7,127,18 (т, 2 Η), 6,98-7,06 (т, 1 Η), 6,76-6,86 (т, 1 Η), 6,74 (ά, 1 Η), 5,14-5,19 (т, 1 Η), 4,21 (ά, 2 Η), 3,96-4,02 (т, 1 Η), 3,64-3,70 (т, 3 Η), 2,45-2,50
- 99 019507
(ш, 1 Н), 2,35-2,43 (т, 2 Н), 1,98-2,08 (т, 2 Н), 1,82-1,90 (т, 1 Н), 1,18 (т, 6 Н) т/ζ 473,6 (М+1)
18 9 ζ-λ О Ρ 'Ρ 1Н ЯМР (ДМСО-66) 8,09 (з, 1 Н), 7,89 (ά, 1 Н), 7,42-7,64 (т, 2 Н), 7,33-7,42 (т, 1 Н), 7,127,18 (т, 2 Н), 6,98-7,06 (т, 1 Н), 6,76-6,86 (т, 1 Н), 6,73 (6, 1 Н), 5,14-5,18 (т, 1 Н), 4,20 (6, 1 Н), 4,11 (ό, 1 Н), 3,954,05 (т, 1 Н), 3,62-3,70 (т, 1 Н), 3,50-3,62 (т, 2 Н), 3,363,38 (т, 2 Н), 2,74-2,84 (т, 1 Н), 2,45-2,50 (т, 1 Н), 1,982,07 (т, 2 Н), 1,82-1,91 (т, 1 Н), 1,18 (т, 3 Н) т/ζ 459,5 (М+1)
19 л у Ν' УЛ °\_/ν·Ό т/ζ 428,5 (М+1)
20 ρΡ5 Р Сг9 но 1Н ЯМР (ДМСО-66) 8,57 (6, 1 Н), 8,03 (8, 1 Н), 7,87 (6, 1 Н), 7,67-7,71 (т, 1 Н), 7,367,48 (Ьз, 2 Н), 7,29 (ά, 1 Н), 7,20-7,23 (т, 1 Н), 6,78-6,88 (Ьв, 1 Н), 6,71 (ά, 1Н), 5,165,19 (ч, 1 Н), 4,65-4,68 (6, 1 Н), 4,04-4,09 (т, 2Н), 3,943,98 (т, 1 Н), 3,65-3,73 (т, 2 Н), 3,04-3,11 (т, 2 Н), 2,452,48 (т, 1 Н), 2,03-2,08 (т, 2 Н), 1,95-2,01 (т, 1 Н), 1,761,82 (т, 2 Н), 1,33-1,40 (т, 2 Н) т/ζ 442,5 (М+1)
21 Сй Л “ Ν Р <уО НО т/ζ 442,5 (М+1)
- 100 019507
22 ΕΝ ОН ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,06 (ϊ, 1 Η), 7,88 (6, 1 Η), 7,40-7,50 (τη, 2 Η), 7,35-7,40 (ίη, 1 Η), 7,137,17(т, 2 Η), 7,01-7,05 (т, 1 Η), 6,75-6,85 (Ьв, 1 Η), 6,69 (6, 1 Η), 5,14-5,18 (ς, 1 Η), 4,83 (ί, 1 Η), 4,24-4,29 (т, ΙΗ), 3,95-4,05 (т, 2 Η), 3,633,70 (т, 1 Η), 3,44-3,53 (т, 1 Η), 2,87-2,93 (т,1 Η), 2,672,73 (ς, 1 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,00-2,06 (т, 2 Η), 1,841,94 (т, 2 Η), 1,70-1,76 (т, 1 Η), 1,33-1,40 (т, 2 Η) т/г 459,5 (Μ+1)
23 <Ν Ν Ρ |Γ ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,07 (в, 1 Η), 7,87 (6, I Η), 7,32-7,60 (т, ЗН), 7,11-7,19 (т, 2 Η), 7,007,05 (т, 1 Η), 6,75-6,85 (Ьв, 1 Η), 6,36 (6, 1 Η), 5,15-5,18 (т, I Η), 3,96-4,01 (ητ, 1 Η), 3,603,75 (т, 3 Η), 3,33-3,37 (т, 1 Η), 3,10-3,15 (т, 1 Η), 2,732,80 (т, 1 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,11-2,18 (т, 1 Η), 2,002,06 (т, 2 Η), 1,84-1,90 (т, 1 Η), 1,76-1,82 (т, 1 Η) т/ζ 472,6 (Μ+1)
24 <> /он ζ=<Ν>- Ο- > У ~Ν *%ΖΟΗ Ε ΕΓ ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,58 (6, 1 Η), 8,41-8,43 (я, ΙΗ), 8,02 (з, 1 Η), 7,89 (6, 1 Η), 7,687,71 (т, 1 Η), 7,39-7,45 (т, 2 Η), 7,32-7,35 (ς, 1 Η), 6,826,90(65, 1 Η), 6,72 (6, ΙΗ), 5,19-5,23 (η, 1 Η), 4,67 (6, 1 Η), 4,03-4,09 (т, 2 Η), 3,974,02 (т, 1 Η), 3,65-3,71 (т, 2 Η), 3,05-3,10 (т, 2 Η), 2,512,53 (т, 1 Η), 2,01-2,09 (т, 2 Η), 1,85-1,91 (т, 1 Η), 1,761,82 (т,2Н), 1,31-1,40 (т, 2 Η) т/ζ 463,5 (Μ+1)
- 101 019507
25 ___ Г 0 Ν 'ί Ν -/ 1Η ЯМР (ДМСО-66) 8,58 (6, 1 1 Η), 8,41-8,43 (я, ΙΗ), 8,02 (в, 1 Η), 7,89 (6, 1 Η), 7,687,71 (т, 1 Η), 7,39-7,45 (т, 2 Η), 7,32-7,35 (η, 1 Η), 6,826,90 (Ьв, 1 Η), 6,72 (6, ΙΗ), 5,19-5,23 (ц, 1 Η), 4,67 (6, 1 Η), 4,03-4,09 (т, 2 Η), 3,974,02 (т, 1 Η), 3,65-3,71 (т, 2 Η), 3,05-3,10 (т, 2 Η), 2,512,53 (т, 1 Η), 2,01-2,09 (т, 2 Η), 1,85-1,91 (т, 1 Η), 1,761,82 (т, 2 Η), 1,31-1,40 (т, 2 Η) т/г 489,6 (Μ+1)
26 Ε 0 α υ ο ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,13 (8, 1 Η), 7,92 (6, 1 Η), 7,74-7,98 (Ьв, 1 Η), 7,68-7,66 (Ьв, 1 Η), 7,36-7,40 (т, 1 Η), 7,14-7,20 (т, 2 Η), 7,00-7,06 (т, 1 Η), 6,80-6,92 (Ьв, 1 Η), 6,70 (6, ΙΗ), 5,16-5,20 (я, 1 Η), 4,474,56 (т, 2 Η), 3,98-4,03(т, 1 Η), 3,65-3,71 (т, 1 Η), 3,033,20 (т, 2 Η), 2,70-2,95 (т,4 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,002,08 (т, 2 Η), 1,85-1,90 (т, 1 Η), 1,71-1,83 (т, 4 Η) т/г 473,6 (Μ+1)
27 сЯм ΟαΙ ΑλΆν ΑνΆο Γ Ν ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,06 (в, 1 Η), 7,88 (6, 1 Η), 7,42-7,60 (т, 2 Η), 7,34-7,40 (т, 1 Η), 7,137,17 (т, 2 Η), 7,00-7,05 (т, 1 Η), 6,75-6,85 (Ьв, 1 Η), 6,73 (6, ΙΗ), 5,14-5,19 (ς, 1 Η), 3,96-4,01 (т, 1 Η), 3,64-3,70 (Я, 1 Η), 3,48-3,58 (Ьв, 4 Η), 3,15-3,24 (Ьз, 2 Η), 3,04 (в, ЗН), 2,82 (з, 3 Η), 2,50-2,60 (Ьв, 4 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,01-2,06 (т, 2 Η), 1,84-1,89 (т, 1 Η) т/ζ 529,6 (Μ+1)
- 102 019507
28 -Ум (ί’-η р Ν -1 Χ ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,05 (е, 1 Η), 7,88 (ά, 1 Η), 7,42-7,60 (т, 2 Η), 7,35-7,40 (т, 1 Η), 7,137,17 (т, 2 Η), 7,00-7,05 (т, 1 Η), 6,76-6,86 (Ье, 1 Η), 6,71 (ά, ΙΗ), 5,15-5,17 (ς, 1 Η), 3,96-4,01 (т, 1 Η), 3,64-3,70 (ς, 1 Η), 3,46-3,54 (Ье, 4 Η), 2,64-2,71 (т, 1 Η), 2,50-2,56 (Ье, 4 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,00-2,06 (т, 2 Η), 1,84-1,90 (т, 1 Η), 1,00 (ά, 6 Η) т/ζ 486,6 (Μ+1)
29 ρ еС но ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,04 (е, 1 Η), 7,88 (ά, 1 Η), 7,34-7,50 (т, 3 Η), 7,12-7,37 (т, 2 Η), 7,007,16 (т, 1 Η), 6,76-6,84 (Ьз, ΙΗ), 6,72 (ά, ΙΗ), 5,15-5,18 (ς, 1 Η), 4,45 (ά, 1 Η), 4,01 (з, 1 Η), 3,96-4,01 (т, 1 Η), 3,643,68 (т, 1 Η), 2,65-2,71 (т, 2 Η), 2,44-2,48 (т, 1 Η), 2,002,06 (т, 2 Η), 1,84-1,89 (т, 1 Η), 1,74-1,79 (т, 2 Η), 1,381,45 (т, 1 Η), 1,18-1,28 (т, 2 Η), 1,04 (е, 6 Η), 0,82-,088 (т, ΙΗ) т/ζ 501,6 (Μ+1)
30 Α\ν 4 ΟΖΝ ΑΑν'λ Υ ®ο ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,04 (з, 1 Η), 7,87 (ά, 1 Η), 7,40-7,52 (т, 2 Η), 7,34-7,40 (т, 1 Η), 7,137,17 (т, 2 Η), 7,00-7,05 (т, 1 Η), 6,77-6,85 (Ьз, ΙΗ), 6,74 (ά, ΙΗ), 5,14-5,18 (ч, 1 Η), 4,36 (ά, 2 Η), 3,96-4,01 (т, 1 Η), 3,63-3,69 (ч, 1 Η), 3,55 ((,4 Η), 2,80 (1, 2 Η), 2,42-2,50 (т, 5 Η), 2,34-2,40 (т, 1 Η), 2,002,05 (т, 2 Η), 1,82-1,89 (т, 3 Η), 1,33-1,41 (т, 2 Η) т/ζ 528,6 (Μ+1)
- 103 019507
31 СХЛΝ ΙΗ ЯМР (ДМСОЙ6) 8,06 (5, 1 Η), 7,88 (ά, 1 Η), 7,41-7,60 (т, 2 Η), 7,34-7,40 (т, 1 Η), 7,127,18 (т, 2 Η), 7,00-7,15 (т, 1 Η), 6,77-6,85 (Ьз, ΙΗ), 6,74 (ά, ΙΗ), 5,15-5,18 (ς, 1 Η), 3,964,01 (т, 1 Η), 3,64-3,70 (ς, 1 Η), 3,54 (ί, 4 Η), 2,72 (ί, 2 Η), 2,62 (ΐ, 2 Η), 2,51-2,55 (т, 4 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,002,06 (т, 2 Η), 1,84-1,90 (т, 1 Η) т/г 497,6 (Μ+1)
32 /Υ Μ С К ''ι ΗΝ ζ_,Νγ:Ν ΥζΝ-Υο Г [<Γ ΙΗ ЯМР (ДМСО-Й6) 8,07 (з, 1 Η), 7,88 (ό, 1 Η), 7,50-7,58 (Ьз, 1 Η), 7,42-7,48 (Ьз, 1 Η), 7,35-7,40 (т, 1 Η), 7,13-7,17 (т, 2 Η), 7,01-7,05 (т, 1 Η), 6,78-6,85 (Ьз, 1 Η), 6,73 (ό, ΙΗ), 5,15-5,18 (ς, 1 Η), 3,964,01 (т, 1 Η), 3,87-3,94 (т, 1 Η), 3,64-3,70 (ίη, 1 Η), 3,54360 (Ьз, 4 Η), 2,91-2,96 (Ьз, 2 Η), 2,50-2,60 (Ьз, 4 Η), 2,452,50 (т, 1 Η), 2,00-2,06 (т, 2 Η), 1,84-1,90 (т, 1 Η), 1,08 (ά, 6 Η) т/ζ 543,7 (Μ+1)
33 £> Ν ΝΟ''-''ΟΗ Ρ ΚΓ ΙΗ ЯМР (ДМСО-Й6) 8,04 (з, 1 Η), 7,87 (ό, 1 Η), 7,40-7,50 (т, 2 Η), 7,35-7,40 (т, 1 Η), 7,137,17 (т, 2 Η), 7,01-7,05 (т, 1 Η), 6,76-6,85 (Ьз, ΙΗ), 6,72 (ά, ΙΗ), 5,14-5,17 (ч, 1 Η), 4,46 (ί, 1 Η), 4,37 (ά, 2 Η), 3,96-4,01 (πι, 1 Η), 3,64-3,69 (ч, 1 Η), 3,27 (ΐ, 2 Η), 2,74-2,81 (т, 2 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,002,06 (т, 2 Η), 1,84-1,89 (т, 1 Η), 1,58-1,64 (т, 1 Η), 1,081,17 (т, 2 Η) т/ζ 473,6 (Μ+1)
- 104 019507
34 1Н ЯМР (ДМСО-66) 8,05 (з, 1 Н), 7,88 (6, 1 Н), 7,40-7,50 (ш, 2 Н), 7,34-7,40 (ш, 1 Н), 7,137,17 (т, 2 Н), 7,00-7,05 (т, 1 Н), 6,76-6,85 (Ьз. 1Н), 6,69(1, 1 Н), 5,15-5,18 (η, 1 Н), 4,544,57 (т, 1 Н), 4,34 (6, 1 Н), 4,22 (6, 1 Н), 3,96-4,02 (т, 1 Н), 3,64-3,70 (ч, 1 Н), 3,283,37 (т, 2 Н), 2,81-2,88 (т, 1 Н), 2,59(1, 1 Н), 2,45-2,50 (т, 1 Н), 2,00-2,08 (т, 2 Н), 1,841,90 (т, 1 Н), 1,72-1,77 (т, 1 Н), 1,66-1,72 (т, 1 Н), 1,581,65 (т, 1 Н), 1,40-1,59 (т, 1 Н), 1,14-1,22 (т, 1 Н) т/ζ 473,6 (М+1)
35 О' г А 1Н ЯМР (ДМСО-66) 8,07 (з, 1 Н), 7,88 (6, 1 Н), 7,41-7,60 (т, 2 Н), 7,34-7,40 (т, 1 Н), 7,127,18 (т, 2 Н), 7,00-7,15 (т, 1 Н), 6,78-6,85 (Ьз, 1Н), 6,77(6, 1Н), 5,15-5,18 (ч, 1 Н), 3,964,01 (т, 1 Н), 3,83-3,89 (т, 2 Н), 3,64-3,70 (ч, 1 Н), 3,093,14 (т, 1 Н), 2,45-2,50 (т, 1 Н), 2,00-2,06 (т, 2 Н), 1,941,97 (т, 2 Н), 1,84-1,89 (т, 1 Н), 1,71-1,77 (т, 2 Н) т/ζ 468,5 (М+1)
36 Ν СА Са1[ ~Ν Ό^'/όη Р 1к 1Н ЯМР (ДМСО-66) 8,05(3, 1 Н), 7,88 (6, 1 Н), 7,42-7,60 (т, 2 Н), 7,35-7,40 (т, 1 Н), 7,137,17 (т, 2 Н), 7,00-7,05 (т, 1 Н), 6,75-6,85 (Ьз, 1Н), 6,72 (6, 1Н), 5,14-5,18 (ч, 1 Н), 4,43 (1, 1 Н), 3,96-4,01 (т, 1 Н), 3,633,70 (ч, 1 Н), 3,47-3,57 (т, 6 Н), 2,50-2,55 (т, 4 Н), 2,402,50 (т, 3 Н), 2,00-2,06 (т, 2 Н), 1,84-1,89 (т, 1 Н) т/ζ 488,6 (М+1)
- 105 019507
37 Ν>ν ί Х'м'к Ч ί» ν Ρ >Γ ΙΗ ЯМР (ДМСО-46) δ 8,07 (β, 1 Η), 7,88 (ά, 1 Η), 7,46-7,68 (т, 2 Η), 7,36-7,40 (ς, 1 Η), 7,12-7,18 (т, 2 Η), 7,00-7,06 (т, 1 Η), 6,78-6,88 (Ьз, 1 Η), 6,73 (4, 1 Η), 5,15-5,18 (ς, 1 Η), 3,96-4,01 (т, 1 Η), 3,703,73 (т, 4 Η), 3,64-3,69 (ς, 1 Η), 3,46-3,51 (т, 4 Η), 2,452,50 (т, 1 Η), 2,01-2,06 (т, 2 Η), 1,84-1,89 (т, 1 Η) т/ζ 445,5 (Μ+1)
38 Γί? - τ ζ<χ5 ? т/ζ 488,3 (Μ+1)
39 Α П \—Ν Ο ΥΥη ΓΪΙ ^44 Акр т/ζ 500,3 (Μ+1)
40 Хю Α-Ν ΥτΜ (А. ЧА/ Юр т/ζ 486,3 (Μ+1)
41 / \ ηνΖ 0 ρ Ν ΙΗ ЯМР (ДМСО-46): ά 8,06 (в, 1 Η), 7,75 (я, 1 Η), 7,51 (ά, 1 Η), 7,32-7,40 (т, 2 Η), 7,22 (4, 1 Η), 7,14 (ά, 2 Η), 6,997,05 (ηι, 1 Η), 6,45-6,50 (т, 1 Η), 6,35 94, 1 Η), 4,14-4,21 (т, 1 Η), 3,30-3,39 (т, 2 Η), 2,82 (4, 3 Η), 2,17-2,26 (т, 1 Η), 2,00-2,10 (т, 1 Η), 1,561,83 (т, 3 Η), 1,35-1,50 (т, 1 Η) т/ζ 403,2 (Μ+1)
- 106 019507
42 Γί ΐ Λ τ А X 1НЯМР (ДМСО-46): 4 8,02 (5, 1 Η), 7,90 (ά, 1 Η), 7,46 (4, 1 Η), 7,30-7,40 (т, 2 Η), 7,21 (4, 1 Η), 7,13 (ά, 2 Η), 6,987,06 (т, 1 Η), 6,30-6,36 (т, 2 Η), 4,12-4,20 (т, 1 Η), 4,024,10 (т, 1 Η), 3,30-3,38 (т, 2 Η), 2,18-2,26 (т, 1 Η), 2,002,10 (т, 1 Η), 1,56-1,84 (т, 3 Η), 1,36-1,48 (т, 1 Η), 1,17 (4, 6 Η) т/ζ 431,2 (Μ+1)
43 Ν ?, Ο 4Ν' Τ ί> 0 Ρ 4_7 ΙΗ ЯМР (ДМСО-46): ¢1 10,63 (3, 1 Η), 8,06 (5, 1 Η), 7,97 (β, 1 Η), 7,94 (4, 1 Η), 7,72 (ί, 1 Η), 7,33-7,40 (т, 1 Η), 7,25 (4, 1 Η), 7,12-7,18 (т, 2 Η), 6,997,05 (т, 1 Η), 6,80 (4, 1 Η), 4,15-4,22 (т, 1 Η), 3,42 (з, 3 Η), 3,35-3,42 (т, 2 Η), 2,172,26 (т, 1 Η), 2,01-2,14 (т, 1 Η), 1,57-1,85 (т, 3 Η), 1,361,49 (т, 1 Η) т/ζ 467,2 (Μ+1)
44 ζκ/ζ 417,3 (Μ+1)
45 ( > /ΝΗ Уч (77 £> /ГЛ >Ν 1 \_7 4_.Νγ ν ρ Ν т/ζ 473,3 (Μ+1)
46 Μ ΧΧ'Αγ0 Ρ Ν ΟΗ т/ζ 459,2 (Μ+1)
47 ςΧ ρ ΐν т/ζ 431,1 (Μ+1)
48 /^=\ 4ν ΐ1|Α+™ χ ν/η Ν '—С Ρ Ν'* ОН т/ζ 461,5 (Μ+1)
- 107 019507
Схема 6А
Схема 6В
1) (Вос)2О/АСМ
2}π-Ν,Ν-αηметиламинопнридин комнатная температура
Пример 6 (К)-4-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил)бензонитрил.
(К)-4-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил (6-7) синтезировали из (2,5-дифторфенил)магнийхлорида (6-1) и трет-бутил-2-оксопирролидин-1карбоксилата (6-2) в 5 стадий, как показано на схеме 6А. (2,5-Дифторфенил)магнийхлорид (6-1) и третбутил-2-оксопирролидин-1-карбоксилат (6-2) синтезировали, как показано на схеме реакций 6В.
Для синтеза (2,5-дифторфенил)магнийхлорида (6-1) раствор 2-бром-1,4-дифторбензол (10 г, 52 ммоль) в 30 мл безводного ТГФ охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и затем по каплям добавляли 27 мл изопропилмагнийхлорид в ТГФ (2,0 М, 54 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры от 20 до -30°С в течение 30 мин и затем охлаждали до -78°С и затем использовали для синтеза трет-бутил-2(2,5-дифторфенил)-2-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (6-3) без дополнительной очистки.
Для синтеза трет-бутил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (7-2), η-Ν,Ν-диметиламинопиридин (0,7 г, 5,9 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору 2-пирролидона (5 г, 59 ммоль) и дитрет-бутилдикарбоната (26 г, 118 ммолей) в 100 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и ацетонитрил удаляли с помощью роторного испарителя и получали светло-оранжевый остаток. Остаток восстанавливали в этилацетате (300 мл) и органический слой промывали рассолом (3x150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и этилацетат удаляли с помощью роторного испарителя и получали трет-бутил-2-оксопирролидин-1-карбоксилат (6-2) в виде светло-оранжевого остатка.
На стадии 6А-1 (2,5-дифторфенил)магнийхлорид (6-1) по каплям добавляли к раствору трет-бутил-
2-оксопирролидин-1-карбоксилата (6-2) (9,6 г, 52 ммоль) в ТГФ в атмосфере аргона при -78°С. Для сведения к минимуму повышения температуры содержащего хлорид магния реагента использовали аликвоты объемом не более 5 мл. Затем полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и реакцию останавливали концентрированной НС1 (4 мл).
Затем растворитель удаляли с помощью роторного испарителя и получали светло-желтый остаток. Затем остаток восстанавливали в этилацетате и экстрагировали рассолом (3x150 мл). Затем органический слой
- 108 019507 сушили над сульфатом натрия. Этилацетат удаляли и получали трет-бутил-2-(2,5-дифторфенил)-2гидроксипирролидин-1-карбоксилат (6-3) в виде светло-желтого масла, ιη/ζ=300 [М+1]. Продукт использовали без дополнительной очистки.
На стадии 6А-2 концентрированную хлористоводородную кислоту (23 мл, 260 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (6-3) (15,6 г, 52 ммоль) в метаноле. Реакционную смесь нагревали при 70°С при перемешивании и затем перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовывали 7,5 М раствором гидроксида натрия (35 мл, 263 ммоль). Метанол удаляли и полученную взвесь восстанавливали этилацетатом (250 мл). Органический слой промывали рассолом (3x150 мл) и затем сушили над сульфатом натрия. Затем этилацетат удаляли и получали 5-(2,5-дифторфенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол (6-4) в виде светло-желтого масла. ιη/ζ=182,2 [М+1].
На стадии 6А-3 борогидрид натрия (2,1 г, 55,2 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору 5-(2,5-дифторфенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррола (6-4) (5,0 г, 28 ммоль) в безводном этаноле (150 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Этанол удаляли с помо щью роторного испарителя и оставшееся оранжевое твердое вещество восстанавливали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом (3x150 мл), сушили над сульфатом натрия и этилацетат удаляли и получали 2-(2,5-дифторфенил)пирролидин (6-5) в виде светло-желтого масла, ιη/ζ=184,2 [М+1].
На стадии 6А-4 2-(2,5-дифторфенил)пирролидин (6-5) (1,7 г, 9,3 ммоль) добавляли к раствору 3бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина (11-1) (1,1 г, 230,92) и фторида калия (2,7 г, 46 ммоль) в ДМСО (10 мл). Полученный раствор нагревали до 130°С и перемешивали в течение ночи. Полученную темнооранжевую взвесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 50 мл дистиллированной воды и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Этилацетат сушили над сульфатом натрия и затем удаляли и получали оранжевое твердое вещество. Это твердое вещество восстанавливали с помощью минимального количества дихлорметана (ДХМ) и очищали на колонке с силикагелем (40 г, ТЗСО) в градиентном режиме 0-5% метанол:ДХМ в течение 20 мин, затем 5% метанола в течение еще 10 мин. Из искомых фракций удаляли растворитель и получали 3-бром-6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин (6-6) в виде светло-желтого твердого вещества, ιη/ζ=379,2 [М+1].
На стадии 6А-5 тетракис-производное палладия (25 мг, 0,02 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-6(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (6-6) (77 мг, 0,23 ммоль), карбоната натрия (85 мг, 0,81 ммоль) и 4-цианофенилбороновой кислоты (60 мг, 0,41 ммоль) в 2 мл диоксана и 0,5 мл воды, находящемуся в пробирке для микроволновой печи. Полученный раствор нагревали в микроволновой печи в течение 25 мин при 150°С и желтую взвесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через нейлоновый пористый фильтр с отверстиями размером 0,2 мкм. Из маточного раствора удаляли растворитель и полученный остаток восстанавливали в метаноле и дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХМС. Искомые фракции сушили и получали искомый продукт в виде рацемической смеси, который затем очищали с помощью хиральной ЖХ и получали (В)-4-(6-(2-(2,5дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил (6-7) в виде хирально чистого белого твердого вещества, а также (8)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил в виде хирально чистого белого твердого вещества.
Схема 7
Пример 7.
4-(2-(4-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)морфолин.
4-(2-(4-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)морфолин (7-2) синтезировали в 2 стадии, как показано на схеме 7.
На стадии 7-1 [Ρ6(6ρρί)2]α2 (54 мг, 0,07 ммоль) в 2,5 мл 1,4-диоксана и 0,5 мл воды добавляли к раствору 3-бром-6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (6-6) (0,25 г, 0,7 ммоль), карбоната натрия (0,25 г, 2,5 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (0,27 г, 1,4 ммоль), находящемуся в пробирке для микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С и затем желтую взвесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через нейлоновый пористый фильтр с отверстиями размером 0,2 мкм. Из маточного раствора удаляли растворитель и полученный остаток восстанавливали в дихлорметане (ДХМ). Этот раствор загружали в колонку 12д с силикагелем и элюировали с помощью 0-5% ме- 109 019507 танола в ДХМ в градиентном режиме в течение 30 мин. Из искомых фракций удаляли растворитель и получали 6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин(7-1) в виде почти белого твердого вещества, т/х=367,4 [М+1].
На стадии 7-2 4-(2-хлорэтил)морфолингидрохлорид (40 мг, 0,2 ммоль) добавляли к раствору 6-(2(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (7-1) (35 мг,
0,1 ммоль) и карбоната цезия (100 мг, 0,35 ммоль) в ДМФ (диметилформамид) (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем ДМФ удаляли с помощью роторного испарителя. Полученный остаток восстанавливали в этилацетате (30 мл) и органический слой экстрагировали рассолом и затем сушили над сульфатом натрия. Этилацетат удаляли и продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХМС и получали 4-(2-(4-(6-(2-(2,5дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)морфолин (7-2) в виде белого твердого вещества, т//=480,2 [М+1].
Схема 8
Пример 8.
2-(3 -Фторфенил)-2-метилпирролидин.
2-(3-Фторфенил)-2-метилпирролидин (8-2) синтезировали в 2 стадии, как показано на схеме 8.
На стадии 8-1 3-хлорпропан-1-амингидрохлорид (4,1 г, 32 ммоль) добавляли к суспензии 1-(3фторфенил)этанона (4,4 г, 32 ммоль) и карбоната натрия (3,7 г, 35 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3х150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и этилацетат удаляли и получали 3-хлор№(1-(3-фторфенил)этилиден)пропан-1-амин (8-1) в виде светло-желтого масла, т/х=214,0 [М+1].
На стадии 8-2 3-хлор-№(1-(3-фторфенил)этилиден)пропан-1-амин (8-1) (4,7 г, 22 ммоль) добавляли при -78°С к раствору гранулированного лития (0,8 г, 110 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутилафенила (0,6 г, 2,2 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденному до -78°С. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем реакцию останавливали водой и температуре давали повысится до 20°С. Затем твердые вещества удаляли фильтрованием, маточный раствор выпаривали с помощью роторного испарителя и полученный остаток восстанавливали в этилацетате. Органическое вещество промывали с помощью 1н. НС1 (3х25 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Водный слой нейтрализовывали 1н. раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли и получали 2-(3-фторфенил)-2-метилпирролидин (8-2) в виде светло-желтого масла, 111//1804 [М+1].
Схема 9
9-1
Пример 9.
2-(3 -Фторфенил)пирролидин.
2-(3-Фторфенил)пирролидин (9-2) синтезировали в 2 стадии, как показано на схеме 9.
На стадии 9-1 3-хлорпропан-1-амингидрохлорид (43 г, 331 ммоль) добавляли к суспензии 3фторбензальдегида (41 г, 331 ммоль) и карбоната натрия (39 г, 364 ммоль) в воде (100 мл) и полученную взвесь перемешивали в течение ночи. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3х150 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия. Этилацетат удаляли и получали 3-хлор-№(3фторбензилиден)пропан-1-амин (9-1) в виде светло-желтого масла, т/х=200,0 [М+1].
На стадии 9-2 3-хлор-№(3-фторбензилиден)пропан-1-амин (9-1) (53 г, 266 ммоль) при -78°С добавляли к раствору гранулированного лития (5,5 г, 800 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутилфенила (5,7 г, 21 ммоль) в
ТГФ (50 мл), охлажденному до -78°С. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем реакцию останавливали водой и температуре давали повысится до 20°С. Твердые вещества удаляли фильтрованием и маточный раствор выпаривали с помощью роторного испарителя. Полученный остаток
- 110 019507 восстанавливали в этилацетате, органические вещества промывали с помощью 1н. НС1 (3x25 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Затем водный слой нейтрализовывали 1н. раствором №1ОН и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли и получали 2-(3-фторфенил)пирролидин (9-2) в виде светло-желтого масла, т/ζ 165,2 [М+1].
Схема 10
Пример 10.
Хлоримидазо [1,2-Ь] пиридазин.
Хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (10-1) синтезировали, как показано на схеме 10, хлорацетальдегид (55% в воде, 126 мл, 880 ммоль) добавляли к раствору 6-хлорпиридазин-3-иламина (25,43 г, 196 ммоль) и NаНОз (28 г, 334 ммоль) в Е(ОН (600 мл) и затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 14 ч. Затем оставшуюся темно-коричневую реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток восстанавливали дихлорметаном (ДХМ). Этот раствор фильтровали через слой целита и твердое вещество промывали с помощью ДХМ и затем растворитель удаляли и получали темно-коричневое масло. К остатку добавляли 2 М НС1 (290 мл) и воду (300 мл) и полученную взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали водой. Фильтрат экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл). Водный слой охлаждали до 0°С (в бане со льдом) и нейтрализовывали с помощью №1ОН (24 г). Полученную взвесь экстрагировали диэтиловым эфиром (6x300 мл), сушили над сульфатом натрия и диэтиловый эфир удаляли с помощью роторного испарителя и получали хлоримидазо[1,2Ь]пиридазин (10-1) в виде светло-оранжевого твердого вещества. МС: 155,1 [М+1]+.
Пример 11.
-Бром-6-хлоримидазо [ 1,2-Ь]пиридазин.
3-Бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (11-1) синтезировали, как показано на схеме 11, Νбромсукцинимид (19,2 г, 108 ммоль) добавляли к раствору хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина (10-1) (15 г, 98 ммоль) в ДМФ, охлажденному до 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем реакционную смесь при перемешивании выливали в 1,4 л воды при комнатной температуре. Затем оставшийся желтый гетерогенный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и после этого твердые вещества отфильтровывали и промывали гексанами. Твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи и получали 3-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (11-1) в виде желтого твердого вещества.
- 111 019507
Схема 12
Пример 12.
4-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2морфолиноэтиламино)бензонитрил.
4-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2морфолиноэтиламино)бензонитрил (12-2) синтезировали в 2 стадии, как показано на схеме 12.
На стадии 12-1 [Рй(Брр£)2]С12 (90 мг, 0,11 ммоль), карбонат натрия (0,41 г, 3,9 ммоль) и 4-циано-3фторфенилбороновую кислоту (0,36 г, 2,2 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-6-(2-(2,5дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (6-6) (0,42 г, 1,1 ммоль) в 3 мл диоксана и 1 мл дистиллированной воды. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С и затем взвесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через нейлоновый пористый фильтр с отверстиями размером 0,2 мкм. Из маточного раствора удаляли растворитель и полученный остаток восстанавливали в дихлорметане (ДХМ). Этот раствор загружали в колонку 12д с силикагелем и элюировали с помощью 0-10% метанола в ДХМ в градиентном режиме в течение 30 мин. Из искомых фракций удаляли растворитель и получали 4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрил.
т^=420,2 [М+1].
На стадии 12-2 2-морфолиноэтанамин (30 мг, 0,30 ммоль) добавляли к 4-(6-(2-(2,5дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрилу (40 мг, 0,13 ммоль) в 1 мл ДМФ. Полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 12 ч при 110°С. Затем продукт очищали с использованием препаративной ЖХМС с отбором по массе и получали 1-(6-(6-(2(2,5 -дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 -ол (13-2).
Ή ЯМР (400 МГц, 1С диметилсульфоксид), 8,050 (8, 1Н), 7,854 (й, 0,025, 1Н), 7,434 (Ьг 8, 1Н), 7,327 (й, 1=0,023, 0,011, 1Н), 7,262 (т, 1Н), 7,173 (т, 1Н), 7,070 (т, 1Н), 6,937 (т, 1Н), 6,747 (Ьг 8, 1Н), 5,770 (ΐ, 1=0,012, 1Н), 5,244 (й, 1=0,019, 1Н), 3,949 (й1, 1=0,017, 0,006, 1Н), 3,575 (ф 1=0,023, 1Н), 3,522 (ΐ, 1=0,011, 4Н), 3,268 (т, 4Н), 2,536 (ΐ, 1=0,016, 2Н), 1,985 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ 530,2 [М+1].
Путем повторения методик, описанных в приведенных выше примерах, с использованием подходящих исходных веществ получали указанные ниже соединения формулы (I), представленные в табл. 5.
- 112 019507
Таблица 5
Соединение № Структура Физические характеристики *НЯМР 400 МГц (ДМСОсЦ) и/или МС (ιη/ζ)
1 ρ н 420,4 (М+Н)
2 о о Р 487,5 (М+Н)
3 р Яг 487,5 (М+Н)
4 г N 8,247 (в, 1Н) 8,192 (Ьг в, 1Н) 8,071 (ά, 1 = 0,024, 1Н) 7,926 (Ьг в, 1Н) 7,341 (сП, 1=0,024, 0,011, 1Н) 7,139 (т, 2Н) 7,037 (т, 1Н) 6,929 (т, 1Н) 5,332 ((1, 1 = 0,018, 1Н) 4,033 (т, 1Н) 3,652 (ц, 1 = 0,023, 2Н) 3,090 (в, 6Н) 2,122 (т, ЗН) 445,5 (М+Н)
5 Р сИι ? Г А ДПг 8,212 (Ьг в, 1Н) 8,019 (Ьг в, 1Н) 7,927 (в, 1Н) 7,849 (ά, 1 = 0,024, 1Н) 7,274 (сП, 1= 0,024, 0,012, 1Н)7,046 (т, 1Н) 6,950 (т, 2Н) 6,782 (т, 1Н) 5,250 (ά, 1 =0,019, 1Н) 3,933 (άί, 1 = 0,024, 0,006, 1Н) 3,553 (ς, 0,022, 1Н) 3,132(1,1= 0,012, ЗН) 2,473 (т, 6Н) 2,197 (в, ЗН) 1,986 (т, ЗН) 500,6 (М+Н)
- 113 019507
6 Р __ С/А '/' г 1] у «Ζ ν'Ν-\ Ό Чу-θ' 4 N Л 544,6 (М+Н)
7 οζλ /ΆΆ ρρ-^ν О н 530,6 (М+Н)
8 Р \к 445,5 (М+Н)
9 ΑΝ ΑρΑθ Е А 9,935 (Ьг а, 1Н) 8,364 (5, 1Н) 8,019 (ά, 5 = 0,024, 1Н) 7,626 (т, 2Н) 7,430 (сП, 3 = 0,024, 0,011, 1Н) 7,153 (т, 1Н) 7,033 (т, 2Н) 5,325 (6, 3 = 0,019, 1Н) 4,035 (сП, 3 = 0,019, 0,006, 1Н) 3,727 (ά, 3 = 0,028, 2Н) 3,603 (т, ЗН) 3,241 (т, 4Н) 2,926 (в, ЗН) 2,090 (т, 4Н) 500,6 (М+Н)
10 λ/α=νСр-р / Α Αχίί Р Ν*** 9,840 (Ъг 8, 1Н) 8,335 (в, 1Н) 8,007 (ά, Л = 0,025, 1Н) 7,622 (т, 2Н) 7,429 (т, 1Н) 7,153 (т, 1Н) 7,033 (т, 2Н)5,324 (ά, 1 = 0,019, 1Н) 4,035 (<П, 3 =0,019, 0,007, 1Н) 3,724 (т, 9Н) 3,357 (з, ЗН) 3,305 (т, 4Н) 2,122 (т, 4Н) 544,6 (М+Н)
И г N Р ~Άμ Ъ О V СР 8,050 (8, 1Н) 7,854 (ά, 0,025, 1Н) 7,434 (Ьг з, 1Н) 7,327 (ά(, 1 = 0,023, 0,011, 1Н) 7,262 (т, 1Н) 7,173 (т, 1Н) 7,070 (т, 1Н) 6,937 (т, 1Н) 6,747 (Ьг я, 1Н) 5,770
- 114 019507
(1,1 = 0,012, 1 Η) 5,244 (6,1 = 0,019, ΙΗ) 3,949 (61,1 = 0,017, 0,006, ΙΗ) 3,575 (ς, 1 = 0,023, ΙΗ) 3,522 (ΐ, 1 = 0,011,4Η) 3,268 (т, 4Η) 2,536 (1,1 = 0,016, 2Η) 1,985 (т, ЗН) 530,6 (М+Н)
12 Лд >=Е ΧΧνΖ ν ΜΙ р Ν 487,5 (М+Н)
13 Лл ?=н ΧΖ-ιΖ'λ V υτ Ρ \ '-Ζ0 9,908 (Ьг 8, 1Н) 8,362 (5> 1Н) 8,046 (6,1 = 0,025, 1Н) 7,600 (Ьг а, 2Н) 7,437 (61,1 =0,024, 0,011, 1Н) 7,155 (т, 1Н) 7,032 (т, 2Н) 5,330 (6, 1 = 0,019, 1Н) 4,035 (6, 1 = 0,024, ЗН) 3,698 (т, 5Н) 3,543 (6, 1 = 0,030, 2Н) 3,409 (т, 2Н) 3,182 (т, 2Н) 2,898 (ΐ, 1 = 0,030, 2Н) 2,277(6,1 = 0,026, 2Н) 1,950 (т, 5Н) 570,6 (М+Н)
14 г \τ 8,230 (8, 1Н) 7,910(6,1 = 0,025, 1Н) 7,239 (т, 2Н) 7,008 (т, ЗН) 6,867 (т, 2Н) 5,178 (6,1 = 0,020, 1Н) 3,883 (1, 1 = 0,019, 2Н) 3,441 (т, 5Н) 1,829 (т, 7Н) 471,5 (М+Н)
15 г \τ 9,934 (Ьг в, 1Н) 8,264 (я, 1Н) 7,994 (6, 1 = 0,025, 1Н) 7,419 (т, ЗН) 7,154 (т, 1Н) 7,024 (т, 2Н) 5,310 (т, 1Н) 3,799 (т, 12Н) 2,904 (6,1 = 0,019, 4Н) 2,228 (т, 1Н) 2,0677(т, 2Н)
- 115 019507
514,6 (Μ+Η)
16 V ΜΙ V Ρ Ν 1 515,6 (Μ+Η)
17 ___ Ε Ж/ПА Ο /* X/ ν-Α Ю Ж ο - 531,6 (Μ+Η)
18 <4^__Ρ X 0 Ο 515,6 (Μ+Η)
19 γ\ ρ η ^Αν^-ч <Α\ м=чуА 515,6 (Μ+Η)
20 __ Γ Да& X ο сЛл \ А/ Α ρ 9,747 (Ьг 8, ΙΗ) 8,280 (6,1 = 0,009, ΙΗ) 7,999 (т, ΙΗ) 7,419 (т, ЗН) 7,132 (т, ЗН) 6,297 (Ьг 8, 1 Η) 5,313(6,) = 0,019, ΙΗ) 4,001 (т,4Н) 3,625 (т, ЗН) 3,433 (т, 4Н) 3,197 (т, 4Н) 1,994 (т, 5Н) 544,6 (М+Н)
- 116 019507
21 О 1Л к 556,6 (М+Н)
22 Ά АО р А 501,5 (М+Н)
23 Г 502,6 (М+Н)
24 ^Ν __ Ρ 515,6 (М+Н)
25 ^Ν Γ ζ°ΥΊ[ Μ 0 ο4α со 545,6 (М+Н)
26 γ\ ρ /~ΝΗ г, ^ΧχΖ Ν~\ ί]\ 0^0 м=у^Су 9.,321 (т, 1Н) 8,935 (т, 1Н) 8,365 (т,1Н) 7,998 (т, 1Н) 7,743 (т, 2Н) 7,408 (т, 1Н) 7,147 (т, 1Н) 7,034 (т,1Н) 5,321 (й, 1 = 0,019, 1Н) 4,530 (т, 2Н) 4,371 (т, 2Н) 4,048 (т, 2Н) 3,674 (т, 1Н) 3,281 (т, 2Н) 2,216 (т,1Н) 2,072 (т, ЗН) 1,947 (т, ЗН)
- 117 019507
501,5 (М+Н)
27 г 546,6 (М+Н)
28 θ'λД Г \г 9,774 (Ьг з, 1Н) 8,374 (з, 1Н) 8,014 (ш, 1Н) 7,863 (т, 1Н) 7,726 (т, 1Н) 7,632 (т, 1Н)7,453 (т, Ш) 7,152 (т, 1Н) 7,047 (т, 1Н) 5,327 (т, 2Н) 5,203 (б, Л = 0,02, 1Н) 4,533 (т, 1Н) 4,038 (т, 1Н) 3,653 (т, 1Н) 3,543 (т, 2Н) 2,920 (т, 4Н) 2,046 (т, 2Н) 1,914 (т, 1Н) 1,349 (6, Л = 0,015, 2Н) 503,6 (М+Н)
29 Е Ν=\ СД сСУ сО 9,584 (Ьг з, 1Н) 8,324 (з, 1Н) 7,988 (т, 1Н) 7,697 (т, 1Н) 7,608 (т, 1Н) 7,428 (щ, 2Н) 7,145 (т, 1Н) 7,033 (щ, 1Н) 5,337 (6, Л = 0,019, 1Н) 4,342 (т, ЗН) 4,041 (т, 2Н) 3,644 (т,ЗН) 3,415 (т, 1Н) 3,132 (τη, 1Н) 2,922 (б, Л = 0,013, 2Н) 2,334 (т, 1Н) 2,036 (т, 6Н) 1,829 (т, 1Н) 529,6 (М+Н)
30 N ___ Е НО ζ-^/~Ν ¢1 519,6 (М+Н)
- 118 019507
31 р 9,973 (Ьг 5, 1Н) 8,358 (ш, 1Н) 7,994 (т,2Н) 7,764 (т, 1Н), 7,667 (т, 1Н) 7,410 (т, 1Н) 7,147 (т, 1Н) 7,034 (т, 2Н) 5,343 (б, 1=0,02, 1Н) 4,655 (т, 2Н) 4,390 (т, 2Н) 4,038 (т, 2Н)3,657 (т, 2Н) 3,191 (т, 1Н) 2,334 (т, 1Н) 2,122 (т, 5Н) 515,6 (М+Н)
32 о 0 )=4ν Ν г \г 8,367 (Ьг б, 1Н) 8,221 (б, 1 = 0,013, 1Н) 7,952 (1,1 = 0,024, 1Н) 7,142 (т, 7Н) 5,151 (66,1 = 0,016, 0,004, 1Н) 3,930 (т, 2Н) 3,738 (1, 1 = 0,011, 4Н) 3,614(1,1 = 0,021, 2Н) 3,174 (т, ЗН) 1,977 (т. 2Н) 1,826 (т, 1Н) 469,5 (М+Н)
33 Р 0Ζ О ΡΝη(^Ν Р '< 482,6 (М+Н)
34 4Ν 526,6 (М+Н)
35 гЧ р Ν^ζ^ν~Ν4 СХ л Ν=< ν/ </Ν^ν О 512,6 (М+Н)
- 119 019507
36 х\ 552,7 (М+Н)
37 Ш р М55<У''^ У =( УУ Ο^θκ? о 497,6 (М+Н)
38 Сг^ ,. ίί ΕΙ к/ τί* Л1° А '‘Ν 511,6 (М+Н)
39 ^~~~\Ν· \_Х~^ АА Р Н 482,6 (М+Н)
40 <\ч Р •-+ΆΆ 0 σ „А о 497,6 (М+Н)
41 <4·^ Р <γ^°Χ5 Ν4-Λ^ μ ζ о 513,6 (М+Н)
42 ΐ-^Ч 0 N 595,7 (М+Н)
- 120 019507
43 г/? 1 ίί Ν ___ / МЖУжЖгк 0 4Ν 553,6 (Μ+Η)
44 С/ Η Ж 553,7 (Μ+Η)
45 η 0° к/ уЖ Ρ ΡΓ 483,6 (Μ+Η)
46 О ΤΑ Ρ ΡΓ 554,7 (Μ+Η)
47 (Α Ο Ρ ΡΓ 556,6 (Μ+Η)
48 ж\ ГЖ° Αν νη 0/ Ε ГГ 497,5 (Μ+Η)
- 121 019507
49 ___ Р 501,5 (М+Н)
50 Г ЯА 501,5 (М+Н)
51 , 0 N 483,6 (М+Н)
52 /0%. Α-ν гл, р N 480,5 (М+Н)
53 А-7' Р X 452,5 (М+Н)
Схема 13
Пример 13.
5-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил.
5-(6-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил (13-3) синтезировали в 3 стадии, как показано на схеме 13.
На стадии 13-1 хлорацетальдегид (55% в воде, 0,27 мл, 4,5 ммоль) и NаΗСОз (143 мг, 1,7 ммоль) добавляли к раствору 5-бромпиридин-2-амина (173 мг, 1 ммоль) в Е1ОН (7 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником и эту процедуру продолжали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. К остатку экстракта добавляли дихлорметан. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный продукт. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, Е1ОАс/гексан, градиентный режим) и получали 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин (13-1).
На стадии 13-2 в сосуд для микроволновой печи помещали 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин (197 мг, 1
- 122 019507 ммоль), 2-(2,5-дифторфенил)пирролидин (238 мг, 1,3 ммоль), Рб^ЮЬ (18 гм, 0,02 ммоль), БИНАФ (2,2'бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (50 мг, 0,08 ммоль), Ι-ΕιιΟΝα (135 мг, 1,4 ммоль) и 1,4-диоксан (5 мл) и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ΕΐОΑс/гексан, градиентный режим) и получали 6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2а]пиридин (13-2).
На стадии 13-3 в герметичный сосуд помещали 6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1ил^мидазоЦД^пиридин (30 мг, 0,1 ммоль), 5-бром-2-фторбензонитрил (20 мг, 0,1 ммоль), Рб(ОΑс)2 (1 мг, 0,005 ммоль), Кг-нИрИок (6 мг, 0,01 ммоль), Ск2СО3 (49 мг, 0,15 ммоль), ВщХН8О4 (3 мг, 0,01 ммоль) и 1,4-диоксан (0,5 мл) и смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ЖХ-МС и получали 5-(6-(2-(2,5дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2щ]пиридин-3 -ил)-2-фторбензонитрил (12-3).
ЖХ-МС: 419,2 (МН+).
Путем повторения методик, описанных в примере 13, с использованием подходящих исходных веществ получали указанные ниже соединения формулы I, представленные в табл. 6.
Таблица 6
Соединение № Структура Физические характеристики !Н ЯМР 400 МГц (ДМСОбб) и/или МС (т/ζ)
1 Г N 419,1 (М+Н)
2 сХа £8>-а_ Ч чС Е N 427,2 (М+Н)
3 Е о—' / Л 5 <3 X 409,2 (М+Н)
Схема 14
I
ОН о
Ν-+
Р (14-4)
Пример 14.
(В)-1 -(4-(6-(6-((В)-2-(3 -Фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ол (14-4) синтезировали в 3 стадии, как показано на схеме 14.
На стадии 14-1 2-(метилтио)-4-(трибутилстаннил)пиримидин (4,3 г, 13,2 ммоль) и Рб(РРО3)4 (196 мг,
0,17 ммоль) добавляли к раствору (В)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (14-1) (1,5 г, 3,4 ммоль) в толуоле (35 мл). Смесь дегазировали с помощью
Ν2 в течение 15 мин и затем нагревали при 110°С в течение 2 ч. Все растворители удаляли. Полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ΕΐОΑс/СН3ОН, градиентный режим от 0 до 10%) и получали (В)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(2-(метилтио)пиримидин-4ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (14-2) в виде светло-желтого вспененного вещества.
- 123 019507
ЖХМС: 484,2 (МН+).
На стадии 14-2 раствор МХПБК (м-хлорпероксибензойная кислота) (720 мг, 3,2 ммоль) в СН2С12 (15 мл) медленно добавляли к раствору (В)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(2(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (14-2) (776 мг, 1,6 ммоль) в СН2С12 (16 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью СН2С12 (100 мл) и промывали с помощью 1н. №1ОН (75 млх2) и рассолом (75 млх2). Органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиентный режим СН2С12/СН3ОН, от 2 до 5%). (В)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)-3-(6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (14-3) получали в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС: 516,2 (МН+).
Также получали 6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(2-(метилсульфинил)пиримидин-4ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
На стадии 14-3 (В)-пирролидин-3-ол (136 мг, 1,56 ммоль) и ДИЭА (диизопропилэтиламин) (453 мкл, 2,6 ммоль) добавляли к раствору (В)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (14-3) (268 мг, 0,52 ммоль) в ДМСО (3 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью СН2С12, промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12/СН3ОН, 5% градиентный режим) и получали (В)-1-(4-(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ол (14-4).
ЖХМС: 523,2 (МН+).
Схема 15
(15-0 (15-2)
3Ν НС! 70 ’С
Пример 15.
(В)-1 -(4-(6-(6-((В)-2-(3 -Фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ол также синтезировали в 7 стадий, как показано на схеме 15.
На стадии 15-1 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-6-(трибутилстаннил)пиридин (57 г, 124 ммоль) в 100 мл толуола с помощью канюли в атмосфере аргона добавляли к суспензии 3-бром-6-(2-(2,5дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (15-1) (30 г, 83 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (4,8 мг, 4,15 ммоль) в 500 мл толуола. Полученную реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. После завершения реакции реакционный сосуд охлаждали до комнатной температуры и количество растворителя уменьшали до 1/3 от исходного объема. Очистку проводили с помощью флэш-хроматографии с исполь- 124 019507 зованием чистого этилацетата и получали (К)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(2-метил-1,3диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин (15-2).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,10 (5, 1Η), 8,09 (5 Ьг, 1Η), 7,93 (б, 1Η, 1=9,6 Гц), 7,72 (т, 1Η), 7,39 (т, 2Η), 7,18 (т, 2Η), 7,04 (т, 1Η), 6,89 (Ьг 5, 1Η), 5,16 (б, 1Η, 1=8,0 Гц), 4,02 (т, 3Η), 3,91 (т, 2Η), 3,68 (т, 2Η), 2,48 (т, 1Η), 2,05 (т, 2Η), 1,88 (т, 1Η), 1,69 (5, 3Η).
ЖХМС: т/ζ 446,2 (М+1).
На стадии 15-2 (К)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(2-метил-1,3-диоксолан-2ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (15-2) (30 г, 67,4 ммоль) загружали в смесь ТГФ (150 мл) и 2н. Ηί'Ί (450 мл) и полученный раствор нагревали при 70°С в течение ночи. ЖХМС использовали для подтверждения завершения реакции. Затем реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 10н. ΝαΟΗ и получали (Я)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазол[1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)этанон (15-3) в виде бледно-желтого осадка, который фильтровали и сушили (примечание: этот продукт должен быть сухим при проведении стадии 15-3, поскольку любое количество воды делает реакционную смесь вязкой).
Ή ЯМР: част./млн 8,52 (5, 1Η), 8,32 (Ьг 5, 1Η), 8,10 (б, 1Η, 1=10 Гц), 7,96 (Ьг 5, 1Η), 7,87 (б, 1Η, 1=7,6 Гц), 7,41 (т, 1Η), 7,20 (т, 3Η), 7,05 (т, 1Η), 5,23 (бб, 1Η, 1=8,2 Гц, 2 Гц), 4,06 (т, 1Η), 3,72 (φ 1Η, 1=8,0 Гц), 2,71 (5, 3Η), 2,51 (т, 1Η), 2,07 (т, 2Η), 1,91 (т, 1Η).
ЖХМС: т/ζ 446,2 (М+1).
На стадии 15-3 смесь (К)-1-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазол[1,2-Ь]пиридазин-3ил)пиридин-2-ил)этанона (15-3) (25 г, 62,3 ммоль) и диметилацеталя диметилформамида (300 мл) в течение ночи кипятили с обратным холодильником и затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении и оставшиеся твердые вещества растирали с 200 мл смесь ЕЮЛс/гексан (1:5) и фильтровали и получали (Я,Е)-3(диметиламино)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазол[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)проп-2-ен-1-он (15-4) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
На стадии 15-4 свежеприготовленный метоксид натрия в метаноле (400 мл) с помощью канюли добавляли к раствору (Я,Е)-3-(диметиламино)-1-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазол[1,2Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (15-4) и гуанидин.ИО в метаноле (200 мл). Полученную суспензию нагревали в течение ночи при 65°С. За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализовывали 4н. водным раствором Ηί'Ί и затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и получали (Я)-4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиримидин2-амин (15-5) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР: част./млн 8,42 (б, 1Η, 1=4,8 Гц), 8,31 (5, 1Η), 8,16 (б, 1Η, 1=8,0 Гц), 7,96 (б, 1Η, 1=10 Гц), 7,89 (т, 1Η), 7,64 (б, 1Η, 1=4,8 Гц), 7,42 (ббб, 1Η, 1=8,0, 8,0, 6,0 Гц), 7,20 (т, 2Н), 7,05 (ббб, 1Η, 1=8,4, 8,4, 2,0 Гц), 6,91 (Ьг 5, 1Η), 6,76 (5, 2Н), 5,22 (бб, 1Η, 1=8,2 Гц, 2,4 Гц), 4,03 (т, 1Н), 3,70 (φ 1Η, 1=8,4 Гц), 2,51 (5, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,90 (т, 1Н), 1,18 (б, 1Н, 1=6,4 Гц).
ЖХМС: т/ζ 453,2 (М+1).
На стадии 15-5 водный раствор нитрита натрия (ΝαΝΟ2) по каплям добавляли к раствору (К.)-4-(6(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (15-5) (20 г, 44,2 ммоль) в АсОН (250 мл) и Η2Ο (250 мл), поддерживая температуру равной от 5 до 10°С. За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. После завершения реакции раствор концентрировали досуха и затем остаток обрабатывали с помощью ЮСОз в метаноле. Затем полученную смесь нейтрализовывали с помощью 3н. ΗΟ. раствор концентрировали и затем смесь экстрагировали дихлорметаном (х3). Экстракт сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии (10% МеОН в СИ2С12 с увеличением содержания метанола до 15%) и получали (Я)-4-(6-(6-(2-(3фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазол[1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2 -ол (15-6) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР: част./млн 12.1 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,16 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,95 (б, 1Η, 1=10 Гц), 7,90 (т, 1Н), 7,49 (б, 1Н, 1=6,4 Гц), 7,42 (ббб, 1Н, 1=8,0, 8,0, 6,4 Гц), 7,20 (т, 2Н), 7,05 (ббб, 1Η, 1=8,4, 8,4, 2,4 Гц), 6,91 (Ьг 5, 1Η), 5,2 (бб, 1Η, 1=8,2 Гц, 2,4 Гц), 4,02 (т, 1Η), 3,69 (φ 1Η, 1=8,0 Гц), 2,49 (т, 2Η), 2,05 (т, 2Η), 1,89 (т, 1Η).
ЖХМС: 454,2 (М+1).
На стадии 15-6 к (К)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазол[1,2-Ь]пиридазин-3ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-олу (15-6) (15 г, 33.2 ммоль) добавляли ΡΟΟ3 (200 мл) и затем нагревали в течение ночи при 100°С. За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. После завершения реакции летучие остатки удаляли отгонкой при пониженном давлении. После удаления большей части ΡΟΟ3 полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане и нейтрализовывали водным раствором Κ^Ο3.
Органические растворители сушили над Να28Ο.1, фильтровали и концентрировали с помощью роторного
- 125 019507 испарителя при пониженном давлении и получали неочищенные желтые твердые вещества, которые очищали с помощью колоночной хроматографии (5% МеОН в СН2С12) и получали (К)-3-(6-(2хлорпиримидин-4-ил)пиримидин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазол[ 1,2-Ь]пиридазин (15-7) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР: част./млн 8,93 (0, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,58 (0, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,41 (з, 1Н), 8,34 (Ьа з, 1Н), 8,22 (0, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,95 (т, 2Н), 7,41 (000, 1Н, 1=8,0, 8,0, 6,4 Гц), 7,20 (т, 2Н), 7,05 (000, 1Н, 1=8,4, 8,4, 2,4 Гц), 6,92 (Ьг з, 1Н), 5,21 (00, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,4 Гц), 4,03 (т, 1Н), 3,70 (ф 1Н, 1=8,0 Гц), 2,47 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 1,90 (т, 1Н).
ЖХМС: 472,2 (М+1).
На стадии 15-7 (К)-3-гидроксипирролидин добавляли к раствору (К)-3-(6-(2-хлорпиримидин-4ил)пиримидин-2-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазол[1,2-Ь]пиридазина (15-7) (10 г, 21,2 ммоль) в этаноле (100 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Летучие остатки удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении и затем очищали с помощью колоночной хроматографии и получали (К)-1-(4-(6-(6-((К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ол в виде бледно желтого твердого вещества.
'Н ЯМР: част./млн 8,51 (0, 1Н, 1=5,2 Гц), 8,32 (з, 1Н), 8,30 (Ьг з, 1Н), 8,24 (0, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,93 (0, 1Н, 1=10 Гц), 7,86 (т, 1Н), 7,65 (0, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,40 (000, 1Н, 1=8,0, 8,0, 6,4 Гц), 7,20 (з, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,04 (000, 1Н, 1=8,4, 8,4, 2,4 Гц), 6,85 (Ьг з, 1Н), 5,17 (00, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,4 Гц), 5,01 (0, 1Н, 1=3,2 Гц), 4,43 (Ьг з, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,65 (т, 5Н), 2,45 (т, 1Н), 2,05 (т, 3Н), 1,89 (т, 2Н).
13С ЯМР: част./млн 163,58, 162,17, 161,16, 160,15, 159,14, 153,65, 151,80, 147,53, 147,13 (0, 1=25,6 Гц), 137,66, 133,20, 130,39 (0, 1=30,4 Гц), 126,44, 126,06, 121,64, 120,67, 118,52, 113,45 (0, 1=83,2 Гц), 112,40 (0, 1=87,6 Гц), 110,31, 104,90, 69,10, 61,26, 54,82, 48,39, 44,42, 35,27, 33,47, 22,66.
ЖХМС: 523,2 (М+1).
Схема 16
Пример 16.
(К)-1-(6-(6-(2-(3-Фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)пиперидин-4-ол синтезировали в 4 стадии, как показано на схеме 16.
На стадии 16-1 суспензию (К)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-фторпиридин-2ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (16 г, 42 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) нагревали в течение ночи при 120°С (примерно 20 ч). После нагревания суспензия становилась прозрачной. Смесь концентрировали в вакууме и получали коричневое масло. Масло растворяли в СН2С12 (750 мл) и промывали насыщенным раствором NаΗСО3 (300 млх3), рассолом (300 млх2). Органический слой отделяли, сушили над (№28О4) и концентрировали и получали 15,5 г неочищенного (К)-6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ола (16-1), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС: 376,2 (М+Н+).
На стадии 16-2 суспензию неочищенного (К)-6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ола (16-1) (13,3 г, 35,4 ммоль) в РВг3 (25 мл) нагревали при 175°С в течение 35 мин. Горячую смесь выливали в охлажденный льдом 2н. №1ОН (1,2 л). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали с помощью Н2О. Конечный продукт сушили в высоком вакууме в течение ночи и получали (К)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин (16-2) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС: 438,2 (М+Н+).
На стадии 16-3 2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту (97%) (9,6 г, 66 ммоль), Р0(0рр£)С12 (1,3 г,
1,65 ммоль) и 2н. №ьСО3 (50 мл, 99 ммоль) добавляли к суспензии (К)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-6-(2-(3- 126 019507 фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (16-2) (14,5 г, 33 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл). Смесь дегазировали в течение 15 мин с помощью Ν2 и затем нагревали при 110°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом (ЕЮАс). Фильтрат промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали и получали (В)-3-(2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил)-6-(2-(3фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (16-3) в виде темного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС: 455,2 (М+Н+).
На стадии 16-4 фторид калия (10 г, 175 ммоль) и 4-гидроксипиперидин (10,6 г, 105 ммоль) добавляли к раствору неочищенного (В)-3-(2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (16-3) (16,1 г, 35 ммоль) в ДМСО (100 мл). Смесь нагревали в течение ночи при 120°С (примерно 14 ч). Смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью ЕЮАс (1 л). Фильтрат промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали темное масло. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12/СН3ОН, градиентный режим от 5% до 15%) и получали (В)-1-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'-ил)пиперидин-4-ол (16-4), который выделяли из СН2С12, фильтровали и сушили в высоком вакууме.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО, част./млн): δ 8,30 (8, 1Н), 8,22 (й, 1Н, 1=5,2 Гц), 8,10-8,24 (Ь8, 1Н), 7,907,98 (т, 2Н), 7,76-7,86 (Ь8, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,40 (ф 1Н, 1=7,4 Гц), 7,34 (й, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,04 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 6,80-6,94 (Ь8, 1Н), 5,19 (й, 1Н, 1=8 Гц), 4,71 (й, 1Н, 1=4 Гц), 4,10-4,18 (т, 2Н), 3,93-4,06 (т, 1Н), 3,653,75 (т, 2Н), 3,10-3,20 (т, 2Н), 1,98-2,10 (т, 2Н), 1,78-1,92 (т, 3Н).
ЖХМС: 536,2 (М+Н+), 1,34-1,45 (т, 2Н).
13С ЯМР (400 МГц, ДМСО, част./млн): 163,53, 161,11, 159,53,153,95, 151,76, 148,27 (й, 1=34,7 Гц), 147,69, 147,10 (й, 1=25,6 Гц), 146,92, 137,61, 133,14 (й, 1=23,2 Гц), 130,34 (й, 1=32,4 Гц), 126,54, 126,04, 121,56, 119,26, 118,75, 113,40 (й, 1=83,6 Гц), 112,41 (й, 1=86,0), 110,26, 109,86, 103,75, 66,34, 61,24, 48,37, 42,72, 35,12, 33,71, 22,65.
Схема 17
Пример 17.
Ν-Циклопропил-1 -(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'бипиридин-2'-ил)пиперидин-4-амин (17-1) синтезировали, как показано на схеме 17.
Ν-Циклопропил-1 -(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'бипиридин-2'-ил)пиперидин-4-амин получали следующим образом. В колбу для проведения реакции объемом 20 мл добавляли 1-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'бипиридин-2'-ил)пиперидин-4-ол (30 мг, 0,056 ммоль) и 0,8 мл метиленхлорида. К этому раствору добавляли триэтиламин (0,10 мл, 0,69 ммоль) и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (М8С1, примерно 20 мг, 0,18 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, затем реакцию останавливали водой, экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и органический экстракты переносили в герметизируемый сосуд для проведения реакции объемом 10 мл. К остатку в сосуде добавляли 2 мл циклопропиламина (избыток, сорастворитель) и 0,5 мл ТГФ. Сосуд герметизировали и нагревали в течение 6 ч при 90°С. При охлаждении содержимое сосуда концентрировали до объема, равного 1 мл, и сразу разделяли с помощью хроматографии с обращенной фазой (градиентный режим, С-18, от 10 до 70%, ацетонитрил:вода) и получали (Ν-циклопропил-1 -(6 -(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил) 2,4'-бипиридин-2' -ил) пиперидин-4 -амин).
Ή ЯМР (400 МГц, Ό3 ацетонитрил) δ част./млн 8,71 (Ьг 8, 1Н), 8,41 (8, 1Н) 8,26 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,99 (кажущийся й, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,85 (й, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,73 (Ьг 8, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,42 (й, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,39 (кажущийся ф 1=6,8 Гц, 1Н), 7,20 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,05 (й1, 1=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 6,99-6,82 (т, 1Н), 5,27 (й, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,54 (кажущийся й, 1=10 Гц, 2Н), 4,00 (кажущийся д, 1=3,9 Гц, 1Н), 3,69-3,62 (т, 1Н), 3,46 (кажущийся й, 1=5,8 Гц, 1Н), 2,98 (кажущийся ф 1=4,2 Гц, 2Н), 2,73 (Ьг 8, 2Н), 2,47-2,35 (т, 1Н), 2,13 (кажущийся йй, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,08-2,03 (т, 2Н), 1,89-1,86 (т, 1Н), 0,82-0,66 (т, 5Н).
МСНБ (масс-спектрометрия низкого разрешения) экспериментальное значение т/ζ 575,3 главный ион (рассчитано для М+Н, 575,3).
Дополнительные типичные соединения формулы (I), полученные по методикам, описанным выше, приведены в табл. 7.
- 127 019507
Таблица 7
Соед. № Структура Физ. характеристики 'Н ЯМР 400 МГц (ДМСОЙб) и/или МС (т/ζ)
1 но,___ м «X О όχ4 ’НЯМР (400 МГц, МеОНά4) й 7,99(8, ΙΗ), 7,71(ά, 1Н, 3 = 10,0 Гц), 7,46 (т, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 7,11 (т, ЗН), 6,83 (т, 1Н), 6,65 (6, 1Н, Э = 8,0 Гц), 5,01 ((, 1Н, 1 = 3,6 Гц), 4,10 (т, ЗН), 4,00 (т, 2Н), 3,77 (т, ЗН), 3,59 (т,1Н), 3,03 (т, 1Н), 1,91 <5, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 1,44 (т, 2Н) МС (т/ζ): 474,53
2 он Е N МС (т/ζ): 389,42
3 К N МС (т/ζ): 439,49
- 128 019507
4 α ύ Т ίτ р 'н ЯМР (400 МГц, СНС1363) 6 8,54(6, ΙΗ, 1 = 10,0 Гц), 8,23 (ε, ΙΗ), 7,46 (πι, 2Η), 7,23 (т, ΙΗ), 7,12 (6, ΙΗ, 1= 10,4 Гц), 7,05 (т, 2Η), 6,91 (т, ΙΗ), 6,65 (т, 1 Η), 5,09(1, 1Н, Л = 2,8 Гц), 4,34 (т,2Н), 4,24 (66, IH, 1 = 12,0, 2,0 Гц), 4,12 (61, 1Н,1 = 11,2, 2,8 Гц), 4,05 (66, 1Н, 1 = 12,8, 3,6 Гц), 3,92 (6ί, 1Н, 1 = 12,8, 2,8 Гц), 3,82 (666, 1Н,1 = II, 2, 11,2, 3,2 Гц), 3,65 (т,2Н), 3,48 (6, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 3,30 (Ьг®, 1Н), 2,82 (666, ΙΗ, I = 12,4, 12,4, 1,6 Гц), 1,73 (т, 1Н), 1,24 (т, ЗН), 0,80 (т, 1Н) МС (т/ζ): 488,56
5 т Μ 'Н ЯМР (400 МГц, СНС1363) 6 8. 41(6, 1Н, 1 = 10,0 Гц), 8,20 (в, 1Н), 7,64(6, 1Н, 3 = 7,6 Гц), 7,58 (ΐ, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,24 (т, 1Н), 7,13 (6, 1Н, 1= 10,0 Гц), 7,05 (т, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,67 (6, 1Н, Л = 8,4 Гц), 5,09 (1, 1Н, 1 = 2,8 Гц), 4,23 (66, 2Н, 1= 12,0, 2,4 Гц), 4,12 (6(, 2Н, 1 = 12,8, 3,2 Гц), 4,05 (66, 2Н, 1= 12,0, 4,0 Гц), 3,99 (т, ЗН), 3,90 (6ί, 2Н, 1 = 13,2, 2,8 Гц), 3,82 (666, 2Н, 1= 10,4, 10,4, 3,2 Гц), 3,66 (т,ЗН), 3,17(т, ЗН) МС (т/ζ): 503,57
6 νΩ η2ν γ=\ ο^ Μ Ζνυνν< άν> МС (т/ζ): 501,55
- 129 019507
7 ‘Я \~ΝΙ (/η О 0 МС (т/ζ): 501,55
8 N Ад ч сш МС (т/ζ): 556,68
9 Ν-γ - , Ч $ 'н ЯМР (400 МГц, МеОН64)6 8,19(8, 1Н), 7,74(6, 1Н, 1= 10,0 Гц), 7,51 (ί, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7,42 (666, 1Н, 1= 8,0, 8,0,2,8 Гц), 7,17 (т, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 6,84 (666, 1Н, 1 = 8,4, 8,4, 2,0 Гц), 6,76 (6, 1Н, 1 = 9,6 Гц), 6,23 (ά, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 5,00 (т, 1Н), 4,11 (66, 1Н, 1 = 13,2,3,2 Гц), 4,03 (т, 2Н), 3,80 (т, ЗН), 3,59 (т,2Н), 3,28 (ά,1Н, 1 = 9,6 Гц), 3,08 (5, 2Н), 1,85 (т, 1Н) МС (т/ζ): 471,53
10 , N \ N ГЬу М^~Я \ Я Ζ'Ν'^ КУ Ν-( ΗΝ0 00 λ“Ο МС (т/ζ): 502,59
- 130 019507
11 СИа О А Ά АжО ΝΗ к / 'н ЯМР (400 МГц, МеОН64) 6 8,10 (5, 1Н), 7,82(6, 1Н, 1 = 10,0 Гц), 7,57(ш, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,20 (т, ЗН), 6,91(т, 1Н), 6,76 (6, 1Н, 1 = 8,40 Гц), 5,22 (1, 1Н, Л = 3,2 Гц), 4,49 (6,2Н, 3 = 13,2 Гц), 4,20(66, 1Н, Л = 12,0, 3,2 Гц), 4,11 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,70 (т, 1Н), 2,88 (666,2Н, 1= 12,4, 12,4, 2,4 Гц), 2,72 (я, ЗН), 2,72 (в, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н) МС (т/ζ); 515,58
12 о А/ ^вн но 'НЯМР (400 МГц, МеОН64) 6 8,18 (5, 1Н), 7,73(6, 1Н, Л = 10,0 Гц), 7,53(6, 1Н, Л = 7,6 Гц), 7,45(1, 1Н, Л = 8,0 Гц), 7,17 (т, 1Н), 7,07(т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 6,76 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,54 (6, 1Н, Л = 8,4 Гц), 6,16 (1, 1Н,Л =4,2 Гц), 5,00 (1, 1Н, Л = 3,6 Гц), 4,38 (6,2Н, Л = 12,4 Гц), 4,11 (66, 1Н, Л = 12,0, 3,6 Гц), 4,03 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,66 (ί, 2Н, Л = 4,8), 3,60 (т, 1Н), 3,37 (т,1Н), 2,83 (т, 2Н), 2,31 (т, 1Н), 1,80 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 1,18 (т, 1Н) МС (т/ζ): 545,61
13 жХУа N ?=?о Ων й V/ Р-0 МС (т/ζ): 429,45
Ε
- 131 019507
14 Λ-Ν Ν V/ Ρ МС (т/ζ): 429,45
15 ζΥ С- Д -Ν0 <Η Ν Ν Д <>, Ρ /=Ν След <Ζ~ΟΗ МС (т/ζ): 474,53
16 ^νΎν-Υ 0, 7 Λ=Ν €λ<ύ ΑΖ~0Η МС (т/ζ): 474,53
17 / ,Λ » О_р 0Д+ МС (т/ζ): 530,59
18 Λν ν д Ρθ Γ МС (т/ζ): 431,46
19 —/Р 0 00' Ο4™ 0 МС (т/ζ): 502,54
20 ,Λ-Γ'ν'Ρ Ε МС (т/ζ): 426,45
- 132 019507
21 МС (т/ζ): 568,64
22 3 Ч- /=\ Ν-Ά НК МС (т/ζ): 571,65
23 / >Ν> о О ДЧкккА ' Ν __ н 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) 6 8,12 (в, 1Н), 8,09 (6, 1Н, 1 = 6,0 Гц), 7,67 (6, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,56 (т, 2Н), 7,09 (т, 4Н), 7,04 (666, 1Н, I = 8,4, 8,4, 2,4 Гц), 6,78 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 5,30(5, 1Н), 4,40 (6, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 4,19(66, 1Н, 1 = 12,0, 2,0 Гц), 4,02 (т, ЗН), 3,80 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 2,82 (ί, 2Н, 1 = 12,0 Гц), 2,34 (т, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 1,56 (т, 2Н), 1,03 (ά, 6Н, 1 =6,4 Гц) МС (т/ζ): 543,64
24 5°30 ОО “V Р МС (т/ζ): 541,62
25 8°Ч. /=\ НМ Ою Г 0 МС (т/ζ): 568,60
- 133 019507
26 < > он О-7 МС (т/ζ): 571,65
27 __,? __.ГК о Ч_р МС (т/ζ): 540,59
28 Р ,νί МС(т/г): 502,58
29 ζ\ζ' у=^ ΗΝ-Ή Е ’н ЯМР (400 МГц, МеОН64) б 8,33 (в, 1Н), 8,03 (5 Ьг, 1Н), 7,75 (б, 1Н, 1 = 9,6 Гц), 7,60 (т, 2Н), 7,46 (б, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,26 (т, 1Н), 7,09(6, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,91 (т, 2Н), 6,73 (6, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 6,55 (6, 1Н, 1= 10,0 Гц), 5,03 (66, 1Н, 1 = 8,0, 2,4 Гц), 3,91 (т, 1Н), 3,68 (ч, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 2,44 (т, 1Н), 2,06 (т,2Н), 1,97 (т, 2Н) МС (т/ζ): 425,46
30 1« N \ к/ Ν-Ζ мА Ν< Ν 'НЯМР (400 МГц, ДМСО66)6 9,01 (6, 1Н, 1 =4,8 Гц), 8,99 (з, 1Н), 8,82 (6, 1 Η, 1 = 8,0 Гц), 8,52 (з Ьг, 1Н), 8,23 (ά, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 8,07 (т, ЗН), 7,43 (т, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,07 (т, 2Н), 5,25 (66, 1 Η, 1 = 8,0, 2,4 Гц), 4,07 (щ, 1Н), 3,74 (Ч, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 2,47 (т, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н) МС (т/ζ): 501,52
- 134 019507
31 Ρ ' МС (т/ζ): 451,50
32 -ГА Ζ^Ν N Д Х-У УЧ) Α ЬА Г ΝΗ, 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО46) 48,42 (4, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,26 (з Ьг, 1Н), 8,31 (з, 1Н), 8,15 (4, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,95 (4, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,89 (т, 1Н), 7,64 (4, 1Н, 1 = 4,8 Гц), 7,41 (444, 1Н, 1 = 8,0, 6,4, 6,4 Гц), 7,20 (т, 2Н), 7,05 (444, 1Н, 1 = 8,4, 8,4, 2,4 Гц), 6,90 (з Ьг, 1Н), 6,76(8, 2Н), 5,22 (44, 1Н, 1 = 8,4,2,8 Гц), 4,03 (т, 1Н), 3,70 (ц, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 2,47 (т, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н) МС (т/ζ): 452,49
33 7ΆΝ\ А .N-7 / N N Д \--ί Λ=Ν ;< Αχ ί Л_ -'нс Г ) М-« ;ΝΗ А>А узнА Р МС (т/ζ): 471,57
34 -ГА Ζ Ν Ν Ά /Ц - > ГЧ ΑΛνΆ Р МС (т/ζ): 471,57
35 .1 : МС (т/ζ): 453,47
- 135 019507
36 Ρ-Ϊ 0 С > МС (т/ζ): 521,59
37 ГУжл ίί Ν ' Ζ у ι мЖ Μ 0 V МС (т/ζ): 521,59
38 / Ν Ν ξ ν-Λ /Αν η Αρ \—ΝΗ МС (т/ζ): 508,59
39 να-Ο Αν МЖ_ ν> Ο /=\\ ж νΑ\Α < > Ρ '-Α 'НЯМР (400 МГц,ДМСО66) 6 8,64 (6, 1 Η, 3 = 4,8 Гц), 8,40 (з, ΙΗ), 8,35(з Ьг, ΙΗ), 8,34 (6, ΙΗ, 3 = 8,0 Гц), 8,01 (6, ΙΗ, 1 = 10,0 Гц), 7,96 (т, ΙΗ), 7,81 (6, ΙΗ, ί = 4,8 Гц), 7,46 (т, ΙΗ), 7,26 (6, ΙΗ, 3 = 7,6 Гц), 7,10 (т, ΙΗ), 6,96 (з Ьг, ΙΗ), 5,27 (66, ΙΗ, 3 = 8,0,2,8 Гц), 4,09 (т, ΙΗ), 3,89 (ί,4Η, 1 = 4,8 Гц), 3,78 (т, 5Η), 2,53 (т, 1Н), 2,12 (т,2Н), 1,95 (т, 1Н> МС (т/ζ): 522,58
40 Жгл жЛ Ж V жЖ , ρ χο Ω МС (т/ζ): 549,66
- 136 019507
41 (ΑΝ X Ν-^ Ε ^ΝΗ НО МС (т/ζ): 496,54
42 Ν-Λ λΑ ρΑΑν? ΗΝ-ν МС (т/ζ): 520,60
43 αΆ ρ Ρ\. г у МС (т/ζ): 514,64
44 ы-ь Λ Α-/Λ Ο 4 РОу? 0 ’Η ЯМР (400 МГц, ДМСО46), δ 9,38 (ά, ΙΗ, 1 = 1,2 Гц), 9,05 (4, ΙΗ, 1 = 5,2 Гц), 8,64 (¢14, ΙΗ, 1 = 9,2, 1,2 Гц), 8,46(8, ΙΗ), 8,36 (4, ΙΗ, 1 = 8,0 Гц), 8,01 (4, ΙΗ, 1 = 10,0 Гц), 7,96 (т, ΙΗ), 7,47 (444, ΙΗ, 1 = 8,0, 6,4, 6,4 Гц), 7,26 (т, ЗН), 7,11 (444, ΙΗ, 1=8,4, 8,4, 2,4 Гц), 6,98 (δ Ьг, ΙΗ), 5,27 (44, ΙΗ, 1 = 8,0, 2,4 Гц), 4,09 (т, ΙΗ), 3,76 (ι, 4Η, 1 = 9,2 Гц), 2,53 (т, 1Н), 2,12 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н) МС (т/ζ): 437,47
45 (ΡΑ ΛΝν< ρΑ} Γ ο ο МС (т/ζ): 513,61
- 137 019507
46 ίι Ν' Ζ [| ι Ν*=Ζ Μ г. МС (ш/ζ): 547,65
47 ду ι'Ίι л ΡΓ Ίη МС (т/ζ): 501,55
48 Ζ^Ν Ν Д ζ) 4~Ογ ι <Γ° 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО46) а 8,10 (а, ΙΗ), 7,89(4, ΙΗ, 1 = 6,0 Гц), 7,54 (т, 2Η), 7,39 (т, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 6,81 (т, 2Н), 6,40 (в, 1Н), 5,18 (44, 1Н, 3 = 8,0, 2,4 Гц), 4,00 (т, 1Н), 3,69 (т, 9Н), 2,45 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 0,96 (т, 2Н), 0,80 (т, 2Н) МС (т/ζ): 527,59
49 Д Ν У ν-СН Λ=Ν гд Ρ ' МС (т/ζ): 451,50
50 'Ду ° ъ ДМ οΧ 0 ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО46) 4 8,09 (5, 1Н), 7,90 (4, 1Н, 1 = 10,0 Гц), 7,53 (т, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,03 (т, 111), 6,82 (в Ьг, 1Н), 6,77 (4, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 5,17(44, 1Н, 1 = 8,4, 2,8 Гц), 4,00 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 3,59 (т, 8Н), 3,40 (т, ЗН), 2,94 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,04 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 1,58 (го, 4Н) МС (т/ζ): 555,65
- 138 019507
51 А №\ Αν 'НЯМР (400 МГц, ДМСОйб) ά 8,15 9а, ΙΗ), 7,95 (й, 1 Η, 1 = 9,6 Гц), 7,65 (¢1, 2Н), 7,44 (й, 1Н), 7,22 (ш, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,84 (т, 2Н), 5,23 (йй, ΙΗ, I = 8,0, 2,4 Гц), 4,78 (йй, 1Н, 1 = 8,0,5,6 Гц), 4,05 (т, 1Н), 3,70 (т, 11Η), 2,50 (т, 1Н),2,09 (т,4Н), 1,91 (т, ЗН) МС (т/ζ): 541,62
52 /Уд ιρ{ ρ£>^ ρ Ν*λ 0 МС (т/ζ): 521,59
53 π ч Α>Ν \_ ΑΑ ρ 0 МС (т/ζ): 506,58
54 V Α ρ£>Ό ρ Ν-, 0 1НЯМР (400 МГц.ДМСОйб) й 9,17(8, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 8,11 (я Ьг, 1Н), 7,94 94, 1Н, 3 = 10,0 Гц), 7,78 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 5,21(йй, 1Н, Л = 8,0, 2,4 Гц), 4,00 (т, 1Н), 3,80 (т, 4Н), 3,69 (т, 5Н), 2,57 (т, 1 И), 2,06 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н) МС (т/ζ): 522,58
55 Νί ρ ν ·Γ·Ν . дГ'Ν ро Ρ МС (т/ζ): 536,61
- 139 019507
МС (т/ζ): 523,61
МС (т/ζ): 536,60
МС (т/ζ): 480,54
МС (т/ζ): 475,52
МС (т/ζ): 495,55
МС (т/ζ): 535,61
- 140 019507
62 Ω-СН Λ*Ν Г ΝΗ ' 2 ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО66)6 8,46 (6, 1Н, 1 = 4,8 Гц), 8,32 (з, 1Н), 8,22 (з Ьг, 1Н>, 7,95 (6, 1Н, 1 = 6,0 Гц), 7,89 (т, 1Н), 7,65 (6, 1Н, 1 = 4,2 Гц), 7,42 (т,1Н), 7,19 (т, ЗН), 7,05 (666, 1Н, 1 = 8,0, 8,0, 2,0 Гц), 6,90 (т, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 4,74 (ί, 1Н, 1 = 5,6 Гц), 4,03 (т, 1Н), 3,70 (ς, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 3,60 (т, 2Н), 3,47 (з Ьг, 2Н), 3,34 (в, 1Н), 2,49 (т, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н) МС (т/ζ): 496,54
63 4-СН ζΖ Ф* г Ω МС (т/ζ): 513,61
64 / /НС μ-, О» Р // Λ Ν-.14-7 ^-СН р V СШ Е МС (т/ζ): 541,66
65 р 0 о-^У и ”^\к он Р МС (т/ζ): 508,55
- 141 019507
66 \-сн Α=ν Г .. ΝΗ ΐ V О' ’н ЯМР (400 МГц, ДМСОЙ6) й 8,53 (й, 1 И, 1 = 4,4 Гц), 8,22 (з, 1Н), 8,16(5 Ьг, 1Н), 8,07 (й, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,82 (ш, ЗН), 7,29 (ш, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 6,91(ййй, 1Н, 1 = 8,4, 8,4, 2,4 Гц), 6,77 (5 Ьг, 1Н), 5,08 (й, 1 Η, 1 = 8,0, Гц), 3,90 (т, 1Н), 3,57 (ς, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 3,15 (5, ЗН), 3,10 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,76 (т, 1Н) МС (ηι/ζ): 530,58
67 ГЛ />ΛΝΝΎ \~СН Λ=Ν V σ Υ Г Ν\ Г < ? нс-о МС (т/ζ): 527,64
68 с Л'ч ъ^- Г мн ' 5 'н ЯМР (400 МГц, ДМСОЙ6)Й8,31 (ί, 1Η), 8,18(5 Ьг, 1Η), 8,08 (Й, 1Η, 1 = 5,2 Гц), 7,95 (й, 1Н, 1 = 9,6 Гц), 7,79 (т, 2Н), 7,40 (т,2Н), 7,19 (т, ЗН), 7,05 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,68 (ί, 1Н, 1 = 5,6 Гц), 5,21 (йй, 1Н, 1 = 8,4, 2,4 Гц), 4,78(1, 1Н, 1 = 5,2 Гц), 4,03 (т, 1Н), 3,69 (я, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 3,58 (т, 2Н), 3,39 (ч, 1Н, 1 = 6,0 Гц), 3,34(5, 1Н), 2,46 (т, 1Н), 2,05 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н) МС (т/ζ): 495,55
- 142 019507
69 ΓΝ Ν ν'ΠγΠ. Ан Ρ 'н ЯМР (400 МГц, ДМСОйб) а 8,29 (8, 1Н), 8,19 (й, 1Н, Л = 5,2 Гц), 7,96 (а, 1Н, Л = 9,6 Гц), 7,91 (й, 1Н, Л = 8,0 Гц), 7,83 (т, 1Н), 7,40 (т,2Н), 7,20 (й, 2Н, Л = 7,6 Гц), 7,09(8, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,90 (з Ьг, 1Н), 5,67(6, ш, л = 6,8 Гц), 5,20 (аа, 1Н, Л = 8,0, 2,4 Гц), 4,61 (т, 1Н), 4,25 ((, 1Н, Л = 8,0 Гц), 4,03 (т, 1Н), 3,76 (ц, 1Н, Л = 4,0 Гц), 3,70 (т, 1Н), 3,34 (з, 4Н), 2,49 (т, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н) МС (т/ζ): 507,56
70 -η сА рЛД,н Μ Ώ <? X ΙΙΛ /1 ’н ЯМР (400 МГц, ДМСОйб) а 8,28 (з, 1Н), 8,24 (в Ьг, 1Н), 8,18 (а, 1Н, Л = 5,2 Гц), 7,95 (а, 1Н, Л = 9,6 Гц), 7,90 (ό, 1Н,Л= 8,0 Гц), 7,82 (т, 1Н), 7,40 (Ч, 1Н, Л = 8,4 Гц), 7,27 (т, 1 Гц), 7,19 (а, 1Н, Л = 7,6 Гц) 7,14(8, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,89 (в Ьг, Ш), 5,19 (аа, 1Н, Л = 8,0, 2,4 Гц), 4,99 (й, 1Н, Л = 3,2 Гц), 4,43 (з, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,90 (ц, 1Н, Л = 9,2 Гц), 3,58 (т, 1Н), 3,42 (й, 1Н, Л = 10,8 Гц), 2,46 (т, 1Н), 2,05 (т, ЗН), 1,91 (т, 2Н) МС (т/ζ): 521,59
- 143 019507
71 /•Λ С-СН /= Ν ν ч Р о,/ 6' 4 ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) 6 8,31 (6, 1Н, 1 = 5,6 Гц), 8,29 (з, 1Н), 8,25 (з Ьг, 1Н), 7,96 (6, 1Н,Д = 10,0 Гц), 7,87 (ш, 2Н), 7,73 (з, 1Н), 7,60 (66, 1Н, Д = 5,6, 1,2 Гц), 7,41(т, 1Н), 7,20 (6, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,05 (т, 1Н), 6,91 (з Ьг, 1Н), 5,21(66, 1Н, 1 = 8,4, 2,4 Гц), 4,03 (т, 1Н), 3,71 (η, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 3,23 (з, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 2,47 (т, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н) МС (т/ζ): 529,59
72 Π Ύ ΗΝ N σ %1 ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) 6 8,65 (з Ьг, 1Н), 8,48(6, 1Н, Д = 5,2 Гц), 8,44 (66, 1Н, 1 = 4,8, 1,6 Гц), 8,31 (з, 1Н), 8,18 (6, 1Н, Д = 8,0 Гц), 7,95 (6, 2Н, 9,6 Гц), 7,88 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,68 (6, 1Н, 1 = 6,8 Гц), 7,39 (т, 2Н), 7,19 (т, 2Н), 7,05(666, 1Н, Д = 8,0, 8,0,2,0 Гц), 6,90 (з Ьг, 1Н), 5,21 (66, 1Н, Д = 6,0, 1,6 Гц), 4,63 (6, 2Н, Д = 5,6 Гц), 4,03 (т 1Н), 3,70 (ц, 1Н, Д = 8,4 Гц), 3,34 (з, 1Н),2,46 (т, 1Н), 2,05 (т, 2Н), 1,88 (т, 1Н) МС (т/ζ): 543,60
73 ^Ζ~'ΝΖΧ н^У к—сн ЛЧГ > С?-О, МС (т/ζ): 534,63
- 144 019507
74 Νί К 4 ρ 0 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО66)6 8,51 (6, 1Н, 1 = 4,8 Гц), 8,33 (в, 1Н), 8,26 (8 Ьг, 1Н), 7,96 (6, 1Н, 1 = 9,6 Гц), 7,90 (т, 1Н), 7,73 (6, 1Н, 1 = 4,8 Гц), 7,45(т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,05(666, 1Н, 1 = 8,4, 8,4, 2,0 Гц), 6,91 (в Ьг, 1Н), 5,21 (66, 1Н, 1 = 8,0, 2,8 Гц), 4,04 (т, 1Н),3,81 (т, 2Н), 3,71 (ч, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 3,45 (1, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 3,34(з, 1Н), 3,07(8, ЗН), 2,46 (т, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н) МС (т/ζ): 558,63
75 /ΆΝ \ \-СН Λ=Ν Ь Ар» Г о*?г о ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) 6 8,98 (6, 1Н, 1 = 6,0 Гц), 8,45 (66, 1Н, 1=8,8, 2,0 Гц), 8,31 (5, 1Н), 8,10(8 Ьг, 1Н), 7,95 (6, 1Н, 1 = 10,0 Гц), 7,80 (т,2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 6,91(666, 1Н, 1 = 8,4, 8,4, 2,4 Гц), 6,77 (8 Ьг, 1Н), 5,08 (66, 1Н, 1 = 8,0, 2,4 Гц), 3,90 (т, 1Н), 3,57 (ч, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 3,15 (8, ЗН), 3,10 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,76 (т, 1Н) МС (т/ζ): 529,59
76 Р <2........(Л Ν.νη %Ν ук 0Л Ν 'Ν~ί МС (т/ζ): 475,52
- 145 019507
77 ν-СН II У—(/ ΝΗ фю ' ϋ</ Ρ ’н ЯМР (400 МГц, ДМС066)6 8,30(8, ΙΗ), 8,23 (ά, ΙΗ, I = 5,6 Гц), 8,1 (в Ьг, ΙΗ), 7,95 (ΐ, 2Η, I = 8,8 Гц), 7,85 (а Ьг, ΙΗ), 7,39 (т, 2Η), 7,21 (т, ЗН), 7,05 (т, 1Н), 6,90(5 Ьг, 1Н), 5,21 (66, 1Н,1= 8,0, 2,8 Гц), 4,03 (т, 1Н), 3,80 (т, 2Н), 3,67 (т, ЗН), 2,61 (з, ЗН), 2,47 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,18(6, 1Н, Л = 6,8 Гц) МС (т/ζ): 534,63
78 ОН С/5> Α Ε ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО66)5 8,29 (з, 1Н), 8,19(6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,94 (6, 1Н, 1 = 9,6 Гц), 7,84 (т, ЗН), 7,68 (I, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 7,41 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 6,93 (ά, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 6,90(8 Ьг), 5,21 (66, 1Н, 1 = 8,0, 2,8 Гц), 4,73 96, 1Н, 1 = 4,4 Гц), 4,16 (т,2Н), 4,03 (т, 1Н), 3,73 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,47 (т, 1Н),2,06 (т, 2Н), 1,87 (т, ЗН), 1,44 (т, 2Н) МС (т/ζ): 535,61
- 146 019507
79 Гг'> α ν < М г ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ 8,28 (8, 1Н), 8,14(6, 1Н, Л = 8,0 Гц), 7,94 (6, 1Н, 9,6 Гц), 7,82 (т, 1Н), 7,68 (6, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 7,53 (1, 1Н, Л = 7,2 Гц), 7,41 (666, 1Н, 1 = 8,0, 8,0, 6,4 Гц)), 7,19 (т, 2Н), 7,05 (666, 1Н, 3 = 8,4, 8,4, 2,0 Гц), 6,88(з Ьг, 1Н), 6,665 (ί, 1Н, 1 = 5,6 Гц), 6,58 (6, 1 Н, Д - 8,0 Гц), 5,21 (66, ΙΗ, 3 = 8,0, 2,4 Гц), 4,79 (1, 1Н, 3 = 5,6 Гц), 4,03 (т, 1Н), 3,66(т, ЗН), 3,46 (т, 2Н), 2,45 (т, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,89 (т, Ш) МС (т/ζ): 495,55
80 χΜ ГМ \-СН Лто ., Ν-'' м Р МС (т/ζ): 534,63
81 N О ГгФ с% г> V > Р ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ 8,57 (в, 1Н, 3 = 5,2 Гц), 8,39 (5, 1Н), 8,36 (а Ьг, 1Н), 8,34 (6, 1Н, 3 = 7,6 Гц), 7,99 (т, 2Н), 7,72 (6, 1Н, 1 =4,2 Гц), 7,47 (т, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 6,96(8 Ьг, 1Н), 5,27 (66, 1Н, 1 = 8,0, 2,0 Гц), 4,09 (т, 1Н), 3,58 (т, 4Н), 3,49 (8 Ьг, 1Н), 3,46 (т, 2Н), 2,53 (т, 1Н), 2,40 (з, ЗН), 2,15 (т, ЗН), 1,93 (т, 2Н) МС (т/ζ): 535,62
- 147 019507
82 «Τ'чы \ он г ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ 8,54 (6, 1Н, 1 = 4,2 Гц), 8,33 (5, Ш), 8,25 (6, 1Н, Л = 7,6 Гц), 8,28 (Ьг з, 1Н), 7,94 (6, 1Н, Л = 10. 0 Гц), 7,89 (т, 1Н), 7,68 (6, 1Н, 1 = 4,8 Гц), 7,40 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 6,88 (Ьг я, 1Н), 5,20 (66, 1Н, Л = 8,0, 2,8 Гц), 4,48 (Ьг я, 1Н), 4,02 (т, Ш), 3,85 (т,4Н), 3,69(1, 1Н, Л = 9,2 Гц), 3,57 (ΐ, 2Н, Л = 6,0 Гц), 2,50 (т, 7Н), 2,05 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н) МС (т/ζ): 565,64
83 N. γν’Ν с р А л он г ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ 8,38 (я, 1Н), 8,30(6, 1Н, 1 = 4,2 Гц), 8,01 (т, 2Н), 7,98 (Ьгз, 1Н), 7,89(т, 1Н), 7,59 ( я, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,26 (6, 2Н, 1 = 7,6 Гц), 7,11 (т, 1Н), 6,69 (Ьг я, 1Н), 5,27 (66, 1Н, 1 = 8,4, 2,4 Гц), 4,53 (т, 1Н), 4,021 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,64 (т, 6Н), 2,61 (1, 4Н, 4,8 Гц), 2,53 (т, ЗН), 2,11 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н) МС (т/ζ): 564,66
84 (ίΆ^ΆΑ 1 Ж ΤΝ N СЗЧй'Ж ( ~нА р \_7 /НЧ У0 он МС (т/ζ): 529,61
- 148 019507
85 /''м-'Ч-14··/ <А-*0Н \~-сн Αν ν-^ Р 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) 6 8,29 (8,1Н), 8,23 (6, ΙΗ, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 8,15 (Ьг 5, 1Н), 7,93 (6, 1Н, 1 = 10,0 Гц), 7,82 (т, 1Н),), 7,76 (6, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 7,65 (1, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,40 (666, 1Н, 1 = 8,0, 8,0, 6,4 Гц), 7,18 (т, 2Н), 7,04 (666, 1Н, 1 = 8,8, 8,0, 2,4 Гц), 6,86 (Ьг в, 1Н), 6,52 (ά, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 5,19 (66, 1Н, 1 = 8,4, 2,4 Гц), 5,00 (8 Ьг, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,69 (ς, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 3,58 (т, ЗН), 3,37 (т, 1Н), 2,48 (т, ЗН), 1,96 (т, 2Н) МС (т/ζ): 521,56
86 г__/ОН ГАУ о X С ν νΑ1-·7 г 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ 8,35 (8, 1Н), 8,25 (6, 1Н, 1 = 48,0 Гц), 8,20 (з Ьг, 1Н), 7,90 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,81 (Ьг з, 1Н), 7,76(1, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,46 (ч, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,25 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 6,97 (6, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 6,92 (Ьг з, 1Н), 5,26 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 4,54 (т, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 3,67 (т, 7Н), 2,63 (1, 4Н, 1 = 4,2 Гц), 2,52 (1, ЗН, 1 = 6,4 Гц), 2,11 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н) МС (т/ζ): 564,66
- 149 019507
87 .г» О У. Х-СН Ζ=Ν Ух νΛΌ-Α2 Е 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО46)5 8,44 (ά, 1Н, 8,0 Гц), 8,40 (в, !Н), 8,00(т, ЗН), 7,91 (в Ьг, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,52 (8, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 7,27 (ά, 2Н, 1 = 7,6 Гц), 7,11 (т, 1Н), 6,97 (в Ьг, 1Н), 5,28 (44, 1Н,3 = 8,4,2,4 Гц), 4,20 (44, 1Н, 3 = 6,0,3,2 Гц), 4,10 (т, 1Н), 3,77 (1, 1Н, 3 = 8,0 Гц), 2,60 (8, 1Н), 2,53 (т, 1Н), 2,12 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н) МС (т/ζ): 514,57
88 Ζ^Ν N Д Η2Νχ гр ν-СН Ζ=*Ν Αν рАг г МС (т/ζ); 514,57
89 Гг> Ζ'νΑγΑ н . Υ=₽\ ХрУ' Л о ν ιΖ Р 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО46) 5 8,40 (8, 1Н), 8,23 (4, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 8,19 (4, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 8,10(4, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,95 ( т, 2Н), 7,48 (444, 1Н, 1 = 8,0, 6,4, 6,4 Гц), 7,25 (т, ЗН), 7,10 (444, 1Н, 1 = 8,8, 8,8, 2,4 Гц), 7,03 (4, 1Н, 3 = 8,0 Гц), 6,95 (8 Ьг, 1Н), 5,26 (44, 1Н, Л = 8,4, 2,4 Гц), 4,09 (т, 1Н), 3,75 (ц, 1 Η, 1 = 8,4 ζ), 3,51 (8, ЗН), 2,55 (т, 1Н), 2,11 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н) МС (т/ζ): 529,59
90 --о ей X -р «ον X__/ Ν—' МС (т/ζ): 520,60
- 150 019507
91 οΜ сн /О- Γ МС (т/ζ): 513,59
92 ГтЛ λΑν·{ . Γ 'Η ЯМР (400 МГц, ДМС066) δ 8,49 (я, ΙΗ), 8,33 (5, ΙΗ), 8,14 (в, ΙΗ), 8,05 (з Ьг, ΙΗ), 7,99 (6, 1 Η, 1 = 9,6 Гц), 7,77 (т, ΙΗ), 7,56 (6, ΙΗ, 1 = 7,6 Гц), 7,45 (т, ΙΗ), 7,24 (т, 2Η), 7,10 (т, ΙΗ), 6,95 (з Ьг, ΙΗ), 5,26 (66, ΙΗ, 4 = 8,0, 2,8 Гц), 4,34 (ί, 2Η, 4 = 7,2 Гц), 4,08 (т, 1Н), 3,75(ч, 1 Η, 4 = 8,4 ζ), 3,62 (ί, 4Η, 4 = 4,2 Гц), 2,83 (ί, 2Η, 4 = 6,8 Гц), 2,55 (т, 4Η), 2,11 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н) МС (т/ζ): 538,62
93 νί V ν4ν4 #Ά γν’Ν ρ С“>Р Γ Ε ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ 8,38 (5, 1Н), 8,29 (6, 1Н, 4 = 4,2 Гц), 8,20 (з Ьг, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 7,90 (т, 1Н), 7,59 (з, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,26 (6, 2Н, 5 = 7,6 Гц), 7,11 (т, 1Н), 6,96 (з Ьг, 1Н), 5,27 (66, 1Н, 4 = 8,0, 2,8 Гц), 4,09 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,64 (т, ЗН), 3,40 (з, 2Н), 2,76 (т, 1Н), 2,64 (т, ЗН), 2,53 (т, 1Н), 2,12 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,08 (6, 6Н, 4 = 6,4 Гц) МС (т/ζ): 562,68
94 Гтл уЛЧ ν-сн Αν 0ΌρΗ Ε МС (т/ζ): 528,60
- 151 019507
95 Г”. ^==/ он Ρ МС (т/ζ): 521,59
96 СгЛ У-<^ ΛΝ, ο V уЛ Η Ρ 1Н ЯМР(ДМСО-бб) 8,07 (з, 1 Η), 7,88 (ά, 1 Η), 7,507,58 (Ьз, 1 Η), 7,42-7,48 (Ьз, 1 Η), 7,35-7,40 (т, 1 Η), 7,13-7,17 (т(2Н), 7,01-7,05 (т, 1 Η), 6,786,85 (Ьз, 1 Η), 6,73 (ά, ΙΗ), 5,15-5,18 (Ц, 1 Η), 3,964,01 (т, 1 Η), 3,87-3,94 (т, 1 Η), 3,64-3,70 (т, 1 Η), 3,54-360 (Ьз, 4 Η), 2,912,96 (Ьз, 2 Η), 2,50-2,60 (Ьз, 4 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,00-2,06 (т, 2 Η), 1,84-1,90 (т, 1 Η), 1,08 (ά, 6 Η). МС (т/ζ): 543,7
97 / Ν Ν \ ιΖ) Сл~О-/ш г ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,04 (з, 1 Η), 7,87 (ά, 1 Η), 7,407,50 (т, 2 Η), 7,35-7,40 (т, 1 Η), 7,13-7,17 (т, 2 Η), 7,01-7,05 (т, 1 Η), 6,766,85 (Ьз, ΙΗ), 6,72 (ά, ΙΗ), 5,14-5,17 (ς, 1 Η), 4,46 (ί, 1 Η), 4,37 (ά, 2 Η), 3,96-4,01 (т, 1 Η), 3,64-3,69 (ς, 1 Η), 3,27 (ί, 2 Η), 2,74-2,81 (т, 2 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,00-2,06 (т, 2 Η), 1,841,89 (т, 1 Η), 1,58-1,64 (т, 1 Η), 1,08-1,17 (т, 2 Η). МС (т/ζ): 473,6
- 152 019507
98 к ,Ν-Χ /^Ν Ν Д рЧр Ρ Уон ΙΗ ЯМР (ДМСО-46) 8,05 (в, 1 Η), 7,88 (4, 1 Η), 7,407,50 (ηι, 2 Η), 7,34-7,40 (т, 1 Η), 7,13-7,17 (т, 2 Η), 7,00-7,05 (т, 1 Η), 6,766,85 (Ьз, ΙΗ), 6,69 (ί, 1 Η), 5,15-5,18 (ч, 1 Η), 4,544,57 (т, 1 Η), 4,34 (4, 1 Η), 4,22 (4, 1 Η), 3,96-4,02 (т, 1 Η), 3,64-3,70 (ς, 1 Η), 3,28-3,37 (т, 2 Η), 2,812,88 (т, 1 Η), 2,59 (ί, 1 Η), 2,45-2,50 (т, 1 Η), 2,002,08 (т, 2 Η), 1,84-1,90 (т, 1 Η), 1,72-1,77 (т, 1 Η), 1,66-1,72 (т, 1 Η), 1,581,65 (т, 1 Η), 1,40-1,59 (т, 1 Η), 1,14-1,22 (т, 1 Η). МС (т/ζ): 473,6
99 Ζ^Ν Ν Д \—ί ζΧν р<Д Ρ 1НЯМР (ДМСО-46) 8,07 (5, 1 Η), 7,88 (4, 1 Η), 7,417,60 (т, 2 Η), 7,34-7,40 (т, 1 Η), 7,12-7,18 (т, 2 Η), 7,00-7,15 (т, 1 Η), 6,786,85 (Ьз, ΙΗ), 6,77 (4, ΙΗ), 5,15-5,18 (ς, 1 Η), 3,964,01 (т, 1 Η), 3,83-3,89 (т, 2 Η), 3,64-3,70 (ς, 1 Η), 3,09-3,14 (т, 1 Η), 2,452,50 (т, 1 Η), 2,00-2,06 (т, 2 Η), 1,94-1,97 (т, 2 Η), 1,84-1,89 (т, 1 Η), 1,711,77 (т, 2 Η). МС (т/ζ): 468,5
- 153 019507
100 Γ ΙΗ ЯМР (ДМСО-66) 8,05(5, 1 Η), 7,88 (6, 1 Η), 7,42-7,60 (ш, 2 Η), 7,357,40 (т, 1 Η), 7,13-7,17 (т, 2 Η), 7,00-7,05 (т, 1 Η), 6,75-6,85 (Ьз, ΙΗ), 6,72 (6, ΙΗ), 5,14-5,18 (ς, 1 Η), 4,43 (1, 1 Η), 3,96-4,01 (т, 1 Η), 3,63-3,70 (4, 1 Η), 3,47-3,57 (т, 6 Η), 2,502,55 (т, 4 Η), 2,40-2,50 (т, 3 Η), 2,00-2,06 (т, 2 Η), 1,84-1,89 (т, 1 Η). МС (т/ζ): 488,6
101 /чГО Ζ^Ν Ν ξ τα 0-0- ку θ Γ ΙΗ ЯМР (СОС13-66) 6 8,24 (5, 1 Η), 7,69 (6, 1 Η, 1=9,6 Гц), 7,55-7,63 (т, 1 Η), 7,43 (1, 1 Η), 7,25-7,33 (т, 1 Η), 7,05 (6, 1 Η, 1=7,6 Гц), 6,90-7,00 (т, 2 Η), 6.,59 (6, 1 Η, 1=8,4 Гц), 6,51 (6, 1 НД=9,6 Гц), 5,04-5,11 (т, 1 Η), 4,134,22 (т, 2 Η), 3,90-4,00 (т, 2 Η), 3,69-3,78 (т, 1 Η), 3,13-3,22 (т, 2Η), 2,422,54 (т, 1 Η), 2,06-2,20 (т, 2 Η), 1,96-2,05 (т, ЗН), 1,55-1,62 (т, 2 Η) МС (т/ζ): 459,5
102 /чГ» ХД, Αν рЖ- Ρ МС (т/ζ): 378,4
103 Ε МС (т/ζ): 378,4
- 154 019507
104 АХ г о Г1 ι у Й н МС (ш/ζ): 488,6
105 Г.Х» ’Р θΌγ Р МС (т/ζ): 500,6
106 ,-ХА Г N N Л АрСАп ____________Е________________________________________ МС (т/ζ): 486,6
107 А X сь ^ζ.— 1Н ЯМР (ДМСО-йб): й 8,06 (5, 1 Н), 7,75 (з, 1 Н), 7,51 (й, 1 Н), 7,32-7,40 (т, 2 Н), 7,22 (й, 1 Н), 7,14 (й, 2 Н), 6,99-7,05 (т, 1 Н), 6,45-6,50 (т, 1 Н), 6,35 9й, 1 Н), 4,14-4,21 (т, 1 Н), 3,30-3,39 (т, 2 Н), 2,82 (й, 3 Н), 2,17-2,26 (т, 1 Н), 2,00-2,10 (т, 1 Н), 1,561,83 (т, 3 Н), 1,35-1,50 (т, 1 Н). МС (т/ζ): 403,5
108 -ГА Г N N Л ОХ Р 1Н ЯМР (ДМСО-йб): й 8,02 (з, 1 Н), 7,90 (й, 1 Н), 7,46 (й, 1 Н), 7,30-7,40 (т, 2 Н), 7,21 (й, 1 Н), 7,13 (й, 2 Н), 6,98-7,06 (т, 1 Н), 6,30-6,36 (т, 2 Н), 4,124,20 (т, 1 Н), 4,02-4,10 (т, 1 Н), 3,30-3,38 (т, 2 Н), 2,18-2,26 (т, 1 Н), 2,002,10 (т, 1 Н), 1,56-1,84 (т, 3 Н), 1,36-1,48 (т, 1 Н), 1,17 (й, 6 Н). МС (т/ζ): 431,5
- 155 019507
109 < N N Д ф) О-Л Г 1НЯМР (ДМСОЙ6): ό 10,63 (з, 1 Η), 8,06 (я, 1 Η), 7,97 (з, 1 Η), 7,94 (й, 1 Η), 7,72 (ί, 1 Η), 7,33-7,40 (т, 1 Η), 7,25 (й, 1 Η), 7,127,18 (т, 2 Η), 6,99-7,05 (т, 1 Η), 6,80 (ά, 1 Η), 4,154,22 (т, 1 Η), 3,42(3, 3 Η), 3.35- 3,42 (т,2Н), 2,172,26 (т, 1 Η), 2,01-2,14 (т, 1 Η), 1,57-1,85 (т, 3 Η), 1.36- 1,49 (т, 1 Η). МС (т/ζ): 467,5
110 )—ζ 0'Д Ζ>Λ Υ МС (т/ζ): 417,5
111 ГП ?υ Η МС (т/ζ): 473,6
112 / N Ν \ Ρ МС (т/ζ): 431,5
ИЗ ρ Γ-Λ __________Ε_______________________________________________ МС (т/ζ): 472,6
- 156 019507
114 / Ν Ν ξ ς) Ауру'--™ Γ ΙΗ ЯМР (ДМСО-Й6) 8,05 (8, 1 Η), 7,88 (ά, 1 Η, 1=9,6 Гц), 7,81 (1, 1 Η, 1=5,6 Гц), 7.34- 7,58 (ш, 3 Η), 7,107,18 (т, 2 Η), 7,00-7,06 (т, ΙΗ), 6,76-6,86 (Ьз, 1 Η), 6,74 (й, 1 Η, 1=8,8 Гц), 5,14-5,19 (т, 1 Η), 4,64 (ί, 1 Η, 1=5,6 Гц), 4,33-4,42 (т, 2 Η), 3,95-4,02 (т, 1 Η), 3,62-3,71 (т, 1 Η), 3.34- 3,42 (т, 2 Η), 3,073,13 (т, 2 Η), 2,76-2,86 (т, 2 Η), 2,44-2,50 (т, 1 Η), 2,32-2,44 (т, 1 Η), 2,002,10 (т, 2 Η), 1,84-1,91 (т, 1 Η), 1,67-1,78 (т, 2 Η), 1,46-1,60 (т, 2 Η). МС (т/ζ): 530,6
115 АЛ1/..... ο 6 МС (т/ζ): 557,7
116 - Α> / Ν Ν Λ Α) Ο-ογ” Γ ο Ρ МС (т/ζ): 459,5
117 /Ар 9 __________Ε________________________________________________ МС (т/ζ): 525,6
- 157 019507
118 / Ν N Д ¢0 Юм Е 1НЯМР (ДМСО-66) 9,309,60 (Ье, 1 Н), 8,63-8,66 (т, 1Н), 8,52 (6, 1 Н, 1-12,4 Гц), 8,16(5, 1 Н), 7,95 (6, 1 Н, 1=10 Гц), 7,32-7,40 (т, 1 Н), 7,11-7,17 (т, 2 Н), 6,98-7,06 (щ, 1Н), 6,786,92 (Ъз, 1 Н), 5,19-5,24 (т, 1 Н), 3,98-4,05 (т, 1 Н), 3,64-3,74 (т, 1 Н), 2,442,50 (т, 1 Н), 2,00-2,10 (т, 2 Н), 1,85-1,93 (т, 1 Н). МС (т/ζ): 361,4
119 Ζ N N Д X--к - Ζ^Ν Н р Слою Е 1НЯМР(ДМСО-66) 8,16 (6, 1 Н, 1=6,8 Гц), 8,04 (з, 1 Н), 7,87(6, 1 Н, 1=9,6 Гц), 7,44-7,60 (Ьз, 1 Н), 7,347,44 (т, 2 Н), 7,12-7,20 (т, 2 Н), 7,00-7,06 (т, 1Н), 6,72-6,90 (Ье, 1Н),6,36 (6, 1 Н, 1=8,4 Гц), 5,14-5,20 (т, 1 Н), 4,30-4,40 (т, 1 Н), 3,96-4,02 (т, 1 Н), 3,61-3,72 (т, 2 Н), 3,423,60 (т, 2 Н), 3,24-3,30 (т, 1 Н), 2,42-2,50 (т, 1 Н), 2,10-2,20 (т, 1 Н), 2,002,10 (т, 2 Н), 1,82-1,90 (т, 2 Н), 1,81 (з, 3 Н). МС (т/ζ): 486,6
120 ζ-^ >4 / N N Д х—< лю θ Е МС (т/ζ): 349,4
121 / N N Д \—Λ /'^-Ν О -ЛА Е МС (т/ζ): 460,5
- 158 019507
122 Ρ МС (т/ζ): 473,6
123 ΥΎ=ν ___Α, . Ν-</ / Ν Ν \ Χ--Λ ΜΓ> (>Ά Ц1 №/ __/ΝΗ Ρ МС (т/ζ): 445,5
124 Ζ^Ν Ν Д Ν-Αγ^Ν^Ζ-ΟΗ Γ МС (т/ζ): 489,6
125 Ζ-.Ο7 Ρ ΙΗ ЯМР (ДМСО-Й6) 8,708,88 (Ьз, 1 Η), 8,12 (а, 1 Η), 7,86-7,90 (т, 2 Η), 7,347,39 (т, 1 Η), 7,04-7,15 (т, 2 Η), 7,00-7,06 (т, 1 Η), 6,65-6,82 (т, ΙΗ), 5,175,23 (т, 1 Η), 3,95-4,05 (т, 1 Η), 3,75-3,83 (т, 1 Η), 3,64-3,74 (т, 2 Η), 3,363,45 (т, 1 Η), 3,15-3,23 (т, 1 Η), 2,75-2,85 (т, 1 Η), 2,42-2,50 (т, 1 Η), 2,24 (з, 6 Η), 2,13-2,22 (т, 1 Η), 1,95-2,08 (т, 2 Η), 1,751,92 (т,2Н). МС (т/ζ): 473,6
126 ζ-,Α.'-χ Χ-4 Χν ο ζ5 СХ%Л Η ρ МС (т/ζ): 472,5
- 159 019507
127 /''χι 'к' Д ν^-ΝΗ, Ρ 1НЯМР (ДМСО-66) 8,01 (5, 1 Η), 7,88 (6, 1 Η, 1=10 Гц), 7,46-7,62 (Ьз, 1 Η), 7,32-7,44 (т, 2 Η), 7,127,18 (т, 2 Η), 7,00-7,06 (т, ΙΗ), 6,72-6,90 (Ьз, ΙΗ), 6,27 (6, 1 Η, 1=8 Гц), 5,135,20 (т, 1 Η), 4,09-4,16 (т, 2 Η), 3,95-4,03 (т, 1 Η), 3,76-3,85 (т, 1 Η), 3,623,71 (т, 1 Η), 3,51-3,57 (т, 2 Η), 2,41-2,50 (т, 1 Η), 2,00-2,10 (т, 2 Η), 1,831,90 (т, 1 Η). МС (т/ζ): 430,5
128 />•1 Ν Д Λ 4 Οχ / г> кЛ^А χ <χ II νΖ^Ν Ό Η Ρ 1НЯМР (ДМСО-46) 8,03 (з, 1 Η), 7,89 (ά, 1 Η, 1=10 Гц), 7,83 (ά, 1 Η, Д=8 Гц), 7,50-7,62 (Ьз, 1 Η), 7,417,50 (т, 1 Η), 7,34-7,42 (т, 1 Η), 7,12-7,18 (т, 2 Η), 7,00-7,06 (т, ΙΗ), 6,786,90 (Ьз, ΙΗ), 6,32 (6, 1 Η, Д=8,4 Гц), 5,04-5,20 (т, 1 Η), 4,24-4,36 (т, 3 Η), 3,95-4,02 (т, 1 Η), 3,773,85 (т, 2 Η), 3,60-3,71 (т, 1 Η), 2,95 (з, 3 Η), 2,422,50 (т, 1 Η), 2,00-2,07 (т, 2 Η), 1,82-1,90 (т, 1 Η). МС (т/ζ): 508,6
129 ζν> Λ'Ν'ΧΧ-ζ V Ρ МС (т/ζ): 458,5
130 ζ'τΑ Ν< <р Чок МС (т/ζ): 458,6
- 160 019507
131 у! Χνη Е МС (т/ζ): 348,4
132 ГМ V—С ζ^ν о ρ О-^х0 Ρ МС (т/ζ): 488,5
133 ГТ/? ΧνΜΖ ^4-5=4 Λ 0, / '-4' 1 ν-*-Ν О Е 1Н ЯМР (ДМСО-66) 8,03 (8, 1 Н), 7,88 (6, 1 Н, 1=10 Гц), 7,52-7,64 (Ьз, 1 Н), 7,42-7,50 (т, 1 Н), 7,327,42 (т, 1 Н), 7,12-7,18 (т, 2 Н), 7,00-7,06 (т, 1Н), 6,74-6,90 (Ьз, 1Н), 6,34 (6, 1 Н, 3=8 Гц), 5,12-5,2 (т, 1 Н), 4,62-4,70 (т, 1 Н), 4,22-4,32 (т, 2 Н), 3,944,02 (т, 3 Н), 3,62-3,70 (т, 1 Н), 3,30-3,38 (т, 2 Н), 2,95 (5, 3 И), 2,42-2,50 (т, 1 Н), 1,98-2,08 (т, 2 Н), 1,82-1,90 (т, 1 Н), 1,20 (ΐ, 3 Н). МС (т/ζ): 536,6
134 ΟΛν Χν р Ν-, н он МС (т/ζ): 536,6
- 161 019507
135 Αν ν' ~Д ρΑ-οο Ρ 1НЯМР (ДМСО-66) 8,02 (5, 1 Η), 7,88 (ά, 1 Η, 1=10 Гц), 7,48-7,62 (Ьв, 1 Η), 7,40-7,47 (т, 1 Η), 7,337,40 (т, 1 Η), 7,12-7,17 (т, 2 Η), 6,99-7,06 (т, ΙΗ), 6,75-6,87 (Ьз, ΙΗ), 6,29 (ά, 1 Η, 1=8,4 Гц), 5,13-5,18 (я, 1 Η), 4,72 (з,4 Η), 4,12 (5, 4 Η), 3,94-4,03 (т, 1 Η), 3,60-3,70 (т, 1 Η), 2,402,48 (т, 1 Η), 1,98-2,06 (т, 2 Η), 1,82-1,90 (т, 1 Η). МС (т/ζ): 457,5
136 /-«СР α° ЪчаС Ρ 1НЯМР(ДМСО-66) 8,52 (6, 1 Η, 1=5,2 Гц), 8,32 (з, 1 Η), 8,21 (ά, 1 Η, 1=7,6 Гц), 7,94 (ά, 1 Η, 1=10 Гц), 7,86-7,92 (т, 1 Η), 7,74 (ά, 1 Η, 1=4,8 Гц), 7,36-7,44 (т, 1 Η), 7,14-7,22 (т, 2 Η), 7,00-7,08 (т, 1 Η), 6,826,96 (Ьз, 1 Η), 5,17-5,23 (я, 1 Η), 4,76 (в, 4 Η), 4,29 (β, 4 Η), 3,98-4,06 (т, 1 Η), 3,64-3,74 (т, 1 Η), 2,432,50 (т, 1 Η), 2,00-2,10 (т, 2 Η), 1,84-1,92 (т, 1 Η). МС (т/ζ): 535,6
137 χ®·γ>Ν Α'ν Α'Ν·”ξ «βΑ'ΜΗ Ρ ° МС (т/ζ): 414,4
138 (—νΧΧ^ Ο'·^Π, Ц; ΝΗ Ε ^Ί3 ΙΗ ЯМР метанол-64, ά (част./млн) 8,05 (Ь, 2Η), 7,65 (Ь, ΙΗ), 7,46 (з, ΙΗ), 7,38 (т, ΙΗ), 7,28 (т, ΙΗ), 7.18 (т, ΙΗ), 7,10 (т, 2Η), 6,87 (ίά, ΙΗ), 5,20 (8, ΙΗ), 4.18 (άά, ΙΗ), 4,02 (т, ЗН), 3,76 (16, ΙΗ), 3,60 (т, ΙΗ), 3,53 (8, 2Η). МС (т/ζ): 430,4
- 162 019507
139 < N N Д Ά У- Γ МС (т/ζ): 460,5
140 <τ> /χΛ'·/ •'Лэ Ο-· МС (т/ζ): 376,4
141 ... ГО °Ό0θ. 1Η ЯМР метанол-64, 6 (част./млн) 7,98 (з, ΙΗ), 7,68 (6, ΙΗ), 7,52(6, ΙΗ), 7,44 (ί, Ш), 7,31 (т, 2Η), 7,19(1, 2Η), 7,09 (т, 2Η), 6,64 (6, ΙΗ), 5,09 ((, ΙΗ), 4,11 (т, ЗН), 4,01 (т, 2Η), 3,74 (т, ЗН), 3,63 (т, 1Н), 3,03 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,41 (т, 2Н) МС (т/ζ): 457,5
142 Λ, Ж 7-/ г ϊ Ν Ά Αθγ Ρ 0 1Н ЯМР метанол-64, 6 (част./млн) 8,12 (з, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7.27 (т, 4Н), 6,97 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 5,25 (ί, 1Н), 4.28 (т, 4Н), 4,14 (т, ЗН), 3,93 (т, 2Н), 3,73 (т, Ш), 2,83 (т, Ш), 1,92 (т, 2Н), 1,82 (т, 1Н), 1,41 (т, 1Н). МС (т/ζ): 487,5
143 Ρ ΗΝ-^ 1Н ЯМР метанол-64, 6 (част./млн) 8,45 (з, 1Н), 8,17(6, 1Н), 7,79 (6, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,13 (6, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 5,40 (т, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,34 (т, 1Н), 4,15 (т ЗН), 3,88 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н),3,06 (16, 2Н), 2,31 (з, ЗН), 2,12 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н). МС (т/ζ): 539,6
- 163 019507
144 ηΧΑ г МС (т/ζ): 419,5
145 Ρ МС (т/ζ): 534,7
146 ,,+Γ.τΖ/' И * к Ε ΙΗ ЯМР метанол-64, 6 (част./млн) 8,52 (я, 1Н), 8,15 (6, 1Н), 7,81 (т, ЗН), 7,36 (гл, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 5,40 (т, 1Н>, 4,34(66, 1Н), 4,15 (т,4Н), 3,89(16, 2Н), 3,74 (т, 5Н), 3,51 (т, 4Н), 3,33 (т, 2Н), 3,13(8, ЗН). МС (т/ζ): 566,7
147 XX) -Μ. 1* ην-Ν 1Н ЯМР метанол-64, 6 (част./млн) 8,33 (я, 1Н), 8,27 (я, 1Н), 8,03 (6, 1Н), 7.65 (6,1 Н), 7,54 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 6,87 (т, 2Н), 5,29 (т, 1Н), 4,45 (т, 2Н), 4,24 (66, 1Н), 4,04 (т, ЗН), 3,77 (ίά, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н>, 3,00 (т,2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,75 (т, 2Н). МС (т/ζ): 526,6
148 ^£Χ> ХрХзчэ 1. О'-Ν 1Н ЯМР метанол-64, 6 (част./млн) 8,50 (я, 1Н), 8,31 (я, 1Н>, 8,00(6, 1Н), 7,61 (6,1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 6,84 (т, 2Н), 5,28 (т, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 4,21 (66, 1Н), 4,04 (т, ЗН), 3,77 (16, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,03 (т, ЗН), 2,08 (т, 2Н), 1,81 (т, 2Н). МС (т/ζ): 527,6
- 164 019507
149 [ V Ν \ Ε 1НЯМР (400 МГц, Ό6 ацетон) част./млн: 8,40 (Ьг 5 ΙΗ), 8,35 (4, >8,1 Гц, ΙΗ), 7,85 (4,3=7,0 Гц, ΙΗ), 7,62(4, 3=6,2 Гц, ΙΗ), 7,527,40 (т, ΙΗ), 7,38-7,28 (т, ΙΗ), 7,14 (4,1 = 6,0 Гц, 1 Н),7,04 (кажущийся 4, Д = 8,0 Гц, 1Н), 6,85 (кажущийся 41,1 = 8,4, 3,5 Гц, 1Н), 6,77 (4,1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,58 (4,1= 6,7 Гц, 1Н), 4,31 (кажущийся 4ί, 1 = 6,8, 2,5 Гц, 2Н), 4,22-4,04 (т, 2Н), 3,52-3,48 (т, 1Н),3,28-3,07 (т, ЗН), 2,39-2,31 (т, 1Н), 2,222,10 (т, 1Н), 1,97-1,77 (т, 4Н), 1,67-1,42 (т, 4Н). МС (т/ζ): 473,6
150 / Ν Ν Λ γα Ουη= > 0 ь Γ 1Н ЯМР (400 МГц, ОЗ ацетонитрил) част./млн: 8,45 (Ьг я 1Н), 8,06 (4, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (4, >7,4 Гц, 1Н), 7,81-7,77 (т. 2Н), 7,42-7,36(т, 2Н), 7,14 (кажущийся 4,1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,95 (4, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,81 (кажущийся 1,1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,18 (Ьг 8, 2Н), 5,21 (4, >7,7 Гц, 1Н), 3,95 (кажущийся ς, 3 = 5,5 Гц, 1Н), 3,67 (кажущийся ц, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 2,62-2,45 (т, 2Н), 2,22-2,02 (т, 1Н), 1,95 (кажущийся 1,1 = 2,5 Гц, 1Н). МС (т/ζ): 403,4
- 165 019507
151 8 сА О О'ζ=—Ζ 1Н ЯМР (400 МГц, ИЗ ацетонитрил) част./млн: 8,15 (Ьг а 1Н), 7,90-7,83 (т, 1Н), 7,58-7,52 (т, 1Н>, 7,34 (кажущийся ц, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,10(6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,02 (6, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,89 (кажущийся 1,1 = 6,2 Гц, 2Н), 6,82 (Ьг з, 1Н), 6,52 (кажущийся 6,1 = 4,6 Гц, 1,0 Н), 5,19 (6,1= 7,7 Гц, 1Н), 4,05 (кажущийся 4,1 = 6,2 Гц, 1Н), 3,74 (кажущийся я, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 2,64-2,40 (т, 2Н), 2,20-2,00 (т, 1Н), 1,95 (кажущийся 1,1 = 2,5 Гц, 1Н). МС (т/ζ): 376,4
152 ОА А χΝ-</ / Ν Ν \ ^^^00 V Ло0н уА 0 Г МС (т/ζ): 404,4
153 А Ζγ'γΓ №=\ МС (т/ζ): 428,4
154 «Ό МС (т/ζ): 426,5
155 О со ί ' /Ν-νΆ С”Ж МС (т/ζ): 410,5
- 166 019507
156 / Ν Ν ξ 1НЯМР (400 МГц, БЗ ацетонитрил) част./млн: 8,05-7,98 (т, 2Н), 7,83 (кажущийся 4, 3 = 6,8 Гц, 2Н), 7,28( кажущийся ц, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 7,14 (Ьгз, 1Н), 6,98 (4,3 = 7,0 Гц, 1Н), 6,90 (4,1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,85 (кажущийся 1, Д = 6,2 Гц, 2Н), 5,02 (44, Д= 7,4, 2,2 Гц, 1Н), 3,87 (кажущийся ц, 3 = 5,5 Гц, 1Н), 3,61 (кажущийся д, Д = 8,5 Гц, 1Н), 2,99 (з, ЗН), 2,44-2,38(т, 2Н), 2,061,95(т, 2Н). МС (т/ζ): 437,5
157 г\ д гп А ДУ N 1НЯМР (400 МГц, БЗ ацетонитрил) част./млн: 8,14 (кажущийся 1, Д = 5,6 Гц, 2Н), 8,12 (Ьг з, 1Н), 8,02 (Ьг з, 1Н), 7,98 (кажущийся 41, Д = 6,8, 1,2 Гц, 2Н), 7,78 (кажущийся 41,3 = 6,8, 1,2 Гц, 2Н), 7,30-7,25 (т, 2Н), 7,15( кажущийся 4, Д = 6,1 Гц, 1Н), 7,04 (44, 3=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,96 (1, 3 = 7,0 Гц, 1Н), 5,22 (4, Д= 7,94 Гц, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,78 (кажущийся д, Д = 7,5 Гц, 1Н), 2,57-2,54 (т, 1Н), 2,14-1,99(т, ЗН). МС (т/ζ): 410,5
- 167 019507
158 < Ν \ /1 1Н ЯМР (400 МГц, ИЗ ацетонитрил) част./млн:
Ач V / 8,30 (Ьг з, 1Н), 8,14
ί ) Χ/'ί (кажущийся 4,1 = 2,6 Гц,
г ° 2Н), 7,89 (Ьгз, 1Н), 7,54
г (4,1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,35 (ч, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,25 (Ьгз, 1Н), 7,16(4,1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,08 (4, 1= 8,2 Гц, 1Н), 6,96 (1,1 = 7,4 Гц, IН), 5,23 (44,1= 7,94, 1,9 Гц, 1Н), 4,15 (Ьг 4, 1 =7,8 Гц, 1Н), 4,05 (кажущийся ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 3,87 (кажущийся Ч, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 3,72 (ч, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 3,67-3,63 (ш, 1Н), 3,33-3,12 (т, 4Н), 2,57-2,54 (т, 1Н), 2,141,99(т, 2Н), 1,65-1,59 (т 2Н). МС (т/ζ): 487,5
159 ΓΊΑ Ш ЯМР (400 МГц, ИЗ
ζ>Α--ΝΖ ацетонитрил) част./млн:
р А 8,28 (4,1 = 6,2 Гц, 1Н),
8,20 (Ьг з, 1Н), 8,04 (кажущийся 4,1 = 6,6 Гц,
Р 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,67 (з, 1Н), 7,34 (ч, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,22-7,14 (т, 2Н), 7,03 (44,1 = 6,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,97 (41,1 = 6,4, 1,2 Гц, 1Н), 5,18 (44,1= 6,7, 1,9 Гц, 1Н), 4,00 (кажущийся ч, 1 = 5,8 Гц, 1Н), 3,72 (кажущийся ς.1 = 6,4 Гц, 1Н), 2,54-2,47 (т, 1Н), 2,13-2,03 (т, 2Н), 1,97-1,87 (т, 1Н). МС (т/ζ): 378,4
- 168 019507
160 ύ Γγύ /— νγ ΥΥ ΙΗ ЯМР (400 МГц, ϋ3 ацетонитрил) част./млн: 8,18(5, ΙΗ), 8,04 (¢1,1 = 6,9 Гц, ΙΗ), 7,78(5, ΙΗ), 7,38 (4,1 = 7,2 Гц, ΙΗ), 7,287,19 (т, ΙΗ), 7,10 (ЙЙ, 1 = 6,2, 1,2 Гц, ΙΗ), 6,94 (кажущийся ύ, 1 = 6,8 Гц, 2Η), 6,82-6,74 (т, 2Η), 5,32 (кажущийся ΐ, 1= 2,9 Гц, ΙΗ), 5,12 (άά, 3= 7,4, 1,6 Гц, ΙΗ), 4,01-3,86 (т, 4Η), 3,74 (кажущийся ς, 1 = 6,8 Гц, ΙΗ), 3,52 (кажущийся 1,1 = 6,0 Гц, ΙΗ), 2,58-2,50 (т, ΙΗ), 2,20-2,18 (ш, ΙΗ), 2,151,98 (Ш, 6Η), 1,67-1,61 (μ, ΙΗ). МС (т/ζ): 459,5
161 χγγ Υ ΝΟΝ Ε 1НЯМР (400 МГц, 03 ацетонитрил) част./млн: 8,08 (¢1,1= 7,1 Гц, ΙΗ), 7,92 (5, ΙΗ), 7,67 (ά, 1 = 7,9 Гц, ΙΗ), 7,62 (8, ΙΗ), 7,41 (4,1 = 8,2 Гц, ΙΗ), 7,18 (кажущийся 1,1 = 8,9 Гц, 2Η), 7,08 (ό, 1 = 6,8 Гц, ΙΗ), 6,95 (ΐ, I = 5,8 Гц, ΙΗ), 6,68 (άά, 1-7,4, 1,8 Гц, ΙΗ), 5,17 (ά. 1= 6,9 Гц, ΙΗ), 3,98 (άθ, 1= 7,6, 2,6 Гц, ΙΗ), 3,72 (кажущийся Ч, 1 = 7,8 Гц, ΙΗ), 3,58-3,51 (ш, 4Η), 2,46-2,40 (ш, 4Η), 2,20 (я, ЗН), 2,08-2,03 (т, 1Н). МС (т/ζ): 458,5
162 ΓΧ ζγΥΊ Αλ /~-+°Η '> Н Ε МС (т/ζ): 419,5
- 169 019507
163 /Ар / Ν Ν Д ρΟΡ Α Ο МС (т/ζ): 500,6
164 гл 1НЯМР (400 МГц, БЗ
ζ-νΑΑ ацетонитрил) част./млн:
'—Α #Ά 8,82 (з, ΙΗ), 7,73 (з, ΙΗ),
Γΰ ' /Μ Μ Α Γ Ν-. 7,72-7,70 (т, 2Η), 7,35 (ς, 1
= 6,9 Гц, ΙΗ), 7,09 (й, 1 =
' 9 он 6,9 Гц, ΙΗ), 7,02 (й, 1 = 5,6 Гц, ΙΗ), 6,89 (1, 1 = 5,8 Гц, ΙΗ), 6,69 (йй, 1 = 6,9, 1,3 Гц, 1 Η), 5,07(6,1=7,9 Гц, ΙΗ), 4,48-4,42 (т, 2Η), 3,92-3,89 (т, ΙΗ), 3,853,80 (т, ΙΗ), 3,66(Ч, 1= 7,1 Гц, ΙΗ), 3,38-3,32 (т, 2Η), 2,48-2,42 (т, ΙΗ), 2,132,03 (т, 4Η), 1,50-1,45 (т, 2Н). МС (т/ζ): 460,5
165 -Гр / Ν Ν \ 1НЯМР (400 МГц, БЗ
ацетонитрил) част./млн:
---1 Λ^Ν Η 8,58 (а, 1Н), 8,30-8,16 (т,
ς) СО Ν- 2Н), 8,08 (кажущийся 6, 1
0 = 6,9 Гц, 1Н), 7,91 (Ьг з,
Ρ 1Н), 7,42 (ч, 1 = 5,9 Гц, 1Н), 7,22 (Ьг з, 1Н), 7,19 (йй, 1 = 6,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,02 (6, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,99(йГ, 1 = 6,8, 1,0 Гц, 1Н), 5,24 (йй, 1=6,8, 1,9 Гц, 1Н), 4,04 (кажущийся ς, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 3,72 (кажущийся ч, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 2,92 (й, I = 4,2 Гц, ЗН), 2,54-2,47 (т, 1Н), 2,19-2,10 (т, 2Н), 2,031,95 (т, 1Н). МС (т/ζ): 417,5
- 170 019507
166 (Ί г МС (ш/ζ): 473,5
167 αΎ \ Α/γ011 χ_Ρ Τί \_/ Ρ ΙΗ ЯМР (600 МГц, ϋ3 ацетонитрил) част./млн: 8,08 (5, ΙΗ), 8,04 (3, ΙΗ), 7,72(6,1 = 7,2 Гц, ΙΗ), 7.52- 7,45 (т, 2Η), 7,41 (кажущийся 6,1 = 3,2 Гц, ΙΗ), 7,18 (Ьг 5, 2Η), 7,01 (1, Л = 6,1 Гц, ΙΗ), 6,72(6, Л = 5,8 Гц, 1Н), 5,27 (6,1= 6,9 Гц, 1Н), 4,58 (Ьг з, 1Н), 4,11 (кажущийся 1, Л = 6,8 Гц, 1Н), 4,04 (6,1 = 4,5 Гц, 1Н), 3,82 (4,1 = 4,9 Гц, 1Н), 3,77-3,54 (ш, ЗН), 3.52- 3,48 (т, 1Н), 2,662,60 (т, 1Н), 2,20-2,01 (т, 4Н). МС (т/ζ): 445,5
168 Рч ζΝ-Ρ / Ν Ν Д ΡΡ '““Ν ΑΡ Ε МС (т/ζ): 445,5
- 171 019507
169 Ζ^Ν N Д Ο 4ΑνΓ / Ън Ε 1НЯМР (600 МГц, Ό3 ацетонитрил) част./млн: 8,06 (Ьг 8, 2Н), 7,74 (6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (т, 2Н), 7,28 (6, 4 = 7,2 Гц, 1Н), 7,18 (Ьг8, 2Н), 7,01 (1, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 6,72 (6, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 5,23 (б, 4= 6,4 Гц, 1Н), 4,58 (Ьг 8, 1Н), 4,31 (Ьг 8, 2Н), 4,11 (кажущийся 1, 4 = 6,8 Гц, 1Н), 3,88(6, 4 = 4,5 Гц, 1Н), 3,82 (1, 4 = 5,9 Гц, 1Н), 3,61-3,59 (т, 2Н), 3,21 (кажущийся 6, 4= 5,5 Гц, 1Н), 2,63-2,58 (т, 1Н), 2,16-2,00 (т, 4Н). МС (т/ζ): 461,5
170 .χζ \ Ν \ ζρ Ε 1НЯМР (400 МГц, ИЗ ацетонитрил) част./млн: 8,26 (8, 1Н), 8,04 (Ьг <Д, 4 = 6,2 Гц, 1Н), 7,48 (Ьг 8, 1Н), 7,39 (η, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,20 (8, 1Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), 7,03 (6, 4 = 7,0 Гц, 1Н), 6,99 (61,4 = 6,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,82 (6, 4 = 6,8 Гц, 1Н), 5,13 (66,1= 6,4, 1,2 Гц, 1Н), 4,58 (Ьг в, 2Н), 4,02-4,00 (т, 1Н), 3,62 (кажущийся ч, 4 = 6,9 Гц, 1Н), 3,22 (кажущийся 1, 1Н), 2,82 (кажущийся 1, 4= 6,5 Гц, 1Н), 2,75 (Ьт 8, 6Н), 2,62-2,52 (т, 2Н), 2,482,38 (т, ЗН), 2,11-2,00 (т, ЗН), 1,84-1,80 (т, 1Н). МС (т/ζ): 486,6
171 ΓΤΝ; ζ-ч. <-4 / Ν Ν Λ СЭ 4 МС (т/ζ): 420,5
- 172 019507
172 / Ν Ν \ ΙΗ ЯМР (400 МГц, Ό3 ацетонитрил) част./млн:
Μ / ΗΝ— Ρ 8,82 (5, 2Η), 8,33 (6, 7,8 Гц, 1Н), 8,18 (Ьг в, 1Н), 7,437,32 (т, 2Н), 7,15 (6,1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,04 (66,1 = 6,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,92 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 5,27 (66,1= 7,4, 2,2 Гц, 1Н), 4,28-4,22 (т, 1Н), 3,89 (кажущийся 4,1 = 6,7 Гц, 1Н), 3,05(5, ЗН), 2,71-2,62 (т, 1Н), 2,23-2,03 (т, 2Н), 2,011,99 (т, 1Н). МС (т/ζ): 390,4
173 ζ-. ΑΜ / Ν Ν ξ 0* Γ /Ν 1Н ЯМР (400 МГц, 03 ацетонитрил) част./млн: 8,62 (з, 2Н), 8,06 (6, 7,9 Гц, 1Н), 7,94 (Ьг з, 1Н), 7,23 (ς, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 7,04 (кажущийся ΐ, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 6,94 (6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,82 (1,3 = 6,1 Гц, 1Н), 5,21 (66, 1=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 3,92(666,1 = 6,6 Гц, 4,3 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 3,71-3,65 (т, 1Н), 3,10 (з, 6Н), 2,51-2,43 (т, 1Н), 2,23-2,03 (т, 2Н), 2,011,99 (т, 1Н). МС (т/ζ): 404,5
174 ν> МС (т/ζ): 486,6
чА ΝΑ Γ /Ν'~
175 /'ΊΑ МС (т/ζ): 395,8
¢/ Ν'—С Г С1 Ε
- 173 019507
176 /χ Ν \ /Ν <1/ р °ΌγΧ ο ΙΗ ЯМР (400 МГц, Ώ6 ацетон) част./млн: 8,91 (δ, 2Н), 7,80 (5, ΙΗ), 7,62 (й, Л = 8,1 Гц, ΙΗ), 7,22 (ч, Л = 6,8 Гц, 1Н), 6,98 (й, Л = 7,5 Гц, 1Н), 6,92 (й, Л =7,4 Гц, 1Н), 6,82 (1, Л = 7,1 Гц, 1Н), 6,67 (й, Л = 7,2 Гц, 1Н), 5,11 ((, Л = 5,4 Гц, 1Н), 5,02 (йй, Л= 7,0, 2,2 Гц, 1Н), 3,96-3,87 (т, 1Н), 3,74-3,63 (т, 2Н), 3,01 (кажущийся ч, Л = 5,2 Гц, 1Н), 2,72 (8, 9Н), 2,43-2,38 (т, 1Н), 2,13-1,99 (т, 4Н), 1,67-1,58 (т, ЗН), 1,541,48 (т, 2Н). МС (т/ζ): 560,6
177 ΓΧ> ЛАМ МС (т/ζ): 460,5
\. 7 Ν'~\ X ο-/~Ά Γ \/ΝΗ
178 ΟΜ1 МС (т/ζ): 486,6
ς) ο~·ο~< Γ
179 ΧΧ> (3 ο Ε 1НЯМР (400 МГц, Об ДМСО) част./млн: 9,30 (з, 2Н), 9,06 (в, 1Н), 8,20(3, 1Н), 7,93 (й, Л =7,9 Гц, 1Н), 7,35 (ч, Л = 6,4 Гц, Ш), 7,15-7,05 (т, 2Н), 7,03 (кажущийся 1, Л = 6,9 Гц, 1Н), 6,88 (й, Л = 7,2 Гц, 1Н), 5,19 (йй, Л= 7,0, 2,2 Гц, 1Н), 3,99 (кажущийся й, Л = 6,9 Гц, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,10 (8, 6Н), 2,51-2,43 (т, 1Н), 2,23-2,03 (т, 2Н), 2,01-1,99 (т, 1Н). МС (т/ζ): 361,4
- 174 019507
180 / Ν N Д Ν—/ΝΗ Ρ МС (т/ζ): 363,4
181 / Ν Ν \ X—-X X/ ν рЮх Ρ 1НЯМР (400 МГц, 06 ацетон) част./млн: 8,45 (5, 1 Η), 8,28 (6,1 = 6,7 Гц, ΙΗ), 7,64-7,58 (т, 2Η), 7,38 (кажущийся ц, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,29 (Ьг 5, 1Н), 7,21 (6,1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,19(6,1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,02-6,97 (т, 2Н), 5,34 (66, 1= 6,8, 2,49 Гц, 1Н), 4,224,17 (т, 1Н), 4,08 (кажущийся 1,1 = 8,4 Гц, 4Н), 3,82 (кажущийся ц, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 2,62-2,57 (т, 1Н), 2,48 (кажущийся 1,1 = 8,4 Гц, 4Н), 2,21-2,10 (т, 2Н), 2,03-1,99 (т, 1Н). МС (т/ζ): 457,5
182 Ζψ Ν \ X—X Α~ Η гч О-ю < / α^νη Γ МС (т/ζ): 444,5
183 Ζτ> ζΖΖ, г% ζ МС (т/ζ): 500,6
- 175 019507
184 ζ^. Α .--Ν'./ / Ν Ν ξ Ε 1НЯМР (400 МГц, 116 ацетон) част./млн: 8,51 (я, Ш), 8,38(6, Л = 6,4 Гц, 1Н), 7,54 (Ьг н, 1Н), 7,42 (кажущийся ч, Л = 6,3 Гц, 1Н),7,28 (6, Л = 6,9 Гц, 1Н), 7,02 (61, Л = 6,7, 1,6 Гц, 1Н), 6,92 (6,1 = 6,9 Гц, 1Н), 5,82 (Ьг я, 2Н), 5,37 (66, 1= 6,0, 1,5 Гц, 1Н), 4,88-4,77 (т, 1Н), 4,324,26 (т, 2Н), 3,92 (кажущийся ч,3 = 7,4 Гц, 4Н), 3,42 (кажущийся 61, Л = 6,8, 1,9 Гц, 1Н), 2,682,63 (т, 1Н), 2,38-2,22 (т, 2Н), 2,06-2,02 (т, 1Н), 2,00-1,97 (т, )Н), 1,641,55 (т, 2Н). МС (т/ζ): 502,6
185 / Ν Ν Д МС (т/ζ): 516,6
V-4. /^Ν Ρ ν г ~Ο-Α
186 / Ν Ν \ МС (т/ζ): 558,7
ς) ο Ε Ό-Λ4
- 176 019507
187 Α) θΌ-γ / 0 Р 1И ЯМР (400 МГц, БЗ ацетонитрил) част./млн: 8,28 (в, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,54 (Ьг 8, 1Н), 7,38 (кажущийся ц, 3 = 6,8 Гц, 1Н), 7,35-7,26 (т, 2Н), 7,18 (4,3 = 6,9 Гц, 1Н), 7,10(4,3 = 6,9 Гц, 1Н), 7,00 (41,3 = 7,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,82 (4,3 = 6,9 Гц, 1Н), 5,22 (44, 3= 6,4, 1,7 Гц, 1Н), 4,08-4,02 (т, 1Н), 3,76 (кажущийся ц, 3 = 7,0 Гц, 1Н), 3,68-3,62 (т, 4Н), 3,59-3,54 (т, 4Н), 2,602,48 (т, 1Н), 2,38-2,22 (т, 2Н), 2,14-2,02 (т, 1Н), 1,97 (5, ЗН). МС (т/ζ): 486,6
188 р А МС (т/ζ): 514,7
189 .... ΧΙ../ / N н \ к-Д. ζΧ~Ν Е с р Д- / 0 Р МС (т/ζ): 540,5
- 177 019507
190 ,-., ,.1¾. ..-к-.:/' /г Ν \ (Α νΖζ/Α V ΑΑητ / 0 Γ 1НЯМР (400 МГц, 06 ДМСО) част./млн: 8,38 (з, ΙΗ), 8,04 (ά, 1 = 7,5 Гц, ΙΗ), 7,56 (Ьг 5, ΙΗ), 7,39 (кажущийся я, 1 - 7,2 Гц, ΙΗ), 7,23 (6,1 = 7,7 Гц, ΙΗ), 7,17-7,11 (т, 2Н), 7,05 (1,1 = 7,9 Гц, 1Н), 6,98 (6,1 = 7,9 Гц, 1Н), 6,90 (Ьг 6,1 = 8,2 Гц, 1Н), 5,22 (66, 1=7,4, 2,2 Гц, 1Н), 4,034,01 (т, 1Н), 3,71 (Ьг 8, 2Н), 3,21 (кажущийся 1,1 = 5,6 Гц, 1Н), 2,90 (8, ЗН), 2,56-2,42 (8, 6Н), 2,28-2,12 (т, 2Н), 2,04-1,90 (т, 2Н). МС (т/ζ): 522,6
191 9 Ρ МС (т/ζ): 592,7
192 /.ηο Ар θ>Ο-Γ“ Ρ 1Н ЯМР (400 МГц, Ό3 ацетонитрил) част./млн: 8,12 (а, 1Н), 7,75 (6,1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,60 (Ьг в, 1Н), 7,49(1,1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,36 (кажущийся ς, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,18 (6.1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,11 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,98 (1,1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,76 (61,1 = 7,2, 1,1 Гц, 1Н), 6,67 (6,1 = 6,9 Гц, 1Н), 5,16(66,1=7,8, 2,2 Гц, 1Н), 4,18 (Ьгз, 2Н), 3,93 (р, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 3,673,57 (т, 8Н), 3,42-3,38 (т, 1Н), 2,52-2,45 (т, 1Н), 2,18-2,06 (т, 2Н), 1,921,88 (т, 1Н). МС (т/ζ): 502,6
- 178 019507
193 Гт) / N N Д \------ У АЛ< Р ~д Ζ“Ν И МС (т/ζ): 502,6
194 гу> Сг'А МС (т/ζ): 441,5
ζ) θ' Е о
195 /.V) /^Ν \) θ г XV 1Н ЯМР (400 МГц, Об ацетон) част./млн: 8,32 (з, 1Н), 8,14 (ά, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,55-7,46 (т, 1Н), 7,41 (кажущийся ц, Л = 7,4 Гц, 1Н), 7,41 (кажущийся Ч, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,21-7,11 (т, 2Н), 7,03 (4,1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,88 (1,1 =7,7 Гц, 1Н), 6,42 (4,1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,18 (4,1 =5,6 Гц, 1Н), 4,10-4,00 (т, 2Н), 3,703,59 (т, ЗН), 3,38-3,04 (т, 8Н), 2,50-2,40 (т, 2Н), 2,06-1,99 (т, 2Н), 2,182,06 (т, 2Н), 1,42 (1,1 = 6,0 Гц, 4Н). МС (т/ζ): 500,6
196 /.Гр / N N Д МС (т/ζ): 498,6
\-Α- ν~Ν (3 θ г ~€К ь
197 ν^Ύ-Ν. хк М-Л / ν ν Д \—Α Αν у) θ ? н т/р^Нч МС (т/ζ): 458,5
- 179 019507
198 / Ν Ν Λ Ρ 1НЯМР (400 МГц, ϋό ацетон) част./млн: 8,28 (ά, 1 = 7,1 Гц, ΙΗ), 8,04 (з, ΙΗ), 7,42 (кажущийся я, Л = 7,8 Гц, 1Н),7,38(Ьг з, 1Н), 7,28 (6,1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,18(6, Л = 8,4 Гц, 1Н), 6,94 (1, Л = 7,7 Гц, 1Н), 6,42 (6, Л = 6,4 Гц, 1Н), 5,28 (6, Л =6,6 Гц, 1Н), 4,18-4,04 (ш, 2Н), 3,98 (кажущийся 6, Л = 6,8 Гц, 1Н), 3,88-3,62 (т, 4Н), 3,48-3,42 (т, 1Н), 2,92 (з, ЗН), 2,77-2,70 (т, 1Н), 2,67-2,56 (т, 1Н), 2,322,26 (т, 2Н), 2,18-2,09 (т, 1Н). МС (т/ζ): 458,5
199 ^Гр θθ-ογ Ρ 1Н ЯМР (400 МГц, Об ацетон) част./млн: 9,439,02 (Ьг з, 2Н), 8,48 (Ьг з, 1Н), 8,35(з, 1Н), 8,56( з, 1Н), 7,42 (кажущийся я, Л = 7,8 Гц, 1Н), 7,31 (6, Л = 5,6 Гц, 1Н), 7,20 (6, Л = 7,4 Гц, 1Н), 7,02 (61, Л = 8,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,92 (Ьг6, Л = 4,5 Гц, 1Н), 5,35 (6, Л = 4,6 Гц, 1Н), 4,20 (кажущийся 6, Л = 4,9 Гц, 1Н), 3,98 (кажущийся 1, Л = 6,8 Гц, 1Н), 3,58-3,52 (т, 1Н), 3,08-2,98 (т, ЗН), 2,82 (з, ЗН), 2,71-2,60 (т, Ш), 2,38 (кажущийся 6, Л = 6,8 Гц, 2Н), 2,27-2,18 (т, 2Н), 2,32-2,26 (т, 2Н), 1,881,69 (т, 2Н). МС (т/ζ): 472,6
200 Ε,„ МС (т/ζ): 546,6
- 180 019507
201 -ГА МС (т/ζ): 532,6
Р АХ о
202 ГА ζχ. >4 <Ν--Ζ / N N Д МС (т/ζ): 500,6
гу О- ЧА Р 'Ср
203 1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6
ацетон) част./млн: 8,28 (Ьг 8, 1Н), 8,15 (4, 3 = 7,8 Гц,
г~) Ср -<А°“ 1Н), 7,56 (Ьг 8, 2Н), 7,46
(кажущийся ч,3 = 7,8 Гц,
Р 0 1Н), 7,36 (ό, 3 = 7,6 Гц, 1Н), 7,30 (Ьг в, 1Н),7,18 (4, 3 = 7,6 Гц, 1Н), 7,04 (41,3 = 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,42 (Ьг а, 3 = 6,5 Гц, 1Н), 5,25 (а, 3 = 6,6 Гц, 1Н), 4,20 (кажущийся а, 3 = 5,9 Гц, 2Н), 4.12-4,06 (т, 2Н), 3,98 (р, 3 = 6,8 Гц, 1Н), 3,78 (кажущийся ς. 3 = 8,2 Гц, 1Н), 3,52-3,48 (т, 1Н), 2,77-2,68 (т, 1Н), 2,282,18 (т, 2Н), 2,02-1,97(т, 1Н). МС (т/ζ): 459,5
204 -ГА / N N Д 1Н ЯМР (400 МГц, ИЗ ацетонитрил) част./млн: 8,29 (Ьг а, 1Н), 8,19(4,3 =
хр θ· XX) 6,7 Гц, 1Н), 7,52 (Ьг 8, 2Н), 7,38 (кажущийся я, 3 = 7,3
Е Гц, 1Н), 7,24 (Ьг в, 1Н), 7,19(4, 3 = 7,2 Гц, 1Н), 7,08 (4, 3 = 7,9 Гц, 1Н), 6,94 (41,3 = 7,6, 1,9 Гц, 1Н), 6,82 (4,3 = 5,5 Гц, 1Н), 5,23 (4, 3 = 6.9 Гц, 1Н), 4,52 (кажущийся Ьг 4, 3 = 7,9 Гц, 2Н), 4,04-3,99 (т, 1Н), 3,78 (ч, 3 = 6,9 Гц, 1Н), 3,69-3,62 (т, 1Н), 3,33-3,21 (т, 2Н), 3,093,02 (т, 2Н), 2,83 (кажущийся 1, 3 = 8,0 Гц, 2Н), 2,77-2,50 (т, 6Н), 2,28-2,08 (т, 4Н), 1,841,74 (т, 2Н). МС (т/ζ): 512,6
205 ,-ГА / N N Д МС (т/ζ): 560,7
гу σ ЧА г <рр
206 -ГА МС (т/ζ): 554,6
/ N N \
А Срг А 0 Е
- 181 019507
207 ΙΗ ЯМР (400 МГц, 03
хЧ ΟΙ--У / Ν Ν \ ζ ацетонитрил) част./млн:
8,32 (Ьг з, ΙΗ), 8,21 (8, ΙΗ),
ΓΊ- Ο 8,02 (6,Д = 7,4 Гц, ΙΗ),
7,76 (Ьг з, ΙΗ), 7,38
Ρ (кажущийся С, 3 = 2,3 Гц, 1Н), 7,26 (кажущийся ς, Д = 7,2 Гц, 1Н), 7,04-6,97 (т, 2Н), 6,92 (6, Д = 7,6 Гц, 1Н>, 6,52 (6, Д = 6,5 Гц, 1Н), 5,15 (6, 5 = 6,6 Гц, 1Н), 4,78 (61, Д = 6,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,91-3,79 (т, 1Н), 3,58 ¢4, Д = 6,8 Гц, 1Н), 3,34 (кажущийся 6, Д = 8,2 Гц, 1Н), 3,03 (Ьгч, Д = 4,5 Гц, 1Н), 2,78 (8, ЗН), 2,672,48 (т, 4Н), 2,28-2,08 (т, 4Н), 1,82-1,73 (т, 2Н). МС (т/ζ): 472,6
208 МС (т/ζ): 546,6
ГЧ Ο 40 Ε 1 ο
209 /γ ν γ МС (т/ζ): 445,5
9 θ Ρ
210 .ГП МС (т/ζ): 532,6
ρΟ Ρ ζ\>44
211 МС (т/ζ): 550,7
φΟ- Ε οχ
- 182 019507
212 4η ро-орΡ МС (т/ζ): 564,7
213 / N N Д Ρ/-- \* 4Ν'?4^ Γ 0 ξ МС (т/ζ): 564,7
214 ΟΛ χ4 γΝ-4 / N N Λ СЯтЛЛ.Ρ/ Ρ 0 ΙΗ ЯМР (400 МГц, 06 ДМСО) част./млн: 8,35 (з, ΙΗ), 8,03 (6,1 == 8,5 Гц, ΙΗ), 7,54 (Ьг 3, 2Η), 7,39 (Ч, Л = 7,0 Гц, 1Н), 7,217,14 (т, 2Н), 7,06 (6,1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,00 (Ьг 5, 1Н), 6,87 (6,1 = 7,8 Гц, 1Н), 5,20 (6, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 4,08-4,00 (т, 1Н), 3,783,67 (т, 2Н), 3,30-3,26 (т, 1Н), 2,67 (4,1 = 7,0 Гц, 2Н), 2,62-2,54 (т, 6Н), 2,42-2,35 (т, 1Н), 2,082,00 (т, 2Н), 1,92-1,88 (т, 1Н), 1,25 (ί,Ι = 7,4 Гц, ЗН). МС (т/ζ): 536,6
215 ..ГП \ Ν V Ε МС (т/ζ): 458,5
216 Λ4 / N N γ γ€44 Ε МС (т/ζ): 472,6
- 183 019507
217 / Ν Ν Λ Ρ 1Н ЯМР (400 МГц, Об ДМСО) част./млн: 8,20 (Ьг 5, 1Н), 8,04(6,1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,48 (Ьг 5, 1Н), 7,38 (кажущийся ч,1 = 6,3 Гц, 1Н), 7,22 (6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,13 (6, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,04 (6, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 6,92 (61,1 = 7,6, 1,9 Гц, 1Н), 6,42 (6,1 = 7,5 Гц, 1Н), 5,25 (6,1 = 6,1 Гц, 1Н), 4,18-4,04 (т, ЗН), 3,92 (66, 10,1,6,7 Гц, 1Н), 3,78 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 3,72 (я, 1 = 5,8 Гц, 1Н), 3,48 (кажущийся 6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 2,92 (з, 2Н), 2,722,64 (т, 1Н), 2,58-2,53 (ш, 2Н), 2,21-2,17 (т, 2Н), 2,05-1,98 (т, 1Н). МС (т/ζ): 526,5
218 Αν Ν V ЙЭ А Г о р МС (т/ζ): 544,6
219 Ч+Ж Е МС (т/ζ): 544,6
220 ПО Г? ν νГ. Е МС (т/ζ): 502,6
221 £А 9 А- Е О МС (т/ζ): 472,5
- 184 019507
222 О г о МС (т/ζ): 502,6
223 ГЛ >4 -Ν-0 Д N N Д 100-0 Р МС (т/ζ): 526,7
224 О0 0) СХ0О- Р МС (т/ζ): 500,6
225 ГЛ СГ^'Г Р 1НЯМР(400 МГц, ϋ6 ДМСО) част./млн: 8,34 (з, ΙΗ), 8,04 (Ьг ά, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 7,46 (Ьгз, 2Н), 7,38 (Ч, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,24 (з, 1Н), 7,18-7,10 (т, 2Н), 7,05 (1,1 = 6,7 Гц, 1Н), 6,82 (4,1 = 6,8 Гц, 1Н), 5,21 (4, 1= 6,5 Гц, 1Н), 4,05-4,02 (т, 2Н), 3,70 (я,1 = 5,6 Гц, 1Н), 3,56 (кажущийся д, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 2,82-2,72 (т, 2Н), 2,54-2,44 (т, 1Н), 2,08-2,04 (т, 2Н), 1,901,82 (т, 1Н), 1,38-1,35 (т, 4Н), 0,95 (з, 6Н). МС (т/ζ): 471,6
226 <γ> О Ν Ν Λ^κι р ι МС (т/ζ): 471,6
227 .00 / N N Λ ϋ> Υο-оо Ε ____Ω_______ МС (т/ζ): 564,6
- 185 019507
228 ζ.Γ.ρ ороррА Г 0 Р МС (т/ζ): 572,6
229 /.Гр ,- N N к 'V·. ГТ/г '· К и рог 1 0 Р МС (т/ζ): 558,6
230 -Гр Ρ Ν Ν γ θΛ°° 1НЯМР (400 МГц, БЗ ацетонитрил) част./млн: 8,20 (з, 1Н), 8,00 (Ьг й, 3 = 6,4 Гц, 1Н), 7,40 (Ьгз, 2Н), 7,30 (ч, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,04(6,1= 6,9 Гц, 1Н), 6,95 (кажущийся 6, 3 = 7,7 Гц, 2Н), 6,92 (61,3 = 6,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,62 (й, I = 6,2 Гц, 1Н), 5,03 (йй, 3= 6,5, 1,2 Гц, 1Н), 4,45-4,40 (т, 2Н), 3,98-3,90 (т, 1Н), 3,62 (кажущийся ч, 3 = 6,9 Гц, 1 Н), 3,22 (кажущийся (, 1Н), 2,80 (кажущийся 1, 3= 6,0 Гц, 1Н), 2,62-2,52 (т, 2Н), 2,48-2,38 (т, ЗН), 2,05-1,99 (т, ЗН), 1,691,67 (т, 1Н). МС (т/ζ): 492,6
231 ГР (Ч кГ'ч’А. ?,—Μ ’Г?> Г 0 МС (т/ζ): 579,7
232 Гт> с?л Г Г1 ''^г_Дл-ьГ~ Е МС (т/ζ): 500,6
- 186 019507
233 ЛИ Ν Λ МС (ш/ζ): 516,6
до Ρ ΊΑ ο
234 др МС (т/ζ): 530,6
Ρ ΊΊ 0
235 ду МС (т/ζ): 501,6
ί Ρ Ί/
236 Ί Ρ Ί» 1НЯМР (400 МГц, БЗ ацетонитрил) част./млн: 8,18 (5, ΙΗ), 7,92 (Ьг 8, 2Н), 7.38 (Ьг 5, 2Н), 7,28 (кажущийся ц, Д = 7,0 Гц, 1Н), 7,08 (а, 1Н), 7,02 (4,3 = 7,3 Гц, 1Н), 6,83 (кажущийся X, 3 = 7,2 Гц, 1Н), 6,72 (4,3 = 7,6 Гц, 1Н), 5,08 (4,3 = 6,9 Гц, 1Н), 3,95-3,81 (т, ЗН), 3,62 (кажущийся я, 3 = 6,2 Гц, 1Н), 3,52 (X, 3 = 4,8 Гц, 1Н), 3,22 (кажущийся 1, 3 = 5,0 Гц, 2Н), 2,55-2,43 (т, 1Н), 2,09-1,99(т, 2Н), 1,88-1,80 (т, 1Н), 1,67 (Ьг з, 1Н), 1,50-1,45 (т, 2Н), 1.38 (ς, 3 = 5,9 Гц, 2Н), 0,80 (1, Д = 5,0 Гц, ЗН). МС (т/ζ): 487,6
237 гд МС (т/ζ): 501,6
уд _________Ε____________
- 187 019507
238 ОгЧ X) 1 он г МС (т/ζ): 485,6
239 ГМ <ΎνΝΧ г МС (т/ζ): 473,6
240 со Μ- ж/ / Ν Ν γ Е ΙΗ ЯМР (400 МГц, П6 ацетон) част./млн: 8,51 (Ьг в, ΙΗ), 8,41 (6,1 = 8,8 Гц, ΙΗ), 7,68-7,52 (т, 2Η), 7,48 (Ьг з, 1Н), 7,38 (кажущийся ς, 3 = 7,5 Гц, 1Н), 7,20 (6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,14(6,1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,94 (кажущийся 6ΐ, 1 = 7,8, 1,9 Гц, 1Н), 6,90 (6, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 5,38(6,1 = 6.4 Гц, 1Н), 5,05 (66, 1 = 5.4 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 4,72 (кажущийся ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,22 (6,1 = 4,2 Гц, 2Н), 4,18 (кажущийся ς, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 4,05 (Ьг я, 1Н), 3,98-3,62 (т, ЗН), 3,48-3,40 (т, 2Н), 3,283,22 (т, 1Н), 3,18-3,00 (т, 1Н), 2,65-2,59 (т, 1Н), 2,39-1,99(т, 5Н). МС (т/ζ): 484,6
241 АтЧ МХ <0 ΑθΑ' 1 ηνΆ Ε θ МС (т/ζ): 541,6
242 у.,.. У4 ° ι ΤΗΖ 0 Ε МС (т/ζ): 558,6
- 188 019507
243 т рЛ'р 1НЯМР (400 МГц, Ώ6 ацетон) част./млн: 8,2! (Ьг 5, ΙΗ), 7,98-7,82 (ш, 2Н),
С ) 7,45 (кажущийся 4, 4 = 6,5
' ] ο Гц, 2Н), 7,40 (кажущийся
Р 4,4 = 6,2 Гц, 1Н), 7,22 (6,1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,15 (кажущийся 6, 4 = 7,8 Гц, 1Н), 6,94 (61,4 = 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 6,90 (Ьг з, 1Н), 6.42 (6, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 5,22 (6, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 4,54 (кажущийся р, 4 = 6,2 Гц, 1Н), 4,22 (кажущийся Ч, 4 = 5,6 Гц, 2Н), 3,78 (ς, 4 = 6,8 Гц, 1Н), 3,68-3,62 (ш, 1Н), 3,58-3,53 (т, 1Н), 3.42 (66,4 = 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 3,21 (кажущийся 1, 4 = 7,2 Гц, 2Н), 2,62-2,56 (т, 1Н), 2,31-2,25 (т, 1Н), 2,18-1,99 (т, ЗН), 1,42 (6,1 = 5,4 Гц, ЗН). МС (т/ζ): 516,6
244 МС (т/ζ): 512,5
ρσ Ε Ρ^ρ
Ά>νη
245 гр ζρΛ Ν'ΝΎ МС (т/ζ): 472,6
ρ Ε ΗΝ—'
- 189 019507
246 од Ю- Λ А/ /А -4...,. Αν у) Е 1Н ЯМР (400 МГц, Е>3 ацетонитрил) част./млн: 8,56 (Ьг 5, 1Н), 8,24 (6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (кажущийся 6,1 = 6,5 Гц, 2Н), 7,95 (6,1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,88 (Ьг з, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,52 (6,1 = 6,4 Гц, 1Н), 7,38 (кажущийся д, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,28 (Ьг в, 1Н), 7,22 (6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,09 (6,1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,92 (61,1 = 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 5,22 (66,1 = 6,9, 1,9 Гц, 1Н), 4,51 (кажущийся 6,1 = 10 Гц, 2Н), 4,02 (кажущийся ς, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 3,78 (ц,1 = 6,8 Гц, 1Н), 3,48 (1,1 = 5,8 Гц, 1Н), 3,21 (кажущийся 1,1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,82 (а, 6Н), 2,37-2,25 (т, 2Н), 2,18-2,03 (т, 2Н), 1,971,86 (т, 4Н) МС (т/ζ): 563,7
247 /Ад ίΖ+<Λ г-Д' у ЮлЮ р А МС (т/ζ): 612,6
248 ^хд <Ды N ' у) СДЮ^он р Д'р° МС (т/ζ): 570,6
249 ^гд з < ΐ1 Ν \ \ ) ν-Л /А Х^) χχχχχ Е МС (т/ζ): 549,7
- 190 019507
250 , <>Η МС (т/ζ): 453,5
У) Р
251 р А Е Η 1НЯМР (400 МГц, Ε)3 ацетонитрил) част./млн: 8,61 (Ьгв, ΙΗ), 8,14(6,1 = 7,7 Гц, Ш), 7,62 (Ьгз, ΙΗ), 7,58 (з, ΙΗ), 7,42 (кажущийся я, 1 = 7,8 Гц, ΙΗ), 7,34-7,29 (ш, ΙΗ), 7,26 (6,1 = 7,4 Гц, ΙΗ), 7,17 (6,1 = 7,2 Гц, ΙΗ), 7,02 (ί, 1 = 8,2 Гц, ΙΗ), 6,72 (6,1 = 7,6 Гц, ΙΗ), 5,27 (66,1 = 7,9, 1,9 Гц, ΙΗ), 4,54(ρ, 1 = 7,6 Гц, ΙΗ), 4,17 (кажущийся я, 1 = 6,6 Гц, ΙΗ), 3,82 (я, 1 = 6,8 Гц, ΙΗ), 2,77-2,67 (гл, ΙΗ), 2,48-2,35 (т, 2Н), 2,382,06 (т, 5Н), 1,97-1,82 (т, 2Н) МС (т/ζ): 429,5
252 / N N \ МС (т/ζ): 415,5
\—к Ан ς) θ Ρ ΝΗ X
253 Γτρ Αζ ν'νΎ ρθ- Ρ А® ο __ΖΝ—ζ Όν МС (т/ζ): 575,7
254 / Μ Ν \ МС (т/ζ): 534,6
\ Αν ζ) Ο- Ε _/Ν^
- 191 019507
255 А1А А У\ АА<~л МС (т/ζ): 521,6
256 аа А'Ч \Ά—\ Г νΓ р 1Н ЯМР (400 МГц, ϋ3 ацетонитрил) част./млн: 8.38 (Ьг 5, 2Н), 7,58(5, 1Н), 7,42 (ς, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7.39 (6,1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (т, 4Н), 7,28 (Ьг з, 1Н), 7,22 (ά, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,12 (6,1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,98 (1,1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,88 (6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,27 (6,1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,22-4,15 (ш, 1Н), 4,12-4,00 (т, 4Н),3,82 (кажущийся 4,1 = 6,7 Гц, 1Н), 3,71-3,59 (т,4Н), 2,67-2,59 (т, 1Н), 2,282,19 (т, 2Н), 2,08-2,00 (т, 1Н). МС (т/ζ): 521,6
257 <АА 9 Ао, н МС (т/ζ): 538,6
258 т \—ί /М ΐ_Λάι^Γ у МС (т/ζ): 535,6
259 угр оА-А υ ________Е____________________________Е_______________ МС (т/ζ): 589,6
- 192 019507
260 °р?ХоЛ0 Ε 1НЯМР (400 МГц, 03 ацетонитрил) част./млн: 8,35 (Ьг 5, ΙΗ), 8,18 (кажущийся 1, Л = 4,5 Гц, ΙΗ), 7,80-7,67 (т, ΙΗ), 7,62 (кажущийся ΐ, Л = 6,7 Гц, 2Η), 7,55 (ч, Л = 6,2 Гц, 1Н), 7,35 (Ьг 5, 1Н), 7,28 (й, Л = 7,6 Гц, 1Н), 7,22 (й, Л = 7,5 Гц, 1Н), 7,15 (кажущийся 1, Л = 8,2 Гц, 2Н), 7,08 (Ш, Л = 7,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,95 (й, Л = 6,9 Гц, 1Н), 6,85-6,78 (т, 1Н), 5,37 (й, Л = 6,2 Гц, 1Н), 4,32 (Ьг в, 2Н), 4,25-4,11 (т, 4Н), 3,82 (в, ЗН), 3,623,43 (т, 4Н), 2,62-2,54 (т, 1Н), 2,25-2,14 (т,2Н), 2,08-2,00 (т, 1Н). МС (т/ζ): 591,7
261 МС (т/ζ): 516,5
262 οΜ ρ Α- Ε МС (т/ζ): 403,4
263 ΟΧΡ ρ Α- Ρ МС (т/ζ): 403,4
264 ^χρ Μ Г но | ) Γ МС (т/ζ): 473,6
265 XI» рСчр Γ 0Η ______________Ε_ _ ........................................................ МС (т/ζ): 461,5
- 193 019507
266 МС (т/ζ): 473,6
267 рО-ср Г ОН Г 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО66) 7,983 (з, 1Н) 7,822 (6, Л = 0,024, 1Н) 7,459-7,281 (т, ЗН) 7,101-7,081 (т, 2Н), 6,966 (6ί, Л = 0,021, 0,005, 1Н), 6,726 (Ьгз, 1Н) 6,272 (6, Л = 0,021, 1Н)5,118-5,098 (т, 2Н), 3,976-3,901 (т, 2Н) 3,591 (Ч, Л = 0,021, 1Н), 3,522 (66, Л = 0,027, 0,009, 2Н), 2,380 (т, 1Н) 1,969-1,921 (т, ЗН), 1,818-1,787 (т, 2Н), 1,166 (т, 2Н) МС (т/ζ): 461,5
268 %ОхГ Г он г 1Н ЯМР 400 МГц(ДМСО66) 7,981 (з, 1Н), 7,823 (6, Л = 0,025, 1Н), 7,461-7,282 (т, ЗН) 7,101 (т, 2Н), 6,991 (61, Л = 0,022, 0,005, 1Н), 6,725 (Ьгз, 1Н) 6,272 (6, Л = 0,021, 1Н), 5,119 (т, 2Н), 3,977-3,901(т, 2Н), 3,614 (ч, Л = 0,021, 1Н), 3,516 (66, Л = 0,028, 0,009, 2Н), 2,380 (т, 1Н), 2,0011,921 (т, ЗН), 1,831-1,792 (т, 2Н), 1,167 (т, 2Н) МС (т/ζ): 461,5
269 с/у η νη / Υ-ΝΗ Е МС (т/ζ): 432,5
- 194 019507
270 р СХр Р ΙΗ ЯМР 400 МГц (ДМСО46) 8,019 (8, ΙΗ), 7,828 (4, 1 = 0,025, ΙΗ), 7,507-7,282 (т, 3Η), 7,105 - 7,081 (т,2Н), 6,988-6,943 (т, ΙΗ) 6,725 (Ьгз, ΙΗ) 6,356 (4, 3 = 0,021, ΙΗ), 5,1115,091 (т, ΙΗ), 4,483 (ρ, 3 = 0,019, ΙΗ), 3,952-3,900 (т, ΙΗ), 3,649-3,572(т,1Н), 3,441-3,400 (т, ΙΗ), 3,3593,305 (т, 2Η), 2,921 (в, ЗН), 2,714 (8, ЗН), 2,1702,041 (т, 2Н) 2,002, 1,929(т, 2Н), 1,832 - 1,771 (т, 1Н) МС (т/ζ): 536,6
271 ОС 0 N А Р Р МС (т/ζ): 461,5
272 ос 0? Ν ί Р МС (т/ζ): 500,6
273 ζ Ν Ν ζΊ Ό^+θ”Ν ί'''он г' ο Ε МС (т/ζ): 516,6
274 Ρ МС (т/ζ): 479,5
275 Ρ МС (т/ζ): 514,6
- 195 019507
276 Ρ Ε МС (т/ζ): 530,6
277 ρ Одре Ρ МС (т/ζ): 522,6
278 Д-у. Ρ МС (т/ζ): 550,7
279 <>Όρ Ρ 1НЯМР 400 МГц (ДМС046) 7,981 (5, ΙΗ), 7,829 (4, 3= 0,024, ΙΗ), 7,741 (4,3 = 0,02, ΙΗ), 7,475-7,217 (т, ЗН), 7,098-7,078 (т, 2Η), 6,990 (41, 3 = 0,022, 0,005, ΙΗ), МС (т/ζ): 500,6
280 1 5 σ 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО46) 8,041 (5, 1Н), 7,902 (4, Д = 0,025, 1Н), 7,476-7,265 (т, ЗН), 7,169 (4, Д = 0,02, 2Н), 7,055, (1, Д = 0,02, 1Н), 6,824 (Ьга, 1Н), 6,763 (4, 3 = 0,022, 1Н), 5,177 (4, 3 = 0,20, 1Н), 4,341 (4, Д = 0,033, 1Н), 4,248 (4, Д = 0,031, 1Н), 4,018-3,967 (т, 1Н), 3,701 (ς, Д = 0,021, 1Н), 3,207-3,133 (т, 1Н), 2,878 (1, Д = 0,021, 1Н>, 2,070-1,998 (т, ЗН), 1,8881,83О(т, 2Н), 1,477-1,292 (т, ЗН), 0,988 (4, 3 = 0,016, ЗН) МС (т/ζ): 473,6
281 °9?4ο-Ν· Ρ МС (т/ζ): 444,5
- 196 019507
282 Ρ МС (т/ζ): 540,5
283 Ρ 1НЯМР 400 МГц (ДМС066) 8,061 (5, ΙΗ), 7,871 6,1 = 0,019, ΙΗ), 7,386-7,287 (т, ЗН), 7,102-7,081 (т, 2Η), 6,992 (61,1 = 0,019, 0,004, ΙΗ), 6,831 (Ьгз, ΙΗ), 6,343 (6, ί = 0,023, ΙΗ), 5,122 (66,1 = 0,02, 0,006, ΙΗ), 4,108-3,908 (т, 2Η), 3,713 (66,1 = 0,026, 0,010, ΙΗ), 3,638 (ч, 1 = 0,020, ΙΗ), 3,536-3,478 (т, ΙΗ), 3,375 (ς, 1 = 0,018, ΙΗ), 3,313 (66,1 = 0,027, 0,014, ΙΗ), 2,409-2,359 (т, ΙΗ), 2,223 (секстет, 1 = 0,015, ΙΗ), 2,009-1,776 (т, 4Η) МС (т/ζ): 522,6
284 <Χ0 V рЖп Ρ ΙΗ ЯМР 400 МГц (ДМСО66) 8,047 (6, 1 = 0,038, ΙΗ), 7,893 (6, 1 = 0,025, ΙΗ), 7,571-7,355 (т, 3Η), 7,1707,149 (т, 2Η), 7,059 (άί, 1 = 0,019, 0,004, ΙΗ), 6,802 (Ьгв, ΙΗ), 6,413 (1, 1 = 0,022, ΙΗ), 5,182 (66,1 = 0,02, 0,006, 1 Η), 4,879 (ρ, 1 = 0,020, ΙΗ), 4,622 (ρ, 1 = 0,020, ΙΗ), 4,059-3,967 (т, ΙΗ), 3,699-3,636 (т, ЗН), 3,392-3,23 (т, 2Η), 2,2091,994 (т, 7Н), 1,90-1,818 (т, 1 Η), 1,196-1,135(т, 2Н), 1,079 (1,1 = 0,017, 2Н) МС (т/ζ): 514,6
285 Ρ МС (т/ζ): 522,6
- 197 019507
286 ΡΡν'ν~/ ρ О-ог· Ε ΙΗ ЯМР 400 МГц (ДМСО66) 7,969 (3, ΙΗ), 7,815 (6, ί = 0,024, ΙΗ), 7,3977,279(т, ЗН), 7,096-7,069 (т, 2Η), 6,984 (6ί, 1 = 0,022, 0,006, ΙΗ), 6,738 (Ьгз, ΙΗ), 6,256 (6, 4 = 0,022, ΙΗ), 5,111 (66, 4 = 0,020, 0,006, ΙΗ), 3,9463,895 (ηι, ΙΗ), 3,628 (ц, 4 = 0,021, ΙΗ), 3,515-3,439 (т, ЗН), 3,374-3,314(т, ΙΗ), 3,047 (ч, 4 = 0,017, ΙΗ), 2,405-2,355(т, ΙΗ), 2,0181,922 (т, ЗН), 1,827-1,766 (т, ЗН), 1,666 (секстет, 4 = 0,016, 1Н) МС (т/ζ): 444,5
287 Ε МС (т/ζ): 529,6
288 Ρ МС (т/ζ): 458,5
289 СД ρορ-λ Ε МС (т/ζ); 558,6
290 <Д ρ Χρ Ρ МС (т/ζ): 516,6
291 Ρ 0ЭО- ________Ε_______________________________________________ МС (т/ζ): 501,6
- 198 019507
292 Р МС (т/ζ): 515,6
293 Ρ МС (т/ζ): 543,7
294 ΑΑφ Ρ МС (т/ζ): 557,6
295 гтг ζ- Ά- -Ν-Ζ Ρ МС (т/ζ): 571,7
296 ο МС (т/ζ): 514,6
297 ΑΑΑ Ρ ΙΗ ЯМР 400 МГц (ДМСО66) 8,472 (з, ΙΗ), 8,165 (6, 1 = 0,019, 1 Η), 8,003-7,976 (т, 2Η), 7,888 (Ьгв, ΙΗ), 7,630-7,600 (т, 2Η), 7,376 (ς, Д = 0,019, ΙΗ), 7,148 (6, Д = 0,019, 2Η), 7,010(1,1 = 0,019, 2Н), 5,496 (Ьгз, 2Н), 5,160 (6, Д = 0,017, 1Н), 4,148 (6, Д = 0,007, 2Н), 7,007-3,953 (т, 1Н), 3,806 (6,1= 0,022, ЗН), 3,6743,582 (т, 4Н), 2,031-1,958 (т, 2Н), 1,854-1,819 (т, 1Н) МС (т/ζ): 538,6
Исследования.
Приготовление разведений соединения.
Исследуемые соединения растворяли в ДМСО (10 мМ) и переносили в плоскодонные или Vобразные пробирки МаОтх объемом 1,4 мл, содержащие специальный двумерный матричный чип, с помощью отдельных устройств для каждого соединения. Номера этих чипов соответствовали идентификационным номерам отдельных соединений. Если исходные растворы не использовались сразу, то их хранили при -20°С. Для проведения исследования флаконы размораживали и идентифицировали сканером и таким образом формировали рабочий лист, который использовали при проведении последующих стадий обработки.
Разведения соединений проводили в 384-луночных планшетах. Такая методика позволяла изучить максимально 28 отдельных исследуемых соединений при 12 концентрациях (одиночные значения), включая 2 соединения для сравнения. Схема разведения включала приготовление планшетов с предварительными разведениями, эталонных планшетов и планшетов для анализа.
Планшеты с соединениями.
По 30 мкл растворов отдельных соединений (10 мМ) в ДМСО, включая стандартное соединение, переносили в столбцы 1 и 13 384-луночного планшета. К остатку в лунках добавляли 20 мкл ДМСО и соединения серийно разводили (1:3) путем последовательного переноса 10 мкл из лунки в столбце 1 или в следующую лунку столбца 2 или 14 соответственно с помощью робота М1пйтаск.
Планшеты для анализа.
Затем идентичные планшеты для анализа готовили путем перенесения пипетками по 50 нл каждого
- 199 019507 разведения соединений в 384-луночные планшеты для анализа. Затем соединения смешивали с 50 мкл исследуемых компонентов (клетки или ферменты) и исследовали их ингибирующую активность.
Для соединений формулы (I) исследовали способность ингибировать протеинкиназы ТгкА, ТгкВ, и/или ТгкС. Для других соединений формулы (I) исследовали способность ингибировать группу киназ, включая, но не ограничиваясь только ими, протеинкиназы Вок, КЭВ, ЕМ8, с-ЕМ8, ЕЬТ3, с-Κίΐ, 1АК2, 1АК3, Ашота, РИОЕВ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК.
Влияние на пролиферацию различных клеток, зависимых от киназ.
Для соединений формулы (I) исследовали антипролиферативное воздействие на клетки Ва/Р3, экспрессирующие одну из киназ Те1-ТгкА, Те1-ТгкВ или Те1-ТгкС и дополнительную группу из 34 разных выбранных киназ, активированных путем слияния с димеризующими компонентами Всг или Те1 (АЫ, А1К, ВМХ, ЕрйА3, ЕрйВ2, ЕСЕВ2, ЕСЕВ3, ЕСЕВ4, ЕСВ, ЕЬТ1, ЕЬТ3, ЕЬТ4, ЕМ8, ЮЕ1В, ΙηκΒ, 1АК1, 1АК2, 1АК3, КОВ, Кй, Ьск, Ьуп, МЕВ, МЕТ, РИОЕВЬ, ВЕТ, ВОЫ, Вок-1, 8гс, Ашота, Т1Е2, ТУК2, Т1е1, 2АР70). Антипролиферативное воздействие этих соединений на разные линии клеток и на нетрансформированные клетки исследовали при 12 разных концентрациях 3-кратно серийно разведенных соединений в 384-луночных планшетах, описанных выше (в средах без 1Ь3). Значения 1С50 для соединений по отношению к разным линиям клеток определяли по зависимостям доза - ответ.
иркЕИе КшакеРгой1ег - радиоферментное исследование связывания с фильтром
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследовали для определения их способности ингибировать отдельные представители группы киназ. Соединения исследовали по два раза при конечных концентрациях, равных 10 мкМ, по этому типичному протоколу. Отметим, что составы киназного буфера и субстраты были разными для разных киназ, включенных в группу Ирк1а!е К1пакеРгой1ег™. Киназный буфер (2,5 мкл, 10х - при необходимости содержащий МпС12), активную киназу (0,001-0,01 Ед.; 2,5 мкл), специфический или поли(О1и4-Туг) пептид (5-500 мкМ или 0,01 мг/мл) в киназном буфере и киназный буфер (50 мкМ; 5 мкл) смешивали в пробирке Эппендорфа на льду. Добавляли смесь Мд/АТФ (10 мкл; 67,5 (или 33,75) мМ МдС12, 450 (или 225) мкМ АТФ и 1 мкКи/мкл [γ-32Ρ]-ΑΤΦ (3000 Ки/ммоль)) и реакционную смесь инкубировали примерно при 30°С в течение примерно 10 мин. Реакционную смесь наносили (20 мкл) на квадратики бумаги 2x2 см Р81 (фосфоцеллюлоза, для положительно заряженных пептидных субстратов) или АНа1шап Νο. 1 (для Ро1у(О1и4-Туг) пептидного субстрата). Исследуемые квадратики промывали 4 раза по 5 мин с помощью 0,75% фосфорной кислоты и промывали один раз ацетоном в течение 5 мин. Исследуемые квадратики переносили в сцинтилляционный сосуд, добавляли 5 мл сцинтилляционной смеси и содержание 32Р (импульсов/мин) в пептидном субстрате количественно определяли с помощью сцинтилляционного счетчика Весктап. Для каждой реакции рассчитывали ингибирование, выраженное в процентах.
Ингибирование пролиферации, зависимой от клеточных ТгкА, ТгкВ и ТгкС.
Для соединений формулы (I) исследовали способность селективно ингибировать пролиферацию клеток Ва/Е3, экспрессирующих активированные ТгкА, ТгкВ или ТгкС, путем слияния с доменом димеризации фактора транскрипции Те1 (ЕТУ6), а также клеток Ва/Р3, совместно экспрессирующих полноразмерные гТгкА и ιηΝΟΕ и проводили сопоставление с родительскими клетками ВаР3.
Использовали экспрессирующую люциферазу линию гематопоэтических родительских мышиных клеток Ва/Р3, трансформированных с Те1-ТгкА, Те1-ТгкВ или Те1-ТгкС кДНК человека (Ва/Е3 ЕН А/В/С). Эти клетки держали в среде ВРМШ0% фетальная бычья сыворотка (ВРМЕФБ), к которой добавлен пенициллин 50 мг/мл, стрептомицин 50 мг/мл и Ь-глутамин 200 мМ. Нетрансформированные клетки Ва/Р3 держали в аналогичной среде, к которой добавлен 5 нг/мл мышиный рекомбинантный ГЕ3. 50 мкл суспензии клеток Ва/Р3 или Ва/Е3 ЕН А/В/С помещали в 384-луночные микропланшеты Огешег (белые) при плотности, равной 2000 клеток/лунка, в каждую лунку добавляли 50 нл серийно разведенного исследуемого соединения (10-0,0001 мМ раствор в ДМСО). Клетки инкубировали в течение 48 ч при 37°С, 5% СО2. В каждую лунку добавляли 25 мкл субстрата люциферазы ВпдЫ д1о® (Рготеда). Интенсивность люминесценции количественно определяли с помощью люминесцентной системы АСОиЕ8Т™ (Мо1еси1аг Иеуюек). Значения Κ'\0 рассчитывали с помощью линейного регрессионного анализа в виде выраженного в процентах ингибирования для каждого соединения при 12 концентрациях.
Ингибирование киназной активности киназы клеточной анапластической лимфомы (АЬК).
Ингибирование активности тирозинкиназы АЬК демонстрировали по известным методикам, например, с использованием рекомбинантного киназного домена АЬК по аналогии с исследованием киназы УЕОЕ-В, описанным в публикации 1. Аоой е1 а1. Сапсег Век. 60, 2178-2189 (2000). Обычно исследование фермента ίη уйго проводили с использованием протеинтирозинкиназы СЗТ-АБК в 96-луночных планшетах, как исследование связывания с фильтром в 20 мМ Тпк НС1, рН 7,5, 3 мМ МдС12 10 мМ МпС12, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол), 0,1 мкКи/анализ (=30 мкл) ^-33Р]-АТФ, 2 мкМ АТФ, 3 мкг/мл поли(О1и, Туг 4:1) Ро1у-ЕУ (81дта Р-0275), 1% ДМСО, 25 нг фермента АЬК. Реакционные смеси инкубировали в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Реакции останавливали путем добавления 50 мкл 125 мМ ЭДТК и реакционную смесь переносили в планшет МАГ Мц1йксгееп (Мййроге, ВейГогй, МА, И8А), предварительно увлажненный метанолом и регидратировали в течение 5 мин с помощью
- 200 019507
Н2О. После промывки (0,5% Н3РО4) планшеты считывали в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Значения Ю, рассчитывали с помощью линейного регрессионного анализа в виде выраженного в процентах ингибирования.
Соединения формулы (I) могут ингибировать рост мышиных клеток ВаЕ3, сверхэкспрессирующих №М-АЬК человека. Экспрессирование НГМ-ЛЬК обеспечивается путем трансфицирования линии клеток ВаЕ3 вектором экспрессии рС1иео™ (Рготеда Согр., Май18оп ΑΣ, И8А), кодирующим №М-АЬК, и последующим отбором резистентных к 0418 клеток. Жизнеспособность нетрансфицированных клеток ВаЕ3 зависит от Ю-3. В отличие от этого, клетки ВаЕ3, экспрессирующие №М-АЬК (далее обозначающиеся, как ВаЕ3-ЫРМ-АЬК), могут пролиферировать при отсутствии Ш-3, поскольку они получают пролиферативный сигнал через киназу №М-АЬК. Поэтому предполагаемые ингибиторы киназы НРМ-АЕК удаляют сигнал роста, что приводит к антипролиферативной активности. Однако антипролиферативную активность предполагаемых ингибиторов киназы №М-АЬК можно преодолеть путем добавления Ш-3, который подает сигналы роста с помощью механизма, не зависящего от №М-АЬК. Также описана аналогичная система клеток, в которой используется киназа БЬТ3 (см. Е. Ае18Ьегд е1 а1. Сапсег Се11; 1, 433443 (2002)).
Ингибирующую активность соединений формулы (I) определяли следующим образом. Обычно клетки ВаЕ3-№М-АЕК (15000/лунка микропланшета для титрования) переносили в 96-луночные микропланшеты для титрования. Исследуемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляли в серии концентраций (серийные разведения) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО не превышала 1% (об./об.). После добавления планшеты инкубировали в течение 2 дней, и за это время контрольные культуры, не содержащие исследуемого соединения, были способны пройти два цикла деления клеток. Рост клеток ВаЕ3-№М-АЕК определяли путем окрашивания посредством УОРВО™ [Т. ^югек е1 а1. 1. Iттиηо1. Ме11юй8; 185: 249-258 (1995)]: в каждую лунку добавляли 25 мкл литического буфера, содержащего 20 мМ цитрат натрия, рН 4,0, 26,8 мМ хлорид натрия, 0,4% №40, 20 мМ ЭДТК и 20 мМ. Лизис клеток завершался в течение 60 мин при комнатной температуре и полное количество УОРВО™, связанного с ДНК, определяли путем измерения с помощью 96-луночного устройства для считывания СуЮПног II (Рег8ерйуе Вю8У81ет8) при следующих настройках: Возбуждение (нм) 485/20 и испускание (нм) 530/25.
Значения Ю, определяли с помощью компьютерной системы по формуле !-С50 = [(ЛВ8ίе8ί-АВ88ίа^ι)/(ЛВ8соηίго1АВ88ίа^ι)]x100, где АВ8 = поглощение.
Значения К®, приведены в виде концентрации исследуемого соединения, которая приводит к количеству клеток, которое на 50% меньше наблюдающегося с использованием контроля без ингибитора.
Антипролиферативное действие соединений формулы (I) также определяли для линий клеток лимфомы человека КАВРА8-299 (О8М2 Оеи18сНе 8аттшпд уоп М1кгоогдап18теп ипй 2е11ки11игеп ОтЬН, Вгаип8скете1д, Оегтапу, описанной в публикации А.0. Оик8 е! а1. ШЕ Σ. Сапсег 100, 49-56 (2002)) по методике, описанной выше для линии клеток ВаЕ3-№М-АЕК. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) обладают ингибирующей активностью, характеризующейся значениями ГС50, находящимися в диапазоне примерно от 0,01 до 1 мкМ. Влияние соединений формулы (I) на аутофосфорилирование АЬК определяли с использованием линий клеток лимфомы человека КАВРА8-299 с помощью иммуноблота, как это описано в публикации А.0. Ойк8 е! а1. Σώ. Σ. Сапсег 100, 49-56 (2002).
Ингибирование зависимой от КЭВ клеточной пролиферации.
Соединения формулы (I) исследовали для определения их способности селективно ингибировать пролиферацию клеток Ва/Б3, экспрессирующих активированный КЭВ, посредством слияния с доменом димеризации фактора транскрипции Те1 (ЕТУ6) и проводили сопоставление с родительскими клетками ВаЕ3.
Экспрессирующие люциферазу мышиные клетки Ва/Р3 рго-В трансформировали с помощью Те1КЭВ. Эти клетки держали в среде ВРΜI/10% фетальная бычья сыворотка (ВРМЕФБ), к которой добавлен пенициллин 50 мкг/мл, стрептомицин 50 мкг/мл и Ь-глутамин 200 мМ. Нетрансформированные клетки Ва/Р3 держали в аналогичной среде, к которой добавлен 5 нг/мл мышиный рекомбинантный Ш3. Клетки помещали в 384-луночные планшеты по 5000 клеток/лунка в 50 мкл культуральной среды. Соединения формулы (I) растворяли и разводили в диметилсульфоксиде (ДМСО). В ДМСО готовили 12ступенчатые серийные разведения 1:3 и обеспечивали градиент концентраций от 10 мМ до 0,05 мкМ. К клеткам добавляли 50 нл разведенных соединений и инкубировали в течение 48 ч в инкубаторе для клеточных культур. Сигнал люминесценции измеряли после добавления субстрата люциферазы Вг1дН( д1о® (Рготеда). Значения Ю, рассчитывали с помощью линейного регрессионного анализа в виде выраженного в процентах ингибирования для каждого соединения при 12 концентрациях.
БЬТ-3 (исследование фермента).
Исследование активности киназы с использованием очищенной БЬТ-3 (Ир81а1е) проводили при конечном объеме, равном 10 мкл, содержащем 0,25 мкг/мл фермента в киназном буфере (30 мМ ТП8-НС1 рН 7,5, 15 мМ МдС12, 4,5 мМ МпС12, 15 мкМ №ьУО4 и 50 мкг/мл БСА) и субстраты (5 мкг/мл биотин- 201 019507 поли-Е¥(С1и, Туг) (С18-И8, 1пс.) и 3 мкМ АТФ). Готовили 2 раствора: первый раствор объемом 5 мкл, который содержал фермент ЕЬТ-3 в киназном буфере, первым вводили в 384-луночный планшет Ргох1Р1а1е® (Регк1п-Е1тег), затем добавляли 50 нл соединений, растворенных в ДМСО, затем в каждую лунку добавляли 5 мкл второго раствора, содержащего субстрат (поли-ΕΥ) и АТФ в киназном буфере. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакции останавливали путем добавления 10 мкл детектирующей смеси НТРЕ, которая содержит 30 мМ Тпе-НС1 рН 7,5, 0,5 М КЕ, 50 мМ ЭДТК, 0,2 мг/мл БСА, 15 мкг/мл стрептавидин-ХЕ665 (С18-И8, 1пс.) и 150 нг/мл конъюгированных с криптатом антител к фосфотирозину (С18-И8, 1пс.). После инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре для обеспечения взаимодействия стрептавидин-биотин сигнал флуоресценции с разрешением по времени считывали с помощью аппарата Апа1уе1 СТ (Мо1еси1аг Эеу1се5 Согр.). Значения 1С50 рассчитывали с помощью линейного регрессионного анализа в виде выраженного в процентах ингибирования для каждого соединения при 12 концентрациях (разведения 1:3 от 50 до 0,28 нМ). По данным этого исследования соединения формулы (I) характеризуются значениями 1С50, находящимися в диапазоне от 10 нМ до 2 мкМ.
ЕЬТ-3 (исследование клеток).
Для соединений формулы (I) исследовали способность ингибировать пролиферацию трансформированных клеток Ва/Е3-ЕЬТ3- 1ТЭ, которая зависит от активности клеточной киназы ЕЬТ-3. Ва/Е3-ЕЬТ31ТЭ выращивали до плотности, равной 800000 клеток/мл в суспензии с использованием в качестве культуральной среды РРМ1 1640, к которой добавлена 10% фетальная бычья сыворотка. Клетки помещали в 384-луночные планшеты по 5000 клеток/лунка в 50 мкл культуральной среды. Соединения формулы (I) растворяли и разводили в диметилсульфоксиде (ДМСО). В ДМСО готовили 12-ступенчатые серийные разведения 1:3 и обеспечивали градиент концентраций от 10 мМ до 0,05 мкМ. К клеткам добавляли 50 нл разведенных соединений и инкубировали в течение 48 ч в инкубаторе для клеточных культур. К клеткам при конечной концентрации, равной 10%, добавляли А1атагВ1ие® (ТРЕК О1адпо5йс 8уе1ете), который можно использовать для мониторинга восстановительной среды, создающейся пролиферирующими клетками. После еще 4 ч инкубации при 37°С в инкубаторе для клеточных культур интенсивность сигналов флуоресценции от восстановленного А1атагВ1ие® (возбуждение при 530 нм, испускание при 580 нм) количественно определяли с помощью аппарата Апа1уе1 СТ (Мо1еси1аг Ьеу1се5 Согр.). Значения 1С50 рассчитывали с помощью линейного регрессионного анализа в виде выраженного в процентах ингибирования для каждого соединения при 12 концентрациях.
сКй - исследование пролиферации.
Исследовали способность соединений ингибировать пролиферацию клеток Ва/Е3 дикого типа и клеток Ва/Е3, трансформированных с Те1 с-к11 слитыми тирозинкиназами. Трансформированные клетки Ва/Е3 держали в средах, содержащих рекомбинантный 1Ь3. Клетки помещали в 384-луночные планшеты ТС по 5000 клеток в 50 мкл среды в лунке и добавляли исследуемое соединение при концентрации, равной 0,06 нМ, до 10 мкМ. Затем клетки инкубировали в течение 48 ч при 37°С, 5% СО2. После инкубации клеток в каждую лунку добавляли 25 мкл ВпдЕ д1о® (Рготеда) в соответствии с инструкциями изготовителя и планшеты считывали с использованием аппарата Апа1уе1 СТ - режим люминесценции - 50000 время интегрирования в РЬЬ. Значение 1С50, концентрацию соединения, необходимую для ингибирования на 50%, определяли по зависимости доза - ответ.
Исследование сКй - Мо7е.
Для соединений, описанных в настоящем изобретении, в 96-луночных планшетах исследовали ингибирование зависимой от 8СЕ пролиферации с использованием клеток Мо7е, которые эндогенно экспрессируют с-кй. Вкратце, методика заключалась в следующем: для двукратных серийных разведений исследуемых соединений (Стах=10 мкМ) исследована антипролиферативная активность по отношению к клеткам Мо7е, стимулированным с помощью рекомбинантного 8СЕ человека. После инкубирования в течение 48 ч при 37°С жизнеспособность клеток определяли с помощью колориметрического анализа МТТ фирмы Рготеда.
Описание биохимического исследования ДНК-РК.
Исследование проводят с использованием набора У7870, выпускающегося фирмой Рготеда (8ί§паТЕ8Т® ОИА-ОерепбеШ Рто1ет Ктпаее 8у51ет. содержащий ДНК-РК, биотинилированный пептидный субстрат и другие ингредиенты, Рготеда, МабЬоп, ХУЬсопчп, И8А), который позволяет количественно исследовать ДНК-зависимую активность протеинкиназы в очищенных препаратах ферментов и в экстрактах ядер клеток. ДНК-РК является ядерной серин/треонинпротеинкиназой, для проявления активности которой необходима двухцепочечная ДНК (дцДНК). Связывание дцДНК с ферментом приводит к образованию активного фермента, а также приближает субстрат к ферменту, обеспечивая протекание реакции фосфорилирования.
ДНК-РК Х5 буфер для проведения реакции (250 мМ НЕРЕ8 (Х-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2этансульфоновая кислота), 500 мМ КС1, 50 мМ МдС12, 1 мМ ЭГТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 0,5 мМ ЭДТК, 5 мМ ДТТ, рН до 7,5 с помощью КОН) разводили в соотношении 1/5 в деионизированной воде и добавляли БСА (исходный раствор 10 мг/мл) до конечной концентрации, равной 0,1 мг/мл.
- 202 019507
Активирующий буфер готовили из 100 мкг/мл раствора ДНК вилочковой железы теленка в контрольном буфере (10 мМ Тт15-НС1 (рН 7,4), 1 мМ ЭДТК (рН 8,0)). В одной пробирке реакционная смесь содержала: 2,5 мкл активирующего или контрольного буфера, 5 мкл Х5 буфера для проведения реакции, 2,5 мкл образовавшего производное с р53 биотинилированного пептидного субстрата (исходный раствор 4 мМ), 0,2 мкл БСА (исходный раствор 10 мг/мл) и 5 мкл [γ-32Ρ] АТФ (5 мкл 0,5 мМ холодного АТФ + 0,05 мкл КеФуие [γ-32Ρ] АТФ = Атегкйат АА0068-250 мкКи, 3000 Ки/ммоля, 10 мкКи/мкл (в настоящее время СЕ Сеаййсате ВюксДепсек АВ, иррка1а, 8\\е4еп).
Фермент ДНК-РК (Рготеда У5811, концентрация 100 Ед./мкл) разбавляли 1/10 в Х1 буфере для проведения реакции и до использования держали на льду. 10,8 мкл разведенного фермента инкубировали с 1,2 мкл 100 мкМ соединений (разводили 1/100 в воде исходя из 10 мМ исходного раствора в неразбавленном ДМСО) в течение 10 мин при комнатной температуре. За это время 15,2 мкл реакционной смеси добавляли в пробирки с винтовыми пробками, изготовленные из стекла Реткрех. Затем в пробирки, содержащие реакционную смесь, переносили 9,8 мкл фермента и после инкубации в течение 5 мин при 30°С реакции останавливали путем добавления 12,5 мкл останавливающего буфера (7,5 М гуанидингидрохлорид).
После тщательного перемешивания аликвоты по 10 мкл из каждой пробирки наносили на 8АМ2 биотинилированную связывающую мембрану (Рготеда, Майкоп, ^Дксопкт, И8А), которой давали высыхать в течение нескольких минут. Затем мембрану тщательно промывали для удаления избытка свободного [γ-32Ρ] АТФ и небиотинилированных белков: один раз в течение 30 с в 200 мл 2 М ЫаС1, 3 раза по 2 мин в 200 мл 2 М ЫаС1, 4 раза по 2 мин в 2 М ЫаС1 в 1% Н3РО4 и дважды по 30 с в 100 мл деионизированной воды. Затем мембране давали высыхать на воздухе при комнатной температуре в течение 30-60 мин.
От каждой мембраны ножницами и пинцетом отделяли квадратик и помещали в сцинтилляционный флакон, затем добавляли 8 мл сцинтиллирующей жидкости (Б1о-8с1п1 6013547, выпускается фирмой Регкш-Е1тет). Затем с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика определяли количество 32Р, включенного в биотинилированный пептидный субстрат ДНК-РК.
Методика детектирования фосфо-РКВ в клетках И87МС с помощью иммуноферментного анализа (ЕЫ8А).
Эффективность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для блокирования активации пути Р13К/РКВ можно продемонстрировать с использованием клеток следующим образом. Клетки И87МС (глиобластомы человека, АТСС Ыо. НТВ-14) трипсинизировали, подсчитывали их количество счетчиком клеток СА8У (8сйагГГе куйетк, Сбйпдеп, Сегтапу), разводили в свежей полной среде МДСИ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с большим содержанием глюкозы и в каждую лунку помещают 150 мкл суспензии клеток, содержащей 4х104 клеток, и исследуемые планшеты инкубировали в течение 18 ч. Одновременно 50 мкл образующих покрытие антител при необходимой концентрации в ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор)/О помещали в каждую лунку планшетов для ЕЬ18А и планшеты выдерживали в течение 2 ч при комнатной температуре. Исследования с помощью ЕЬ18А проводили в черных плоскодонных 96-луночных планшетах (М1сго1ек1™, Ба1соп Вес1опИюкшзоп, КеГ: 353941), герметизированных с помощью Р1а1е 8еа1етк (Сок1ат-Соттпд, КеГ: 3095). Среду из планшетов удаляли и заменяли полной средой МДСИ с большим содержанием глюкозы, содержащей 0,1% ДМСО или 0,1% ингибитора при титрах (7) от 10 мМ до 0,156 мМ в ДМСО. После 30 мин взаимодействия среду быстро удаляли отсасыванием, затем планшеты помещали на лед и клетки сразу же подвергали лизису с помощью 70 мкл литического буфера. Одновременно 96-луночные планшеты с покрытием из антител (разведение 1/250 (в ЗФФ/О) анти-АкН С-20, козьи, 8ап1а-Стих-1618, 8ап1а Сгих Вю1ес11по1оду, 1пс., 8ап1а Стих, СаПГотша, И8А) промывали 3 раза по 1 мин с помощью ЗФФ/О, содержащего 0,05% Т\тееп 20 и 0,1% Тор-В1оск® (производное желатина, которое блокирует центры связывания на поверхностях; 81дта-А14псй, Б1ика, Висйк, 8^Й2ег1ап4, КеГ.: 37766) и оставшиеся центры связывания белка для исключения неспецифических взаимодействий блокировали с помощью 200 мкл ЗФФ, содержащего 3% Тор В1оск®, в течение 2 ч при комнатной температуре. Содержимое лунок заменяли на 50 мкл образцов обработанных клеток и планшеты инкубировали в течение 3 ч при 4°С. Анализы ЕЬ18А всегда проводили параллельно со следующими контрольными образцами по 6 раз: И87МС (необработанный контроль) или только литический буфер (ЛБ). После промывки 3x15 мин во все лунки добавляли 50 мкл вторичных антител (разведение 1/250 (в 3% Тор-В1оск®) анти-8473Р-РКВ, кроличьи, Се11 8щпа11пд-9271, Се11 8щпа1пщ Тесйпо1од1ек, 1пс., Оапуегк, Маккасйикейк, И8А)) и инкубировали в течение 16 ч при 4°С. После трехкратной промывки планшеты инкубировали с третьими и конъюгированными антителами (разведение 1/1000 (в 3% Тор-В1оск®) антикроличьи (НКР) Дасккоп 1ттипо Кекеагсй 111-035144) в течение 2 ч при комнатной температуре. В заключение иммунные комплексы промывали 2 раза по 15 с с помощью ЗФФ/О/1^ееп20/Тор-В1оск®, 1 раз с помощью 200 мкл воды и в заключение 200 мкл воды оставляли в каждой лунке и в течение 45 мин инкубировали в темноте. Затем планшеты исследовали с помощью (8ирег81дпа1® ЕЫ8А рюо СйетйитшексеШ киЬк1га1е, РДегсе, КеГ: 27070, РДетсе Вю1есйпо1оду, 1пс., КоскГотф ШшоДк, И8А). Добавляли 100 мкл субстрата и планшеты встряхивали в течение 1 мин.
- 203 019507
Люминесценцию сразу же исследовали люминометром Тор-Сопп1 ΝΧΤ (Раскагб ВюясЛепсе).
Также существуют методики, которые демонстрируют противоопухолевую активность соединений формулы (I) ίη νίνο. Например, самок, лишенных вилочковой железы мышей пи/пи Наг1ап (1п6Лапаро1Ля, 1п6Лапа, И8А) с трансплантированными подкожно глиобластомами И87МС человека можно использовать для определения противоопухолевой активности ингибиторов киназы Р13. В день 0 животным, которым перорально дан наркоз с помощью Рогепе® (1-хлор-2,2,2-трифторэтил дифторметиловый эфир, АЬЬоЛ ^ЛеяЬабеп, Сегтапу), в левый бок под кожу помещают фрагмент опухоли массой примерно 25 мг и образовавшуюся небольшую рану закрывают скобкой для сшивания ран. Когда объем опухоли достигал 100 мм, мышей случайным образом делили на группы по 6-8 животных и начинали лечение. Лечение проводили в течение 2-3 недель путем выполняющегося 1 раз в сутки (или реже) перорального, внутривенного или внутрибрюшинного введения соединения формулы (I) в подходящем разбавителе в необходимых дозах. Опухоли измеряли штангенциркулем два раза в неделю и рассчитывали объем опухолей.
В качестве альтернативы линии клеток И87МС таким же образом можно использовать другие линии клеток, например линию клеток аденокарциномы молочной железы МОА-МВ 468 (АТСС №. НТВ 132; см. также 1п УЛЛго 14, 911-15 [1978]); линию клеток карциномы молочной железы МОА-МВ 231 (АТСС №. НТВ-26; см. также 1п Уйго 12, 331 [1976]); линию клеток карциномы молочной железы МОАМВ 453 (АТСС №.НТВ-131); линию клеток карциномы ободочной кишки Со1о 205 (АТСС №. ССЬ 222; см. также Сапсег Вея. 38, 1345-55 [1978]); линию клеток карциномы предстательной железы ОИ145 ОИ 145 (АТСС №. НТВ 81; см. также Сапсег Вея. 37, 4049-58 [1978]), линию клеток карциномы предстательной железы РС-3 РС-3 (особенно предпочтительная; АТСС №. СВЬ 1435; см. также Сапсег Вея. 40, 524-34 [1980]) и линию клеток карциномы предстательной железы РС-3М; линию клеток аденокарциномы легких человека А549 (АТСС №. ССЬ 185; см. также 1пЛ. Л. Сапсег 17, 62-70 [1976]), линию клеток Νί.Ί-Η596 (АТСС №. НТВ 178; см. также 8сЛепсе 246, 491-4 [1989]); линию клеток рака поджелудочной железы 8И1Т-2 (см. Тотюка еЛ а1., Сапсег Вея. 61,7518-24 [2001]).
Активность киназы АЬК5.
Активность киназы АЬК5 определяли путем измерения количества содержащего радиоактивную метку фосфата [33Р], включенного в характерный субстрат, казеин. Киназный домен АЬК-5 (аминокислоты 200-503) человека подвергали слиянию с Ν-концевой гистидиновой меткой. Активность киназы АЬК5 делали конститутивной с помощью точечной мутации по аминокислоте 204 (превращение треонина в аспартат, АЬК5 Т204О) и с помощью генной инженерии киназной конструкции придавали способность экспрессироваться из экспрессионной конструкции бакуловируса в клетках насекомых. Очищенный, рекомбинантно экспрессированный, содержащий гистидиновую метку белок АЬК-5 Т204О растворяли при концентрации 5,4 мг/мл в 50 мМ Тпя-НС’1 |Тпя = трис-(гидроксиметиламинометан)] рН 8,0, 150 мМ №С1, 5 мМ ДТТ (дитиотреитол). АЬК5 Т204О растворяли при концентрации 2,5 мкг/мл в буфере для анализа (буфер для анализа: 20 мМ Тпя-НС1 рН 7,4, 10 мМ МдС12, 2 мМ МпС12) в день использования.
Исследуемые соединения и контрольные соединения растворяли в буфере для анализа, не содержащем ДТТ и содержащем 5% (об./об.) ДМСО. Исходные растворы исследуемых и контрольных соединений разводили в буфере для анализа, содержащем ДТТ (1,25 мМ) и содержащем 4,5% (об./об.) ДМСО. 10 мкл исследуемого или контрольного соединения добавляли в соответствующие лунки 96-луночного планшета с вогнутыми лунками. Полную активность фермента определяли путем измерения активности АЬК5 Т204О при отсутствии ингибитора киназы АЬК5 для контрольных соединений. Неспецифическое связывание (НСС) определяли путем измерения активности АЬК5 Т204О в присутствии ингибитора киназы АЬК5 для контрольных соединений. В каждую лунку добавляли 10 мкл исходного раствора дефосфорилированного казеина (дефосфорилированный казеин растворяли в 66Н2О при концентрации 20 мг/мл) (конечная концентрация при анализе равна 200 мкг/лунка). В каждую лунку добавляли 20 мкл АЬК5 Т204О (2,5 мкг/мл раствор) (конечная концентрация при анализе равна 50 нг/лунка). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Для инициирования реакции в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси АТФ (аденозинтрифосфат) (конечная концентрация при анализе равна 0,66 нМ [33Р]АТФ/1 мкМ немеченого АТФ/лунка). Смесь АТФ готовили следующим образом: немеченый АТФ (3 мМ) растворяли в 66Н2О и значение рН доводили до 7,4. Концентрация исходного раствора [33Р]АТФ равна 10 мкКи/мкл. Соответствующий объем [33Р]АТФ добавляли к раствору немеченого АТФ, так чтобы конечное содержание при анализе в одной лунке составляло 0,1 мкКи. После добавление смеси АТФ планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 50 мин. Реакцию киназы останавливали путем добавления 50 мкл останавливающего буфера (20 мМ Тпя-НС1; рН 7,4, 10 мМ ЭДТК. По 75 мкл/лунка, взятые из планшета, в котором проводили реакцию, помещали в планшет Ми1ЛЛясгееп-1Р (планшеты Ми1Л18сгееп-1Р готовят путем добавления 50 мкл 70% (об./об.) этанола в каждую лунку и инкубирования в течение 5 мин при комнатной температуре). Этанол удаляли отсасыванием с помощью вакуумного коллектора МиЙ18сгееп НТ8 (МЛШроге, СаЛ по: М8УМНТ500). Планшеты дважды промывали путем добавления 66Н2О по 200 мкл/лунка). Планшеты Ми1Л18сгееп-1Р инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин, чтобы казеин мог связаться с планшетом. Планшеты Ми1Л18сгееп-1Р трижды промывали путем добавления по 200 мкл/лунка 100 мМ раствора фосфорной кислоты и с обратной стороны планшета Ми1ЛЛ8сгееп-1Р осторожно удаляли прокладку и планшет сушили в сушильном шкафу
- 204 019507 в течение 30 мин. Планшеты МиШЗсгеепДР герметизировали снизу, добавляли 50 мкл М|сго8еш1 20, затем планшеты герметизировали сверху и регистрировали содержащий радиоактивную метку казеин и количественное определение проводили с помощью считывающего устройства для планшетов
ТорСоиЩ™ по методике исследования сцинтилляции 33Р.
Исследование характеристик семейства киназ 1АК/ТУК Эффективность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве ингибиторов активности киназы 1АК/ТУК, можно продемонстрировать следующим образом. Все четыре киназы семейства киназ 1АК/ТУК использовали в качестве очищенных рекомбинантных белков слияния С8Т, содержащих активные киназные домены. С8Т-1АК1 (866-1154), С8Т-1АК3 (811-1124) и С8Т-ТУК2 (888-1187) экспрессировали и очищали с помощью аффинной хроматографии. С8Т-1АК2 (808-1132) получали от фирмы Шуйгодеп (СагкЬай, И8А, #4288). Исследования киназ основаны на схеме анализе по сдвигу пятна фирмы Сайрет с использованием систем ЬаЬСЫр 3000. Эта технология аналогична капиллярному электрофорезу и в ней используется обусловленное зарядом разделение субстрата и продукта в микрофлюидном чипе. Все реакции киназ проводили в 384-луночных микропланшетах для титрования при полном объеме реакционной смеси, равном 18 мкл. Планшеты для анализа готовили путем добавления исследуемого соединения по 0,1 мкл/лунка при подходящей для исследования концентрации, как это описано в разделе приготовление разведений соединения. Реакции инициировали путем объединения 9 мкл субстратной смеси (содержащей пептид и АТФ (аденозинтрифосфат)) с 9 мкл разведения киназы. Реакционные смеси инкубировали в течение 60 мин при 30°С и реакции останавливали путем добавления 70 мкл останавливающего буфера (100 мМ Нере8 (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), 5% ДМСО, 0,1% реагента, образующего покрытие, 10 мМ ЭДТК, 0,015% Вп| 35). Во всех реакциях в качестве субстратов использовали синтетические пептиды с флуоресцентной меткой. Пептид, полученный из последовательности Ш.8-1 (пептид ЖБ1, ИТС-Айх-ККБК.бБ'УМТМрЮ-ПШ) использовали для 1АК1 и ТУК2 и пептида под названием 1АК3Нйе (МТС-ССЕЕЕЕУВЕВУКККК-БНЗ) для 1АК2 и 1АК3. Конкретные условия проведения исследований описаны в табл. А.
Таблица А
Условия проведения исследований отдельных киназ
Киназа 1АК1 ЛАК2 ΙΑΚ3 ΤΥΚ2
Буфер 50 мМ Нерез рН 7,5, 0,02% Тлееп 20, 1 мМ ДТТ, 0,02% БСА*, 12 мМ М8С12 50 мМ Нерез рН 7,5, 0,02% Τν/ееп 20, 1 мМ ДТТ, 0,02% БСА, 9 мМ М8С12 50 мМ Нерез рН 7,5, 0,02% Тзуееп 20, 1 мМ ДТТ, 0,02% БСА, 1,5 мМ М8С12 50 мМ Нерез рН 7,5, 0,02% Τκνβεη 20, 1 мМ ДТТ, 0,02% БСА, 9 мМ М8С12
ДМСО 0,6% 0,6% 0,6% 0,6%
Концентрация киназы 50 нМ 1,8 нМ 6 нМ 40 нМ
Концентрация субстратного пептида 5 мкМ 2 мкМ 2 мкМ 5 мкМ
Концентрация АТФ 40 мкМ 20 мкМ 80 мкМ 30 мкМ
*БСА - бычий сывороточный альбумин.
Смеси, в которых остановлены реакции, переносили в считывающее устройство Сайрет ЬаЬСЫр 3000 (Сайрет Ы£е 81с1епсе8, МоиПаш У|е\\', СаНГогша, И8А) и протекание каждой реакции исследовали путем определения отношения субстрат/продукт.
Исследование характеристик киназы Р^.
Эффективность соединений формулы (I) в качестве ингибиторов киназы РШ демонстрируется следующим образом. Реакции киназы проводят при конечном объеме, равном 50 мкл/лунка в половинном 96-луночном планшете СО8ТАК Конечные концентрации АТФ и фосфатидилинозита в исследовании составляли 5 мкМ и 6 мкг/мл соответственно. Реакции инициировали путем добавления Р^ киназы р110в. Компоненты для проведения исследования добавляли в лунки следующим образом.
мкл исследуемого соединения в 5% ДМСО на лунку в лунки столбцов 2-1.
Полную активность определяли путем добавления 10 мкл 5 об./об.% ДМСО в первые 4 лунки столбца 1 и последние 4 лунки столбца 12.
Фон определяли путем добавления 10 мкМ контрольного соединения в последние 4 лунки столбца 1 и в первые 4 лунки столбца 12.
Для каждого планшета готовили 2 мл смеси для анализа:
1,912 мл буфера для анализа НЕРЕ8;
8,33 мкл 3 мМ исходного раствора АТФ, что приводит к конечной концентрации в лунке, равной 5 мкМ;
мкл [33Р]АТФ с известной для данной даты активностью, что приводит к активности в лунке, рав- 205 019507 ной 0,05 мкКи;
мкл 1 мг/мл исходного раствора ΡΙ, что приводит к конечной концентрации в лунке, равной 6 мкг/мл;
мкл 1 М исходного раствора МдС12, что приводит к активности в лунке, равной 1 мМ.
В каждую лунку добавляли 20 мкл смеси для анализа.
Для каждого планшета готовили 2 мл смеси ферментов (х мкл ΡΙ3 киназы ρ110β в 2 мл киназного буфера). Во время добавления в планшеты для анализов смесь ферментов держат на льду.
Для инициирования реакции в каждую лунку добавляли 20 мкл смеси ферментов.
Затем планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин.
Реакцию останавливали путем добавления в каждую лунку 50 мкл суспензии гранул ЖСЛ-ЗРЛ (гранулы для сцинтилляционно-проксимального анализа, покрытие агглютинином из зародышей пшеницы).
Планшеты для анализа герметизировали термоизолирующей системой Тор8еа1-8 для полистирольных микропланшетов, РегкшЕ1тег ЬА8 (ЭеийсЫапб) СтЬН, Вобдаи, Сегтапу) и инкубировали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 60 мин.
Затем планшеты для анализа центрифугировали при 1500 об/мин в течение 2 мин с помощью настольной центрифуги 1оиап (Зоиап 1пс., Ыайек, Ргапсе).
Радиоактивность планшетов измеряли счетчиком Раскагб ТорСошИ. каждую лунку исследовали в течение 20 с.
Объем фермента зависит от ферментативной активности использующейся партии.
Некоторые из соединений обладают определенной степенью селективности по отношению к различным паралогам Р13К-альфа, -бета, -гамма и -дельта.
Некоторые результаты исследований.
Различные соединения формулы (Ι) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают фармакологическими характеристиками, например, указанными в исследованиях ίη νίΙΐΌ и ίη у1уо, описанных в настоящем изобретении. В этих экспериментах значение 1С50 приведено, как концентрация исследуемого соединения, при которой количество клеток на 50% меньше, чем полученное при использовании контроля без ингибитора. В некоторых примерах соединения формулы (Ι) обладают значениями 1С50, равными от 1 нМ до 200 мкМ. В некоторых примерах соединения формулы (I) обладают значениями 1С50, равными от 0,001 до 100 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают значениями значениями значениями значениями значениями значениями 1С50, равными от 0,001 до 5 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают значениями 1С50, равными от 0,001 до 2 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают значениями 1С50, равными от 0,001 до 1 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают значениями Ю50, равными от 0,001 до 0,8 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают значениями значениями значениями значениями значениями значениями значениями значениями значениями 1С50, 1С50, 1С50, 1С50, 1С50, равными равными равными равными равными от от от от от
0,001
0,001
0,001
0,001
0,001 до до до до до мкМ. мкМ. мкМ. мкМ. мкМ.
В
В
В
В
В других примерах других примерах других примерах других примерах других примерах соединения соединения соединения соединения соединения формулы (Ι) обладают формулы (Ι) обладают формулы (Ι) обладают формулы (Ι) обладают формулы (Ι) обладают
ГС50, равными от 0,001 до
ГС50, равными от 0,001 до
ГС50, равными от 0,001 до
ГС50, равными от 0,001 до
ГС50, равными от 0,001 до
ГС50, равными от 0,001 до
ГС50, равными от 0,001 до
ГС50, равными от 0,001 до
В
В
В
В других примерах соединения формулы (Ι) обладают других примерах соединения формулы (Ι) обладают других примерах соединения формулы (Ι) обладают других примерах соединения формулы (Ι) обладают
0,6 мкМ.
0,4 мкМ.
0,2 мкМ.
0,1 мкМ.
0,08 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают 0,06 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают 0,04 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают 0,02 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают
ГС50, равными от 0,001 до 0,01 мкМ.
В некоторых примерах соединения формулы (I) обладают значениями Ю50, равными от 0,01 до 5 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают значениями Ю50, равными от 0,01 до 1 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) обладают значениями Κ'\0 равными менее 1 нМ. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) характеризуются выраженным в процентах ингибированием, составляющим более 50%, или в других вариантах осуществления соединения формулы (I) характеризуются выраженным в процентах ингибированием, составляющим более примерно 70%, одной или большего количества следующих киназ при 10 мкМ: киназы Вок, КЭВ, РМ8, с-РМ8, РЬТ3, сКй, 1АК2, 1ЛК3, Аигога, РПСРВ, Ьск, ТгкА, ТгкВ, ТгкС, ЮР-1В, АЬК4, АЬК5 и/или АЬК.
Только в качестве примера по данным исследований с помощью клеток соединение (В)-1-(6-(6-(2(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин-2'-ил)пиперидин-4-ол (см. пример 16-4) характеризуется значениями ГС50, равными 4,41; 0,0052; 0,012; 0,013 мкМ, по отношению к ВаР3, ВаР3/Те1-ТгкА, ВаР3/Те1-ТгкВ и ВаР3/ТгкА-НРС СТС соответственно.
Только в качестве примера по данным исследований с помощью клеток соединение (В)-1-((4-(6-(6(В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2- 206 019507 ил)пирролидин-3-ол (см. пример 14-4) характеризуется значениями 1С50, равными 4,07; 0,0022; 0,0033;
0,0042 мкМ, по отношению к ВаЕ3, ВаТ3/Те1-ТткА, ВаТ3/Те1-ТткВ и ВаГ3/ТгкА-№С СТС соответственно.
Только в качестве примера значения 1С50 для ингибирования ТгкА, ТгкВ, ТгкС некоторыми соединениями формулы (I) приведены ниже в табл. 8. Нумерация каждого соединения в табл. 8 соответствует номеру таблицы, в которой соединение указано выше, и соответствующему номеру соединения.
Таблица 8
Таблица №/соединение № Ва/ЕЗ 1С50 (мкМ) Ва/ЕЗ ТеСТгкА 1С50 (мкМ) Ва/ЕЗ ТеТТгкВ 1С30 (мкМ) Ва/ЕЗ ТеТТгкС 1Сзо (мкМ) ВаЕЗ ТВ.КАΝ6Ε СТО 1С50 (мкМ) КМ12 1ис 1С50 (мкМ)
Таблица 1 соединение 1 15,95 0,21 0,15 0,069 0,68 0,23
Таблица 1 соединение 3 >10 0,028 0,022 0,018 0,45 0,037
Таблица 1 соединение 4 — 1,60 0,79 — — ---
Таблица 1 соединение 5 >10 5,67 4,17 2,61 3,58 2,29
Таблица 2 соединение 1 >9,69 0,013 0,0055 — 0,029 0,0070
Таблица 2 соединение 4 >10 0,0086 0,0058 0,017 0,0083
Таблиц 2 соединение 6 >10 0,058 0,044 — 0,078 0,056
Таблица 2 соединение 7 >10 0,083 0,23 — 0,55 0,14
Таблица 2 соединение 8 >10 0,0016 0,0022 0,029 0,0052
Таблица 2 соединение 10 >10 0,0069 0,0062 0,0088 —
Таблица 2 соединение 16 >7,67 0,10 0,12 0,14
Таблица 2 соединение 18 >10 0,036 0,036 0,056 0,022
Таблица 2 соединение 19 5,05 2,17 1,70 1,42
Таблица 2 соединение 20 >10 0,39 0,39 —- 0,28 —
Таблица 2 соединение 23 >10 0,01 0,024 0,012 —
Таблица 3 соединение 1 >10 2,31 0,47 0,24 1,73 0,19
Таблица 3 соединение >10 1,33 0,95 0,21 0,62 0,90
Таблица 3 соединение 6 >10 0,36 0,76 0,18 0,54 0,38
Таблица 3 соединение 7 5,03 0,035 0,052 0,020 0,027 0,023
Таблица 3 соединение 10 >10 0,20 0,10 0,040 0,18 0,094
Таблица 3 соединение 11 >10 0,087 0,056 0,017 0,074 0,036
Таблица 3 - 7,23 0,013 0,010 0,0014 0,020 0,024
- 207 019507
соединение 18
Таблица 3 соединение 19 >10 1,02 0,54 0,37 ___
Таблица 3 соединение 26 >10 1,02 0,54 — 0,37
Таблица 3 соединение 27 >10 0,14 0,093 — 0,32
Таблица 3 соединение 30 >10 1,10 1,06 1,34
Таблица 3 соединение 34 >10 1,20 0,40 0,13 0,50 0,010
Таблица 3 соединение 41 0,2 0,20 0,21 --- 0,11
Таблица 3 соединение 44 >10 1,12 1,14 — 1,20 —-
Таблица 3 соединение 45 8,059 1,02 0,79 — 1,02 ---
Таблица 3 соединение 52 >10 0,012 0,0077 0,004 0,022 0,0065
Таблица 3 соединение 54 >10 0,086 0,041 0,017 0,111 0,094
Таблица 3 соединение 58 7,65 0,044 0,049 0,014 0,108 0,034
Таблица 3 соединение 91 8,409 0,298 0,129 0,033 0,72 0,084
Таблица 4 соединение 5 >10 0,0007 0,0004 ___ 0,0022 0,0012
Таблица 4 соединение 14 5,716 0,021 0,0149 — 0,0452 0,0308
Таблица 4 соединение 16 >10 0,0068 0,0015 0,0052 0,0022
Таблица 4 соединение 25 7,502 0,010 0,0071 — 0,028 —
Таблица 4 соединение 32 4,989 0,0014 0,0015 0,0026 ...
Таблица 5 соединение 1 7,658 0,051 0,038 0,021 0,043 0,0092
Таблица 5 соединение 2 6,174 0,026 0,015 0,0084 0,049 0,029
Таблица 5 соединение 4 5,36 0,166 0,060 0,032 0,203 0,089
Таблица 5 соединение 13 4,837 0,0035 0,035 0,0017 0,0053 0,0075
- 208 019507
Таблица 5 соединение 17 >10 0,0064 0,015 0,0031 0,034 0,0088
Таблица 5 соединение 22 2,249 0,132 0,088 0,027 0,316 0,099
Таблица 5 соединение 23 3,713 0,136 0,074 0,016 0,111 0,109
Таблица 6 соединение 1 4,129 1,63 1,175 0,334 1,496 1,377
Таблица 6 соединение 3 >10 0,0015 0,0018 ___ 0,018 0,0072
Таблица 7 соединение 1 >10 0,017 0,017 —- 0,030 0,0076
Таблица 7 соединение 2 >10 0,018 0,013 — 0,031 0,026
Таблица 7 соединение 3 3,866 0,0069 0,0066 — 0,019 0,017
Таблица 7 соединение 5 4,82 0,0038 0,0062 --- 0,0064 ---
Таблица 7 соединение 6 >10 0,023 0,039 --- 0,062 ---
Таблица 7 соединение 8 1,57 0,0082 0,0088 — 0,0061 ---
Таблица 7 соединение 9 >10 0,059 0,063 — 0,053 0,014
Таблица 7 соединение 10 >10 0,061 0,071 --- 0,077 ---
Таблица 7 соединение 12 >10 0,0061 0,0067 --- 0,0081 0,0012
Таблица 7 соединение 17 >10 0,081 0,044 0,093 ---
Таблица 7 соединение 18 >10 0,047 0,0048 — 0,064
Таблица 7 соединение 20 >10 0,0018 0,0016 — 0,0036 —
Таблица 7 соединение 21 >10 0,090 0,067 --- 0,121
Таблица 7 соединение 22 >10 0,043 0,023 0,035
Таблица 7 соединение 26 >10 0,0077 0,0075 --- 0,012 ___
Таблица 7 соединение 54 >10 0,028 0,037 0,041 —
Таблица 7 соединение 57 6,895 0,020 0,020 --- 0,020 ---
- 209 019507
Таблица 7 соединение 58 >10 0,115 0,15 — 0,21
Таблица 7 соединение 61 >10 0,0081 0,0079 — 0,0098 0,0040
Таблица 7 соединение 82 0,397 0,0089 0,010 --- 0,00512
Таблица 7 соединение 96 5,989 0,001 0,002 0,003
Таблица 7 соединение 98 >11 0,006 0,009 0,013
Таблица 7 соединение 100 4,378 0,002 0,002 0,003
Таблица 7 соединение 115 4,842 0,014 0,014 0,016
Таблица 7 соединение 116 >9,10 0,003 0,003 0,008 0,003
Таблица 7 соединение 119 >11 0,003 0,003 0,004 0,002
Таблица 7 соединение 121 >10 0,00334 0,00302 0,00488
Таблица 7 соединение 132 >11 0,002 0,002 0,004
Таблица 7 соединение 136 4,324 0,013 0,024 0,039
Таблица 7 соединение 143 >11 0,034 0,053 0,031
Таблица 7 соединение 153 >11 0,346 0,244 0,698
Таблица 7 соединение 158 >11 0,065 0,052 0,087 0,019
Таблица 7 соединение 171 >11 0,224 0,129 0,238
Таблица 7 соединение 2,753 1,119 0,971 0,886
- 210 019507
176
Таблица 7 соединение 181 >11 0,007 0,008 0,014
Таблица 7 соединение 185 >11 0,064 0,07 0,119
Таблица 7 соединение 191 >9,56 0,014 0,012 0,016
Таблица 7 соединение 201 >11 0,013 0,015 0,02 0,01
Таблица 7 соединение 217 >11 0,027 0,03 0,06
Таблица 7 соединение 230 2,687 0,006 0,009 0,029
Таблица 7 соединение 231 >11 0,023 0,028 0,054
Таблица 7 соединение 238 >11 0,017 0,025 0,035
Таблица 7 соединение 249 6,385 0,144 0,147 0,13
Таблица 7 соединение 255 >11 0,009 0,017 0,003 0,009 0,006
Таблица 7 соединение 257 >11 0,13 0,289 0,101
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, приведены только для иллюстрации и что в рамках сущности и объема настоящего патента и объема прилагаемой формулы изобретения специалисты в данной области техники могут внести в нее различные модификации или изменения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.

Claims (15)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-(6-{6-[3 -(3 -фторфенил)морфолин-4-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-ил)пиперидин-
1-(6-{6-[(38)-3-фенилморфолин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол;
1-[6-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ол;
1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3-амин;
Ы-[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил]метансульфонамид;
Ы-этил-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3-амин;
Ы,Ы-диэтил-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)азетидин-3 -амин;
1 -(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиразин-2-ил)пиперидин-
1 -{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}-1Н-пиразол;
1 -(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-ил)азетидин-
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-№(2гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)азетидин-
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4-(пропан-
1- (6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-карбонитрил;
[1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-3 -ил] метанол;
[1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]метанол;
1- (6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4-[5(трифторметил)пиридин-2 -ил] пиперазин;
1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4-(6метилпиридин-2-ил)пиперазин;
1-(4-фторфенил)-4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин;
1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4(пиридин-2-ил)пиперазин;
1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4(пиридин-3 -ил)пиперазин;
1-[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-он;
1-[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ил]-Ы-метилпиперидин-4-амин;
1-[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-2(трифторметил)пиперазин-1 -ил] -2-гидроксиэтан-1 -он;
1- [4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ил]-ЫХ-диметилпиперидин-4-амин;
1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Нметилпиперидин-3-амин;
1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-3(трифторметил)пиперазин;
1- (6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4метилпиперидин-4-ол;
1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4(пропан-2-ил)пиперидин-4-ол;
1-[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-НХдиметилпиперидин-4-амин;
Х№диэтил-4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1 -сульфонамид;
№этил-1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил) -Ν-метилпиперидин-4 -амин; (28)-1-[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил] -2-гидроксипропан-1 -он;
1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил] -2-метил-1 -оксопропан-2-илацетат;
(28)-1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2- 226 019507 ил)пиперазин-1 -ил] -1 -оксопропан-2-илацетат;
{[ 1 -(6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]метил}диметиламин;
1 -(этансульфонил)-4-(6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-ил)пиперазин;
(38)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)№метилпирролидин-3 -амин;
(38)-№этил-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3 -амин;
(3В)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)№(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин;
1 -(бутан-2-сульфонил)-4-(6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-ил)пиперазин;
1- (6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4-[(2метилпропан)сульфонил] пиперазин;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)иирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]ииридазин-3-ил}ииридин-2-ил)-4(пропан-2-сульфонил)пиперазин;
[1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил]метанол;
(3В)-N-(2-фтор-2-метилпроηил)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)ηирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]ииридазин-3-ил}ииридин-2-ил)-N-метилиирролидин-3-амин;
1- (6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)иирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]ииридазин-3-ил}ииридин-2ил)азетидин-3-карбоновую кислоту;
1 -трет-бутил-4-(6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}ииридин-2-ил)иииеразин;
1- (6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Мметилпиперидин-4-амин;
1- [4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтан-1-он;
1- (6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4метансульфонилпиперазин;
1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он;
М,М-диэтил-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил-Ы-трет-бутилкарбамат;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил-Ы-метилкарбамат;
[1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]карбамат;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин;
1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-он;
1-(6-{6-[(2К.)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Ы,Мдиметилпиперидин-4-амин;
1- (4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Ы,Мдиметилпиперидин-4-амин;
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-Ы,Мдиметилпиперидин-4-амин;
1-(5-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиримидин-2ил)пиперидин-4-ол;
1- (4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-4метилпиперазин;
1 -(4-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
1- [(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)карбонил]пиперидин-4-ол;
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)пиперидин-
1- [4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] -2-(метиламино)этан- 1-он;
1- [(2К)-4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтан-1-он;
1 -(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -амин;
1- (6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-3метилпиперидин-4-ол;
1- {6-[6-(3-фенилтиоморфолин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ол;
{1-[(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)амино]циклопентил} метанол;
(38.48) -1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
1 -((28,6В)-4-(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
(В)-1-(6'-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,2'-бипиридин6-ил)пирролидин-3-ол;
(В)-2-(4-(6'-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,2'-бипиридин-6ил)пиперазин-1-ил)этанол;
(В)-4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)бензолсульфонамид;
(В)-3 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)бензолсульфонамид;
(В)-№(6'-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,2'-бипиридин-6ил)метансульфонамид;
(В)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(2'-(пиперазин-1-ил)-2,4'-бипиридин-6-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин;
(В)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
(В)-4-(2-(4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин;
(В)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(2'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2,4'-бипиридин-6ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
(В)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)-№ метилбензолсульфонамид;
1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,3'-бипиридин-6'ил)пиперидин-4-ол;
(В)-2-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-иламино)этанол;
1 -(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол;
1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)пиперидин-4-ол;
N1 -(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)-Ы2,№-диметилэтан-1,2-диамин;
1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;
1 -(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
(1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)метанон;
№(цианометил)-1-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид;
1- (6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил) -Ν-(изоксазол-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил) -Ν изопропилпиперидин-4-карбоксамид;
Ν-циклопропил-1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 карбоновую кислоту;
- 220 019507
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил) -Ν-(2гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил) -Ν метилпиперидин-4-карбоксамид;
1-(6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 карбоксамид;
1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3 карбоксамид;
(1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)метанол;
1- (6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 -ол; (6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)метанол; 6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2-
Ь]пиридазин;
1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)азетидин-3 ол;
1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)азетидин-3 карбоновую кислоту;
1 -(6-(6-(2-(пиридин-3 -ил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
1 -(6-(6-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
1 -(4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-ол;
Ν1,Ν1 -диэтил-Ы2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)этан-1,2-диамин;
(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2иламино)циклопентил)метанол;
1- (6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 карбоксамид;
1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3 карбоксамид;
(1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)метанол;
1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-карбонитрил;
(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-3 -ил)метанол;
(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ил)метанол;
1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-ол;
1 -((6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)метил)пирролидин-3 -ол;
1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-
1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-карбоновую кислоту;
1- (6-(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)пиридин-2 -ил)пиперидин-4 -ол;
Ν-(5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиразин-2ил)циклопропанкарбоксамид;
1 -(6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-
1. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват в которой X1 и X2 обозначают Ν;
X3 и X4 обозначают С;
Я1 обозначает к3 <.I
Г >гА — (УЕГ
N или ‘'Х, где к равно 1, 2, 3 или 4;
когда к равно 1, Я3 обозначает пиридил или фенил, которые необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С8-алкил и галогензамещенный
- 211 019507
С1-С8-алкил;
когда к равно 2, 3 или 4, один В3 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С8-алкил и галогензамещенный С1-С8алкил, а другие группы В3 независимо выбирают из галогена и С1-С8-алкила;
В2 обозначает С6-С14-арил, выбранный из фенила, или С2-С13-гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, бензимидазолил, пирролил, индолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, индазолил, хинолинил и бензоксазин, где С6-С14-арил или С2-Свгетероарил в В2 содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, С2-С13-гетероарил, выбранный из имидазолила, С1-С8-алкил, -СЫ, -С(О)Ы(В4)2, -Ы(В4)С(О)ОВ4, -Ы(В4)С(О)В4, -ОВ9, -С(О)ОВ9, -Ы(В4)2, -ОВ6, -Ь!В6, -У!В6, -8(О)2В9, -ЫВ48(О)2В4 и гидрокси-С1-С8-алкил, или
В2 обозначает мещенный с помощью -Ь1В6;
каждый В4 независимо выбран из группы, включающей Н, С1-С8-алкил, -Ь1В5, -Ь1В8 и С3-С8циклоалкил, где С1-С8-алкил и С3-С8-циклоалкил необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, дейтерий, -8(О)2В9, -ΟΝ, -ОВ9, -Ы(В9)2 и -(СН2)рОВ9;
Ь1 обозначает связь, С1-С8-алкилен, -О(СН2)р-, -С(О)-, (СН2)рС(О)- или -С(О)(СН2)рО(СН2)р-;
Υ1 обозначает
В5 обозначает С6-С14-арил. выбранный из фенила, С2-С13-гетероарил. выбранный из изоксазолила и пиридила, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил, -Ы(В9)2, -С(О)Ы(В9)2 или (СН2)рОВ9;
В6 обозначает С6-С14-арил, выбранный из фенила, С2-С13-гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензимидазолил и пиразоло[1,5-а]пиримидин,С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей диоксоланил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и 2-окса-6азаспиро[3.3]гептанил или С1-С8-алкил, где С1-С8-алкил, С6-С!4-арил, С2-С13-гетероарил и С2-С!4гетероциклоалкил в В6 необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -СЫ, -ОВ9, -(СН2)рОВ9, -Ь’В8, -Ь1 В5, -С(О)В9, -С(О)ОВ9, -С(О)В8, ОС(О)Ы(В4)2, -Ы(В9)2, -С(О)С(О)ОВ9, -Ы(В4)2, -С(О)Ы(В4)2, -Ы(В4)С(О)В4, -(СН2)р8(О)2В9, -8(О)2В9, -8(О)2Ы(В4)2, -ЫВ48(О)2В9, С1-С8-алкил, С2-С8-алкен, гидроксизамещенный С1-С8-алкил и галогензамещенный С1-С8алкил, или
В6 обозначает пиперидинил, содержащий С1-С4-алкильный мостик, или
В6 обозначает С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин, замещенный 1 или 2 группами =О, и необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С8-алкил и гидроксизамещенный С1-С8-алкил, или
ΗΝ V с дАЬ
В6 обозначает ο Ν >
В8 обозначает Н, -8В9, -СЫ, С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил и С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из пиперидинила и пирролидинила, где С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил и С2-С!4-гетероциклоалкил в В8 необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, -ОВ9, -ОС(О)В9 и -Ы(В9)2;
каждый В9 независимо выбран из группы, включающей Н, С3-С8-циклоалкил и С1-С8-алкил, каждое р независимо равно 1, 2 или 3.
2-[4-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиразин-2ил)пиперазин-1 -ил] этан-1 -ол;
(3К)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиразин-2-ил)-^№
- 228 019507 диметилпирролидин-3-амин;
Ы-[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил] ацетамид;
2-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -6-(пиперазин-1-ил)пиразин;
2- {6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиразин;
№[(3К)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] ацетамид;
№[2-(диметиламино)этил]-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид;
2- {6-[2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -6-(пиперидин-4илокси)пиридин;
2- ил)пиперазин;
(38)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-^№ диметилпирролидин-3-амин;
2-фтор-6-{6-[(2К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин;
диэтил({2-[(6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)амино]этил})амин;
2- фтор-6-{6-[(28)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин;
2- [4-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] этан-1 -ол;
2-[4-(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил] -№(пропан-2-ил)ацетамид;
2-[4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]этан-1-ол;
2-[4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоуксусная кислота;
2- [4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2- 227 019507 ил)пиперазин-1-ил]-№метил-№фенилацетамид;
2- [4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-2(трифторметил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтилацетат;
2- {6-[(2Я)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -6{октагидропирроло [ 1,2-Ь]пиперазин-2-ил}пиридин;
2-(3,3-диметилпиперидин-1 -ил)-6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [1,2Ь]пиридазин-3-ил}пиридин;
2-(4,4-диметилпиперидин-1 -ил)-6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [1,2Ь]пиридазин-3-ил}пиридин;
2-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-6-[4-(пиперидин-1ил)пиперидин-1 -ил]пиридин;
2- [4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтилацетат;
{[(3В)-1 -(6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] карбамоил}метилацетат;
№[(3В)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -2-гидроксиацетамид;
2-фтор-N-[(3В)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)ηирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]ηиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -^2-диметилпропанамид;
2,2,2-трифтор-N-[(3В)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)ηирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]ηиридазин-3ил}ииридин-2-ил)иирролидин-3-ил]-N-метилацетамид;
2-фтор-№[1 -(6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин2 -ил)пиперидин-4 -ил] -Ν, 2 -диметилпропанамид;
2- {6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-6-[4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1 -ил]пиридин;
2-фтор-N-[1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)ηирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]ηиридазин-3-ил}ηиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -Ν-метилпропанамид;
2- фтор-N-[1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)ηирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]ηиридазин-3-ил}ηиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -N,2-диметилпроианамид;
2-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил)пиридин;
Ы,М-диэтил-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -амин;
Ν-циклопропил-1 -(6-{6-[(2В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин;
(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-№ метилпирролидин-3 -амин;
(3В)-1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)- 225 019507
Ы-метилиирролидин-3 -амин;
2- {[1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]амино}этан-1 -ол;
2- (бензилокси)-1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он;
2,2,2-трифтор-1-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он;
2-ил)окси] пиперидин-1 -карбоксилат;
2- хлор-5-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиримидин; трет-бутил-4-[(5-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиримидин-
2- [(5-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиримидин-2ил)амино] этан-1 -ол;
2- [(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)амино] этан-1 -ол;
(3К)-1-[(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)карбонил]-НЖдиметилпирролидин-3 -амин;
2- фтор-4-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин;
2-(3 -фторфенил) -1-[3 -(4-метансульфонилфенил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-6-ил] пирролидин;
2- фтор-3 -{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}хинолин;
2- (диметиламино)-1-[(2К)-4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]этан-1-он;
(3К)-3-{[4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] карбонил}морфолин;
(3К)-3-{[(2К)-4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]карбонил}морфолин;
2- амино-1-[4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]этан-1-он;
2-[(2К)-4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтилацетат;
2- (диметиламино)-1-[4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]этан-1-он;
(3К)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-
2,2,2-трифтор-Ы-[(38)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид;
Ы-[(3К)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] метансульфонамид;
М-этил-Ы-[(3К)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид;
Ы-[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил] -Ν-метилметансульфонамид;
(38)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -амин;
2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин;
№этил-№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин2-ил)пирролидин-3 -ил]ацетамид;
№этил-№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин2-ил)пирролидин-3 -ил] -2-гидроксиацетамид;
№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] метансульфонамид;
N-[1 -(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]-№метилметансульфонамид;
N-[1 -(6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ил]ацетамид;
- 223 019507
2-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -6-(3 -фторпиперидин-1ил)пиридин;
№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -Ν -метилацетамид;
№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -2-гидрокси-№метилацетамид;
2- {6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -6-[(1метансульфонилпиперидин-4-ил)окси]пиридин;
(38.48) -1-(6-{6-[(28)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
(38.48) -1-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
2-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -6-(пиперидин-4илокси)пиридин;
2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,3'-бипиридин-6'иламино)этанол;
2-(4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)-Ы0-диметилэтанамин;
2-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-иламино)этанол;
2- (1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)этанол;
2- (4-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1ил)этанол;
2-этокси-4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)тиазол;
2- фтор-3 -(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)хинолин;
2-(1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)этанол;
2-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)этанол;
2-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)-Ы-изопропилацетамид;
2-(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ол;
2- (4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)А,№диметилацетамид;
2,2'-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2илазандиил)диэтано л;
(2§)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)-2метилморфолин;
2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-5-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)бензонитрил;
2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2иламино)этанол;
2-(4-(2-циано-4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)фенил)пиперазин-1ил) -Ν,Ν-диметилацетамид;
2-фтор-5 -(6-(3-(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
2-хлор-5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)тиазол;
2-(4-(3 -(диметиламино)пропил)пиперазин-1 -ил)-5 -(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
2-(4-(2-циано-4-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил)фенил)пиперазин-1-ил)-Ы,М-диметилацетамид;
2-(2-(диэтиламино)этиламино)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
2-ил)метокси)бензонитрил;
2-(1,3-бис-(диметиламино)пропан-2-илокси)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1- ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
№(2-(4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)ацетамид;
(Ζ)-3 -((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин3 -ил)индолин-2 -он;
2. Соединение по п.1, в котором В3 обозначает фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена и С1-С8-алкила.
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -{6-[4-( 1,2,4-оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]пиридин-2-ил}имидазо [1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин.
3-(3-фторфенил)-4-(3-{6-[4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-ил}имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин и
3-(3-фторфенил)-4-(3-{6-[4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
Ν-циклопропил-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'бипиридин-2'-ил)пиперидин-4-амин;
3-(3-фторфенил)-4-[3-(6-{4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил}пиридин-2-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-6-ил] морфолин;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -{6-[4-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил]пиридин-2ил}имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
3 -(3 -фторфенил)-4-{3-[6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил}морфолин; (3 8)-4-[3 -(6-фторпиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил] -3 -фенилморфолин;
3-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Н-пиррол; Ы-[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)азетидин-3 -ил] -2-гидроксиацетамид;
Ы-этил-Ы-[1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин2-ил)азетидин-3-ил]метансульфонамид;
3- карбоновую кислоту;
№(цианометил)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид;
3- ол;
(3К)-1-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)^№диметилпирролидин-3 -амин;
(3§)-1-(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ол;
(3В,4В)-1-(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
3 -{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}хинолин;
3- {6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1,2-дигидрохинолин-2-он;
3- метилпиперазин;
3 -(6-(1Н-индазол-5 -ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
3 -(6-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
3- (6-((38,5В)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
3- (6-((2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
3 -(6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(4-(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
№(циклопропилметокси)-1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид;
3- (6-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
(3 8)-1-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)-Р№ диметилпирролидин-3-амин;
3 -(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)хинолин; (6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)(4гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
3 -(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)хинолин-2(1Н)-он;
3 -(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)пропаннитрил;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6ил)морфолин;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6ил)морфолин;
3-ол;
(3К)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)А,№ диметилпирролидин-3-амин;
3 -(6-(2-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-морфолинопиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(6-фторпиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
(3 8)-1-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ол;
(3В)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ол;
(38,48)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3,4-диол;
3 -(3 -фторфенил)-4-(3 -(пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)морфолин;
3 -(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
3 -(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
- 216 019507
3 -(6-(1Н-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
3 -(6-хлорпиразин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
3 -(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил; трет-бутил-5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2метилфенилкарбамат;
3 -(6-((2В,48)-3,3-дифтор-2-(3 -фторфенил)-4-метилпирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)бензонитрил;
3 -(6-(2-фенилпирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
3 -(6-((2В,48)-3,3 -дифтор-4 -метил-2 -фенилпирролидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 ил)бензонитрил;
3 -(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
3 -(6-(2-(3 -фторфенил)-3 -оксопиразолидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
3 -ил)метокси)бензонитрил;
3-илокси)бензонитрил;
3 -(6-(2-(2,5 -дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
3 -(6-((3 8)-2-(3 -фторфенил)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил)бензонитрил;
3. Соединение по п.1 или 2, в котором С6-С14-арильный фрагмент В2 обозначает фенил, необяза- 212 019507 тельно содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С2С14-гетероциклоалкил, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, С2С!3-гетероарил, выбранный из имидазолила, С1-С8-алкил, -ΟΝ, -Ο(Ο)Ν^4)2, -N(Я4)С(Ο)ΟЯ4,
-^Я^С^Я4, ЮЯ9, -ϋ(Ο)ΟΚ9, -И(Я4)2, ЮЯ6, -Ь1 Я6, -Υ' Я и -8(ΟγΙΥ.
где каждый фрагмент необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, С2-С13-гетероарил, выбранный из имидазолила, С1-С8-алкил, -ΌΝ, -6(Ο)Ν^4)2, -Ν^4)ϋ(Ο^4, -^Я^С^Я4, ЮЯ9, -ϋ(Ο)ΟΚ9, -И(Я4)2, -ΟΚ, -Ь'Я, -Υ'Π6 и -8(ΟγΙ>
4-карбальдегид;
4- ол;
(38)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиразин-2-ил)-^№ диметилпирролидин-3-амин;
4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиридин-2-ол;
№циклобутил-6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-амин;
№циклопропил-6-{6-[(2Я)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 ил}пиридин-2-амин;
№циклопропил-1-[4-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-амин;
4-этинил-1 -(6-{6-[(2Я)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин2-ил)пиперидин-4-ол;
4-этил-1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
4-[4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота;
4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-1-(2гидроксиэтил)пиперазин-2-он;
4-(6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-1метилпиперазин-2 -он;
4- [(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)карбонил]морфолин;
(3В)-1-(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ол;
4- ол;
4-(4-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)пиперидин;
№[(3В)-1-(6-{6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -Ν -метилметансульфонамид;
4-((8)-1 -(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил)морфолин;
(28,6В)-4-((8)-1-(6-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)-2,6-диметилморфолин;
(В)-1 -(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)азетидин-3 -ол;
(В)-№(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)метансульфонамид;
(В)-4-((8)-1-(6-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил) -2-метилморфолин;
(В)-2-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'иламино)этанол;
(В)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)азетидин-3 -ол;
(В)-1 -(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин2'-ил)пирролидин-3 -ол;
(В)-№(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)метансульфонамид;
(В)-4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)-№ (пиридин-3-илметил)пиримидин-2-амин;
4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)ААдиметилпиримидин-2-амин;
4-(5-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)морфолин;
4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,3'-бипиридин-6'ил)морфолин;
(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин- 221 019507
(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон;
(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин1 -ил)(1 -гидроксициклопропил)метанон;
(В)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)-3 -(6-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
4-(1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил)морфолин;
4- (4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)морфолин;
4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиримидин2-амин;
4-(3-(6-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-3-(3фторфенил)морфолин;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-этокситиазол;
4-(6-(6-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)морфолин;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколиновую кислоту;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил;
4-(3-(6-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-3-(3фторфенил)морфолин;
4- (1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ил)морфолин;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-метокситиазол;
этил 4-(5-(6-(3-(3-фторфенил)морфолино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензо [4] имидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
4-((6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)метил)-2,6диметилморфолин;
4-((6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)метил)морфолин;
4-(2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2илокси)этил)морфолин;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(пиперазин-1илметил)тиазол;
4-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)-2,6диметилморфолин;
(4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)тиазол-2-ил)метанол;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)тиазол-2-карбоновую кислоту;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-((4-метилпиперазин-1 ил)метил)бензонитрил;
4- (4-(6-(2-(2-фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)тиазол-2-ил)морфолин;
4-(6-(2-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-((4-метилпиперазин-1 ил)метил)бензонитрил;
4-((6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-3 ил)метил)морфолин;
4-(6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-2-он;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(пиперазин-1илметил)бензонитрил;
Ν1,Ν1 -диэтил-И2-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин2-ил)этан-1,2-диамин;
4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперазин2-он;
4-ол;
4- (6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)морфолин;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(пиперидин-1 -ил)тиазол;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-((8)-пирролидин-2илметокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-((В)-пирролидин-2илметокси)бензонитрил;
4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
(В)-4-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил; (8)-4-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2морфолиноэтокси)бензонитрил;
(В)-3 -(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2-(пирролидин-1ил)этокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)бензонитрил;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(( 1 -метилпирролидин-
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(3 -(диметиламино)-2гидроксипропокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2-( 1 метилпирролидин-2-ил)этокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-( 1 - (диметиламино)пропан-2-илокси)бензонитрил;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(3 морфолинопропокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(( 1 -метилпирролидин-
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-((2- (диметиламино)этил)(метил)амино)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-( 1 -метилпирролидин-
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(3морфолинопирролидин-1-ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(3морфолинопропиламино)бензонитрил;
4-(4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)тиазол-2- ил)морфолин;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2-(пирролидин-1ил)этокси)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2,6диметилморфолино)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(3(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(пирролидин-1ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4морфолинопиперидин-1-ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2морфолинобензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2- 214 019507 морфолиноэтиламино)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2(диметиламино)бензонитрил;
4- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрил;
4- (2-(4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)морфолин;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)-5-метилпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил;
4- (6-(2-(3 -фторфенил)-2-метилпирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4-(6-(2-фенилазетидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил; (К)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил; (8)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил;
4-(5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)морфолин;
4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил;
4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
4- (5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)морфолин;
4-(5-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)морфолин;
5- {6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1,2-дигидропиримидин;
5-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиримидин;
5-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -2-(пиперидин-4илокси)пиримидин;
5-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -Ы,Ы-диметилпиримидин-2амин;
5- {6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-Ы-метилпиримидин-2амин;
5- {6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}хинолин;
5- (6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-2-карбонитрил;
5-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)оксазол;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколиновую кислоту;
(28,6Я)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)2,6-диметилморфолин;
5- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил;
5- (6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)хинолин;
5- (6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-1 -(пиперидин-4-ил)-1Нбензо[4]имидазол-2(3Н)-он;
5- (6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрил; трет-бутил-4-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2- ил)пиперазин-1-карбоксилат;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-метокситиазол;
5-(6-(2-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-гидроксипиперидин-1ил)бензонитрил;
5- (6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)бензонитрил;
(5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)(4
- 217 019507 гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколинамид;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-Ы-(2гидроксиэтил)пиколинамид;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-Н,М-диметилпиразин-2амин;
5- (6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(((В)-5-оксопирролидин2-ил)метокси)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2-(4изопропилпиперазин-1-ил)этокси)бензонитрил;
5-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-гидроксипиперидин-1ил)бензонитрил;
5- (6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-(2-морфолино-2оксоэтил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2-(1-метилпирролидин-2ил)этокси)бензонитрил;
- 215 019507
5-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2-(пирролидин-1ил)этокси)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-морфолинопиперидин1 -ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(2морфолиноэтиламино)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)бензонитрил;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)-2 -морфолинобензонитрил;
5- (6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-(4-гидроксипиперидин-1 ил)бензонитрил;
5- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)никотинонитрил;
5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(2морфолиноэтиламино)бензонитрил;
5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1ил)бензонитрил;
5- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2- (диметиламино)бензонитрил;
5-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2- морфолинобензонитрил;
5- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрил;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)индолин-2 -он;
5 -(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -ил) -Ν -метилпиколинамид; (8)-4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил; (К)-4-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
5- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-№метилпиколинамид;
5-(6-(2-(2,5-диметилфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-фторбензонитрил; (К)-4-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензонитрил;
5. Соединение по п.1 или 2, в котором С2-С13-гетероарил в Я2 выбран из группы, включающей Ν ’ Ν и ' где каждый замещен с помощью группы А'я.
6-{6-[3 -(3 -фторфенил)морфолин-4-ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -Ы,Ы-диметилпиридин-2амин;
6-{6-[3-(3-фторфенил)морфолин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-он;
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -2,3-дигидро-1Н-индол-2он;
6-[4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)пиримидин-2-ил] -2 -окса-6-азаспиро [3.3] гептан;
6-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-2окса-6-азаспиро [3.3] гептан;
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -^№диметилпиридин-2амин;
№(6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2ил)метансульфонамид;
6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-№(пропан-2-ил)пиридин-2амин;
6-{6-[2-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-№метилпиридин-2-амин;
6-{6-[(28)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2карбоксамид;
6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2карбоксамид;
6-{6-[(2В)-2-(3-фторфенил)иирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]ииридазин-3-ил}-N-метил-N(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин;
6- {6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-Ы-[1-(пропан-2ил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-амин;
6- {6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил} -№метилпиридин-2карбоксамид;
- 224 019507
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-ол;
6-{6-[2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}пиридин-2-карбоксамид;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(5-(пирролидин-1 -ил)пиразин-2-ил)пиридин-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(6-(пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
6-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиримидин2(1Н)-он;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-И-(2-(пиперазин-1 ил)этил)пиридин-2-амин;
6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)-3 -(6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-№№диметилпиридин-2амин;
6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-И-изопропилпиридин-2амин;
Ν-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)метансульфонамид;
6- (6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-И-метилпиридин-2-амин;
6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-№(2-(пиперазин-1 ил)этил)пиридин-2-амин;
- 219 019507
6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)-3 -(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(2-фторпиридин-4-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколиновую кислоту;
6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ол;
6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколинамид;
(Р)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)-3 -(6-фторпиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
(Р)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперидин-4-ол;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)метанол;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2- 218 019507
Ь]пиридазин;
6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)никотинонитрил;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
(28)-3 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2иламино)пропан-1,2-диол;
6- (2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-фторпиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-метоксипиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)никотинонитрил;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(1Н-индол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин;
(В)-4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-(1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин; 4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)морфолин; (8)-6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиколинонитрил; (В)-6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиколинонитрил;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(пиридин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(5-(пирролидин-1 -ил)пиразин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
трет-бутил-4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1 -метил-1Н-индол-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6- (2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)-3 -(1Н-индол-4-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
6-(6-(2-фенилпирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Нбензо [е] [ 1,3]оксазин-2-он;
6-(6-(2-(2,5-диметилфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиколиновую кислоту;
6- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиколинонитрил;
6- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
6-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Нбензо [е] [ 1,3]оксазин-2-он;
6- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Нбензо [е] [ 1,3]оксазин-2-он;
6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
6. Соединение по п.1 или 2, в котором
Υ1 обозначает
Я6 обозначает С2-С13-гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензимидазолил и пиразоло[1,5-а]пиримидин, С2-С14-гетероциклоалкил, выбранный из группы, включающей диоксоланил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, октагидропирроло[1,2а]пиразинил,1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, или С1-С8-алкил, где С1-С8-алкил, С2-С13-гетероарил и С2-С!4-гетероциклоалкил в Я6 необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ΟΝ, ЮЯ9, -(СΗ2)ρΟЯ9, -Ь1Я8, -Ь1Я5, -С^^Я9, -С^Я9, -Ы(Я9)2, -6(Ο)Ν^4)2, -^Я^С^Я4, -Ы(Я4)2, -8(ΟγΙ> СгС8-алкил, С2-С8-алкен и гидроксизамещенный С1-С8-алкил.
7- (6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин3 -карбонитрил;
7- (6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3 -карбонитрил;
7. Соединение по п.1 или 2, в котором
Υ1 обозначает
Я6 выбран из группы, включающей фрагменты где каждый фрагмент необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ΟΝ, ЮЯ9, -(СΗ2)ρΟЯ9, -Ь1Я8, -Ь1Я5, -С^^Я9, -С^Я9, -Ы(Я9)2, -Ο(Ο)Ν(Ή4)2, -Ν^4)Ο(Ο^4, -Ы(Я4)2, -8(Ο)^9, С1-С8-алкил, С2-С8-алкен и гидроксизамещенный С1-С8алкил.
8-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-3метил- 1,3,8-триазаспиро [4.5]декан-2,4-дион;
(18)-1-{[(3Я)-1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]карбамоил}этилацетат;
(28)-И-[(3Я)-1-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил}пиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -2-гидроксипропанамид;
8-(6-{6-[(2Я)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)-1,4диокса-8-азаспиро[4.5]декан;
8-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин-2-ил)октагидропиперазино [2,1 -с]морфолин-4-он;
(3К,4К)-1-[4-(6-{6-[(2К)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}пиридин2-ил)пиридин-2-ил]пирролидин-3,4-диол;
(8)-1-(6-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(6-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)-№метилпирролидин-3 -амин;
(В)-4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)-№(2(метилсульфонил)этил)пиримидин-2-амин;
(В)-№(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,3'-бипиридин-6'ил)метансульфонамид;
(В)-3 -(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридин-2-ил)-6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;
(В)-1 -(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин2'-ил)-№метилпирролидин-3 -амин;
(В)-1 -(6'-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,2'-бипиридин-6ил)пиперидин-4-ол;
(В)-2-(6'-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,2'-бипиридин-6иламино)этанол;
(В)-1-(6'-(6-((В)-2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,2'-бипиридин6-ил)-№метилпирролидин-3 -амин;
(В)-1 -(4-(6-(6-((В)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)-№метилпирролидин-3-амин;
(В)-2-(4-(4-(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2- 222 019507 ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанол;
(В)-2-(4-(6-(6-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)пиперазин-1-ил)этанол;
(8)-1-(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ол;
(Я)-1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4ол;
этил 1 -(6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2-ил)пиперидин4-карбоксилат;
(8)-6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
(Я)-6-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)индолин-2-он;
(8)-4-(6-(3 -(3 -фторфенил)морфолино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
(8)-3 -(6-(2-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)бензонитрил;
8. Соединение по п.7, в котором ΐ *
Υ обозначает N
Я6 обозначает где каждый фрагмент содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, ЮЯ9 и -(СΗ2)ρΟЯ9
9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором каждый Я4 независимо выбран из группы, включающей Н, С1-С8-алкил, -Ь’Я5, -Ь1Я8 и С3-С8-циклоалкил, где С1-С8-алкил и С3-С8-циклоалкил необязательно
- 213 019507 замещены группой -(СН2)РОК9.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором К5 обозначает С6-С14-арил, С2-С13-гетероарил, С2С14-гетероциклоалкил, -Ν(Κ9)2 или -(СН2)РОК9.
11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором К8 обозначает -ΟΝ, С1-С8-алкил или С3-С8циклоалкил, где С1-С8-алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, -ОК9, -ОС(О)К9 и -Ν(Κ9)2.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (К)-1 -(4-(6-(6-(К)-2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ол;
(К)-1 -(6-(6-(2-(3 -фторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)-2,4'-бипиридин-2'ил)пиперидин-4-ол;
13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибиторов Тгк киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, которая представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, препарат для ингаляции, раствор назального спрея, суппозиторий, раствор, эмульсию, мазь, глазные капли или ушные капли.
15. Способ ингибирования ТгкА, ТгкВ, ТгкС киназы или их комбинаций, включающий введение в нуждающуюся в нем систему или субъекту соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтической композиции по п.13 в терапевтически эффективном количестве.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201001774A 2008-05-13 2009-05-07 Конденсированные азотсодержащие гетероциклы и содержащие их композиции в качестве ингибиторов киназы EA019507B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5287908P 2008-05-13 2008-05-13
US15287209P 2009-02-16 2009-02-16
PCT/US2009/043073 WO2009140128A2 (en) 2008-05-13 2009-05-07 Compounds and compositions as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001774A1 EA201001774A1 (ru) 2011-06-30
EA019507B1 true EA019507B1 (ru) 2014-04-30

Family

ID=41202804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001774A EA019507B1 (ru) 2008-05-13 2009-05-07 Конденсированные азотсодержащие гетероциклы и содержащие их композиции в качестве ингибиторов киназы

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8507488B2 (ru)
EP (1) EP2300469B1 (ru)
JP (2) JP5492194B2 (ru)
KR (1) KR101324804B1 (ru)
CN (1) CN102056927B (ru)
AR (1) AR071778A1 (ru)
AU (1) AU2009246687B2 (ru)
BR (1) BRPI0912668A2 (ru)
CA (1) CA2722418C (ru)
CL (1) CL2009001160A1 (ru)
CO (1) CO6321286A2 (ru)
CR (1) CR11797A (ru)
DO (1) DOP2010000349A (ru)
EA (1) EA019507B1 (ru)
EC (1) ECSP10010676A (ru)
ES (1) ES2548135T3 (ru)
IL (1) IL208993A0 (ru)
MA (1) MA32393B1 (ru)
MX (1) MX2010012457A (ru)
NI (1) NI201000194A (ru)
PA (1) PA8826501A1 (ru)
PE (1) PE20091849A1 (ru)
SV (1) SV2010003733A (ru)
TW (1) TW201012820A (ru)
UY (1) UY31821A (ru)
WO (1) WO2009140128A2 (ru)
ZA (1) ZA201008476B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693897C2 (ru) * 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv
RU2716136C2 (ru) * 2015-07-02 2020-03-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические лактамы и способы их применения

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
RS53350B (en) 2008-09-22 2014-10-31 Array Biopharma, Inc. SUBSTITUTED COMPOUNDS OF IMIDASO [1,2-B] PYRIDASINE AS INK KINASE INHIBITORS
KR101634833B1 (ko) 2008-10-22 2016-06-29 어레이 바이오파마 인크. ＴＲＫ 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로［１,５­ａ］ 피리미딘 화합물
JP5709276B2 (ja) 2009-04-20 2015-04-30 オースペックス ファーマシューティカルズ，エルエルシー ヤヌスキナーゼ３のピペリジンインヒビター
US20110053968A1 (en) 2009-06-09 2011-03-03 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
JP2013519719A (ja) * 2010-02-18 2013-05-30 セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
WO2011112666A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
GB201004200D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
TW201144310A (en) * 2010-04-28 2011-12-16 Daiichi Sankyo Co Ltd [5,6] heterocyclic compound
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
EP2918588B1 (en) 2010-05-20 2017-05-03 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
WO2012016133A2 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) * 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
ES2543151T3 (es) * 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
EP2463289A1 (en) * 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
WO2012097478A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic carboxamide inhibitors of kinases
CA2828219A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
WO2012125667A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US8673905B2 (en) * 2011-03-17 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo pyrazines
MY173181A (en) 2011-05-13 2020-01-02 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
CA2840518A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as alk1 inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
JP6046728B2 (ja) * 2011-09-30 2016-12-21 オンコデザイン エス．ア． 大環状ｆｌｔ３キナーゼ阻害剤
BR112014014276A2 (pt) 2011-12-12 2017-06-13 Dr Reddys Laboratories Ltd composto, composição farmacêutica, método para inibir uma cinase receptora, e, métodos para tratar condições, doenças e/ou distúrbios, e dor
EP2834243B1 (en) * 2012-03-09 2018-04-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE
DK2822555T3 (en) * 2012-03-09 2018-02-05 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibition of adapter-associated kinase 1 for the treatment of pain
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
CN104411314B (zh) * 2012-07-09 2017-10-20 詹森药业有限公司 磷酸二酯酶10的抑制剂
US9572811B2 (en) 2012-08-03 2017-02-21 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
RS58956B1 (sr) 2012-09-10 2019-08-30 Principia Biopharma Inc Jedinjenja pirazolopirimidina kao inhibitori kinaze
CN104640863B (zh) * 2012-09-20 2016-06-08 山东亨利医药科技有限责任公司 嘧啶胺衍生物及其制备方法和应用
KR102156398B1 (ko) 2012-11-06 2020-09-15 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 Ａｌｋ 키나아제 억제제
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
HUE031557T2 (en) 2012-11-13 2017-07-28 Array Biopharma Inc Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguadinine compounds used to treat pain
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
UA116455C2 (uk) * 2012-11-13 2018-03-26 Еррей Біофарма Інк. Сполуки n-піролідинілсечовини, n'-піразолілсечовини, тіосечовини, гуанідину та ціаногуанідину як інгібітори кінази trka
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
CN105164124B (zh) 2012-11-19 2017-03-15 诺华股份有限公司 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
CN105189462B (zh) * 2013-02-20 2017-11-10 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014138692A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Califia Bio, Inc. Mixed lineage kinase inhibitors and method of treatments
RU2015143526A (ru) * 2013-03-13 2017-04-19 Бостон Байомедикал, Инк. Производные 3-(арил или гетероарил)метилениндолин-2-она в качестве ингибиторов киназного пути раковых стволовых клеток для лечения рака
JP2016510797A (ja) * 2013-03-15 2016-04-11 オンコデザイン エス．ア． 大環状塩誘導性キナーゼ阻害剤
WO2014178891A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
WO2015017528A1 (en) * 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
EP3628749A1 (en) * 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
AR097543A1 (es) * 2013-09-06 2016-03-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
ES2841248T3 (es) 2014-02-21 2021-07-07 Principia Biopharma Inc Sales y forma sólida de un inhibidor de BTK
US10280170B2 (en) 2014-03-27 2019-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives and 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepine derivatives as Ros1 inhibitors
EA031639B1 (ru) 2014-03-27 2019-01-31 Янссен Фармацевтика Нв ЗАМЕЩЕННЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И 2,3-ДИГИДРО-1H-ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ROS1
CN103864800A (zh) * 2014-04-03 2014-06-18 定陶县友帮化工有限公司 6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
SI3154959T1 (sl) 2014-05-15 2019-10-30 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4- metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea kot inhibitor TrkA kinaze
WO2015183837A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015183836A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
JP6602834B2 (ja) 2014-06-30 2019-11-06 ターベダ セラピューティクス インコーポレイテッド 標的化コンジュゲートならびにその粒子及び製剤
CA3005158A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Scholar Rock, Inc. Anti-pro/latent-myostatin antibodies and uses thereof
DK3699181T3 (da) 2014-11-16 2023-03-20 Array Biopharma Inc Krystallinsk form af (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorphenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamidhydrogensulfat
CA2971024C (en) 2014-12-15 2023-09-26 Handok Inc. Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors
PT3233103T (pt) 2014-12-18 2021-01-18 Principia Biopharma Inc Tratamento de pênfigo
MA42242A (fr) 2015-06-24 2018-05-02 Principia Biopharma Inc Inhibiteurs de la tyrosine kinase
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
WO2017075495A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Tarveda Therapeutics, Inc. Sstr-targeted conjugates and particles and formulations thereof
RU2751767C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
LT3458456T (lt) 2016-05-18 2021-02-25 Loxo Oncology, Inc. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas
KR102515813B1 (ko) 2016-06-29 2023-03-30 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 변형 방출 제제
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018073193A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN109890820B (zh) * 2016-10-28 2020-11-03 正大天晴药业集团股份有限公司 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
KR20230040375A (ko) 2017-09-22 2023-03-22 오티토픽 인코퍼레이티드 스테아르산마그네슘을 갖는 건조 분말 조성물
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
LT3724191T (lt) 2017-12-15 2022-04-25 Pyramid Biosciences, Inc. 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3-(1h-pirazol-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidino dariniai ir susiję junginiai kaip trk kinazės inhibitoriai, skirti vėžiui gydyti
US20200171030A1 (en) * 2018-01-18 2020-06-04 Integral Biosciences Private Limited Dual inhibitors of alk5 and p38a map kinase
CN108218754B (zh) * 2018-01-23 2021-05-07 广东赛烽医药科技有限公司 一种2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法
TWI816742B (zh) * 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
WO2019169249A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 The Johns Hopkins University INHIBITION OF nSMase FOR THE TREATMENT OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS INFECTION
KR20200141035A (ko) * 2018-03-14 2020-12-17 포천 파마슈티컬즈, 엘티디. TRK 키나제 억제제로서의 치환된 (2-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산-2-일) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘 및 이미다조 [1, 2-b] 피리다진 화합물
WO2019204537A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Genentech, Inc. N-[4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol e-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
GB201811825D0 (en) * 2018-07-19 2018-09-05 Benevolentai Bio Ltd Organic compounds
CN110790739B (zh) * 2018-08-01 2021-10-01 陕西麦科奥特科技有限公司 用于治疗神经系统疾病的化合物及其应用
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
CN111039946A (zh) * 2018-10-15 2020-04-21 上海轶诺药业有限公司 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
CN111302995A (zh) * 2018-12-12 2020-06-19 上海复星星泰医药科技有限公司 一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法
CN109942582B (zh) * 2019-03-15 2020-12-01 上海健康医学院 一种靶向原肌球蛋白激酶trk融合蛋白的pet探针及其合成与应用
JP2022532145A (ja) * 2019-05-09 2022-07-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換ベンズイミダゾロン化合物
CN112142731B (zh) * 2019-06-28 2022-07-22 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2021038419A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Insilico Medicine Ip Limited Kinase inhibitors and methods of synthesis and treatment
WO2021047584A1 (en) * 2019-09-11 2021-03-18 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. SUBSTITUTED (2-AZABICYCLO [3.1.0] HEXAN-2-YL) PYRAZOLO [1, 5-a] PYRIMIDINE AND IMIDAZO [1, 2-b] PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASES INHIBITORS
WO2021067749A2 (en) * 2019-10-02 2021-04-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for the treatment of osteoarthritis
MX2022008930A (es) * 2020-01-22 2022-10-18 Benevolentai Bio Ltd Composiciones farmaceuticas y sus usos.
CN111393347B (zh) * 2020-04-30 2020-11-17 安徽德信佳生物医药有限公司 一种拉洛替尼中间体的合成方法
CN114315900B (zh) * 2020-09-30 2023-09-05 美迪西普胜医药科技(上海)有限公司 3-芳基吡唑并嘧啶类衍生物及其应用
IL303709A (en) * 2020-12-15 2023-08-01 Childrens Hospital Med Ct IRAK and FLT3 inhibitory multicyclic compounds and their uses
WO2022268080A1 (zh) * 2021-06-21 2022-12-29 河南迈英诺医药科技有限公司 Trk激酶抑制剂化合物及其用途
WO2023272701A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Anheart Therapeutics (Hangzhou) Co., Ltd. Crystalline forms of 3-{4-[(2r)-2-aminopropoxy]phenyl}-n-[(1r)- 1-(3-fluorophenyl) ethyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine and salts thereof
CN113480543B (zh) * 2021-07-07 2022-05-17 无锡市第二人民医院 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
CN113564121A (zh) * 2021-08-10 2021-10-29 合肥滴碧云生物科技有限公司 一种造血干细胞冻存方法
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2023245123A2 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Children's Hospital Medical Center Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
WO2024054512A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Alterome Therapeutics, Inc. Akt1 modulators
US20240124450A1 (en) * 2022-09-21 2024-04-18 Pfizer Inc. Novel SIK Inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000213A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US20070093490A1 (en) * 2005-09-02 2007-04-26 Olaf Prien Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316444B1 (en) * 1999-06-30 2001-11-13 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds
ATE311385T1 (de) * 1999-10-27 2005-12-15 Novartis Pharma Gmbh Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika
US7306631B2 (en) * 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US8030327B2 (en) * 2004-11-08 2011-10-04 Mds K.K. Fused imidazole derivative
US20100216798A1 (en) * 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
US20070049591A1 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) * 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2058309A4 (en) * 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
EP2063962A2 (en) * 2006-09-07 2009-06-03 Biogen Idec MA Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
AU2007302263A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
WO2008052734A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
AR067326A1 (es) 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
FR2918061B1 (fr) 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
RS53350B (en) 2008-09-22 2014-10-31 Array Biopharma, Inc. SUBSTITUTED COMPOUNDS OF IMIDASO [1,2-B] PYRIDASINE AS INK KINASE INHIBITORS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000213A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US20070093490A1 (en) * 2005-09-02 2007-04-26 Olaf Prien Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693897C2 (ru) * 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv
RU2716136C2 (ru) * 2015-07-02 2020-03-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические лактамы и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0912668A2 (pt) 2016-01-26
PE20091849A1 (es) 2009-12-21
PA8826501A1 (es) 2010-04-21
WO2009140128A3 (en) 2010-01-07
JP2014098010A (ja) 2014-05-29
EA201001774A1 (ru) 2011-06-30
SV2010003733A (es) 2011-07-05
CA2722418C (en) 2013-09-17
TW201012820A (en) 2010-04-01
UY31821A (es) 2010-01-05
DOP2010000349A (es) 2010-11-30
JP5492194B2 (ja) 2014-05-14
ES2548135T3 (es) 2015-10-14
EP2300469B1 (en) 2015-06-24
CO6321286A2 (es) 2011-09-20
AU2009246687A1 (en) 2009-11-19
ZA201008476B (en) 2012-02-29
CN102056927B (zh) 2014-06-25
KR20110016931A (ko) 2011-02-18
US20110166133A1 (en) 2011-07-07
CN102056927A (zh) 2011-05-11
NI201000194A (es) 2011-03-15
EP2300469A2 (en) 2011-03-30
MA32393B1 (fr) 2011-06-01
ECSP10010676A (es) 2011-01-31
JP2011520887A (ja) 2011-07-21
CL2009001160A1 (es) 2010-06-11
AR071778A1 (es) 2010-07-14
US8507488B2 (en) 2013-08-13
AU2009246687B2 (en) 2012-08-09
KR101324804B1 (ko) 2013-11-01
IL208993A0 (en) 2011-01-31
WO2009140128A2 (en) 2009-11-19
MX2010012457A (es) 2010-12-07
CR11797A (es) 2011-02-16
CA2722418A1 (en) 2009-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019507B1 (ru) Конденсированные азотсодержащие гетероциклы и содержащие их композиции в качестве ингибиторов киназы
US10851080B2 (en) Methods of treatment using pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds
CN108699057B (zh) 5-取代的2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶
KR102212923B1 (ko) 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
US8722692B2 (en) Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors
AU2014364744B2 (en) Novel carboxamides, method for the production thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and use thereof for producing medicaments
EA035039B1 (ru) 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридины
AU2016322848B2 (en) 1-phenylpyrrolidin-2-one derivatives as perk inhibitors
KR20100110888A (ko) 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP2023513854A (ja) 大環状化合物およびその使用
JP6317360B2 (ja) ２−アミノピリジン化合物
WO2013012500A1 (en) Trpv4 antagonists
JP2018522847A (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
KR20130036201A (ko) 헤타릴아미노나프티리딘
US20230391769A1 (en) Substituted heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
EP3740493A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
JP2023545196A (ja) 三複素環誘導体、その医薬組成物及び使用
TW201348240A (zh) 噻吩并嘧啶

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU