TW201348240A - 噻吩并嘧啶 - Google Patents

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Georg Kettschau
Florian Puhler
Knut Eis
Ulrich Klar
Dirk Kosemund
Detlev Sulzle
Philip Lienau
Andrea Hagebarth
Ulf Bomer
Lars Wortmann
Keith Graham
Antje Margret Wengner
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Bayer Pharma AG
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本發明係關於如本文所闡述及定義之通式(I)之經取代噻吩并嘧啶化合物、製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間體化合物、包括該等化合物之醫藥組合物及組合及該等化合物用以製造醫藥組合物之用途，該醫藥組合物作為單獨藥劑或與其他活性成份組合用於治療或預防疾病、特定而言過度增殖性及/或血管生成病症。

Description

噻吩并嘧啶
本發明係關於如本文所闡述及定義之通式(I)之經取代噻吩并嘧啶化合物、製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間體化合物、包括該等化合物之醫藥組合物及組合及該等化合物用以製造醫藥組合物之用途，該醫藥組合物作為單獨藥劑或與其他活性成份組合用於治療或預防疾病、特定而言過度增殖性及/或血管生成病症。
本發明係關於抑制MKNK1激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶Mnk1)及/或MKNK2激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶Mnk2)之化合物。人類MKNK包括由兩種基因(基因符號：MKNK1及MKNK2)藉由交替剪接編碼之四種蛋白質之組。b-形式缺乏位於C-末端之MAP激酶結合結構域。MKNK1及MKNK2之催化結構域極為類似且在子結構域VII中含有獨特DFD(Asp-Phe-Asp)基序，在其他蛋白質激酶中基序通常係DFG(Asp-Phe-Gly)且該等基序經證實可改變ATP結合[Jauch等人，Structure 13,1559-1568,2005及Jauch等人，EMBO J25,4020-4032,2006]。MKNK1a結合ERK及p38 MAP激酶且由其活化(而非JNK1)。MKNK2a僅結合ERK且由其活化。MKNK1b在所有條件下皆具有低活性且MKNK2b具有獨立於ERK或p38 MAP激酶之基礎活性。[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374，2008年5月1日]
MKNK已展示會磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、異質核RNA結 合蛋白A1(hnRNP A1)、多嘧啶序列結合蛋白相關性剪接因子(PSF)、細胞質磷脂酶A2(cPLA2)及Sprouty 2(hSPRY2)[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374，2008年5月1日]。
eIF4E係在許多癌症中擴增且僅由MKNK蛋白磷酸化之癌基因，如藉由KO-大鼠研究所展示[Konicek等人，Cell Cycle 7：16,2466-2471,2008；Ueda等人，Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004]。eIF4E在使得細胞mRNA能夠轉譯中發揮關鍵作用。eIF4E結合細胞mRNA之5'端處之7-甲基鳥苷端且將該等細胞mRNA作為eIF4F複合物(亦含有eIF4G及eIF4A)之一部分遞送至核糖體。儘管所有封端mRNA需要eIF4E用於轉譯，但某些mRNA格外依賴於升高之eIF4E活性用於轉譯。該等所謂的「弱mRNA」通常因其長且複雜之5'UTR區域而較難有效轉譯且其編碼在惡性腫瘤之所有態樣中發揮重大作用之蛋白質(包含VEGF、FGF-2、c-Myc、細胞週期蛋白D1、存活素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、類肝素酶等)。eIF4E之表現及功能在多種人類癌症中有所升高且與疾病進展直接相關[Konicek等人，Cell Cycle 7：16,2466-2471,2008]。
MKNK1及MKNK2係已知磷酸化Ser209處之eIF4E之僅有激酶。總體轉譯速率並不受eIF4E磷酸化影響，但已證實eIF4E磷酸化有助於形成多核糖體(亦即單一mRNA上之多種核糖體)，從而最終使得能夠更有效地轉譯「弱mRNA」[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374，2008年5月1日]。另一選擇為，MKNK蛋白對於eIF4E之磷酸化可促進eIF4E自5'端釋放，以便48S複合物可沿「弱mRNA」移動以定位起始密碼子[Blagden SP及Willis AE,Nat Rev Clin Oncol.8(5)：280-91,2011]。因此，增加之eIF4E磷酸化預示在非小細胞肺癌患者中具有較差預後[Yoshizawa等人，Clin Cancer Res.16(1)：240-8,2010]。其他數據顯示，在小鼠胚胎成纖維細胞中，MKNK1在癌發生 中之功能作用(呈組成型活性MKNK1而非激酶死亡MKNK1之過度表現形式)會加速腫瘤形成[Chrestensen C.A.等人，Genes Cells 12,1133-1140,2007]。另外，MKNK蛋白之增加之磷酸化及活性與乳癌中HER2之過度表現有關[Chrestensen,C.A.等人，J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。組成型活性而非激酶死亡MKNK1亦加速使用Eμ-Myc轉基因造血幹細胞在小鼠中產生腫瘤之模型中之腫瘤生長。在分析攜載S209D突變之eIF4E時，亦達成同等結果。S209D突變模仿MKNK1磷酸化位點處之磷酸化。與之相比，eIF4E之不可磷酸化形式會減弱腫瘤生長[Wendel HG,等人，Genes Dev.21(24)：3232-7,2007]。阻斷eIF4E磷酸化之選擇性MKNK抑制劑在活體外誘導癌細胞之細胞凋亡且阻抑癌細胞之增殖及軟瓊脂生長。此抑制劑亦阻抑實驗B16黑素瘤肺轉移之過度生長及皮下HCT116結腸癌異種移植物腫瘤之生長而並不影響體重[Konicek等人，Cancer Res.71(5)：1849-57,2011]。總而言之，經由MKNK蛋白活性進行之eIF4E磷酸化可促進細胞增殖及存活且對於惡性轉變而言至關重要。MKNK活性之抑制可提供易治療癌之治療方式。
先前技術中已揭示用於治療或預防不同疾病之經取代噻吩并嘧啶化合物：WO 2010/006032 A1(Duquesne University of the Holy Spirit)提出三環化合物作為抗有絲分裂劑。根據申請專利範圍第1項之通式，三環尤其包括5,6,7,8-四氫苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶，其可在碳環上攜載取代基且在可選4-胺基上攜載一個芳族或雜芳族部分。另外，其可在嘧啶環中之2位處未經取代。然而，所提供實例顯然與本發明化合物不同。儘管大部分實例含有完全不飽和之C6碳環作為芳族環，但僅兩個實例展示與4-胺基組合之四氫苯并子結構且在兩種情形下後一情形經苯基及甲基雙取代。另外，指定化合物無一例外地係嘧啶-2- 胺或2-甲基-嘧啶。
JP2007084494(Oncorex公司)係關於PIM-1抑制劑。一個請求項包括5,6,7,8-四氫苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，其可在胺基處經視情況經取代之苯基單取代。然而，苯基之可選取代基限於羥基、烷氧基或烯基氧基。三環核心並不展示其他取代。在4-胺基處經苯基直接取代之唯一實例係具有間甲氧基苯基之化合物VII-2。
WO 2002/088138 A1(Bayer Pharmaceuticals公司)係關於PDE7b抑制劑且包括5,6,7,8-四氫苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(其中碳環及4-胺基可視情況經寬範圍之取代基取代)。亦主張在該環上並無其他取代基之各別氧雜、硫雜或氮雜類似物(在7位處)，可將硫氧化成碸且氮可經取代。然而，5,6,7,8-四氫苯并系列中之吡啶-4-基及6,9-二氫-7H-吡喃系列中之3,4-二氯苯基及吲唑-5-基係在4-胺基處具有直接芳族取代之僅有實例。
WO 2005/010008 A1(Bayer Pharmaceuticals公司)揭示5,6,7,8-四氫苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，其可作為A431及BT474細胞(其係生物醫學研究中所使用之模型細胞系)之增殖抑制劑。更具體而言，將A431及BT474細胞用於細胞循環及癌相關細胞信號傳導路徑之研究中，此乃因其分別表現異常高含量之表皮生長因子受體(EGFR)及HER2。4-胺基處之取代限於經視情況經取代之苯基或視情況經取代之吲唑基單取代。碳環可在7位處經視情況經取代之烷基或烯基、經取代之羰基、羥基、視情況經取代之胺基取代一次或兩次，或可連接至視情況具有第二雜原子之一個或兩個飽和6員環之氮。對於4-胺基處之芳族取代基而言，所揭示實例涵蓋具有寬範圍取代基之苯基及一些吲唑-5-基，但所有實例皆在1位處之氮處經取代。另外，所有實例皆展示7位處之烷基在末端進一步經胺基或羥基取代或在合成中間體之情形下亦經酯官能基取代。另外，如下文中所展示，WO 2005/010008 A1中所揭示之化合物係強力EGFR抑制劑但係不太有效之MKNK抑制劑，而本發明化合物係強力MKNK抑制劑及不太有效之EGFR抑制劑。
WO 2009/134658(National Health Research Institutes)係關於Aurora激酶之抑制劑。該專利申請案通常涵蓋具有稠合至噻吩亞單元之第三環之三環噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺。然而，4-胺基處之可選芳基或雜芳基取代基必須攜載涉及羰基、硫代羰基或亞胺基亞甲基之側鏈。250個以上實例中之大部分係藉由雙環6,7-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺形成，該等雙環6,7-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺展示在4種情形下在4-胺基處具有直接芳族取代而另外在二氫呋喃亞單元處經兩個苯基取代。極少三環化合物之實例展示在4-胺基處未經芳族部分直接取代。
WO 2006/136402 A1及WO 2007/059905 A2(Develogen AG)揭示噻吩并嘧啶-4-胺及其用於預防及/或治療可藉由抑制Mnk1及/或Mnk2之激酶活性影響之疾病之用途。4-胺基經經取代之苯基取代。WO公開案並未揭示任何生物數據。
WO 2010/023181 A1、WO 2011/104334 A1、WO 2011/104337 A1、WO 2011/104338 A1及WO 2011/104340 A1(Boehringer Ingelheim)係關於用於預防及/或治療可藉由抑制Mnk1及/或Mnk2之激酶活性影響之疾病之噻吩并嘧啶-4-胺。在所揭示噻吩并嘧啶-4-胺之情形下，並無稠合至噻吩并嘧啶核心之四氫苯并環。另外，4-胺基並不攜載吲唑-5-基取代基。在WO 2010/023181 A1中所揭示之化合物之情形下，IC50值在0.035μM與0.68μM之間(對於Mnk1而言)及0.006μM與0.56μM之間(對於Mnk2而言)變化。在WO 2011/104334 A1中所揭示之化合物之情形下，IC50值在1nM與9700nM之間變化(對於Mnk2而言)。在WO 2011/104337 A1中所揭示之化合物之情形下，IC50 值在2nM與8417nM之間變化(對於Mnk2而言)。在WO 2011/104338 A1中所揭示之化合物之情形下，IC50值在8nM與58nM之間變化(對於Mnk2而言)。在WO 2011/104340 A1中所揭示之化合物之情形下，IC50值在3nM與5403nM之間變化(對於Mnk2而言)。所有WO公開案皆含有以下陳述：與WO 2006/136402 A1及WO 2007/059905 A2(Develogen AG，參見上文)中所揭示之化合物相比，該等WO公開案中所闡述之化合物展示改良溶解性、具有高度選擇性且展示改良代謝穩定性。然而，除本段落中所論述之IC50值外，並無其他證明此論述之數據。
上述目前最佳技術並未闡述如本文所定義之本發明之通式(I)之特定經取代噻吩并嘧啶化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物(如本文闡述及定義，且如下文稱為「本發明化合物」)或其藥理學活性。
現已發現且此將構成本發明之基礎，該等本發明化合物具有令人吃驚及有利之性質。
特定而言，已令人吃驚地發現該等本發明化合物有效地抑制MKNK1激酶且由此可用於治療或預防無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病或伴隨無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，特定而言係無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由MKNK1激酶介導之疾病，例如，血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓形成不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包含腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包含非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包含腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
另外，本發明化合物展示較先前技術中所揭示之MKNK抑制劑在細胞分析中具有較高激酶抑制選擇性及/或較佳性能。
本發明涵蓋通式(I)之化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a、R2b、R2c、R2d 彼此獨立地代表氫原子或選自C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、羥基-、鹵基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4之基團；R3代表氫原子或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-O-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基，R4代表選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、羥 基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；或NR3R4一起代表視情況經取代之3員至10員雜環烷基或視情況經取代之4員至10員雜環烯基；R5代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；R7代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；或NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基-或4員至10員雜環烯基-；p代表1或2之整數；q代表0、1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
本發明進一步係關於製備通式(I)之化合物之方法、包括該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物用以製造用於治療或預防疾病之醫藥組合物之用途以及可用於製備該等化合物之中間體化合物。
本文所提及之術語較佳具有下列含義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「Hal-」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子，較佳係氟或氯原子。
術語「C1-C6-烷基」應理解為較佳地意指具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之直鏈或具支鏈之飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。特定而言，該基團具有1個、2個、3個或4個碳原子(「C1-C4-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基；更特定而言具有1個、2個或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基。
術語「鹵基-C1-C6-烷基」應理解為較佳地意指直鏈或具支鏈之飽和單價烴基，其中術語「C1-C6-烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子由鹵素原子以相同或不同方式(亦即一個鹵素原子獨立於另一者)代替。特定而言，該鹵素原子係F。該鹵基-C1-C6-烷基係(例如)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6-烷氧基」應理解為較佳地意指式-O-(C1-C6-烷基)之直鏈或具支鏈之飽和單價烴基，其中術語「C1-C6-烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6-烷氧基」應理解為較佳地意指一或多個氫原子由鹵素原子以相同或不同方式代替之直鏈或具支鏈之飽和單價C1-C6-烷氧基(如上文所定義)。特定而言，該鹵素原子係F。該鹵基-C1-C6-烷氧基係(例如)-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基」應理解為較佳地意指一或多個氫原子由C1-C6-烷氧基(如上文所定義)以相同或不同方式代替之直鏈或具支鏈之飽和單價C1-C6-烷基(如上文所定義)，例如甲氧基烷基、 乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基」應理解為較佳地意指一或多個氫原子由鹵素原子以相同或不同方式代替之直鏈或具支鏈之飽和單價C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基(如上文所定義)。特定而言，該鹵素原子係F。該鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基係(例如)-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
術語「C2-C6-烯基」應理解為較佳地意指含有一或多個雙鍵且具有2個、3個、4個、5個或6個碳原子、尤其2個或3個碳原子(「C2-C3-烯基」)之直鏈或具支鏈單價烴基，應理解，倘若該烯基含有一個以上雙鍵，則該等雙鍵可彼等分離或共軛。該烯基係(例如)乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊- 4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定而言，該基團係乙烯基或烯丙基。
術語「C2-C6-炔基」應理解為較佳地意指含有一或多個三鍵且含有2個、3個、4個、5個或6個碳原子、尤其2個或3個碳原子(「C2-C3-炔基」)之直鏈或具支鏈單價烴基。該C2-C6-炔基係(例如)乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1- 甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特定而言，該炔基係乙炔基、丙1-炔基或丙2-炔基。
術語「C3-C7-環烷基」應理解為意指含有3個、4個、5個、6個或7個碳原子之飽和單價單環烴環。該C3-C7-環烷基係(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基環。特定而言，該環含有3個、4個、5個或6個碳原子(「C3-C6-環烷基」)。
術語「C4-C7-環烯基」應理解為較佳地意指含有4個、5個、6個或7個碳原子及一或兩個雙鍵(共軛或不共軛，在該環烯基環之大小容許之情況下)之單價單環烴環。該C4-C7-環烯基係(例如)環丁烯基、環戊烯基或環己烯基。
術語「3員至10員雜環烷基」應理解為意指含有2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子基團之飽和單價單環或雙環烴環，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；該雜環烷基可能經由任一碳原子或(若存在)氮原子附接至分子之其他部分。
特定而言，該3員至10員雜環烷基可含有2個、3個、4個或5個碳原子及上述含雜原子基團中之一或多者(「3員至6員雜環烷基」)，更特定而言，該雜環烷基可含有4個或5個碳原子及上述含雜原子基團中之一或多者(「5員至6員雜環烷基」)。
特定而言且並不限於此，該雜環烷基可(例如)為4員環(例如氮雜 環丁基、氧雜環丁基)或5員環(例如四氫呋喃基、二氧戊環基(dioxolinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯啉基)或6員環(例如四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、六氫吡嗪基或三噻烷基)或7員環(例如二氮雜環庚烷基環)。
術語「4員至10員雜環烯基」應理解為意指含有3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子基團之不飽和單價單環或雙環烴環，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-；該雜環烯基可能經由任一碳原子或(若存在)氮原子附接至分子之其他部分。該雜環烯基之實例可含有一或多個雙鍵，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮丙啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]間二氧雜環戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
術語「芳基」應理解為較佳地意指具有6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個碳原子之單價芳族或部分芳族單環或雙環或三環烴環(「C6-C14-芳基」)、尤其具有6個碳原子之環(「C6-芳基」)(例如苯基)或具有9個碳原子之環(「C9-芳基」)(例如二氫茚基或茚基)或具有10個碳原子之環(「C10-芳基」)(例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基)或聯苯(「C12-芳基」)或具有13個碳原子之環(「C13-芳基」)(例如茀基)或具有14個碳原子之環(「C14-芳基」)(例如蒽基)。較佳地，芳基係苯基。
術語「雜芳基」應理解為較佳地意指具有5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個環原子、尤其5個或6個或9個或10個原子且含有至少一個可相同或不同之雜原子的單價單環、雙環或三環芳族環系統(「5員至14員雜芳基」)，該雜原子係(例如)氧、氮或硫，且此外在每一情形下該環系統可經苯并稠合。特定而言，雜 芳基係選自噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等及其苯并衍生物(例如苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等)；或吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物(例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等)；或氮基、吲嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、基或氧呯基等。
一般而言且除非另外提及，否則雜芳基系或伸雜芳基系基團包含所有其可能異構體形式，例如其位置異構體。因此，對於一些闡釋性非限制實例而言，術語吡啶基包含吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包含噻吩-2-基及噻吩-3-基。較佳地，雜芳基係吡啶基。
在(例如)「C1-C6-烷基」、「C1-C6-鹵代烷基」、「C1-C6-烷氧基」或「C1-C6-鹵代烷氧基」之定義的背景下，本文通篇中所用之術語「C1-C6」應理解為意指具有1個至6個之有限數目之碳原子(亦即1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子)的烷基。應進一步理解，該術語「C1-C6」應闡釋為其中所包括之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特定而言C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定而言C1-C4；在「C1-C6-鹵代烷基」或「C1-C6-鹵代烷氧基」之情形下，甚至更特定而言C1-C2。
類似地，如本文中所使用，在(例如)「C2-C6-烯基」及「C2-C6-炔基」之定義的背景下，本文通篇中所用之術語「C2-C6」應理解為意指具有2個至6個之有限數目之碳原子(亦即2個、3個、4個、5個或6個碳原子)的烯基或炔基。應進一步理解，該術語「C2-C6」應闡釋為 其中所包括之任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其C2-C3。
另外，如本文中所使用，在(例如)「C3-C7-環烷基」之定義的背景下，本文通篇中所用之術語「C3-C7」應理解為意指具有3個至7個之有限數目之碳原子(亦即3個、4個、5個、6個或7個碳原子)的環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C7」應闡釋為其中所包括之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；尤其C3-C6。
術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫經所指示基團代替，前提係並不超過指定原子在現有情況下之正常化合價，且該取代得到穩定化合物。取代基及/或變量之組合僅當該等組合得到穩定化合物時方可允許。
術語「視情況經取代」意指取代基之數量可為零。除非另有所指，否則視情況經取代之基團可藉由在任一可用碳或氮原子上使用非氫取代基代替氫原子經可接納之儘可能多之可選取代基取代。通常，可選取代基(在存在時)之數量介於1至3之間。
環系統取代基意指附接至芳族或非芳族環系統之(例如)代替環系統上之可用氫之取代基。
如本文所使用，術語「一或多個」在(例如)本發明之通式化合物之取代基的定義中應理解為意指「1個、2個、3個、4個或5個、尤其1個、2個、3個或4個、更特定而言1個、2個或3個、甚至更特定而言1或2個」。
本發明亦包含本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為至少一個原子由具有相同原子序但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子代替者。可納入本發明化合物中之同位素的實例包含氫、碳、氮、氧、 磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變化形式(例如彼等納入一或多個放射性同位素(例如3H或14C)者)可用於藥物及/或基質組織分佈研究。含氚及碳14(亦即14C)之同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。另外，使用諸如氘等同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性從而可提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需要減少，且由此可在一些情況下較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由闡釋性方法)或藉由下文實例中所闡述之製備使用適宜試劑之適當同位素變化形式來製備。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，此取決於所期望各種取代基之位置及性質。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在，從而在單一不對稱中心之情形下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情形下產生非對映異構體混合物。在某些情形下，不對稱亦可因圍繞給定鍵受限旋轉而存在，例如毗連指定化合物之兩個經取代芳族環之中心鍵。
本發明化合物可含有不對稱硫原子，例如具有(例如)以下結構之不對稱亞碸或亞碸亞胺基團：
其中*指示可結合分子之其他部分之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。所有該等組態(包含對映異構體及非對映異構體)皆意欲包含在本發明範圍內。
較佳化合物係彼等產生較合意生物活性者。本發明化合物之單 獨的、純淨的或經部分純化之異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物皆亦包含在本發明範圍內。該等物質之純化及分離可藉由熟習此項技術者所已知之標準技術來達成。
光學異構體可藉由根據習用製程拆分外消旋混合物獲得，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽或形成共價非對映異構體。適當酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知方法(例如藉由層析或分級結晶)分離成其個別非對映異構體。然後，自經分離非對映異構體鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同製程涉及使用利用或不利用習用衍生化之對掌性層析(例如對掌性HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使對映異構體之分離最大化。適宜對掌性HPLC管柱尤其係由Daicel製造(例如Chiracel OD及Chiracel OJ)，其皆可經常規選擇。亦可使用利用或不利用衍生化之酶促分離。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由對掌性合成獲得。
為限制彼此不同類型之異構體，參照IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包含本發明化合物之所有可能的立體異構體，其呈單一立體異構體或呈該等立體異構體(例如(R)-異構體或(S)-異構體或(E)-異構體或(Z)-異構體)之任何比率的任何混合物。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任一適宜最新方法(例如層析，尤其對掌性層析)達成。
另外，本發明化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，含有(例如)吡唑部分作為雜芳基之本發明之任一化合物可以1H互變異構體或2H互變異構體或甚至該兩種互變異構體之任何量之混合物形式存在，或(例如)三唑部分可以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互 變異構體或甚至該等1H、2H及4H互變異構體之任何量之混合物形式存在，該等互變異構體亦即：
本發明包含本發明化合物之所有可能的互變異構體，其呈單一互變異構體或呈該等互變異構體之任何比率的任何混合物。
另外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義指出本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包含所有該等可能的N-氧化物。
本發明亦係關於本文所揭示化合物之有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)及共沈澱物。
在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶形物、異構體、水合物、溶劑合物或諸如此類。
「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩固從而可自反應混合物中分離出達到可用純度且可將其調配為有效醫藥組合物。
本發明化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑、特定而言(例如)水、甲醇或乙醇作為化合物之晶格的結構要素。極性溶劑、特定而言水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別為半-(hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物係可能的。本發明包含所有該等水合物或溶劑合物。
另外，本發明化合物可以游離形式存在，例如以游離鹼或以游離酸或以兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可係藥劑學中 常用之任何鹽，亦即有機或無機加成鹽，尤其為任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。
另外，本發明包含本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶形物，其係作為單一多晶形物或作為任何比率之一種以上多晶形物之混合物。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a、R2b、R2c、R2d 彼此獨立地代表氫原子或選自C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、羥基-、鹵基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4之基團；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-O-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基； 其中該所選基團視情況經取代；R4代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；其中該所選基團視情況經取代；或NR3R4一起代表視情況經取代之3員至10員雜環烷基或視情況經取代之4員至10員雜環烯基；R5代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；R7代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；或NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基或4員至10員雜環烯基；p代表1或2之整數；q代表0、1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表-C(=O)O-R3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表-C(=O)N(H)R3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表-C(=O)NR3R4。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2a代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2b代表氫原子或選自C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、氰基-之基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2b代表氫原子或C1-C3-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2b代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2c代表氫原子或選自C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4之基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2c代表氫原子或C1-C3-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2c代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d代表氫原子或選自C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4之基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d代表氫原子或選自C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-之基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d代表C1-C3-烷氧基-、較佳地甲氧基-、乙氧基-或異丙氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2a、R2b中之每一者代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2a、R2b及R2c中之每一者代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2a、R2b中之每一者代表氫原子，R2c代表氫原子或C1-C3-烷基-，且 R2d並不代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2a、R2b及R2c中之每一者代表氫原子，且R2d代表氫原子或選自C1-C3-烷氧基-、鹵基-之基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2a、R2b及R2c中之每一者代表氫原子，且R2d代表選自C1-C3-烷氧基-、鹵基-之基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2a、R2b及R2c中之每一者代表氫原子，且R2d代表C1-C3-烷氧基-、較佳地甲氧基-、乙氧基-或異丙氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2a、R2b及R2c中之每一者代表氫原子，且R2d代表鹵素原子、較佳地氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2a、R2b、R2c及R2d中之每一者代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物：
其中Q係選自： 其中*指示該等基團與該分子之其他部分之附接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物：
其中：Q係選自： 其中*指示該等基團與該分子之其他部分之附接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-(C3- C7-環烷基)、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、R5-O-、-C(=O)R5、-C(=O)O-R5、-OC(=O)-R5、-N(H)C(=O)R5、-N(R4)C(=O)R5、-N(H)C(=O)NR5R4、-N(R4)C(=O)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C(=O)N(H)R5、-C(=O)NR5R4、R4-S-、R4-S(=O)-、R4-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R4、-N(R4)S(=O)R4、-S(=O)N(H)R5、-S(=O)NR5R4、-N(H)S(=O)2R4、-N(R4)S(=O)2R4、-S(=O)2N(H)R5、-S(=O)2NR5R4、-S(=O)(=NR5)R4、-S(=O)(=NR4)R5、-N=S(=O)(R5)R4；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、C4-C7-環烯基-、-(CH2)q-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-環烯基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、4員至10員雜環烯基、-(CH2)q-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-O-(4員至10員雜環烯基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-(CH2)q-芳基、-N(H)R5、-NR5R4、R4-S(=O)2-、-S(=O)2N(H)R5；或 在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-(CH2)q-芳基、-N(H)R5、-NR5R4、R4-S(=O)2-、-S(=O)2N(H)R5；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次： 鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-(CH2)q-芳基、-N(H)R5、-NR5R4、-C(=O)NR5R4、R4-S(=O)2-、-S(=O)2N(H)R5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表選自芳基、-(CH2)q-芳基之基團；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基、氰基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-NR5R4、-S(=O)2N(H)R5；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表氫原子或C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基；該基團視情況經以下基團以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-C3- C7-環烷基-、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-C(=O)R5、-C(=O)O-R5、-N(H)C(=O)R5、R5-S(=O)2-或-C(=O)NR6R7；其中該C1-C6-烷基-、-(CH2)q-C3-C7-環烷基、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-雜芳基視情況經選自氰基-、C1-C6-烷基-、-NR6R7、-C(=O)N(H)R5、-C(=O)NR6R7之基團以相同或不同方式取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基；該基團視情況經以下基團以相同或不同方式取代一或多次：羥基、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-C3-C7-環烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-C(=O)R5、-C(=O)O-R5、-N(H)C(=O)R5、R5-S(=O)2-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(=O)NR6R7；其中該C1-C6-烷基-、-(CH2)q-C3-C7-環烷基、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-雜芳基視情況經選自氰基-、C1-C6-烷基-、-NR6R7、-C(=O)N(H)R5、-C(=O)NR6R7之基團以相同或不同方式取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基；該基團視情況經-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(=O)NR6R7以相同或不同方式取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基-；該基團視情況經鹵基-、羥基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-以相同或不同方式取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中 NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基-；該基團視情況經C1-C3-烷基-取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表選自C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、羥基-C1-C6-烷基-之基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表選自C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-之基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表氫原子或C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6代表C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R7代表C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5、R6及R7代表C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中p代表1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中q代表0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中q代表1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中q代表2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1係選自： 其中*指示該等基團與該分子之其他部分之附接點。
在上述態樣之另一實施例中，本發明係關於任一上述實施例之式(I)化合物，其呈其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之形式。
應理解，本發明亦係關於上述較佳實施例之任何組合。
下文給出組合之一些實例。然而，本發明並不限於該等組合。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、羥基-、鹵基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；R2b代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、羥基-、鹵基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；R2c代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、羥基-、鹵基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；R2d代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、羥基-、鹵基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10 員雜環烷基)、-(CH2)q-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-O-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(=O)R5、-C(=O)O-R5、-OC(=O)-R5、-N(H)C(=O)R5、-N(R4)C(=O)R5、-N(H)C(=O)NR5R4、-N(R4)C(=O)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C(=O)N(H)R5、-C(=O)NR5R4、R4-S-、R4-S(=O)-、R4-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R4、-N(R4)S(=O)R4、-S(=O)N(H)R5、-S(=O)NR5R4、-N(H)S(=O)2R4、-N(R4)S(=O)2R4、-S(=O)2N(H)R5、-S(=O)2NR5R4、-S(=O)(=NR5)R4、-S(=O)(=NR4)R5、-N=S(=O)(R5)R4；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；R4代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；或NR3R4一起 代表3員至10員雜環烷基或4員至10員雜環烯基；該基團視情況經以下基團以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-C3-C7-環烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、R5-O-、-C(=O)R5、-C(=O)O-R5、-OC(=O)-R5、-N(H)C(=O)R5、-N(R4)C(=O)R5、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R5)C(=O)NR6R7、-N(H)R5、-NR6R7、-C(=O)N(H)R5、-C(=O)NR6R7、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R5、-N(R5)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R5、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R5、-N(R5)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR5)R6、-S(=O)(=NR5)R6、-N=S(=O)(R5)R6；其中該C1-C6-烷基-、-(CH2)q-C3-C7-環烷基、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-雜芳基視情況經選自以下之基團以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、R5-O-、-C(=O)R5、-C(=O)O-R5、-OC(=O)-R5、-N(H)C(=O)R5、-N(R4)C(=O)R5、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R5)C(=O)NR6R7、-N(H)R5、-NR6R7、-C(=O)N(H)R5、-C(=O)NR6R7、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R5、-N(R5)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R5、-S(=O)NR5R6、-N(H)S(=O)2R5、-N(R5)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR5R6、-S(=O)(=NR5)R6、-S(=O)(=NR5)R6、-N=S(=O)(R5)R6；R5代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-； R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；R7代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；或NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基或4員至10員雜環烯基；p代表1或2之整數；q代表0、1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a代表氫原子或C1-C3-烷基-；R2b代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、氰基-；R2c代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4；R2d代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4；R3代表氫原子或選自以下之基團： C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、C4-C7-環烯基-、-(CH2)q-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-環烯基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、4員至10員雜環烯基、-(CH2)q-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-O-(4員至10員雜環烯基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(=O)R5、-C(=O)O-R5、-OC(=O)-R5、-N(H)C(=O)R5、-N(R4)C(=O)R5、-N(H)C(=O)NR5R4、-N(R4)C(=O)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C(=O)N(H)R5、-C(=O)NR5R4、R4-S-、R4-S(=O)-、R4-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R4、-N(R4)S(=O)R4、-S(=O)N(H)R5、-S(=O)NR5R4、-N(H)S(=O)2R4、-N(R4)S(=O)2R4、-S(=O)2N(H)R5、-S(=O)2NR5R4、-S(=O)(=NR5)R4、-S(=O)(=NR4)R5、-N=S(=O)(R5)R4；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；R4代表C1-C6-烷基-；或 NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基或4員至10員雜環烯基；該基團視情況經以下基團以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-或-C(=O)NR6R7；R5代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；R7代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；或NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基或4員至10員雜環烯基；p代表1或2之整數；q代表1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a代表氫原子； R2b代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、氰基-；R2c代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4；R2d代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(=O)R5、-C(=O)O-R5、-OC(=O)-R5、-N(H)C(=O)R5、-N(R4)C(=O)R5、-N(H)C(=O)NR5R4、-N(R4)C(=O)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C(=O)N(H)R5、-C(=O)NR5R4、R4-S-、R4-S(=O)-、R4-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R4、-N(R4)S(=O)R4、-S(=O)N(H)R5、-S(=O)NR5R4、-N(H)S(=O)2R4、-N(R4)S(=O)2R4、-S(=O)2N(H)R5、-S(=O)2NR5R4、-S(=O)(=NR5)R4、-S(=O)(=NR4)R5、-N=S(=O)(R5)R4；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋： *O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；R4代表C1-C6-烷基-；或NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基或4員至10員雜環烯基；該基團視情況經以下基團以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-或-C(=O)NR6R7；R5代表氫原子或C1-C6-烷基-；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；R7代表氫原子或C1-C6-烷基-；或NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基；p代表1或2之整數；q代表1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a代表氫原子；R2b代表氫原子或C1-C3-烷基-；R2c代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4；R2d代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、-R4-S(=O)2-；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；R4代表C1-C6-烷基-；或NR3R4一起 代表3員至10員雜環烷基；該基團視情況經-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(=O)NR6R7以相同或不同方式取代一或多次；R5代表氫原子或C1-C6-烷基-；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；R7代表氫原子或C1-C6-烷基-；或NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基；p代表1；q代表1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a代表氫原子；R2b代表氫原子或C1-C3-烷基-；R2c代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4； R2d代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、芳基、-(CH2)q芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、-R4-S(=O)2-；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；R4代表C1-C6-烷基-；或NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基；該基團視情況經-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(=O)NR6R7以相同或不同方式取代一或多次；R5代表氫原子或C1-C6-烷基-；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；R7代表氫原子或C1-C6-烷基-；或 NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基；p代表1；q代表1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a代表氫原子；R2b代表氫原子；R2c代表氫原子；R2d代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷氧基-、鹵基-；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、芳基、-(CH2)q芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或 多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、-R4-S(=O)2-；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；R4代表C1-C6-烷基-；或NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基；該基團視情況經-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(=O)NR6R7以相同或不同方式取代一或多次；R5代表氫原子或C1-C6-烷基-；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；R7代表氫原子或C1-C6-烷基-；或NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基；p代表1；q代表1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a代表氫原子；R2b代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、氰基-；R2c代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4；R2d代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、-R4-S(=O)2-；或 在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；R4代表C1-C6-烷基-；或NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基；該基團視情況經-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(=O)NR6R7以相同或不同方式取代一或多次；R5代表氫原子或C1-C6-烷基-；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；R7代表氫原子或C1-C6-烷基-；或NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基；p代表1；q代表1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a代表氫原子；R2b代表氫原子；R2c代表氫原子；R2d代表選自以下之基團：C1-C3-烷氧基-、鹵基-；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、-R4-S(=O)2-；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；R4代表C1-C6-烷基-；或NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基； 該基團視情況經-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(=O)NR6R7以相同或不同方式取代一或多次；R5代表氫原子或C1-C6-烷基-；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；R7代表氫原子或C1-C6-烷基-；或NR6R7一起代表3員至10員雜環烷基；p代表1；q代表1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表選自-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4之基團；R2a代表氫原子；R2b代表氫原子；R2c代表氫原子；R2d代表氫原子或C1-C3-烷氧基-；R3代表氫原子或選自C1-C6-烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基之基團； 該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-NR5R4、-S(=O)2N(H)R5；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；R4代表選自C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-之基團；或NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基-；該基團視情況經以下基團以相同或不同方式取代一或多次：-CN、鹵基-、羥基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；R5代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；p代表1之整數；q代表0、1或2之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表-C(=O)O-R3基團；R2a代表氫原子；R2b代表氫原子；R2c代表氫原子；R2d代表氫原子或選自C1-C3-烷氧基-、鹵基-之基團；R3代表氫原子或C1-C6-烷基-
或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1代表-C(=O)NR3R4基團；R2a、R2b、R2c代表氫原子；R2d代表C1-C3-烷氧基-、較佳地甲氧基-、乙氧基-或異丙氧基-；R3代表氫原子或C1-C6-烷基-；R4代表選自C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、羥基-C1-C6-烷基-之基團；或NR3R4一起 代表3員至10員雜環烷基-；該基團視情況經C1-C3-烷基-、-CN或-OH取代；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
應理解，本發明係關於上述通式(I)之化合物之本發明任何實施例或態樣內的任何子組合。
更特定而言，本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之通式(I)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包括如本文實驗部分中所闡述之步驟。
在一較佳實施例中，本發明係關於製備上述通式(I)之化合物之方法，在該方法中使通式(II)之中間體化合物：
其中R1係如針對上述通式(I)之化合物所定義，且LG代表離去基團(如下文所定義)，與通式(III)之化合物反應：
其中R2a、R2b、R2c及R2d係如針對上述通式(I)之化合物所定義，由此提供通式(I)之化合物：
其中R1、R2a、R2b、R2c及R2d係如針對上述通式(I)之化合物所定義。
如本文中所使用，術語「離去基團」係指在化學反應中作為穩定物質帶著鍵結電子一同被置換之原子或原子團。較佳地，離去基團係選自包括以下之群：鹵基(特定而言氯、溴或碘)、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
根據另一態樣，本發明涵蓋可用於尤其在本文所闡述方法中製備通式(I)之本發明化合物之中間體化合物。
特定而言，本發明涵蓋通式(II)之化合物：
其中R1係如針對上述通式(I)之化合物所定義，且LG代表離去基團。
根據又一態樣，本發明涵蓋通式(II)之中間體化合物之用途：
其中R1係如針對上述通式(I)之化合物所定義，且LG代表離去基團；其用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
本發明之通式(I)之化合物之合成
通式(I)之化合物(其中R1、R2a、R2b、R2c及R2d具有如上文針對通式(I)所給出之含義)可根據反應圖1中所繪示之一般程序合成，其中LG代表離去基團。
反應圖1例示容許R1、R2a、R2b、R2c及R2d發生變化之主要途徑。 嘧啶源合成子(例如(II))與芳族胺(例如(III))之偶合可藉由使兩種反應物在適宜溶劑(例如乙醇或相關低碳脂肪族醇)中在酸(例如氯化氫)存在下進行反應來達成。另一選擇為，該等胺化反應可使用金屬(例如鈀)催化來實施(例如參見J.Y.Yoon等人，Synthesis 2009,(5),815及其中所引用之文獻)。
可在例示轉變之前及/或之後改質取代基R1、R2a、R2b、R2c及R2d中之任一者。然而，亦可使用其他途徑根據熟習有機合成技術者之常用一般知識來合成目標化合物。
該等改質可係(例如)保護基團之引入、保護基團之解離、官能基之還原或氧化、酯或羧醯胺之形成或解離、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉變包含彼等引入容許取代基之進一步互變之官能基者。適當保護基團及其引入及解離為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。另外，可實施兩個或更多個連續步驟且並不在該等步驟之間實施處理(例如「一鍋式」反應)，如熟習此項技術者所熟知。
通式(II)之化合物(其中R1具有如針對通式(I)所給出之含義，且其中LG代表離去基團)為熟習此項技術者所習知且可易於如反應圖2中所展示藉由所謂的Gewald噻吩合成(關於重要公開案，例如參見K.Gewald等人，Chem.Ber. 1966,94,99)自通式(IV)之酮開始(以得到中間體噻吩衍生物(V))來製備。然後採用適宜C1合成子(例如甲醯胺)將該等中間體環化成噻吩并嘧啶酮(VI)。然後藉由熟習此項技術者已知之適宜程序(例如使用氯化劑處理)將所得嘧啶酮(VI)轉變成通式(II)之化合物。用於反應圖2中所概述順序之指導性例示方案可參見WO 2005/010008中實例14之步驟1至3。
若式(II)化合物中之R1代表羧酸酯(例如乙酯)，則可適當地在LG(例如代表氯化物)存在下藉由使用(例如)氫氧化鋰進行輕度酯水解來將該酯轉化成羧醯胺，隨後藉由熟習此項技術者熟知之程序實施羧醯 胺偶合。
式(III)化合物為熟習此項技術者所習知且可在商業上使用各種取代基獲得。其合成已尤其藉助以下方式予以闡述：對相應鄰-甲苯胺實施重氮化，隨後環化成吲唑(例如參見H.D.Porter及W.D.Peterson,Org.Syn.,Coll.第3卷(1955),660或US 5444038)。最近，已闡述經由使鄰-氟苯甲醛與水合肼進行反應來合成適於作為中間體之經取代吲唑(例如參見R.C.Wheeler等人，Org.Process Res.Dev 2011,15,565，關於相關公開案亦參見K.Lukin等人，J.Org.Chem. 2006,71,8166)。兩種製程通常得到具有胺前體(例如硝基)之特徵之吲唑，其可易於藉由還原轉化成期望之吲唑-5-胺(例如參見J.Med.Chem. 2003,46,5663)。
通式(I)之化合物內R1、R2a、R2b、R2c及R2d可能具有多種互變，其可例示為(但不限於)將R1代表羧酸酯之化合物轉化成R1代表-C(=O)N(H)R3或-C(=O)NR3R4之羧醯胺，此係藉由將該酯解離成相應羧酸，隨後藉由熟習此項技術者所熟知之程序實施羧醯胺偶合來達成。
實驗部分
下表列示本段落中及實例部分中所使用之縮寫。
使用ACD/Name批次版本12.01生成化學名稱。
HPLC與LC-MS方法 分析方法 LC-MS方法A1
MS儀器：Waters ZQ；HPLC儀器：Waters UPLC Acquity
管柱：Acquity BEH C18(Waters),50mm×2.1mm,1.7μm
溶劑：洗脫劑A：水+0.1%甲酸，洗脫劑B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0min 99% A-1.6min 1% A-1.8min 1%A-1.81min 99% A-2.0min 99% A；溫度：60℃
流速：0.800mL/min
UV檢測：PDA，210-400nm
製備方法 方法P1：
系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦，Labomatic Labocol Vario-2000餾份收集器，標準UV檢測器
管柱：Chromatorex C-18 125×30mm
洗脫劑：A：存於水中之0.1%甲酸，B：乙腈
梯度：A 85%/B 15% → A 45%/B 55%
方法P2：
系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦，Labomatic Labocol Vario-2000餾份收集器，標準UV檢測器
管柱：Chromatorex C-18 125×30mm
洗脫劑：A：存於水中之0.1%甲酸，B：乙腈
梯度：A 90%/B 10% → A 50%/B 50%
方法P3：
系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦，Labomatic Labocol Vario-2000餾份收集器，標準UV檢測器
管柱：Chromatorex C-18 125×30mm
洗脫劑：A：存於水中之0.1%甲酸，B：乙腈
梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%
方法P4：
系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦，Labomatic Labocol Vario-2000餾份收集器，標準UV檢測器
管柱：Chromatorex C-18 125×30mm
洗脫劑：A：存於水中之0.1%甲酸，B：乙腈
梯度：A 70%/B 30% → A 30%/B 70%
中間體 中間體化合物1A 4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
將4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(15.0g)、1N氫氧化鋰水溶液(303mL,6當量)及四氫呋喃(875mL)之混合物在室溫下攪拌3h。然後藉由添加4N鹽酸水溶液(76mL)來酸化(pH大 約為3)混合物，且然後在真空中去除有機溶劑。過濾剩餘水性懸浮液，且使用水、異丙醇及二乙醚洗滌殘餘物以得到目標化合物(13.2g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.81-1.98(m,1H),2.13-2.31(m,1H),2.81-3.24(m,5H),8.83(s,1H),12.54(br.s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=269(35Cl),271(37Cl)[M+H]+。
中間體化合物2A 4-氯-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(0.55L)中之4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(13.2g)之溶液中添加N,N-二異丙基胺(25.6mL)，隨後添加異丙胺(12.5mL)及T3P(丙基次磷酸酐；29.2mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)。將混合物在室溫下攪拌20h。添加水(2.5L)，隨後添加固體氯化鈉，且將混合物在冰冷卻下攪拌30min。藉由過濾分離沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以得到足夠純以用於進一步處理之目標化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.06(d,6H),1.72-1.89(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.58-2.70(m,1H),2.83-3.05(m,3H),3.17-3.27(m,1H),3.80-3.94(m,1H),7.84(d,1H),8.81(s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=310(35Cl),312(37Cl)[M+H]+。
實例 實例1 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
向存於乙醇(138mL)中之4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(14.4g，關於製備，例如參見WO 2005/010008中實例14之步驟1至3)及5-胺基吲唑(9.69g，1.5當量)之混合物中添加存於二噁烷中之4N氯化氫溶液(2.6mL，0.2當量)。將混合物在攪拌下加熱至回流保持2h。在真空中濃縮混合物，且溶於二氯甲烷及甲醇之9：1混合物中。然後使用5%氫氧化鈉水溶液、水及鹽水萃取混合物，且使用硫酸鈉乾燥有機層並蒸發。使用二乙醚在超音波浴中研磨殘餘物得到17.9g目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.87-2.02(m,1H),2.15-2.30(m,1H),2.89-3.29(m,5H),4.14(q,2H),7.44-7.57(m,2H),7.98(s,1H),8.06(s,1H),8.24(br.s.,1H),8.31(s,1H),13.05(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=394[M+H]+。
實例2 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
在冰冷卻下，向4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(6.6g)及乙醇(85mL)之混合物中添加10N氫 氧化鈉水溶液(32mL)。去除冷卻浴，且將混合物在室溫下攪拌30min。添加乙醇(53mL)(以維持可攪拌性)且在室溫下再繼續攪拌30min。將混合物添加至水中，使用鹽酸水溶液酸化至pH4，且藉由過濾分離目標化合物以得到5.5g淺褐色固體。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.83-2.01(m,1H),2.12-2.29(m,1H),2.77-3.28(m,5H),7.42-7.60(m,2H),7.98(s,1H),8.06(s,1H),8.22(s,1H),8.31(s,1H),12.90(br.s.,2H)。
MS(ESIpos)m/z=366[M+H]+。
實例3 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在室溫下，向存於N,N-二甲基甲醯胺(24mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(300mg)之溶液中添加甲醯胺(0.59mL，20當量)及乙醇鈉(0.20g，4.0當量)。將混合物攪拌3小時，然後濃縮且藉由製備型HPLC(方法P2)純化殘餘物以得到固體形式之目標化合物(57mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.73-1.91(m,1H),2.06-2.19(m,1H),2.59-2.72(m,1H),2.86-3.01(m,2H),3.06-3.20(m,1H),3.23-3.28(m,1H),6.94(br.s.,1H),7.41-7.56(m,3H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.20(s,1H),8.30(s,1H),13.01(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=365[M+H]+。
實例4 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(300mg)及3-(甲基磺醯基)丙基-1-胺鹽酸鹽(137mg)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(170mg)，隨後添加COMU(六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓；422mg)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物分配於水與二氯甲烷之間，且藉由硫酸鎂乾燥有機層並蒸發。為去除不期望雜質，將殘餘物分配於1N鹽酸水溶液與二氯甲烷之間，且然後藉由依次添加碳酸氫鈉水溶液以及二氯甲烷來中和水層，由此沈澱出目標化合物且藉由過濾分離(60mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.80-1.92(m,3H),2.05-2.16(m,1H),2.60-2.72(m,1H),2.91-3.01(m,5H),3.07-3.29(m,6H),7.45-7.56(m,2H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.11(t,1H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),13.01(s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=485[M+H]+。
實例5 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-苯基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(400mg)及苯胺(399μL)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(915μL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；3.13mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在60℃下攪拌4h。為驅使反應完成，添加苯胺(199μL)，隨後添加N,N-二異丙基胺(458μL)及T3P(0.78mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在40℃下再攪拌4h。在真空中濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物以得到255mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.85-1.98(m,1H),2.16-2.30(m,1H),2.84-3.42(m,5H，與水信號部分地重疊)，7.05(t,1H),7.32(t,2H),7.46-7.57(m,2H),7.65(d,2H),8.00(s,1H),8.06(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),10.10(s,1H),13.03(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=441[M+H]+。
實例6 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)- 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(500mg)及異丙胺(443μL)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.09mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；3.71mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，且傾析出上清液。藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物以得到226mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.09(d,6H),1.75-1.90(m,1H),2.00-2.14(m,1H),2.56-2.68(m,1H),2.86-2.98(m,2H),3.05-3.28(m,1H),3.80-3.96(m,1H),7.45-7.57(m,2H),7.83(d,1H),7.98(s,1H),8.06(s,1H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),13.01(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=407[M+H]+。
實例7 N-(環丙基甲基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(500mg)及環丙基甲基胺(451μL)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.09mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；3.71mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。為驅使反應完成，添加額外部分之環丙基甲基胺(451μL)、N,N-二異丙基胺(1.09mL)及T3P(3.71mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且在60℃下繼續攪拌4h。將混合物添加至水中，且藉由過濾分離沈澱粗產物以得到足夠純以用於進一步處理之目標化合 物(510mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.09-0.24(m,2H),0.35-0.49(m,2H),0.81-1.01(m,1H),1.74-1.93(m,1H),2.02-2.16(m,1H),2.61-2.75(m,1H),2.88-3.05(m,4H),3.08-3.28(m,2H),7.44-7.58(m,2H),7.94-8.12(m,3H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),13.00(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=419[M+H]+。
實例8 [4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮
向存於N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(500mg)及1-甲基六氫吡嗪(755mg)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.36mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；4.64mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在60℃下攪拌2hr。因添加水並不使產物沈澱，故將粗產物分配於0.75M碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間，再使用二氯甲烷萃取，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層並蒸發。在真空中濃縮之後，藉由製備型HPLC(方法P2)純化殘餘物以得到436mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.71-1.89(m,1H),1.96-2.11(m,1H),2.25-2.42(m,4H),2.82-3.05(m,2H),3.11-3.35(m,6H),3.46-3.63(m,4H),7.45-7.55(m,2H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.14(s, 1H),8.18(s,1H),8.31(s,1H),12.99(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=448[M+H]+。
實例9 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(500mg)及3-(三氟甲基)苄基胺(1.14g)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.36mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；4.64mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在60℃下攪拌2h。在真空中輕微濃縮之後，將產物與水一起攪拌過夜且藉由過濾分離粗產物。製備型HPLC(方法P3)得到510mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.78-1.96(m,1H),2.08-2.21(m,1H),2.70-2.84(m,1H),2.95-3.04(m,2H),3.09-3.36(m,2H，與水信號重疊)，4.42(d,2H),7.45-7.68(m,6H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.18-8.26(m,1H),8.31(s,1H),8.67(t,1H),12.98(br.s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=523[M+H]+。
實例10 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(200mg)及二甲基氯化銨(223mg，5當量)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.95mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；1.63mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在40℃下攪拌3h。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法P2)純化殘餘物以得到77mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.67-1.86(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.88(s,3H),2.88-2.98(m,2H),3.10(s,3H),3.14-3.35(m,3H，與水信號重疊)，7.45-7.56(m,2H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.21(s,1H),8.31(s,1H),13.03(br.s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=393[M+H]+。
實例11 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(150mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.29mL)之混合物中添加甲基氯化銨(83mg，3當量)，隨後添 加T3P(丙基次磷酸酐；0.29mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在室溫下攪拌18h。為驅使反應完成，添加額外部分之N,N-二異丙基乙基胺(0.29mL)、甲基氯化銨(83mg)及T3P(丙基次磷酸酐；0.29mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)且將混合物在60℃下攪拌6h。在冷卻至室溫之後，添加水(0.5mL)，且在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物以得到41mg目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.76-1.89(m,1 H),2.04-2.14(m,1 H),2.63(d,3 H),2.61-2.69(m,1 H),2.90-2.98(m,2 H),3.08-3.33(m,2 H，與水信號重疊)，7.46-7.55(m,2 H),7.94(q,1 H),7.99(s,1 H),8.05(s,1 H),8.20(s,1 H),8.31(s,1 H),12.99(br.s,1 H)。
MS(ESIpos)m/z=379[M+H]+。
實例12 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(150mg)及鄰-甲氧基苯胺(56mg，1.1當量)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.11mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；0.29mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在室溫下攪拌48h。為驅使反應完成，添加額外部分之鄰-甲氧基苯胺(167mg，3.3當量)、N,N-二異丙基乙基胺(0.32mL)及 T3P(丙基次磷酸酐；0.88mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)且將混合物在80℃下攪拌5h。藉由製備型HPLC(方法P1)純化粗產物混合物以得到58mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.81-2.01(m,1H),2.13-2.29(m,1H),2.83-3.35(m,5H，與水信號部分重疊)，3.84(s,3H),6.86-6.96(m,1H),7.01-7.14(m,2H),7.45-7.57(m,2H),7.92-8.02(m,2H),8.06(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),9.33(s,1H),13.04(br.s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=471[M+H]+。
實例13 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(150mg)及間-甲氧基苯胺(56mg，1.1當量)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.11mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；0.29mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在80℃下攪拌3h。為驅使反應完成，添加額外部分之間-甲氧基苯胺(176mg，3.5當量)、N,N-二異丙基乙基胺(0.25mL)及T3P(丙基次磷酸酐；0.86mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)且將混合物在室溫下攪拌48h。藉由製備型HPLC(方法P1)純化粗產物混合物以得到70mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.82-2.03(m,1H),2.14-2.31(m,1H),2.83-3.37(m,5H，與水信號部分重疊)，3.73(s,3H),6.58-6.68(m,1H),7.19(s,2H),7.33-7.42(m,1H),7.46-7.58(m,2H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.26(s,1H),8.32(s,1H),10.10(s,1H),13.05(br.s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=471[M+H]+。
實例14 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(150mg)及對-甲氧基苯胺(56mg，1.1當量)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.11mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；0.29mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在室溫下攪拌45min，隨後在80℃下攪拌7h。為驅使反應完成，添加額外部分之對-甲氧基苯胺(167mg，3.3當量)、N,N-二異丙基乙基胺(0.32mL)及T3P(丙基次磷酸酐；0.88mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)且將混合物在70℃下攪拌3h。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物以得到48mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.83-2.02(m,1H),2.14-2.29(m,1H),2.80-3.40(m,5H，與水信號部分重疊)，3.72(s,3H),6.89 (d,2H),7.46-7.59(m,4H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),9.96(s,1H),13.04(br.s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=471[M+H]+。
實例15 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(150mg)及鄰-甲苯胺(176mg，4當量)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.34mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；1.17mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在80℃下攪拌24h。為驅使反應完成，添加額外部分之鄰-甲苯胺(176mg，4當量)、N,N-二異丙基乙基胺(0.34mL)及T3P(丙基次磷酸酐；1.17mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)且將混合物在80℃下攪拌6h。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物以得到81mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.86-2.04(m,1H),2.18-2.32(m,1H),2.23(s,3H),2.91-3.42(m,5H，與水信號部分重疊)，7.06-7.27(m,3H),7.40(br.d,1H),7.47-7.58(m,2H),8.00(s,1H),8.07(s,1H),8.26(s,1H),8.32(s,1H),9.48(s,1H),13.04(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=455[M+H]+。
實例16 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(24mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(680mg)及間-甲苯胺(1.04g，6當量)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.7mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；5.8mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在50℃下攪拌4h。然後將混合物添加至水中，藉由過濾分離沈澱粗產物並藉由製備型HPLC(方法P3)純化以得到525mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.81-2.01(m,1H),2.14-2.33(m,1H),2.28(s,3H),2.83-3.40(m,5H，與水信號部分重疊)，6.87(br.d,1H),7.19(t,1H),7.42(br.d,1H),7.47-7.58(m,3H),8.00(s,1H),8.06(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),10.03(s,1H),13.04(s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=455[M+H]+。
實例17 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(150mg)及對-甲苯胺(176mg，4當量)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.34mL)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；1.17mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將混合物在80℃下攪拌18h。為驅使反應完成，添加額外部分之對-甲苯胺(176mg，4當量)、N,N-二異丙基乙基胺(0.34mL)及T3P(丙基次磷酸酐；1.17mL存於乙酸乙酯中之50%溶液)且將混合物在80℃下攪拌2h。在冷卻至室溫之後，將混合物添加至水中，藉由過濾分離沈澱粗產物且然後藉由製備型HPLC(方法P3)純化以得到41mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.83-2.01(m,1H),2.15-2.31(m,1H),2.26(s,3H),2.82-3.41(m,5H，與水信號部分重疊)，7.12(d,2H),7.44-7.59(m,4H),8.00(s,1H),8.06(s,1H),8.23(s,1H),8.32(s,1H),9.98(s,1H),13.01(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=455[M+H]+。
實例18 N-(3-氟苄基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并-[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]-嘧啶-7-甲酸(55mg)及N,N-二異丙基胺(0.08mL)之混合物中添加1-(3-氟苯基)甲胺(24mg)，隨後添加T3P (丙基次磷酸酐；0.07mL存於N,N-二甲基甲醯胺中之50%溶液)。將混合物在室溫下振盪過夜。
對所獲得混合物實施HPLC純化以得到10mg標題化合物固體材料。
LC-MS(方法A1)：Rt=1.0min；MS(ESIpos)m/z=473[M+H]+。
類似於實例18，製備表1中之化合物，純化並分析。
實例53 4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
向存於乙醇(8.0mL)中之4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(650mg)及5-胺基-6-氯吲唑(422mg，1.15當量)之混合物中添加4Å分子篩(2g)，隨後添加存於二噁烷 中之4N氯化氫溶液(821μL，1.5當量)。將混合物加熱至回流保持16h且在冷卻至室溫之後添加至水中。藉由過濾分離沈澱物並使用DMSO研磨。藉由過濾去除不溶物，在真空中濃縮濾液以得到粗產物，藉由製備型HPLC(方法P4)純化粗產物以得到35mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.89-2.05(m,1H),2.16-2.31(m,1H),2.89-3.30(m,5H，與水信號部分重疊)，4.14(q,2H),7.77(s,1H),8.07-8.16(m,2H),8.25(s,1H),8.29(s,1H),13.21(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=428(35Cl),430(37Cl)[M+H]+。
實例54 4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
向存於乙醇(30mL)中之4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.36g，關於製備，例如參見WO 2005/010008中實例14之步驟1至3)及5-胺基-6-氟吲唑(0.76g，1.1當量)之混合物中添加分子篩(4Å,1g)及存於二噁烷中之4N氯化氫溶液(1.7mL，1.5當量)。將混合物在攪拌下加熱至回流保持18h。在冷卻至室溫之後，將混合物添加至水中，過濾掉沈澱物且使用甲醇研磨。使用熱DMSO處理殘餘物，過濾掉所有不溶物且蒸發濾液以得到足夠純以用於隨後步驟之粗製目標化合物(1.5g)。藉由製備型HPLC純化(方法P4)獲得分析試樣。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.88-2.03(m, 1H),2.16-2.28(m,1H),2.91-3.26(m,5H，與水信號部分重疊)，4.14(q,2H),7.43(d,1H),8.01(d,1H),8.11(s,1H),8.22(s,1H),8.27(s,1H),13.12(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=412[M+H]+。
實例55 4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
向存於乙醇(30mL)中之4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.35g)中添加10N氫氧化鈉水溶液(6.6mL，20當量)且將混合物在室溫下攪拌2h。添加水，且使用二氯甲烷萃取混合物。使用2N鹽酸水溶液酸化水層。沈澱出粗產物且然後使用二乙醚研磨以得到677mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.83-2.05(m,1H),2.13-2.32(m,1H),2.79-3.26(m,5H，與水信號部分重疊)，7.44(d,1H),8.02(d,1H),8.11(d,1H),8.22(s,1H),8.27(s,1H),12.61(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=384[M+H]+。
實例56 4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
向存於乙醇(6.0mL)中之4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(473mg，關於製備，例如參見WO 2005/010008中實例14之步驟1至3)及5-胺基-6-甲氧基吲唑(300mg，1.15當量)之混合物中添加分子篩(4Å,2g)及存於二噁烷中之4N氯化氫溶液(0.63mL，1.6當量)。將混合物在攪拌下加熱至回流保持16h。藉由過濾去除分子篩，且濃縮濾液，再溶於DMSO中，並再次過濾。在真空中濃縮並藉由製備型HPLC(方法P3，洗脫受阻於較差溶解性)純化以得到40mg褐色固體形式之目標化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.87-2.04(m,1H),2.26-2.38(m,1H),2.88-3.26(m,5H，與水信號部分重疊)，3.98(s,3H),4.07-4.21(m,2H),7.09(s,1H),8.00(s,1H),8.20(s,1H),8.46(s,1H),8.77(s,1H),12.84(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=424[M+H]+。
實例57 4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
向存於乙醇(25mL)中之4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.19g)及5-胺基-6-甲氧基吲唑(750mg，1.15當量)之混合物中添加分子篩(4Å,2g)及存於二噁烷中之4N氯化氫溶液(1.50mL，1.5當量)。將混合物在攪拌下加熱至回流保持16h。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，且使用乙醇研磨殘餘物。棄除殘餘物，且在真空中濃縮濾液，再溶於乙醇(30mL)中，並使用10N氫氧化鈉水溶液(7.56mL)處理。將混合物在室溫下攪拌2h且然後使用水(100mL)稀釋，使用二氯甲烷萃取，且然後使用鹽酸水溶液酸化水層。分離沈澱物並使用二乙醚研磨且然後實施製備型HPLC(方法P1)。如同先前實例，產物洗脫受阻於目標化合物之較差溶解性，分離三批目標化合物(總共70mg)，其中涉及重複沖洗管柱。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.85-2.05(m,1H),2.22-2.30(m,1H),2.80-3.25(m,5H，與水信號部分重疊)，3.98(s,3H),7.08(s,1H),8.00(s,1H),8.23(s,1H),8.46(s,1H),8.75(s,1H),12.78(br.s.,2H)。
MS(ESIpos)m/z=396[M+H]+。
實例58 N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(50mg)及N,N- 二異丙基乙基胺(88μL)之混合物中添加乙基氯化銨(31mg)，隨後添加T3P(丙基次磷酸酐；90μL存於乙酸乙酯中之50%溶液)，且將所得混合物在室溫下攪拌18h。添加水，在真空中濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物以得到28mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.05(t,3H),1.76-1.98(m,1H),2.11-2.29(m,1H),2.57-2.75(m,1H),2.87-3.28(m,6H，與水信號部分重疊)，3.98(s,3H),7.09(s,1H),8.00(s,2H),8.23(s,1H),8.46(s,1H),8.78(s,1H),12.82(br.s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=423[M+H]+。
實例59 N-異丙基-4-[(6-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向存於乙醇(10mL)中之4-氯-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(300mg，參見中間體2A)及6-甲基-1H-吲唑-5-胺(225mg，1.5當量)之混合物中添加存於二噁烷中之4N氯化氫溶液(48μL，0.2當量)，且隨後將混合物加熱至80℃保持2h(回流，未檢測到轉變)，隨後在130℃下保持1h(微波烘箱，部分轉變)。在150℃下於微波烘箱中再加熱4h以得到完全轉變。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物以得到145mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.09(d,6H),1.73-1.91 (m,1H),2.01-2.14(m,1H),2.29(s,3H),2.55-2.68(m,1H),2.82-3.15(m,3H),3.21-3.29(m,1H，與水信號部分重疊)，3.79-3.97(m,1H),3.85(sept,1H),7.43(s,1H),7.78(s,1H),7.82(d,1H),8.01(s,1H),8.08(s,1H),8.18(s,1H),12.92(br.s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=421[M+H]+。
實例60： (RS)-4-[(4-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於實例1使用6-甲基-1H-吲唑-5-胺來轉變876.7mg(2.95mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據WO 2005/010008中實例14之步驟1至3製得)以在處理及純化之後得到92mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.23(3H),1.94(1H),2.22(1H),2.38(3H),2.92-3.28(5H),4.14(2H),7.28(1H),7.37(1H),8.08(1H),8.14(2H),13.02(1H)ppm。
實例61： (RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於實例1使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺來轉變1.00g(3.37mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據WO 2005/010008中實例14之步驟1至3製得)以在處理及純化之後得到581 mg(42%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.19(3H),1.90(1H),2.18(1H),2.43(3H),2.85-3.24(5H),4.10(2H),7.39(1H),7.45(1H),7.80(1H),8.17(1H),8.25(1H),12.56(1H)ppm。
實例62： (RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於實例2來轉變1.50g(3.68mmol)(RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據實例61製得)以在處理及純化之後得到85mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.90(1H),2.18(1H),2.44(3H),2.83(1H),2.93-3.29(5H),7.44(2H),7.82(1H),8.32(1H),8.57(1H),12.57(1H)ppm。
實例63： (RS)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-氟-1H-吲唑-5-胺來轉變60mg(194μmol)(RS)-4-氯-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實例2a製得)以在處理及純化之後得到8.4mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.08(6H),1.87(1H),2.17(1H),2.62(1H), 2.93(2H),3.10(1H),3.25(1H),3.87(1H),3.97(3H),7.09(1H),7.83(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.83(1H)ppm。
實例64： (RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基甲胺來轉變200mg(506μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到167mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.14(1H),2.87(3H),2.89-2.99(2H),3.10(3H),3.14-3.25(3H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.83(1H)ppm。
實例65： (RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用1-甲基六氫吡嗪來轉變200mg(506μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到197.6mg(78%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.09(1H),2.17(3H),2.25(2H),2.32(2H),2.83-3.00(2H),3.12-3.25(3H),3.48(2H),3.56(2H),3.95 (3H),7.06(1H),7.97(1H),8.18(1H),8.43(1H),8.74(1H),12.82(1H)ppm。
實例66： (RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺來轉變60mg(194μmol)(RS)-4-氯-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實例2a製得)以在處理及純化之後得到8.4mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.08(6H),1.86(1H),2.17(1H),2.62(1H),2.93(2H),3.10(1H),3.25(1H),3.87(1H),3.97(3H),7.09(1H),7.83(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.83(1H)ppm。
實例67： N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-乙基丙烷-2-胺來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到7.5mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.01-1.21(9H),1.85(1H),2.07(1H),2.82-3.02(2H),3.10-3.38(4H),3.96(3H),4.24(1H),4.53(1H),7.06 (1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.76(1H),12.82(1H)ppm。
實例68： 4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基丙烷-1-胺來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到10.4mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.76-0.89(3H),1.40-1.60(2H),1.82(1H),2.09(1H),2.89(2H),2.82+3.05(3H),3.06-3.43(5H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.83(1H)ppm。
實例69： (RS)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間體實例1a來轉變333mg(737μmol)4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間體實例69a製得)以在處理及純化之後得到313mg(95%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.38(6H),1.94(1H),2.22(1H),2.79-3.24(5H),4.85(1H),7.08(1H),7.96(1H),8.32(1H),8.49(1H),9.03(1H), 12.64(1H)ppm。
實例69a： 4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於實例1使用6-異丙氧基-1H-吲唑-5-胺(根據中間體實例71b製得)來轉變500mg(1.69mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據WO 2005/010008中實例14之步驟1至3製得)以在處理及純化之後得到370.6mg(44%)標題化合物。
實例69b 6-異丙氧基-1H-吲唑-5-胺
將包括5.0g(22.6mmol)6-異丙氧基-5-硝基-1H-吲唑(購自Tractus chemicals,Unit 5,3/F Harry Industrial Building；4951 Au Pui Wan Street,Fo Tan；Shatin,New Territories；Hong Kong；Email：contact@tractuschem.com)、100mL乙醇及601mg碳載鈀(10%)之混合物在氫氣氛下劇烈攪拌過夜。在過濾並去除溶劑之後，使用二乙醚洗滌殘餘物以得到3.64g(80%)標題化合物。
實例70： (RS)-N,N-二甲基-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基甲胺來轉變310mg(732μmol)(RS)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間體實例69製得)以在處理及純化之後得到153.4mg(46%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.38(6H),1.85(1H),2.06(1H),2.85(3H),2.91(2H),3.07(3H),3.14-3.31(3H),4.86(1H),7.09(1H),7.96(1H),8.35(1H),8.50(1H),9.04(1H),12.73(1H)ppm。
實例71： (RS)-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用1-甲基六氫吡嗪來轉變25mg(59μmol)(RS)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間體實例69製得)以在處理及純化之後得到18.8mg(60%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.38(6H),1.87(1H),2.04(1H),2.16(3H),2.20-2.37(4H),2.90(2H),3.15-3.58(7H),4.86(1H),7.08(1H),7.96(1H),8.34(1H),8.50(1H),9.04(1H),12.75(1H)ppm。
實例72： (RS)-N-(丙烷-2-基)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用丙烷-2-胺來轉變25mg(59μmol)(RS)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間體實例69製得)以在處理及純化之後得到13.6mg(47%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.05(6H),1.38(6H),1.89(1H),2.08(1H),2.61(1H),2.90(2H),3.12(1H),3.23(1H),3.84(1H),4.86(1H),7.09(1H),7.84(1H),7.96(1H),8.33(1H),8.50(1H),9.05(1H),12.75(1H)ppm。
實例73： (RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸甲酯
將包括820mg(2.04mmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製得)、50mL四氫呋喃及711μL N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺之混合物冷卻至3℃。添加存於二乙醚中之重氮甲烷之溶液並將混合物攪拌1小時。去除溶劑並使用二乙醚及丙烷-2-醇洗滌殘餘物以得到658mg(85%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.91(1H),2.18(1H),2.89-3.25(5H),3.64(3H),7.45(1H),7.49(1H),7.95(1H),8.02(1H),8.17(1H),8.27(1H),13.01(1H)ppm。
實例74： (RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7- 甲酸丙烷-2-基酯
向存於40mL丙烷-2-醇中之1.22g(4.10mmol)4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據WO 2005/010008中實例14之步驟1至3製得)及628mg 5-胺基吲唑之混合物中添加1.63mL氯化氫(4N，存於二噁烷中)。將混合物在攪拌下加熱至回流保持16小時，傾倒至水中並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層。在過濾及去除溶劑之後，藉由層析純化殘餘物以得到48.9mg(3%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.18(6H),1.89(1H),2.16(1H),2.87(1H),2.98(1H),3.08(1H),3.19(2H),4.92(1H),7.44(1H),7.55(1H),7.92(1H),8.07(1H),8.40(1H),8.91(1H)ppm。
實例75： (RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用鄰-甲苯胺來轉變150mg(410μmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製得)以在處理及純化之後得到81mg(43%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.92(1H),2.20(3H),2.22(1H),2.90-3.38(5H),7.06(1H),7.11(1H),7.19(1H),7.36(1H),7.43-7.54(2H),7.96(1H),8.03(1H),8.22(1H),8.29(1H),9.45(1H),13.00(1H)ppm。
實例76： (RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用1-(吡啶-3-基)甲胺來轉變500mg(1.37mmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製得)以在處理及純化之後得到257mg(38%)鹽酸鹽形式之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.15(1H),2.79(1H),2.91-3.31(4H),4.49(2H),7.45(1H),7.54(1H),7.93(1H),8.01(1H),8.06(1H),8.37(1H),8.45(1H),8.73(1H),8.80(1H),8.82(1H),8.96(1H)ppm。
實例77： (RS)-N-(4-氰基苯基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用4-胺基苯甲腈來轉變550mg(1.51mmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製得)以在處理及純化之後得到161mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.91(1H),2.22(1H),2.89-3.21(4H),3.31(1H),7.44-7.53(2H),7.75(2H),7.81(2H),7.96(1H),8.02(1H),8.20(1H),8.29(1H),10.50(1H),12.98(1H)ppm。
實例78： (RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(氧雜環丁-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用氧雜環丁-3-胺來轉變300mg(821μmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製得)以在處理及純化之後得到31mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.08(1H),2.66(1H),2.92(2H),3.10(1H),3.24(1H),4.42(2H),4.70(2H),4.79(1H),7.43-7.52(2H),7.95(1H),8.02(1H),8.17(1H),8.27(1H),8.72(1H),12.97(1H)ppm。
實例79： (RS)-N-(3-氰基苯基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用3-胺基苯甲腈來轉變500mg(1.37mmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製得)以在處理及純化之後得到43mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.91(1H),2.22(1H),2.90(1H),3.00-3.23(3H),3.32(1H),7.44-7.55(4H),7.82(1H),7.96(1H),8.02(1H),8.12(1H),8.20(1H),8.29(1H),10.41(1H),12.98(1H)ppm。
實例80-169
類似於中間體實例2a，製備表2中所列示實例80-169之化合物並 純化。
根據下文所給出之設備及條件來分析實例80之化合物：儀器：Waters Acquity UPLCMS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.05vol%甲酸(95%)，洗脫劑B：乙腈+0.05vol%甲酸(95%)；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速：0.8mL/min；溫度：60℃；注入：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD
根據下文所給出之設備及條件來分析實例81-169之化合物：MS儀器：Waters ZQ；HPLC儀器：Waters UPLC Acquity；管柱：Acquity BEH C18(Waters),50mm×2.1mm,1.7μm；洗脫劑A：H2O+0.1vol%甲酸，洗脫劑B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0min 99% A-1.6min 1% A-1.8min 1%A-1.81min 99% A-2.0min 99% A；烘箱溫度：60℃；流速：0.800ml/min；UV-檢測：PDA，210-400nm
實例170： (RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2,2-二氟-N-甲基乙胺來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到12.5mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.12(1H),2.86-3.25(8H),3.61-4.03(2H),3.96(3H),5.95-6.41(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.44(1H),8.73-8.77(1H),12.81(1H)ppm。
實例171： (RS)-N-乙基-N-(2-羥乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2-(乙基胺基)乙醇來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到12.4mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.99-1.16(3H),1.83(1H),2.10(1H),2.84-3.00(2H),3.07-3.25(4H),3.31-3.54(5H),3.95(3H),4.64+4.80(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.76(1H),12.81(1H)ppm。
實例172： (RS)-N-(2-羥乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2-(甲基胺基)乙醇來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到22.2mg(46%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.12(1H),2.85+3.11(3H),2.90(2H),3.13-3.58(7H),3.95(3H),4.72(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.83(1H)ppm。
實例173： (RS)-N-異丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基丙烷-2-胺來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到12.1mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03+1.16(6H),1.83(1H),2.09(1H),2.69+2.89(3H),2.82-3.01(2H),3.05-3.24(3H),3.96(3H),4.27+4.70(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.73-8.78(1H),12.81(1H)ppm。
實例174： (RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)六氫吡啶-4-酮
類似於中間體實例2a使用六氫吡啶-4-酮來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到11.2mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.17(1H),2.36(2H),2.96(2H),3.13-3.46(5H),3.65-3.74(1H),3.77-3.91(3H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.74(1H),12.82(1H)ppm。
實例175： (RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并 [2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用嗎啉來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到18.6mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.11(1H),2.82-3.01(2H),3.09-3.25(3H),3.43-3.64(8H),3.95(3H),7.05(1H),7.97(1H),8.18(1H),8.43(1H),8.73(1H),12.83(1H)ppm。
實例176： (RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(六氫吡啶-1-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用六氫吡嗪來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到15.4mg(31%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.37-1.63(6H),1.81(1H),2.08(1H),2.79-3.03(2H),3.09-3.26(3H),3.45(2H),3.50(2H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.18(1H),8.42(1H),8.73(1H),12.83(1H)ppm。
實例177： (RS)-氮雜環丁-1-基{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用氮雜環丁烷來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到12.5mg(27%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(1H),2.05-2.28(3H),2.72(1H),2.86(2H),3.09(1H),3.22(1H),3.86(2H),3.95(3H),4.22(2H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.74(1H),12.83(1H)ppm。
實例178 [(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到8.4mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.99-1.17(6H),1.39-2.25(7H),2.75-3.26(4H),3.94+3.96(3H),4.05(1H),4.17(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.71-8.81(1H),12.84(1H)ppm。
實例179 (RS)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基乙胺來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到7.5mg(16%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.00+1.12(3H),1.81(1H),1.2.10(1H),2.82+3.05(3H),2.76-3.61(7H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.66(1H)ppm。
實例180 (RS)-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用3,3-二甲基吡咯啶來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到9.0mg(18%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03(6H),1.59(1H),1.70(1H),1.81(1H),2.13(1H),2.85-3.28(7H),3.39(1H),3.64(1H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.84(1H)ppm。
實例181 (RS)-N-環丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基環丙胺來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到22.2mg(46%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.67-0.89(4H),1.80(1H),2.17(1H),2.82(3H),2.84-3.01(3H),3.12(1H),3.26(1H),3.51(1H),3.94(3H),7.06(1H),7.96(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.73(1H),12.73(1H)ppm。
實例182 (RS)-N-(環丙基甲基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用1-環丙基-N-甲基甲胺來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到20.5mg(42%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.17-0.31(2H),0.38-0.53(2H),0.96(1H),1.82(1H),2.11(1H),2.90(3H),3.07-3.36(7H),3.95(3H),7.06(1H),7.96(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.84(1H)ppm。
實例183 (RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用吡咯啶來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到13.3mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.71-1.94(5H),2.15(1H),2.86-3.00(3H),3.06-3.25(4H),3.54(2H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.75(1H)ppm。
實例184-205
類似於中間體實例2a，製備表3中所列示實例184-205之化合物並純化。
根據下文所給出之設備及條件來分析實例184-205之化合物：MS儀器：Waters ZQ；HPLC儀器：Waters UPLC Acquity；管柱：Acquity BEH C18(Waters),50mm×2.1mm,1.7μm；洗脫劑A：H2O+0.1vol%甲酸，洗脫劑B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0min 99% A-1.6min 1% A-1.8min 1%A-1.81min 99% A-2.0min 99% A；烘箱溫度：60℃；流速：0.800ml/min；UV-檢測：PDA，210-400nm
實例206： (RS)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸酯(2：1)來轉變150mg(354μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到78mg(42%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.84(1H),2.06(1H),2.69-2.96 (3H),3.17(1H),3.25-3.42(1H),4.05(2H),4.41(2H),4.68(4H),4.88(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.77(1H)ppm。
實例207： (RS)-N-(2-羥乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2-[(2-甲氧基乙基)胺基]乙醇來轉變51mg(129μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到29.9mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.12(1H),2.84-2.99(2H),3.16-3.64(15H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.85(1H)ppm。
實例208： (RS)-1-[(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲腈
類似於中間體實例2a使用氮雜環丁烷-3-甲腈來轉變250mg(590μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到 185mg(64%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.84(1H),2.10(1H),2.76-3.02(3H),3.12-3.35(2H),3.81(1H),4.04(1H),4.18(1H),4.42-4.59(2H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.74(1H)ppm。
實例209： (RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(六氫吡啶-1-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用六氫吡啶來轉變50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到17.0mg(30%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.39-1.67(6H),1.47(3H),1.86(1H),2.05(1H),2.81-3.01(2H),3.14-3.57(7H),4.21(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm。
實例210： (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間體實例1a來轉變1.18g(2.70mmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸 乙酯(根據中間體實例210a製得)以在處理及純化之後得到650mg(57%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.85(1H),2.19(1H),2.40(1H),2.87-3.00(2H),3.06(1H),3.19-3.29(2H),4.19(2H),7.05(1H),7.96(1H),8.36(1H),8.48(1H),9.03(1H),12.92(1H)ppm。
實例210a： (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於實例1使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺(根據中間體實例210b製得)來轉變7.98g(26.87mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據WO 2005/010008中實例14之步驟1至3製得)以在處理及純化之後得到5.22g(43%)標題化合物。
實例210b： 6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺
類似於中間體實例69b來轉變10.0g(48.3mmol)6-乙氧基-5-硝基-1H-吲唑(供應商：Angene Chemicals,Hong Kong，PO編號：2343258及2374166)以在處理及純化之後得到5.08g(59%)標題化合物。
實例211： (RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)六氫吡啶-4-酮
類似於中間體實例2a使用六氫吡啶-4-酮來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到30.0mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.93(1H),2.12(1H),2.34-2.50(4H),2.72(1H),2.98(2H),3.21-3.30(2H),3.69-3.96(4H),4.21(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.84(1H)ppm。
實例212： (RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用嗎啉來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到57mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.89(1H),2.07(1H),2.94(2H),3.12-3.29(3H),3.46-3.66(8H),4.21(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.83(1H)ppm。
實例213： (RS)-六氫吡啶-1-基(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用六氫吡啶來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到48.3mg(79%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.37-1.66(6H),1.40(6H),1.88(1H),2.06(1H),2.84-3.02(2H),3.17-3.28(3H),3.38-3.59(4H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.75(1H)ppm。
實例214： (RS)-N-乙基-N-(2-羥乙基)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2-(乙基胺基)乙醇來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到53.8mg(88%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04+1.15(3H),1.40(6H),1.90(1H),2.06(1H),2.85-3.03(2H),3.07-3.56(10H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.76(1H)ppm。
實例215： (RS)-N-甲基-N-(丙烷-2-基)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基丙烷-2-胺來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到44.7mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.17(6H),1.41(6H),1.90(1H),2.05(1H),2.70+2.90(3H),2.85-2.99(2H),3.06-3.29(3H),4.29+4.71(1H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.76(1H)ppm。
實例216： (RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2,2-二氟-N-甲基乙胺來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到55.3mg(89%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.90(1H),2.09(1H),2.86-3.02(2H),2.95+3.19(3H),3.23-3.30(3H),3.65-4.04(2H),4.89(1H),6.13+6.28(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.07(1H), 12.77(1H)ppm。
實例217： (RS)-N-乙基-N-甲基-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基乙胺來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到34.7mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03+1.15(3H),1.40(6H),1.88(1H),2.05(1H),2.84+3.07(3H),2.88-3.00(2H),3.11-3.48(5H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.76(1H)ppm。
實例218： (RS)-嗎啉-4-基(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用嗎啉來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到25.9mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.91(1H),2.07(1H),2.94 (2H),3.16-3.28(3H),3.45-3.66(8H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm。
實例219： (RS)-氮雜環丁-1-基(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用氮雜環丁烷來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到38.1mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.85(1H),2.07(1H),2.21(2H),2.77(1H),2.89(2H),3.16(2H),3.88(2H),4.23(2H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.34(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm。
實例220： (RS)-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用1-環丙基-N-甲基甲胺來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到19.8mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.19-0.32(2H),0.41-0.54(2H),0.97(1H),1.41(6H),1.89(1H),2.07(1H),2.86-3.02(2H),2.92+3.14(3H),3.15-3.36(5H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.75(1H)ppm。
實例221： (RS)-(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用吡咯啶來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到22.1mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.74-1.98(5H),2.11(1H),2.86-3.08(3H),3.20(1H),3.12-3.38(3H),3.55(2H),4.88(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.78(1H)ppm。
實例222： (RS)-(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-氧化物三 氟乙酸酯(1：1)來轉變150mg(354μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到44.3mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.86(1H),2.11(1H),2.43(2H),2.80-3.04(3H),3.12-3.27(2H),4.06-4.31(4H),4.54(1H),4.69(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.06(1H),12.74(1H)ppm。
實例223： (RS)-氮雜環丁-1-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用氮雜環丁烷來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到37.5mg(34%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.49(3H),1.89(1H),2.12(1H),2.24(2H),2.80(1H),2.93(2H),3.13-3.25(3H),3.33(1H),3.94(2H),4.26(2H),7.09(1H),7.96(1H),8.27(1H),8.49(1H),8.95(1H),12.50(1H)ppm。
實例224： (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-異丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基丙烷-2-胺來轉變50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到17.0mg(30%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.17(6H),1.48(3H),1.74(1H),1.87(1H),2.05(1H),2.70+2.90(3H),2.84-3.00(2H),3.07-3.30(2H),4.22(2H),4.29+4.71(1H),7.06(1H),8.00(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.83(1H)ppm。
實例225： (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2-(甲基胺基)乙醇來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到33.0mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.87(1H),2.10(1H),2.87+3.13(3H),2.93(2H),3.06-3.20(2H),3.13-3.59(5H),4.22(2H),4.65+4.82(1H),7.06(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例226： (RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2,2-二氟-N-甲基乙胺來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到12.0mg(10%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.88(1H),2.09(1H),2.87-3.03(2H)，2.95+3.19(3H),3.16-3.34(3H),3.64-4.03(2H),4.23(2H),6.13+6.27(1H),7.07(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例227： [(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到9.1mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.07-1.25(6H),1.40(6H),1.48(1H),1.58(1H),1.85-2.24(4H),2.82-3.11(3H),3.15-3.40(2H),3.95+4.08(1H),4.19(1H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.06 (1H),12.75(1H)ppm。
實例228： (RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用吡咯啶來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到21.0mg(19%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.71-1.97(5H),2.12(1H),2.88-3.08(3H),3.13-3.38(2H),3.32-3.41(2H),3.55(2H),4.22(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.80(1H)ppm。
實例229： (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基乙胺來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到24.0mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03+1.14(3H),1.48(3H),1.87(1H), 2.06(1H),2.84+3.06(3H),2.93(2H),3.15(1H),3.22-3.50(4H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例230： (RS)-N-(2-羥乙基)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2-(甲基胺基)乙醇來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到10.9mg(18%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.88(1H),2.10(1H),2.87+3.13(3H),2.93(2H),3.15-3.57(7H),4.65+4.81(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.38(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.76(1H)ppm。
實例231： (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2-(乙基胺基)乙醇來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到55.0mg(47%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04+1.15(3H),1.47(3H),1.89(1H),2.06(1H),2.85-3.03(2H),3.05-3.59(9H),4.22(2H),4.66+4.82(1H),7.06(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例232 (RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈
類似於中間體實例2a使用氮雜環丁烷-3-甲腈來轉變110mg(269μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到6.0mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.49(3H),1.83(1H),2.09(1H),2.74-3.37(5H),3.82(1H),4.04(1H),4.12-4.28(3H),4.41-4.60(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.81(1H)ppm。
實例233 {(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮
類似於中間體實例2a使用(3S)-吡咯啶-3-醇來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩 并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到11mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.72-2.02(3H),2.11(1H),2.88-3.70(9H),4.18-4.37(3H),4.92+5.02(1H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.81(1H)ppm。
實例234 (RS)-N,N-雙(2-羥乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2,2'-亞胺基二乙醇胺來轉變25mg(63μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到6.5mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.15(1H),2.87-3.01(2H),3.13-3.62(11H),3.98(3H),4.67(1H),4.83(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.23(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.82(1H)ppm。
實例235 (RS)-N-環丙基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基環丙胺來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并 [2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到17.0mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.73-0.94(4H),1.48(3H),1.85(1H),2.14(1H),2.81-3.01(3H),2.85(3H),3.15-3.41(2H),3.54(1H),4.22(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.38(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm。
實例236 (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-乙基丙烷-2-胺來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到12.0mg(10%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03-1.21(9H),1.48(3H),1.91(1H),2.03(1H),2.86-2.94(1H),2.91(1H),2.99(1H),3.14-3.37(4H),4.22(2H),4.26+4.54(1H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.03(1H),12.81(1H)ppm。
實例237 (RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈
類似於中間體實例2a使用氮雜環丁烷-3-甲腈來轉變200mg(506μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到140mg(60%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.16(1H),2.70-3.39(5H),3.82(1H),3.98(3H),4.05(1H),4.19(1H),4.45-4.60(2H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm。
實例238 (RS)-N-第三丁基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺來轉變49mg(145μmol)(RS)-N-第三丁基-4-氯-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例238a製得)以在處理及純化之後得到22mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.37(9H),1.48(3H),1.86(1H),2.07(1H),2.91(2H),2.98(3H),3.09-3.31(3H),4.23(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例238a (RS)-N-第三丁基-4-氯-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N,2-二甲基丙烷-2-胺來轉變100mg (372μmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間體實例1a製得)以在處理及純化之後得到50.1mg(40%)標題化合物。
實例239 (RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸酯(2：1)來轉變110mg(269μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到15mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.83(1H),2.06(1H),2.72-2.98(3H),3.09-3.40(2H),4.05(2H),4.21(2H),4.40(2H),4.68(4H),7.06(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.83(1H)ppm。
實例240 (RS)-N-(環丙基甲基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用1-環丙基-N-甲基甲胺來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到35mg(30%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.19-0.32(2H),0.47(2H),0.98(1H),1.48(3H),1.88(1H),2.06(1H),2.86-3.04(3H),2.93+3.14(4H),3.09-3.36(3H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例241 (RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)六氫吡啶-3-甲腈
類似於中間體實例2a使用(RS)-六氫吡啶-3-甲腈來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到12mg(10%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.42-2.21(7H),1.49(3H),2.86-4.05(9H),4.23(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.38(1H),8.53(1H),9.03(1H),12.81(1H)ppm。
實例242 (RS)-N-(2-氰基乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用3-(乙基胺基)丙腈來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到14 mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.16(3H),1.48(3H),1.90(1H),2.08(1H),2.75+2.83(2H),2.89-3.02(2H),3.09-3.75(7H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.81(1H)ppm。
實例243 [(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇來轉變25mg(63μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到7.0mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.17(1H),2.88-3.03(3H),3.13-3.37(3H),3.45(2H),3.74(1H),3.92(1H),3.98(3H),4.00(1H),5.15(2H),7.09(1H),7.99(1H),8.23(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例244 [(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用(3S,4S)-吡咯啶-3,4-二醇來轉變25mg (63μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到10.6mg(33%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.16(1H),2.88-3.03(3H),3.11-3.51(5H),3.73(1H),3.92(1H),3.98(3H),4.00(1H),5.13(2H),7.09(1H),8.00(1H),8.23(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.87(1H)ppm。
實例245 (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2-甲氧基-N-甲基乙胺來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到20.0mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.86(1H),2.09(1H),2.87+3.12(3H),2.84-2.99(2H),3.14-3.64(10H),4.23(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例246 {(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮
類似於中間體實例2a使用(3R)-吡咯啶-3-醇來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到7.0mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.72-2.02(3H),2.11(1H),2.86-3.09(3H),3.13-3.50(5H),3.64(1H),4.17-4.37(3H),4.92+5.02(1H),7.07(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例247 (RS)-[4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基]{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用1-(環丙基甲基)六氫吡嗪來轉變50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到6.6mg(10%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.08(2H),0.46(2H),0.84(1H),1.48(3H),1.88(1H),2.07(1H),2.21(2H),2.35-2.53(4H),2.86-3.02(2H),3.15-3.37(3H),3.43-3.63(4H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例248： (RS)-4-{[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間體實例248b製得)來轉變24.7mg(83.4μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實例248a製得)以在處理及純化之後得到22mg(53%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(2H),2.65(1H),2.75-3.01(4H),2.88(3H),3.05(3H),5.25(2H),7.26(1H),7.37-7.49(3H),7.57(2H),8.01(1H),8.19(1H),8.50(1H),8.99(1H),12.87(1H)ppm。
實例248a： (RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基甲胺來轉變4.54g(16.9mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間體實例1a製得)以在處理及純化之後得到3.44g(65%)標題化合物。
實例248b： 6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-胺
將包括2.85g(10.6mmol)6-(苄基氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間體實例248c製得)、2.5mL二氯甲烷、2.5mL甲醇及14.3g氯化錫-(II)之混合物在23℃下攪拌過夜。去除溶劑並藉由層析純化殘餘物以得到2.34g(92%)標題化合物。
實例248c： 6-(苄基氧基)-5-硝基-1H-吲唑
將包括2.80g(10.2mmol)4-(苄基氧基)-2-氟-5-硝基苯甲醛(根據中間體實例248d製得)、50mL N,N-二甲基乙醯胺及2.48mL水合肼之混合物在100℃下加熱2小時。將混合物傾倒至水中，過濾固體，使用己烷洗滌並乾燥以得到1.79g(65%)標題化合物。
實例248d： 4-(苄基氧基)-2-氟-5-硝基苯甲醛
在3℃下，向包括1.00g(5.40mmol)2-氟-4-羥基-5-硝基苯甲醛(根據中間體實例248e製得)、0.56mL苯基甲醇、1.7g三苯基磷烷及100mL四氫呋喃之混合物中添加1.27mL偶氮二甲酸二異丙基酯。將混合物在23℃下攪拌過夜，濃縮且藉由層析純化殘餘物以得到1.02g(68%)標題化合物。
實例248e： 2-氟-4-羥基-5-硝基苯甲醛
將存於300mL濃硫酸中之50.0g(357mmol)2-氟-4-羥基苯甲醛(CAS編號：348-27-6)之溶液冷卻至-15℃。緩慢添加包括22.5mL硝酸(65%)及68.5mL硫酸之混合物。在1小時之後，將混合物傾倒至冰水中。過濾沈澱物，使用水及己烷洗滌並乾燥以得到60.0g(91%)標題化合物。
實例249： (RS)-N,N-二甲基-4-{[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間體實例249a製得)來轉變100mg(338μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實例248a製得)以在處理及純化之後得到36mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.07(1H),2.87(3H),2.88-3.00(2H),3.09(3H),3.11-3.27(3H),7.59(1H),8.16(1H),8.17(1H),8.21(1H),8.26(1H),13.24(1H)ppm。
實例249a： 6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間體實例69b來轉變3.38g(13.7mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間體實例249b製得)以在處理及純化之後得到2.94g(99%)標題化合物。
實例249b： 5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(A)及N,N-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺(B)
類似於中間體實例248c來轉變11.73g(46.3mmol)2-氟-5-硝基-4- (三氟甲氧基)苯甲醛(根據中間體實例249c製得)以在處理及純化之後得到3.44g(30%)標題化合物A及340mg(4%)標題化合物B。
實例249c： 2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
類似於中間體實例248e來轉變10.0g(48.1mmol)2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(JRD Fluorochemicals有限公司，United Kingdom)以在處理及純化之後得到11.9g(98%)標題化合物。
實例250 (RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸酯(2：1)來轉變150mg(379μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到48.6mg(27%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.12(1H),2.74(1H),2.82-2.94(2H),3.14(1H),3.25(1H),3.98(3H),4.06(2H),4.38-4.46(2H),4.64-4.73(4H),7.09(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm。
實例251： (RS)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N6,N6-二甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(根據中間體實例251a製得)來轉變100mg(338μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實例248a製得)以在處理及純化之後得到10mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.16(1H),2.72(6H),2.87(3H),2.91-2.97(2H),3.11(3H),3.16-3.29(3H),7.42(1H),8.03(1H),8.52(1H),8.99(1H),9.14(1H),12.87(1H)ppm。
實例251a： N 6 ,N 6 -二甲基-1H-吲唑-5,6-二胺
類似於中間體實例69b來轉變300mg(1.46mmol)N,N-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺(根據中間體實例249b製得)以在處理及純化之後得到256mg(100%)標題化合物。
實例252 (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺來轉變100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到7.0mg(5%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.89(1H),2.05(1H),2.92(2H),3.15-3.30(3H),3.25(3H),3.26(3H),3.39-3.56(6H),3.63(2H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.03(1H),12.83(1H)ppm。
實例253 (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用N-甲基丙烷-1-胺來轉變50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到25mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.79-0.92(3H),1.48(3H),1.55(2H),1.87(1H),2.06(1H),2.85+3.07(3H),2.88-3.01(2H),3.10-3.41(5H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.38(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.83(1H)ppm。
實例254 (RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺(根據中間體實例210b製得)來轉變100mg(338μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯 并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實例248a製得)以在處理及純化之後得到90.0mg(61%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.85(1H),2.08(1H),2.87(3H),2.93(2H),3.09(3H),3.13-3.35(3H),4.22(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.42(1H),8.53(1H),8.98(1H),12.69(1H)ppm。
實例255 (RS)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用2,5-二氫-1H-吡咯來轉變50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到4.2mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.89(1H),2.15(1H),2.92-3.06(3H),3.15-3.40(2H),4.12(2H),4.23(2H),4.41(2H),5.93(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例256 (RS)-4-{[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間體實例248b製得)來轉變24.7mg(83μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實例248a製得)以在處理及純化之後得到19.4mg(47%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(2H),2.59-2.73(1H),2.75-3.01(4H),2.88(3H),3.05(3H),5.25(2H),7.26(1H),7.37-7.49(3H),7.53-7.61(2H),8.01(1H),8.19(1H),8.50(1H),8.99(1H),12.87(1H)ppm。
實例257 (7RS)-N-[(2RS)-2,3-二羥基丙基]-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間體實例2a使用(2RS)-3-(甲基胺基)丙烷-1,2-二醇來轉變50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到20.8mg(34%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.87(1H),2.10(1H),2.84-3.02(4H),3.10-3.56(8H),3.66(1H),4.22(2H),4.34-5.12(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例258 [(3RS)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用(3RS)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺來轉變50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到6.8mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.57-1.93(2H),1.96-2.22(2H),2.16(6H),2.43-2.69(1H),2.88-3.07(3H),3.13-3.30(3H),3.47-3.90(3H),4.22(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.83(1H)ppm。
實例259： (RS)-{4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸酯(1：1)來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到21.6mg(34%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.85(1H),2.07(1H),2.76-2.98(5H),3.17(1H),3.29(1H),3.96(1H),4.13(1H),4.31-4.53(4H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm。
實例260： (RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮
類似於中間體實例2a使用1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸酯 (1：1)來轉變50mg(126μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到4.1mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.13(1H),2.73-2.95(5H),3.12(1H),3.24(1H),3.96(1H),3.98(3H),4.14(1H),4.34-4.53(4H),7.08(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.83(1H)ppm。
實例261： (RS)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基{4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用5-氮雜螺[2.4]庚烷來轉變50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例69製得)以在處理及純化之後得到26.0mg(42%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.50-0.67(4H),1.40(6H),1.67-1.98(3H),2.11(1H),2.86-3.08(3H),3.14-3.30(3H),3.49(2H),3.72(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.77(1H)ppm。
實例262： {(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮
類似於中間體實例2a使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 來轉變40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到31.0mg(61%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.75-1.93(3H),2.16(1H),2.77-3.35(6H),3.51-3.80(3H),3.97+3.99(3H),4.61+4.67(1H),4.77+4.87(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.18-8.25(1H),8.44-8.48(1H),8.74-8.81(1H),12.84(1H)ppm。
實例263 (RS)-(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基){4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物三氟乙酸酯(1：1)來轉變275mg(672μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到78mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(3H),1.83(1H),2.08(1H),2.43(2H),2.75-3.43(6H),4.08-4.31(5H),4.48-4.76(2H),7.04(1H),7.99(1H),8.33(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.82(1H)ppm。
實例264 (RS)-(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於中間體實例2a使用1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物三氟乙酸酯(1：1)來轉變200mg(506μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例57製得)以在處理及純化之後得到54.3mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.16(1H),2.43(2H),2.79-2.99(3H),3.08-3.26(2H),3.98(3H),4.12(2H),4.18(1H),4.28(1H),4.55(1H),4.70(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm。
實例265 (3RS)-1-({(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)吡咯啶-3-甲腈
類似於中間體實例2a使用(RS)-吡咯啶-3-甲腈來轉變50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例210製得)以在處理及純化之後得到17.0mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.88(1H),2.06-2.45(4H),2.88-3.08(3H),3.15-3.98(6H),4.23(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.85(1H)ppm。
實例266 (RS)-4-{[6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間體實例266a製得)來轉變35mg(118μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實例248a製得)以在處理及純化之後得到4.9mg(8%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.14(1H),2.87(3H),2.89-3.00(2H),3.09(3H),3.16(1H),3.23-3.38(2H),4.12(2H),4.47(2H),7.11(1H),8.01(1H),8.28(1H),8.52(1H),9.05(1H),12.86(1H)ppm。
實例266a 6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間體實例69b來轉變830mg(3.44mmol)6-(2-氯乙氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間體實例266b製得)以在處理及純化之後得到724mg(99%)標題化合物。
實例266b 6-(2-氯乙氧基)-5-硝基-1H-吲唑
類似於中間體實例248d來轉變1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間體實例266c製得)使用2-氯乙醇以在處理及純化之後 得到937mg(69%)標題化合物。
實例266c 5-硝基-1H-吲唑-6-醇
將包括5.00g(25.9mmol)6-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(CAS編號：152626-75-0)、240mL二氯甲烷及10.36g三氯化鋁之混合物加熱過夜。將混合物冷卻至3℃，隨後小心添加冰及水。添加二氯甲烷及甲醇並藉由過濾去除沈澱物。分離濾液之有機物並藉由硫酸鈉乾燥。在過濾及去除溶劑之後，藉由層析純化殘餘物以及先前取出之沈澱物以得到3.11g(67%)標題化合物。
實例267 (RS)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間體實例267a製得)來轉變35mg(118μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實例248a製得)以在處理及純化之後得到27.9mg(40%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.12(1H),2.29(2H),2.87(3H),2.89-2.98(2H),3.05-3.33(3H),3.10(3H),3.84(2H),4.27(2H),7.10(1H),8.01(1H),8.31(1H),8.51(1H),8.93(1H),12.77(1H)ppm。
實例267a 6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間體實例69b來轉變814mg(3.18mmol)6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間體實例267b製得)以在處理及純化之後得到685mg(95%)標題化合物。
實例267b 6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間體實例248d使用3-氯丙烷-1-醇來轉變1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間體實例266c製得)以在處理及純化之後得到820mg(57%)標題化合物。
另外，可藉由熟習此項技術者已知之任何方法將本發明之式(I)化合物轉化成本文所闡述之任何鹽。類似地，可藉由熟習此項技術者已知之任何方法將本發明之式(I)化合物之任何鹽轉化成游離化合物。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。該等組合物可用以藉由投與有需要之患者而達成期望之藥理學效應。出於本發明目的，患者係需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物(包含人類)。因此，本發明包含含有醫藥上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽之醫藥組合物。醫藥上可接受之載劑較佳係如下載劑：在與活性成份之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒且無害以便可歸因於載劑之任何副效應不會損害活性成份之有益效應。化合物之醫藥有效量較佳係對所治療之特定病狀產生效果或施加影響之量。 本發明化合物可與業內熟知之醫藥上可接受之載劑一起使用任何有效之習用劑量單元形式來投與，包含立即、緩慢及定時釋放製劑、經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、經舌下、經直腸、經陰道及諸如此類。
對於經口投與而言，可將化合物調配成固體或液體製劑，例如膠囊、丸劑、錠劑、口含錠、糖錠、熔化物、粉末、溶液、懸浮液或乳液，且可根據業內已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，該膠囊可呈普通硬殼或軟殼明膠類型，其含有(例如)表面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉。
在另一實施例中，本發明化合物可與諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉等習用錠劑基質一起與以下物質組合而製成錠劑：黏合劑，例如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；意欲輔助錠劑在投與後崩裂及溶解之崩解劑，例如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；意欲改良錠劑製粒之流動且防止錠劑材料黏著至錠劑模具及沖頭之表面的潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；意欲增強錠劑之感覺品質及使其較易於由患者接受之染料、著色劑及矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃調味料。適用於口服液體劑型中之賦形劑包含磷酸二鈣及稀釋劑，例如水及醇，例如，乙醇、苯甲醇及聚伸乙基醇，其中添加或者不添加醫藥上可接受之表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可以塗層形式存在或以其他形式改質劑量單元之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可經蟲膠、糖或二者塗覆。
可分散粉末及顆粒適於製備水性懸浮液。其提供活性成份與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合。適宜之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由彼等已於上文中提及者來例示。亦可存在諸如上文所闡 述之甜味劑、矯味劑以及著色劑等其他賦形劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如液體石蠟)或植物油之混合物。適宜乳化劑可為(1)天然樹膠，例如，阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然磷脂，例如，大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或偏酯，例如，山梨糖醇酐單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。
油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如，液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；以及矯味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以化合物較佳存於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中之可注射劑型非經腸投與，亦即，皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌內或腹膜內投與，該醫藥載劑可為無菌液體或液體混合物，例如水、鹽水、水性右旋糖及相關糖溶液；醇，例如乙醇、異丙醇或十六醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯；或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加醫藥上可接受之表面活性劑，例如肥皂或去污劑；懸浮劑，例如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素；或乳化劑及其他醫藥佐劑。
可用於本發明非經腸調配物中之闡釋性油係石油、動物、植物或合成來源之油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂及礦物油。適宜脂肪酸包含油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適宜脂肪酸酯係(例如)油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。適宜肥皂包含脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適宜去污劑包含陽離子型去污劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鎓鹵化物及烷基胺乙酸鹽；陰離子型去污劑，例如，烷基、芳基及烯烴磺酸酯、烷基、烯烴、醚及單甘油硫酸酯及磺基琥珀酸酯；非離子型去污劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性去污劑，例如β-胺基丙酸烷基酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明非經腸組合物之溶液中通常含有約0.5重量%至約25重量%之活性成份。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除對注射部位之刺激，該等組合物可含有非離子型表面活性劑，其親水親油平衡值(HLB)較佳為約12至約17。此調配物中表面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%範圍內。表面活性劑可為具有上文HLB之單一組份或可為兩種或更多種具有期望HLB之組份之混合物。
用於非經腸調配物中之表面活性劑的例子係聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯種類(例如，山梨糖醇酐單油酸酯)及環氧乙烷與疏水性基質之高分子量加合物、藉由使環氧丙烷與丙二醇縮合而形成之高分子量加合物。
該等醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可為諸如卵磷脂等天然磷脂、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸 酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。
無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用之稀釋劑及溶劑係(例如)水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液及等滲葡萄糖溶液。此外，通常採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發油，包含合成甘油單酯或甘油二酯。此外，可在可注射製劑中使用諸如油酸等脂肪酸。
本發明組合物亦可以栓劑形式投與以經直腸投與藥物。該等組合物可藉由將藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且由此在直腸中熔化以釋放藥物。該等材料係(例如)可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所採用之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於醫藥藥劑遞送之經皮貼片之構造及用途已為業內所熟知(例如參見1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用方式併入本文中)。該等貼片可經構造用於連續、脈動或按需遞送醫藥藥劑。
用於非經腸投與之受控釋放調配物包含業內已知之脂質體、聚合微球體及聚合凝膠調配物。
可能期望或需要經由機械遞送裝置將醫藥組合物引入患者中。用於醫藥藥劑遞送之機械遞送裝置之構造及用途已為業內所熟知。用於(例如)將藥物直接投與腦中之直接技術通常涉及將藥物遞送導管放置至患者腦室系統中以繞過血腦障壁。一種用於將藥劑轉運至人體之 具體解剖學部位之此可植入遞送系統闡述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
本發明組合物亦可視需要或期望含有通常稱為載劑或稀釋劑之其他習用醫藥上可接受之複合成份。可利用用於製備呈適當劑型之該等組合物之習用程序。該等成份及程序包含彼等闡述於下列參考文獻中者，每一參考文獻均以引用方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」,PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G，「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1」，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
可視需要用於調配供預期投與途徑用之組合物之常用醫藥成份包含：酸化劑(實例包含但不限於乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包含但不限於氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine或trolamine))；吸附劑(實例包含但不限於纖維素粉末及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包含但不限於二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；空氣置換劑(實例包含但不限於氮及氬)； 抗真菌防腐劑(實例包含但不限於苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包含但不限於苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、西吡氯銨(cetylpyridinium chloride)、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包含但不限於抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴醚(butylated hydroxyanisole)、丁羥甲苯(butylated hydroxytoluene)、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合材料(實例包含但不限於嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包含但不限於偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包含但不限於阿拉伯膠糖漿、芳族糖漿、芳族酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌性注射用水)；螯合劑(實例包含但不限於依地酸二鈉(edetate disodium)及依地酸(edetic acid))；著色劑(實例包含但不限於FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及三氧化二鐵紅)；澄清劑(實例包含但不限於膨潤土(bentonite))；乳化劑(實例包含但不限於阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、 鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包含但不限於明膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素)；矯味劑(實例包含但不限於茴香油、肉桂油、可可、薄荷腦、橙皮油、薄荷油及香草醛)；保濕劑(實例包含但不限於甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研磨劑(實例包含但不限於礦物油及丙三醇)；油(實例包含但不限於花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanut oil)、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包含但不限於羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、礦脂、親水礦脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(經皮遞送)(實例包含但不限於單羥基或多羥基醇、一元醇或多元醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜類、醯胺類、醚類、酮類及脲類)；增塑劑(實例包含但不限於鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包含但不限於乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純淨水、注射用水、無菌注射用水及無菌沖洗用水)；硬化劑(實例包含但不限於鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包含但不限於可可脂及聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包含但不限於苯紮氯銨、壬苯醇醚-10、辛苯昔醇-9、聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉及山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包含但不限於瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土 (kaolin)、甲基纖維素、黃蓍膠及矽酸鎂鋁)；甜味劑(實例包含但不限於阿斯巴甜(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏著劑(實例包含但不限於硬脂酸鎂及滑石粉)；錠劑黏合劑(實例包含但不限於阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預凝膠化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包含但不限於磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、纖維素粉末、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑塗覆劑(實例包含但不限於液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包含但不限於磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包含但不限於海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉及澱粉)；錠劑助流劑(實例包含但不限於膠質二氧化矽、玉米澱粉及滑石粉)；錠劑潤滑劑(實例包含但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包含但不限於二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包含但不限於巴西棕櫚蠟(carnuba)及白蠟)；增稠劑(實例包含但不限於蜂蠟、鯨蠟醇及石蠟)；張度劑(實例包含但不限於右旋糖及氯化鈉)；黏度增加劑(實例包含但不限於海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲 基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍膠)；及潤濕劑(實例包含但不限於十七伸乙氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本發明醫藥組合物可闡釋如下：無菌IV溶液：本發明期望化合物之5mg/mL溶液可使用無菌可注射水來製備，且視需要調節pH。將溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2mg/mL以供投與，且經約60分鐘作為IV輸注液來投與。
供IV投與之凍乾粉末：無菌製劑可使用以下物質來製備：(i)100-1000mg之凍乾粉末形式之本發明期望化合物，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300-3000mg右旋糖酐40。將調配物用無菌可注射鹽水或右旋糖5%重構至10mg/mL至20mg/mL之濃度，將其用鹽水或右旋糖5%進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL，且經15-60分鐘經由IV濃注或藉由IV輸注來投與。
肌內懸浮液：可製備下列溶液或懸浮液以供肌內注射：50mg/mL之本發明之期望水不溶性化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：藉由使用100mg活性成份粉末、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充標準兩片式硬明膠膠囊之每一片來製備大量膠囊單元。
軟明膠膠囊：製備活性成份存於可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，並藉助正排量幫浦將其注射至熔融明膠中，從而形成含有100mg活性成份之軟明膠膠囊。洗滌並乾燥膠囊。可將活性成份溶於聚乙二醇、甘油與山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶 醫藥混合物。
錠劑：藉由習用程序來製備大量錠劑，以便其劑量單元為100mg活性成份、0.2mg膠質二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可施加適宜水性及非水性塗層以提高適口性、使外形美觀且穩定或延遲吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：該等物質係藉由習用新穎製程製備之固體口服劑型。口服該等單元時不用水且可立即溶解並遞送藥劑。將活性成份混合於含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑等成份之液體中。藉由冷凍乾燥及固態提取技術將該等液體固化成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或泡騰劑組份壓製在一起，從而產生意欲用於立即釋放(無需水)之多孔基質。
組合療法
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所習知來使用且可以固定組合、非固定組合或部分套組之形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所習知來使用，且定義為該第一活性成份及該第二活性成份一起存在於一個單位劑量或單一實體中之組合。「固定組合」之一實例係該第一活性成份及該第二活性成份存在於混合物中以供同時投與(例如存於調配物中)之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係該第一活性成份及該第二活性成份並非以混合物形式存在於一個單位中之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所習知來使用，且定義為該第一活性成份及該第二活性成份存在於一個以上單元中之組合。非固定組合或部分套組之一實例係該第一活性成份及該第二活性成份單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組份可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。
本發明化合物可作為唯一醫藥藥劑或與一或多種其他醫藥藥劑 組合來投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦係關於該等組合。舉例而言，本發明化合物可與已知化學治療劑或抗癌劑(例如抗過度增殖劑或其他指示劑)及諸如此類以及其混合物及組合組合。其他指示劑包含但不限於抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝劑、DNA-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素劑。
術語「(化學治療)抗癌劑」包含但不限於131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿加來必(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、癌克達(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、截瘤達錠(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、體西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、阿法達貝泊汀 (darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、德奴單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、艾庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮他丁(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依他鉑(eptaplatin)、依利布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格魯西姆(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、易普利姆瑪(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、蘑菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚 (masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、威克瘤(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、耐拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼群克林(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(PEG-epoetin beta)(甲氧基PEG-倍他依泊汀(methoxy PEG-epoetin beta))、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、溶鏈菌素(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普利黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚雌二醇磷酸酯、多糖-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高萊(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞伐替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅咪酯肽(romidepsin)、 羅咪司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普魯塞T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+他米巴羅汀(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替哌(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、塔西單抗(tocilizumab)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲司佐單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐蘆比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅菲尼(vemurafenib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他汀(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
在一較佳實施例中，組合投與如本文所定義之通式(I)之化合物中與一或多種PI3K-AKT-mTOR路徑抑制劑。雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶(mTOR)抑制劑之實例係Afinitor、Votubia(依維莫司(everolimus))。
通常，細胞毒性及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合物組合使用將用以： (1)與僅投與任一藥劑相比，在降低腫瘤生長方面獲得更佳效能或甚至消除腫瘤，(2)使得可投與較少量之所投與化學治療劑，(3)提供與使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到者相比在患者中耐受性較好且有害藥理學併發症較少之化學治療性治療，(4)可治療哺乳動物、尤其人類之較廣譜之不同癌症類型，(5)在所治療患者中提供較高之反應率，(6)與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長之存活時間，(7)提供較長之腫瘤進展時間，及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之效能及耐受性結果。
使細胞對輻射敏感化之方法
在本發明之不同實施例中，可使用本發明化合物使細胞對輻射敏感化。亦即，在對細胞輻射處理前使用本發明化合物處理細胞使得細胞比細胞原本在不使用本發明化合物進行任何處理時更易發生DNA損傷及細胞死亡。在一態樣中，使用本發明之至少一種化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供殺傷細胞之方法，其中向細胞投與本發明之一或多種化合物與習用輻射療法之組合。
本發明亦提供使細胞更易發生細胞死亡之方法，其中在處理細胞之前使用本發明之一或多種化合物處理細胞以引起或誘導細胞死亡。在一態樣中，出於抑制正常細胞之功能或殺傷細胞之目的，在使用本發明之一或多種化合物處理細胞之後，使用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞以引起DNA損傷。
在一實施例中，藉由使用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺傷細胞。亦即，在使用本發明之一或多種化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感化之後，使用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺傷細胞。可用於本發明中之DNA損傷劑包含但不限於化學治療劑(例如，順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在另一實施例中，藉由使用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺傷細胞。該等方法包含但不限於在路徑活化時會導致DNA損傷之細胞信號傳導路徑之活化、在路徑受到抑制時會導致DNA損傷之細胞信號傳導路徑之抑制及誘導細胞中之生物化學變化(其中該變化導致DNA損傷)。作為非限制性實例，細胞中之DNA修復路徑可受到抑制，由此防止DNA損傷之修復並導致細胞中異常累積DNA損傷。
在本發明之一態樣中，在細胞中進行輻射或其他DNA損傷誘導之前將本發明化合物投與細胞。在本發明之另一態樣中，將本發明化合物投與細胞，同時在細胞中進行輻射或其他DNA損傷誘導。在本發明之又一態樣中，在已在細胞中開始輻射或其他DNA損傷誘導之後立即將本發明化合物投與細胞。
在另一態樣中，細胞係在活體外。在另一實施例中，細胞係在活體內。
如上文所提及，已吃驚地發現本發明化合物有效地抑制MKNK-1激酶且由此可用於治療或預防無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病或伴隨無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，特定而言係無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由MKNK-1激酶介導之疾病，例如，血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓形成不 良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包含腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包含非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包含腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
因此，根據另一態樣，本發明涵蓋如本文所闡述及定義之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或預防如上文所闡述之疾病。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹽可係(例如)在鏈中或在環中具有(例如)氮原子且具有足夠鹼性之本發明化合物的酸加成鹽，例如與諸如以下無機酸之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或與諸如以下有機酸之酸加成鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基2-萘甲酸、煙酸、巴莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、肥酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足夠酸性之本發明化合物之另一適宜醫藥上可接受 之鹽係鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)、銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子之有機鹼之鹽，例如與以下之鹽：N-甲基-葡萄糖胺、二甲基-葡萄糖胺、乙基-葡萄糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、叁羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇維克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇。另外，鹼性含氮基團可使用諸如以下試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯；及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苯甲基溴及苯乙基溴及其他。
彼等熟習此項技術者應進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應來製備。另一選擇為，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種已知方法反應來製備。
本發明包含本發明化合物之所有可能之鹽，其呈單一鹽或呈該等鹽之任何比率之任何混合物。
如本文所使用，術語「活體內可水解酯」應理解為意指含有羧基或羥基之本發明化合物之活體內可水解酯，例如在人類或動物機體中水解以產生母酸或母醇之醫藥上可接受之酯。適宜醫藥上可接受之羧基酯包含(例如)烷基、環烷基及視情況經取代之苯基烷基、特定而言苯苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷醯氧基甲基酯(例如新戊醯氧基甲基酯)、酞基酯、C3-C8環烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯(例如1-環己基羰基氧基乙基酯)；1,3-二氧雜環戊烯2-酮基甲基酯，例如5-甲基1,3-二氧雜環戊烯2-酮基甲基；及C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，且可在本發明化 合物之任何羧基處形成。
含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包含無機酯，例如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，該等相關化合物因該酯之活體內水解而分解，從而得到母體羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包含乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。所選形成羥基之活體內可水解酯包含烷醯基、苯甲醯基、苯基己醯基及經取代之苯甲醯基及苯基己醯基、烷氧基羰基(以得到碳酸烷基酯)、二烷基胺基甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺基甲醯基(以得到胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有該等酯。
因此，本發明之另一特定態樣係上文所闡述通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物用於預防或治療疾病的用途。
因此，本發明之另一特定態樣係上文所闡述通式(I)之化合物用以製造用於治療或預防疾病之醫藥組合物的用途。
前兩段中所提及之疾病係無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病或伴隨無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，特定而言係無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由MKNK-1介導之疾病，例如，血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓形成不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包含腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包含非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包含腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
本文所用之術語「不適當」在本發明上下文中、特定而言在「不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應」之背景下應理解為較 佳地意指小於或大於正常且與該等疾病之病理有關、造成或導致該病理之反應。
較佳地，該用途係用於治療或預防疾病，其中該等疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
治療過度增殖性病症之方法
本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物過度增殖性病症之方法。可利用化合物來抑制、阻斷、減少、降低(等)細胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。該方法包括向有需要之哺乳動物(包含人類)投與一定量之有效治療該病症之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、多晶形物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增殖性病症包含但不限於(例如)牛皮癬、瘢痕疙瘩及影響皮膚之其他過度增生、良性前列腺增生(BPH)、實體腫瘤(例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌)及其遠端轉移。該等病症亦包含淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包含但不限於浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌及原位小葉癌。
呼吸道癌之實例包含但不限於小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤及胸膜肺胚細胞瘤。
腦癌之實例包含但不限於腦幹及下丘腦膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
雄性生殖器之腫瘤包含但不限於前列腺癌及睪丸癌。雌性生殖器之腫瘤包含但不限於子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道之腫瘤包含但不限於肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾腺癌。
泌尿道之腫瘤包含但不限於膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包含但不限於眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包含但不限於肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變體之肝細胞癌瘤)、膽管癌(肝管膽管癌瘤)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包含但不限於鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包含但不限於喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包含但不限於AIDS相關性淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、何傑金氏病及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包含但不限於軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包含但不限於急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。
該等病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明醫藥組合物來治療。
本文件通篇中所陳述之術語「治療」(treating或treatment)係以習用方式使用，例如，出於防治、緩解、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如，癌)之病狀之目的管控或照護個體。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供治療與異常促細胞分裂劑細胞外激酶活性有關之病症之方法，該等病症包含但不限於中風、心臟衰竭、肝腫大、心臟擴大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊性纖維化、異 種移植物注射之症狀、敗血性休克或哮喘。
可使用有效量之本發明化合物來治療該等病症，包含彼等先前技術部分中所提及之疾病(例如，癌症)。而且，不管作用機制及/或激酶與病症之間之關係如何，皆可使用本發明化合物治療該等癌症及其他疾病。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包含編碼激酶之基因或其所編碼之多肽之任何異常表現或活性。此異常活性之實例包含但不限於基因或多肽之過度表現；基因擴增；產生組成活動或過度活動激酶活性之突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其促細胞分裂劑細胞外激酶之方法，其包括投與有效量之本發明化合物，包含其鹽、多晶形物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)及其非對映異構體形式。可在細胞中(例如，活體外)或在需要治療之哺乳動物個體、尤其人類患者之細胞中抑制激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成有關之病症及疾病之方法。
血管生成之不適當及異位表現可對有機體有害。多種病理病狀與新異血管生長有關。該等病狀包含(例如)糖尿病性視網膜病變、缺血型視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病變[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關性黃斑變性[AMD；參見Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植後再狹窄等。此外，與癌性及腫瘤組織有關之血液供給增加會刺激生長，從而導致腫瘤快速擴大及轉移。另外，腫瘤中生長 新血管及淋巴管為背棄細胞(renegade cell)提供逃逸途徑，從而刺激轉移並導致癌症擴散。因此，可利用本發明化合物藉由(例如)以下方式來治療及/或預防上述血管生成病症中之任一者：抑制及/或減少血管形成；抑制、阻斷、減少、降低等內皮細胞增殖或參與血管生成之其他類型細胞以及引起該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
劑量及投與
基於已知用於評估可用於治療過度增殖性病症及血管生成病症之化合物之標準實驗室技術、藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物中上文所鑑別病狀之治療之標準藥理學分析且藉由將該等結果與使用用於治療該等病狀之已知藥劑之結果進行比較，可易於確定本發明化合物用於治療每一期望適應症之有效劑量。擬在該等病狀中一者之治療中投與之活性成份的量可根據以下考慮因素而在寬範圍內變化，例如所使用之特定化合物及劑量單元、投與模式、治療時段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病狀之性質及嚴重程度。
擬投與之活性成份之總量通常將在每天約0.001mg/kg體重至約200mg/kg體重之範圍內，且較佳為每天約0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重。臨床上可用之投藥時間表將在每天投藥一次至三次至每四週投藥一次之範圍內。此外，患者在某一時間段內不服用藥物之「休藥期」對於藥理學效應與耐受性間之總體平衡可能有益。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成份，且可每天投與一或多次或少於每天投與一次。對於藉由注射(包含靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與而言，平均日劑量將較佳為0.01mg/kg總體重至200mg/kg總體重。平均直腸日劑量方案將較佳為0.01mg/kg總體重至200mg/kg總體重。平均陰道日劑量方案將較佳為0.01mg/kg總體重至200mg/kg總體重。平均局部日劑量方案將較佳為0.1mg至200mg且每天投與一至四次。經皮濃度將較佳為維持0.01mg/kg至200 mg/kg之日劑量所需要者。平均吸入日劑量方案將較佳為0.01mg/kg總體重至100mg/kg總體重。
當然，對於每一患者而言，具體起始及持續劑量方案將隨主治診斷醫師所確定之病狀之性質及嚴重性、所使用具體化合物之活性、患者之年齡及總體狀況、投與時間、投與途徑、藥物排泄速率、藥物組合及諸如此類而變化。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之期望治療模式及投藥次數可由彼等熟習此項技術者使用習用治療測試來確定。
較佳地，該方法之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention，亦即prophylaxis)腫瘤生長及轉移，尤其用於所有預治療或未預治療腫瘤生長之適應症及階段之實體腫瘤。
測試特定藥理學或醫藥性質之方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所闡述之實例性測試實驗用於闡釋本發明且本發明並不限於所給出之實例。
生物分析
在所選生物分析中測試實例一或多次。在測試一次以上時，以平均值或中值之形式報告數據，其中●平均值亦稱為算術平均值，其代表所獲得值之總和除以測試次數，且●中值代表在以遞增順序或遞減順序排列時一組值之中間數值。若所設定數據中之值數量係奇數，則中值係中間值。若所設定數據中之值數量係偶數，則中值係兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。在合成一次以上時，來自生物分析之數據代表利用自一或多個合成批次之測試所獲得之數據組計算之平均值或中值。
MKNK1激酶分析
採用如下列段落中所闡述之MKNK1 TR-FRET分析量化本發明化合物之MKNK1抑制活性。
自Carna Biosciences購買谷胱甘肽-S-轉移酶(GST，N-末端)及人類全長MKNK1(胺基酸1-424及T344D，登錄編號為BAA 19885.1)之重組融合蛋白(使用桿狀病毒表現系統表現於昆蟲細胞中並經由谷胱甘肽瓊脂糖親和層析純化，產品編號：02-145)且用作酶。關於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(呈醯胺形式之C末端)，其可購自(例如)Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
就分析而言，將50nL測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL MKNK1存於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，從而使得在開始激酶反應之前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度係10μM)及受質(0.1μM=>5μl分析體積中之最終濃度係0.06μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育45min之反應時間。MKNK1濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型濃度在0.05μg/ml之範圍內。藉由添加5μL TR-FRET檢測試劑(5nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen之1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)-抗體[編號：44921G]及1nM LANCE EU-W1024標記蛋白G[Perkin-Elmer，產品編號：AD0071])存於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，存於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下培育1h以使得在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20μM至0.1nM之範圍內(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前以100倍存於DMSO中之濃縮溶液之濃度藉由1：3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。表4列示本發明之一些化合物之MKNK1 IC50值。
MKNK1激酶高ATP分析
採用如下列段落中所闡述之基於TR-FRET之MKNK1高ATP分析來量化本發明化合物在其與MKNK1預培育之後在高ATP下的MKNK1抑制活性。
自Carna Biosciences購買谷胱甘肽-S-轉移酶(GST，N-末端)及人類全長MKNK1(胺基酸1-424及T344D，登錄編號為BAA 19885.1)之重 組融合蛋白(使用桿狀病毒表現系統表現於昆蟲細胞中並經由谷胱甘肽瓊脂糖親和層析純化，產品編號：02-145)且用作酶。關於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(呈醯胺形式之C末端)，其可購自(例如)Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
就分析而言，將50nL測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL MKNK1存於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，從而使得在開始激酶反應之前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP,3.3mM=>5μl分析體積中之最終濃度係2mM)及受質(0.1μM=>5μl分析體積中之最終濃度係0.06μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育30min之反應時間。MKNK1濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型濃度在0.003μg/mL之範圍內。藉由添加5μL TR-FRET檢測試劑(5nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen之1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)-抗體[編號：44921G]及1nM LANCE EU-W1024標記蛋白G[Perkin-Elmer，產品編號：AD0071])存於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，存於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下培育1h以使得在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或 Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20μM至0.1nM之範圍內(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前以100倍存於DMSO中之濃縮溶液之濃度藉由系列稀釋來單獨製備稀釋系列，確切濃度可端視所用移液器而有所變化)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。表5列示本發明之一些化合物之MKNK1高ATP IC50值。
nd：未測定
「Ref」意指化合物N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(4-氟-2-異丙氧基苯基)胺基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺，其用作本發明中之參考化合物且已闡述於WO 2010/23181、WO 2011/104340及US 2011/212103中。
亦觀察到，藉由取代1位氮處之吲唑-5-基衍生自本發明化合物之 化合物在MKNK1激酶高ATP分析中展示顯著較低活性(較高IC50值)。
Mnk2激酶高ATP分析
採用如下列段落中所闡述之基於TR-FRET之Mnk2高ATP分析來量化本發明化合物在其與Mnk2預培育之後在高ATP下的Mnk2抑制活性。
自Invitrogen購買谷胱甘肽-S-轉移酶(GST，N-末端)及人類全長Mnk2(基因庫登錄編號為NP_060042.2)之重組融合蛋白(使用桿狀病毒表現系統表現於昆蟲細胞中，經由谷胱甘肽瓊脂糖親和層析純化，並在活體外經MAPK12活化，產品編號：PV5608)且用作酶。關於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(呈醯胺形式之C末端)，其可購自(例如)Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
就分析而言，將50nl測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl Mnk2存於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences,St.Louis,USA)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，從而使得在開始激酶反應之前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP,3.3mM=>5μl分析體積中之最終濃度係2mM)及受質(0.1μM=>5μl分析體積中之最終濃度係0.06μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育30min之反應時間。Mnk2濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型濃度在0.0045μg/ml之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET檢測試劑(5nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen之1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)-抗體[編號：44921G]及1nM LANCE EU-W1024標記蛋白G [Perkin-Elmer，產品編號：AD0071])存於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，存於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下培育1h以使得在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀數儀(例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20μM至0.1nM之範圍內(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前以100倍存於DMSO中之濃縮溶液之濃度藉由系列稀釋來單獨製備稀釋系列，確切濃度可端視所用移液器而有所變化)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
EGFR激酶分析
採用如下列段落中所闡述之基於TR-FRET之EGFR分析來量化本發明化合物之EGFR抑制活性。
使用自人類癌A431細胞親和純化之表皮生長因子受體(EGFR，Sigma-Aldrich，編號：E3641)作為激酶。關於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(呈醯胺形式之C末端)，其可購自(例如)Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
就分析而言，將50nL測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)中，添加2μL EGFR存於分析水溶液[50mM Hepes/HCl pH 7.0、1mM MgCl2、5mM MnCl2、0.5mM活化原釩酸鈉、0.005%(v/v)Tween-20]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，從而使得在開始激酶反應之前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度係10μM)及受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度係1μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育30min之反應時間。EGFR濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型濃度在3U/ml之範圍內。藉由添加5μl HTRF檢測試劑(0.1μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及1nM PT66-Tb-螯合物(來自Cis Biointernational之鋱-螯合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體)[亦可使用來自Perkin Elme之PT66-Eu-穴狀化合物代替PT66-Tb-螯合物])存於EDTA水溶液(80mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，存於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下培育1h以使得生物素化磷酸化肽結合至抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Eu-螯合物。隨後，藉由量測自PT66-Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀數儀(例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在337nm下激發後.在620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20μM至0.1nM之範圍內(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前以100倍存於DMSO中之濃縮溶液之濃度藉由系列稀釋來單獨製備稀釋系列，確切濃度可端視 所用移液器而有所變化)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。本發明化合物、特定而言實驗部分內所具體揭示之化合物展示對於EGFR之較弱顯著抑制或並無顯著抑制。
CDK2/CycE激酶分析
採用如下列段落中所闡述之CDK2/CycE TR-FRET分析來量化本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性。
自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)購買GST與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白(其表現於昆蟲細胞(Sf9)中並藉由谷胱甘肽瓊脂糖親和層析純化)。關於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(呈醯胺形式之C末端)，其可購自(例如)JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)。
就分析而言，將50nL測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL CDK2/CycE存於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，從而使得在開始激酶反應之前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>5μL分析體積中之最終濃度係10μM)及受質(1.25μM=>5μL分析體積中之最終濃度係0.75μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25min之反應時間。CDK2/CycE濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型濃度在130ng/ml之範圍內。藉由添加5μL TR-FRET檢測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自BD Pharmingen之1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗體[編號：558389]及1.2nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號：AD0077(另一選擇為，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱穴狀化合物標記之抗小鼠IgG抗體)])存於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，存於100mM HEPES/NaOH中，pH 7.0)中之溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下培育1h以使得在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20μM至0.1nM之範圍內(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前以100倍存於DMSO中之濃縮溶液之濃度藉由1：3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
PDGFRß激酶分析
採用如下列段落中所闡述之PDGFRß HTRF分析來量化本發明化合物之PDGFRß抑制活性。
關於激酶，使用購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]之含有人類PDGFRß之C末端片段(胺基酸561-1106)之GST-His融合蛋白，其表現於昆蟲細胞[SF9]中並藉由親和層析純化。關於激酶反應之受質，使用來自Cis Biointernational(Marcoule,France)之生物素化聚Glu,Tyr(4：1)共聚物(編號：61GT0BLA)。
就分析而言，將50nL測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL PDGFRß存於水性分析緩衝液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5、10mM MgCl2、2.5mM二硫蘇糖醇、0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，從而使得在開始激酶反應之前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>5μL分析體積中之最終濃度係10μM)及受質(2.27μM=>5μL分析體積中之最終濃度係1.36μg/ml[約30nM])存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25min之反應時間。PDGFRß濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在125pg/μL之範圍內(5μL分析體積中之最終濃度)。藉由添加5μl HTRF檢測試劑(200nM抗生蛋白鏈菌素-XLent[Cis Biointernational]及1.4nM PT66-Eu-螯合物(來自Perkin Elmer之銪-螯合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體)[亦可使用來自Cis Biointernational之PT66-Tb-穴狀化合物代替PT66-Eu-螯合物])存於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，存於50mM HEPES/NaOH中，pH 7.5)中之溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下培育1h以使得生物素化磷酸化肽結合至抗生蛋白鏈菌素-XLent及PT66-Eu-螯合物。隨後，藉由量測自PT66-Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XLent之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化 合物係在相同微量滴定板上以10種在20μM至1nM之範圍內(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析前以100倍濃縮母液之濃度藉由1：3系列稀釋來製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
Fyn激酶分析
使用表現於桿狀病毒感染昆蟲細胞中之人類T-FynC之末端His6標記之人類重組激酶結構域(購自Invitrogen，P3042)作為激酶。關於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(呈醯胺形式之C末端)，其可購自(例如)Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
就分析而言，將50nL測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL T-Fyn存於水性分析緩衝液[25mM Tris/HCl pH 7.2、25mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇、0.1%(w/v)牛血清白蛋白、0.03%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，從而使得在開始激酶反應之前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>5μL分析體積中之最終濃度係10μM)及受質(2μM=>5μL分析體積中之最終濃度係1.2μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育60min之反應時間。Fyn濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型濃度在0.13nM之範圍內。藉由添加5μL HTRF檢測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL[Cisbio Bioassays,Codolet,France)及0.66nM PT66-Eu-螯合物(來自Perkin Elmer之銪-螯合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體)[亦可使用來自Cisbio Bioassays之PT66-Tb-穴狀化合物代替PT66-Eu-螯合物])存於EDTA水 溶液(125mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，存於50mM HEPES/NaOH中，pH 7.0)中之溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下培育1h以使得生物素化磷酸化肽結合至抗生蛋白鏈菌素-XL及PT66-Eu-螯合物。隨後，藉由量測自PT66-Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以10種在20μM至1nM之範圍內(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析前以100倍濃縮母液之濃度藉由1：3系列稀釋來製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
Flt4激酶分析
採用如下列段落中所闡述之Flt4 TR-FRET分析來量化本發明化合物之Flt4抑制活性。
關於激酶，使用購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]之含有人類Flt4之C末端片段(胺基酸799-1298)之GST-His融合蛋白，其表現於昆蟲細胞[SF9]中並藉由親和層析純化。關於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(呈醯胺形式之C末端，購自Biosyntan,Berlin-Buch,Germany)。
就分析而言，將50nL測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL Flt4存於水性分析緩衝液[25mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇、0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)、0.5mM EGTA及5mM β-磷酸甘油]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，從而使得在開始激酶反應之前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>5μL分析體積中之最終濃度係10μM)及受質(1.67μM=>5μL分析體積中之最終濃度係1μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育45min之反應時間。Flt4濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約120pg/μL之範圍內(5μL分析體積中之最終濃度)。藉由添加5μL HTRF檢測試劑(200nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及1nM PT66-Tb-穴狀化合物(來自Cisbio Bioassays(Codolet,France)之鋱-穴狀化合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體))存於EDTA水溶液(50mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，存於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下培育1h以使得生物素化磷酸化肽結合至抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Tb-穴狀化合物。隨後，藉由量測自PT66-Tb-穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以10種在20μM至1nM之範圍內(20μ.M、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析前以100倍濃縮母液之濃度藉由1：3系列稀釋來製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度 之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
TrkA激酶分析
採用如下列段落中所闡述之TrkA HTRF分析來量化本發明化合物之TrkA抑制活性。
關於激酶，使用購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]之含有人類TrkA之C末端片段(胺基酸443-796)之GST-His融合蛋白，其表現於昆蟲細胞[SF9]中並藉由親和層析純化。關於激酶反應之受質，使用來自Cis Biointernational(Marcoule,France)之生物素化聚Glu,Tyr(4：1)共聚物(編號：61GT0BLA)。
就分析而言，將50nL測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL TrkA存於水性分析緩衝液[8mM MOPS/HCl pH 7.0、10mM MgCl2、1mM二硫蘇糖醇、0.01%(v/v)NP-40(Sigma)、0.2mM EDTA]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，從而使得在開始激酶反應之前使測試化合物與酶預結合。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>5μL分析體積中之最終濃度係10μM)及受質(2.27μM=>5μL分析體積中之最終濃度係1.36μg/ml[約30nM])存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育60min之反應時間。TrkA濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在20pg/μL之範圍內(5μL分析體積中之最終濃度)。藉由添加5μl HTRF檢測試劑(30nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及1.4nM PT66-Eu-螯合物(來自Perkin Elmer之銪-螯合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體)[亦可使用來自Cis Biointernational之PT66-Tb-穴狀化合物代替PT66-Eu-螯合物])存於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，存於50mM HEPES/NaOH中，pH 7.5)中之溶液來終止反 應。
將所得混合物在22℃下培育1h以使得生物素化磷酸化肽結合至抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Eu-螯合物。隨後，藉由量測自PT66-Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以10種在20μM至1nM之範圍內(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析前以100倍濃縮母液之濃度藉由1：3系列稀釋來製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
激酶選擇性剖析
本發明化合物展示其激酶抑制選擇性高於專利申請案WO 2010/023181 A1、WO 2011/104334 A1、WO 2011/104337 A1、WO 2011/104338 A1及WO 2011/104340 A1中所揭示之化合物(Boehringer Ingelheim)。此可藉由靶剖析來證實，其中在稱為KinaseProfiler之服務中藉由Merck Millipore來測試化合物針對221種激酶之選擇性。
在1μM之濃度下使用221種與MKNK不同之激酶來測試化合物。以陽性對照試樣中平均激酶活性之百分比形式來表示激酶活性。陽性對照值視為100%，且相對於此值量測所有測試試樣。舉例而言，40%之結果意指與陽性對照試樣相比在測試化合物存在下40%之激酶活性得以保留。以另一方式表示為：測試化合物抑制60%之激酶活性。
表6列示221種所探究激酶關於其在1μM所探究化合物存在下之 剩餘活性之分數。
將實例10中所闡述之化合物與化合物N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(4-氟-2-異丙氧基苯基)胺基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(其用作參考化合物(ref)且已闡述於WO 2010/23181、WO 2011/104340及US 2011/212103中)進行比較。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化分析
使用AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化分析量測細胞裂解物中之內源性eIF4E之磷酸化。AlphaScreen SureFire技術使得可檢測細胞裂解物中之磷酸化蛋白。在此分析中，藉由AlphaScreen供體及受體珠粒捕獲夾心抗體複合物(其僅在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成)，從而使其緊密鄰近。供體珠粒之激發會引起單態氧分子之釋放，此會觸發受體珠粒中之能量轉移級聯，從而使得發射520-620nm下之光。
在20% FCS刺激下A549細胞中之Surefire EIF4e Alphascreen
對於分析而言，使用皆來自Perkin Elmer之AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K分析套組及AlphaScreen蛋白質A套組(用於10K個分析點)。
在第一天，將50.000個A549細胞以100μL/孔平鋪於96孔板中之生長培養基(DMEM/Hams’F12，其含有穩定麩醯胺酸、10%FCS)中並在37℃下培育。在細胞黏附之後，將培養基改為饑餓培養基 (DMEM、0.1% FCS，無葡萄糖，含有麩醯胺酸，補充有5g/L麥芽糖)。在第二天，在50μL饑餓培養基中連續稀釋測試化合物(其中最終DMSO濃度為1%)且添加至測試板中之A549細胞中(最終濃度範圍為最高10μM至最低10nM，此取決於測試化合物之活性)。將經處理細胞在37℃下培育2h。將37ul FCS添加至孔中(最終FCS濃度=20%)保持20min。然後去除培養基且藉由添加50μL裂解緩衝液來裂解細胞。然後將板在板振盪器上攪動10min。在10min裂解時間之後，將4μL裂解液轉移至384孔板(來自Perkin Elmer之Proxiplate)且添加5μL含有AlphaScreen受體珠粒之反應緩衝液與活化緩衝液之混合物。使用TopSeal-A黏著膜密封板，在室溫下於板振盪器上輕微攪動2小時。然後在柔光下添加2μL含有AlphaScreen供體珠粒之稀釋緩衝液且使用TopSeal-A黏著膜再次密封板並使用箔覆蓋。在室溫及輕微攪動下再培育2h。然後在EnVision讀數儀(Perkin Elmer)中使用AlphaScreen程式量測板。一式三份量測每一數據點(化合物稀釋度)。
藉助4參數擬合使用公司自身軟體來測定IC50值。
表7列示本發明一些化合物之A549細胞中之EIF4e Alphascreen之IC50值。
「Ref」意指化合物N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(4-氟-2-異丙氧基苯基)胺基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺，其用作本發明中之參考化合物且已闡述於WO 2010/23181、WO 2011/104340及US 2011/212103中。
增殖分析
可用於測試本發明化合物之腫瘤細胞增殖分析涉及藉由Promega®研發之名為Cell Titer-Glow®發光細胞活力分析之讀數裝置(B.A.Cunningham,「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays,Modern kits ease quantification of cell growth」,The Scientist 2001,15(13),26；S.P.Crouch等人，「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」,Journal of Immunological Methods 1993,160,81-88)，其量測細胞增殖之抑制。發光信號之生成對應於存在之ATP量，其與代謝活性(增殖)細胞之數量成正比。
活體外腫瘤細胞增殖分析：
將經培養腫瘤細胞(MOLM-13(自DSMZ獲得人類急性骨髓性白血病細胞，編號：ACC 554)、JJN-3(自DSMZ獲得之人類血漿細胞白血病細胞，編號：ACC 541)、Ramos(RA1)(自ATCC獲得之人類伯基 特氏淋巴瘤細胞(human Burkitt's lymphoma cell)，編號：CRL-159))以2,500個細胞/孔(JJN-3)、3,000個細胞/孔(MOLM-13)、4,000個細胞/孔(Ramos(RA1))之密度平鋪於96孔滴定板(Costar 3603，黑色/透明底)中之100μL補充有10%胎牛血清之其各別生長培養基中。在24小時之後，量測一個板(零點板)之細胞之活力。因此，向零點板中添加70μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目錄編號：G755B及G756B))。將板在定軌振盪器上混合兩分鐘以確保細胞裂解且在室溫下於黑暗中培育10分鐘以穩定發光信號。在VICTOR 3板讀數儀上讀取試樣。同時，在生長培養基中連續稀釋測試化合物，且將50μL 3×稀釋液/孔移液至測試板中(最終濃度：0μM且濃度範圍為0.001-30μM)。溶劑二甲基亞碸之最終濃度為0.3-0.4%。在測試物質存在下將細胞培育3天。向測試孔中添加105μL/孔之CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目錄編號：G755B及G756B))。將板在定軌振盪器上混合2分鐘以確保細胞裂解且在室溫下於黑暗中培育10min以穩定發光信號。在VICTOR 3板讀數儀上讀取試樣。藉由將量測值正規化至零點板之消光值(=0%)及未處理(0μm)細胞之消光值(=100%)來計算細胞數目變化(%)。藉助4參數擬合使用公司自身軟體來測定IC50值(50%之最大效益下之抑制濃度)。
用於增殖分析之細胞系之概述
總而言之，本發明化合物有效且選擇性地抑制MKNK1及/或MKNK2且由此治療或預防以下疾病：無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，特定而言係無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由MKNK介導之疾病，更特定而言其中無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓形成不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包含腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包含非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包含腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其中：R1代表選自以下之基團：-C(=O)O-R3、-C(=O)N(H)R3、-C(=O)NR3R4；R2a、R2b、R2c、R2d彼此獨立地代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、羥基-、鹵基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-環烯基)、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-O-(4員至10員雜環烯基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；其中該所選基團視情況經取代；R4代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基- 、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；其中該所選基團視情況經取代；或NR3R4一起代表視情況經取代之3員至10員雜環烷基或視情況經取代之4員至10員雜環烯基；R5代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；R7代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-；或NR6R7 一起代表3員至10員雜環烷基或4員至10員雜環烯基；p代表1或2之整數；且q代表0、1、2或3之整數；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R2a 代表氫原子；R2b 代表氫原子；R2c 代表氫原子；且R2d 代表氫原子或選自C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-、-N(H)R5、-NR5R4之基團；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中：R3代表氫原子或選自以下之基團： C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-環烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-環烷基)、3員至10員雜環烷基、-(CH2)q-(3員至10員雜環烷基)、-(CH2)q-O-(3員至10員雜環烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、雜芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-O-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、-R4-S(=O)2-；或在兩個取代基彼此為鄰位存在於芳基環或雜芳基環上時，該兩個取代基一起形成橋：*O(CH2)pO*、*NH(C(=O))NH*，其中*代表與該芳基環或雜芳基環之附接點；且R4代表C1-C6-烷基-；或NR3R4一起代表3員至10員雜環烷基；該基團視情況經-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(=O)NR6R7以相同或不同方式取代一或多次；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  4. 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中：R5代表氫原子或C1-C6-烷基-； R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；R7代表氫原子或C1-C6-烷基-；或NR6R7 一起代表3員至10員雜環烷基；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  5. 如請求項1、2、3或4中任一項之化合物，其中：p代表1；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  6. 如請求項1之化合物，其係選自由由以下組成之群：4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-苯基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-(環丙基甲基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶- 7-基](4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-(3-氟苄基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并-[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(3-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(3-甲基苄基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-苄基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3- d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-(4-氟苄基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(4-甲基苄基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-苯氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-[4-(二甲基胺基)苄基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-苯基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-(2-羥乙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，氮雜環丁-1-基[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，N-環丙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶- 7-基](嗎啉-4-基)甲酮，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(3-甲氧基丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](吡咯啶-1-基)甲酮，[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡咯啶-1-基羰基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸，4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸，N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-異丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-[(4-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩 并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，(RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，(RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸，(RS)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮，(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸，(RS)-N,N-二甲基-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮，(RS)-N-(丙烷-2-基)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酸甲酯，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸丙烷-2-基酯，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺鹽酸鹽(1：1)，(RS)-N-(4-氰基苯基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(氧雜環丁-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(3-氰基苯基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-環丙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-2-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](六氫吡啶-1-基)甲酮，(RS)-N,N-二乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-苄基-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-(4-羥基六氫吡啶-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-(4-苄基六氫吡嗪-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-[3-(羥甲基)六氫吡啶-1-基][4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(噻吩-2-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-苯基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-1-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)乙酮，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并 噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-苄基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-第三丁基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡嗪-1-甲酸乙酯，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-甲基六氫吡啶-1-基)甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基六氫吡啶-1-基)甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-苯基六氫吡嗪-1-基)甲酮，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-(3-羥基六氫吡啶-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(2-甲基苯基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(3-甲基苯基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-基][4-(吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡嗪-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)苯甲腈，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮，(RS)-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(4-胺磺醯基苄基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(2-羥丙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(1-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}吡咯啶-3-基)乙醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]- 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-N,N-二甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-苯基六氫吡啶-1-基)甲酮，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(噠嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-{4-[2-(二甲基胺基)乙基]六氫吡嗪-1-基}[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-(4-環戊基六氫吡嗪-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-[4-(羥甲基)六氫吡啶-1-基][4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-(3-羥基吡咯啶-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]六氫吡嗪-1-基}[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基) 甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)苯甲腈，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(3-氟苄基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(1-苯基環丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(噠嗪-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(噻吩-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(3-甲氧基丙基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-2-基甲基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基]甲酮，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-(3-羥基氮雜環丁-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡嗪-1-甲酸甲酯，(RS)-N-[2-(4-氟苯基)丙烷-2-基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(噻吩-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并 [2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)-N-甲基乙醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-環丙基-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)乙醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-[2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基六氫吡啶-1-基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-乙基-N-(2-羥乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(2-羥乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-異丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)六氫吡啶-4-酮，(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮，(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(六氫吡啶-1-基)甲酮，(RS)-氮雜環丁-1-基{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(RS)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(RS)-N-環丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(環丙基甲基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲酮，(RS)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-2,6-二甲基嗎啉-4-基[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-[2-(羥甲基)吡咯啶-1-基][4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺， (RS)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-[4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基][4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲酮，(RS)-N-(4-羥丁基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-[4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基][4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮，(RS)-1-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡啶-3-甲腈，(RS)-[3-(2-羥乙基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基][4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-N-(1-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}吡咯啶-3-基)-N-甲基乙醯胺，(RS)-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(六氫吡啶-1-基)氮雜環丁-1-基]甲酮，(RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)-1-(吡咯啶-1-基)乙酮，(RS)-N-(3-羥丙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺， (RS)-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]甲酮，(RS)-[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(RS)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮，(RS)-N-(2-羥乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-1-[(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲腈，(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(六氫吡啶-1-基)甲酮，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸，(RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)六氫吡啶-4-酮，(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮，(RS)-六氫吡啶-1-基(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮，(RS)-N-乙基-N-(2-羥乙基)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5- 基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-甲基-N-(丙烷-2-基)-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-乙基-N-甲基-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-嗎啉-4-基(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮，(RS)-氮雜環丁-1-基(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮，(RS)-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)(吡咯啶-1-基)甲酮，(RS)-(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)(4-{[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮，(RS)-氮雜環丁-1-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-異丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺， [(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲酮，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-(2-羥乙基)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈，{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮，(RS)-N,N-雙(2-羥乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N-環丙基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈(RS)-N-第三丁基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，(RS)-N-(環丙基甲基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)六氫吡啶-3-甲腈，(RS)-N-(2-氰基乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮，(RS)-[4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基]{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(RS)-4-{[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-N,N-二甲基-4-{[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，(RS)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-雙(2-甲氧基乙基)- 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(RS)-4-{[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7RS)-N-[(2RS)-2,3-二羥基丙基]-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(3RS)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(RS)-{4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，(RS)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基{4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮，(RS)-(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基){4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(RS)-(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基){4-[(6-甲 氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(3RS)-1-({(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)吡咯啶-3-甲腈，(RS)-4-{[6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(RS)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物之方法，在該方法中使通式(II)之中間體化合物： 其中R1係如請求項1至6中任一項中所定義，且LG代表離去基團，與通式(III)之化合物反應： 其中R2a、R2b、R2c、及R2d係如請求項1至6中任一項中；由此提供通式(I)之化合物： 其中R1、R2a、R2b、R2c、及R2d係如請求項1至6中任一項中所定義。
  8. 如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或預防疾病。
  9. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  10. 一種醫藥組合，其包括：一或多種第一活性成份，其選自如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物，及一或多種第二活性成份，其選自化學治療抗癌劑。
  11. 一種如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於預防或治療疾病。
  12. 一種如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用以製備用於預防或 治療疾病之藥劑。
  13. 如請求項8、11或12之用途，其中該疾病係無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，特定而言其中該無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由MKNK-1路徑介導，更特定而言其中該無控制性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓形成不良症候群、惡性淋巴瘤、包含腦腫瘤及腦轉移之頭頸部腫瘤、包含非小細胞及小細胞肺腫瘤之胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、包含腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤之泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
  14. 一種通式(II)之化合物， 其中R1係如請求項1至6中任一項中所定義，且LG代表離去基團。
  15. 一種如請求項14之通式(II)之化合物之用途，其用於製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物。
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