TW201412740A - 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於如本文中描述及定義的通式I之經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮化合物；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物用於製造以單獨藥劑形式或與其他活性成分組合治療或預防疾病、尤其過度增生及/或血管生成病症之醫藥組合物之用途。

Description

經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
本發明係關於如本文中描述及定義的通式I之經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮化合物；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物用於製造以單獨藥劑形式或與其他活性成分組合治療或預防疾病、尤其過度增生及/或血管生成病症之醫藥組合物之用途。
本發明係關於抑制MKNK1激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)及/或MKNK2激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)之化合物。
人類MKNK包含由兩種基因(基因符號：MKNK1及MKNK2)藉由替代性剪接而編碼之一組四種蛋白質。b形式缺乏位於C端的MAP激酶結合域。MKNK1及MKNK2之催化域極為類似，且在子域VII中含有獨特的DFD(Asp-Phe-Asp)基元，該基元在其他蛋白激酶中通常為DFG(Asp-Phe-Gly)且被認為可改變ATP結合[Jauch等人，Structure 13,1559-1568,2005；及Jauch等人，EMBO J25,4020-4032,2006]。MKNK1a結合於ERK及p38 MAP激酶且由ERK及p38 MAP激酶活化，但不由JNK1活化。MKNK2a結合於ERK且僅由ERK活化。MKNK1b在所有條件下均具有較低活性，且MKNK2b具有不依賴於ERK或p38 MAP激酶之基礎活性。[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359- 5374,2008年5月1日]
已經展示，MKNK可使真核起始因子4E(eIF4E)、不均一核RNA結合蛋白A1(hnRNP A1)、多嘧啶序列結合蛋白相關性剪接因子(PSF)、細胞質磷脂酶A2(cPLA2)及Sprouty 2(hSPRY2)磷酸化[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。
eIF4E為一種致癌基因，其在許多癌症中擴增且僅僅由MKNK蛋白磷酸化，如KO小鼠研究所示[Konicek等人，Cell Cycle7：16,2466-2471,2008；Ueda等人，Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004]。eIF4E在使得細胞mRNA能夠轉譯中具有關鍵作用。eIF4E結合細胞mRNA之5'端處的7-甲基鳥苷帽，且將其遞送至核糖體作為同時含有eIF4G及eIF4A之eIF4F複合物的一部分。儘管所有戴帽mRNA均需要eIF4E用於轉譯，但mRNA庫例外地取決於升高之eIF4E活性來進行轉譯。此等所謂的「弱mRNA」由於其較長且複雜的5'UTR區而通常不太有效地轉譯，且其編碼在惡性病之所有態樣中均起重要作用之蛋白質，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、週期素D1(cyclin D1)、存活素(survivin)、BCL-2、MCL-1、MMP-9、肝素酶(heparanase)等。eIF4E之表現及功能在多種人類癌症中增加且與疾病進展直接相關[Konicek等人，Cell Cycle 7：16,2466-2471,2008]。
MKNK1及MKNK2為僅有的已知使eIF4E在Ser209處磷酸化之激酶。總體轉譯速率並不受eIF4E磷酸化影響，但已表明eIF4E磷酸化促進多核糖體形成(亦即，單一mRNA上之多個核糖體)，此最終使得「弱mRNA」能夠更有效地轉譯[BuxadeM等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。另外，eIF4E由MKNK蛋白質來磷酸化可促進eIF4E自5'帽釋放，由此使得48S複合物可沿著「弱mRNA」移動以便定位起始密碼子[Blagden SP及Willis AE,Nat Rev Clin Oncol.8(5)：280-91,2011]。因此，eIF4E磷酸化增加預示著非小 細胞肺癌患者之不良預後[Yoshizawa等人，Clin Cancer Res.16(1)：240-8,2010]。其他資料指出了MKNK1在癌發生中之功能性作用，此係由於組成性活性MKNK1而非激酶失活性(kinase-dead)MKNK1在小鼠胚胎纖維母細胞中之過度表現加速腫瘤形成[Chrestensen C.A.等人，Genes Cells 12,1133-1140,2007]。此外，MKNK蛋白質磷酸化及活性之增加與乳癌中HER2之過度表現相關[Chrestensen,C.A.等人，J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。組成性活性而非激酶失活性MKNK1亦使得使用Eμ-Myc轉殖基因造血幹細胞在小鼠中產生腫瘤之模型中的腫瘤生長加速。當分析攜有S209D突變之eIF4E時，獲得類似結果。S209D突變模擬了在MKNK1磷酸化位點處之磷酸化。相比而言，eIF4E之不可磷酸化形式使腫瘤生長衰減[Wendel HG等人，Genes Dev.21(24)：3232-7,2007]。阻止eIF4E磷酸化之選擇性MKNK抑制劑可誘導細胞凋亡且抑制活體外癌細胞之增殖及軟瓊脂生長。此抑制劑亦抑制實驗性B16黑色素瘤肺部轉移之外生及皮下HCT116結腸癌異種移植腫瘤之生長，而不影響體重[Konicek等人，Cancer Res.71(5)：1849-57,2011]。藉由免疫組織化學篩檢一組胰管腺癌患者顯示，eIF4E磷酸化與疾病等級、疾病之早期發作及較差之預後相關。另外，基於臨床前活體外觀測結果表明，MNK/eIF4E路徑表示胰管腺癌細胞用以對抗化學治療劑治療(例如吉西他濱(Gemcitabine))之逃逸途徑[Adesso L等人，Oncogene.2012年7月16日]。此外，觀測到雷帕黴素(Rapamycin)在多發性骨髓瘤細胞株及初級樣品中藉由MKNK依賴性機制活化MKNK1激酶活性。MKNK活性之藥理學抑制或MKNK1之基因沉默防止雷帕黴素類似物(rapalog)誘導之c-myc IRES活性上調。雖然雷帕黴素單獨使用時對myc蛋白質表現具有極小作用，但當與MKNK抑制劑組合時，終止myc蛋白質表現。此等資料提供了一個治療性靶向MKNK激酶以與mTOR抑制劑組合治療之基本原理[Shi Y等人，Oncogene.2012 年2月27日]。總而言之，經由MKNK蛋白質活性進行之eIF4E磷酸化可促進細胞增殖及存活且為惡性轉化之關健。抑制MKNK活性可提供一種易處理之癌症治療方法。
WO 2006/136402 A1及WO 2007/059905 A2(Develogen AG)揭示了噻吩并嘧啶-4-胺及其用於預防及/或治療可受抑制Mnk1及/或Mnk2激酶活性影響之疾病之用途。
WO 2010/023181 A1、WO 2011/104334 A1、WO 2011/104337 A1、WO 2011/104338 A1及WO 2011/104340 A1(Boehringer Ingelheim)係關於噻吩并嘧啶-4-胺，其可用於預防及/或治療可受抑制Mnk1及/或Mnk2激酶活性影響之疾病。
US 2011/0160203 A1(ArQule)涉及作為抗有絲分裂劑的經取代之吡咯并胺基嘧啶化合物。該美國申請案技術方案1之通式I一般尤其涵蓋吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮化合物。然而，在該專利申請案之說明書中未揭示經苯并噻唑酮基取代之吡咯并胺基嘧啶的具體實例。
因此，上文所述之現有技術未描述如本文中描述及定義且在下文稱為「本發明化合物」之如本文中所定義的本發明之通式I之特定經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物，或者其藥理學活性。
現已發現，本發明之該等化合物具有驚人且有利之性質，且此構成本發明之基礎。
特定言之，已令人驚訝地發現，本發明之該等化合物可有效抑制MKNK1激酶，且因此可用於治療或預防以下疾病：不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，尤其是其中不受控制之細胞生 長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由MKNK1激酶介導，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移。
本發明涵蓋通式I之化合物：
其中：R1a表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、(3至10員雜環烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基團；R1b表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、(3至10員雜環烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基團；R1c表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、(3至10員雜環烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基團；Y表示N或CR2a； Z表示N或CR2b；其限制條件為Y及Z中不多於一者表示N；R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(=O)-、-C(=O)-、-(NR3a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R3a表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、 3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R3b表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次；R4表示鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、羥基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R5-O-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b、-S(=O)(=NR5a)R5b或-N=S(=O)(R5a)R5b；R5表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5a表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5b表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5c表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；或R5a與R5b、R5a與R5c或R5b與R5c可一起形成C2-C6伸烷基，其中視情況一個亞甲基可置換為-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4烷基)-； p表示整數0、1、2或3；q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
本發明進一步關於製備通式I化合物之方法；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；該等化合物用於製造供治療或預防疾病之醫藥組合物之用途；以及適用於製備該等化合物之中間化合物。
本文中所提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「鹵-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟、氯或溴原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為較佳意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其異構體。該基團尤其具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更尤其具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C2-C6伸烷基」應理解為較佳意謂具有2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈的飽和二價烴基，例如伸乙基、伸正丙基、伸正 丁基、伸正戊基、2-甲基伸丁基、伸正己基、3-甲基伸戊基或其異構體。該基團尤其為直鏈的，且具有2、3、4或5個碳原子(「C2-C5伸烷基」)，例如伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基，更尤其具有3或4個碳原子(「C3-C4伸烷基」)，例如伸正丙基或伸正丁基。
術語「鹵基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂這樣一種直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經相同或經不同地置換為鹵素原子，亦即，一個鹵素原子獨立於另一個鹵素原子。該鹵素原子尤其為F。該鹵基-C1-C6烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂式-O-(C1-C6-烷基)之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基，或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂一或多個氫原子經相同或經不同地置換為鹵素原子的如上文所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C6烷氧基。該鹵素原子尤其為F。該鹵基-C1-C6-烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂一或多個氫原子經相同或經不同地置換為如上文所定義之C1-C6烷氧基的如上文所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C6烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂一或多個氫原子經相同或經不同地置換為鹵素原子的如上文所定義之直鏈或 分支鏈的飽和單價C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。該鹵素原子尤其為F。該鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基為例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
術語「C2-C6烯基」應理解為較佳意謂含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子，尤其具有2或3個碳原子(「C2-C3烯基」)的直鏈或分支鏈單價烴基，應理解在該烯基含有一個以上雙鍵之情況下，則該等雙鍵可彼此隔開或共軛。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基 戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。該基團尤其為乙烯基或烯丙基。
術語「C2-C6炔基」應理解為較佳意謂含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子，尤其含有2或3個碳原子(「C2-C3炔基」)的直鏈或分支鏈單價烴基。該C2-C6炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基-戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基-戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基-丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基-丁- 3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基-丁-1-炔基。該炔基尤其為乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C10環烷基」應理解為意謂含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子(「C3-C10環烷基」)之飽和單價單環或雙環烴環。該C3-C10環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基；或雙環烴環，例如全氫伸并環戊二烯基或十氫萘環。該環尤其含有3、4、5或6個碳原子(「C3-C6環烷基」)。
術語「C3-C6環烷氧基」係指(C3-C6環烷基)-O-，其中「C3-C6環烷基」如本文中所定義。實例包括(但不限於)環丙氧基及環丁氧基。
術語「C4-C10環烯基」應理解為較佳意謂這樣一種非芳族單價單環或雙環烴環，其含有4、5、6、7、8、9或10個碳原子及如該環烯基環之尺寸允許的一個、兩個、三個或四個共軛或不共軛之雙鍵。該C4-C10環烯基為例如單環烴環，例如環丁烯基、環戊烯基或環己烯基；或雙環烴，例如：
術語「3至10員雜環烷基」應理解為意謂含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個含雜原子基團之飽和單價單環或雙環烴環，該等含雜原子基團係選自：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基-；該雜環烷基可能經由碳原子或氮原子(若存在)中之任一者與分子之其餘部分連接。
該3至10員雜環烷基尤其可含有2、3、4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子基團(「3至6員雜環烷基」)，該雜環烷基更尤其可含有4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子基團(「5至6員 雜環烷基」)。
特定言之(但不限於)，該雜環烷基可為例如4員環，諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；或5員環，諸如四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7員環，諸如二氮雜環庚烷基環。
該雜環烷基可為雙環，諸如(但不限於)5,5-員環，例如六氫環戊烯并[c]吡咯-2(1H)-基環；或5,6-員雙環，例如六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。
術語「4至10員雜環烯基」應理解為意謂含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個含雜原子基團之非芳族不飽和單價單環或雙環烴環，該等含雜原子基團係選自：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基-；該雜環烯基可能經由碳原子或氮原子(若存在)中之任一者與分子之其餘部分連接。該雜環烯基之實例為例如4H-哌喃基、2H-哌喃基、3H-二氮雜環丙烯基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]二氧雜環戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
術語「芳基」應理解為較佳意謂單價芳族或部分芳族之單環或雙環或三環烴環，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子(「C6-C14芳基」)，尤其為具有6個碳原子之環(「C6芳基」)，例如苯基；或聯苯基；或具有9個碳原子之環(「C9芳基」)，例如茚滿基或茚基；或具有10個碳原子之環(「C10芳基」)，例如萘滿基、二氫萘基或萘基；或具有13個碳原子之環(「C13芳基」)，例如茀基；或具有14個碳原子之環(「C14芳基」)，例如蒽基。芳基較佳為苯基。
術語「雜芳基」應理解為較佳意謂這樣一種單價單環、雙環或 三環芳環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)，尤其具有5或6或9或10個原子，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子為諸如氧、氮或硫，且另外在各情況下可為苯并稠合的。特定言之，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫雜-4H-吡唑基等及其苯并衍生物，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲哚嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、基或氧呯基等。
一般而言且除非另外說明，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能之異構形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例而言，術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。
如本文通篇所用，例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6烷氧基」或「C1-C6鹵烷氧基」之定義之情形中，術語「C1-C6」應理解為意謂具有1至6個之有限數目碳原子(亦即，1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。應進一步理解，該術語「C1-C6」應解釋為包含其中之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；尤其為C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其為C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下甚至更尤其為C1-C2。
類似地，如本文通篇所用，例如在「C2-C6烯基」及「C2-C6炔基」之定義之情形中，如本文中所用的術語「C2-C6」應理解為意謂具有2至6個之有限數目碳原子(亦即，2、3、4、5或6個碳原子)的烯基或炔基。應進一步理解，該術語「C2-C6」應解釋為包含其中之任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其為C2-C3。
此外，如本文通篇所用，例如在「C3-C6環烷基」之定義之情形中，如本文中所用的術語「C3-C6」應理解為意謂具有3至6個之有限數目碳原子(亦即，3、4、5或6個碳原子)的環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C6」應解釋為包含其中之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其為C3-C6。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經來自指定基團之選擇置換，其限制條件為不超過在現有情況下指定原子之正常價態，且該取代產生穩定化合物。僅在取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，可容許該等組合。
術語「視情況經取代」意謂經指定基團(group、radical)或部分視情況取代。
如本文中所用，術語「離去基」係指在化學反應中與鍵結電子一起置換為穩定物質之原子或原子團。離去基較佳係選自包含以下之群：鹵基(尤其為氯、溴或碘)、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、九氟丁烷磺醯氧基、(4-溴-苯)磺醯氧基、(4-硝基-苯)磺醯氧基、(2-硝基-苯)-磺醯氧基、(4-異丙基-苯)磺醯氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺醯氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯氧基、苯磺醯氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯氧基。
如本文中所用，術語「保護基」為與用於製備通式I化合物之中間物中之氮連接的保護基。該等基團係例如藉由對各別胺基進行化學 改質而引入，以便在後續化學反應中獲得化學選擇性。胺基之保護基描述於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999中；該等基團更尤其可選自經取代之磺醯基，諸如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯磺醯基-；醯基，諸如苯甲醯基、乙醯基或四氫哌喃醯基；或基於胺基甲酸酯之基團，諸如第三丁氧羰基(Boc)；或可包括矽，如在例如2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)中。
如本文中所用，術語「一或多個」，例如於本發明之通式之化合物的取代基之定義中，應理解為意謂「一個、兩個、三個、四個或五個，尤其一個、兩個、三個或四個，更尤其一個、兩個或三個，甚至更尤其一個或兩個」。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合的同位素變體。本發明化合物之同位素變體係定義為至少一個原子置換為具有相同原子序數但原子質量不同於自然界中通常或主要發現之原子質量之原子者。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體，例如併有一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)之同位素變體，適用於藥物及/或基質組織分佈研究中。氚化及碳-14(亦即14C)同位素由於易於製備及可偵測性而尤佳。此外，經諸如氘之同位素取代可提供由較大代謝穩定性所引起之某些治療益處，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求，且由此在一些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序，諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之使用適合試劑之適當同位素變體進行之製備來製備。
當本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時，其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以致可自反應混合物中分離至有用純度且調配成有效治療劑之化合物。
取決於所要各種取代基之位置及性質，本發明化合物可含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在，由此在單一不對稱中心之情況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦可因繞指定鍵(例如接合指定化合物之兩個經取代芳環之中心鍵)受限旋轉而存在。
本發明化合物可含有不對稱之硫原子，諸如具有例如以下結構之不對稱亞碸或亞碸亞胺基：
其中*指示可鍵結分子其餘部分之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。預期所有該等組態(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明之範疇內。
較佳化合物為產生較理想之生物活性的化合物。經分離、純或經部分純化的本發明化合物之異構體及立體異構體或者外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可由此項技術中已知之標準技術來實現。
純立體異構體可藉由根據習知製程(例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體)解析外消旋混合物來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒 石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異，藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析或分步結晶)分離成其個別非對映異構體。隨後由經分離之非對映異構鹽釋放出光學活性鹼或酸。用於分離光學異構體之不同製程涉及結合或不結合習知衍生化法使用經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化的對掌性層析(例如對掌性HPLC管柱)。適合對掌性HPLC管柱係由Diacel製造，例如Chiracel OD及Chiracel OJ等，其均可常規地選擇。結合或不結合衍生化之酶促分離亦適用。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始物質藉由對掌性合成來獲得。
為將不同類型之異構體相互限制，參考IUPAC準則第E部分(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體(例如R或S異構體，或者E或Z異構體)之任何比率之任何混合物形式的本發明化合物之所有可能立體異構體。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任何適合之現有技術方法(諸如層析，尤其是例如對掌性層析)來實現。
此外，本發明化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物例如可以1H互變異構體或2H互變異構體或甚至任何量之兩種互變異構體之混合物的形式存在，或者含有三唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物例如可以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體，或甚至任何量之該等1H、2H及4H互變異構體之混合物的形式存在，亦即：
本發明包括呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體之任何比率之任何混合物形式的本發明化合物之所有可能的互變異構體。
此外，本發明化合物可以N-氧化物之形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有該等可能之N-氧化物。
本發明亦係關於如本文中所揭示之化合物之有用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)及共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑，尤其是例如水、甲醇或乙醇作為化合物晶格之結構要素。極性溶劑(尤其水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，可能分別為半-(hemi-/semi-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式存在(例如呈游離鹼或游離酸或兩性離子形式)或可以鹽形式存在。該鹽可為任何鹽，如有機或無機加成鹽，尤其是藥劑學中常用之任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適合醫藥學上可接受之鹽可為例如在鏈或在環中帶有氮原子之具有足夠鹼性的本發明化合物之酸加成鹽，諸如與無機酸形成之酸加成鹽，該無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氫硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁 酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸(itaconic acid)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡萄糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
此外，具有足夠酸性的本發明化合物之另一適合的醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或與提供生理學上可接受之陽離子之有機鹼形成的鹽，例如與N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-還原葡糖胺、離胺酸、二環己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、三羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、sovak鹼、1-胺基-2,3,4-丁三醇之鹽；或與四級銨鹽之鹽，諸如四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-苯甲基-N,N,N-三甲銨。
熟習此項技術者應進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由多種已知方法中之任一者，使該等化合物與適當無機或有機酸反應來製備。或者，本發明之酸性化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽可藉由多種已知方法，使本發明化合物與適當鹼反應來製備。
本發明包括呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率之任何混合物形式的本發明化合物之所有可能之鹽。
如本文中所用，術語「活體內可水解之酯」應理解為意謂含有羧基或羥基的本發明化合物之活體內可水解之酯，例如在人體或動物體內水解產生母酸或母醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之適合醫藥學 上可接受之酯包括例如烷基酯；環烷基酯；及視情況經取代之苯基烷基酯(尤其苯甲酯)；C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-C6烷醯氧基甲基酯，例如特戊醯氧甲基酯、酞基酯；C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯，例如1-環己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯；及C1-C6烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。
含有羥基的本發明化合物之活體內可水解之酯包括無機酯(諸如磷酸酯)及[α]-醯氧基烷基醚及酯在活體內水解分解得到母羥基所產生的相關化合物。[α]-醯基氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。對於羥基，形成活體內可水解之酯之基團的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基以及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧基羰基(用以產生烷基碳酸酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(用以產生胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有該等酯。
此外，本發明包括呈單一多晶型物形式或呈一種以上多晶型物之任何比率之混合物形式的本發明化合物之所有可能之結晶形式或多晶型物。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式I化合物：
其中：R1a表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、(3至10員雜環烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基團；R1b表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、(3至10員雜環烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基團；R1c表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、(3至10員雜環烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基團；Y表示N或CR2a；Z表示N或CR2b；其限制條件為Y及Z中不多於一者表示N；R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5 個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(=O)-、-C(=O)-、-(NR3a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R3a表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R3b表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次；R4表示鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、羥基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R5-O-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(=O)- NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b、-S(=O)(=NR5a)R5b或-N=S(=O)(R5a)R5b；R5表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5a表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5b表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5c表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；或R5a與R5b、R5a與R5c或R5b與R5c可一起形成C2-C6伸烷基，其中視情況一個亞甲基可置換為-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4烷基)-；p表示整數0、1、2或3；q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、-NR5aR5b、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、-NR5aR5b、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示氫原子或鹵素原子，或-NR5aR5b、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示氫原子或鹵素原子或C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示氫原子或鹵素原子，或氰基-或C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示氫或鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示氫原子或C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a表示甲氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1b表示氫或鹵素原子，或氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1b表示氫或鹵素原子，或氰基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1b表示氫或鹵素原子，或氰基-或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1b表示氫或鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1b表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1b表示鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1c表示氫或鹵素原子，或氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1c表示氫或鹵素原子，或氰基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1c表示氫或鹵素原子，或氰基-或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1c表示氫或鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1c表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1c表示鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1a、R1b及R1c各自表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R1b及R1c各自表示氫原子且R1a表示C1-C3烷氧基，較佳為甲氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中Y表示N且Z表示CR2b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中Y表示CR2a。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中Z表示N且Y表示CR2a。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中Z表示CR2b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中Z表示CR2b且Y表示CR2a。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C3-C6環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；
其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C3-C6環烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、C2-C4炔基-、C3-C6環烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、4至6員雜環烷基-、4至6員雜環烯基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-或4至6員雜環烯基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表 示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C3烷基-視情況經一個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表示氫原子或鹵素原子或C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經一個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表示氫原子或C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經一個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C3-C6環烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、鹵基-C1-C3烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、氰基-；其中該C1-C6烷基-、 C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、C2-C4炔基-、C3-C6環烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、鹵基-C1-C3烷基-、4至6員雜環烷基-、4至6員雜環烯基-、氰基-；其中該C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-或4至6員雜環烯基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C2-C4炔基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C2-C4炔基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經1個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C3烷基-視情況經1個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a及R2b中之一者表示-(CH2)q-X-(CH2)p-R3且R2a及R2b中之另一者表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6炔基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-；其中該C1-C6烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a及R2b中之一者表示-(CH2)q-X-(CH2)p-R3且R2a及R2b中之另一者表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a及R2b中之一者表示-(CH2)q-X-(CH2)p-R3且R2a及R2b中之另一者表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-；其中該C1-C3烷基-視情況經一個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a及R2b中之一者表示-(CH2)q-X-(CH2)p-R3且R2a及R2b中之另一者表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a及R2b中之一者表示-(CH2)q-X-(CH2)p-R3且R2a及R2b中之另一者表示氫原子或鹵素原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a及R2b中之一者表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；且R2a及R2b中之另一者表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3- C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R2a及R2b中之一者表示氫原子，且R2a及R2b中之另一者表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示一鍵結。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-S(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(=O)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示-(NR3a)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)- C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-，其限制條件為若X=-C(=O)-且p及q均為0，則R3不為芳基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-，其限制條件為若X=-C(=O)-且p及q均為0，則R3不為芳基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-，其限制條件為若X=-C(=O)-且p及q均為0，則R3不為芳基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示-C(=O)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表 示-C(=O)-，其限制條件為若p及q均為0，則R3不為芳基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示-C(=O)-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示-C(=O)-(NR3a)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中X表示-(NR3a)-C(=O)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-C3-C6環烷基-3至10員雜環烷基-芳基-雜芳基-鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-或3至10員雜環烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、4至6員雜環烷基-；其中該C1-C3烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、4至6員雜環烷基-；其中該 C1-C3烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經一個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3表示芳基-或雜芳基-；其中該芳基-或雜芳基-視情況經一個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3表示芳基-；其中該芳基-視情況經一個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3a表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3a表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3a表示氫原子或C1-C6烷基-；其中該C1-C6烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3a表示氫原子或C1-C6烷基-；其中該C1-C6烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3a表示氫原子或C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3a表示氫原子或C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經一個R4基團取 代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3a表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3b表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3b表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3b表示氫原子或C1-C6烷基-；其中該C1-C6烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3b表示氫原子或C1-C6烷基-；其中該C1-C6烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3b表示氫原子或C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3b表示氫原子或C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經一個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3b表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3b表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3以及R3a一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R3以及R3a一起表示3至10員雜環烷基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、羥基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表 示鹵基-、羥基-、C1-C3烷基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示鹵基-、C1-C3烷基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示鹵基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示鹵基-、羥基或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示R5-O-、-C(=O)-R5、-O-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b、-S(=O)(=NR5a)R5b或-N=S(=O)(R5a)R5b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示R5-O-、-C(=O)-R5、-O-C(=O)-R5或-C(=O)-O-R5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示-N(R5a)-C(=O)-R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b或-C(=O)-NR5aR5b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表 示R5-S-、R5-S(=O)-或R5-S(=O)2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b、-S(=O)(=NR5a)R5b或-N=S(=O)(R5a)R5b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R4表示R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-C(=O)-R5、-O-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-NR5aR5b或-C(=O)-NR5aR5b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5表示氫原子或C1-C6烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5a表示氫原子或C1-C6烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5a表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5b表示氫原子或C1-C6烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5b表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5c表示氫原子或C1-C6烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5c表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5a與R5b，或R5a與R5c，或 R5b與R5c可一起形成C2-C6伸烷基，其中視情況一個亞甲基可置換為-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4烷基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5a與R5b一起形成C3-C4伸烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5a與R5c一起形成C3-C4伸烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中R5b與R5c一起形成C3-C4伸烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中p表示整數0、1或2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中p表示整數0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中p表示整數1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中p表示整數2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中q表示整數0、1或2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中q表示整數0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中q表示整數1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中q表示整數2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中p表示 整數0且q表示整數1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中p表示整數1且q表示整數0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中p表示整數0且q表示整數0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中p表示整數1且q表示整數1。
在以上提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於呈其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物形式的根據以上提及之實施例中任一者之式I化合物。
應理解，本發明亦係關於上文所述之較佳實施例之任何組合。
下文中給出組合之一些實例。然而，本發明不限於此等組合。
在一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中：R1a表示氫或鹵素原子，或羥基-、氰基-、-NR5aR5b、C1-C6烷基-鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-；R1b表示氫或鹵素原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-；R1c表示氫或鹵素原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-；Y表示N或CR2a；Z表示CR2b；R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代； R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、(CH2)q-X-(CH2)p-R3、鹵基-C1-C3烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、氰基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(=O)-、-C(=O)-、-(NR3a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R3a表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R3b表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次；R4表示鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、 C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、羥基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R5-O-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b、-S(=O)(=NR5a)R5b或-N=S(=O)(R5a)R5b；R5表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5a表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5b表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5c表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；或R5a與R5b，或R5a與R5c，或R5b與R5c一起形成C2-C6伸烷基，其中視情況一個亞甲基可置換為-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4烷基)-；p表示整數0、1或2；q表示整數0、1或2；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中：R1a表示氫或鹵素原子，或C1-C3烷基-、-NR5aR5b、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-；R1b表示氫或鹵素原子，或C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-； R1c表示氫或鹵素原子，或C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；Y表示N或CR2a；Z表示CR2b；R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代；R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S(=O)2-、-S(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(=O)-、-C(=O)-、-(NR3a)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、4至6員雜環烷基-；其中該C1-C3烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代；R3a表示氫原子或C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經一個R4基團取代；R3b表示氫原子或C1-C3烷基-；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次；R4表示鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、羥基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、 R5-O-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b、-S(=O)(=NR5a)R5b或-N=S(=O)(R5a)R5b；R5表示氫原子、C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-；R5a表示氫原子、C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-；R5b表示氫原子、C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-；R5c表示氫原子、C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-；或R5a與R5b，或R5a與R5c，或R5b與R5c一起形成2-C6伸烷基，其中視情況一個亞甲基可置換為-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4烷基)-；p表示整數0或1；q表示整數0或1；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中：R1a表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R1b表示氫原子或鹵素原子或氰基-；R1c表示氫或鹵素原子，或氰基；Y表示N或CR2a；Z表示CR2b； R2a及R2b中之一者表示-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；且R2a及R2b中之另一者表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-；其中該C1-C6烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-(NR3a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代；R3a表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代；R3b表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次；R4表示鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、R5-O-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-N(R5a)-C(=O)- R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b、-S(=O)(=NR5a)R5b或-N=S(=O)(R5a)R5b；R5表示氫原子、C1-C3烷基-；R5a表示氫原子、C1-C3烷基-；R5b表示氫原子、C1-C3烷基-；R5c表示氫原子、C1-C3烷基-；p表示整數0或1；q表示整數0或1；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中：R1a表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R1b表示氫原子或鹵素原子或氰基；R1c表示氫原子或鹵素原子或氰基；Y表示N或CR2a；Z表示CR2b；R2a及R2b中之一者表示-(CH3)q-X-(CH2)p-R3；且R2a及R2b中之另一者表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-；其中該C1-C6烷基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)2-、- C(=O)-、-(NR3a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、4至6員雜環烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代；R3a表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代；R3b表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或經不同地1或2個R4基團取代；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次；R4表示鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b、-S(=O)(=NR5a)R5b或-N=S(=O)(R5a)R5b；R5表示氫原子、C1-C3烷基-；R5a表示氫原子、C1-C3烷基-；R5b表示氫原子、C1-C3烷基-；p表示整數0或1；q表示整數0或1； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中：R1a表示氫或鹵素原子，或C1-C3烷基-、-NR5aR5b、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-；R1b表示氫或鹵素原子；R1c表示氫或鹵素原子；Y表示N或CR2a；Z表示CR2b；R2a及R2b中之一者表示-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；且R2a及R2b中之另一者表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-；其中該C1-C3烷基-視情況經1個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-C(=O)-、-(NR3a)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、4至6員雜環烷基-；其中該C1-C3烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經一個R4基團取代；R3a表示氫原子或C1-C3烷基-；R3b表示氫原子或C1-C3烷基-；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次；R4表示鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔 基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；R5表示氫原子、C1-C3烷基-；R5a表示氫原子、C1-C3烷基-；R5b表示氫原子、C1-C3烷基-；p表示整數0或1；q表示整數0或1；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中：R1a表示C1-C3烷氧基-；R1b表示氫原子；R1c表示氫原子；Y表示CR2a；Z表示CR2b；R2a表示C1-C3烷基-；且R2b表示C1-C3烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中：R1a表示氫原子或C1-C3烷氧基-；R1b表示氫原子；R1c表示氫原子；Y表示N或CR2a；Z表示N或CR2b；其限制條件為Y及Z中不多於一者表示N； R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-X-R3；R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C2-C4炔基-、氰基-、-X-R3；其中該C1-C3烷基-視情況經1個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-S(=O)2-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、芳基-；其中該C1-C3烷基-或芳基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代；R3a表示氫原子或C1-C3烷基-；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-；R4表示鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b；R5表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5a表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5b表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中：R1a表示C1-C3烷氧基-；R1b表示氫原子；R1c表示氫原子； Y表示N或CR2a；Z表示N或CR2b；其限制條件為Y及Z中不多於一者表示N；R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-X-R3；R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C2-C4炔基-、氰基-、-X-R3；其中該C1-C3烷基-視情況經1個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-S(=O)2-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、芳基-；其中該C1-C3烷基-或芳基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代；R3a表示氫原子或C1-C3烷基-；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-；R4表示鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式I化合物，其中：R1a表示C1-C3烷氧基-；R1b表示氫原子；R1c表示氫原子；Y表示N或CR2a；Z表示N或CR2b； 其限制條件為Y及Z中不多於一者表示N；R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、-X-R3；R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C3烷基-、C2-C4炔基-、氰基-、-X-R3；其中該C1-C3烷基-視情況經1個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-S(=O)2-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、芳基-；其中該芳基-視情況經相同或經不同地1個R4基團取代；R3a表示氫原子或C1-C3烷基-；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-；R4表示鹵基-、羥基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
應理解，本發明係關於在關於前述通式I化合物的本發明之任何實施例或態樣範圍內之任何子組合。
更特定言之，本發明涵蓋本文以下實例部分中所揭示之通式I化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所述之步驟。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種製備前述通式I化合物之方法，在該方法中，使通式II之中間化合物：
其中R1a、R1b及R1c如關於前述通式I化合物所定義，與通式IIIb之中間化合物反應：
其中Y及Z如關於前述通式I化合物所定義，LG表示離去基，諸如鹵素原子或三氟甲基磺醯基氧基或九氟丁基磺醯基氧基，且PG表示氫原子或者諸如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-、苯磺醯基-、四氫哌喃醯基-或醯基之保護基；由此提供通式I化合物：
其中R1a、R1b、R1c、Y及Z如關於前述通式I化合物所定義。
在另一態樣中，本發明係關於用於製備前述通式I化合物之中間化合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式IIIa、IIIc或IIId之中間化合物：
其中R2a及R2b如關於前述通式I化合物所定義，PG表示氫原子或保護基，且LG表示離去基。
合成本發明之通式I化合物
通式II、IIIa、IIIb、IV、V、VI及VII之化合物(其中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、Y及Z具有如關於前述通式I所給出之含義；LG表示離去基；且PG表示保護基或氫原子)可根據流程1中描繪之程序合成。
流程1
流程1例示一種允許在合成之不同階段對R2a或R2b進行改變及修飾之途徑。然而，根據熟習有機合成之技術者的共同常識，亦可使用其他途徑合成目標化合物。因此，流程中所例示之轉化之順序不意欲具限制性。另外，取代基R1a、R1b、R1c、R2a、R2b中任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後實現。
此等修飾可為諸如引入保護基、裂解保護基、還原或氧化官能基、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者所知之其他反應。
此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，Wiley 1999)。具體實例描述於後續段落中。此外，如熟習此項技術者所熟知，兩個或兩個以上連續步驟有可能在該等步驟之間不進行處理之情況下進行，例如「一鍋式」反應。
式VI、IIIa、IIIb或II之化合物可為可商購的，或可根據熟習此項技術者已知之程序合成，例如應用以下文獻中所述之程序：European Journal of Medicinal Chemistry,2011,46(12),6002-6014；Journal of Medicinal Chemistry,1996,39(12),2285-2292；或Tetrahedron,1992,48(37),8089-8l00。
式V化合物可為可商購的，或可根據熟習此項技術者已知之程序合成。
式VII化合物可為可商購的，或可根據熟習此項技術者已知之程序合成，例如應用US 4,370,340中所述之程序。
式IV化合物可藉由在例如室溫至溶劑沸點之範圍內之溫度下使化合物VI與羰基化合物V於惰性溶劑(如例如乙醇或甲醇)中反應來合成。
式IIIa化合物(其中Y表示CR2a且Z表示CR2b)亦可藉由在100℃至400℃範圍內之溫度及在1個大氣壓至50巴範圍內之壓力下，在存在或不存在惰性添加劑或溶劑(如例如二甲苯、2-[2-(2-第三丁氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基丙烷或1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷)情況下加熱式IV化合物來合成。加熱可視情況使用微波照射，視情況在存在改良微波輻射吸收之添加劑(如例如離子液體，如例如3-(三苯基磷鎓基)-丙烷-1-磺酸酯)情況下進行。
LG表示離去基(如例如鹵素原子，如例如氯或溴原子)之式II化合 物係由式IIIb化合物藉由在例如室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下，在存在或不存在另一惰性溶劑(如例如甲苯)情況下使該醇與鹵化劑(如例如三氯化磷或三溴化磷)反應來獲得。
LG表示離去基(如例如烷基磺酸酯，如例如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯；或芳基磺酸酯，如例如苯磺酸酯或4-甲基苯磺酸酯)之式II化合物係由式IIIb化合物，在例如-40℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，視情況在適合鹼(如例如三乙胺或吡啶或N,N-二甲基吡啶-4-胺)存在下於惰性溶劑(如例如四氫呋喃或甲苯或二氯甲烷)中藉由使該醇與適合烷基磺酸酯(如例如甲烷磺醯氯或三氟甲烷磺醯氯或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟)反應或藉由使該醇與適合芳基磺酸酯(如例如苯磺醯氯或4-甲基苯磺醯氯)反應來獲得。
式I化合物可藉由使式II化合物與通式VII化合物(其中R1a、R1b、R1c如關於通式I所定義)反應來合成。視情況經取代之6-胺基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮VII置換了通式II化合物中之LG形成通式I之胺。
通式II化合物可在例如室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下，視情況在酸(如例如鹽酸)存在下與式VII之胺於惰性溶劑(如例如乙醇或1,4-二噁烷)中反應，得到通式I化合物。
通式I化合物亦可藉由烏爾曼型(Ullmann-type)偶合反應在適合催化劑(諸如基於銅之催化劑，如二乙酸銅(II)或氯化銅(I))存在下，在適合鹼(如例如碳酸銫)存在下以通式II化合物為起始物來製造。可視情況添加適合配位體，如N,N-二甲基甘胺酸或苯基氫吡咯啶-2-基膦酸酯。反應可在例如-40℃至溶劑沸點範圍內之溫度下進行。
R1a、R1b、R1c、R2a及/或R2b表示鹵素原子(諸如氯、溴或碘原子)的通式IIIa、IIIb、II或I之化合物可經由諸如烏爾曼型、根岸型(Negishi-type)、鈴木型(Suzuki-type)或薗頭型(Sonogashira-type)偶合 反應之偶合反應來進一步修飾。
該等偶合反應係在適合催化劑(諸如基於銅或鈀之催化劑，如例如二乙酸銅(II)、氯化銅(I)、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)或(1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II))及視情況選用之適合添加劑(諸如膦，如例如P(oTol)3或三苯基膦)存在下且視情況在適合鹼(諸如碳酸鉀、2-甲基丙-2-酸鈉、氟化四丁銨或磷酸三鉀)存在下於適合溶劑(諸如四氫呋喃)中進行。
該等偶合反應之實例可見於標題為「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」,Armin de Meijere(編)，François Diederich(編)2004年9月，Wiley Interscience ISBN：978-3-527-30518-6之教科書中。
R1a、R1b、R1c、R2a或R2b表示鹵素原子(諸如氟、氯、溴或碘原子)的通式IIIa、IIIb、II或I之化合物亦可經由取代反應進一步修飾。R1a、R1b、R1c、R2a及/或R2b中之該等鹵素原子可經親核試劑(如一級或二級胺、醇鹽、硫醇鹽或帶有碳陰離子之基團)取代以添加二級或三級胺、醚、硫醚或碳連接基團。該等反應係於惰性溶劑(如四氫呋喃)中進行。
此外，式I、II、IIIa、IIIb、IV、V或VII之化合物中之殘基可視情況使用例如熟習有機合成之技術者所熟知的氧化、還原、取代或消除反應及條件來修飾。舉例而言，硫醚可對應地使用氧化試劑(如3-氯苯過氧碳酸、過硫酸氫鉀(oxone)或二甲基二環氧乙烷)於惰性溶劑(如二氯甲烷或丙酮)中氧化。取決於氧化試劑與以上提及之化合物的化學計量比率，將獲得亞碸或碸，或其混合物。
此外，本發明之式I化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為如本文中所述之任何鹽。類似地，本發明之式I化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為游離化合物。
根據本發明之方法製備之化合物及中間物可能需要純化。有機 化合物之純化為熟習此項技術者所熟知的且可存在若干方式來純化同一化合物。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶純化。在一些情況下，雜質可藉由使用適合溶劑攪拌來移除。在一些情況下，化合物可藉由層析、尤其急驟層析，使用例如預填充矽膠濾筒(例如來自Separtis，諸如Isolute® Flash矽膠或Isolute® Flash NH2矽膠)與適合層析系統(諸如Isolera系統(Biotage))及溶離劑(例如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇梯度)的組合來純化。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC，使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器與適合預填充逆相管柱及溶離劑(諸如水與乙腈之梯度，其可含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的組合來純化。
實例
實例及中間物之化學命名係使用ACD軟體(Name Batch 12.01版)進行。
實例1 6-[(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
使包含60.0mg(307μmol)4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(根據中間物實例1a製備)、51mg6-胺基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(CAS編號：56354-98-4)、1.75mL乙醇及16.9μL鹽酸(4M之二噁烷溶液)之混合物在110℃下反應10小時。使殘餘物在乙醚與乙醇之混合物中消化，且乾燥，得到85.3mg(85%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16(3H),2.37(3H),2.66(2H),7.23 (1H),7.37(1H),7.74(1H),8.10(1H),9.65(1H),12.18(1H),12.50(1H)ppm。
實例1a 4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在100℃下將包含1.18g(6.64mmol)6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(根據中間物實例1b製備)及37.1mL氧氯化磷之混合物加熱1小時。移除試劑且藉由層析來純化殘餘物。藉由用乙醚消化進一步純化產物，得到855mg(66%)標題化合物。
實例1b 6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇
在250℃下將包含735mg(3.78mmol)6-[2-(戊-3-亞基)肼基]嘧啶-4-醇(根據中間物實例1c製備)及20mL 2-[2-(2-第三丁氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基丙烷之混合物加熱2.5小時。濾出固體，且用乙醚洗滌，得到477mg(68%)標題化合物。
實例1c 6-[2-(戊-3-亞基)肼基]嘧啶-4-醇
在回流下將包含5.0g(39.6mmol)6-肼基嘧啶-4-醇/6-肼基嘧啶-4(1H)-酮(CAS編號：29939-37-5)、5.12g戊-3-酮及80.8mL乙醇之混合物加熱2小時。在冷卻至3℃之後，濾出沈澱的固體，且用乙醚洗 滌，得到5.82g(72%)標題化合物。
實例2 6-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將60.0mg(350μmol)4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：582313-57-3)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到86.2mg(78%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.17(1H),7.38(1H),7.41(1H),7.81(1H),8.20(1H),10.07(1H),12.05(1H),12.37(1H)ppm。
實例3 4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸
將30mg(152μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(CAS編號：186519-92-6)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到48.2mg(92%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.14(1H),7.44(1H),8.07(1H),8.13(1H),8.34(1H),11.42(1H),11.94(1H),12.92(1H),12.28-14.33(1H)ppm。
實例4 6-({5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
在23℃下將包含18.7mg(57μmol)4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(根據實例3製備)、0.64mL N,N-二甲基甲醯胺、57.2mg 1-甲基哌嗪、136μL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%之乙酸乙酯溶液)及29.9μL N-乙基-N-異丙基丙-2-胺之混合物攪拌2天。添加水，藉由添加氫氧化鈉溶液來中和溶液，移除溶劑，且藉由層析來純化殘餘物，得到10.9mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=2.18(3H),2.36(4H),3.77(4H),7.07(1H),7.39(1H),7.72(1H),8.16(1H),8.31(1H),10.74(1H),11.74(1H),12.41(1H)ppm。
實例5 N-異丙基-4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺
將18.7mg(57μmol)4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(根據實例3製備)使用丙-2-胺以與實例4類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到3.2mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.18(6H),4.15(1H),7.08(1H),7.47(1H),8.12(1H),8.21-8.31(3H),11.72(1H),12.28(1H),12.32(1H)ppm。
實例6 6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將150mg(977μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：3680-69-1)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到221mg(79%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=6.69(1H),7.06(1H),7.18(1H),7.56(1H),8.17,(1H),8.21(1H),9.30(1H),11.76(1H),11.71(1H)ppm。
實例7 6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將150mg(971μmol)4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(CAS編號：5399-92-8)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到69.5mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.11(1H),7.52(1H),8.11(1H),8.15(1H),8.33(1H),9.98(1H),11.82(1H),13.57(1H)ppm。
實例9： 6-(9H-嘌呤-6-基胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將150mg(971μmol)6-氯-9H-嘌呤(CAS編號：87-42-3)以與中間物實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到78mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.04(1H),7.68(1H),8.14(1H),8.22(1H),8.31(1H),9.72(1H),12.40(2H)ppm。
實例10： 4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
將160mg(μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(CAS編號：187725-00-4)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到211mg(68%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.31(3H),4.29(2H),7.09(1H),7.54(1H),7.58(1H),8.19(1H),8.32(1H),9.64(1H),11.78(1H),12.53(1H)ppm。
實例11： 6-{[6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將210mg(1.01mmol)3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙-2-炔-1-醇(根據中間物實例11a製備)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到274mg(76%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=4.32(2H),5.37(1H),6.90(1H),7.07(1H),7.53(1H),8.10(1H),8.23(1H),9.38(1H),11.75(1H),12.16(1H)ppm。
實例11a： 3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙-2-炔-1-醇
在80℃下將包含3.00g(12.9mmol)6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：784150-41-0)、90mL四氫呋喃、3.0mL丙-2-炔-1-醇、246mg碘化銅(I)、746mg肆(三苯基膦)鈀(0)及3.93mL N,N-二異丙基乙胺之混合物加熱4小時。添加水，且用乙酸乙酯/甲醇(8：2)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥。在過濾及移除溶劑之後，藉由層析來純化殘餘物，得到833mg(31%)標題化合物。
實例12： 4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
將50mg(280μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(CAS編號：24391-41-1)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到38mg(42%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.07(1H),7.39(1H),7.83(1H),8.24(1H),8.32(1H),8.64(1H),12.23(1H)ppm。
實例13： 6-[(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將25mg(128μmol)4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (根據中間物實例1a製備)使用6-胺基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到22.3mg(47%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16(3H),2.38(3H),2.63(2H),3.88(3H),6.79(1H),7.85(1H),8.16(1H),8.66(1H),11.49(1H),11.71(1H)ppm。
實例14： 6-[(6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將129mg(770μmol)4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：35808-68-5)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到10mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=2.32(3H),6.35(1H),7.05(1H),7.55(1H),8.14(2H),9.10(1H),11.53(1H),11.71(1H)ppm。
實例15： 6-[(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將125mg(746μmol)4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：1618-36-6)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到20.0mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=2.47(3H),6.97(1H),7.07(1H),7.52(1H),7.93(1H),8.02(1H),8.14(1H),11.41(1H),11.71(1H)ppm。
實例16： 6-[(6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將125mg(665μmol)4,6-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：97337-32-1)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到15.0mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=6.70(1H),7.09(1H),7.54(1H),8.13(1H),8.24(1H),9.33(1H),11.78(1H),12.58(1H)ppm。
實例17： 6-{[6-(3-羥基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
在23℃下在氫氣氛圍下將包含262mg(777μmol)6-{[6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根據實例11製備)、15mL乙醇、5mL四氫呋喃及41.3mg鈀/木炭(10%)之混合物攪拌隔夜。在過濾及移除溶劑之後，藉由層析及結晶來純化粗產物，得到12mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(2H),2.68(2H),3.43(2H),4.50(1H),6.39(1H),7.04(1H),7.55(1H),8.15(1H),8.17(1H),9.13(1H),11.56(1H),11.75(1H)ppm。
實例18： 6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將25mg(108μmol)6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：784150-41-0)使用6-胺基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到11.8mg(27%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=3.77(3H),6.62(1H),6.80(1H),7.82(1H),8.08(1H),8.67(1H),11.92(1H),12.37(1H)ppm。
實例19： 5-甲氧基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將20mg(130μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：3680-59-1)使用6-胺基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到8.0mg(19%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=3.78(3H),6.49(1H),6.80(1H),7.13(1H),7.88(1H),8.11(1H),8.56(1H),11.61(2H)ppm。
實例20： N,N-二甲基-4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺
將64.6mg(178μmol)4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(根據實例3製備)使用N-甲基甲胺 以與實例4類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到32.6mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=3.22(6H),7.09(1H),7.42(1H),7.84(1H),8.20(1H),8.33(1H),11.23(1H),11.76(1H),12.42(1H)ppm。
實例21： 6-[(6-異丁基-5-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將90mg(357μmol)4-氯-6-異丁基-5-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(根據中間物實例21a製備)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到46.1mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.89(6H),1.35(6H),1.99(1H),2.58(2H),3.47(1H),7.07(1H),7.48(1H),7.52(1H),7.92(1H),8.11(1H),11.41(1H),11.80(1H)ppm。
實例21a： 4-氯-6-異丁基-5-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將1.25g(5.35mmol)6-異丁基-5-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(根據中間物實例21b製備)以與中間物實例1a類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到470mg(28%)標題化合物。
實例21b： 6-異丁基-5-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇
將6.00g(23.97mmol)6-[2-(2,6-二甲基庚-4-亞基)肼基]嘧啶-4-醇(根據中間物實例21c製備)以與中間物實例1b類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到1.25g(22%)標題化合物。
實例21c： 6-[2-(2,6-二甲基庚-4-亞基)肼基]嘧啶-4-醇
將10.00g(79.3mmol)6-肼基嘧啶-4-醇(CAS編號：29939-37-5)使用2,6-二甲基庚-4-酮以與中間物實例1c類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到8.77g(44%)標題化合物。
實例22： 6-[(5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將100mg(447μmol)4-氯-5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(根據中間物實例22a製備)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到66.5mg(40%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.89(3H),1.12(3H),1.62(2H),2.61(2H),2.85(2H),7.07(1H),7.49(1H),7.84(1H),7.90(1H),8.10(1H),11.41(1H),11.71(1H)ppm。
實例22a： 4-氯-5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將3.24g(15.79mmol)5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(根據中間物實例22b製備)以與中間物實例1a類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到3.62g(97%)標題化合物。
實例22b： 5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇
將6.00g(27.99mmol)6-[2-(庚-4-亞基)肼基]嘧啶-4-醇(根據中間物實例22c製備)以與中間物實例1b類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到3.24g(56%)標題化合物。
實例22c： 6-[2-(庚-4-亞基)肼基]嘧啶-4-醇
將10.0g(79.3mmol)6-肼基嘧啶-4-醇(CAS編號：29939-37-5)使用庚-4-酮以與中間物實例1c類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到13.5g(77%)標題化合物。
實例23： 6-({6-[(4-氯苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
在120℃下將包含50mg(138μmol)6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根據實例8製備)、0.6mL二甲亞碸、109.7mg 4-氯苯亞磺酸鈉、7.7mg(μ-苯-1,2,3,4-四基-1κ2C1,C2：2κ2C3,C4)[雙(三氟甲烷磺酸酯基-κO)]二銅、2.97μL N,N-二甲基乙-1,2-二胺之混合物加熱2小時，在層析之後，得到2.2mg(3%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.11(1H),7.56(1H),7.62(1H),7.74(2H),8.01(2H),8.16(1H),8.36(1H),9.79(1H),11.81(1H),13.16(1H)ppm。
實例24： 6-({6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將50mg(138μmol)6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根據實例8製備)使用4-甲基苯亞磺酸鈉以與中間物實例23類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到6.7mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=2.37(3H),7.11(1H),7.45(2H),7.53-7.60(2H),7.90(2H),8.17(1H),8.35(1H),9.75(1H),11.80(1H),13.08(1H)ppm。
實例25： 4-[(5-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
將75mg(332μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(CAS編號：187725-00-4)使用6-胺基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到20.0mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.31(3H),3.78(3H),4.30(2H),6.81(1H),7.38(1H),7.82(1H),8.19(1H),9.08(1H),12.44(1H),11.82(1H)ppm。
實例26： 4-[(5-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
在室溫下將15mg(39μmol)4-[(5-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(根據實例25製備)、234μL氫氧化鋰水溶液(1莫耳濃度)及1.0mL四氫呋喃之混合物攪拌隔夜。隨後藉由添加鹽酸水溶液(4N)使混合物酸化。過濾沈澱物，用水及乙醚洗滌，且乾燥，得到10.1mg(69%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=3.79(3H),6.93(1H),7.52(1H),7.72(1H),8.27(1H),11.04(1H),12.11(1H),13.29(1H)ppm。
實例27： 6-[(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將50mg(215μmol)5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：22276-95-5)以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到65mg(79%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.10(1H),7.50(1H),7.54(1H),8.03(1H),8.15(1H),8.25(1H),11.74(1H),12.22(1H)ppm。
實例28： 6-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將50mg(291μmol)4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS編號：582313-57-3)使用6-胺基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到2.9mg(3%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=3.87(3H),6.81(1H),7.22(1H),7.95(1H),8.25(1H),8.45(1H),11.66(1H),11.76(1H)ppm。
實例29： 6-[(5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
將100mg(447μmol)4-氯-5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(根據中間物實例22a製備)使用6-胺基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)- 酮以與實例1類似的方式轉化，在處理及純化之後，得到3.2mg(2%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.89(3H),1.24(3H),1.63(2H),2.62(2H),2.78(2H),3.91(3H),6.81(1H),7.68(1H),8.20(1H),8.72(1H),11.46(1H)ppm。
此外，本發明之式I化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為如本文中所述之任何鹽。類似地，本發明之式I化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為游離化合物。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。可利用此等組合物，藉由向有需要之患者投與來達成所要的藥理學作用。適於本發明之目的之患者為需要治療特定病況或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑較佳為在與活性成分之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒及無害，以致可歸因於載劑之任何副作用均不損害活性成分之有益作用的載劑。化合物之醫藥有效量較佳為對所治療之特定病況產生效果或發揮影響之量。本發明化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑一起，使用包括立即釋放、緩慢釋放及延時釋放製劑在內之任何有效的習知單位劑型經口、非經腸、經局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑投與。
就經口投藥而言，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、熔融劑(melt)、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑 以及諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉之惰性填充劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)且組合以下各物一起製錠：黏合劑，諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；旨在改良錠劑顆粒之流動性且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或者硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其更能為患者接受之染料、著色劑及諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃味調味劑之調味劑。用於口服液體劑型之適合賦形劑包括磷酸二鈣，及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆有蟲膠、糖或二者。
分散性散劑及顆粒劑適於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑係由上文所提及之試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如上文所述之該等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油型乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存在之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於諸如花生油、橄欖油、芝 麻油或椰子油之植物油中或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)以及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以較佳於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中之化合物的可注射劑量非經腸(亦即，經皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌內或腹膜內)投與，該醫藥載劑可為添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物，諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯，或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之說明性油為石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟油及礦物油。適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及十四烷酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯。適合皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適合清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡錠及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚及單甘油硫酸酯，及磺基丁二酸酯；非離子型清潔劑，例如 脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺，及聚(氧乙烯-氧丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物通常將在溶液中含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除注射部位之刺激，該等組合物可含有具有較佳約12至約17之親水親油平衡值(HLB)的非離子型界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有上述HLB的單一組分或可為兩種或兩種以上具有所要HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之說明性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及環氧乙烷與藉由環氧丙烷與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法，使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠，分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六烷醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。另外，無菌不揮發性油通常被用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使 用包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯在內之任何溫和的不揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明之組合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將藥物與適合無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。該等物質為例如可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所使用之另一調配物使用了經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用以連續或不連續地輸注受控量之本發明化合物。用於遞送醫藥劑之經皮貼片的構造及使用為此項技術中所熟知(參見例如1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用的方式併入本文中)。該等貼片可經構造用於連續、脈衝式或按需遞送醫藥劑。
用於非經腸投藥之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質體聚合物微球及聚合凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械遞送裝置將醫藥組合物引入患者體內。用於遞送醫藥劑之機械遞送裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。例如用於將藥物直接投與腦的直接技術通常涉及將藥物遞送導管置放入患者之腦室系統中以繞過血腦屏障。一種此類用於將藥劑輸送至身體之特定解剖學區域的可植入遞送系統描述於美國專利第5,011,472號(1991年4月30日頒佈)中。
本發明組合物視需要或必需時亦可含有其他習知之醫藥學上可接受之混配成分，通常稱為載劑或稀釋劑。可使用將該等組合物製備成適當劑型的習知程序。該等成分及程序包括以下參考文獻中所述之成分及程序，該等參考文獻各自以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238- 311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用以調配適於預定投藥途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine、trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血基酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫 鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、胡椒薄荷油及香草精)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研和劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇 軟膏、石蠟脂、親水性石蠟脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；穿透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；塑化劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌洗用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六烷酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)苯紮氯銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏附劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳 糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包覆劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉克林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑助滑劑(實例包括(但不限於)膠狀二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六烷醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根據本發明之醫藥組合物可說明如下：無菌IV溶液：所要本發明化合物之5mg/mL溶液可使用無菌可注射水製造，且必要時調節pH值。將該溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2 mg/mL以供投藥且以IV輸注方式經約60分鐘投與。
供IV投藥之凍乾粉末：無菌製劑可用以下各物製備：(i)100-1000mg呈凍乾粉末形式之所要本發明化合物，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300-3000mg葡聚糖40。調配物用無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖復原至10至20mg/mL之濃度，經生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL且藉由IV團式注射或IV輸注經15-60分鐘投與。
肌內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌內注射：50mg/mL所要本發明之水不溶性化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL吐溫80(TWEEN 80)
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：藉由將標準兩件式硬明膠膠囊各用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備活性成分於可消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正排量泵將其注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。洗滌膠囊且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之藥物混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以致劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠狀二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加可口性，改良美觀性及穩定性或延緩吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：其為藉由習知及新穎製程製造之固體口服 劑型。此等單元可在無水之情況下口服以使藥物立即溶解及遞送。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體凝固成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或發泡組分一起壓縮以產生意欲在無需水之情況下立即釋放的多孔基質。
組合療法
術語「組合」在本發明中係如熟習此項技術者所知一般使用且可以固定組合、不固定組合或分裝部分之套組之形式存在。
「固定組合」在本發明中係如熟習此項技術者所知一般使用且定義為該第一活性成分及該第二活性成分係一起以一個單位劑量或單一實體存在的組合。「固定組合」之一個實例為該第一活性成分及該第二活性成分係以用於同時投藥之混合物(諸如調配物)形式存在的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為該第一活性成分及該第二活性成分係存在於一個單元中而不是呈混合物形式之醫藥組合。
不固定組合或「分裝部分之套組」在本發明中係如熟習此項技術者所知一般使用且定義為該第一活性成分及該第二活性成分係存在於一個以上單元中的組合。不固定組合或分裝部分之套組之一個實例為該第一活性成分及該第二活性成分係分開地存在的組合。不固定組合或分裝部分之套組之組分可分開地、依序地、同時地、並行地或按時間交錯地投與。
本發明化合物可以單一醫藥劑形式或與一或多種其他醫藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦係關於該等組合。舉例而言，本發明化合物可與已知化學治療劑或抗癌劑(例如抗過度增生劑或其他適應症藥劑及其類似物)以及與其混合物及組合來組合。其他適應症藥劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、DNA嵌入抗生素(DNA-intercalating antibiotic)、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素劑。
術語「化學治療劑」及「抗癌劑」包括(但不限於)131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多烯紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅 莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二鹽酸組織胺、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125粒子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲睪酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新 (miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(PEG-epoetin beta)(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多醣-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟 啶+吉莫斯特(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
在一較佳實施例中，本發明化合物可與蛋白質治療劑組合投與，該等蛋白質治療劑包括(但不限於)干擾素(例如干擾素α、干擾素β或干擾素γ)超促效性(supraagonistic)單株抗體、蒂賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白質疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗、英利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼白介素、利妥昔單抗、胸腺素α1(thymosin alfa 1)、貝伐單抗、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞白介素、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(B43-genistein)、基於L-19之輻射免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、 rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮抑制素、伏洛西單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α粒之放射性同位素連接的林妥珠單抗(alpha-particle-emitting radioisotope-llinked lintuzumab)、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素單抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑色素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法木單抗、紮魯突木單抗(zalutumumab)、貝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、白蛋白干擾素(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、地諾單抗、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。適用作蛋白質治療劑之單株抗體包括(但不限於)莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗、達利珠單抗(daclizumab)、金妥珠單抗(gentuzumab)、阿侖單抗、替伊莫單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗、貝伐單抗、艾法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、莫羅莫單抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔單抗、達利珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗及英利昔單抗。
在另一較佳實施例中，如本文中所定義之通式I化合物可視情況與以下一或多者組合投與：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、地磷莫司(deforolimus)、E-6201、恩紮妥林(enzastaurin)、GDC-0032、GDC- 0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、INK128、MK-2206、諾沃利莫司(novolimus)、OSI-027、哌立福新(perifosine)、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕黴素、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼(selumetinib)、TAK-733、曲美替尼(trametinib)、曲西立濱(triciribine)、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、佐他莫司(zotarolimus)、ZSTK-474。
一般而言，將細胞毒性劑及/或細胞抑制劑與本發明之化合物或組合物組合使用可用於：(1)如與僅投與任一藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產生更佳功效；(2)提供較少量所投與之化學治療劑之投與；(3)提供化學治療劑治療，該治療以比單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測之併發症少的有害藥理學併發症而為患者良好耐受；(4)治療哺乳動物、尤其人類之多種不同癌症類型；(5)在所治療之患者中提供更高反應率；(6)在所治療之患者中提供比標準化學療法治療長的存活時間；(7)提供更長的腫瘤進展時間；及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應的已知情況相比，產生至少與單獨使用彼等藥劑同樣良好的功效及耐受性結果。
使細胞對輻射敏感之方法
在本發明之一不同實施例中，本發明化合物可用於使細胞對輻射敏感。亦即，與細胞未經本發明化合物之任何處理之情況相比，在對細胞進行輻射處理之前用本發明化合物處理細胞使得細胞更易於發生DNA損傷及細胞死亡。在一個態樣中，用至少一種本發明化合物處 理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中將一或多種本發明化合物與習知輻射療法組合投與細胞。
本發明亦提供一種使細胞更易於發生細胞死亡之方法，其中在對細胞進行處理之前，用一或多種本發明化合物處理細胞以引起或誘導細胞死亡。在一個態樣中，在用一或多種本發明化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞，以便引起DNA損傷從而達成抑制正常細胞功能或殺死細胞之目的。
在一個實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞。亦即，在用一或多種本發明化合物處理細胞使得細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死細胞。適用於本發明中之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在另一實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺死細胞。該等方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，該路徑在活化時會引起DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，該路徑在受抑制時會引起DNA損傷；及在細胞中誘導生物化學變化，其中該變化會引起DNA損傷。藉助於非限制性實例，可抑制細胞中之DNA修復路徑，從而防止DNA損傷之修復且引起細胞中DNA損傷之異常積累。
在本發明之一個態樣中，在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷之前，向細胞投與本發明化合物。在本發明之另一態樣中，在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷的同時，向細胞投與本發明化合物。在本發明之另一態樣中，在開始以輻射或以其他方式誘導細胞中之DNA損傷之後立即向細胞投與本發明化合物。
在另一態樣中，細胞係在活體外。在另一實施例中，細胞係在 活體內。
如上文所提及，已令人驚訝地發現，本發明化合物可有效抑制MKNK-1，且因此可用於治療或預防不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，尤其是其中不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由MKNK-1介導，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移。
因此，根據另一態樣，本發明涵蓋如本文中所描述及定義之通式I化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽或該等混合物，其用於治療或預防如上文所提及之疾病。
因此，本發明之另一特定態樣為上文所述之通式I化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽或該等混合物之用途，其係用於預防或治療疾病。
因此，本發明之另一特定態樣為上文所述之通式I化合物之用途，其係用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物。
前兩段中提及之疾病為不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，尤其是其中不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當 細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由MKNK-1介導，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移。
在本發明之情形中，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應」之情形中，如本文中所用的術語「不當」應理解為較佳意謂反應低於正常或高於正常且關聯到、造成或引起該等疾病之病變。
該用途較佳為治療或預防疾病，其中該等疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
治療過度增生病症之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生病症的方法。化合物可用於抑制、阻止、減少、降低等細胞增殖及/或細胞分裂，及/或產生細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療該病症之量的本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增生病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
雄性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾丸癌。雌性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌，以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌症及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，而且在其他哺乳動物中亦 以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating/treatment)」係習知地使用，例如管理或護理個體以達成對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病況等之目的。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供用於治療與異常有絲分裂原細胞外激酶活性有關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心臟肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異種移植物排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。
可使用有效量之本發明化合物治療該等病症，包括上文【先前技術】部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論作用機制及/或激酶與病症之間的關係如何，該等癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
片語「異常激酶活性」或「異常絲胺酸蘇胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或其所編碼之多肽的任何異常表現或活性。該異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過度表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其有絲分裂原細胞外激酶活性之方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)，及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現會對有機體有害。許多病理學病況與額外血管之生長有關。其包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈堵塞及早產兒視網膜病變[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關之黃斑部變性[AMD；參見Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、炎症、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關的血液供應增加可促進生長，導致腫瘤快速增大及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管的生長向反叛細胞提供逃脫途徑，從而促進癌症之轉移及由此引起的擴散。因此，可使用本發明化合物，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由抑制、阻止、減少、降低等內皮細胞增殖或血管生成中涉及之其他類型細胞增殖；以及引起該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡來治療及/或預防任何以上提及之血管生成病症。
劑量及投藥
基於已知用以評估適用於治療過度增生病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於測定對以上所標識之哺乳動物病況之治療的標準藥理學分析，及藉由此等結果與用以治療此等病況之已知藥劑之結果的比較，可容易地測定用於治療每一所要適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病況中之一者所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、療程、所治療患者之年齡及性別，及所治療病況之性質及程度。
欲投與之活性成分之總量的範圍一般為每天每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每天每公斤體重約0.01mg至約20mg。臨床上適用之給藥時程之範圍為一天給藥一至三次到每四週給藥一次。另 外，「藥物假期」(其中在一定時期內不給與患者藥物)可有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分且可每天投與一或多次或者一天投與不到一次。藉由注射(包括靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投藥之日平均劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。日平均直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。日平均陰道給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。日平均局部給藥方案較佳為0.1至200mg，每天投藥次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg之日劑量所需之濃度。日平均吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，每一患者之具體初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病況的性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或者組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
適於該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention/prophylaxis)腫瘤生長及轉移，尤其是預先治療或未預先治療腫瘤生長之所有適應症及階段之實體腫瘤。
特定藥理學或醫藥性質之測試方法為熟習此項技術者所熟知的。
本文中描述之示例測試實驗用來說明本發明且本發明不限於所給實例。
生物分析
在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試不止一次時，資 料係以平均值或中值報導，其中●平均值(亦稱為算術平均值)表示所獲得之值的總和除以測試次數，且●中值表示當以遞增或遞減次序排列時數值組之中間數。若資料集中之數值數目為奇數，則中值為中間數值。若資料集中之數值數目為偶數，則中值為兩個中間數值之算術平均值。
實例係經一或多次合成。當進行一次以上合成時，來自生物分析之資料表示利用由測試一或多個合成批次獲得之資料集所計算的平均值或中值。
MKNK1激酶分析
如以下段落中所述，使用MKNK1 TR-FRET分析來定量本發明化合物之MKNK1抑制活性。
在昆蟲細胞中使用桿狀病毒表現系統表現且經由麩胱甘肽瓊脂糖親和層析來純化的麩胱甘肽-S-轉移酶(GST，N末端)與人類全長MKNK1(寄存編號BAA 19885.1之胺基酸1-424及T344D)之重組融合蛋白係購自Carna Biosciences(產品號02-145)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(呈醯胺形式之C末端)，其可例如購自Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。
在分析中，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的MKNK1於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前與酶預結合。隨後藉由添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(0.1 μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為0.06μM)於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物45分鐘之反應時間。MKNK1之濃度取決於酶批次之活性加以調節且經適當選擇以在線性範圍中進行分析，典型濃度在0.05μg/mL範圍內。藉由添加5μL的TR-FRET偵測試劑(5nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen之1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)抗體[編號44921G]以及1nM LANCE EU-W1024標記之蛋白質G[Perkin-Elmer，產品號AD0071])於EDTA水溶液(100mM EDTA、0.1%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES pH 7.5中)中之溶液來終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以使得在磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，存在除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以在20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前基於在DMSO中之100倍濃溶液的水準以連續1：3.4稀釋度各別地製備之稀釋液系列)對測試化合物進行測試(對於每一濃度取得兩個值)，且藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。
MKNK1激酶高ATP分析
如以下段落中所述，使用基於TR-FRET之MKNK1高ATP分析來定量本發明化合物在與MKNK1一起預培育之後在高ATP下之MKNK1 抑制活性。
在昆蟲細胞中使用桿狀病毒表現系統表現且經由麩胱甘肽瓊脂糖親和層析來純化的麩胱甘肽-S-轉移酶(GST，N末端)與人類全長MKNK1(寄存編號BAA 19885.1之胺基酸1-424及T344D)之重組融合蛋白係購自Carna Biosciences(產品號02-145)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(呈醯胺形式之C末端)，其可例如購自Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。
在分析中，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的MKNK1於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前與酶預結合。隨後藉由添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，3.3mM=>於5μL分析體積中之最終濃度為2mM)及受質(0.1μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為0.06μM)於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物30分鐘之反應時間。MKNK1之濃度取決於酶批次之活性加以調節且經適當選擇以在線性範圍中進行分析，典型濃度在0.003μg/mL範圍內。藉由添加5μL的TR-FRET偵測試劑(5nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen之1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)抗體[編號44921G]以及1nM LANCE EU-W1024標記之蛋白質G[Perkin-Elmer，產品號AD0071])於EDTA水溶液(100mM EDTA、0.1%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES pH 7.5中)中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以使得在磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Fu-螯合物至抗生蛋白 鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，存在除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以在20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前基於在DMSO中之100倍濃溶液的水準以連續稀釋度各別地製備之稀釋液系列)對測試化合物進行測試(對於每一濃度取得兩個值)，且藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。資料呈現於表1中。
Mnk2激酶高ATP分析
如以下段落中所述，使用基於TR-FRET之Mnk2高ATP分析來定量本發明化合物在與Mnk2一起預培育之後在高ATP下之Mnk2抑制活性。
在昆蟲細胞中使用桿狀病毒表現系統表現，經由麩胱甘肽瓊脂糖親和層析來純化且在活體外用MAPK12活化的麩胱甘肽-S-轉移酶(GST，N末端)與人類全長Mnk2(GenBank寄存編號NP_060042.2)之重組融合蛋白係購自Invitrogen(產品號PV5608)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(呈醯胺形式之C末端)，其可例如購自Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。
在分析中，將50nl的測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl的Mnk2於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences,St.Louis,USA)]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前與酶預結合。隨後藉由添加3μl的腺苷三磷酸(ATP，3.3mM=>於5μl分析體積中之最終濃度為2mM)及受質(0.1μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為0.06μM)於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物30分鐘之反應時間。Mnk2之濃度取決於酶批次之活性加以調節且經適當選擇以在線性範圍中進行分析，典型濃度在0.0045μg/mL範圍內。藉由添加5μl的TR-FRET偵測試劑(5nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen之1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)抗體[編號44921G]以及1nM LANCE EU-W1024標記之蛋白質G[Perkin-Elmer，產品號AD0071])於EDTA水溶液(100mM EDTA、0.1%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES pH 7.5中)中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以使得在磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至抗生蛋白 鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，存在除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以在20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前基於在DMSO中之100倍濃溶液的水準以連續稀釋度各別地製備之稀釋液系列，確切濃度可取決於所用吸移管而變化)對測試化合物進行測試(對於每一濃度取得兩個值)，且藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。
EGFR激酶分析
如以下段落中所述，使用基於TR-FRET之EGFR分析來定量本發明化合物之EGFR抑制活性。
自人類癌瘤A431細胞純化之表皮生長因子受體(EGFR)親和力(Sigma-Aldrich，編號E3641)用作激酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(呈醯胺形式之C末端)，其可例如購自Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)。
在分析中，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的EGFR於水性分析液[50mM Hepes/HCl pH 7.0、1mM MgCl2、5mM MnCl2、0.5mM活化的原釩酸鈉、0.005%(v/v)吐溫-20]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前與酶預結合。隨後藉由添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質 (1.67μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物30分鐘之反應時間。EGFR之濃度取決於酶批次之活性加以調節且經適當選擇以在線性範圍中進行分析，典型濃度在3U/ml範圍內。藉由添加5μl的HTRF偵測試劑(0.1μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及來自Cis Biointernational之1nM PT66-Tb-螯合物(一種鋱螯合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體)[亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Eu穴狀化合物替代PT66-Tb-螯合物])於EDTA水溶液(80mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES pH 7.5中)中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以使得生物素標記磷酸化肽與抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Eu-螯合物結合。隨後，藉由量測自PT66-Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器(例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在337nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，存在除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以在20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前基於在DMSO中之100倍濃溶液的水準以連續稀釋度各別地製備之稀釋液系列，確切濃度可取決於所用吸移管而變化)對測試化合物進行測試(對於每一濃度取得兩個值)，且藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。
CDK2/CycE激酶分析
可如以下段落中所述，使用CDK2/CycE TR-FRET分析來定量本 發明化合物之CDK2/CycE抑制活性。
在昆蟲細胞(Sf9)中表現且藉由谷胱甘肽-瓊脂糖親和層析來純化的GST與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白係購自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)。作為激酶反應之受質，可使用生物素標記肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(呈醯胺形式之C末端)，其可例如購自JERINI肽技術公司(Berlin,Germany)。
在分析中，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的CDK2/CycE於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前與酶預結合。隨後藉由添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.25μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為0.75μM)於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物25分鐘之反應時間。CDK2/CycE之濃度取決於酶批次之活性加以調節且經適當選擇以在線性範圍中進行分析，典型濃度在130ng/mL範圍內。藉由添加5μL的TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自BD Pharmingen之1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗體[編號558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，作為替代方案，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱穴狀化合物標記之抗小鼠IgG抗體])於EDTA水溶液(100mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白於100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以使得在磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至抗生蛋白 鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，存在除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以在20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前基於在DMSO中之100倍濃溶液的水準以連續1：3.4稀釋度各別地製備之稀釋液系列)對測試化合物進行測試(對於每一濃度取得兩個值)，且藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。
PDGFRβ激酶分析
可如以下段落中所述，使用PDGFRβ HTRF分析來定量本發明化合物之PDGFRβ抑制活性。
作為激酶，使用含有人類PDGFRβ之C末端片段(胺基酸561-1106，於昆蟲細胞[SF9]中表現且藉由親和層析來純化，購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany])的GST-His融合蛋白。作為激酶反應之受質，使用來自Cis Biointernational(Marcoule,France)之生物素標記之聚Glu,Tyr(4：1)共聚物(編號61GT0BLA)。
在分析中，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的PDGFRβ於水性分析緩衝液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5、10mM MgCl2、2.5mM二硫蘇糖醇、0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前與酶預結合。隨後藉由添加 3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(2.27μg/ml=>於5μL分析體積中之最終濃度為1.36μg/ml[約30μM])於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物25分鐘之反應時間。分析中PDGFRβ之濃度取決於酶批次之活性加以調節且經適當選擇以在線性範圍中進行分析，典型濃度在約125pg/μL(於5μL分析體積中之最終濃度)範圍內。藉由添加5μL的HTRF偵測試劑(200nM抗生蛋白鏈菌素-XLent[Cis Biointernational]及來自Perkin Elmer之1.4nM PT66-Eu-螯合物(一種銪螯合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體)[亦可使用來自Cis Biointernational之PT66-Tb穴狀化合物替代PT66-Eu-螯合物])於EDTA水溶液(100mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES/NaOH pH 7.5中)中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以使得生物素標記之磷酸化肽與抗生蛋白鏈菌素-XLent及PT66-Eu-螯合物結合。隨後，藉由量測自PT66-Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XLent之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，存在除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以在20μM至1nM範圍內之10種不同濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析之前基於100倍濃度儲備溶液的水準以連續1：3稀釋度製備之稀釋液系列)對測試化合物進行測試(對於每一濃度取得兩個值)，且藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。
Fyn激酶分析
將在感染桿狀病毒之昆蟲細胞中表現的人類T-Fyn之C末端His6標記之人類重組激酶域(購自Invitrogen，P3042)用作激酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(呈醯胺形式之C末端)，其可例如購自Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
在分析中，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的T-Fyn於水性分析緩衝液[25mM Tris/HCl pH 7.2、25mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇、0.1%(w/v)牛血清白蛋白、0.03%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前與酶預結合。隨後藉由添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(2μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為1.2μM)於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。Fyn之濃度取決於酶批次之活性加以調節且經適當選擇以在線性範圍中進行分析，典型濃度為0.13nM。藉由添加5μL的HTRF偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Perkin Elmer之0.66nM PT66-Eu-螯合物(一種銪-螯合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體)[亦可使用來自Cisbio Bioassays之PT66-Tb穴狀化合物替代PT66-Eu-螯合物])於EDTA水溶液(125mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以使得生物素標記之磷酸化肽與抗生蛋白鏈菌素-XL及PT66-Eu-螯合物結合。隨後，藉由量測自PT66-Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之 量。因此，在HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，存在除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以在20μM至1nM範圍內之10種不同濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析之前基於100倍濃度之儲備溶液的水準以連續1：3稀釋度製備之稀釋液系列)對測試化合物進行測試(對於每一濃度取得兩個值)，且藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。
Flt4激酶分析
可如以下段落中所述，使用Flt4 TR-FRET分析來定量本發明化合物之Flt4抑制活性。
作為激酶，使用含有人類Flt4之C末端片段(胺基酸799-1298，於昆蟲細胞[SF9]中表現且藉由親和層析來純化，購自Proqinase[Freiburgi.Brsg.,Germany])的GST-His融合蛋白。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(呈醯胺形式之C末端，購自Biosyntan,Berlin-Buch,Germany)。
在分析中，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的F1t4於水性分析緩衝液[25mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇、0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)、0.5mM EGTA及5mM β-磷酸甘油]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前與酶預結合。隨後藉由添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>於5μL分析體積中 之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物45分鐘之反應時間。分析中Flt4之濃度取決於酶批次之活性加以調節且經適當選擇以在線性範圍中進行分析，典型酶濃度係在約120pg/μL(於5μL分析體積中之最終濃度)範圍內。藉由添加5μL的HTRF偵測試劑(200nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及來自Cisbio Bioassays(Codolet,France)之1nM PT66-Tb穴狀化合物(一種鋱穴狀化合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體))於EDTA水溶液(50mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES pH 7.5中)中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以使生物素標記之磷酸化肽與抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Tb穴狀化合物結合。隨後，藉由量測自PT66-Tb穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，存在除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以在20μM至1nM範圍內之10種不同濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析之前基於100倍濃度之儲備溶液的水準以連續1：3稀釋度製備之稀釋液系列)對測試化合物進行測試(對於每一濃度取得兩個值)，且藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。
TrkA激酶分析
可如以下段落中所述，使用TrkA HTRF分析來定量本發明化合物 之TrkA抑制活性。
作為激酶，使用含有人類TrkA之C末端片段(胺基酸443-796，於昆蟲細胞[SF9]中表現且藉由親和層析來純化，購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany])的GST-His融合蛋白。作為激酶反應之受質，使用來自Cis Biointernational(Marcoule,France)之生物素標記之聚Glu,Tyr(4：1)共聚物(編號61GT0BLA)。
在分析中，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的TrkA於水性分析緩衝液[8mM MOPS/HCl pH 7.0、10mM MgCl2、1mM二硫蘇糖醇、0.01%(v/v)NP-40(Sigma)、0.2mM EDTA]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前與酶預結合。隨後藉由添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>於5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(2.27μg/ml=>於5μL分析體積中之最終濃度為1.36μg/ml[約30μM])於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。分析中TrkA之濃度取決於酶批次之活性加以調節且經適當選擇以在線性範圍中進行分析，典型酶濃度係在約20pg/μL(於5μL分析體積中之最終濃度)範圍內。藉由添加5μL的HTRF偵測試劑(30nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及來自Perkin Elmer之1.4nM PT66-Eu-螯合物(一種銪螯合物標記之抗磷酸酪胺酸抗體)[亦可使用來自Cis Biointernational之PT66-Tb穴狀化合物替代PT66-Eu-螯合物])於EDTA水溶液(100mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES/NaOH pH 7.5中)中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時以使得生物素標記之磷酸化肽與抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Eu-螯合物結合。隨後，藉由量測自PT66-Eu-螯合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸 化受質之量。因此，在HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比率被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，存在除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以在20μM至1nM範圍內之10種不同濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析之前基於100倍濃度之儲備溶液的水準以連續1：3稀釋度製備之稀釋液系列)對測試化合物進行測試，且藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化分析
可使用AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化分析來量測細胞溶胞產物中內源性eIF4E之磷酸化。AlphaScreen SureFire技術允許偵測細胞溶胞產物中之磷酸化蛋白。在此分析中，藉由AlphaScreen供體及受體珠粒來捕獲僅在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成之夾心抗體複合物，使該等珠粒緊密接近。激發供體珠粒引起單態氧分子之釋放，由此觸發受體珠粒中之能量轉移級聯，導致在520-620nm下之光發射。
在20% FCS刺激下A549細胞中之Surefire EIF4e Alphascreen
在分析中，使用的AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K分析套組及AlphaScreen蛋白質A套組(對於10K分析點)均來自Perkin Elmer。
在第一天，將50.000個A549細胞以每孔100μL塗鋪於96孔板中的生長培養基(DMEM/Hams' F12，具有穩定麩醯胺酸、10% FCS)中，且在37℃下培育。在細胞附著之後，將培養基更換為饑餓培養基(DMEM、0.1% FCS，不具有葡萄糖，具有麩醯胺酸，補充有5g/L麥 芽糖)。在第二天，將測試化合物連續稀釋於50μL饑餓培養基中，且最終DMSO濃度為1%，且取決於測試化合物之活性，以在高達10μM到低至10nM範圍內之最終濃度添加至測試板中之A549細胞中。在37℃下培育經處理細胞2小時。添加37μl FCS至孔中(=最終FCS濃度20%)，保持20分鐘。隨後移除培養基，且藉由添加50μL溶解緩衝液使細胞溶解。隨後在板震盪器上攪動板10分鐘。在10分鐘的溶解時間之後，將4μL溶胞產物轉移至384孔板(來自Perkin Elmer之Proxiplate)中，且添加5μL含有AlphaScreen受體珠粒之反應緩衝液外加活化緩衝液混合物。以TopSeal-A黏合膜密封板，在室溫下在板震盪器上小心地攪動2小時。隨後，在柔光下添加2μL具有AlphaScreen供體珠粒之稀釋緩衝液，且用TopSeal-A黏合膜再次密封板，且用箔覆蓋。在室溫下進行培育，再小心攪動2小時。隨後在EnVision讀取器(Perkin Elmer)中用AlphaScreen程式量測板。一式三份，量測每一資料點(化合物稀釋度)。
藉助於4參數擬合，使用公司自有軟體測定IC50值。
增殖分析
可用以測試本發明化合物之腫瘤細胞增殖分析涉及由Promega® 開發的稱為Cell Titer-Glow®發光細胞活力分析(Cell Titer-Glow® Luminescent Cell Viability Assay)之讀出(B.A.Cunningham,「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays,Modern kits ease quantification of cell growth」,The Scientist 2001,15(13),26；S.P.Crouch等人，「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」,Journal of Immunological Methods 1993,160,81-88)，其可量測對細胞增殖之抑制。發光信號之產生對應於所存在之ATP量，其與代謝活性(增殖)細胞之數目成正比。
活體外腫瘤細胞增殖分析：
將經培養腫瘤細胞(MOLM-13(由DSMZ編號ACC 554獲得之人類急性骨髓白血病細胞)、JJN-3(由DSMZ編號ACC 541獲得之人類漿細胞白血病細胞)、Ramos(RA1)(由ATCC編號CRL-159獲得之人類伯基特氏淋巴瘤細胞)以2,500個細胞/孔(JJN-3)、3,000個細胞/孔(MOLM-13)、4,000個細胞/孔(Ramos(RA1))之密度塗鋪於96孔微量滴定板(Costar 3603黑色/透明底)中的100μL補充有10%胎牛血清之其各別生長培養基中。在24小時之後，量測一個板之細胞(零點板)的活力。因此，添加70μL/孔之CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目錄號G755B及G756B))至零點板中。在迴轉式震盪器上混合板兩分鐘以確保細胞溶解，且在室溫下在暗處培育十分鐘以使發光信號穩定。在VICTOR 3板讀取器上讀取樣品。平行地，將測試化合物連續稀釋於生長培養基中，且將50μL的3倍稀釋液/孔吸移至測試板中(最終濃度：0μM，以及0.001-30μM範圍內)。溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.3-0.4%。在測試物質存在下培育細胞3天。添加105μL/孔之CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目錄號G755B及G756B))至測試孔中。在迴轉式震盪器上混合板2分鐘以確保細胞溶解，且在室溫下在暗處培育10分鐘以使發光信號穩定。在VICTOR 3板讀取器上讀取樣品。藉由將量測值針對零點板之消光度值(=0%)及未處理(0μm)細胞之消光度(=100%)正規化來計算細胞數目之變化百分比。藉助於4參數擬合，使用公司自有軟體測定IC50值(在50%最大效應下之抑制濃度)。
用於增殖分析之細胞株的概要
因此，本發明化合物可有效抑制一或多種激酶，且因此適於治療或預防不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，尤其是其中該不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由MKNK-1介導，更尤其是其中該等不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移。

Claims (15)

  1. 一種通式I化合物， 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物，其中：R1a表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、(3至10員雜環烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基團；R1b表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、(3至10員雜環烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基團；R1c表示氫原子或鹵素原子，或羥基-、氰基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、(3至10員雜環烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基團；Y表示N或CR2a；Z表示N或CR2b；其限制條件係Y及Z中不超過一者為N；R2a表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4 至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R2b表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-、氰基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(=O)-、-C(=O)-、-(NR3a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；R3a表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基 團取代；R3b表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、鹵基-C1-C3烷基-；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2、3、4或5個R4基團取代；或R3以及R3a或R3b一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-，其視情況經相同或經不同地鹵基-、羥基-、氰基-取代一或多次；R4表示鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、羥基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R5-O-、-C(=O)-R5、-C(=O)-O-R5、-O-C(=O)-R5、-N(R5a)-C(=O)-R5b、-N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(=O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(=O)-、R5-S(=O)2-、-N(R5a)-S(=O)-R5b、-S(=O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-NR5aR5b、-S(=O)(=NR5a)R5b、-S(=O)(=NR5a)R5b或-N=S(=O)(R5a)R5b；R5表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5a表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5b表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R5c表示氫原子、C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；或R5a與R5b一起形成C2-C6伸烷基，其中視情況一個亞甲基可置換為-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4烷基)-； 或R5a與R5c一起形成C2-C6伸烷基，其中視情況一個亞甲基可置換為-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4烷基)-；或R5b與R5c一起形成C2-C6伸烷基，其中視情況一個亞甲基可置換為-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4烷基)-；p表示整數0、1、2或3；q表示整數0、1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1a表示氫或鹵素原子，或羥基-、氰基-、-NR5aR5b、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-；R1b表示氫或鹵素原子；且R1c表示氫或鹵素原子；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R2a及R2b中之一者表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-；且R2a及R2b中之另一者表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中該C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經相同或經不同地1、2或3個R4基團取代；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中 Y表示N或CR2a；Z表示CR2b；p表示整數0或1；且q表示整數0或1；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中X表示一鍵結或選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-；R3表示氫原子或選自以下之基團：C1-C3烷基-、4至6員雜環烷基-；其中該C1-C3烷基-或4至6員雜環烷基-視情況經一個R4基團取代；R3a表示氫原子或C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經一個R4基團取代；R3a表示氫原子或C1-C3烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1a表示C1-C3烷氧基-；R1b表示氫原子；R1c表示氫原子；Y表示CR2a；Z表示CR2b；R2a表示C1-C3烷基-；且R2b表示C1-C3烷基-； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  7. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：6-[(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，6-({5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，N-異丙基-4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺，6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-(9H-嘌呤-6-基胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，6-{[6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈，6-[(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-[(6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮， 6-[(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-[(6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-{[6-(3-羥基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，5-甲氧基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，N,N-二甲基-4-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺，6-[(6-異丁基-5-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-[(5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-({6-[(4-氯苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-({6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-[(5-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，4-[(5-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，6-[(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮， 6-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-[(5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  8. 一種製備如請求項1至7中任一項之通式I化合物的方法，在該方法中，使通式II之中間化合物： 其中R1a、R1b及R1c係如請求項1至7中任一項中所定義，與通式IIIb之中間化合物反應： 其中Y及Z係如請求項1至7中任一項中所定義，LG表示離去基，且PG表示保護基或氫原子；由此提供通式I化合物： 其中R1a、R1b、R1c、R2a及Y係如請求項1至7中任一項中所定義。
  9. 如請求項1或2之通式I化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或其鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽，或該等混合物，其係用於疾病的治療或預防。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之通式I化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽，或該等混合物；及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  11. 一種醫藥組合，其包含：一或多種選自如請求項1至7中任一項之通式I化合物的第一活性成分；及一或多種選自化學治療性抗癌劑之第二活性成分。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之通式I化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽，或該等混合物的用途，其係用於製備用以預防或治療疾病之藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病為不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病， 尤其是其中該不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由MKNK-1路徑介導，更尤其是其中該不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群；惡性淋巴瘤；頭頸部腫瘤，包括腦腫瘤及腦轉移；胸部腫瘤，包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤；內分泌腫瘤；乳房腫瘤及其他婦科腫瘤；泌尿科腫瘤，包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤；皮膚腫瘤；及肉瘤；及/或其轉移。
  14. 一種通式IIIa、IIIc或IIId之化合物， 其中R2a及R2b係如請求項1至7中任一項中所定義，PG表示氫原子或保護基，且LG表示離去基。
  15. 一種如請求項14之通式IIIa、IIIc或IIId之化合物的用途，其係用於製備如請求項1至7中任一項之通式I化合物。
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