JP7057278B2 - Sstr標的化コンジュゲート及び粒子並びにその製剤 - Google Patents
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Description
(X-Y-Z)
[式中、Xはソマトスタチン受容体標的化部分であり;Yはリンカーであり;及びZは活性薬剤である]を有する。一実施形態において、活性薬剤はDM1であってもよい。
本コンジュゲートは粒子の投与後に放出される。本標的化薬物コンジュゲートは、活性分子ターゲティングを透過性・貯留性亢進効果(EPR)及び粒子の全体的な体内分布の改善と組み合わせて利用することにより、標的化粒子又はカプセル化された非標的化薬物の投与と比較してより高い有効性及び忍容性を提供する。
更に、本発明の目的は、時間空間的薬物送達のための改良された化合物、組成物、及び製剤を作製する方法を提供することである。
I.コンジュゲート
コンジュゲートは、標的指向性部分、例えばSSTRに結合することのできる分子にリンカーによって付加された活性薬剤又はそのプロドラッグを含む。本コンジュゲートは、単一の活性薬剤と単一の標的指向性部分との間のコンジュゲート、例えば、構造X-Y-Z[式中、Xは標的指向性部分であり、Yはリンカーであり、及びZは活性薬剤である]を有するコンジュゲートであり得る。
本明細書に記載されるとおりのコンジュゲートは、少なくとも1つの活性薬剤(第1の活性薬剤)を含有する。本コンジュゲートは、第1の活性薬剤と同じであることも又は異なることもある2つ以上の活性薬剤を含有し得る。活性薬剤は、治療用、予防用、診断用、又は栄養用薬剤であってもよい。種々の活性薬剤が当該技術分野において公知であり、本明細書に記載されるコンジュゲートに使用し得る。活性薬剤は、タンパク質又はペプチド、小分子、核酸又は核酸分子、脂質、糖、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、又はこれらの組み合わせであってもよい。一部の実施形態において、活性薬剤は、抗原、アジュバント、放射性物質、イメージング剤(例えば蛍光部分)又はポリヌクレオチドである。一部の実施形態において、活性薬剤は有機金属化合物である。
活性薬剤は癌療法薬であってもよい。癌療法薬としては、例えば、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)又はFasリガンドなどの細胞死受容体作動薬、又は細胞死受容体に結合し若しくはそれを活性化させ、又は他の方法でアポトーシスを誘導する任意のリガンド又は抗体が挙げられる。好適な細胞死受容体としては、限定はされないが、TNFR1、Fas、DR3、DR4、DR5、DR6、LTβR及びこれらの組み合わせが挙げられる。
シド、テロキシロン、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、サリドマイド、チアミプリン、チオコラリン、チオグアニン、チオテパ、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、サイマルファシン、サイモポエチン受容体作動薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、エチルエチオプルプリンすず、チラパザミン、チタノセンジクロリド、塩酸トポテカン、トプセンチン、トレミフェン、クエン酸トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害薬、酢酸トレストロン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、塩酸ツブロゾール、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害薬、チルホスチン類、UBC阻害薬、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、泌尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン(veramine)、ベルジン類、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンレウロシン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、ビンキサルチン(vinxaltine)、硫酸ビンゾリジン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、又は塩酸ゾルビシンであってもよい。
本明細書に記載されるとおりの標的指向性リガンド(標的指向性部分とも称される)には、1つ以上のSSTR、例えば、ヒトSSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、又はSSTR5に結合することのできる任意の分子が含まれる。かかる標的指向性リガンドは、ペプチド、抗体模倣体、核酸(例えばアプタマー)、ポリペプチド(例えば抗体)、糖タンパク質、小分子、炭水化物、又は脂質であってもよい。一部の実施形態において、標的指向性部分はソマトスタチン又はソマトスタチン類似体(somatostation analog)である。
国際公開第03/057214号パンフレット(2003年)
米国特許出願公開第20030191134号明細書(2003年)
米国特許出願公開第20030083241号明細書(2003年)
米国特許第6,316,414号明細書(2001年)
国際公開第02/10215号パンフレット(2002年)
国際公開第99/22735号パンフレット(1999年)
国際公開第98/08100号パンフレット(1998年)
国際公開第98/44921号パンフレット(1998年)
国際公開第98/45285号パンフレット(1998年)
国際公開第98/44922号パンフレット(1998年)
欧州特許出願第P5164 EU号明細書(発明者:G.ケリ(G.Keri));
ファン・ビンスト・G(Van Binst,G.)ら著、ペプチド・リサーチ(Peptide Research)、1992年、第5巻、p.8;
ホルバート・A(Horvath,A.)ら著、抄録「抗腫瘍活性を有するソマトスタチン類似体のコンホメーション(Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity)」、第22回ヨーロッパペプチドシンポジウム、1992年9月13~19日、スイス、インターラーケン;
国際公開第91/09056号パンフレット(1991年);
欧州特許出願公開第0 363 589 A2号明細書(1990年);
米国特許第4,904,642号明細書(1990年);
米国特許第4,871,717号明細書(1989年);
米国特許第4,853,371号明細書(1989年);
米国特許第4,725,577号明細書(1988年);
米国特許第4,684,620号明細書(1987年);
米国特許第4,650,787号明細書(1987年);
米国特許第4,603,120号明細書(1986年);
米国特許第4,585,755号明細書(1986年);
欧州特許出願公開第0 203 031 A2号明細書(1986年);
米国特許第4,522,813号明細書(1985年);
米国特許第4,486,415号明細書(1984年);
米国特許第4,485,101号明細書(1984年);
米国特許第4,435,385号明細書(1984年);
米国特許第4,395,403号明細書(1983年);
米国特許第4,369,179号明細書(1983年);
米国特許第4,360,516号明細書(1982年);
米国特許第4,358,439号明細書(1982年);
米国特許第4,328,214号明細書(1982年);
米国特許第4,316,890号明細書(1982年);
米国特許第4,310,518号明細書(1982年);
米国特許第4,291,022号明細書(1981年);
米国特許第4,238,481号明細書(1980年);
米国特許第4,235,886号明細書(1980年);
米国特許第4,224,199号明細書(1980年);
米国特許第4,211,693号明細書(1980年);
米国特許第4,190,648号明細書(1980年);
米国特許第4,146,612号明細書(1979年);
米国特許第4,133,782号明細書(1979年);
米国特許第5,506,339号明細書(1996年);
米国特許第4,261,885号明細書(1981年);
米国特許第4,728,638号明細書(1988年);
米国特許第4,282,143号明細書(1981年);
米国特許第4,215,039号明細書(1980年);
米国特許第4,209,426号明細書(1980年);
米国特許第4,190,575号明細書(1980年);
欧州特許第0 389 180号明細書(1990年);
欧州特許出願第0 505 680号明細書(1982年);
欧州特許出願第0 083 305号明細書(1982年);
欧州特許出願第0 030 920号明細書(1980年);
国際公開第88/05052号パンフレット(1988年);
国際公開第90/12811号パンフレット(1990年);
国際公開第97/01579号パンフレット(1997年);
国際公開第91/18016号パンフレット(1991年);
英国特許出願第2,095,261号明細書(1981年);
仏国特許出願第2,522,655号明細書(1983年);及び
国際公開第04/093807号パンフレット(2004年)。
米国特許第5,620,955号明細書(1997年)
米国特許第5,723,578号明細書(1998年)
米国特許第5,843,903号明細書(1998年)
米国特許第5,877,277号明細書(1999年)
米国特許第6,156,725号明細書(2000年)
米国特許第6,307,017号明細書(2001年)
国際公開第90/03980号パンフレット(1990年)
国際公開第91/06563号パンフレット(1991年)
国際公開第91/17181号パンフレット(1991年)
国際公開第94/02018号パンフレット(1994年)
国際公開第94/21674号パンフレット(1994年)
国際公開第04/093807号パンフレット(2004年);
ソマトスタチンペプチド及び類似体の合成方法については十分に実証されており、前掲の参考文献に例示されるとおり当業者の能力の範囲内にある。以下の例に更なる合成手順を提供する。以下の例はまた、本発明の標的化細胞傷害性化合物の合成方法も例示する。治療剤又は細胞傷害剤の特異的ターゲティングにより、生物活性ペプチドに特異的な受容体を発現する腫瘍を選択的に破壊することが可能になる。例えば、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍には、肺、乳房、前立腺、結腸、脳、胃腸管、神経内分泌軸、肝臓、又は腎臓の新生物が含まれる(シェール(Schaer)ら著、インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int.J.Cancer)、第70巻、p.530~537、1997年;シャーヴ(Chave)ら著、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(Br.J.Cancer)、第82巻、第1号、p.124~130、2000年;エバンス(Evans)ら著、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(Br.J.Cancer)、第75巻、第6号、p.798~803、1997年を参照)。
本コンジュゲートは、活性薬剤と標的指向性部分とをつなぐ1つ以上のリンカーを含有する。リンカーYが1つ以上の活性薬剤と1つ以上の標的指向性リガンドとに結合することによってコンジュゲートが形成される。リンカーYは、エステル結合、ジスルフィド、アミド、アシルヒドラゾン、エーテル、カルバメート、炭酸塩、及び尿素から独立して選択される官能基によって標的指向性部分X及び活性薬剤Zに付加される。或いはリンカーは、チオールとマレイミドとの間、アジドとアルキンとの間のコンジュゲーションによってもたらされるような、切断不可能な基によって標的指向性リガンド又は活性薬物のいずれかに付加されてもよい。リンカーは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから各々独立して選択される1つ以上の基によって置換されており、ここでカルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各々は、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから各々独立して選択される1つ以上の基によって置換されている。
X’は存在しないか、又はカルボニル、アミド、尿素、アミノ、エステル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、1つ以上の天然又は非天然アミノ酸、チオ又はスクシンイミドから独立して選択されるかのいずれかであり;R1及びR2は存在しないか、又はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ポリエチレングリコール(2~30単位)で構成されるかのいずれかであり;Y’は存在しないか、置換又は非置換1,2-ジアミノエタン、ポリエチレングリコール(2~30単位)又はアミドであり;Z’は存在しないか、又はカルボニル、アミド、尿素、アミノ、エステル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、チオ又はスクシンイミドから独立して選択されるかのいずれかである。一部の実施形態において、リンカーは、1つの活性薬剤分子を2つ以上のリガンドに連結させること、又は1つのリガンドを2つ以上の活性薬剤分子に連結させることを可能にし得る。
式IaのAはスペーサー単位であり、存在しないか、又は以下の置換基から独立して選択されるかのいずれかである。各置換基について、破線は、X、Z又はAの別の独立して選択される単位との置換部位を表し、ここでX、Z、又はAは置換基のいずれの側にも付加され得る:
一部の実施形態において、本コンジュゲートは、式Ic:
式IcのCは、リジン、2,3-ジアミノプロパン酸、2,4-ジアミノ酪酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、及びシステインなどのアミノ酸を含めた、アミン類、カルボン酸類、チオール類、又はスクシンイミド類から選択される、スペーサー単位、リガンド、又は活性薬物を共有結合的に付加するための3~6個の官能基を含有する分枝状単位である。
1)シクロ(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)ベースのDM1コンジュゲート
一部の実施形態において、シクロ(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)がソマトスタチン受容体標的化部分として使用され、及び本コンジュゲートは、
一部の実施形態において、標的指向性部分は、アミド結合を作ることが可能なアミノ酸を含有する。一部の実施形態において、リンカーは、アミド結合、即ち、-NH-CO-、又は-CO-NH-(窒素上の水素は置換されていてもよい)を介して標的指向性部分に結合する。一部の実施形態において、リンカーはアミド結合を介して標的指向性部分に結合しない。一部の実施形態において、リンカーは、アミド結合、即ち、-NH-CO-、又は-CO-NH-(窒素上の水素は置換されていてもよい)を含む。
一部の実施形態において、ソマトスタチン受容体標的化部分はペプチドであり、及びリンカーはソマトスタチン受容体標的化部分のC末端に結合する。一部の実施形態において、ソマトスタチン受容体標的化部分はTATE又はTATE誘導体であり、ここでリンカーはTATE又はTATE誘導体のC末端に結合し、C末端TATEベースのDM1コンジュゲートと称される。C末端DM1コンジュゲートは、
Ar1及びAr2は、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基(任意選択で1つ以上の基によって置換されている)から独立して選択される]の一般構造を有する。
リンカーがソマトスタチン受容体標的化部分のC末端に結合した、ソマトスタチン受容体標的化部分がTATEであるDM1コンジュゲートの非限定的な例を表2に示す:
一部の実施形態において、ソマトスタチン受容体標的化部分はペプチドであり、及びリンカーはソマトスタチン受容体標的化部分のN末端に結合する。一部の実施形態において、標的部分は、オクトレオチド、バプレオチド、及びTATEから選択される。一部の実施形態において、リンカーとソマトスタチン受容体標的化部分のN末端とをつなぐ共有結合はアミド結合、即ち-NH-CO-である。一部の実施形態において、リンカーは、アミン結合、即ち-NH-CH2-(炭素上の水素は置換されていてもよい)を介してソマトスタチン受容体標的化部分のN末端に結合する。一部の実施形態において、リンカーは、尿素結合、即ち-NH-CO-NH-を介してソマトスタチン受容体標的化部分のN末端に結合する。N末端DM1コンジュゲートは、
Ar1は、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基(任意選択で1つ以上の基によって置換されている)から選択される]の一般構造を有する。一部の実施形態において、R1又はR2のうちの少なくとも一方はDM1を含む。
一部の実施形態において、ソマトスタチン受容体標的化部分はオクトレオチド又はTATEなどの標的指向性リガンドであり、ここで標的指向性リガンドのD-Phe残基のフェニル環はリンカー含有部分によって置換されている。D-Phe置換DM1コンジュゲートは、
1つ以上のコンジュゲートを含有する粒子は、ポリマー粒子、脂質粒子、固体脂質粒子、無機粒子、又はこれらの組み合わせ(例えば、脂質安定化ポリマー粒子)であり得る。一部の実施形態において、粒子はポリマー粒子であるか、又はポリマーマトリックスを含有する。粒子は、本明細書に記載されるポリマー又はその誘導体若しくは共重合体のいずれかを含有し得る。粒子は、概して1つ以上の生体適合性ポリマーを含有する。ポリマーは生分解性ポリマーであってもよい。ポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、又は両親媒性ポリマーであってもよい。一部の実施形態において、粒子は、追加的な標的指向性部分が付加された1つ以上のポリマーを含有する。
本粒子は上記に記載したとおりの1つ以上のコンジュゲートを含有する。コンジュゲートは、粒子の内面上、粒子の外面上、又は両方に存在し得る。本粒子は、上記に記載される1つ以上のコンジュゲートと対イオンとによって形成される疎水性イオン対形成複合体又は疎水性イオン対を含み得る。
本粒子は1つ以上のポリマーを含有し得る。ポリマーは、以下のポリエステル:本明細書では「PGA」と称される、グリコール酸単位を含むホモポリマー、及び本明細書ではまとめて「PLA」と称される、ポリ-L-乳酸、ポリ-D-乳酸、ポリ-D,L-乳酸、ポリ-L-ラクチド、ポリ-D-ラクチド、及びポリ-D,L-ラクチドなど、乳酸単位を含むホモポリマー、及び本明細書ではまとめて「PCL」と称される、ポリ(ε-カプロラクトン)など、カプロラクトン単位を含むホモポリマー;及び本明細書ではまとめて「PLGA」と称される、乳酸:グリコール酸の比によって特徴付けられる様々な形態のポリ(乳酸-co-グリコール酸)及びポリ(ラクチド-co-グリコリド)など、乳酸単位とグリコール酸単位とを含む共重合体;及びポリアクリレート類、及びこれらの誘導体のうちのもう一つを含有し得る。例示的ポリマーにはまた、本明細書ではまとめて「PEG化ポリマー」と称される、様々な形態のPLGA-PEG又はPLA-PEG共重合体など、ポリエチレングリコール(PEG)と前述のポリエステル類との共重合体も含まれる。特定の実施形態では、PEG領域がポリマーと共有結合的に会合することにより、切断可能なリンカーによって「PEG化ポリマー」が生じ得る。
本粒子は1つ以上の脂質又は両親媒性化合物を含有し得る。例えば、本粒子は、リポソーム、脂質ミセル、固体脂質粒子、又は脂質安定化ポリマー粒子であってもよい。脂質粒子は、1つの脂質又は異なる脂質の混合物で作られていてもよい。脂質粒子は、生理的pHで中性、アニオン性、又はカチオン性であり得る1つ以上の脂質で形成される。脂質粒子は、一部の実施形態において、1つ以上の生体適合性脂質を取り入れる。脂質粒子は2つ以上の脂質の組み合わせを用いて形成されてもよい。例えば、荷電脂質を生理的pHで非イオン性又は非荷電の脂質と組み合わせてもよい。
本粒子は、本コンジュゲート中のものに加えて1つ以上の追加の活性薬剤を含有し得る。追加の活性薬剤は、上記に列挙するとおりの治療用、予防用、診断用、又は栄養用薬剤であってもよい。追加の活性薬剤は、任意の量、例えば、粒子の重量を基準として約0.5%~約90%、約0.5%~約50%、約0.5%~約25%、約0.5%~約20%、約0.5%~約10%、又は約5%~約10%(w/w)で存在し得る。一実施形態において、薬剤は約0.5%~約10%の負荷w/wで配合される。
本粒子は、本コンジュゲートの標的指向性部分に加え、粒子を特異的な器官、組織、細胞型、又は細胞内コンパートメントに標的化させる1つ以上の標的指向性部分を含有し得る。追加の標的指向性部分は、粒子の表面上、粒子の内面上、又は両方に存在し得る。追加の標的指向性部分は粒子の表面上に固定化されてもよく、例えば、本粒子のポリマー又は脂質に共有結合的に付加されてもよい。一部の実施形態において、追加の標的指向性部分は、標的指向性部分が粒子の表面上に配向するように両親媒性ポリマー又は脂質に共有結合的に付加される。
一部の実施形態において、組成物がヒト、ヒト患者又は対象に投与される。本開示の目的上、語句「活性成分」は、概して、本明細書に記載されるとおりの送達されるコンジュゲート又はコンジュゲートを含む粒子を指す。
医薬製剤は、薬学的に許容可能な賦形剤を更に含むことができ、賦形剤には、本明細書で使用されるとき、所望の特定の剤形に適するとおりのあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散又は懸濁助剤、界面活性薬剤、等張剤、増粘又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。「レミントンの薬学の科学と実践(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.ジェナーロ(A.R.Gennaro)(リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams & Wilkins)、メリーランド州ボルチモア(Baltimore,MD)、2006年;全体として参照により本明細書に援用される)が、医薬組成物の製剤化に用いられる様々な賦形剤及びその公知の調製技法を開示している。任意の望ましくない生物学的効果の発生又はその他、医薬組成物の任意の他の1つ又は複数の構成成分との有害な形での相互作用によるなど、任意の従来の賦形剤媒体が物質又はその誘導体と不適合である場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあることが企図される。
投与
本発明のコンジュゲート又は粒子は、治療上有効な結果をもたらす任意の経路によって投与され得る。そのような経路としては、限定はされないが、経腸、胃腸、硬膜外、経口、経皮、硬膜外(硬膜周囲)、脳内(大脳の中に)、脳室内(脳室の中に)、皮膚上(皮膚の上への適用)、皮内(皮膚それ自体の中に)、皮下(皮膚の下に)、鼻腔投与(鼻を通じて)、静脈内(静脈の中に)、動脈内(動脈の中に)、筋肉内(筋肉の中に)、心臓内(心臓の中に)、骨内注入(骨髄の中に)、髄腔内(脊柱管の中に)、腹腔内(腹膜の中への注入又は注射)、膀胱内注入、硝子体内(眼を通じて)、陰茎海綿体内注射(陰茎の基部の中に)、腟内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(全身に分布させるための無傷の皮膚を通じた拡散)、経粘膜(粘膜を通じた拡散)、インサフレーション(鼻からの吸い込み)、舌下、唇下、浣腸、点眼薬(結膜上に)、又は点耳薬が挙げられる。具体的な実施形態において、組成物は、それが血液脳関門、血管関門、又は他の上皮性関門を通り抜けることを可能にする方法で投与され得る。
本コンジュゲート又は粒子は、注射又は注入などの非経口送達用に溶液、懸濁液又はエマルションの形態で製剤化することができる。本製剤は、全身的に、局部的に、又は治療しようとする器官又は組織に直接、投与することができる。
B.粘膜用局所製剤
本コンジュゲート又は粒子は、粘膜表面への局所投与用に製剤化することができる。局所投与に好適な剤形としては、クリーム、軟膏(ointment)、軟膏(salve)、スプレー、ゲル、ローション、エマルション、液体、及び経皮パッチが挙げられる。本製剤は、経粘膜、経上皮、又は経内皮投与用に製剤化し得る。本組成物は、1つ以上の化学的浸透促進剤、膜透過剤、膜輸送剤、皮膚軟化剤、界面活性剤、安定剤、及びこれらの組み合わせを含有する。一部の実施形態において、本コンジュゲート又は粒子は、溶液又は懸濁液などの液体製剤、ローション又は軟膏などの半固形製剤、又は固形製剤として投与することができる。一部の実施形態において、本コンジュゲート又は粒子は、点眼薬など、溶液及び懸濁液を含めた液体として、又は眼又は経腟的若しくは経直腸的など、粘膜に対する半固形製剤として製剤化される。
本発明は、本明細書に記載されるとおりのコンジュゲート又はコンジュゲートを含有する粒子を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載されるとおりのコンジュゲート又はコンジュゲートを含有する粒子は、疾患、障害、及び/又は病態(例えば、作業記憶欠損に関連する疾患、障害、及び/又は病態)の予防又は治療又はイメージングに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて対象に投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、詳細な組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて対象毎に異なり得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、局所、鼻腔内、気管内、又は注射用(例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下)など、本明細書に記載される剤形に製剤化することができる。
非経口投与用の液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及び/又はエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、限定はされないが、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール類及び脂肪酸エステル類、及びこれらの混合物を含めた、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。非経口投与用の特定の実施形態において、組成物は、クレモフォール(登録商標)(CREMOPHOR(登録商標))、アルコール類、油、変性油、グリコール類、ポリソルベート類、シクロデキストリン類、ポリマー、及び/又はこれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合されてもよい。
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は公知の技術により製剤化することができ、好適な分散剤、湿潤剤、及び/又は懸濁剤を含み得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤及び/又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、及び/又はエマルション、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。利用し得る許容可能な媒体及び溶媒の中には、限定はされないが、水、リンゲル溶液(U.S.P.)、及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒として用いられている。この目的上、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含め、任意の無刺激性固定油を用いることができる。注射剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸を使用することができる。
肺内送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤はまた、医薬組成物の鼻腔内送達にも使用し得る。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み且つ約0.2μm~500μmの平均粒子を有する粗末であり得る。かかる製剤は、嗅ぐようにして、即ち鼻の近くに保持した粉末容器から鼻道を介して急速吸入することによって投与され得る。
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬、及び顆粒の固形投薬形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングで調製することができる。コーティングは任意選択で乳白剤を含んでもよく、任意選択で遅延する形で腸管の特定の部分において1つ又は複数の活性成分のみを放出する又はそれを優先的に放出する組成物のコーティングであってもよい。使用し得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物が、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール類などの賦形剤を使用する軟充填及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
様々な実施形態において、粒子の作製方法は、コンジュゲートを提供すること;粒子を形成するためのPLA-PEG又はPLGA-PEGなどの主薬成分を提供すること;コンジュゲートと主薬成分とを有機溶液中に合わせて第1の有機相を形成すること;及び第1の有機相を第1の水溶液と合わせて第2の相を形成すること;第2の相を乳化してエマルション相を形成すること;及び粒子を回収することを含む。様々な実施形態において、エマルション相は更にホモジナイズされる。
ポリマー粒子の作製方法は当該技術分野において公知である。ポリマー粒子は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法を用いて調製することができる。一般的なマイクロカプセル化技法としては、限定はされないが、噴霧乾燥、界面重合、ホットメルトカプセル化、相分離カプセル化(自然エマルションマイクロカプセル化、溶媒蒸発マイクロカプセル化、及び溶媒除去マイクロカプセル化)、コアセルベーション、低温ミクロスフェア形成、及び転相ナノカプセル化(PIN)が挙げられる。これらの方法の概要を以下に提供する。
噴霧乾燥法を用いてポリマー粒子を形成する方法が米国特許第6,620,617号明細書に記載されている。この方法では、ポリマーを塩化メチレンなどの有機溶媒又は水に溶解させる。このポリマー溶液中に、粒子に配合する既知量の1つ以上のコンジュゲート又は追加の活性薬剤を懸濁(不溶性活性薬剤の場合)又は共溶解(可溶性活性薬剤の場合)する。圧縮ガス流によって駆動される微粒子化ノズルにこの溶液又は分散液を圧送し、得られたエアロゾルを加熱したエアサイクロンに懸濁して微液滴から溶媒を蒸発させると粒子が形成される。この方法を用いて0.1~10ミクロンの範囲のミクロスフェア/ナノスフェアを得ることができる。
界面重合もまた、1つ以上のコンジュゲート及び/又は活性薬剤のカプセル化に用いることができる。この方法を用いて、モノマー及びコンジュゲート又は1つ又は複数の活性薬剤を溶媒中に溶解させる。第1のモノマーと不混和性の第2の溶媒(典型的には水溶液)中に第2のモノマーを溶解させる。第1の溶液を第2の溶液中に撹拌して懸濁することにより、エマルションが形成される。エマルションが安定化したところで水相に開始剤を加えると、エマルションの各液滴の界面で界面重合が起こる。
マシオウィッツ(Mathiowitz)ら著、リアクテイブ・ポリマーズ(Reactive Polymers)、第6巻、p.275、1987年に記載されるとおりのホットメルトマイクロカプセル化方法を用いると、ポリエステル類及びポリ無水物などのポリマーからミクロスフェアを形成することができる。この方法を用いる一部の実施形態では、3,000~75,000ダルトンの分子量のポリマーが使用される。この方法では、初めにポリマーを溶融させて、次に50ミクロン未満に篩別しておいた配合しようとする1つ以上の活性薬剤の固体粒子と混合する。この混合物を非混和性溶媒中(シリコン油など)に懸濁し、及び常に撹拌しながら、ポリマーの融点を5℃上回るまで加熱する。エマルションが安定化したところで、それをポリマー粒子が固まるまで冷却する。得られたミクロスフェアを石油エーテルでデカントすることにより洗浄すると、自由流動性粉末が生じる。
相分離マイクロカプセル化法では、任意選択でカプセル化する1つ以上の活性薬剤の存在下、ポリマー溶液を撹拌する。材料を撹拌することにより均一に懸濁し続ける一方で、この溶液にポリマーに対する非溶媒を徐々に加えてポリマーの溶解度を低下させる。溶媒及び非溶媒中のポリマーの溶解度に応じて、ポリマーは沈殿するか、又はポリマーリッチ相とポリマープア相とに相分離するかのいずれかである。適切な条件下では、ポリマーリッチ相中のポリマーが連続相との界面に移動することになり、外側ポリマーシェルを有する液滴に1つ又は複数の活性薬剤がカプセル化され得る。
自然乳化は、温度を変化させるか、溶媒を蒸発させるか、又は化学的架橋剤を加えることにより、上記で形成した乳化液体ポリマー液滴を固めることを伴う。カプセル材の物理的及び化学的特性、並びに新生粒子に任意選択で配合される1つ以上の活性薬剤の特性により、好適なカプセル化方法が決まる。疎水性、分子量、化学安定性、及び熱安定性などの要因がカプセル化に影響する。
溶媒蒸発法を用いたミクロスフェアの形成方法が、マシオウィッツ(Mathiowitz)ら著、ジャーナル・スキャニング・マイクロスコピー(J.Scanning Microscopy)、第4巻、p.329、1990年;ベック(Beck)ら著、ファーティリティ・アンド・ステリリティ(Fertil.Steril.)、第31巻、p.545、1979年;ベック(Beck)ら著、アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステトリクス・アンド・ガイネコロジー(Am.J.Obstet.Gynecol.)、第135巻、第3号、p.1979;ベニータ(Benita)ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ(J.Pharm.Sci.)、第73巻、p.1721、1984年;及び米国特許第3,960,757号明細書に記載されている。ポリマーを塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒に溶解させる。この溶液に、配合する1つ以上の活性薬剤を任意選択で加え、ポリ(ビニルアルコール)などの界面活性薬剤を含有する水溶液にこの混合物を懸濁する。得られたエマルションを有機溶媒がほぼ蒸発するまで撹拌すると、固体のマイクロ粒子/ナノ粒子が残る。この方法は、ポリエステル類及びポリスチレンなどの比較的安定したポリマーに有用である。
溶媒除去マイクロカプセル化法は主にポリ無水物向けに設計され、例えば国際公開第93/21906号パンフレットに記載されている。この方法では、配合する物質を塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中の選択ポリマーの溶液に分散又は溶解させる。この混合物をシリコン油などの有機油中で撹拌することによって懸濁すると、エマルションが形成される。この手順により、1~300ミクロンの範囲のミクロスフェアを得ることができる。ミクロスフェアに配合し得る物質としては、医薬品、農薬、栄養素、イメージング剤、及び金属化合物が挙げられる。
コアセルベーション法を用いた様々な物質のカプセル化手順は、当該技術分野において、例えば英国特許第B-929 406号明細書;同第B-929 401号明細書;及び米国特許第3,266,987号明細書、同第4,794,000号明細書、及び同第4,460,563号明細書で公知である。コアセルベーションは、マクロ分子溶液を2つの不混和液相に分離することを伴う。一方の相は、高濃度のポリマーカプセル材(及び任意選択で1つ以上の活性薬剤)を含有する濃密コアセルベート相であり、一方、第2の相は低濃度のポリマーを含有する。濃密コアセルベート相内で、ポリマーカプセル材はナノスケール又はマイクロスケールの液滴を形成する。コアセルベーションは、温度変化、非溶媒の添加又はマイクロ塩の添加によるか(単純コアセルベーション)、又は別のポリマーの添加によってポリマー間複合体を形成させることにより(複合コアセルベーション)誘導し得る。
制御放出粒子の超低温キャスティング方法が、米国特許第5,019,400号明細書に記載されている。この方法では、ポリマーを溶媒中に、任意選択で1つ以上の溶解又は分散した活性薬剤と共に溶解させる。次にこの混合物を霧化して、ポリマー物質溶液の凝固点未満の温度の非溶媒液体が入ったベッセルに吹き込み、ポリマー液滴を凍結させる。液滴及びポリマーの非溶媒を加温すると、液滴中の溶媒が融解し、これを非溶媒中に抽出すると、ミクロスフェアの硬化が生じる。
粒子はまた、転相ナノカプセル化(PIN:phase inversion nanoencapsulation)方法を用いて形成することもでき、ここではポリマーを「良好な」溶媒に溶解し、薬物など、配合する物質の微粒子をポリマー溶液に混合又は溶解して、この混合物をポリマーに対する強非溶媒に注入すると、好条件下ではポリマーミクロスフェアが自然に生じ、ここでポリマーは粒子で被覆されるか、又は粒子がポリマー中に分散するかのいずれかである。例えば、米国特許第6,143,211号明細書を参照のこと。この方法を用いると、例えば約100ナノメートル~約10ミクロンを含む幅広いサイズのナノ粒子及びマイクロ粒子の単分散集合体を生じさせることができる。
8.エマルション方法
一部の実施形態において、粒子はエマルション溶媒蒸発法を用いて調製される。例えば、ポリマー材料を水不混和性有機溶媒に溶解し、薬物溶液又は薬物溶液の組み合わせと混合する。一部の実施形態では、カプセル化しようとする治療用、予防用、又は診断用薬剤の溶液をポリマー溶液と混合する。ポリマーは、限定はされないが、以下:PLA、PGA、PCL、これらの共重合体、ポリアクリレート類、前述のPEG化ポリマーのうちの1つ以上であってもよい。薬物分子は、上記に記載したとおりの1つ以上のコンジュゲートと1つ以上の追加の活性薬剤とを含み得る。水不混和性有機溶媒は、限定はされないが、以下:クロロホルム、ジクロロメタン、及び酢酸アシルのうちの1つ以上であってもよい。薬物は、限定はされないが、以下:アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル及びジメチルスルホキシド(DMSO)のうちの1つ以上に溶解させることができる。
別の実施形態では、ナノ沈殿方法又はマイクロ流体デバイスを使用してナノ粒子を含有するコンジュゲートが調製される。ポリマー材料を含有するコンジュゲートを薬物又は薬物の組み合わせと、任意選択で追加のポリマーを含有する水混和性有機溶媒中に混合する。追加のポリマーは、限定はされないが、以下:PLA、PGA、PCL、これらの共重合体、ポリアクリレート類、前述のPEG化ポリマーのうちの1つ以上であってもよい。水混和性有機溶媒は、限定はされないが、以下:アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル及びジメチルスルホキシド(DMSO)のうちの1つ以上であってもよい。次に得られた混合物溶液を水溶液などのポリマー非溶媒に加えると、ナノ粒子溶液が得られる。
マイクロフルイディクスを用いた粒子の作製方法は当該技術分野において公知である。好適な方法としては、米国特許出願公開第2010/0022680 A1号明細書に記載されるものが挙げられる。一般に、マイクロ流体デバイスは、混合装置に合流する少なくとも2つのチャネルを備える。これらのチャネルは典型的にはポリマー表面のリソグラフィ、エッチング、エンボス加工、又は成形によって形成される。各チャネルに流体供給源が取り付けられ、供給源に圧力を加えるとチャネルに流体の流れが生じる。圧力はシリンジ、ポンプ、及び/又は重力によって加えられ得る。ポリマー、標的指向性部分、脂質、薬物、ペイロード等を含む流入溶液の流れが集まって混合され、得られた混合物をポリマー非溶媒溶液と合わせると、表面上に所望のサイズ及び密度の部分を有する粒子が形成される。流入チャネルの圧力及び流量並びに流体供給源の性質及び組成を変えることにより、再現可能なサイズ及び構造の粒子を作製することができる。
脂質粒子の作製方法は当該技術分野において公知である。脂質粒子は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法を用いて調製された脂質ミセル、リポソーム、又は固体脂質粒子であってもよい。活性薬剤をカプセル化する脂質粒子を作成するための一般的な技法としては、限定はされないが、高圧ホモジナイゼーション法、超臨界流体法、エマルション法、溶媒拡散法、及び噴霧乾燥が挙げられる。これらの方法の概要を以下に提供する。
高圧ホモジナイゼーションは、脂質ミセル、リポソーム、及び固体脂質粒子を含めた、狭い粒径分布の小型脂質粒子を作製するために用いられる確実で強力な技法である。高圧ホモジナイザーは高圧(100~2000バール)で微小ギャップ(数ミクロン範囲)に液体を押し通す。流体は、室温で液体の脂質を含有するか、又は室温で固体の脂質の溶融物を含有し得る。流体は極めて短い距離で極めて高速に(1000Km/h超)加速する。これにより高いずり応力及びキャビテーション力が生じ、粒子が概してサブミクロン範囲に至るまで破壊される。概して5~10%の脂質含量が用いられるが、最大40%の脂質含量もまた研究されている。
ホットホモジナイゼーションは脂質の融点を上回る温度で行われ、従ってエマルションのホモジナイゼーションと見なすことができる。高剪断混合により、薬物が負荷された脂質溶融物と水性乳化剤相とのプレエマルションが得られる。プレエマルションのHPHは脂質の融点を上回る温度で行われる。所望のサイズの脂質粒子を作製するため、温度、圧力、及びサイクル数を含めた幾つものパラメータを調整することができる。一般に、温度が高いほど、内相の粘度が低下するため粒径が小さくなる。しかしながら、高温では薬物及び担体の分解速度が高まる。ホモジナイゼーション圧力又はサイクル数を増加させると、粒子の運動エネルギーが高くなるため多くの場合に粒径が増加することになる。
コールドホモジナイゼーションは、ホットホモジナイゼーションに代わるものとして開発された。コールドホモジナイゼーションは、温度によって誘発される薬物分解又はホモジナイゼーション中の水相への薬物分布などの問題に悩まされることがない。コールドホモジナイゼーションは固体脂質粒子に特に有用であるが、少し変更して適用することによりリポソーム及び脂質ミセルを作製し得る。この技法では、薬物を含有する脂質溶融物を冷却し、この固体脂質を粉砕して脂質マイクロ粒子にし、これらの脂質マイクロ粒子を低温の界面活性剤溶液に分散させてプレ懸濁液を生じさせる。このプレ懸濁液を室温以下でホモジナイズし、ここで重力の力は十分に強力であるため脂質マイクロ粒子は破壊されて直接固体脂質ナノ粒子になる。
脂質ミセル、リポソーム、及び固体脂質粒子を含めた脂質粒子は、超音波処理/高速ホモジナイゼーションによって調製することができる。超音波処理及び高速ホモジナイゼーションの両方の組み合わせが小型脂質粒子の作製に特に有用である。このプロセスにより、10nm~200nm、例えば50nm~100nmの粒径範囲のリポソームが形成される。
脂質粒子は溶媒蒸発手法によって調製することができる。水相中に乳化した水不混和性有機溶媒(例えばシクロヘキサン)に親油性材料を溶解する。溶媒を蒸発させると、水性媒体中に脂質が沈殿することにより粒子の分散液が形成される。温度、圧力、溶媒の選択などのパラメータを用いて粒径及び分布を制御することができる。溶媒蒸発速度は圧力の増加/減少又は温度の増加/減少によって調整し得る。
脂質粒子は溶媒乳化-拡散法によって調製することができる。初めに脂質をエタノール及びアセトンなどの有機相中に溶解させる。酸性水相を使用してゼータ電位を調整し、脂質コアセルベーションを生じさせる。連続フローモードにより、水及びアルコールを継続的に拡散させて脂質溶解度を低下させることが可能であり、それにより熱力学的な不安定性が生じ、リポソームが生成される。
リポソーム及び固体脂質粒子を含めた脂質粒子は、超臨界流体法により調製することができる。超臨界流体手法には、他の調製方法で用いられる有機溶媒の代替又は減量という利点がある。脂質、カプセル化する活性薬剤、及び賦形剤を高圧で超臨界溶媒中に溶媒和させることができる。超臨界溶媒は最も一般的にはCO2であるが、他の超臨界溶媒が当該技術分野において公知である。脂質の溶解度を増加させるため、少量の共溶媒を使用してもよい。エタノールが一般的な共溶媒であるが、概して製剤に安全であると見なされる他の少量の有機溶媒を使用することができる。脂質粒子、脂質ミセル、リポソーム、又は固体脂質粒子は、超臨界溶液の膨張によるか、又は非溶媒水相中への注入によって得ることができる。超臨界溶媒、共溶媒、非溶媒、温度、圧力等を調整することによって粒子形成及び粒径分布を制御し得る。
マイクロエマルションに基づく脂質粒子の作製方法は当該技術分野において公知である。これらの方法は、多相系、通常二相系の希釈に基づく。脂質粒子を作製するためのエマルション方法は、概して、脂質を含有する多量の不混和性有機溶液に少量の水性媒体を加えることによる油中水型エマルションの形成を伴う。この混合物を撹拌して水性媒体を微小な液滴として有機溶媒全体に分散させると、脂質がひとりでに有機相と水相との間の境界に単層状に整列する。液滴のサイズは、圧力、温度、適用する撹拌及び存在する脂質の量によって制御する。
ポリマー粒子の作製に関して上記に記載されるものと同様の噴霧乾燥法を用いて固体脂質粒子を作成することができる。典型的には、この方法は、融点が70℃より高い脂質で用いられる。
本明細書に記載されるとおりのコンジュゲート又は粒子は、適宜、任意の過剰増殖性疾患、代謝疾患、感染症、又は癌を治療するため投与することができる。本製剤は免疫化に使用することができる。製剤は、注射により、経口的に、又は局所的に、典型的には粘膜表面に(肺内、鼻腔、経口、頬側、舌下、腟内に、直腸に)又は眼に(眼内に又は経眼的に)投与し得る。
本発明は、本発明の方法を好都合に及び/又は有効に実行するための種々のキット及びデバイスを提供する。典型的にはキットは、使用者による1又は複数の対象の複数回の治療の実施及び/又は複数回の実験の実施を可能にするのに十分な量及び/又は数の構成要素を含み得る。
用語「化合物」は、本明細書で使用されるとき、示される構造体のあらゆる立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位元素を含むことが意図される。本願では、化合物はコンジュゲートと同義的に(interechangably)使用される。従って、コンジュゲートもまた、本明細書で使用されるとき、描かれる構造体のあらゆる立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位元素を含むことが意図される。
用語「対象」又は「患者」は、本明細書で使用されるとき、例えば、実験目的、治療目的、診断目的、及び/又は予防目的で粒子を投与し得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ハムスター、ラマ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳類)が挙げられる。
「肺内投与」は、本明細書で使用されるとき、吸入又は気管内投与による肺内への投与を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「吸入」は、肺胞に空気を取り入れることを指す。空気の取り入れは口又は鼻から行われ得る。
用語「疎水性」は、本明細書で使用されるとき、水に対する親和性を欠く;撥水して水を吸収しないとともに水中に溶解又は混合しない傾向をもつ物質を指す。
用語「両親媒性」は、本明細書で使用されるとき、親水性特性と親油性(疎水性)特性とを合わせ持つ分子を指す。「両親媒性材料」は、本明細書で使用されるとき、疎水性又は高疎水性のオリゴマー又はポリマー(例えば生分解性オリゴマー又はポリマー)と親水性又は高親水性のオリゴマー又はポリマーとを含有する材料を指す。
「アリール」は、本明細書で使用されるとき、C5~C10員の芳香族、複素環式、縮合芳香族、縮合複素環式、二芳香族、又は二複素環式環系を指す。広義の「アリール」には、本明細書で使用されるとき、0~4個のヘテロ原子、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどを含み得る5、6、7、8、9、及び10員単環芳香族基が含まれる。環状構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリール複素環」又は「ヘテロ芳香族」とも称され得る。芳香環は1つ以上の環位置で、限定はされないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ(又は四級化アミノ)、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、-CF3、-CN;及びこれらの組み合わせを含めた1つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
用語「炭素環」は、本明細書で使用されるとき、環の各原子が炭素である芳香環又は非芳香環を指す。
実施例1:コンジュゲートの合成、HPLC分析及び膜透過
2015年6月30日に出願されたPCT出願PCT/US15/38569号明細書(この内容は参照により本明細書に援用される)の実施例A、1~7、及び14に開示される方法によって本明細書に記載される化合物の合成及びHPLC分析を行った。
本発明のコンジュゲートを含むナノ粒子の作製方法は、2015年6月30日に出願されたPCT出願PCT/US15/38569号明細書(この内容は参照により本明細書に援用される)の実施例11、12及び15に記載されている。NP4、NP8、NP11及びNP16など、コンジュゲート57の様々なナノ粒子製剤を調製した。
ソマトスタチン受容体2(SSTR2)への結合を判定するインビトロアッセイにおいて2つのコンジュゲートを評価した。ユーロフィン・パンラブス(Eurofins Panlabs)(台湾)において放射性リガンド-受容体結合アッセイを実施し、本明細書に記載されるコンジュゲートのSSTR2への親和性を決定した。このアッセイは、SSTR2を発現するCHO-K1細胞由来の膜標本を用いて、放射性標識リガンドである[125I]標識ソマトスタチンのヒトSSTR2への結合を計測する。10uMの用量から開始して6倍段階希釈を用いたコンジュゲート/化合物の存在下で膜を放射性標識ソマトスタチン(0.03nM)とインキュベートして10pt曲線を得た。4時間インキュベートした後、膜をろ過して3回洗浄し、カウントして、受容体に結合した残留[125I]ソマトスタチンを決定した。IC50値はマスIQTM(MathIQTM)(IDビジネスソリューションズ・リミテッド(ID Business Solutions Ltd.)、英国)を用いて非線形最小二乗回帰分析によって決定した。Ki値は、チェン・プルソフ式(チェン(Cheng)及びプルソフ式(Prusoff)著、バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem.Pharmacol.)、第22巻、p.3099~3108、1973年)を用いて、被験コンジュゲート/化合物の観察されたIC50、アッセイに用いた放射性リガンドの濃度、及びユーロフィン(Eurofins)で得られたリガンドのKDの履歴値を使用して計算した。
別の試験では、5つのSSTRに対するコンジュゲート57の結合を同じ方法で計測した。コンジュゲート57は選択的に且つ高親和性でSSTR2に結合する。
SSTR2を判定するインビトロアッセイにおいて2つのコンジュゲートを評価した。以下に概説するステップは、パスハンターエクスプレス(PathHunter eXpress)活性化GPCRインターナリゼーション細胞及びパスハンター(PathHunter)検出試薬を概して製造者の推奨に従い使用したアゴニストアッセイの実施に関するアッセイ容積及び手順を提供する。グラフパッドプリズム(登録商標)(GraphPad Prism(登録商標))を使用してアゴニストの用量反応をプロットした。
細胞増殖の阻害を判定するインビトロアッセイで本発明のコンジュゲートを評価した。NCI-H524(ATCC)ヒト小細胞肺癌細胞を96ウェルV字底プレート(コスター(Costar))に5,000細胞/ウェルの濃度でプレーティングした。24時間後、細胞をコンジュゲートで2時間処理し、更に70時間インキュベートするか、又はオクトレオチド競合実験(experiement)について、100μMのオクトレオチドで30分間処理し、次にコンジュゲートで2時間処理し、更に70時間インキュベートするかのいずれかとした。コンジュゲートの出発用量は20μMであり、合計10ポイントで3倍段階希釈を行った。処理の2時間後、細胞をスピンダウンし、薬物が入った培地を除去して新鮮完全培地を加え、それを使用して細胞を再懸濁し、それを再びスピンした。洗浄媒体の除去後、細胞を完全培地に再懸濁し、次に白色壁平底96ウェルプレートに移した。更に細胞を更に70時間インキュベートして細胞増殖の阻害を計測した。増殖は、標準プロトコルを用いるセルタイターグロー(CellTiter Glo)試薬(プロメガ(Promega))及びグロマックスマルチ(Glomax multi)+検出システム(プロメガ(Promega))を使用して計測した。パーセント増殖阻害は以下の式:%阻害=(対照-処理)/対照×100を用いて計算した。対照は媒体単独として定義される。IC50曲線はグラフパッドプリズム6(GraphPad Prism 6)で非線形回帰分析(4パラメータ)を用いて作成した。DM1を含むコンジュゲートのIC50値を以下の表7に示した。
本発明のコンジュゲートが腫瘍に貯留する能力を調べるため、マウス癌モデルを使用した。全てのマウスは米国実験動物福祉局(OLAW)「実験動物の人道的管理と使用に関する公衆衛生局規範(Public Health Service Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals)」及び研究用動物資源協会(ILAR)「実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)」に従い取り扱った。全てのインビボ研究は、ブレンド・セラピューティクス(Blend Therapeutics)施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに従い行った。動物の右側腹部に1:1RPMI 1640(インビトロゲン(Invitrogen)、カリフォルニア州カールスバッド(Carlsbad,CA))/マトリゲル(登録商標)(Matrigel(登録商標))(BDバイオサイエンシーズ(BD Biosciences)、カリフォルニア州サンノゼ(San Jose,CA))中の2.5×10^6のNCI-H69 SCLC(小細胞肺癌)細胞を皮下注射によって接種した。腫瘍を約500mm3の近似容積に至らせた。次に動物を1時点につき3匹の動物の治療群に無作為化し、1mg/kg(遊離コンジュゲートについては注射用水中10%プロピレングリコール、又はナノ粒子については10%スクロース)、又はDM-1については0.4mg/kg(注射用水中10%プロピレングリコール)で投与した。24時間の時点を全コンジュゲートにわたるベンチマークとして使用した。
腫瘍細胞の細胞増殖の阻害を判定するインビトロアッセイにおいてコンジュゲート57を評価した。既報告のSSTR2 mRNAレベルに基づき様々な腫瘍細胞株を選択した。細胞表面SSTR2受容体発現の特徴付けはウエスタン染色アッセイによって実施した。ウエスタン染色のレベルは、「極めて強い」から「弱い」又は「染色なし」に至るまでの範囲とした。
NCI-H69 SCLC異種移植モデルによるインビボ試験においてコンジュゲート57を評価した。NCI-H69 SCLC腫瘍を担持するマウスに単回2mg/kg用量のコンジュゲート57を投与した。細胞周期停止マーカーであるホスホヒストンH3(PH3)のレベルを腫瘍の周辺部、中間部及び中心部で計測した。リン酸化ヒストンH3は有糸分裂及び減数分裂の両方の間の染色体凝縮に関係している。DM1は、PH3を増加させて有糸分裂のG2M期における細胞停止を生じさせることが示されている。PH3レベルの上昇は、図3Aに示されるとおり、72時間まであらゆる腫瘍深さに見られる。PH3レベルの時間依存的増加が図3Bに示される。24時間における腫瘍のPH3応答を図3Cに示した。腫瘍の中央部からの組織切片を図4に示した。コンジュゲート57からの生物学的効果は血管から離れた腫瘍の深部に見られた。2mg/kgのコンジュゲート57の単回投与後のアポトーシスマーカーである切断型カスパーゼ3(CC3)レベルを図5に示した。投与後約3日で細胞死ピーク。これらのエビデンスから、コンジュゲート57の単回投与後の腫瘍全体にわたる持続的反応が実証された。本発明のコンジュゲートは腫瘍に迅速に且つ深部まで浸透することができ、腫瘍生物学に持続的な効果を及ぼすことができる。
この例では、マウス、ラット及びイヌでコンジュゲート57の血漿中薬物動態を調べた。半減期、最高血漿中薬物濃度(Cmax)、薬物クリアランス(CL)、時点0から最終試料採取時点までの曲線下面積・時間曲線(AUC 0-t)、及び定常状態における見かけの分布容積(Vss)を計測した。
更なる試験では、コンジュゲート57がシトクロムP450(CYP)を阻害する可能性をCYP酵素の7つのアイソザイム間で試験した。これらのCYPアイソザイムの全てについて、IC50は10uMを超えると決定され、コンジュゲート57(Conjuate 57)はCYP酵素を阻害しないことが示された。このデータはまた、コンジュゲート57が他の薬物のCYPクリアランスを阻害することによって薬物間相互作用(DDI)を引き起こすリスクを呈しないことも示している。DDIがないことは、併用療法の開発に際して決定的に重要である。
7~10日間のSD雌ラットにおける単回投与予備的毒性試験(用量0.5mg/kg~1.5mg/kg)を行った。臨床所見、体重、臨床血液化学、組織病理学、及び全血球数を評価した。10日間試験では、DM1(0.4mg/kg)と、DM1等価用量(1.0mg/kgのコンジュゲート)及び50%高い用量(1.5mg/kgのコンジュゲート)のコンジュゲート57を比較した。コンジュゲート57は、DM1と比べて忍容性の有意な向上を実証した。DM1(0.4mg/kg)を投与したラットは5日目に瀕死状態になったため安楽死させなければならなかった。
実施例11:SSTR2発現腫瘍の同定
販売され及び臨床的に使用されている承認済みのイメージング剤である111インジウムペンテトレオチドで患者選定を行う。投与後4時間及び24時間に平面ガンマカメラ又は単一陽電子放射型コンピュータ断層撮影装置を使用して患者をイメージングする。ソマトスタチン受容体を担持する原発性及び転移性神経内分泌腫瘍のシンチグラフィ局在が示され得る。
H69モデルでPD試験を行い、腫瘍細胞及びタイミング/ピーク反応に対するコンジュゲート効果のインビボ応答を決定した。コンジュゲート57及びナノ粒子中のコンジュゲート57(コンジュゲート57(Conjuage 57)/NP20)を2mg/kgで試験した。NP20製剤(formulateion)については実施例2に記載している。ウエスタンブロット及びIHC染色を行いPH3及びCC3レベルを計測した。
実施例13:コンジュゲートがHCC-33及び他のモデルに及ぼすインビボ効果
HCC-33(SCLC)異種移植片でコンジュゲート57の有効性を調べた。コンジュゲート57は1日目及び8日目に投与した。腫瘍容積を図23に示した。腫瘍成長阻害結果を表17に示した。
IMR-32神経芽細胞腫腫瘍モデル並びに神経内分泌腫瘍、肝腫瘍、髄質腫瘍、甲状腺腫瘍、及び膵神経内分泌腫瘍を含めた他の腫瘍で同様の試験を行う。
実施例2に記載されるナノ粒子組成物NP4、NP8、NP11及びNP16でコンジュゲート57を製剤化した。図24Aは、コンジュゲート57単独及び各種ナノ粒子組成物(nanopartical compositions)による37℃におけるインビトロコンジュゲート57血漿放出を示した。図24Aは、コンジュゲート57がナノ粒子製剤の場合に血漿中により多く残留することを示した。NP8製剤のコンジュゲート57(Conguate 57)は血漿中に最長8時間まで100%残留した。図24Bはインビボコンジュゲート57のPKを示した。コンジュゲート57濃度はNP8製剤で最もゆっくりと低下した。これらのデータから、異なるインビトロ放出動態に合わせてナノ粒子を調節可能であることが実証された。調節可能なインビトロ放出は、インビボラット薬物動態に直接置き換えることが可能である。ラットPKのナノ粒子曝露(AUC及びt1/2)はインビトロ血漿放出と相関する。
高度発現SSTR2陽性(SSTR2+)腫瘍異種移植片:H524_MD腫瘍異種移植片においてコンジュゲート57を使用してSSTR2受容体インターナリゼーションを調べた。媒体(0.1%ソルトール(Solutol)/5%マンニトール)、2mg/kgのコンジュゲート57(Conjuate 57)、2mg/kgのスクランブル化対照(BT-984)、及び1.4mg/kgのオクトレオチド(リガンド単独)をSSTR2+ H524-MD腫瘍異種移植片(n=3/群)に与えた。時点-0時間(媒体)、15分、1時間、4時間、24時間及び72時間。免疫組織化学(IHC)染色によってSSTR2スコアリングを行った。
神経芽細胞腫は、最も高頻度には副腎に発生する神経内分泌腫瘍である。この試験には神経芽腫細胞株IMR-32を選択した。
HCC-33(小細胞肺癌)異種移植片を選択してコンジュゲート57の有効性を調べた。一部の群では、コンジュゲート57は1.0mg/kg、0.5mg/kg又は0.33mg/kgで毎週、30日間にわたり、各動物につき合計4用量を与えた。他の一部の群では、コンジュゲート57はまた0.5mg/kg又は0.25mg/kgで週2回、30日間にわたり、合計で各動物につき8合計用量を与えた。
抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、典型的には約150KDaの分子量を有し、固形腫瘍浸透性が不良である。NCI-H69小細胞肺癌(SCLC)異種移植片で行う蛍光試験において本発明のコンジュゲート及びADCの腫瘍浸透性を比較した。小細胞肺癌腫瘍はソマトスタチン受容体及び神経細胞接着分子(NCAM)受容体を過剰発現する。従って、SSTRに結合する標的指向性部分を含む本発明のコンジュゲートはSCLC細胞の表面に結合することができる。NCAM抗体もまたSCLC細胞の表面に結合する。
原発乳癌を有する患者から腫瘍組織標本を入手する。対応する正常組織もまた入手する。腫瘍組織及び正常組織においてSSTR2 mRNAの定量的評価(quantative evaluation)をリアルタイムPCRによって計測する。SSTR2はまた、サブタイプ特異的抗体を用いた免疫細胞化学的方法によっても検出する。乳癌でSSTR2が過剰発現することが実証される。
(付記)
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、以下に記載する。
[項目1]
細胞の増殖を低下させ、アポトーシスを増加させ、又は細胞周期停止を増加させる方法であって、前記細胞にコンジュゲートを投与することを含み、前記コンジュゲートは、リンカーによってソマトスタチン受容体(SSTR)標的化部分にカップリングした活性薬剤を含み、前記活性薬剤はメルタンシン(DM1)である、方法。
[項目2]
前記細胞がソマトスタチン受容体(SSTR)を発現する、項目1に記載の方法。
[項目3]
前記細胞がSSTR2を発現する、項目2に記載の方法。
[項目4]
前記細胞が腫瘍細胞である、項目3に記載の方法。
[項目5]
前記細胞が神経内分泌癌細胞である、項目4に記載の方法。
[項目6]
前記細胞が、小細胞肺癌(SCLC)、褐色細胞腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、傍神経節腫、カルチノイド、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、膵ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性胃腸膵腫瘍、甲状腺髄様癌(meduallary thyroid cancer)、皮膚メルケル細胞腫、下垂体腺腫、及び膵癌細胞から選択される、項目5に記載の方法。
[項目7]
前記細胞が、脳癌、卵巣癌、及び結腸直腸癌細胞から選択される、項目3に記載の方法。
[項目8]
前記細胞のホスホヒストンH3レベルが増加する、項目1に記載の方法。
[項目9]
前記細胞の切断型カスパーゼ3レベルが増加する、項目1に記載の方法。
[項目10]
対象の腫瘍を治療し、腫瘍容積を低下させ、又は腫瘍にDM1を送達する方法であって、前記対象にコンジュゲートを投与することを含み、前記コンジュゲートは、リンカーによってソマトスタチン受容体(SSTR)標的化部分にカップリングした活性薬剤を含み、前記活性薬剤はメルタンシン(DM1)である、方法。
[項目11]
前記腫瘍がソマトスタチン受容体(SSTR)を発現する、項目10に記載の方法。
[項目12]
前記腫瘍がSSTR2を発現する、項目11に記載の方法。
[項目13]
前記コンジュゲートの投与後に前記SSTRが細胞にインターナライズする、項目11に記載の方法。
[項目14]
前記SSTRが、オクトレオチドで処理した細胞上のSSTRよりも速くインターナライズする、項目13に記載の方法。
[項目15]
腫瘍が神経内分泌癌である、項目10に記載の方法。
[項目16]
前記神経内分泌癌が、小細胞肺癌(SCLC)、褐色細胞腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、傍神経節腫、カルチノイド、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、膵ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性胃腸膵腫瘍、甲状腺髄様癌(meduallary thyroid cancer)、皮膚メルケル細胞腫、下垂体腺腫、及び膵癌から選択される、項目15に記載の方法。
[項目17]
前記腫瘍が、神経芽細胞腫、乳癌、脳癌、卵巣癌、及び結腸直腸癌から選択される、項目10に記載の方法。
[項目18]
前記腫瘍の容積が約60%以上減少する、項目10に記載の方法。
[項目19]
前記腫瘍の容積が少なくとも約90%減少する、項目18に記載の方法。
[項目20]
前記対象が、SSTRシンチグラフィ又は陽電子放射断層撮影法(PET)で検出される陽性スキャン結果を有する、項目10に記載の方法。
[項目21]
前記SSTRシンチグラフィにおいてインジウム-111標識ペンテトレオチドが使用されるか、又はPETにおいて68Ga-DOTA-TATE、68Ga-DOTA-TOC、及び68Ga-DOTA-NOCが使用される、項目20に記載の方法。
[項目22]
前記コンジュゲートの投与後に前記対象の体重の低下が約30%、約20%、約15%、約10%又は約5%未満である、項目10に記載の方法。
[項目23]
前記コンジュゲートの投与後に前記対象の全血球数(CBC)又は白血球(WBC)数の低下が約30%、約20%、約15%、約10%、又は約5%未満である、項目10に記載の方法。
[項目24]
前記コンジュゲートの投与後に前記対象のAST又はALT値の増加が約30%、約20%、約15%、約10%、又は約5%未満である、項目10に記載の方法。
[項目25]
前記コンジュゲートが単独で投与したDM1よりも低い毒性を有する、項目10に記載の方法。
[項目26]
前記毒性が、前記対象の体重、AST又はALT値、又はWBC数の変化によって計測される、項目25に記載の方法。
[項目27]
前記コンジュゲートが前記腫瘍の血管表面から前記腫瘍の少なくとも約25、約30、約35、約40、約45、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1100、約1200、約1300、約1400又は約1500μm中まで達する、項目10に記載の方法。
[項目28]
前記コンジュゲートが前記腫瘍の中心部まで浸透する、項目10に記載の方法。
[項目29]
前記コンジュゲートが前記腫瘍の中間部まで浸透する、項目10に記載の方法。
[項目30]
前記コンジュゲートが、前記腫瘍に結合する抗体及び/又は前記抗体を含む抗体薬物コンジュゲートよりも速く前記腫瘍に浸透する、項目10に記載の方法。
[項目31]
前記コンジュゲートが、前記腫瘍に結合する抗体及び/又は前記抗体を含む抗体薬物コンジュゲートよりも深く前記腫瘍に浸透する、項目10に記載の方法。
[項目32]
前記SSTR標的化部分がSSTR2標的化部分である、項目1又は10に記載の方法。
[項目33]
前記SSTR2標的化部分がペプチドである、項目32に記載の方法。
[項目34]
前記SSTR2標的化部分が、ソマトスタチン、オクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、バプレオチド、セグリチド、ランレオチド、及びこれらの誘導体からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
[項目35]
前記SSTR2標的化部分がTyr3-オクトレオテート(TATE)又はその誘導体である、項目34に記載の方法。
[項目36]
前記コンジュゲートのSSTR2への結合が、そのSSTR1、SSTR3、SSTR4、又はSSTR5への結合よりも強い、項目33に記載の方法。
[項目37]
前記コンジュゲートが低い膜透過性を有する、項目32に記載の方法。
[項目38]
前記膜透過性が頂側膜側から側底膜側への向き及び側底膜側から頂側膜側への向きの両方で低い、項目37に記載の方法。
[項目39]
膜透過性が、Caco-2単層膜で計測した前記コンジュゲートの見かけの透過性(Papp)によって計測される、項目38に記載の方法。
[項目40]
前記コンジュゲートが、表1、表2、表3、及び表4の任意のコンジュゲートから選択される、項目1又は10に記載の方法。
[項目41]
前記コンジュゲートがコンジュゲート57である、項目40に記載の方法。
[項目42]
コンジュゲートと追加の活性薬剤とを含む医薬組成物であって、前記コンジュゲートは、リンカーによってソマトスタチン受容体(SSTR)標的化部分にカップリングした活性薬剤を含み、前記活性薬剤はメルタンシン(DM1)である、医薬組成物。
[項目43]
前記追加の活性薬剤がSSTRに結合しない、項目42に記載の医薬組成物。
[項目44]
前記追加の活性薬剤が癌症状緩和薬である、項目42に記載の医薬組成物。
[項目45]
前記癌症状緩和薬がカルチノイド症候群を治療する、項目44に記載の医薬組成物。
[項目46]
前記癌症状緩和薬がテロトリスタット又はテロトリスタットエチプレートである、項目45に記載の医薬組成物。
[項目47]
前記コンジュゲートがシトクロムP450(CYP)酵素を阻害しない、項目42に記載の医薬組成物。
[項目48]
前記CYP酵素が、CYP3A4ミダゾラム、CYP3A4テストステロン、CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C8、CYP2B6、及びCYP2C19である、項目47に記載の医薬組成物。
[項目49]
前記追加の活性薬剤が癌を治療する、項目42に記載の医薬組成物。
[項目50]
前記追加の活性薬剤が神経内分泌腫瘍、腎癌、乳癌、又は脳癌を治療する、項目49に記載の医薬組成物(pharamaceutical composition)。
[項目51]
前記追加の活性薬剤が、Lu-177標識ソマトスタチン類似体ペプチド(ルタセラ)、エベロリムス(アフィニトール(登録商標)(Afinitor(登録商標)))、カペシタビン(ゼローダ(登録商標)(Xeloda(登録商標)))、エトポシド(エトポホス(登録商標)(Etopophos(登録商標)))、スニチニブ、ダカルバジン、又はフルオロウラシルである、項目50に記載の医薬組成物。
[項目52]
前記SSTR標的化部分がSSTR2標的化部分である、項目42に記載の医薬組成物。
[項目53]
前記SSTR2標的化部分がペプチドである、項目52に記載の医薬組成物。
[項目54]
前記SSTR2標的化部分が、ソマトスタチン、オクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、バプレオチド、セグリチド、ランレオチド、及びこれらの誘導体からなる群から選択される、項目53に記載の医薬組成物。
[項目55]
前記SSTR2標的化部分がTyr3-オクトレオテート(TATE)又はその誘導体である、項目54に記載の医薬組成物。
[項目56]
前記コンジュゲートのSSTR2への結合が、そのSSTR1、SSTR3、SSTR4、又はSSTR5への結合よりも強い、項目52に記載の医薬組成物。
[項目57]
前記コンジュゲートが、表1、表2、表3、及び表4の任意のコンジュゲートから選択される、項目42に記載の医薬組成物。
[項目58]
前記コンジュゲートがコンジュゲート57である、項目57に記載の医薬組成物。
[項目59]
前記コンジュゲートが低い膜透過性を有する、項目42に記載の医薬組成物。
[項目60]
前記膜透過性が頂側膜側から側底膜側への向き及び側底膜側から頂側膜側への向きの両方で低い、項目59に記載の医薬組成物。
[項目61]
膜透過性が、Caco-2単層膜で計測した前記コンジュゲートの見かけの透過性(Papp)によって計測される、項目60に記載の医薬組成物。
Claims (4)
- 前記腫瘍がソマトスタチン受容体2(SSTR2)を発現しており、コンジュゲートの投与後に前記SSTR2が細胞にインターナライズする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記SSTR2が、オクトレオチドで処理した細胞上のSSTR2よりも速くインターナライズする、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、SSTRシンチグラフィ又は陽電子放射断層撮影法(PET)で検出される陽性スキャン結果を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
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