CN104797582A - 作为mknk激酶抑制剂的取代的吡咯并嘧啶基氨基-苯并噻唑酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及本文描述和定义的通式I的取代的吡咯并嘧啶基氨基-苯并噻唑酮化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和药物结合物，以及涉及所述化合物作为单独药剂或与其他活性成分联用在制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管发生性疾病的药物组合物中的用途。

Description

作为MKNK激酶抑制剂的取代的吡咯并嘧啶基氨基-苯并噻唑酮
本发明涉及本文描述和定义的通式I的取代的吡咯并嘧啶基氨基-苯并噻唑酮化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和药物结合物，以及涉及所述化合物作为单独药剂或与其他活性成分联用，在制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管发生性疾病的药物组合物中的用途。
发明背景
本发明涉及抑制MKNK1激酶(也称作MAP激酶作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(也称作MAP激酶作用激酶，Mnk2)的化合物。
人MKNKs包括一组由两个基因(基因符号：MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接编码的四种蛋白质。b-形式缺少位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域十分相似，都在亚区VII包含一个特殊的DFD(天冬氨酸-苯丙氨酸-天冬氨酸)基序，而这在其他蛋白激酶中通常是DFG(天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸)基序，这一特殊基序被认为改变了ATP的结合[Jauch et al.,Structure 13,1559-1568,2005和Jauchet al.,EMBO J25,4020-4032,2006]。MKNK1a结合于ERK和p38MAP激酶并受其激活，但不受JNK1激活。MKNK2a结合于ERK并仅受其激活。MKNK1b在任何条件下都呈低活性，MKNK2b具有不依赖于ERK或p38MAP激酶的基础活性[Buxade M et al.,Frontiers in Bioscience5359-5374,May 1,2008]。
已证明MKNKs使真核细胞起始因子4E(eIF4E)、不均一核RNA结合蛋白A1(hnRNP A1)、多聚嘧啶束结合蛋白相关剪切因子(PSF)、胞浆型磷脂酶A2(cPLA2)和快速发育生长因子同源蛋白2抗体(Sprouty2(hSPRY2))磷酸化[Buxade M et al.,Frontiers in Bioscience 5359-5374,May 1,2008]。
KO小鼠研究表明，eIF4E是致癌基因，它在许多恶性肿瘤中扩增，且仅受MKNKs蛋白磷酸化[Konicek et al.,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008；Ueda et al.,Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004]。eIF4E在启动细胞mRNAs翻译中具有举足轻重的作用。eIF4E结合细胞mRNAs 5’端的7-甲基鸟苷帽子，并将其作为eIF4F复合物的一部分递送至核糖体，eIF4F复合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有加帽mRNAs的翻译都需要eIF4E，但有少量mRNAs的翻译格外依赖于高活性的eIF4E。这些所谓的“弱mRNAs”由于其又长又复杂的5’UTR区而通常翻译效率较低，它们编码的蛋白质在恶性肿瘤的各个方面都扮演着重要角色，这些蛋白质包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、survivin、BCL-2、MCL-1、MMP-9和肝素酶(heparanase)等。在许多人类癌症中，eIF4E的表达和功能增强，这与疾病进展直接相关[Konicek et al.,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008]。
MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209磷酸化eIF4E的激酶。总翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但有人认为eIF4E磷酸化有助于形成多核糖体(即多个核糖体附着在一条mRNA上)，这最终使得“弱mRNAs”的翻译效率更高[Buxade M et al.,Frontiers in Bioscience5359-5374,May 1,2008]。或者，MKNK蛋白将eIF4E磷酸化可能有助于eIF4E从5’帽子上释放，使得48S复合物能够沿着“弱mRNA”移动以寻找起始密码子[Blagden SP and Willis AE,Nat Rev Clin Oncol.8(5):280-291,2011]。相应地，eIF4E磷酸化的增强预示着非小细胞肺癌患者预后不良[Yoshizawa et al.,Clin Cancer Res.16(1):240-248,2010]。进一步的数据表明MKNK1在致癌上发挥功能性作用，若在小鼠胚胎成纤维细胞中过度表达组成型活化MKNK1而非激酶死亡MKNK1，则加快肿瘤形成[Chrestensen C.A.et al.,Genes Cells 12,1133-1140,2007]。另外，在乳腺癌中，MKNK蛋白磷酸化和活性的增强与HER2的过度表达有关[Chrestensen,C.A.et al.,J.Biol.Chem.282,4243–4252,2007]。在小鼠Eμ-Myc转基因造血干细胞致肿瘤模型中，组成型活化MKNK1，而非激酶死亡MKNK1，也加快肿瘤生长。对发生S209D突变的eIF4E进行分析，得到了可比较的结果。S209D突变模拟了其MKNK1磷酸化位点的磷酸化形式。相反地，eIF4E的非磷酸化形式减缓了肿瘤生长[Wendel HG,et al.,Genes Dev.21(24):3232-3237,2007]。一种阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂在体外诱导癌细胞凋亡并抑制癌细胞的增殖和其在软琼脂中的生长。这种抑制剂还抑制B16黑色素瘤实验性肺转移的发展和HCT116结肠癌皮下移植瘤的生长，而不影响体重[Konicek et al.,CancerRes.71(5):1849-1857,2011]。对一组胰腺导管腺癌患者进行免疫组织化学筛查，发现eIF4E磷酸化与疾病等级有关，早发的疾病预后更差。另外，基于临床前的体外研究结果，有人认为MNK/eIF4E路径代表一种逃跑路径，胰腺导管腺癌细胞利用这一路径来抵抗化疗治疗(如吉西他滨)[Adesso L,et al.,Oncogene.2012Jul 16]。此外，观察到雷帕霉素通过一种MKNK依赖机制激活多发性骨髓瘤细胞株和原发性样本的MKNK1激酶活性。MKNK活性的药理学抑制或MKNK1的基因沉默防止雷帕霉素同系物诱导的c-myc内部核糖体进入位点(IRES)的活性上调。尽管单独使用雷帕霉素对myc蛋白的表达几乎没有影响，但当其与MKNK抑制剂联用，则可终止myc蛋白的表达。这些数据为靶向MKNK激酶治疗的mTOR抑制剂的联合用药提供了理论依据[Shi Y et al.,Oncogene.2012Feb 27]。总之，eIF4E由于MKNK蛋白活性而发生磷酸化，这会促进细胞的增殖和存活，是(疾病)恶化的关键。抑制MKNK活性可能提供一种易操作的癌症治疗方法。
WO 2006/136402 A1和WO 2007/059905 A2(Develogen AG)公开了噻吩并嘧啶-4-胺和其用于预防和/或治疗那些可通过抑制Mnk1和/或Mnk2激酶活性而受影响的疾病的用途。
WO 2010/023181 A1、WO 2011/104334 A1、WO 2011/104337 A1、WO 2011/104338 A1和WO 2011/104340 A1(Boehringer Ingelheim)涉及用于预防和/或治疗那些可通过抑制Mnk1和/或Mnk2激酶活性而受影响的疾病的噻吩并嘧啶-4-胺。
US 2011/0160203 A1(ArQule)记载了作为抗有丝分裂剂的取代的吡咯并-氨基嘧啶化合物。该美国申请权利要求1的通式I一般性涵盖了吡咯并嘧啶基氨基-苯并噻唑酮一类的化合物。但该专利申请的说明书中没有公开苯丙噻唑酮基取代的吡咯并-氨基嘧啶的具体实施例。
WO 2005/117890 A2特别公开了吡咯并-氨基嘧啶化合物用于治疗C-C趋化因子介导的症状。该化合物没有携带苯并噻唑基基团。
因此，上文所述的现有技术没有公开本文定义的本发明通式I的具体的取代的吡咯并嘧啶基氨基-苯并噻唑酮化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物，或它们的药理活性，并且所述化合物在上下文中称为“本发明化合物”。
现已发现所述本发明化合物具有令人惊奇的且有益的性质，这一发现构成了本发明的基础。
具体地说，已经惊奇地发现所述本发明化合物可有效抑制MKNK1激酶并因此可用于治疗或预防失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的疾病，或伴随失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的疾病，特别是那些失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应是由MKNK1激酶介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤，如白血病和骨髓增生异常综合征，恶性淋巴瘤，头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移瘤，胸部肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤，泌尿道肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤，和肉瘤，和/或其转移瘤。
发明概述
本发明包括通式I化合物：
其中：
R1a代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、(3至10元杂环烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基团；
R1b代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、(3至10元杂环烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基团；
R1c代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、(3至10元杂环烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基团；
Y代表N或CR2a；
Z代表N或CR2b；
条件是Y和Z至多有一个代表N；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基、氰基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基、氰基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)-、-C(＝O)-、-(NR3a)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基-；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R3a代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基-；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被相同或不同的C1-C3-烷基、卤素、羟基、氰基取代一次或多次；
R4代表卤素、羟基、氧代基团(O＝)、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、R5-O-、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-O-C(＝O)-R5、-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-N(R5a)-C(＝O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(＝O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(＝O)-、R5-S(＝O)2-、-N(R5a)-S(＝O)-R5b、-S(＝O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b或-N＝S(＝O)(R5a)R5b；
R5代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
或
R5a和R5b、R5a和R5c、或R5b和R5c
一起可形成C2-C6-亚烷基基团，其中任选一个亚甲基可被-O-、
-C(＝O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
本发明还涉及制备通式I化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和药物结合物，涉及所述化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途，还涉及用于制备所述化合物的中间体化合物。
发明详述
本文中所提到的术语优选以下含义：
应当理解，术语“卤素原子”、“卤代-(halo-)”或“卤代-(Hal-)”是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子。
应当理解，术语“C1-C6-烷基”优选是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和单价烃基团，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基基团，或上述的同分异构体。特别是，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团，更特别是所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，如甲基、乙基、正丙基或异丙基基团。
应当理解，术语“C2-C6-亚烷基”优选是指具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团，如亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、2-甲基亚丁基、亚正己基、3-甲基亚戊基，或上述的同分异构体。特别是，所述基团是直链的，并具有2、3、4或5个碳原子(“C2-C5-亚烷基”)，如亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基，更特别是所述基团具有3或4个碳原子(“C3-C4-亚烷基”)，如亚正丙基或亚正丁基。
应当理解，术语“卤代-C1-C6-烷基”优选是指直链或支链饱和单价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子替代，所述卤素原子是相同或不同的，如一个卤素原子与另一个卤素原子无关。特别是，所述卤素原子是F。例如，所述卤代-C1-C6-烷基基团是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、或-CH2CF3。
应当理解，术语“C1-C6-烷氧基”优选是指式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链饱和单价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基基团，或上述的异构体。
应当理解，术语“卤代-C1-C6-烷氧基”优选是指如上文所定义的直链或支链饱和单价C1-C6-烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。特别是，所述卤素原子是F。例如，所述卤代-C1-C6-烷氧基基团是-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
应当理解，术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”优选是指如上文所定义的直链或支链饱和单价C1-C6-烷基基团，其中一个或多个氢原子被相同或不同的如上文所定义的C1-C6-烷氧基基团替代，如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，或上述的异构体。
应当理解，术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”优选是指如上文所定义的直链或支链饱和单价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基基团，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。特别是，所述卤素原子是F。例如，所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基基团是-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3、或-CH2CH2OCH2CF3。
应当理解，术语“C2-C6-烯基”优选是指包含一个或多个双键的且具有2、3、4、5或6个碳原子的，特别是具有2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)的直链或支链单价烃基团，应当理解，在所述烯基基团包含多于一个双键的情况下，所述双键之间相孤立或相共轭。例如，所述烯基基团是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,5-己二烯基或甲基己二烯基基团。特别是，所述基团是乙烯基或烯丙基。
应当理解，术语“C2-C6-炔基”优选是指包含一个或多个三键的且具有2、3、4、5或6个碳原子的，特别是具有2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)的直链或支链单价烃基团。例如，所述C2-C6-炔基基团是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基基团。特别是，所述炔基基团是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
应当理解，术语“C3-C10-环烷基”是指包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和单价单环或二环的环烃(“C3-C10-环烷基”)。例如，所述C3-C10-环烷基基团是单环的环烃，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环的环烃，如全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘。特别是，所述环包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C3-C6-环烷氧基”指的是(C3-C6-环烷基)-O-基团，其中“C3-C6-环烷基”如本文所定义。实例包括但不限于环丙氧基和环丁氧基。
应当理解，术语“C4-C10-环烯基”优选是指非芳族单价单环或二环的环烃，其包含4、5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个、三个或四个共轭或非共轭的双键，如所述环烯基所允许的大小。例如，所述C4-C10-环烯基基团是单环的环烃，如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基或二环烃，如：
应当理解，术语“3至10元杂环烷基”是指饱和单价单环或二环的环烃，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个包含杂原子的基团，该基团选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa，其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基基团；所述杂环烷基基团可通过任一碳原子与分子其余部分连接，或如果存在氮原子，也可通过氮原子连接。
特别是，所述3至10元杂环烷基可包含2、3、4或5个碳原子，和一个或多个上述提及的包含杂原子的基团(“3至6元杂环烷基”)，更特别是所述杂环烷基可包含4或5个碳原子，和一个或多个上述提及的包含杂原子的基团(“5至6元杂环烷基”)。
特别地，但并非限于此，例如，所述杂环烷基可以是4元环，如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷，或5元环，如四氢呋喃、二氢间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基，或6元环，如四氢吡喃、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基，或7元环，如二氮杂环庚烷。
所述杂环烷基可以是二环的，例如但不限于，5,5-元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或5,6-元二环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
应当理解，术语“4至10元杂环烯基”是指非芳族的不饱和单价单环或二环的环烃，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，和一个或多个包含杂原子的基团，该基团选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa，其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基基团；所述杂环烯基基团可通过任一碳原子与分子其余部分连接，或如果存在氮原子，也可通过氮原子连接。所述杂环烯基的实例是，如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二吖丙因基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]间二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、或4H-[1,4]噻嗪基基团。
应当理解，术语“芳基”优选是指单价的芳族或部分芳族的单环或二环或三环的环烃，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C6-C14-芳基”基团)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”基团)，如苯基基团；或联二苯基团，或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”基团)，如茚满基或茚基基团，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，如四氢化萘基、二氢萘基或萘基基团，或具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基团)，如芴基基团，或具有14个碳原子的环(“C14-芳基”基团)，如蒽基基团。优选所述芳基基团是苯基基团。
应当理解，术语“杂芳基”优选是指单价单环、二环或三环的芳环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5至14元杂芳基”基团)，特别是5或6或9或10个原子，并且其中包含至少一个可相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫，而且每种情况下还可以被苯并稠合。特别是，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫代-4H-吡唑基等，以及上述的苯并衍生物，举例来说，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及上述的苯并衍生物，举例来说，如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等，以及上述的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。
通常来说，除非另有说明，杂芳基或亚杂芳基包含上述的所有可能的异构体，如上述的位置异构体。因此，对于某些用作说明的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亚基、吡啶-3-基、吡啶-3-亚基、吡啶-4-基和吡啶-4-亚基；或术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亚基、噻吩-3-基和噻吩-3-亚基。
应当理解，贯穿本文使用的术语“C1-C6”，如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-环烷基”、“C1-C6-烷氧基”、或“C1-C6-环烷氧基”的文中，是指具有1至6个有限数目碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。还应当理解，所述术语“C1-C6”被解释为包括在其中的任意子区间，如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”中，甚至更特别是C1-C2。
同样地，应当理解，本文使用的术语“C2-C6”，如在定义“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的文中，是指具有2至6个有限数目碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基基团或炔基基团。还应当理解，所述术语“C2-C6”被解释为包括在其中的任意子区间，如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
此外，应当理解，本文使用的术语“C3-C6”，如在定义“C3-C6-环烷基”的文中，是指具有3至6个有限数目碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基基团。还应当理解，所述术语“C3-C6”被解释为包括在其中的任意子区间，如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
术语“取代”是指特定原子上的一个或多个氢被指定基团替代，条件是特定原子的正常价态在现存情况下不超价，且替代得到稳定的化合物。取代基和/或变量的结合只在此结合得到的是稳定化合物的情况下才是允许的。
术语“任选取代”是指用特定的基团(groups)、基团(radicals)或部分任选取代。
本文使用的术语“离去基团”是指原子或原子团，其在化学反应中作为带着成键电子的稳定物质被置换。优选离去基团选自卤素特别是氯、溴或碘，甲烷磺酰氧，对甲苯磺酰氧，三氟甲烷磺酰氧，九氟丁烷磺酰氧，(4-溴-苯)磺酰氧，(4-硝基-苯)磺酰氧，(2-硝基-苯)-磺酰氧，(4-异丙基-苯)磺酰氧，(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰氧，(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧，(4-叔丁基-苯)磺酰氧，苯磺酰氧，和(4-甲氧基-苯)磺酰氧。
本文使用的术语“保护基团”是与用于制备通式I化合物的中间体上的氮连接的保护基团。为了在随后的化学反应获得化学选择性，通过如对各氨基基团进行化学修饰的方法引入这种基团。氨基基团的保护基已公开在如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999中。更具体地说，所述基团可选自取代的磺酰基基团，如甲磺酰基、甲苯磺酰基或苯磺酰基，酰基基团，如苯甲酰基、乙酰基或四氢呋喃酮基，或氨基甲酸酯类基团，如叔丁氧羰基(Boc)，或可包含硅，如2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)。
应当理解，本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，是指“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次”。
本发明还包括本发明化合物所有合适的同位素变体。本发明化合物同位素的变体被定义为，其中至少一个原子被另一个具有相同原子序号、但原子质量不同于自然界中所经常或主要发现的原子质量的原子替代。可并入本发明化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如分别是2H(氘)、3H(氘)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，如那些包含一个或多个放射性同位素如3H或14C的变体，可用于药物和/或底物的组织分布研究。特别优选氚标记的和碳14同位素即14C，因为其易于制备且可检测。此外，同位素例如氘的取代因其更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势，如使体内半衰期增长或所需剂量减少，因此在某些情况下可以优选。本发明化合物的同位素变体通常可使用合适试剂的合适同位素变体通过本领域技术人员已知的常规方法来制备，如通过下文实施方案中描述的例证性方法或制备方法来制备。
在本文中，词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等以复数形式使用时，其也包括单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定化合物”或“稳定结构”指化合物足够稳定，可从反应混合物中分离出有用的纯度，用于配制成有效的治疗药剂。
本发明化合物根据所需不同取代基的位置和性质，可包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在，在含有单个不对称中心时产生外消旋混合物，在含有多个不对称中心时产生非对映混合物。在某些情况下，还可能由于某个特定键(例如，特定化合物的两个取代的芳环邻接的中心键)的旋转受限而存在不对称。
本发明化合物可包含不对称的硫原子，如不对称的硫氧化物或硫氧亚胺基团，结构如下：
例如，其中*表示可与分子其余部分连接的原子。
环上的取代基还可以以顺式或反式的形式存在。所有这样的构型(包括对映体和非对映体)都包括在本发明范围内。
优选的化合物是那些能产生更期望的生物活性的化合物。经分离的本发明化合物的纯或部分纯的异构体和立体异构体或外消旋或非对映体混合物也包括在本发明范围内。这些材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术来完成。
纯立体异构体可通过常规方法拆分外消旋混合物而制得，如使用光学活性酸或碱形成非对映体盐，或形成共价的非对映体。合适的酸的实例有酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。根据非对映体混合物中每种单独的非对映体的物理和/或化学性质不同，可通过本领域已知的方法将其分离为各种单独的非对映体，如通过色谱法或分步结晶。然后将光学活性碱或酸从分离出的非对映体盐上释放下来。分离旋光异构体的一个不同方法涉及到使用手性色谱(如手性HPLC柱)，进行或不进行常规的衍生化，最适宜选择衍生化以最大化对映异构体的分离。合适的手性HPLC柱由Daicel生产，如其中的Chiracel OD和Chiracel OJ，所有都是常规地可选择的。进行或不进行衍生化的酶分离也是有用的。本发明的光学活性化合物也可使用光学活性原料通过手性合成来制得。
为了将不同类型的异构体彼此限定，参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，包括其单独的立体异构体，或任何比例的所述异构体的任何混合物，如R-或S-异构体，或E-或Z-异构体。举例来说，本发明化合物的单独立体异构体，如单独的对映体或非对映体的分离，可通过任何合适的现有技术方法完成，如色谱法，特别是手性色谱法。
此外，本发明化合物可作为互变异构体存在。例如，包含吡唑基作为杂芳基的任何本发明化合物，可作为如1H互变异构体或2H互变异构体存在，或甚至作为这两种互变异构体的任何数量的混合物而存在，或包含三唑基的本发明化合物，可作为如1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体存在，或甚至作为1H、2H和4H互变异构体的任何数量的混合物而存在，即：
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，包括其单独的互变异构体，或任何比例的所述互变异构体的任何混合物。
此外，本发明化合物可作为N-氧化物存在，其定义为本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，特别是可药用盐和共沉淀物。
本发明化合物可作为水合物或溶剂化物存在，其中本发明化合物包含极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇作为所述化合物晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量比或非化学计量比存在。对于化学计量的溶剂化物，有可能为如水合物，半、(部分)、单、一个半、二、三、四、五等溶剂化物或水合物。本发明包括所有这样的水合物或溶剂化物。
此外，本发明化合物可以以游离形式存在，如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是制药业常用的任何可药用有机或无机加成盐。
术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
例如，本发明化合物的合适的可药用盐可以是本发明化合物的酸加成盐，所述化合物的链或环上携带具有足够碱性的氮原子，例如与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸或硝酸，或例如与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、双葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酸、过硫酸、3-苯丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
此外，本发明化合物(具有足够酸性)的另一个合适的可药用盐是碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，铵盐或与提供生理可接受阳离子的有机碱形成的盐，如与下列碱形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨酸、三羟甲基氨基甲烷、氨基二丙醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇，或季铵盐，例如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、或N-苄基-N,N,N-三甲胺。
本领域技术人员能进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过任何大量已知方法将所述化合物和合适的无机或有机酸进行反应来制得。或者，本发明酸性化合物的碱和碱土金属盐可以通过多种已知方法将本发明化合物与合适的碱进行反应而制得。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，包括单独的盐，或任何比例的所述盐的任何混合物。
应当理解，本文使用的术语“体内可水解的酯”是指包含羧基或羟基基团的本发明化合物的体内可水解的酯，如在人体或动物体内被水解生成母体酸或醇的可药用酯。羧基的合适可药用酯包括如烷基酯、环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯，特别是苄基酯，C1-C6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯，C1-C6链烷酰氧基甲基酯，如新戊酰氧基甲基酯、酞基酯，C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，如1-环己基羰基氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯，如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可以在本发明化合物的任何羧基基团上形成。
包含羟基基团的本发明化合物的体内可水解的酯，包括无机酯，如磷酸酯和[α]-酰氧基烷基醚和相关化合物，该酯在体内水解分解生成母体羟基基团。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团可选自链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以生成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有这样的酯。
此外，本发明包括本发明化合物所有可能的晶形或多晶型物，包括其单独的多晶型物或任何比例的多种多晶型物的混合物。
根据第一个方面，本发明包括通式I化合物：
其中：
R1a代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、(3至10元杂环烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基团；
R1b代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、(3至10元杂环烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基团；
R1c代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、(3至10元杂环烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基团；
Y代表N或CR2a；
Z代表N或CR2b；
条件是Y和Z至多有一个代表N；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基、氰基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基、氰基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)-、-C(＝O)-、-(NR3a)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R3a代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基-；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基-；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被相同或不同的C1-C3-烷基、卤素、羟基、氰基取代一次或多次；
R4代表卤素、羟基、氧代基团(O＝)、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、R5-O-、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-O-C(＝O)-R5、-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-N(R5a)-C(＝O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(＝O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(＝O)、-R5-S(＝O)2-、-N(R5a)-S(＝O)-R5b、-S(＝O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b或-N＝S(＝O)(R5a)R5b；
R5代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
或
R5a和R5b、R5a和R5c、或R5b和R5c
一起可形成C2-C6-亚烷基基团，其中任选一个亚甲基可被-O-、
-C(＝O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或上述的混合物。
在优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、-NR5aR5b、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、-NR5aR5b、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表氢原子或卤素原子或-NR5aR5b、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表氢原子或卤素原子或C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表氢原子或卤素原子、或氰基或C1-C3-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表氢或卤素原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表氢原子或C1-C3-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表卤素原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表C1-C3-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1a代表甲氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1b代表氢或卤素原子或氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1b代表氢或卤素原子或氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1b代表氢或卤素原子或氰基或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1b代表氢或卤素原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1b代表氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1b代表卤素原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1c代表氢或卤素原子或氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1c代表氢或卤素原子或氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1c代表氢或卤素原子或氰基或C1-C3烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1c代表氢或卤素原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1c代表氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R1c代表卤素原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中各R1a、R1b和R1c代表氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中每个R1b和R1c代表氢原子，R1a代表C1-C3烷氧基基团，优选甲氧基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中Y代表N，Z代表CR2b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中Y代表CR2a。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中Z代表N，Y代表CR2a。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中Z代表CR2b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Z代表CR2b，Y代表CR2a。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3烷基、氰基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、卤代-C1-C3-烷基、氰基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、或4至10元杂环烯基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基、卤代-C1-C3-烷基、氰基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烯基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C3-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烯基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C3-烷基任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或卤素原子或C1-C3-烷基基团；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a代表氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、卤代-C1-C3-烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、氰基；其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、卤代-C1-C3-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烯基、氰基；其中所述C1-C3-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基或4至6元杂环烯基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C2-C4-炔基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C2-C4-炔基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a和R2b中的一个代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R3，R2a和R2b中的另一个代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C3-烷基、氰基；其中所述C1-C6-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a和R2b中的一个代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R3，R2a和R2b中的另一个代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、氰基；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a和R2b中的一个代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R3，R2a和R2b中的另一个代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、氰基；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a和R2b中的一个代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R3，R2a和R2b中的另一个代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、氰基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a和R2b中的一个代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R3，R2a和R2b中的另一个代表氢原子或卤素原子或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a和R2b中的一个代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基；R2a和R2b中的另一个代表选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R2a和R2b中的一个代表氢原子，R2a和R2b中的另一个代表选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表单键。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-S(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-S(＝O)2-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)2-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-O-C(＝O)-、-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表-(NR3a)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-，条件是：如果X＝-C(＝O)-，且p和q都是0，则R3不是芳基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-，条件是：如果X＝-C(＝O)-，且p和q都是0，则R3不是芳基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-，条件是：如果X＝-C(＝O)-，且p和q都是0，则R3不是芳基基团。
在另一优选实施方案中，如上，本发明涉及式I化合物，其中X代表-C(＝O)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表-C(＝O)-，条件是：如果p和q都是0，则R3不是芳基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表-C(＝O)-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表-C(＝O)-(NR3a)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表-(NR3a)-C(＝O)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-S(＝O)2-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)2-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-S(＝O)2-(NR3a)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-S(＝O)2-(NR3a)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-(NR3a)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表选自下列的二价基团：-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中X代表-S(＝O)2-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或3至10元杂环烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基或4至6元杂环烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、4至6元杂环烷基；其中所述C1-C3-烷基或4至6元杂环烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、芳基；其中所述C1-C3-烷基、芳基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、芳基；其中所述C1-C3-烷基、芳基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代，条件是如果R3是芳基，则X不是-C(＝O)-或p不是0或q不是0。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、4至6元杂环烷基；其中所述C1-C3-烷基或4至6元杂环烷基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表芳基或杂芳基基团；其中所述芳基或杂芳基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表芳基或杂芳基基团；其中所述芳基或杂芳基基团任选被1个R4基团取代，条件是如果R3是芳基，则X不是-C(＝O)-或p不是0或q不是0。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表芳基基团；其中所述芳基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表芳基基团；其中所述芳基基团任选被1个R4基团取代，条件是X不是-C(＝O)-或p不是0或q不是0。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表C1-C3-烷基；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3代表氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3a代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3烷基；其中所述C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3a代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基或4至6元杂环烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3a代表氢原子或C1-C6-烷基基团；其中所述C1-C6-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3a代表氢原子或C1-C6-烷基基团；其中所述C1-C6-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3b代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3b代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基或4至6元杂环烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3b代表氢原子或C1-C6-烷基基团；其中所述C1-C6-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3b代表氢原子或C1-C6-烷基基团；其中所述C1-C6-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3b代表氢原子或C1-C3-烷基基团；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3b代表氢原子或C1-C3-烷基基团；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3b代表氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3b代表氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素、羟基、氰基取代一次或多次。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3连同R3a代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素、羟基、氰基取代一次或多次。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素、羟基、氰基取代一次或多次。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素取代一次或多次。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3连同R3a代表3至10元杂环烷基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素取代一次或多次。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3连同R3a代表4至7元杂环烷基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素取代一次或多次。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R3连同R3a代表5至6元杂环烷基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素取代一次或多次。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基或卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基或卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3烷基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表卤素、羟基、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基或卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表卤素、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基或卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表卤素、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷氧基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表卤素、羟基或C1-C3烷基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表C1-C3-烷基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表R5-O-、-C(＝O)-R5、-O-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-N(R5a)-C(＝O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(＝O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(＝O)、-R5-S(＝O)2-、-N(R5a)-S(＝O)-R5b、-S(＝O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b或-N＝S(＝O)(R5a)R5b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表R5-O-、-C(＝O)-R5、-O-C(＝O)-R5或-C(＝O)-O-R5。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-N(R5a)-C(＝O)-NR5bR5c、-NR5aR5b或-C(＝O)-NR5aR5b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表R5-S-、R5-S(＝O)或-R5-S(＝O)2-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表-N(R5a)-S(＝O)-R5b、-S(＝O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b或-N＝S(＝O)(R5a)R5b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R4代表R5-S(＝O)-、R5-S(＝O)2-、-C(＝O)-R5、-O-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-NR5aR5b或-C(＝O)-NR5aR5b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5代表氢原子或C1-C6-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5代表氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5a代表氢原子或C1-C6-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5a代表氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5b代表氢原子或C1-C6-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5b代表氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5c代表氢原子或C1-C6-烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5c代表氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一优选实施方案中，如上，本发明涉及式I化合物，其中
R5a和R5b，或
R5a和R5c，或
R5b和R5c
一起可形成C2-C6-亚烷基基团，其中任选一个亚甲基可被-O-、-C(＝O)-、-NH-、或-N(C1-C4-烷基)-替代。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5a和R5b一起形成C3-C4-亚烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5a和R5c一起形成C3-C4-亚烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中R5b和R5c一起形成C3-C4-亚烷基基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中p代表整数0、1或2。
另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有上面通式I的化合物，其中p代表整数0。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中p代表整数1。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中p代表整数2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中q代表整数0、1或2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中q代表整数0。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中q代表整数1。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中q代表整数2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中p代表整数0，q代表整数1。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中p代表整数1，q代表整数0。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中p代表整数0，q代表整数0。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中p代表整数1，q代表整数1。
在上述方面的一个进一步的实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案任一项的式I化合物，以其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或这些物质的混合物的形式。
应当理解，本发明还涉及上述优选的实施方案的所有组合。
下文给出了一些组合实例。但是本发明不限于这些组合。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中：
R1a代表氢或卤素原子或羟基、氰基、-NR5aR5b、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基基团；
R1b代表氢或卤素原子或C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基基团；
R1c代表氢或卤素原子或C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基基团；
Y代表N或CR2a；
Z代表CR2b；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基、氰基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、卤代-C1-C3-烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、氰基；其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)-、-C(＝O)-、-(NR3a)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3烷基；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R3a代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3烷基；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3烷基；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素、羟基、氰基取代一次或多次；
R4代表卤素、羟基、氧代基团(O＝)、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、R5-O-、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-O-C(＝O)-R5、-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-N(R5a)-C(＝O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(＝O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(＝O)、-R5-S(＝O)2-、-N(R5a)-S(＝O)-R5b、-S(＝O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b或-N＝S(＝O)(R5a)R5b；
R5代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
或
R5a和R5b，或
R5a和R5c，或
R5b和R5c
一起形成C2-C6-亚烷基基团，其中任选一个亚甲基可以被-O-、-C(＝O)-、-NH-、或-N(C1-C4-烷基)-替代；
p代表整数0、1或2；
q代表整数0、1或2；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：
R1a代表氢或卤素原子或C1-C3-烷基、-NR5aR5b、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢或卤素原子或C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基基团；
R1c代表氢或卤素原子或C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基基团；
Y代表N或CR2a；
Z代表CR2b；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)-、-C(＝O)-、-(NR3a)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、4至6元杂环烷基；其中所述C1-C3-烷基或4至6元杂环烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代；
R3b代表氢原子或C1-C3-烷基基团；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素、羟基、氰基取代一次或多次；
R4代表卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、R5-O-、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-O-C(＝O)-R5、-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-N(R5a)-C(＝O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(＝O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(＝O)、-R5-S(＝O)2-、-N(R5a)-S(＝O)-R5b、-S(＝O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b或-N＝S(＝O)(R5a)R5b；
R5代表氢原子、C1-C3-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5a代表氢原子、C1-C3-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5b代表氢原子、C1-C3-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5c代表氢原子、C1-C3-烷基或C3-C6-环烷基基团；
或
R5a和R5b，或
R5a和R5c，或
R5b和R5c
一起形成C2-C6-亚烷基基团，其中任选一个亚甲基可被-O-、-C(＝O)-、
-NH-、或-N(C1-C4-烷基)-替代；
p代表整数0或1；
q代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：
R1a代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢原子或卤素原子或氰基团；
R1c代表氢或卤素原子或氰基团；
Y代表N或CR2a；
Z代表CR2b；
R2a和R2b中的一个代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；和
R2a和R2b中的另一个代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、氰基；其中所述C1-C6-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-O-、-S-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-(NR3a)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、卤代-C1-C3-烷基；
其中所述C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基或4至6元杂环烷基基团任
选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R3a代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代C1-C3-烷基；
其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代C1-C3-烷基；
其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素、羟基、氰基取代一次或多次；
R4代表卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、R5-O-、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-O-C(＝O)-R5、-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-N(R5a)-C(＝O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(＝O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(＝O)、-R5-S(＝O)2-、-N(R5a)-S(＝O)-R5b、-S(＝O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b或-N＝S(＝O)(R5a)R5b；
R5代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
R5a代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
R5b代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
R5c代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
p代表整数0或1；
q代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中：
R1a代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢原子或卤素原子或氰基团；
R1c代表氢原子或卤素原子或氰基团；
Y代表N或CR2a；
Z代表CR2b；
R2a和R2b中的一个
代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；和
R2a和R2b中的另一个代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、氰基；其中所述C1-C6-烷基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-O-、-S-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-(NR3a)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、4至6元杂环烷基、卤代-C1-C3-烷基；
其中所述C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基或4至6元杂环烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R3a代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代C1-C3-烷基；
其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代C1-C3烷基；
其中所述C1-C3-烷基基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素、羟基、氰基取代一次或多次；
R4代表卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-O-C(＝O)-R5、-NR5aR5b、-C(＝O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(＝O)、-R5-S(＝O)2-、-N(R5a)-S(＝O)-R5b、-S(＝O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b或-N＝S(＝O)(R5a)R5b；
R5代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
R5a代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
R5b代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
p代表整数0或1；
q代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中：
R1a代表氢原子或卤素原子或C1-C3-烷基、-NR5aR5b、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢或卤素原子；
R1c代表氢或卤素原子；
Y代表N或CR2a；
Z代表CR2b；
R2a和R2b中的一个
代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；和
R2a和R2b中的另一个代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、氰基；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-O-、-C(＝O)-、-(NR3a)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、4至6元杂环烷基；
其中所述C1-C3烷基或4至6元杂环烷基基团任选被1个R4基团取代；
R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；
R3b代表氢原子或C1-C3-烷基基团；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被相同或不同的卤素、羟基、氰基取代一次或多次；
R4代表卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3烷基；
R5代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
R5a代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
R5b代表氢原子、C1-C3-烷基基团；
p代表整数0或1；
q代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中：
R1a代表C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
Y代表CR2a；
Z代表CR2b；
R2a代表C1-C3-烷基基团；和
R2b代表C1-C3-烷基基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中：
R1a代表氢原子或C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
Y代表N或CR2a；
Z代表N或CR2b；
条件是Y和Z至多有一个代表N；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C2-C4-炔基、-X-R3；
其中所述C1-C3-烷基或C2-C4-炔基基团任选被1个R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、氰基、-X-R3；
其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、芳基；
其中所述C1-C3烷基或芳基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基基团；
R4代表卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-O-C(＝O)-R5、-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-NR5aR5b、-C(＝O)-NR5aR5b、R5-S(＝O)2-、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b；
R5代表氢原子、C1-C6--烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中：
R1a代表C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
Y代表N或CR2a；
Z代表N或CR2b；
条件是Y和Z至多有一个代表N；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-X-R3；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C2-C4-炔基、氰基、-X-R3；
其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、芳基；
其中所述C1-C3-烷基或芳基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基基团；
R4代表卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3烷基；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中：
R1a代表C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
Y代表N或CR2a；
Z代表N或CR2b；
条件是Y和Z至多有一个代表N；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-X-R3；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C2-C4-炔基、氰基、-X-R3；
其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、芳基；其中所述芳基基团任选被相同或不同的1个R4基团取代；
R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基基团；
R4代表卤素、羟基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，如上，其中：
R1a代表氢原子或C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
Y代表N或CR2a；
Z代表N或CR2b；
条件是Y和Z至多有一个代表N；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、-X-R3；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、C2-C4-
炔基、氰基、-X-R3；
其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代；
X代表选自下列的键或二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、芳基；其中所述芳基基团任选被相同或不同的1个R4基团取代；
R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基基团；
R4代表卤素、羟基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
应当理解，本发明涉及在上述通式I化合物的本发明任何实施方案内或方面的任何亚组合。
更具体地说，本发明还包括下文的实施方案部分公开的通式I化合物。
根据另一方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文的实施方案部分描述的步骤。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及制备通式I化合物的方法，在该方法中，通式II的中间体化合物：
其中R1a、R1b和R1c如上述通式I化合物中的定义，
与通式IIIb的中间体化合物反应：
其中Y和Z如上述通式I化合物中的定义，LG代表离去基团，如卤素原子或三氟甲烷磺酰氧或九氟丁烷磺酰氧基团，PG代表氢原子或保护基团如甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、四氢呋喃酮基或酰基基团，从而生成通式I化合物：
其中R1a、R1b、R1c、Y和Z如上述通式I化合物中的定义。
在另一方面，本发明涉及用于制备上述通式I化合物的中间体化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式IIIa、IIIc或IIId的中间体化合物：
其中R2a和R2b如上述通式I化合物中的定义，PG代表氢原子或保护基团，LG代表离去基团。
本发明通式I化合物的合成
通式II、IIIa、IIIb、IV、V、VI和VII的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、Y和Z如上述通式I化合物中所定义的，LG代表离去基团，PG代表保护基团或氢原子，根据方案1描绘的方法合成。
方案1
方案1例示了一条路径，在合成的不同阶段，R2a或R2b可以有不同的变形和修饰。但是，也可根据有机合成领域技术人员的公知常识，通过其他路径合成目标化合物。因此，本方案中举例说明的转化顺序不是限制性的。此外，任何取代基R1a、R1b、R1c、R2a、R2b的相互转化可以在此举例说明的转化之前和/或之后来实现。
这些修饰可以是例如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或其它本领域技术人员已知的反应。
这些转化包括引入可使取代基进一步转化的官能团。合适的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员所熟知的(例如参见T.W.Greene andP.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley1999)。下面的段落中描述了具体实例。此外，进行两次或多次连续的步骤，而所述步骤之间不进行处理是可能的，如本领域技术人员所熟知的“一步法”反应。
式VI、IIIa、IIIb或II的化合物可来自市售或通过本领域技术人员已知的方法合成，例如应用European Journal of Medicinal Chemistry,2011,46(12),6002-6014或Journal of Medicinal Chemistry,1996,39(12),2285-2292或Tetrahedron,1992,48(37),8089-8100中公开的方法。
式V化合物可来自市售或通过本领域技术人员已知的方法合成。
式VII化合物可来自市售或通过本领域技术人员已知的方法合成，例如应用US 4,370,340中公开的方法。
式IV化合物可通过化合物VI与羰基化合物V在惰性溶剂如乙醇或甲醇中，在室温至所述溶剂沸点范围的温度反应而合成。
也可通过在100℃至400℃的温度和1个大气压至50巴的压力，在或不在惰性添加剂或溶剂如二甲苯、2-[2-(2-叔丁氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基丙烷或1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷的存在下加热式IV化合物，合成式IIIa化合物，其中Y代表CR2a，Z代表CR2b。可以任选用微波辐射进行加热，任选加入添加剂来改善微波辐射的吸收，例如，加入如3-(三苯基磷)-丙烷-1-磺酸盐的离子液体。
式II化合物，其中LG代表离去基团(如氯或溴原子的卤素原子)，由式IIIb化合物获得，通过所述醇和卤化试剂(如三氯化磷或三溴化磷)在或不在如甲苯的惰性溶剂中在室温至所述溶剂沸点的温度下反应而制得。
式II化合物，其中LG代表离去基团(如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯的烷基磺酸酯，或如苯磺酸或4-甲基苯磺酸的芳基磺酸酯)，由式IIIb化合物获得，通过所述醇和合适的烷基磺酸酯如甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟，或所述醇和合适的芳基磺酸酯(如苯磺酰氯或4-甲苯磺酰氯)在合适的碱如三乙胺或吡啶或N,N-二甲基吡啶-4-胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃或甲苯或二氯甲烷中，在-40℃至所述溶剂沸点的温度下反应而制得。
式I化合物可通过式II化合物与通式VII化合物反应而合成，通式VII化合物中的R1a、R1b、R1c如通式I化合物中的定义。任选取代的6-氨基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮VII替代通式II化合物的LG，以形成通式I的胺类。
通式II化合物可与式VII的胺类，任选在酸如盐酸中在惰性溶剂如乙醇或1,4-噁烷中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，反应制得通式I化合物。
通式I化合物也可从通式II化合物起始，在合适的催化剂例如铜基催化剂(如双醋酸铜(II)或氯化铜(I))存在下在合适的碱(碳酸铯)的存在下通过Ullmann-型偶合反应而制得。任选地，加入合适的配体如N,N-二甲基甘氨酸或苯基氢吡咯烷-2-基膦酸酯。例如，可在-40℃至所述溶剂沸点的温度进行反应。
通式IIIa、IIIb、II或I的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2a和/或R2b代表卤素原子如氯、溴或碘原子，还可通过偶合反应如Ullmann-、Negishi-、Suzuki-或Sonogashira-型偶合反应来修饰。
所述偶合反应在合适的催化剂(例如铜或钯基催化剂如双醋酸铜(II)、氯化铜(I)、醋酸钯(II)、四钛(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)或(1,1,-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II))、任选合适的添加剂(如P(oTol)3或三苯基膦的膦类化合物)和任选合适的碱(如碳酸钾、2-甲基-2-丙醇钠、四丁基氟化铵或三磷酸钾)的存在下在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。
这样的偶合反应的实例可参见书名为“Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions的教材：Armin de Meijere(Editor),Diederich(Editor)September 2004,Wiley Interscience ISBN:978-3-527-30518-6。
通式IIIa、IIIb、II或I的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2a或R2b代表卤素原子如氟、氯、溴或碘原子，还可通过取代反应来修饰。所述R1a、R1b、R1c、R2a和/或R2b中的卤素原子可被亲核试剂如伯胺或仲胺、醇盐、硫醇盐或碳负离子携带基团取代以加上伯胺或叔胺、醚、硫醚或碳连接基团。反应在惰性溶剂如四氢呋喃中进行。
此外，式I、II、IIIa、IIIb、IV、V或VII化合物中的残留部分可以任选使用有机合成领域技术人员所熟知的如氧化-、还原-、取代-或消除-反应和条件来修饰。例如，使用在惰性溶剂如二氯甲烷或丙酮中的氧化试剂如3-氯苯过氧羧酸、过硫酸氢钾或二甲基过氧化酮可以将硫醚氧化。根据氧化试剂与上述化合物的化学剂量比，可以得到亚砜类或砜类或它们的混合物。
进一步的，本发明式I化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法转变为本文描述的任何盐。同样地，本发明式I化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法转变为游离化合物。
根据本发明方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员所熟知的，并且对同一化合物可能有若干种纯化方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，化合物可以通过结晶来纯化。在某些情况下，可以使用合适的溶剂通过搅拌将杂质去除。在某些情况下，可以使用色谱法，特别是快速色谱法来纯化化合物，例如使用预制硅胶柱，如Separtis的如Flash硅胶或Flash NH2硅胶，联合使用合适的色谱系统如Isolera系统(Biotage)，和洗脱剂如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇梯度。在某些情况下，化合物可以通过制备型HPLC来纯化，例如装配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动净化器，联合使用合适的预制反相柱，和洗脱剂如可含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水的水和乙腈梯度。
实施例
实施例和中间体的化学名称是使用ACD软件(Name Batch version12.01.)命名的。
实施例16-[(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将60.0mg(307μmol)4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(根据中间体实施例1a制备)、51mg 6-氨基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(CAS-No:56354-98-4)、1.75mL乙醇和16.9μL盐酸(4M在二噁烷中)的混合物在110℃下反应10小时。将所得剩余物在乙醚和乙醇的混合物中溶解，然后干燥得到85.3mg(85％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.16(3H),2.37(3H),2.66(2H),7.23(1H),7.37(1H),7.74(1H),8.10(1H),9.65(1H),12.18(1H),12.50(1H)ppm。
实施例1a
4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将1.18g(6.64mmol)6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(根据中间体实施例1b制备)和37.1mL三氯氧化磷的混合物在100℃下加热1小时。去除试剂，所得剩余物经色谱纯化。所得产物进一步用乙醚纯化，得到855mg(66％)标题化合物。
实施例1b
6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇
将735mg(3.78mmol)6-[2-(戊-3-亚基)肼基]嘧啶-4-醇(根据中间体实施例1c制备)和20mL 2-[2[(2-叔丁氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基丙烷的混合物在250℃下加热2.5小时。将固体物质滤出，用乙醚洗涤，得到477mg(68％)标题化合物。
实施例1c
6-[2-(戊-3-亚基)肼基]嘧啶-4-醇
将5.0g(39.6mmol)6-肼基嘧啶-4-醇/6-肼基嘧啶-4(1H)-酮(CAS-No:29939-37-5)、5.12g戊-3-酮和80.8mL乙醇的混合物回流加热2小时。冷却至3℃后，将沉淀物滤出，用乙醚洗涤，得到5.82g(72％)标题化合物。
实施例2
6-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将60.0mg(350μmol)4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:582313-57-3)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到86.2mg(78％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.17(1H),7.38(1H),7.41(1H),7.81(1H),8.20(1H),10.07(1H),12.05(1H),12.37(1H)ppm。
实施例3
4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸
将30mg(152μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(CAS-No:186519-92-6)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到48.2mg(92％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.14(1H),7.44(1H),8.07(1H),8.13(1H),8.34(1H),11.42(1H),11.94(1H),12.92(1H),12.28-14.33(1H)ppm。
实施例4
6-({5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将18.7mg(57μmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(根据实施例3制备)、0.64mL N,N-二甲基甲酰胺、57.2mg 1-甲基哌嗪、136μL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物溶液(50％在乙酸乙酯中)和29.9μL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的混合物在23℃下搅拌2天。加入水，加入氢氧化钠溶液将该溶液中和，去除溶剂，所得剩余物经色谱纯化，得到10.9mg(44％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.18(3H),2.36(4H),3.77(4H),7.07(1H),7.39(1H),7.72(1H),8.16(1H),8.31(1H),10.74(1H),11.74(1H),12.41(1H)ppm。
实施例5
N-异丙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将18.7mg(57μmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(根据实施例3制备)按照类似于制备实施例4的方法用丙-2-胺进行转化，经处理和纯化后得到3.2mg(14％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.18(6H),4.15(1H),7.08(1H),7.47(1H),8.12(1H),8.21-8.31(3H),11.72(1H),12.28(1H),12.32(1H)ppm。
实施例6
6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将150mg(977μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:3680-69-1)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到221mg(79％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝6.69(1H),7.06(1H),7.18(1H),7.56(1H),8.17,(1H),8.21(1H),9.30(1H),11.76(1H),11.71(1H)ppm。
实施例7
6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将150mg(971μmol)4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(CAS-No:5399-92-8)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到69.5mg(24％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.11(1H),7.52(1H),8.11(1H),8.15(1H),8.33(1H),9.98(1H),11.82(1H),13.57(1H)ppm。
实施例8
6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将500mg(2.15mmol)6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:784150-41-0)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到689mg(88％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝6.78(1H),7.07(1H),7.52(1H),8.11(1H),8.20(1H),9.30(1H),11.75(1H),12.50(1H)ppm。
实施例9
6-(9H-嘌呤-6-基氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将150mg(971μmol)6-氯-9H-嘌呤(CAS-No:87-42-3)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到78mg(28％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.04(1H),7.68(1H),8.14(1H),8.22(1H),8.31(1H),9.72(1H),12.40(2H)ppm。
实施例10
4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
将160mg(μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(CAS-No:187725-00-4)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到211mg(68％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.31(3H),4.29(2H),7.09(1H),7.54(1H),7.58(1H),8.19(1H),8.32(1H),9.64(1H),11.78(1H),12.53(1H)ppm。
实施例11
6-{[6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将210mg(1.01mmol)3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙-2-炔-1-醇(根据中间体实施例11a制备)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到274mg(76％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝4.32(2H),5.37(1H),6.90(1H),7.07(1H),7.53(1H),8.10(1H),8.23(1H),9.38(1H),11.75(1H),12.16(1H)ppm。
实施例11a
3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙-2-炔-1-醇
将3.00g(12.9mmol)6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:784150-41-0)、90mL四氢呋喃、3.0mL丙-2-炔-1-醇、246mg碘化铜(I)、746mg四(三苯基膦)钯(0)和3.93mL N,N-二异丙基乙胺的混合物在80℃加热4小时。加入水，用乙酸乙酯/甲醇(8:2)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。过滤并去除溶剂后，所得剩余物经色谱纯化，得到833mg(31％)标题化合物。
实施例12
4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
将50mg(280μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(CAS-No:24391-41-1)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到38mg(42％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.07(1H),7.39(1H),7.83(1H),8.24(1H),8.32(1H),8.64(1H),12.23(1H)ppm。
实施例13
6-[(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将25mg(128μmol)4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(根据中间体实施例1a制备)按照类似于制备实施例1的方法用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮进行转化，经处理和纯化后得到22.3mg(47％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.16(3H),2.38(3H),2.63(2H),3.88(3H),6.79(1H),7.85(1H),8.16(1H),8.66(1H),11.49(1H),11.71(1H)ppm。
实施例14
6-[(6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将129mg(770μmol)4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:35808-68-5)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到10mg(4％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.32(3H),6.35(1H),7.05(1H),7.55(1H),8.14(2H),9.10(1H),11.53(1H),11.71(1H)ppm。
实施例15
6-[(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将125mg(746μmol)4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:1618-36-6)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到20.0mg(9％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.47(3H),6.97(1H),7.07(1H),7.52(1H),7.93(1H),8.02(1H),8.14(1H),11.41(1H),11.71(1H)ppm。
实施例16
6-[(6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将125mg(665μmol)4,6-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:97337-32-1)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到15.0mg(7％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝6.70(1H),7.09(1H),7.54(1H),8.13(1H),8.24(1H),9.33(1H),11.78(1H),12.58(1H)ppm。
实施例17
6-{[6-(3-羟基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将262mg(777μmol)6-{[6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例11制备)、15mL乙醇、5mL四氢呋喃和41.3mg活性炭载钯(10％)的混合物在23℃下于氢气环境中搅拌过夜。过滤并去除溶剂后，粗制品经色谱和结晶纯化，得到12mg(4％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.78(2H),2.68(2H),3.43(2H),4.50(1H),6.39(1H),7.04(1H),7.55(1H),8.15(1H),8.17(1H),9.13(1H),11.56(1H),11.75(1H)ppm。
实施例18
6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将25mg(108μmol)6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:784150-41-0)按照类似于制备实施例1的方法用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮进行转化，经处理和纯化后得到11.8mg(27％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝3.77(3H),6.62(1H),6.80(1H),7.82(1H),8.08(1H),8.67(1H),11.92(1H),12.37(1H)ppm。
实施例19
5-甲氧基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将20mg(130μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No.3680-59-1)按照类似于制备实施例1的方法用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮进行转化，经处理和纯化后得到8.0mg(19％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝3.78(3H),6.49(1H),6.80(1H),7.13(1H),7.88(1H),8.11(1H),8.56(1H),11.61(2H)ppm。
实施例20
N,N-二甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将64.6mg(178μmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(根据实施例3制备)按照类似于制备实施例4的方法用N-二甲胺进行转化，经处理和纯化后得到32.6mg(49％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝3.22(6H),7.09(1H),7.42(1H),7.84(1H),8.20(1H),8.33(1H),11.23(1H),11.76(1H),12.42(1H)ppm。
实施例21
6-[(6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将90mg(357μmol)4-氯-6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(根据中间体实施例21a制备)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到46.1mg(32％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.89(6H),1.35(6H),1.99(1H),2.58(2H),3.47(1H),7.07(1H),7.48(1H),7.52(1H),7.92(1H),8.11(1H),11.41(1H),11.80(1H)ppm。
实施例21a
4-氯-6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将1.25g(5.35mmol)6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(根据中间体实施例21b制备)按照类似于制备中间体实施例1a的方法进行转化，经处理和纯化后得到470mg(28％)标题化合物。
实施例21b
6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇
将6.00g(23.97mmol)6-[2-(2,6-二甲基庚-4-亚基)肼基]嘧啶-4-醇(根据中间体实施例21c制备)按照类似于制备实施例1b的方法进行转化，经处理和纯化后得到1.25g(22％)标题化合物。
实施例21c
6-[2-(2,6-二甲基庚-4-亚基)肼基]嘧啶-4-醇
将10.0g(79.3mmol)6-肼基嘧啶-4-醇(CAS-No:29939-37-5)按照类似于制备实施例1c的方法用2,6-二甲基庚-4-酮进行转化，经处理和纯化后得到8.77g(44％)标题化合物。
实施例22
6-[(5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将100mg(447μmol)4-氯-5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(根据中间体实施例22a制备)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到66.5mg(40％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.89(3H),1.12(3H),1.62(2H),2.61(2H),2.85(2H),7.07(1H),7.49(1H),7.84(1H),7.90(1H),8.10(1H),11.41(1H),11.71(1H)ppm。
实施例22a
4-氯-5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将3.24g(15.79mmol)5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(根据中间体实施例22b制备)按照类似于制备实施例1a的方法进行转化，经处理和纯化后得到3.62g(97％)标题化合物。
实施例22b
5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇
将6.00g(27.99mmol)6-[2-(庚-4-亚基)肼基]嘧啶-4-醇(根据中间体实施例22c制备)按照类似于制备实施例1b的方法进行转化，经处理和纯化后得到3.24g(56％)标题化合物。
实施例22c
6-[2-(庚-4-亚基)肼基]嘧啶-4-醇
将10.0g(79.3mmol)6-肼基嘧啶-4-醇(CAS-No:29939-37-5)按照类似于制备实施例1c的方法用庚-4-酮进行转化，经处理和纯化后得到13.5g(77％)标题化合物。
实施例23
6-({6-[(4-氯苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将50mg(138μmol)6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例8制备)、0.6mL二甲基亚砜、109.7mg4-氯苯亚磺酸钠、7.7mg(μ-苯-1,2,3,4-四基-1卡伯2C1,C2:2卡伯2C3,C4)[二(三氟甲烷磺酸-卡伯O)]二铜和2.97μL N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺的混合物在120℃加热2小时，经色谱纯化后得到2.2mg(3％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.11(1H),7.56(1H),7.62(1H),7.74(2H),8.01(2H),8.16(1H),8.36(1H),9.79(1H),11.81(1H),13.16(1H)ppm。
实施例24
6-({6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将50mg(138μmol)6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例8制备)按照类似于制备中间体实施例23的方法用4-甲基苯亚磺酸钠进行转化，经处理和纯化后得到6.7mg(11％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.37(3H),7.11(1H),7.45(2H),7.53-7.60(2H),7.90(2H),8.17(1H),8.35(1H),9.75(1H),11.80(1H),13.08(1H)ppm。
实施例25
4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
将75mg(332μmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(CAS-No:187725-00-4)按照类似于制备实施例1的方法用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮进行转化，经处理和纯化后得到20.0mg(15％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.31(3H),3.78(3H),4.30(2H),6.81(1H),7.38(1H),7.82(1H),8.19(1H),9.08(1H),12.44(1H),11.82(1H)ppm。
实施例26
4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
将15mg(39μmol)4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(根据实施例25制备)、234μL氢氧化锂水溶液(1摩尔)和1.0mL四氢呋喃的混合物在室温搅拌过夜。然后加入盐酸水溶液(4N)将混合物酸化。将沉淀物过滤，用水和乙醚洗涤，然后干燥，得到10.1mg(69％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝3.79(3H),6.93(1H),7.52(1H),7.72(1H),8.27(1H),11.04(1H),12.11(1H),13.29(1H)ppm。
实施例27
6-[(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将50mg(215μmol)5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:22276-95-5)按照类似于制备实施例1的方法进行转化，经处理和纯化后得到65mg(79％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.10(1H),7.50(1H),7.54(1H),8.03(1H),8.15(1H),8.25(1H),11.74(1H),12.22(1H)ppm。
实施例28
6-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将50mg(291μmol)4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No:582313-57-3)按照类似于制备实施例1的方法用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮进行转化，经处理和纯化后得到2.9mg(3％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝3.87(3H),6.81(1H),7.22(1H),7.95(1H),8.25(1H),8.45(1H),11.66(1H),11.76(1H)ppm。
实施例29
6-[(5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将100mg(447μmol)4-氯-5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(根据中间体实施例22a制备)按照类似于制备实施例1的方法用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮进行转化，经处理和纯化后得到3.2mg(2％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.89(3H),1.24(3H),1.63(2H),2.62(2H),2.78(2H),3.91(3H),6.81(1H),7.68(1H),8.20(1H),8.72(1H),11.46(1H)ppm。
实施例30
4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
将1.60g(4.50mmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(根据实施例10制备)按照类似于制备实施例26的方法进行转化，经处理和纯化后得到1.39g(90％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.12(1H),7.48(1H),7.61(1H),8.20(1H),8.33(1H),9.66(1H),11.83(1H),12.43(1H),12.86-13.19(1H)ppm。
实施例31
6-[(6-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将150mg(458μmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(根据实施例30制备)按照类似于制备实施例4的方法用N,N-二甲基哌啶-4-胺进行转化，经处理和纯化后得到10mg(5％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.29-1.46(2H),1.79-1.90(2H),2.20(6H),2.53-2.46(1H),2.90-3.14(2H),4.27-4.44(2H),6.97-7.05(1H),7.11(1H),7.50-7.62(1H),8.14(1H),8.29(1H),9.49(1H),12.02-12.35(1H)ppm。
实施例32
6-{[6-(吗啉-4-基羰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将150mg(458μmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(根据实施例30制备)按照类似于制备实施例4的方法用吗啉进行转化，经处理和纯化后得到25.0mg(12％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝3.61-3.77(8H),7.09(1H),7.12(1H),7.54-7.60(1H),8.18(1H),8.31(1H),9.55(1H),12.19-12.32(1H)ppm。
实施例33
6-{[5-溴-6-(哌啶-1-基羰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将10mg(24.6μmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(根据实施例30制备)按照类似于制备实施例4的方法用哌啶进行转化，经处理和纯化后得到10.2mg(79％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.39-1.74(6H),3.21-3.76(4H),7.05-7.19(1H),7.48-7.62(1H),8.01(1H),8.21-8.33(2H),11.44-12.05(1H),12.49-12.86(1H)ppm。
实施例34
6-[(6-{[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]羰基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将150mg(458μmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(根据实施例30制备)按照类似于制备实施例4的方法用(3R)-3-甲基吗啉进行转化，经处理和纯化后得到20.5mg(10％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.34(3H),3.30-3.71(4H),3.85-3.94(1H),4.03-4.13(1H),4.43-4.52(1H),7.03-7.07(1H),7.12(1H),7.52-7.60(1H),8.17(1H),8.30(1H),9.48-9.57(1H),11.76-11.87(1H),12.15-12.29(1H)ppm。
实施例35
6-[(6-{[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]羰基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将150mg(458μmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(根据实施例30制备)按照类似于制备实施例4的方法用(3S)-3-甲基吗啉进行转化，经处理和纯化后得到10.2mg(5％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.34(3H),3.20-3.47(2H),3.55-3.62(1H),3.66-3.72(1H),3.87-3.93(1H),4.03-4.15(1H),4.42-4.54(1H),7.03-7.07(1H),7.10-7.14(1H),7.54-7.59(1H),8.16-8.18(1H),8.30(1H),9.50-9.54(1H),12.01-12.36(1H)ppm。
实施例36
6-{[6-(哌啶-1-基羰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将150mg(458μmol)4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(根据实施例30制备)按照类似于制备实施例4的方法用哌啶进行转化，经处理和纯化后得到47.0mg(26％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.50-1.75(6H),3.67(1H),7.02(1H),7.12(1H),7.57(1H),8.17(1H),8.29(1H),9.50(1H),11.63-11.83(1H),12.16(1H)ppm。
另外，本发明式I化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为本文所描述的任何盐。同样地，本发明式I化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物的药物组合物。这些组合物可用于给予有需要的患者以发挥预期的药理作用。本发明的患者是对其具体症状或疾病需要治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，药物组合物由可药用载体和药学有效量的本发明化合物或其盐所组成。可药用载体优选在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒和无害的载体，这样任何由载体引起的副作用都不会削弱活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选对所治疗的具体症状产生效果或施加影响的量。本发明化合物可以与本领域所熟知的可药用载体一起，以任一有效的常规剂量单位形式，包括速释、缓释和定时释放制剂形式，以口服、肠胃外、局部、鼻、经眼(ophthalmically)、眼部、舌下、直肠、阴道等途径给药。
对于口服给药，可以将化合物制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并可以根据本领域已知的制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是常规的硬或软明胶类型胶囊，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，用常规的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，有助于片剂给药后崩解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉、和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，改善片剂颗粒的流动性并防止片剂材料粘附在压片冲模表面和冲头上的润滑剂如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、钙或锌，以及用于提高片剂的美学特征并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂如薄荷、鹿蹄草油或樱桃调味剂，可以与本发明化合物一起制成片剂。适于口服液体剂型的赋形剂包括磷酸氢钙和稀释剂如水和醇如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入可药用表面活性剂、助悬剂或乳化剂。多种其他材料可以作为包衣材料存在或者用于修饰该剂量单元的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或同时使用二者包衣。
可分散的散剂和颗粒剂适于制备含水混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例已经在上文提及。也可以存在其他赋形剂如上文描述的甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油如液体石蜡，或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然磷脂如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂也可以含有甜味剂和调味剂。
油型混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油如液体石蜡中来配制。该油型混悬剂可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。该混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
糖浆剂或酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这种制剂还可含有保湿剂、防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和调味剂和着色剂。
本发明化合物还可以作为化合物的注射剂型以肠胃外途径即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内途径给药，所述注射剂型优选是在含可药用载体的生理学可接受的稀释剂中，其可以是无菌液体或诸如水，盐水，右旋糖水溶液以及相关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯等液体的混合物，其中可以加入或不加入可药用表面活性剂如皂类或洗涤剂，助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或者乳化剂和其它药用辅剂。
可以用于本发明的肠胃外制剂的油的实例为来源于石油、动物、植物或合成的油，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。例如，合适的脂肪酸酯是油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、石蜡、醚和单甘油硫酸酯和磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或丙烯氧共聚物；两性洗涤剂如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
本发明的肠胃外组合物在溶液中通常含有约0.5％至约25％重量的活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了使对注射部位的刺激降至最低或消除，这种组合物可以含有非离子表面活性剂，优选亲水亲油平衡值(HLB)在约12至约17的表面活性剂。这种制剂中的表面活性剂的含量优选在约5％至约15％重量范围内。该表面活性剂可以是具有上述HLB的单独组分，或者可以是具有目标HLB的两种或多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的表面活性剂的实例为聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及通过将环氧丙烷与丙二醇缩合而形成的环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物。
药物组合物可以是无菌注射含水混悬剂的形式。这种混悬剂可以根据已知的方法配制，使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然磷脂如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七碳-乙烯氧鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
无菌注射制剂也可以是在无毒的、可用于肠胃外途径的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂。例如，可以使用的稀释剂和溶剂是水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成单酸甘油酯或双酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射剂。
本发明的组合物还可以栓剂的形式以直肠途径给予药物。这些组合物可以通过将药物与合适的在常规温度下为固体但在直肠温度下为液体并由此在直肠中逐渐消失以释放药物的非刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料包括如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中所使用的另一种制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可以用于提供持续或非持续的定量的本发明化合物。用于递送药物活性剂的透皮贴剂的构造和用法在本领域是众所周知的(例如参见1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，在此引入以供参考)。这种贴剂可被构造为适用于持续、脉动或可按需求递送的药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。
可以值得或需要通过机械递送装置将药物组合物引入患者。用于递送药物活性剂的机械递送装置的构造和用法在本领域是众所周知的。例如用于向脑部直接给药的直接技术通常包括将药物递送导管放置在患者的脑室系统内以越过血脑屏障。1991年4月30日授权的美国专利5,011,472公开了一种这样的用于将活性剂递送至身体特定解剖部位的植入式递送系统。
如果需要或期望，本发明的组合物还可以含有一般称作载体或稀释剂的其它常规的可药用组合成分。可以使用制备适当剂型的这种组合物的常规方法。这种成分和方法包括下列文献中公开的那些，本文引用所有这些文献以供参考：Powell,M.F.et al.,“Compendium of Excipients forParenteral Formulations”PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G“Parenteral Formulationsof Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1”PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology1999,53(6),324-349；Nema,S.et al.,“Excipients and Their Use inInjectable Products”PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1997,51(4),166-171。
在制备用于期望的给药途径的组合物时，可以酌情使用的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三羟乙基胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine)；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气溶胶喷射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨脂、硅树脂、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体试剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射剂和抑菌注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&COrange No.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
胶囊化试剂(实例包括但不限于明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素)；
调味剂(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
水飞剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一羟基或多羟基醇、单价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、香精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白色蜡和黄色蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可油和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、壬苯醇醚9、聚山梨酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于天冬甜素、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石粉)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压性蔗糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、离子交换树脂钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶性二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白色蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
润湿剂(实例包括但不限于十七碳乙烯氧鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可以例示如下：
无菌静注(IV)溶液：所需的本发明化合物的5mg/mL溶液可以用无菌注射用水制备，如果需要，调节pH。该溶液用5％无菌右旋糖稀释至1-2mg/mL后以静注方式约60分钟完成给药。
用于静注给药的冻干粉：可以用以下物质制备无菌制剂：(i)100-1000mg所需的本发明化合物的冻干粉，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg右旋糖苷40。将该制剂用无菌注射用盐水或5％右旋糖溶解至浓度为10-20mg/mL，进一步用盐水或5％右旋糖稀释至0.2-0.4mg/mL后以静推或静注方式15-60分钟完成给药。
肌内混悬剂：可以制备以下溶液或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL所需的水不溶性本发明化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL吐温80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苄醇
硬壳胶囊：通过给标准两节式硬肉冻(galantine)胶囊分别填充100mg活性成分粉末、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁来制备大量的单元胶囊。
软明胶胶囊：制备在可消化油如豆油、棉籽油或橄榄油中活性成分的混合物，并通过容积泵将所制混合物注射至熔化的明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物以制备水可混溶的药物混合物。
片剂：通过常规方法制备大量片剂使剂量单元为100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以应用合适的水性和非水性包衣以增强口感,改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。这些单元以口服途径给药，不需水即可立即溶解和递送药物。将活性成分与含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体混合。通过冻干和固态萃取技术将这些液体固化为固体片剂或胶囊。可以将药物化合物与粘弹性糖和热弹性糖和聚合物或泡腾组分一起压制，以制备不用水就可以立即释放的多孔基质。
联合治疗
本发明中的术语“联合”是本领域技术人员已知的，其可能以固定联合(fixed combination)、非固定联合(non-fixed combination)或“套件”(“kit-of-parts”)而存在。
本发明中的“固定联合”是本领域技术人员已知的，定义为所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单元剂量中或单一实体中的联合。“固定联合”的一个实例是一种药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于同时给药的混合剂如配方中。“固定联合”的另一个实施方案是一种药物结合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中而不是混合剂中。
本发明中的非固定联合或“套件”如本领域技术人员已知的使用，定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单元中的联合。非固定联合或套件的一个实施方案是所述第一活性成分和所述第二活性成分是分别存在的。非固定联合或套件的成分可以分别、按顺序、同时(simultaneously)、一齐(concurrently)或按时间交错给药。
本发明化合物可以作为单独药剂或与一种或多种其他药剂联合给药，只要该联合不造成不可接受的不良反应。本发明还涉及这样的联合。例如，本发明化合物可以与已知的化疗剂或抗肿瘤剂联合，如抗过度增殖或其他治疗剂等及其混合物和组合物。其他治疗剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂或抗激素。
术语“化疗剂”和“抗肿瘤剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿加来必(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博莱霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、狄诺塞麦、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素+雌酮、依库丽单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依泊汀α、阿法依泊汀β、依铂、艾瑞布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美司坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125粒子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾酮、米伐木肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、丙双脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、硝基可润、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊汀β(甲氧PEG-依泊汀β)、乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、沙培林、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多聚糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、甲基苄肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亚胺、瑞格非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、沙格司亭、普罗文奇(sipuleucel-T)、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉菲尼、链脲佐菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉莫斯特+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、塔西单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、苏消安、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲洛磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微珠、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物可以与蛋白治疗剂联合给药，包括但不限于，干扰素(如α-、β-或γ-)、超兴奋性单克隆抗体、图宾根、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥单抗、地尼白介素、利妥昔单抗、胸腺肽α1、贝伐单抗、美卡舍明、美卡舍明-林菲培、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-金雀异黄素、基于L-19的放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮生长抑素、伏洛昔单抗、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-3888、拉贝珠单抗、发射α颗粒的放射行同位素连接的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、tucotuzumab西莫白介素、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑色素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎鲁木单抗、贝辛白介素、WX-G250、HSA/IFN融合蛋白(Albuferon)、阿柏西普、德尼单抗、疫苗、CTP-37、依芬古单抗或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔单抗、依决洛单抗、达利珠单抗、吉姆单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、依法利珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔单抗、达利珠单抗、曲妥单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗和英夫利昔单抗。
在另一个优选的实施方案中，本文定义的通式I化合物可以任选与下列的一种或多种联合给药：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、deforolimus、E-6201、enzastaurin、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、INK128、MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福辛、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕霉素、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼、TAK-733、曲美替尼、曲西立滨、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、唑他莫司、ZSTK-474。
通常，细胞毒剂和/或细胞生长抑制剂与本发明化合物或组合物联合使用可实现以下目的：
(1)在减缓肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面，与单独给药相比，可产生更好的效力，
(2)降低化疗剂治疗的给药量，
(3)与单独药剂的化疗和某些其他联合治疗相比，使患者对化疗治疗的耐受良好，且产生较少的有害药理学并发症，
(4)能够在哺乳动物特别是人中治疗更多种不同癌症类型，
(5)在所治疗的患者中产生更高的应答率，
(6)与标准化疗治疗相比，在所治疗的患者中达到更长的存活时间，
(7)使肿瘤发展需要更长的时间，和/或
(8)相比己知的抗癌药剂联合使用时产生拮抗效应的实例，其所产生的疗效和耐受性结果至少与单独使用上述药剂时一样好。
使细胞对辐射敏感的方法
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物可用于使细胞对辐射敏感。也就是说，在对细胞辐射处理之前，先用本发明化合物处理细胞，相比不用本发明化合物做任何处理的情形，可使细胞更容易发生DNA损伤和细胞凋亡。在一个方面，用至少一种本发明化合物处理细胞。
因此，本发明还提供了杀死细胞的方法，其中，用本发明的一种或多种化合物联合常规的放疗处理细胞。
本发明还提供了使细胞更容易发生细胞凋亡的方法，其中，在引起或诱导细胞凋亡的处理之前，先用本发明的一种或多种化合物处理细胞。在一个方面，用本发明的一种或多种化合物处理细胞后，至少用一种化合物，或至少用一种方法，或上述的联合处理细胞，以引起DNA损伤，达到抑制正常细胞的功能或杀灭细胞的目的。
在一个实施方案中，至少用一种DNA损伤剂处理细胞以杀死细胞。也就是说，用本发明的一种或多种化合物处理细胞以使细胞更容易发生细胞凋亡，然后用至少一种DNA损伤剂处理细胞以杀死细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化疗药剂(如顺铂)、电离辐射(X射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在另一个实施方案中，至少用一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤来杀死细胞。这种方法包括但不限于，激活某一细胞信号通路，当该通路被激活时导致DNA损伤，抑制某一细胞信号通路，当该通路受抑制时导致DNA损伤，诱导细胞发生生化改变，其中该改变导致DNA损伤。通过非限制性实例来说明，可以抑制细胞内的DNA修复路径，防止其对DNA损伤进行修复，从而导致细胞内DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，在细胞辐射或诱发其它DNA损伤以前将本发明化合物给予细胞。在本发明的另一个方面，将本发明化合物给予细胞的同时伴随细胞辐射或诱发其它DNA损伤。在本发明的再另一个方面，本发明化合物对细胞的处理是在对细胞辐射或诱发其它DNA损伤开始之后。
在另一个方面，所述细胞在体外。在另一个实施方案中，所述细胞在体内。
如上所述，已经惊奇的发现本发明化合物能有效抑制MKNK-1，并因此可用于治疗或预防失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的疾病，或伴随失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的疾病，特别是那些失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应是由MKNK1激酶介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤，如白血病和骨髓增生异常综合征，恶性淋巴瘤，头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移瘤，胸部肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤，泌尿道肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤，和肉瘤，和/或其转移瘤。
因此根据另一个方面，本发明包括如本文所描述和定义的通式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其可药用盐，或上述的混合物，它们用于治疗或预防如上所述的疾病。
因此本发明的另一个特别的方面是，上文所描述的通式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是可药用盐，或上述的混合物，用于治疗或预防疾病的用途。
因此本发明的另一个特别的方面是，上文所描述的通式I化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途。
前两段所提到的疾病是失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症反应的疾病，或伴随失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症反应，特别是那些失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症反应是由MKNK1激酶介导的疾病，例如，血液肿瘤、实体瘤、和/或其转移瘤，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移瘤、胸部肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、泌尿道肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、和肉瘤、和/或其转移瘤。
在本发明上下文中的术语“不适当的”，特别是在“不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应”中，优选理解为是指比正常水平低或高的反应，且该反应与所述疾病的病理有关、或是产生所述疾病的原因，或是所述疾病引起的结果。
优选地，所述用途是用于治疗或预防疾病，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤。
治疗过度增殖性疾病的方法
本发明涉及使用本发明化合物和其组合物的方法，涉及治疗哺乳动物过度增殖性疾病。化合物可用于细胞增殖和/或细胞分裂的抑制、阻断、减少、降低等，和/或用于引起细胞凋亡。此方法包括给予包括人在内的有需要的哺乳动物以本发明化合物或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯等的可有效治疗所述疾病的用量。过度增殖性疾病包括但不限于，如银屑病、瘢痕瘤和影响皮肤的其他增生，良性前列腺增生(BPH)，实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌和它们的远端转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌或唾腺癌。
泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌的实例包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或者不具有羽层状(fibrolamellar)变化的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)以及混合的肝细胞性胆管癌。
皮肤癌包括但不限于扁平细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌和鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病以及毛细胞白血病。
这些疾病在人类中已经被充分表征，而且也以类似的病因存在于其他哺乳动物中，可以通过给予本发明的药物组合物进行治疗。
说明书上下文中使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是其常规的意思，例如治疗或护理某一对象以对抗、缓解、减少、减轻、改善等其疾病或病症如癌症的症状。
治疗激酶异常的方法
本发明还提供了治疗与异常丝裂原细胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心脏肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊胞性纤维症、异种移植排斥的症状、感染性休克或哮喘。
可使用本发明化合物的有效量治疗这些疾病，包括在上文背景部分提到的那些疾病(如癌症)。不论所述激酶和病症的作用机理和/或其关系如何，都仍然可用本发明化合物治疗这些癌症和其他疾病。
短语“异常激酶活性”或“异常丝氨酸苏氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或该基因编码的多肽的任何异常表达或活性。这种异常活性的实例包括但不限于基因或多肽的过度表达；基因扩增；突变产生组成型活性或极度活跃的激酶活性；基因突变、缺失、替换、增添等。
本发明还提供了抑制激酶活性，特别是抑制丝裂原细胞外激酶活性的方法，所述方法包括给予有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药(如酯)和上述的非对映异构体。可以在细胞内抑制激酶活性(如体外)，或在有治疗需要的哺乳动物特别是人类患者的细胞中进行。
治疗血管发生性病症的方法
本发明还提供了治疗与过度和/或异常血管发生相关的病症和疾病的方法。
血管发生的不适当和异位表达对生物体是有害的。许多病理学条件与额外血管的生长有关。这些包括如糖尿病视网膜病变、缺血性视网膜静脉闭塞和早产儿视网膜病变[Aiello et al.New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer et al.Lab.Invest.1995,72,638]、老年性黄斑退化症[AMD；参见Lopez et al.Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维组织增生、血管纤维瘤、炎症、风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌性和肿瘤组织相关的血液供给增多，促进了生长，导致肿瘤迅速增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为细胞叛逆者提供逃跑路径，促使转移及癌症扩散的结果。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防任何上述血管发生性病症，如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、减少、降低等内皮细胞或涉及血管发生的其它类型细胞的增殖，以及引起这种类型的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
根据已知的对用于治疗过度增殖性疾病和血管发生性疾病的化合物进行评价的标准实验技术，通过对哺乳动物的上述病症的治疗进行测定的标准毒性试验和标准药理学试验，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物用于治疗各目标适应症的有效剂量。治疗这些病症中的某一个时所给予的活性成分的量可以根据所使用的具体化合物和剂量单元、给药方式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度等因素而有很大不同。
待给予的活性成分的总量通常为约0.001mg/kg至约200mg/kg体重每天，优选约0.01mg/kg至约20mg/kg体重每天。临床上可用的给药方案从一天三次至每四周一次。此外，在某段时间内对患者不给药的“药物假期”可能有益于药理学作用和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可以含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，可以每天给药一次或多次或少于每天一次。通过注射，包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射，以及使用输注技术给予的平均日剂量优选约0.01至200mg/kg总体重。直肠给药方案的平均日剂量优选约0.01至200mg/kg总体重。阴道给药方案的平均日剂量优选约0.01至200mg/kg总体重。局部给药方案的平均日剂量优选约0.1至200mg，每天1至4次。透皮浓缩物优选维持平均日剂量约0.01至200mg/kg所需的量。吸入给药方案的平均日剂量优选为约0.01至100mg/kg总体重。
当然，每名患者的具体初始和后续给药方案将随主治的诊断医师所确定的病症的性质和严重程度、所用具体化合物的活性、患者的年龄和总体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物联合等而变化。本发明化合物或其可药用盐或酯或其组合物所需的治疗方式和给药次数可以由本领域技术人员通过常规的治疗试验来确定。
优选所述方法针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤。
特别是本发明化合物可用于治疗和预防，即预防肿瘤生长和转移，尤其是所有适应症和阶段的实体瘤，对肿瘤生长进行或不进行预先治疗。
测试具体的药理学或药学性质的方法是本领域技术人员众所周知的。
本文描述的测试实验的实施方案是为了举例说明本发明，本发明不受所给出实施方案的限制。
生物试验
将实施例进行一次或多次所选生物试验的测试。当测试多于一次时，所记录的数据是平均值或中位值，其中
·平均值，也称作算数平均值，代表所得值的总数除以试验次数，和
·中位值代表以升序或降序排列时一组值的中间数。如果数据组中值的数量是偶数，则中位值就是中间的值。如果数据组中值的数量是奇数，则中位值是两个中间值的算数平均值。
将实施例合成一次或多次。当合成一次以上时，生物试验的数据代表用一次或多次合成批次试验所得数据组计算的平均值或中位值。
MKNK1激酶试验
采用MKNK1TR-FRET试验定量测定本发明化合物的MKNK1抑制活性，如以下段落所描述。
使用购自Carna Biosciences(产品编号02-145)的用杆状病毒表达体系在昆虫细胞中表达，并且经谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化的谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-末端)和人全长MKNK1(检索号为BAA19885.1的氨基酸1-424和T344D)的重组融合蛋白作为酶。使用生物素化肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺类形式的C-端)作为激酶反应的底物，可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
在试验中，吸取50nL DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入2μL在试验缓冲液[50mM HEPES pH 7.5、5mMMgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的MKNK1溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预先结合。然后加入3μL在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>5μL试验体积中的终浓度是10μM)和底物(0.1μM＝>5μL试验体积中的终浓度是0.06μM)的溶液使激酶反应开始，所得混合物在22℃下温育，反应时间是45分钟。根据酶批次的活性调整MKNK1的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在0.05μg/ml内。加入5μL在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1％(w/v)牛血清白蛋白在50mM HEPES pH 7.5中)中的TR-FRET检测试剂溶液(5nM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1nMInvitrogen的抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]和1nM LANCEEU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer，产品编号AD0071])使反应终止。
所得混合物在22℃温育1小时，以形成磷酸化生物素化肽和检测试剂的复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET计数器如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm激发后，测定620nm和665nm的荧光发射。将665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。归一化数据(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，有除酶外的所有其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，试验前将DMSO中的100倍倍比的浓缩液以1:3.4系列稀释，分别配制上述系列稀释液)，每种浓度制备两份，用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
MKNK1激酶高ATP试验
将本发明化合物与MKNK1预温育后采用以TR-FRET为基础的MKNK1高ATP试验定量测定本发明化合物在高ATP下的MKNK1抑制活性，如以下段落所描述。
使用购自Carna Biosciences(产品编号02-145)的用杆状病毒表达体系在昆虫细胞中表达，经谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化的谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-末端)和人全长MKNK1(检索号为BAA19885.1的氨基酸1-424和T344D)的重组融合蛋白作为酶。使用生物素化肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺类形式的C-端)作为激酶反应的底物，可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
在试验中，吸取50nL在DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入2μL在试验缓冲液[50mM HEPES pH 7.5、5mMMgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的MKNK1溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预先结合。然后加入3μL在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>5μL试验体积中的终浓度是2mM)和底物的溶液(0.1μM＝>5μL试验体积中的终浓度是0.06μM)使激酶反应开始，所得混合物在22℃下温育，反应时间是30分钟。根据酶批次的活性调整MKNK1的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在0.003μg/mL内。加入5μL在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1％(w/v)牛血清白蛋白在50mM HEPES pH 7.5中)中的TR-FRET检测试剂溶液(5nM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1nMInvitrogen的抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]和1nM LANCEEU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer，产品编号AD0071])使反应终止。
所得混合物在22℃下温育1小时，以形成磷酸化生物素化肽和检测试剂的复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，用TR-FRET计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，在350nm激发，测定620nm和665nm的发射荧光。将665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，除酶外的所有其它他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，试验前将DMSO中的100倍倍比的浓缩液系列稀释，分别配制上述系列稀释液，根据使用的移液器不同精确的浓度值可能有所变化)，每种浓度制备两份，用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。数据列于表1中。
表1
Mnk2激酶高ATP试验
将本发明化合物与Mnk2预温育后采用以TR-FRET为基础的Mnk2高ATP试验定量测定本发明化合物在高ATP下的Mnk2抑制活性，如以下段落所描述。
使用购自Invitrogen(产品编号PV5608)的用杆状病毒表达体系在昆虫细胞中表达，经谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化并由MAPK12体外激活的谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-末端)和人全长Mnk2(基因库检索号为NP_060042.2)的重组融合蛋白作为酶。使用生物素化肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺类形式的C-端)作为激酶反应的底物，可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
在试验中，吸取50nL在DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入2μL在试验缓冲液[50mM HEPES pH 7.5，5mMMgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.005％(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences，St.Louis，USA)]中的Mnk2溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预先结合。然后加入3μL在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>5μL试验体积中的终浓度是2mM)和底物(0.1μM＝>5μL试验体积中的终浓度是0.06μM)的溶液使激酶反应开始，所得混合物在22℃下温育，反应时间是30分钟。根据酶批次的活性调整Mnk2的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在0.0045μg/mL内。加入5μL在EDTA水溶液(100mMEDTA，0.1％(w/v)牛血清白蛋白在50mM HEPES pH 7.5中)中的TR-FRET检测试剂溶液(5nM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1nM Invitrogen的抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]和1nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer，产品编号AD0071])使反应终止。
所得混合物在22℃下温育1小时，以形成磷酸化生物素化肽和检测试剂的复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL665的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，用TR-FRET计数器如Pherastar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，在350nm激发，测定620nm和665nm的发射荧光。665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有除酶外的其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，试验前将DMSO中的100倍倍比的浓缩液系列稀释，分别配制上述系列稀释液，根据使用的移液器不同精确的浓度值可能有所变化)，每种浓度制备两份，用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
EGFR激酶试验
采用以TR-FRET为基础的EGFR试验定量测定本发明化合物的EGFR抑制活性，如以下段落所描述。
使用自人癌A431细胞(Sigma-Aldrich,#E3641)亲和纯化的表皮生长因子受体(EGFR)作为激酶。使用生物素化肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(酰胺类形式的C-端)作为激酶反应的底物，可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
在试验中，吸取50nL在DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入2μL在试验缓冲液[50mM Hepes/HCl pH 7.0、1mMMgCl2、5mM MnCl2、0.5mM活性正钒酸钠、0.005％(v/v)吐温-20]中的EGFR溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预先结合。然后加入3μL在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>5μL试验体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM＝>5μL试验体积中的终浓度是1μM)的溶液使激酶反应开始，所得混合物在22℃下温育，反应时间是30分钟。根据酶批次的活性调整EGFR的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在3U/mL内。加入5μL在EDTA水溶液(80mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在50mM HEPES pH 7.5中)中的HTRF检测试剂溶液(0.1μM链霉亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1nM的PT66-Tb-Chelate——一种来自Cis Biointernational的铽螯合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体[除PT66-Tb-chelate外也可用来自Perkin Elmer的PT66-Eu-Cryptate])使反应终止。
所得混合物在22℃下温育1小时，使生物素化磷酸化肽结合到链霉亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物上。然后通过测定从PT66-Eu-螯合物到链霉亲和素-XL665的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，用HTRF计数器如Pherastar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，在337nm激发，测定620nm和665nm的发射荧光。665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有除酶外的其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，试验前将DMSO中的100倍倍比的浓缩液系列稀释，分别配制上述系列稀释液，根据使用的移液器不同精确的浓度值可能有所变化)，每种浓度制备两份，用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
CDK2/CycE激酶试验
采用CDK2/CycE TR-FRET试验定量测定本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性，如以下段落所描述。
使用表达于昆虫细胞(Sf9)，经谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化的GST和人CDK2及GST和人CycE的重组融合蛋白，可购自ProQinase GmbH(Freiburg，Germany)。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)。
在试验中，吸取50nL在DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入2μL在试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM正钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK2/CycE溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预先结合。然后加入3μL在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>5μL试验体积中的终浓度是10μM)和底物(1.25μM＝>5μL试验体积中的终浓度是0.75μM)的溶液使激酶反应开始，所得混合物在22℃下温育，反应时间是25分钟。根据酶批次的活性调整CDK2/CycE的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在130ng/mL内。加入5μL在EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的TR-FRET检测试剂溶液(0.2μM链霉亲和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，France]和1nM BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记的鼠抗IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077，也可选择CisbioBioassays的铽-穴合物-标记的鼠抗IgG抗体])使反应终止。
所得混合物在22℃下温育1小时，以形成磷酸化生物素化肽和检测试剂的复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，用TR-FRET计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，在350nm激发，测定620nm和665nm的发射荧光。665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有除酶外的其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，试验前将DMSO中的100倍倍比的浓缩液以1:3.4系列稀释，分别配制上述系列稀释液)，每种浓度制备两份，用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
PDGFRβ激酶试验
采用PDGFRβHTRF试验定量测定本发明化合物的PDGFRβ抑制活性，如以下段落所描述。
作为激酶，使用购自Proqinase[Freiburg i.Brsg.，Germany]的在昆虫细胞[SF9]中表达、经亲和色谱纯化的包含人PDGFRβ的C-末端片段(氨基酸561–1106)的GST-His融合蛋白。使用Cis Biointernational(Marcoule，France)的生物素化的聚-谷氨酸，酪氨酸(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。
在试验中，吸取50nL在DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入2μL在试验缓冲液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5、10mM MgCl2、2.5mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma)]中的PDGFRβ溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预先结合。然后加入3μL在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>5μL试验体积中的终浓度是10μM)和底物(2.27μg/ml＝>5μL试验体积中的终浓度是1.36μg/ml[～30nM])的溶液使激酶反应开始，所得混合物在22℃下温育，反应时间是25分钟。根据酶批次的活性调整PDGFRβ的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在125pg/μL内(5μL试验体积中的终浓度)。加入5μL在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在50mM HEPES/NaOH pH 7.5中)中的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XLent[Cis Biointernational]和1.4nM Perkin Elmer的PT66-Eu-螯合物——一种铕螯合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体[除PT66-Eu-螯合物外也可用Cis Biointernational的PT66-Tb-Cryptate])使反应终止。
所得混合物在22℃下温育1小时，使生物素化磷酸化肽结合到链霉亲和素-XLent和PT66-Eu-螯合物上。然后通过测定从PT66-Eu-螯合物到链霉亲和素-XLent的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，用HTRF计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，在350nm激发，测量620nm和665nm的发射荧光。665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有除酶外的其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测10种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至1nM(如20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，试验前将100倍倍比的浓缩储备液以1:3系列稀释，配制系列稀释液)，每种浓度制备两份，用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
Fyn激酶试验
使用在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达的C-末端His6-标记的人重组人T-Fyn的激酶域(购自Invitrogen，P3042)作为激酶。使用生物素化肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(酰胺类形式的C-端)作为激酶反应的底物，可购自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)。
在试验中，吸取50nL在DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入2μL在试验缓冲液[25mM Tris/HCl pH 7.2、25mMMgCl2、2mM二硫苏糖醇、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、0.03％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的T-Fyn溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预先结合。然后加入3μL在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>5μL试验体积中的终浓度是10μM)和底物(2μM＝>5μL试验体积中的终浓度是1.2μM)的溶液使激酶反应开始，所得混合物在22℃下温育，反应时间是60分钟。根据酶批次的活性调整Fyn的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度是0.13nM。加入5μL在EDTA水溶液(125mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在50mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的HTRF检测试剂溶液(0.2μM链霉亲和素-XL[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和0.66nM Perkin Elmer的PT66-Eu-螯合物——一种铕螯合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体[除PT66-Eu-螯合物外也可用Cisbio Bioassays的PT66-Tb-Cryptate])使反应终止。
所得混合物在22℃下温育1小时，使生物素化磷酸化肽结合到链霉亲和素-XL和PT66-Eu-螯合物上。然后通过测定从PT66-Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，用HTRF计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，在350nm激发，测量620nm和665nm的发射荧光。665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有除酶外的其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测10种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至1nM(如20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，试验前将100倍倍比的浓缩储备液以1:3系列稀释，配制系列稀释液)，每种浓度制备两份，用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
Flt4激酶试验
采用Flt4TR-FRET试验定量测定本发明化合物的Flt4抑制活性，如以下段落所描述。
使用购自Proqinase[Freiburg i.Brsg.，Germany]的在昆虫细胞[SF9]中表达，经亲和色谱纯化的包含人Flt4的C-末端片段(氨基酸799–1298)的GST-His融合蛋白作为激酶。使用生物素化肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺类形式的C-端,购自Biosynthan，Berlin-Buch，Germany)作为激酶反应的底物。
在试验中，吸取50nL在DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入2μL在试验缓冲液[25mM HEPES pH 7.5、10mMMgCl2、2mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma)、0.5mMEGTA和5mMβ-磷酸甘油]中的Flt4溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预先结合。然后加入3μL在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>5μL试验体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM＝>5μL试验体积中的终浓度是1μM)的溶液使激酶反应开始，所得混合物在22℃下温育，反应时间是45分钟。根据酶批次的活性调整Flt4的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度范围约为120pg/μL(5μL试验体积中的终浓度)。加入5μL在EDTA水溶液(50mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在50mM HEPES pH 7.5中)中的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1nM来自Cisbio Bioassays(Codolet，France)的PT66-Tb-Cryptate——一种铽穴合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体)使反应终止。
所得混合物在22℃下温育1小时，使生物素化磷酸化肽结合到链霉亲和素-XL665和PT66-Tb-Cryptate上。然后通过测定从PT66-Tb-Cryptate到链霉亲和素-XL665的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，用HTRF计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，在350nm激发，测定620nm和665nm的发射荧光。665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有除酶外的其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测10种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至1nM(如20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，试验前将100倍倍比的浓缩储备液以1:3系列稀释，配制系列稀释液)，每种浓度制备两份，用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
TrkA激酶试验
采用TrkA HTRF试验定量测定本发明化合物的TrkA抑制活性，如以下段落所描述。
使用购自Proqinase[Freiburg i.Brsg.，Germany]的在昆虫细胞[SF9]中表达，经亲和色谱纯化的包含人TrkA的C-末端片段(氨基酸443–796)的GST-His融合蛋白作为激酶。使用Cis Biointernational(Marcoule，France)的生物素化的聚-谷氨酸，酪氨酸(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。
在试验中，吸取50nL在DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)，加入2μL在试验缓冲液[8mM MOPS/HCl pH 7.0、10mMMgCl2、1mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)NP-40(Sigma)、0.2mM EDTA]中的TrkA溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预先结合。然后加入3μL在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>5μL试验体积中的终浓度是10μM)和底物(2.27μg/ml＝>5μL试验体积中的终浓度是1.36μg/ml[～30nM])的溶液使激酶反应开始，所得混合物在22℃下温育，反应时间是60分钟。根据酶批次的活性调整TrkA的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度范围约为20pg/μL(5μL试验体积中的终浓度)。加入5μL在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在50mMHEPES/NaOH pH 7.5中)中的HTRF检测试剂溶液(30nM链霉亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1.4nM Perkin Elmer的PT66-Eu-螯合物——一种铕螯合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体[除PT66-Eu-螯合物外也可用Cis Biointernational的PT66-Tb-Cryptate])使反应终止。
所得混合物在22℃下温育1小时，使生物素化磷酸化肽结合到链霉亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物上。然后通过测定从PT66-Eu-螯合物到链霉亲和素-XL665的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，用HTRF计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，在350nm激发，测定620nm和665nm的发射荧光。665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有除酶外的其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测10种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至1nM(如20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，试验前将100倍倍比的浓缩储备液以1:3系列稀释，配制系列稀释液)，每种浓度制备两份，用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化试验
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化试验可用于测定细胞裂解物中内源性eIF4E的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术可以检测出细胞裂解物中的磷酸化蛋白质。在这项试验中，只有在被分析物(p-eIF4ESer209)存在时才构建夹心抗体复合物，夹心抗体复合物被AlphaScreen供体和受体微珠捕获，将受体和供体微珠拉近。供体微珠的激发引起单态氧分子的释放，这触发了受体微珠的级联能量传递，结果发射出波长在520-620nm的光。
用20％FCS刺激的A549细胞的Surefire EIF4e Alphascreen
本试验中使用都是Perkin Elmer的AlphaScreen SureFire p-eIF4ESer209 10K Assay Kit和AlphaScreen ProteinA Kit(for 10K assay points)。
第一天，将50.000A549细胞加入每孔含有100μL生长培养基(添加了稳定的谷氨酰胺和10％FCS的DMEM/Hams’F12)的96孔板并于37℃培养。吸附了细胞后，将培养基转换为饥饿培养基(DMEM、加0.1％FCS、不加葡萄糖、加谷氨酰胺、用5g/l麦芽糖增补)。第二天，将测试化合物在50μL饥饿培养基中连续稀释至DMSO终浓度为1％，并将其加入A549细胞测试板中，根据测试化合物的活性，终浓度范围在高至10μM至低至10nM之间。将所处理的细胞在37℃下培养2h。在孔中加入37ul FCS(＝FCS终浓度为20％)静置20min。然后弃去培养基，加入50μL裂解缓冲液将细胞裂解。接着将板在板振荡仪上振荡10min。10min的裂解时间过后，将4μL的裂解物转移至384孔板(Perkin Elmer的Proxiplate)，加入5μL包含AlphaScreen受体微珠的反应缓冲液加激活缓冲液的混合物。用TopSeal-A粘附膜将板密封，在室温下将板在板振荡仪上轻轻振荡2小时。然后在暗光下加入2μL含有AlphaScreen供体微珠的稀释缓冲液，再次用TopSeal-A粘附膜将板密封并用箔覆盖。在室温下再轻轻振荡培养2h。然后用EnVision计数器(Perkin Elmer)的AlphaScreen程序对板进行测定。每个数据点(化合物稀释液)测定三次。
用该公司自己的软件通过4参数拟合计算IC50值。
增殖试验
可用于测试本发明化合物的肿瘤细胞增殖试验涉及一个由开发的叫Cell发光法细胞活力试验(CellLuminescent Cell Viability Assay)的计数器(B.A.Cunningham,"AGrowing Issue:Cell Proliferation Assays,Modern kits ease quantificationof cell growth",The Scientist2001,15(13),26；S.P.Crouch et al.,"The useof ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation andcytotoxicity",Journal of Immunological Methods1993,160,81-88)，该计数器可测定对细胞增殖的抑制。产生的发光信号相当于存在的ATP量，而ATP量直接与代谢活跃(增殖)细胞数量成正比。
肿瘤细胞体外增殖试验
将接种的肿瘤细胞(MOLM-13(获得自DSMZ#ACC 554的人急性髓性白血病细胞)、JJN-3(获得自DSMZ#ACC 541的人浆细胞白血病细胞)、Ramos(RA1)(获得自ATCC#CRL-159的人伯基特淋巴瘤细胞))以2,500个细胞/孔(JJN-3)、3,000个细胞/孔(MOLM-13)、4,000个细胞/孔(Ramos(RA1))的密度吸附在含有它们各自的用10％胎牛血清增补的100μL生长培养基的96孔多孔滴定板(Costar 3603黑色/透明底)中。24小时后，测定一个板(零点板)的细胞活力。因此，在零点板中加入70μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(catalog#G755B和G756B))。将板在定轨振荡仪上振荡混合两分钟以确保细胞裂解，然后在室温下于暗处温育十分钟以稳定发光信号。用VICTOR 3板计数器对样品进行读数。与之平行的，将测试化合物在生长培养基中连续稀释，吸取50μL 3倍稀释/孔的测试化合物加入测试板(终浓度：0μM，且范围是0.001-30μM)。溶剂二甲亚砜的终浓度是0.3-0.4％。在测试物质存在的情况下将细胞培养3天。在测试孔中加入105μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(catalog#G755B and G756B))。将板在定轨振荡仪上振荡混合两分钟以确保细胞裂解，然后在室温下于暗处温育十分钟以稳定发光信号。用VICTOR 3板计数器对样品进行读数。用零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光值(＝100％)来归化测量值，以计算细胞数量变化的百分比。用该公司自己的软件通过4参数拟合计算IC50值(最高结果是抑制浓度50％)。
细胞系增殖试验的总览
总之本发明化合物有效抑制一种或多种激酶并且因此而适于治疗或预防失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的疾病，特别是那些失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应是由MKNK1激酶介导的疾病，更特别是那些失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤，如白血病和骨髓增生异常综合征，恶性淋巴瘤，头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移瘤，胸部肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤，泌尿道肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤，和肉瘤，和/或其转移瘤。

Claims (16)

1.一种通式I化合物：
其中：
R1a代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、(3至10元杂环烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基团；
R1b代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、(3至10元杂环烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基团；
R1c代表氢原子或卤素原子或羟基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、(3至10元杂环烷基)-O-、-NR5aR5b、-SCF3或-SF5基团；
Y代表N或CR2a；
Z代表N或CR2b；
条件是Y和Z中至多有一个代表N；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基、氰基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基、氰基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表单键或选自下列的二价基团：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)-、-S(＝O)2-(NR3a)-、-(NR3a)-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-(NR3a)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R3a代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代-C1-C3-烷基；其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
R3连同R3a或R3b代表3至10元杂环烷基或4至10元杂环烯基基团，所述基团任选被同样或不同的C1-C3-烷基、卤素、羟基、氰基取代一次或多次；
R4代表卤素、羟基、氧代基团(O＝)、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、R5-O-、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-O-R5、-O-C(＝O)-R5、-N(R5a)-C(＝O)-R5b、-N(R5a)-C(＝O)-NR5bR5c、-NR5aR5b、-C(＝O)-NR5aR5b、R5-S-、R5-S(＝O)-、R5-S(＝O)2-、-N(R5a)-S(＝O)-R5b、-S(＝O)-NR5aR5b、-N(R5a)-S(＝O)2-R5b、-S(＝O)2-NR5aR5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b、-S(＝O)(＝NR5a)R5b或-N＝S(＝O)(R5a)R5b；
R5代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基基团；
或
R5a和R5b一起可形成C2-C6-亚烷基基团，其中任选一个亚甲基可被-O-、-C(＝O)-、-NH-、或-N(C1-C4-烷基)-替代；
或
R5a和R5c一起可形成C2-C6-亚烷基基团，其中任选一个亚甲基可被-O-、-C(＝O)-、-NH-、或-N(C1-C4-烷基)-替代；
或
R5b和R5c一起可形成C2-C6-亚烷基基团，其中任选一个亚甲基可被-O-、-C(＝O)-、-NH-、或-N(C1-C4-烷基)替代；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中
R1a代表氢或卤素原子或羟基、氰基、-NR5aR5b、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基基团；
R1b代表氢或卤素原子；和
R1c代表氢或卤素原子；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
3.权利要求1或2任一项的化合物，其中
R2a和R2b中的一个
代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基；且
R2a和R2b中的另一个
代表选自下列的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、芳基或杂芳基基团任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
4.权利要求1、2或3任一项的化合物，其中
Y代表N或CR2a；
Z代表CR2b；
p代表整数0或1；和
q代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
5.权利要求1、2、3或4任一项的化合物，其中
X代表选自下列的键或二价基团：-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-、-(NR3a)-C(＝O)-(NR3b)-、-O-C(＝O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(＝O)-O-；
R3代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基、4至6元杂环烷基；其中所述C1-C3烷基或4至6元杂环烷基任选被1个R4基团取代；
R3a代表氢原子或C1-C3-烷基基团；其中所述C1-C3-烷基基团任选被1个R4基团取代；
R3b代表氢原子或C1-C3-烷基基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
6.权利要求1的化合物，其中
R1a代表C1-C3-烷氧基基团；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
Y代表CR2a；
Z代表CR2b；
R2a代表C1-C3-烷基基团；和
R2b代表C1-C3-烷基基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
7.权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
6-[(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，
6-({5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
N-异丙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，
6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-(9H-嘌呤-6-基氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，
6-{[6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-腈，
6-[(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-{[6-(3-羟丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
5-甲氧基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
N,N-二甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，
6-[(6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-({6-[(4-氯苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-({6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，
4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸，
6-[(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸，
6-[(6-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-{[6-(吗啉-4-基羰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-{[5-溴-6-(哌啶-1-基羰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(6-{[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]羰基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-[(6-{[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]羰基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
6-{[6-(哌啶-1-基羰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或上述的混合物。
8.一种制备权利要求1至7任一项的通式I化合物的方法，其中通式II的中间体化合物：
其中R1a、R1b和R1c如权利要求1至7任一项中所定义，
与通式IIIb的中间体化合物反应：
其中Y和Z如权利要求1至7任一项中所定义，LG代表离去基团，PG代表保护基团或氢原子；
从而生成通式I的化合物：
其中R1a、R1b、R1c、R2a和Y如权利要求1至7任一项中所定义。
9.权利要求1至7任一项的通式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是可药用盐，或上述的混合物，用于治疗或预防疾病。
10.一种药物组合物，包含权利要求1至7任一项的通式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是可药用盐，或上述的混合物，以及可药用稀释剂或载体。
11.一种药物结合物，包括：
-一种或多种选自权利要求1至7任一项的通式I化合物的第一活性成分，和
-一种或多种选自化疗抗癌药剂的第二活性成分。
12.权利要求1至7任一项的通式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其可药用盐，或上述的混合物，用于预防或治疗疾病的用途。
13.权利要求1至7任一项的通式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是可药用盐，或上述的混合物，在制备用于预防或治疗疾病的药剂中的用途。
14.权利要求9、12或13的用途，其中所述疾病是失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应，特别是其中失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症反应是由MKNK-1途径介导，更特别是其中失控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤、和/或其转移瘤，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移瘤、胸部肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、泌尿道肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、和肉瘤、和/或其转移瘤。
15.通式IIIa、IIIc或IIId的化合物：
其中R2a和R2b如权利要求1至7任一项中所定义，PG代表氢原子或保护基团，LG代表离去基团。
16.权利要求15中定义的通式IIIa、IIIc或IIId化合物用于制备权利要求1至7任一项中的通式I化合物的用途。
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