CN105531279A - 取代的吡唑并吡啶胺 - Google Patents

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P.里伊瑙
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F.斯伊格
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Abstract

本发明涉及本文所描述和所定义的通式I的取代的吡唑并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和联用药以及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物作为单一药剂或与其它活性组分的联用药，用于治疗或预防疾病，尤其是高增殖和/或血管生成病症。

Description

取代的吡唑并吡啶胺
本发明涉及本文所描述和所定义的通式I的取代的吡唑并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和联用药以及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物作为单一药剂或与其它活性组分的联用药，用于治疗或预防疾病，尤其是高增殖和/或血管生成病症。
发明背景
本发明涉及抑制MKNK1激酶(亦称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(亦称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。
人类MKNK通过可变剪接由两种基因(基因符号∶MKNK1和MKNK2)编码的一组四种蛋白组成。b-型缺乏位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，在子域VII中含有独特的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，它在其它蛋白激酶中通常是DFG(Asp-Phe-Gly)，并且被认为可改变ATP结合[Jauch等人，Structure 13, 1559-1568, 2005，以及Jauch等人，EMBO J25, 4020-4032, 2006]。MKNK1a与ERK和p38 MAP激酶结合并且被其活化，而不是被JNK1活化。MKNK2a与ERK结合，并且只被ERK活化。MKNK1b在所有条件下的活性都很低，并且MKNK2b具有与ERK或p38 MAP激酶无关的基础活性[Buxade M等人，Frontiers inBioscience 5359-5374, May 1, 2008]。
已经证明，MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、核内异质RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧啶串结合蛋白(polypyrimidine-tract binding protein)相关的剪接因子(PSF)、胞质的磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty 2(hSPRY2)[Buxade M等人，Frontiers inBioscience 5359-5374, May 1, 2008]。
如KO小鼠研究所示，eIF4E是在许多癌症中被扩增的癌基因，并且只被MKNK蛋白磷酸化[Konicek等人，Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda等人，Mol Cell Biol 24,6539-6549, 2004]。在使细胞mRNA转译的过程中，eIF4E具有关键作用。eIF4E在细胞mRNA的5'端结合7-甲基鸟苷帽子，并且将它们传递到核糖体中，作为eIF4F复合物的一部分，eIF4F复合物还含有eIF4G和eIF4A。尽管所有帽状的mRNA的转译需要eIF4E，但mRNA的库特别依赖于eIF4E的活性提高以进行转译。这些所谓的“弱mRNA”通常转译的效率更低，这是由于它们的5'UTR域很长并且复杂，并且它们编码在恶性肿瘤的所有方面起到显著作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、存活素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶，等等。在许多人类癌症中，eIF4E的表达和功能提高，并且直接与疾病进程相关[Konicek等人，CellCycle 7:16, 2466-2471, 2008]。
MKNK1和MKNK2是已知在Ser209处磷酸化eIF4E的唯一激酶。总的转译率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经证明，eIF4E磷酸化有助于形成多核糖体(即，在单个mRNA上的多核糖体)，最终能够更有效地转译“弱mRNA”[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。或者，eIF4E被MKNK蛋白磷酸化，可以促进eIF4E从5'帽子中释放，使得48S复合体可以沿着“弱mRNA”移动，以便定位起始密码子[Blagden SP and Willis AE,Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。相应地，eIF4E磷酸化的提高，预示了非小细胞肺癌患者的预后差[Yoshizawa等人，Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]。进一步的数据指向MKNK1在致癌性方面的功能性作用，由于结构性活性MKNK1的超表达(而不是激酶死亡的MKNK1的超表达)，在小鼠胚胎纤维母细胞中促进肿瘤形成[Chrestensen C. A.等人，Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]。此外，在乳腺癌中，MKNK蛋白的磷酸化和活性提高与HER2的超表达有关[Chrestensen, C. A.等人，J. Biol. Chem. 282, 4243-4252,2007]。在使用Eμ-Myc转基因造血干细胞使小鼠产生肿瘤的模型中，结构性活性(但不是激酶死亡)的MKNK1还促进肿瘤生长。当对于携带S209D突变的eIF4E进行分析时，得到类似的结果。S209D突变模仿了在MKNK1磷酸化位点的磷酸化。与此相反，eIF4E的非磷酸化形式使肿瘤生长减弱[Wendel HG等人，Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂诱导细胞程序死亡，并且体外抑制癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制实验性的B16黑素瘤肺转移病变的后果和皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，同时不影响体重[Konicek等人，Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]。通过免疫组织化学来筛选一组胰腺导管腺癌患者，表明eIF4E磷酸化与疾病分级、早期发病和预后更差有关。另外，基于临床前的体外发现，表明MNK/eIF4E途径代表了经受化学治疗(例如，吉西他滨)的胰腺导管腺癌细胞所使用的逃生途径[Adesso L等人，Oncogene. 2012 Jul 16]。此外，人们观察到，在多发性骨髓瘤细胞系和原始样本中，雷帕霉素借助于MKNK依赖性机理活化MKNK1激酶活性。药理学抑制MKNK活性或MKNK1的遗传沉默，能够防止rapalog诱导的c-myc IRES活性的上调。尽管单独使用的雷帕霉素对myc蛋白表达的作用很小，但当与MKNK抑制剂联用时，myc蛋白表达被消除。对于与mTOR抑制剂的联合治疗，这些数据提供了治疗性地靶向MKNK激酶的基本原理[Shi Y等人，Oncogene. 2012 Feb 27]。总之，eIF4E通过MKNK蛋白活性的磷酸化，可以促进细胞增殖和存活，且是恶变的关健。抑制MKNK活性可以提供易控制的癌症治疗方法。
WO2006/136402(A1)和WO2007/059905(A2)(Develogen AG)公开了噻吩并嘧啶-4-胺，以及它们预防和/或治疗可通过抑制Mnk1和/或Mnk2的激酶活性而受到影响的疾病的用途。4-氨基被取代的苯基取代。这些WO公开没有公开任何生物学数据。
WO2010/023181(A1)、WO2011/104334(A1)、WO2011/104337(A1)、WO2011/104338(A1)和WO2011/104340(A1)(Boehringer Ingelheim)涉及用于预防和/或治疗疾病的噻吩并嘧啶-4-胺，所述疾病可以受抑制Mnk1和/或Mnk2的激酶活性的影响。
WO2014/001973(A1)公开了作为LRRK2抑制剂的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
迄今为止，还没有公开本文所定义的本发明的通式I的特定取代的吡唑并吡啶化合物，或本文所描述和所定义的其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物(以下简称为“本发明的化合物”)，或它们的药理学活性。
现在已经发现，并且这构成了本发明的基础：所述本发明的化合物具有令人惊讶的和有利的性能。
尤其是，已经意外地发现，所述本发明的化合物有效地抑制MKNK激酶，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，尤其是MKNK激酶介导的无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应，例如，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移病变。
本发明概述
本发明包括通式I的化合物∶
I
其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
, , ,
, , ,
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1c代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表选自下列的基团∶U、-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R3c代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-，其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-，其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-N(R5a)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b或-N=S(=O)(R5c)R5b ；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、苯基-或3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被苯基-取代一次；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
R6a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
r代表整数1、2或3；
s代表整数1、2或3；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
本发明进一步涉及制备通式I的化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和联用药、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及制备所述化合物使用的中间体化合物。
本发明的详细说明
优选，本文中提到的术语具有下列含义∶
术语“卤素原子”或“卤代-”应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子。
优选，术语“C1-C10-烷基”应被理解为是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和单价烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其异构体。尤其是，所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，更尤其是，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基；甚至更尤其是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基-或异丙基。
优选，术语“C1-C10-亚烷基”应被理解为是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的饱和二价烃基团，例如，亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、2-甲基亚丁基、亚正己基、3-甲基亚戊基，或其异构体。尤其是，所述基团是直链基团，并且具有2、3、4或5个碳原子(“C2-C5-亚烷基”)，例如，亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基，更尤其是3或4个碳原子(“C3-C4-亚烷基”)，例如，亚正丙基或亚正丁基。
优选，术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团，其中，上文定义了术语“C1-C6-烷基”，其中，一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，即，一个卤素原子与另一个卤素原子无关。尤其是，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷基是，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
优选，术语“C1-C6-烷氧基”应理解为是指式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和单价烃基团，其中，上文定义了术语“C1-C6-烷基”，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
优选，术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为是指上文定义的直链或支链的饱和单价C1-C6-烷氧基，其中，一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。尤其是，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
优选，术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为是指上文定义的直链或支链的饱和单价C1-C6-烷基，其中，一个或多个氢原子被相同或不同的上文定义的C1-C6-烷氧基替代，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，或其异构体。
优选，术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为直链或支链的饱和单价的上文定义的C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中，一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。尤其是，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是，例如，-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
优选，术语“C2-C10-烯基”应理解为是指直链或支链的单价烃基团，它含有一个或多个双键，并且它具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，尤其是2、3、4、5或6个碳原子(“C2-C6-烯基”)，更尤其是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应当理解，在所述烯基含有多于一个的双键的情况下，所述双键可以彼此分开或共轭。所述烯基是，例如，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基（）、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。尤其是，所述基团是乙烯基或烯丙基。
优选，术语“C2-C10-炔基”应理解为是指直链或支链的单价烃基团，它含有一个或多个三键，并且含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，尤其是2、3、4、5或6个碳原子(“C2-C6-炔基”)，更尤其是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C10-炔基是，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。尤其是，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C10-环烷基”应理解为是指饱和的单价一或二环烃环，含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(“C3-C10-环烷基”)。所述C3-C10-环烷基是，例如，单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环烃环，例如，全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。尤其是，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C3-C6-环烷基氧基”是指(C3-C6-环烷基)-O-基团，其中，“C3-C6-环烷基”如本文所定义。实例包括但不局限于环丙基氧基、环丁基氧基。
优选，术语“C4-C10-环烯基”应理解为是指非芳香的单价一或二环烃环，含有4、5、6、7、8、9或10个碳原子，以及根据所述环烯基的大小，含有一个、两个、三个或四个双键(共轭或非共轭双键)。所述C4-C10-环烯基是，例如，单环烃环，例如，环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，或二环烃，例如∶
。
术语“C5-C8-环烯基氧基”是指(C5-C8-环烯基)-O-基团，其中，“C5-C8-环烯基”如本文所定义。
术语“3至10元杂环烷基”应理解为是指饱和的单价的单或二环烃环，它含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、N(Ra)-的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基；所述杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分相连接。下文所定义的杂螺环烷基、杂二环烷基和桥接的杂环烷基也包括在该定义范围内。
术语“杂螺环烷基”应理解为是指饱和的单价二环烃基团，其中，两个环享有一个共同的环碳原子，其中，所述二环烃基团含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基；所述杂螺环烷基-可以通过任何一个碳原子或(如果存在的话)氮原子与分子的其余部分相连接。所述杂螺环烷基-是，例如，氮杂螺[2.3]己基-、氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[5.3]壬基-、氧杂氮杂螺[4.3]辛基-、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基-、二氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[4.3]辛基-或氮杂螺[5.5]癸基-。
术语“杂二环烷基”应理解为是指饱和的单价二环烃基团，其中，两个环享有两个紧密相邻的环原子，其中，所述二环烃基团含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基；所述杂二环烷基-可以通过任何一个碳原子或(如果存在的话)氮原子与分子的其余部分相连接。所述杂二环烷基-是，例如，氮杂双环[3.3.0]辛基-、氮杂双环[4.3.0]壬基-、二氮杂双环[4.3.0]壬基-、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基-、硫杂氮杂双环[4.3.0]壬基-或氮杂双环[4.4.0]癸基-。
术语”桥接的杂环烷基”应理解为是指饱和的单价二环烃基团，其中，两个环享有两个非紧密相邻的共同环原子，其中，所述二环烃基团含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；所述桥接的杂环烷基可以通过任何一个碳原子或(如果存在的话)氮原子与分子的其余部分相连接。所述桥接的杂环烷基-是，例如，氮杂双环[2.2.1]庚基-、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、硫杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基-、氮杂双环[2.2.2]辛基-、二氮杂双环[2.2.2]辛基-、氧杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、硫杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、氮杂双环[3.2.1]辛基-、二氮杂双环[3.2.1]辛基-、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、硫杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、氮杂双环[3.3.1]壬基-、二氮杂双环[3.3.1]壬基-、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、硫杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、氮杂双环[4.2.1]壬基-、二氮杂双环[4.2.1]壬基-、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基、硫杂氮杂双环[4.2.1]壬基-、氮杂双环[3.3.2]癸基-、二氮杂双环[3.3.2]癸基-、氧杂氮杂双环[3.3.2]癸基-、硫杂氮杂双环[3.3.2]癸基-或氮杂双环[4.2.2]癸基-。
尤其是，所述3至10元杂环烷基可以含有2、3、4或5个碳原子，以及一个或多个上述含有杂原子的基团(“3至6元杂环烷基”)，更尤其是，所述3至10元杂环烷基可以含有4或5个碳原子，以及一个或多个上述含有杂原子的基团(“5至6元杂环烷基”)。
尤其是(没有限制性)，所述3至10元杂环烷基可以是4元环，例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或5元环，例如，四氢呋喃基、二氧杂环戊基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基，或6元环，例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己烷基、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基，或7元环，例如，二氮杂环庚烷基环。
所述3至10元杂环烷基可以是双环，例如(没有限制性)，5,5-元环，例如，六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环，或5,6-元双环，例如，六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
术语“4至10杂环烯基”应理解为是指非芳香的不饱和单价一或二环烃环，含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基；所述杂环烯基可以通过任何一个碳原子或(如果存在的话)氮原子与分子的其余部分相连接。所述杂环烯基的例子是，例如，4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮杂环丙啶基(diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
优选，术语“芳基”应理解为是指单价的芳香或部分芳香的单、双或三环烃环，具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C6-C14-芳基”)，尤其是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)，例如，苯基；或联苯基团，或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)，例如，茚满基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如，四氢萘基、二氢萘基或萘基，或具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)，例如，芴基，或具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)，例如，蒽基。优选，芳基是苯基。
优选，术语“杂芳基”应理解为是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单价的单环、双环或三环的芳香环系统(“5至14元杂芳基”)，尤其是5或6或9或10个原子，并且含有至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是，例如，氧、氮或硫，另外，在每种情况下可以进行苯并缩合。尤其是，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等等，以及它们的苯并衍生物，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、等等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、等等、和它们的苯并衍生物、例如、例如、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、等等；或氮杂环辛烷基、吲嗪基、嘌呤基，等等，以及它们的苯并衍生物；或噌琳基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂䓬基，等等。
通常，除非另作说明，否则，杂芳香的或亚杂芳香的基团包括其所有可能的异构形式，例如，其位置异构体。由此，对于一些说明性的非限制性实施例，术语吡啶基或吡啶亚基包括：吡啶-2-基、吡啶-2-亚基、吡啶-3-基、吡啶-3-亚基、吡啶-4-基和吡啶-4-亚基；或术语噻吩基或噻吩亚基包括：噻吩-2-基、噻吩-2-亚基、噻吩-3-基和噻吩-3-亚基。
本文使用的术语“C1-C6”，例如，在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义范围内，应理解为是指具有1至6个有限数量碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。应该进一步理解，所述术语“C1-C6”可被解释为其所包括的任何子区间，例如，C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；尤其是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下，更加尤其是C1-C2。
类似地，本文使用的术语“C2-C6”，在全文中，例如，在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义范围内，应理解为是指具有2至6个有限数量碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的烯基或炔基。进一步理解，所述术语“C2-C6”可被解释为其所包括的任何子区间，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其是C2-C3。
进一步的，本文使用的术语“C3-C6”，在全文中，例如，在“C3-C6环烷基”的定义范围内，应理解为是指具有3至6个有限数量碳原子(即3、4、5或6个碳原子)的环烷基。进一步理解，所述术语“C3-C6”可被解释为其所包括的任何子区间，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其是C3-C6。
术语“取代的”是指所示原子上的一个或多个氢被选自所示的基团替代，条件是，不超过现有情况下的所示原子的正常价，而且取代可产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，唯一的条件是，这种组合产生稳定的化合物。
术语“任选取代的”是指用具体的基团、原子团或部分的任选取代。
本文使用的术语“一个或多个”，例如，在本发明通式的化合物的取代基的定义中，应理解为是指“一、二、三、四或五个，尤其是一、二、三或四个，更尤其是一、二或三个，更加尤其是一或两个”。
本文使用的术语“离去基团”是指一个原子或一组原子，其含有成键电子，在化学反应中可作为稳定物种被替换。优选，离去基团选自∶卤素，尤其是氯、溴或碘，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
本文使用的术语“保护基”是与制备通式I化合物所使用的中间体中的氮连接的保护基。例如，为了在随后的化学反应中获得化学选择性，通过化学修饰相应的氨基，引入这种基团。例如，氨基的保护基描述在下列文献中：T.W. Greene和P.G.M. Wuts inProtective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999；更具体地说，所述基团可以选自：取代的磺酰基，例如，甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯磺酰基-，酰基，例如，苯甲酰基、乙酰基或四氢吡喃酰基-，或基于氨基甲酸酯的基团，例如，叔丁氧羰基(Boc)，或可以包括硅，例如，在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)中。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为：其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量不同于自然界当中通常或主要存在的原子量的原子替代的化合物。可以结合进本发明化合物当中的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如，2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如，其中结合了一个或多个放射性同位素(例如，3H或14C)的变体，可用于药物和/或底物组织分配研究。氚化的和碳14(即14C)同位素对于它们的制备的容易性和检测限是尤其优选的。进一步的，用同位素(例如，氘)取代可以提供某些治疗优势，这是由于产生更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求减低)，由此在一些情况下是优选的。通常，使用适当的合适试剂的同位素变体，可以利用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明化合物的同位素变体，例如，下文实施例中所描述的说明性方法或制备方法。
在本文使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等等的复数形式的情况下，还是指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等等。
“稳定化合物”或“稳定结构”是指充分稳定的化合物，其可经受得住从反应混合物中分离至使用纯度，并且可配制为有效的治疗剂。
根据各个目标取代基的位置和性质，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在，在单一不对称中心的情况下，产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下，产生非对映体的混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的阻旋作用，也可以存在不对称性，例如，邻接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键。
本发明的化合物可以含有非对称的硫原子，例如，下列结构的非对称的亚砜或砜亚胺(sulphoximine)基团∶
例如，其中，*所示可以与分子的其余部分结合的原子。
环上的取代基也可以以顺式或反式存在。所有这种构型(包括对映体和非对映体)包括在本发明范围内。
优选的化合物是产生更高目标生物活性的那些化合物。另外，本发明化合物的纯或部分纯的异构体和立体异构体或外消旋或非对映体混合物，也包括在本发明范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现这种物质的纯化和分离。
按照常规方法拆分外消旋混合物，可以获得纯的立体异构体，例如，使用光学活性的酸或碱，形成非对映异构体的盐，或形成共价非对应异构体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。基于物理和/或化学差异，利用本领域已知的方法，例如，使用色谱和/或分级结晶，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对映体。然后，从分离的非对映体的盐释放出光学活性的碱或酸。分离旋光异构体的各种方法包括：使用手性色谱(例如，手性HPLC柱)(进行或不进行常规衍生化)，进行最佳选择，最大程度地分离对映体。Diacel制备了合适的手性HPLC柱，例如，Chiracel OD和ChiracelOJ，还有所有通常可选择的许多其它的柱。也使用酶分离方法(进行或不进行衍生化)。本发明的旋光活性化合物，也可以使用旋光活性的起始原料，通过手性合成来获得。
为了限定彼此不同的异构体类型，参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体作为单一立体异构体，或所述立体异构体的任何比例的任何混合物，例如，(R)或(S)异构体，或(E)或(Z)异构体。分离本发明化合物的单一立体异构体，例如，单一对映异构体或单一非对应异构体，可以通过本领域任何合适的方法实现，例如，色谱，尤其是手性色谱。
进一步的，本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物，例如可以以1H互变异构体或2H互变异构体形态存在，或甚至以任何数量的两个互变异构体的混合物形态存在，或含有三唑部分，例如，可以以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体形态存在，或甚至以任何数量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物形态存在，即∶
。
本发明包括单一互变异构体或任何比例的所述互变异构体的任何混合物形式的本发明化合物的所有可能的互变异构体。
进一步的，本发明的化合物可以以N-氧化物形态存在，它的定义为：本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这种可能的N-氧化物。
本发明还涉及本文公开的化合物的使用形式，例如，代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物、盐，尤其是可药用盐，以及共沉淀物。
本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物形态存在，其中，本发明的化合物含有极性溶剂，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作为化合物的晶格的结构要素形式。极性溶剂(尤其是水)的量可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物的情况下，例如，水合物、半、(semi)、一、一又二分之一、二、三、四、五等等溶剂化物或水合物分别是可能的形式。本发明包括所有这种水合物或溶剂化物。
进一步的，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如，游离碱，或以游离酸形式存在，或以两性离子形式存在，或可以以盐形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，尤其是药学通常使用的任何可药用有机或无机加成盐。
术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明化合物的合适的可药用盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，其是充分碱性的化合物，例如，与下列无机酸形成的酸加成盐：例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、一碱基硫酸、磷酸或硝酸，或与有机酸形成的盐，例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、焦葡萄酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟碱、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻朊酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
进一步的，充分酸性的本发明化合物的其它合适的可药用盐是碱金属盐，例如，钠或钾盐，碱土金属盐，例如，钙或镁盐，铵盐，或与能够提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如，与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-甲胺、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇形成的盐，或季胺盐，例如，四甲铵、四乙铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本领域技术人员进一步认识到，请求保护的化合物的酸加成盐，可以通过许多已知方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机酸反应来制备。或者，利用各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱反应，制备本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，可以是单盐形式，或任何比例的所述盐的任何混合物形式。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为是指含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如，在人或动物体中水解产生母体酸或醇的可药用酯。羧基的合适的可药用酯包括，例如，烷基、环烷基和任选取代的苯基烷基酯，尤其是苄基酯，C1-C6烷氧基甲基酯，例如，甲氧基甲基酯，C1-C6烷酰氧基甲基酯，例如，新戊酰氧基甲基酯，酞基酯、C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，例如，1-环己基羰基氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如，5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；以及C1-C6-烷氧羰基氧基乙酯，例如，1-甲氧羰基氧基乙基酯，并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括：无机酯，例如，磷酸酯和[α]-酰氧烷基醚，以及由于酯的体内水解而分解得到母体羟基的相关化合物。[α]-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。针对羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有这种酯。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，可以是单一多晶型物，或是任何比例的多于一种的多晶型物的混合物。
按照第一个方面，本发明包括通式I的化合物∶
I
其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
, , ,
, , ,
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1c代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a ；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表选自下列的基团∶U、-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R3c代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-，其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-；其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-, R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-N(R5a)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b或-N=S(=O)(R5c)R5b；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、苯基-或3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被苯基-取代一次；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
R6a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
r代表整数1、2或3；
s代表整数1、2或3；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，Q-V代表N-C(R1a)。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，Q-V代表C(R1a)-N。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，A代表选自下列的基团：
,;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，A代表：
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，A代表：
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，和
其中，R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，A代表：
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表氢原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表氢原子或羟基-或C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表氢原子或羟基-或甲氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表羟基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表甲氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1a代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，Q-V代表N-C(R1a)，R1a代表选自C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤素-的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，Q-V代表N-C(R1a)，R1a代表选自C1-C3-烷氧基-、卤素-的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，Q-V代表N-C(R1a)，R1a代表C1-C3-烷氧基-，优选甲氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，Q-V代表C(R1a)-N，R1a代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1b代表氢原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1b代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1b代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1c代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1c代表氢原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1c代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1c代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1c代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R1c代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，每个R1a、R1b和R1c代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，每个R1b和R1c代表氢原子，其中，R1a代表甲氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1个R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a代表氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a代表-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1个R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被1个R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2b代表-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2b代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2b代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a和R2b中的一个代表-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a，另一个代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a和R2b一起代表-(CH2)2-T-CH2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R2a和R2b一起代表-CH2-T-(CH2)2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，T代表-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，T代表-C[H][(CH2)t-U-R3a]-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，T代表-C(R6a)(U-R3a)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，T代表-C(H)(U-R3a)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，U代表单键。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，U代表选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，U代表选自下列的二价基团∶-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，U代表选自下列的二价基团∶-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R3b)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，U代表-C(=O)-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，U代表-C(=O)-N(R3b)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，U代表-S(=O)2-N(R3b)-或-N(R3c)-S(=O)2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R3a代表氢原子或C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R3a代表氢原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被1个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R3a代表C3-C6-环烷基-；其中，所述C3-C6-环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R3a代表3至10元杂环烷基-；其中，所述3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R3b代表氢原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被1个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R3b代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R3c代表氢原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被1个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R3c代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-；其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-，其中，所述3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-，其中，所述3至10元杂环烷基任选被1个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R4代表卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b或-S(=O)2-N(R5a)R5b。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b或R5c-S(=O)2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R4代表卤代-、羟基-或-N(R5a)R5b。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5a代表氢原子或C1-C6-烷基-或苄基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5a代表氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5a代表C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5a代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5b代表氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5b代表C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5b代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5c代表氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5c代表C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R5c代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表氢原子或C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-；其中，所述C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表氢原子或C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表C1-C3-烷基-，其中，t代表0。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6a代表氢原子，其中，t代表0。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6b代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6b代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6c代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，R6c代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，p代表0或1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，p代表0。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，q代表0或1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，q代表0。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，r代表1或2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，r代表1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，r代表2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，s代表1或2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，s代表1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，s代表2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，s代表1，r代表2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，s代表2，r代表1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中，t代表0。
应该理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合形式。
在下文中，给出一些组合的例子。然而，本发明不局限于这些组合。
在一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
, , ,
, , ,
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1c代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表选自下列的基团∶U、-C[H][(CH2)t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R3c代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-；其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-, R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-N(R5a)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b或-N=S(=O)(R5c)R5b；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
r代表整数1、2或3；
s代表整数1、2或3；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
, , ,
, , ,
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-；
R1b代表氢原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-；
R1c代表氢原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-或卤代-C1-C3-烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-以及它任选连接的R4基团一起不能含有多于5个的卤素原子；
R3b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-或卤代-C1-C3-烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-以及它任选连接的R4基团一起不能含有多于5个的卤素原子；
R3c代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-或卤代-C1-C3-烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-以及它任选连接的R4基团一起不能含有多于5个的卤素原子；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-；其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-N(R5a)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b或-N=S(=O)(R5c)R5b；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
R6a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
r代表整数1、2或3；
s代表整数1、2或3；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
, , ,
, , ,
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1c代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表选自下列的基团∶U、-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被1个R4基团取代；
R3c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-；其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b或-S(=O)2-N(R5a)R5b；
R5a代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
r代表整数1、2或3；
s代表整数1、2或3；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
, ;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、C1-C3-烷基-C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表选自下列的基团∶U、-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被1个R4基团取代；
R3c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-；其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b或-S(=O)2-N(R5a)R5b；
R5a代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
R6a代表氢原子或C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
r代表整数1、2或3；
s代表整数1、2或3；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
, ;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表选自下列的基团∶U、-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被1个R4基团取代；
R3c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-；其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b或-S(=O)2-N(R5a)R5b；
R5a代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
R6a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表0；
q代表0；
r代表1或2；
s代表1或2；和
t代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中∶
A代表选自下列的基团∶
, ;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q-V代表C(R1a)-N，R1a代表氢原子；
或
Q-V代表N-C(R1a)，R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、C1-C3-烷基-C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被1个R4基团取代；
R3c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-；其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b或-S(=O)2-N(R5a)R5b；
R5a代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
R6a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
r代表整数1、2或3；
s代表整数1、2或3；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中∶
A代表选自下列的基团∶
, ;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q-V代表C(R1a)-N，R1a代表氢原子；
或
Q-V代表N-C(R1a)，R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、C1-C3-烷基-C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被1个R4基团取代；
R3c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-；其中，所述3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b或-S(=O)2-N(R5a)R5b；
R5a代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表0；
q代表0；
r代表1或2；
s代表1或2；和
t代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
, , ,
, , ,
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
R2a和R2b中的一个代表-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a，而R2a和R2b中的另一个代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表选自下列的基团∶U、-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-或卤代-C1-C3-烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-以及它任选连接的R4基团一起不能含有多于5个的卤素原子；
R3b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-, C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-或卤代-C1-C3-烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-以及它任选连接的R4基团一起不能含有多于5个的卤素原子；
R3c代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-或卤代-C1-C3-烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-以及它任选连接的R4基团一起不能含有多于5个的卤素原子；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-，其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-N(R5a)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b或-N=S(=O)(R5c)R5b；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
R6a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表0或1；
q代表0或1；
r代表1，s代表2；
或
s代表1，r代表2；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
,;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子；
R1b代表氢原子；
R1c代表氢原子；
R2a和R2b中的一个代表-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a，而R2a和R2b中的另一个代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表选自下列的基团∶U、-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-或卤代-C1-C3-烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-以及它任选连接的R4基团一起不能含有多于5个的卤素原子；
R3b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-或卤代-C1-C3-烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-以及它任选连接的R4基团一起不能含有多于5个的卤素原子；
R3c代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-或卤代-C1-C3-烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-以及它任选连接的R4基团一起不能含有多于5个的卤素原子；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-；其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-N(R5a)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b或-N=S(=O)(R5c)R5b；
R5a代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
R6a代表氢原子或C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表0或1；
q代表0或1；
r代表1，s代表2；
或
s代表1，r代表2；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
应该理解，本发明涉及上述通式I化合物的本发明的任何实施方案或方面范围内的任何子组合。
更尤其是，本发明还包括本文下文的实施例部分中公开的通式I的化合物。
按照另一个方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文实验部分所述的步骤。
在一个优选实施方案中，本发明涉及制备上述通式I的化合物的方法，在所述方法中，通式IV的中间体化合物∶
其中，Q-V、R1b和R1c如上述通式I所定义，PG代表保护基或氢原子；
与通式II的中间体化合物反应∶
其中，A如上述通式I所定义，LG代表离去基团。
在另一个方面，本发明涉及用于制备上述通式I化合物的中间体化合物。
尤其是，本发明涉及通式IV的中间体化合物∶
其中，Q-V、R1b和R1c如上述通式I所定义，PG代表保护基或氢原子。
合成本发明的通式I的化合物
通式I、I'、II、III和IV的化合物，其中，R1b、R1c、Q-V和A具有上述通式I所给出的含义，LG代表离去基团，PG代表保护基或氢原子，可以按照反应路线1描述的方法合成。
反应路线1
反应路线1举例说明了一个途径，该途径允许在合成的不同阶段对A、R1b和R1c进行改变和修饰。然而，按照有机合成领域技术人员的一般常识，还有其它的途径可以用于合成目标化合物。因此，反应路线所说明的转化顺序不具有限制性。另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，完成本文对于A、R1b和R1c所定义的任何取代基的相互转化。
这些改变可以是，例如，保护基(PG)的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。
这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene和P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。进一步的，可以进行两个或多个连续的步骤，而不在所述步骤之间进行处理，例如，“一锅”反应，这对本领域技术人员来说是众所周知的。
式II、III或IV的化合物是可商购的化合物，或可以按照本领域技术人员已知的方法合成。
式II的化合物，其中，LG代表离去基团，例如，卤素原子，例如，氯或溴原子，可以商购，或在有或者没有其它惰性溶剂(例如，甲苯)的情况下，例如在室温至溶剂的沸点的温度下，通过醇与卤化试剂(例如，三氯化磷或三溴化磷)反应、由式III的化合物获得。
式II的化合物，其中，LG代表离去基团，例如，烷基磺酸基，例如，甲磺酸基或三氟甲磺酸基或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁-1-磺酸基或芳基磺酸基，例如苯磺酸基或4-甲基苯磺酸基，在惰性溶剂中，例如，四氢呋喃或甲苯或二氯甲烷，任选在合适的碱(例如，三乙胺或吡啶或N,N-二甲基吡啶-4-胺)的存在下，例如在-40℃至溶剂沸点的温度下，醇与合适的烷基磺酰基卤(例如，甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯，或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁-1-磺酰基氟)反应，或醇与合适的芳基磺酰基卤(例如，苯磺酰基氯或4-甲基苯磺酰基氯)反应，由式III的化合物获得。
式I'的化合物可以通过通式II的化合物与通式IV的化合物反应来合成，其中，R1b、R1c、V Q和A如上述所定义，得到通式I的化合物。存在于IV上的氨基替换通式II化合物上的LG，形成通式I'或I的胺。
在惰性溶剂中，例如，乙醇或1,4-二噁烷，在室温至溶剂沸点的温度范围内，任选在酸的存在下，例如，盐酸，通式II的化合物可以与式IV的胺反应，其中，PG代表保护基或氢原子，得到通式I'或I的化合物。
在合适的催化剂的存在下，例如，基于铜的催化剂，例如，双乙酸铜(II)或氯化铜(I)，在合适的碱的存在下，例如，碳酸铯，从通式IV的化合物起始，通过Ullmann型偶合反应，也可以得到通式I'或I的化合物。任选，可以加入合适的配体，例如，N,N-二甲基甘氨酸或吡咯烷-2-基膦酸氢苯基酯（phenyl hydrogen pyrrolidin - 2 - yl phosphonate）。该反应可以例如在-40℃至溶剂沸点的温度范围内进行。利用类似的方法，可以使用钯催化的胺化反应，由通式IV与II的化合物，形成通式I'或I的化合物；对于这种胺化的近期评论，参见，例如，David S. Surry和Stephen L Buchwald, Chem. Sci. 2011, 2, 27，以及其中引用的文献。
通过偶合反应，例如，Ullmann-、Negishi-、Suzuki-或Sonogashira型偶合反应，可以进一步修饰通式I、I'、II、III和IV的化合物，其中，R1a、R1b、R1c、R2a和/或R2b代表卤素原子，例如，氯、溴或碘原子。
在合适的催化剂的存在下，例如，基于铜或钯的催化剂，例如，双乙酸铜(II)、氯化铜(I)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)氯化钯(II)或(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)，任选在合适的添加剂的存在下，例如，膦，例如，P(oTol)3或三苯基膦，任选使用合适的碱，例如，碳酸钾、2-甲基丙-2-醇化钠、四丁基氟化铵或磷酸三钾，在合适的溶剂中，例如，四氢呋喃，进行所述偶合反应。
这种偶合反应的例子可以在题为“Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions”(Armin de Meijere(Editor)，François Diederich(Editor)，2004年9月，Wiley Interscience ISBN∶978-3-527-30518-6)的读本中得到。
通过取代反应，也可以进一步修饰通式I、I'、II、III和IV的化合物，其中，R1a、R1b、R1c、R2a和/或R2b代表卤素原子，例如，氟、氯、溴或碘原子。R1a、R1b、R1c、R2a和/或R2b中的所述卤素原子，可以被亲核试剂取代，例如，伯或仲胺、醇化物、硫醇盐或携带碳阴离子的基团，以加入仲或叔胺、醚、硫醚或碳连接的基团。在惰性溶剂中，例如，四氢呋喃，进行该反应。
此外，可以任选修饰式I、I'、II、III和IV的化合物中的残基，例如，使用有机合成领域技术人员熟知的氧化-、还原-、取代-或消除-反应和条件。例如，在惰性溶剂中，例如，二氯甲烷或丙酮，使用氧化试剂，例如，3-氯过氧苯甲酸、臭氧或二甲基二氧杂环丙烷，分别可以将硫醚氧化。根据氧化试剂与上述化合物的化学计量比，获得亚砜或砜或其混合物。
进一步的，利用本领域技术人员已知的任何方法，本发明的式I的化合物可以转变为本文所描述的任何盐。类似地，利用本领域技术人员已知的任何方法，本发明的式I化合物的任何盐可以转变为游离化合物。
按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知，并且有若干个纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，可以通过结晶来纯化化合物。在某些情况下，可以使用合适的溶剂，通过搅拌除去杂质。在某些情况下，可以用色谱纯化化合物，尤其是快速色谱，例如，使用预先填充的硅胶柱，例如，Separtis，例如，Isolute®快速硅胶(硅胶色谱)或Isolute®快速NH2硅胶，与合适的色谱系统组合，例如，Isolera系统(Biotage)，洗脱液：例如，己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇的梯度。在某些情况下，可以用制备HPLC纯化化合物，例如，使用配备有二极管阵列检测器的Waters自动净化器，和/或，与合适的预先填充的反相柱组合的在线电喷雾电离质谱仪，洗脱液是，例如，水和乙腈的梯度，可以含有添加剂，例如，三氟乙酸、甲酸或氨水。
实施例
使用ACD软件(ACD/LABS(Name Batch version 12.01.))，进行实施例和中间体的化学命名
实施例1
N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
将含有57.2 mg(373 µmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No.3680-69-1)、100 mg1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(CAS-No.942185-01-5)、23.3 µl盐酸(4M)和1.5 ml乙醇的混合物在回流下加热6小时。除去溶剂，得到95.0 mg(100%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=6.95(1H), 7.46(1H), 8.23(1H), 8.30(1H), 8.48(1H),8.68(1H), 11.39(1H), 12.74(1H), 13.86(1H)ppm。
实施例2
N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
将含有114.5 mg(745 µmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No. 3680-69-1)、100mg 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(CAS-No. 1049672-75-4)、93 µl盐酸(4M)和5 ml乙醇的混合物在120℃下、在微波照射下加热2小时。除去溶剂，并色谱纯化残余物，得到11.0 mg(6%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=7.01(1H), 7.20(1H), 8.20(1H), 8.34(1H), 8.81-8.84(2H), 9.86(1H), 11.72(1H), 13.43(1H)ppm。
实施例3
N-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
按照类似于实施例1的方法，使124.9 mg(745 µmol)4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No. 1618-36-6)转化，得到198 mg(100%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.52(3H), 7.28(1H), 8.17(1H), 8.24(1H), 8.42(1H),8.63(1H), 9.75(1H), 12.47(1H), 13.87(1H)ppm。
实施例4
N-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
按照类似于实施例2的方法，使124.9 mg(745 µmol)4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No. 1618-36-6)转化，后处理并纯化之后，得到26.0 mg(13%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.53(3H), 7.04(1H), 8.12(1H), 8.21(1H), 8.33(1H),8.77(1H), 8.81(1H), 11.54(1H), 13.45(1H)ppm。
实施例5
N-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
类似于实施例1，使47 mg(259µmol)4-氯-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No.1004992-44-2)转化，后处理和纯化之后，得到45 mg(62%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.28(3H), 2.99(2H), 7.27(1H), 8.18(1H), 8.24(1H),8.41(1H), 8.62(1H), 9.62(1H), 12.51(1H), 13.83(1H)ppm。
实施例6
N-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
在密封管中，将含有43 mg(237 µmol)4-氯-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No.1004992-44-2)、34.9 mg 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(CAS-No. 1049672-75-4)、17 µl盐酸(4M在二噁烷中)和1.0 ml乙醇的混合物在120℃下加热16小时。除去溶剂，并色谱纯化残余物，得到5.0 mg(8%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.32(3H), 2.96(2H), 7.05(1H), 8.01(1H), 8.22(1H),8.35(1H), 8.80(1H), 8.82(1H), 11.62(1H), 13.48(1H)ppm。
实施例7
N-(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
将含有50 mg(256µmol)4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(按照中间体实施例7a制备)、34.3 mg 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(CAS-No. 942185-01-5)、15.9 µl盐酸(4M，在二噁烷中)和0.8 ml乙醇的混合物在150℃下微波照射5小时。加入甲醇，滤出沉淀，用甲醇和二乙醚洗涤，干燥，得到56.5mg(72%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.20(3H), 2.45(3H), 2.71(2H), 8.12(1H), 8.22(1H),8.40(1H), 8.62(1H), 9.53(1H), 12.39(1H), 13.83(1H)ppm。
实施例7a
4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将含有1.18 g(6.64 mmol)6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(按照中间体实施例7b制备)和37.1 ml三氯氧磷的混合物在100℃下加热1小时。除去试剂，并色谱纯化残余物。通过用乙醚消化，将产物进一步纯化，得到855 mg(66%)的标题化合物。
实施例7b
6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇
将含有735 mg(3.78 mmol)6-[2-(戊-3-亚基)肼基]嘧啶-4-醇(按照中间体实施例7c制备)和20 ml 2-[2-(2-叔丁氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基丙烷的混合物在250℃下加热2.5小时。滤出固体，用二乙醚洗涤，得到477 mg(68%)的标题化合物。
实施例7c
6-[2-(戊-3-亚基)肼基]嘧啶-4-醇
将含有5.0 g(39.6 mmol)6-肼基嘧啶-4-醇/6-肼基嘧啶-4(1H)-酮(CAS-NO∶29939-37-5)、5.12 g戊-3-酮和80.8 ml乙醇的混合物在回流下加热2小时。冷却至3℃后，滤出沉淀的固体，用二乙醚洗涤，得到5.82 g(72%)的标题化合物。
实施例8
N-(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
类似于实施例7，使用1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(CAS-No. 1049672-75-4)，使50 mg(256µmol)4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(按照中间体实施例7a制备)转化，后处理并纯化之后，得到15.4 mg(20%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.19(3H), 2.45(3H), 2.66(2H), 8.07(1H), 8.20(1H),8.28(1H), 8.75(1H), 8.80(1H), 11.51(1H), 13.42(1H)ppm。
实施例9
4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例1，使168 mg(745 µmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(CAS-No. 187725-00-4)转化，后处理并纯化后，得到204 mg(85%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.34(3H), 4.33(2H), 7.58(1H), 8.14(1H), 8.36(1H),8.77(2H), 9.86(1H), 12.62(1H), 13.59(1H)ppm。
实施例10
4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例2，使168 mg(745 µmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(CAS-No. 187725-00-4)转化，后处理并纯化后，得到220 mg(91%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.35(3H), 4.36(2H), 8.11(1H), 8.31(1H), 8.37(1H),8.62(1H), 8.99(1H), 12.31(1H), 13.47(1H), 13.84(1H)ppm。
实施例11
4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将含有1.00 g(3.09 mmol)4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(按照实施例10制备)、30 ml二噁烷、10 ml乙醇和37.1 ml氢氧化锂溶液(1M，在水中)的混合物在23℃下搅拌过夜。将该混合物用盐酸酸化，滤出沉淀，用水洗涤，干燥，得到820 mg(90%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=8.23(1H), 8.36(2H), 8.64(1H), 9.01(1H), 12.92(1H),13.42(1H), 13.92(1H)ppm。
实施例12
5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例6，使用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(CAS-No. 942185-01-5)，使52 mg(171 µmol)5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(按照中间体实施例12a制备)转化，后处理并纯化之后，得到17.0 mg(25%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.35(3H), 4.35(2H), 8.15(1H), 8.31(1H), 8.55(1H),8.68(1H), 8.73(1H), 12.99(1H), 13.63(1H)ppm。
实施例12a
5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将含有1.01 g(4.45 mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(CAS-No.187725-00-4)、10 ml N,N-二甲基甲酰胺和832 mg N-溴代琥珀酰亚胺的混合物在23℃下搅拌16小时。将该混合物倒入冰冻水中，滤出沉淀，干燥，得到1.17 g(86%)标题化合物。
实施例13
5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例6，使49 mg(161 µmol)5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(按照中间体实施例12a制备)转化，后处理并纯化之后，得到31.0 mg(65%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.35(3H), 4.36(2H), 8.28(1H), 8.55(1H), 8.86(1H),8.90(1H), 9.08(1H), 13.14(1H), 13.59(1H)ppm。
实施例14
5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例11，使26 mg(65 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(按照中间体实施例13制备)转化，后处理并纯化之后，得到9.0 mg(37%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=8.28(1H), 8.53(1H), 8.86(1H), 8.87(1H), 9.15(1H),13.03(1H), 13.57(1H)ppm。
实施例15
N-[5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
类似于实施例2，使用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(CAS-No. 942185-01-5)，使50 mg(226 µmol)4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(按照中间体实施例15a制备)转化，后处理并纯化之后，得到55 mg(76%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=7.38(1H), 8.16(1H), 8.39(1H), 8.69(1H), 8.74(1H),10.12(1H), 13.20(1H), 13.63(1H)ppm。
实施例15a
4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在0℃，向含有940 mg(6.12 mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CAS-No. 3680-69-1)、2.87 g三氟甲基亚磺酸钠、26 ml二氯甲烷和10 ml水的混合物中慢慢地加入4.37 ml叔丁基过氧氢。将该混合物在23℃下搅拌3天，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷提取水层，并将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，色谱纯化残余物，得到247 mg(18%)的标题化合物。
实施例16
N-[5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
类似于实施例2，使50 mg(226 µmol)4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(按照中间体实施例15a制备)转化，后处理并纯化之后，得到55.0 mg(69%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=7.96(1H), 8.34(1H), 8.37(1H), 8.65(1H), 8.99(1H),12.24(1H), 13.77(1H), 13.90(1H)ppm。
实施例17
[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲醇
类似于实施例2，使用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(CAS-No. 942185-01-5)，使50 mg(272 µmol)(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲醇(购买于FCH Group Company，Ukraine)转化，后处理并纯化之后，得到24.0 mg(28%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=4.78(2H), 6.42(1H), 7.18(1H), 8.12(1H), 8.29(1H),8.58(1H), 8.83(1H), 10.09(1H), 11.63(1H), 13.52(1H)ppm。
实施例18
N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将含有50 mg(169 µmol)4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例11制备)、2 ml二甲亚砜、88 µl N-乙基-N-异丙基丙-2-胺、51 µlN-甲基甲胺和302 µl 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷(phosphinane)2,4,6-三氧化物溶液(50%，在乙酸乙酯中)的混合物在23℃下搅拌过夜。除去溶剂，并色谱纯化残余物，得到11 mg(20%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=3.34(6H), 7.56(1H), 8.23(1H), 8.41(1H), 8.82-8.89(2H), 10.18(1H), 12.16(1H), 13.47(1H)ppm。
实施例19
[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吡咯烷-1-基)甲酮
类似于实施例18，使用吡咯烷，使50 mg(169 µmol)4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例11制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.2 mg(7%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.89(2H), 2.00(2H), 3.54(2H), 3.81(2H), 7.72(1H),8.22(1H), 8.42(1H), 8.85(1H), 8.87(1H), 10.20(1H), 12.12(1H), 13.48(1H)ppm。
实施例20
哌啶-1-基[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲酮
类似于实施例18，使用哌啶，使50 mg(169 µmol)4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例11制备)转化，后处理并纯化之后，得到6.4 mg(10%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.55-1.64(4H), 1.68(2H), 3.68(4H), 7.39(1H), 8.22(1H), 8.40(1H), 8.83-8.86(2H), 10.16(1H), 12.15(1H), 13.47(1H)ppm。
实施例21
吗啉-4-基[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲酮
类似于实施例18，使用吗啉，使50 mg(169 µmol)4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例11制备)转化，后处理并纯化之后，得到11.0 mg(18%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=3.62-3.80(8H), 7.46(1H), 8.22(1H), 8.42(1H), 8.85(2H), 10.15(1H), 12.23(1H), 13.46(1H)ppm。
实施例22
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例18，使用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，使50 mg(169 µmol)4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例11制备)转化，后处理并纯化之后，得到10.0 mg(16%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.19(6H), 2.41(2H), 3.37(2H), 7.49(1H), 8.07(1H),8.22(1H), 8.40(1H), 8.73(1H), 8.85(1H), 10.13(1H), 12.16(1H), 13.48(1H)ppm。
实施例23
(RS)-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例6，使用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(CAS-No. 942185-01-5)，使100 mg(323 µmol)(RS)-4-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照实施例23a制备)转化，后处理并纯化之后，得到23.5 mg(17%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.00-1.11(6H), 1.79(1H), 2.05(1H), 2.59(1H), 2.90(2H), 3.08(1H), 3.26(1H), 3.41(1H), 3.85(1H), 7.81(1H), 8.11(1H), 8.27(1H),8.33(1H), 8.58(1H), 13.58(1H)ppm。
实施例23a
(RS)-4-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用丙-2-胺，使13.2 g(49.0 mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例23b制备)转化，后处理并纯化之后，得到11.4 g(71%)的标题化合物。
实施例23b
(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
类似于实施例11，使20.0 g(37.4 mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例23c制备)转化，后处理并纯化之后，得到17.2 g(95%)的标题化合物。
实施例23c
(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将含有195 g(700.6 mmol)(RS)-4-羟基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照WO2005/10008制备)、1.92升甲苯，195 ml N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和78.4 ml三氯氧磷的混合物在80℃下加热过夜。将该混合物倒入碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，将残余物用二异丙醚结晶，得到120 g(58%)的标题化合物。
实施例24
(RS)-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例6，使100 mg(323 µmol)(RS)-4-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照实施例23a制备)转化，后处理并纯化之后，得到33.3 mg(24%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.01-1.10(6H), 1.80(1H), 2.07(1H), 2.58(1H), 2.90(2H), 3.05-3.45(2H), 3.84(1H), 7.84(1H), 8.21(1H), 8.36(1H), 8.50(1H), 8.63(1H), 8.82(1H), 13.54(1H)ppm。
实施例25
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例7，使70 mg(200 µmol)(RS)-(4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(按照中间体实施例25a制备)转化，后处理并纯化之后，得到38.0 mg(38%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.81(1H), 2.04(1H), 2.21(3H), 2.30(2H), 2.37(2H),2.84-3.06(2H), 3.13-3.29(3H), 3.50(2H), 3.57(2H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.36(2H), 8.60(1H), 13.61(1H)ppm。
实施例25a
(RS)-(4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
类似于实施例18，使用1-甲基哌嗪，使500 mg(1.861 mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例23b制备)转化，后处理并纯化之后，得到204 mg(28%)的标题化合物。
实施例26
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例7，使用1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺，使70 mg(200 µmol)(RS)-(4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(按照中间体实施例25a制备)转化，后处理并纯化之后，得到14.6 mg(16%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.81(1H), 2.10(1H), 2.19(3H), 2.25-2.38(4H), 2.86-3.04(2H), 3.16(1H), 3.27(2H), 3.50(2H), 3.56(2H), 8.24(1H), 8.33(1H), 8.53(1H), 8.68(1H), 8.84(1H), 13.55(1H)ppm。
实施例27
(RS)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例6，使用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，使60 mg(203 µmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照中间体实施例27a制备)转化，后处理并纯化之后，得到10.6 mg(13%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.76(1H), 2.05(1H), 2.85(3H), 2.87-2.98(2H), 3.07(3H), 3.10-3.23(2H), 3.31(1H), 8.11(1H), 8.27(1H), 8.34(2H), 8.58(1H), 13.58(1H)ppm。
实施例27a
(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基甲胺，使500 mg(1.861 mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例23b制备)转化，后处理并纯化之后，得到350 mg(64%)的标题化合物。
实施例28
(RS)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例6，使60 mg(203 µmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照中间体实施例27a制备)转化，后处理并纯化之后，得到24.7 mg(29%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.76(1H), 2.10(1H), 2.85(3H), 2.86-2.97(2H), 3.07(3H), 3.11(1H), 3.24(2H), 8.21(1H), 8.32(1H), 8.51(1H), 8.66(1H), 8.81(1H),13.53(1H)ppm。
实施例29
(RS)-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺
类似于实施例6，使用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，使60 mg(205 µmol)(RS)-4-氯-N-异丙基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(按照中间体实施例29a制备)转化，后处理并纯化之后，得到58.7 mg(70%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.04(6H), 1.77(1H), 1.95(1H), 2.51(1H), 2.68(1H),2.94(1H), 3.09(1H), 3.36(1H), 3.84(1H), 7.75(1H), 8.03(1H), 8.06(1H), 8.20(1H), 8.33(1H), 8.60(1H), 11.42(1H), 13.50(1H)ppm。
实施例29a
(RS)-4-氯-N-异丙基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺
类似于实施例18，使用丙-2-胺，使550 mg(2.19 mmol)(RS)-4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(按照中间体实施例29b制备)转化，后处理并纯化之后，得到526.7 mg(82%)的标题化合物。
实施例29b
(RS)-4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸
类似于实施例11，使4.56 g(16.3 mmol)(RS)-4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸乙酯(按照中间体实施例29c制备)转化，后处理并纯化之后，得到3.57 g(83%)的标题化合物。
实施例29c
(RS)-4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸乙酯
将含有412 mg(1.58 mmol)(RS)-4-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸乙酯(按照中间体实施例29d制备)和8.82 ml三氯氧磷的混合物在100℃下加热1小时。除去试剂，并色谱纯化残余物，得到321.6 mg(73%)的标题化合物。
实施例29d
(RS)-4-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸乙酯
将含有3.17 g(11.37 mmol)4-[(6-羟基嘧啶-4-基)亚联氨基]环己烷甲酸乙酯(按照中间体实施例29e制备)和20 ml二甲苯的混合物在250℃、在微波照射下加热5小时。滤出固体，用二乙醚洗涤，得到2.83 g(95%)的标题化合物。
实施例29e
4-[(6-羟基嘧啶-4-基)亚联氨基]环己烷甲酸乙酯
将含有4.29 g(34.0 mmol)6-肼基嘧啶-4-醇/6-肼基嘧啶-4(1H)-酮(CAS-NO∶29939-37-5)、8.69 g 4-氧代环己烷甲酸乙酯和69 ml乙醇的混合物在回流下加热1.5小时。冷却至3℃后，滤出沉淀的固体，用二乙醚洗涤，得到6.83 g(72%)的标题化合物。
实施例30
(RS)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺
类似于实施例7，使80 mg(287 µmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(按照中间体实施例27a制备)转化，后处理并纯化之后，得到73.3mg(64%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.79(1H), 1.99(1H), 2.74-2.95(3H), 2.85(3H), 3.01-3.19(2H), 3.09(3H), 8.15(1H), 8.23(1H), 8.36(1H), 8.59(1H), 9.75(1H), 12.56(1H), 13.84(1H)ppm。
实施例31
(RS)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺
类似于实施例7，使用1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺，使80 mg(287 µmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(按照中间体实施例27a制备)转化，后处理并纯化之后，得到9.4 mg(8%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.77(1H), 1.98(1H), 2.67-2.84(2H), 2.89(3H), 2.95-3.14(3H), 3.10(3H), 7.95(1H), 8.19(1H), 8.28(1H), 8.72(1H), 8.78(1H), 11.54(1H), 13.42(1H)ppm。
实施例32
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基]甲酮
类似于实施例7，使60 mg(180 µmol)(RS)-(4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(按照中间体实施例32a制备)转化，后处理并纯化之后，得到10.4 mg(13%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.81(1H), 1.95(1H), 2.25(3H), 2.29-2.46(3H), 2.67-2.85(2H), 2.92-3.13(3H), 3.33-3.38(1H), 3.39-3.69(4H), 8.07(1H), 8.09(1H),8.20(1H), 8.39(1H), 8.64(1H), 11.44(1H), 13.50(1H)ppm。
实施例32a
(RS)-(4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
类似于实施例18，使用1-甲基哌嗪，使500 mg(1.99 mmol)(RS)-4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(按照中间体实施例29b制备)转化，后处理并纯化之后，得到411 mg(62%)的标题化合物。
实施例33
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基]甲酮
类似于实施例7，使用1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺，使60 mg(180 µmol)(RS)-(4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(按照中间体实施例32a制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.0 mg(5%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.78(1H), 1.96(1H), 2.20(3H), 2.24-2.39(4H), 2.65-2.86(2H), 2.99-3.17(3H), 3.46-3.63(4H), 7.98(1H), 8.20(1H), 8.28(1H), 8.70(1H), 8.79(1H), 11.56(1H), 13.45(1H)ppm。
实施例34
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮
类似于实施例18，使用吗啉，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到43.5 mg(35%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.86(1H), 2.12(1H), 2.86-3.05(2H), 3.12-3.29(3H),3.45-3.66(8H), 4.02(3H), 8.01(1H), 8.09(1H), 8.41(1H), 8.82(1H), 13.37(1H)ppm。
实施例34a
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
类似于实施例11，使2.60 g(6.13 mmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例34b制备)转化，后处理并纯化之后，得到2.36 g(97%)的标题化合物。
实施例34b
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸酯
将含有2.38 g(8.01 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例34c制备)、1.32 g 6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(按照中间体实施例34f制备)和25 ml乙醇的混合物在回流下加热过夜。加入1.2 ml三乙胺，并用乙醇重结晶，将沉淀纯化，得到2.60 g(76%)的标题化合物。
实施例34c
(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将含有27.6 g(64.6 mmol)(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(按照中间体实施例34d制备)、830 ml乙醇和24.4 ml四乙醇化钛(4+)的混合物回流20小时。加入1.4升乙酸乙酯和18 ml水，并将该混合物搅拌30分钟。加入硅胶，并继续搅拌10分钟。通过硅藻土过滤该混合物，除去溶剂，并色谱纯化残余物，得到18.8 g(93%)的标题化合物。
实施例34d
(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(A)和(4S,5R)-3-{[(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(B)
在-78℃，向26.8 g(4S,5R)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮的428 ml四氢呋喃溶液中加入70 ml正丁基锂(2.5M，在己烷中)，并将该混合物在-60℃下搅拌1小时。加入45.8 g(159 mmol)4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-甲酰氯(按照中间体实施例34e制备)的428 ml四氢呋喃溶液，并在-70℃下继续搅拌1小时。将该混合物倒入水中，除去四氢呋喃，滤出沉淀，用水洗涤，并在二氯甲烷中拆分。用硫酸钠干燥有机层，而后加入乙腈。除去二氯甲烷，滤出沉淀，用乙腈和二乙醚洗涤，得到27.6 g(38%)的标题化合物A。静置过夜，从母液中获得第二个沉淀，得到25.5 g(35%)的标题化合物B。
实施例34e
4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-甲酰氯
将含有42.87 g(159 mmol)4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例23b制备)和349 ml亚硫酰氯的混合物在100℃下加热3小时。除去试剂，得到标题化合物，它不用进一步纯化，直接使用。
实施例34f
6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
将含有4.00 g(20.6 mmol)6-甲氧基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(按照中间体实施例34g制备)、120 ml乙醇、120 ml四氢呋喃和1.10 g钯/炭(10%)的混合物在23℃、在氢气氛围中搅拌过夜。除去催化剂和溶剂，得到3.26 g(96%)的标题化合物。
实施例34g
6-甲氧基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在0℃，将2.2 ml发烟硝酸小心地加入到6.8 ml乙酸酐中。分为几部分加入1.00 g(mmol)6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(CAS-No. 1260664-24-1)，将该混合物在10℃下搅拌22小时，并倾倒在冰上。小心地加入碳酸氢钠，直到pH值在2和3之间为止，并将该混合物用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，结晶纯化残余物，得到640 mg(39%)的标题化合物。
实施例35
氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于实施例18，使用氮杂环丁烷，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到44.8 mg(39%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.11(1H), 2.17-2.27(2H), 2.76(1H), 2.90(2H), 3.13(1H), 3.24(1H), 3.88(2H), 4.02(3H), 4.24(2H), 8.01(1H), 8.09(1H),8.41(1H), 8.83(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例36
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于实施例18，使用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到27.6 mg(21%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.07-1.15(6H), 1.85(1H), 2.09(1H), 2.27(1H), 2.77(1H), 2.87-3.06(2H), 3.23(3H), 3.44(1H), 3.52(1H), 3.99(1H), 4.01(3H), 4.31(1H), 8.01(1H), 8.08(1H), 8.40(1H), 8.81(1H), 13.36(1H)ppm。
实施例37
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基丙-2-胺，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到57.8 mg(48%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.05+1.18(6H), 1.84(1H), 2.10(1H), 2.71+2.91(3H),2.85-3.06(2H), 3.07-3.25(3H), 4.02(3H), 4.29+4.72(1H), 8.02(1H), 8.08(1H),8.40-8.42(1H), 8.82+8.86(1H), 13.33(1H)ppm。
实施例38
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基丙-1-胺，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到66.0 mg(55%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.83+0.87(3H), 1.49+1.57(2H), 1.84(1H), 2.10(1H),2.85+3.08(3H), 2.88-3.03(2H), 3.12-3.43(5H), 4.02(3H), 8.01(1H), 8.08(1H),8.41(1H), 8.82+8.86(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例39
(7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基乙胺，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到51.3 mg(44%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.03+1.15(3H), 1.84(1H), 2.10(1H), 2.85+3.07(3H),2.86-3.02(2H), 3.10-3.52(5H), 4.02(3H), 8.01(1H), 8.08(1H), 8.41(1H), 8.83+8.85(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例40
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
类似于实施例18，使用(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到53.7mg(42%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.75-1.92(3H), 2.12(1H), 2.80-3.03(3H), 3.08-3.25(3H), 3.53+3.65(1H), 3.58+3.72(1H), 3.76(1H), 4.01(3H), 4.61+4.66(1H), 4.77+4.87(1H), 8.01(1H), 8.07(1H), 8.40+8.41(1H), 8.80+8.85(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例41
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
类似于实施例18，使用(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到38.1mg(30%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.75-1.96(3H), 2.16(1H), 2.77-3.25(5H), 3.51+3.65(1H), 3.60+3.73(1H), 3.74(2H), 4.01(3H), 4.61+4.67(1H), 4.78+4.86(1H), 8.01(1H), 8.09(1H), 8.42(1H), 8.86+8.88(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例42
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
类似于实施例18，使用1-甲基哌嗪，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到80.2 mg(63%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.85(1H), 2.10(1H), 2.19(3H), 2.25-2.38(4H), 2.85-3.01(2H), 3.14-3.25(3H), 3.50(2H), 3.58(2H), 4.02(3H), 8.01(1H), 8.08(1H),8.41(1H), 8.83(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例43
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到65.0 mg(48%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.21(1H), 1.35(1H), 1.73-1.90(3H), 2.10(1H), 2.20(6H), 2.36(1H), 2.61(1H), 2.84-3.24(6H), 4.02(3H), 4.06(1H), 4.41(1H), 8.02(1H), 8.08(1H), 8.41(1H), 8.83(1H), 13.34(1H)ppm。
实施例44
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-3-甲基吗啉，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到51.1 mg(40%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.15+1.31(3H), 1.90(1H), 2.09(1H), 2.85-3.89(11H),4.02(3H), 4.14+4.42(1H), 8.01(1H), 8.08(1H), 8.41(1H), 8.82(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例45
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3S)-3-甲基吗啉，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到83.0 mg(65%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.16+1.29(3H), 1.83(1H), 2.10(1H), 2.84-3.90(11H),4.02(3H), 4.13+4.43(1H), 8.02(1H), 8.08(1H), 8.42(1H), 8.85(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例46
(7S)-N-乙基-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-乙基丙-2-胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到18.6 mg(15%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.04-1.23(9H), 1.84(1H), 2.07(1H), 2.85-36(7H),4.24+4.55(1H), 8.24(1H), 8.33(1H), 8.54(1H), 8.69(1H), 8.84(1H), 13.54(1H)ppm。
实施例46a
(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
类似于实施例11，使1.79 g(4.53 mmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例46b制备)转化，后处理并纯化之后，得到1.53 g(88%)的标题化合物。
实施例46b
(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将含有1.20 g(4.04 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例34c制备)、515 mg 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(CAS-No.1049672-75-4)和36 ml乙醇的混合物在150℃、在微波照射下加热。用乙醇和二乙醚洗涤沉淀，得到618 mg(39%)的标题化合物。
实施例47
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到38.9 mg(30%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.05-1.15(6H), 1.81(1H), 2.08+2.16(1H), 2.84-3.01(2H), 2.95+3.20(3H), 3.14-3.44(5H), 4.49+4.56(1H), 8.24(1H), 8.34(1H), 8.53(1H), 8.68(1H), 8.84(1H), 13.53(1H)ppm。
实施例48
(7S)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到37.6 mg(28%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.12(1H), 2.53(2H), 2.87+3.12(3H), 2.93(2H), 3.05-3.72(5H), 8.24(1H), 8.34(1H), 8.54(1H), 8.68(1H), 8.84(1H), 13.54(1H)ppm。
实施例49
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-(2-甲氧基乙基)丙-1-胺，使50 mg(136µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到6.9 mg(9%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.80-0.89(3H), 1.41-1.62(2H), 1.85(1H), 2.09(1H),2.85-3.03(2H), 3.07-3.66(12H), 4.02(3H), 8.02(1H), 8.10(1H), 8.41(1H), 8.84(1H), 13.36(1H)ppm。
实施例50
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将含有31.1 mg(63 µmol)(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照实施例49制备)、0.7 ml乙醇和15.7 µl盐酸(4M，在二噁烷中)的混合物在微波照射下、在140℃下加热两个小时。加入100µL三乙胺，并将该混合物色谱纯化，得到15.1 mg(47%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.80-0.88(3H), 1.44-1.61(2H), 1.86(1H), 2.07(1H),2.84-3.04(2H), 3.07-3.66(12H), 8.09(1H), 8.55(1H), 8.88(1H), 8.96(1H), 12.40(1H), 13.05(1H)ppm。
实施例51
(7S)-N-丁基-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基丁-1-胺，使50 mg(148µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到17.1 mg(24%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.86-0.95(3H), 1.27(2H), 1.40-1.59(2H), 1.83(1H),2.09(1H), 2.85+3.07(3H), 2.93(2H), 3.03-3.45(5H), 4.02(3H), 8.02(1H), 8.10(1H), 8.41(1H), 8.81+8.85(1H), 13.38(1H)ppm。
实施例52
(7S)-N-丁基-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例50，使42.5 mg(91 µmol)(7S)-N-丁基-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照实施例51制备)转化，后处理并纯化之后，得到6.9 mg(16%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.89(3H), 1.26(2H), 1.40-1.59(2H), 1.85(1H), 2.10(1H), 2.85+3.07(3H), 2.86-3.45(7H), 8.08(1H), 8.55(1H), 8.89(1H), 8.96(1H),12.46(1H), 13.04(1H)ppm。
实施例53
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基甲胺，使50 mg(169 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)，后处理并纯化之后，得到32.7 mg(43%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.82(1H), 2.12(1H), 2.87(3H), 2.93(2H), 3.10(3H),3.13-3.28(3H), 4.01(3H), 8.02(1H), 8.10(1H), 8.41(1H), 8.83(1H), 13.38(1H)ppm。
实施例54
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例50，使31 mg(73 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照实施例53制备)转化，后处理并纯化之后，得到10.1 mg(32%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.82(1H), 2.12(1H), 2.87(3H), 2.90-3.02(2H), 3.10(3H), 3.16-3.26(3H), 8.07(1H), 8.55(1H), 8.90(1H), 8.95(1H), 12.47(1H), 13.03(1H)ppm。
实施例55
氮杂环丁烷-1-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用氮丙啶，使78 mg(213 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到63.1 mg(69%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.78(1H), 2.10(1H), 2.21(2H), 2.72(1H), 2.80-2.98(2H), 3.14-3.28(2H), 3.88(2H), 4.24(2H), 8.24(1H), 8.34(1H), 8.53(1H), 8.68(1H), 8.84(1H), 13.50(1H)ppm。
实施例56
(7S)-N,N-二(2-甲氧基乙基)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到42.6 mg(11%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.81(1H), 2.07(1H), 2.92(2H), 3.11-3.67(11H), 3.25(3H), 3.26(3H), 8.24(1H), 8.35(1H), 8.53(1H), 8.68(1H), 8.84(1H), 13.55(1H)ppm。
实施例57
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到25.3 mg(21%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.11(1H), 2.87+3.12(3H), 2.93(2H), 3.08-3.64(7H), 3.25+3.27(3H), 8.24(1H), 8.35(1H), 8.54(1H), 8.69(1H), 8.84(1H),13.55(1H)ppm。
实施例58
(7S)-N-乙基-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基乙胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到30.0 mg(25%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.03+1.15(3H), 1.80(1H), 1.78(1H), 2.10(1H), 2.84+3.06(3H), 2.93(2H), 3.08(1H), 3.22-3.49(3H), 8.24(1H), 8.35(1H), 8.54(1H),8.69(1H), 8.84(1H), 13.55(1H)ppm。
实施例59
(7S)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基甲胺，使50 mg(169 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到30.0 mg(43%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.78(1H), 2.08(1H), 2.87(3H), 2.93(2H), 3.09(3H),3.13-3.36(3H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.36(2H), 8.61(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例59a
(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
类似于实施例11，使5.13 g(13.0 mmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例59b制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.93 g(98%)标题化合物。
实施例59b
(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
类似于中间体实施例34b，使用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(CAS-No. 942185-01-5)，使5.00 g(16.8 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例34c制备)转化，后处理并纯化之后，得到5.05 g(72%)标题化合物。
实施例60
(7S)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例46b，使89 mg(301 µmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照中间体实施例60a制备)转化，后处理并纯化之后，得到46.4 mg(37%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.79(1H), 2.12(1H), 2.87(3H), 2.93(2H), 3.09(3H),3.15(1H), 3.27(2H), 8.24(1H), 8.34(1H), 8.54(1H), 8.69(1H), 8.84(1H), 13.53(1H)ppm。
实施例60a
(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基甲胺，使2.64 g(9.82 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例60b制备)转化，后处理并纯化之后，得到2.74 g(94%)标题化合物。
实施例60b
(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
类似于实施例11，使5.00 g(16.8 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例34c制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.35 g(96%)标题化合物。
实施例61
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](哌啶-1-基)甲酮
类似于实施例18，使用哌啶，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例61a制备)转化，后处理并纯化之后，得到20.0 mg(16%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.56(4H), 1.63(2H), 3.61(4H), 8.13(1H), 8.25(1H),8.46(1H), 8.51(1H), 8.66(1H), 12.69(1H), 13.59(1H)ppm。
实施例61a
5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例11，使1.71 g(4.26 mmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(按照实施例12制备)转化，后处理并纯化之后，得到1.68 g(99%)标题化合物。
实施例62
5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例18，使用N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺，使200 mg(495 µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例62a制备)的混合物转化，后处理并纯化之后，得到31.7 mg(12%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.10-2.25(6H), 3.03(3H), 3.35-3.63(4H), 4.12(3H),7.97-8.07(1H), 8.44(1H), 8.65-8.75(1H), 9.28(1H), 13.05-13.56(1H)ppm。
实施例62a
5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(A)和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(B)
类似于实施例11，使1.65 g(3.81 mmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(按照中间体实施例62b制备)的混合物转化，后处理并纯化之后，得到1.52 g(50%)标题化合物A和B的混合物(没有分离)。
实施例62b
5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(A)和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(B)
类似于实施例6，使用6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(按照中间体实施例34f制备)，使1.94 g(6.36 mmol)5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(按照中间体实施例61c制备)转化，后处理并纯化之后，得到1.65 g(60%)标题化合物A和B的混合物(没有分离)。
实施例63
5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例18，使用N,N,N'-三甲基乙-1,2-二胺，使200 mg(495 µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例62a制备)的混合物转化，后处理并纯化之后，得到68.6 mg(28%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.10(3H), 2.26(3H), 3.02(3H), 3.34-3.70(4H), 8.09(1H), 8.16(1H), 8.47(1H), 9.04(1H), 9.26-9.40(1H), 11.78-12.63(1H), 12.70-13.24(1H)ppm。
实施例64
{5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使200 mg(495 µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例62a制备)的混合物转化，后处理并纯化之后，得到32.2 mg(12%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.39(2H), 1.79(2H), 2.17(6H), 2.37(1H), 2.82-3.31(4H), 4.10(3H), 8.03(1H), 8.39(1H), 8.64(1H), 9.28(1H), 13.33(1H)ppm。
实施例65
{5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使200 mg(495 µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例62a制备)的混合物转化，后处理并纯化之后，得到32.2 mg(12%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.39(2H), 1.79(2H), 2.18(6H), 2.39(1H), 2.83-3.69(4H), 8.08(1H), 8.46(1H), 9.02(1H), 9.30(1H), 12.26(1H), 13.05(1H)ppm。
实施例66
{5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-3-甲基吗啉，使200 mg(495 µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例62a制备)的混合物转化，后处理并纯化之后，得到9.6 mg(4%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.28(3H), 3.19-3.73(6H), 3.88(1H), 4.11(3H), 8.03(1H), 8.44(1H), 8.66(1H), 9.26(1H), 12.73(1H), 13.33(1H)ppm。
实施例67
{5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}(吗啉-4-基)甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-3-甲基吗啉，使200 mg(495µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例62a制备)的混合物转化，后处理并纯化之后，得到28.0 mg(12%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=3.40-3.76(8H), 4.11(3H), 8.03(1H), 8.44(1H), 8.67(1H), 9.25(1H), 12.74(1H), 13.34(1H)ppm。
实施例68
{5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}(吗啉-4-基)甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-3-甲基吗啉，使200 mg(495 µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例62a制备)的混合物转化，后处理并纯化之后，得到59.0 mg(26%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=3.41-3.72(8H), 8.08(1H), 8.47(1H), 9.03(1H), 9.32(1H), 12.41(1H), 13.04(1H)ppm。
实施例69
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例14制备)转化，后处理并纯化之后，得到20.9 mg(15%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.40(2H), 1.80(2H), 2.19(6H), 2.26(1H), 2.40(1H),2.85-3.72(3H), 8.26(1H), 8.49(1H), 8.72(1H), 8.85(1H), 8.87(1H), 12.74(1H),13.55(1H)ppm。
实施例70
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-3-甲基吗啉，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例14制备)转化，后处理并纯化之后，得到17.1 mg(13%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.29(3H), 3.42(2H), 3.64(2H), 3.87(1H), 8.28(1H),8.50(1H), 8.78(1H), 8.88(2H), 12.98(1H)ppm。
实施例71
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吗啉-4-基)甲酮
类似于实施例18，使用吗啉，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例14制备)转化，后处理并纯化之后，得到27.8 mg(23%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=3.30-3.75(8H), 8.26(1H), 8.50(1H), 8.74(1H), 8.85(1H), 8.87(1H), 12.85(1H), 13.56(1H)ppm。
实施例72
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](哌啶-1-基)甲酮
类似于实施例18，使用哌啶，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例14制备)转化，后处理并纯化之后，得到21.0 mg(17%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.56(4H), 1.63(2H), 3.37(2H), 3.61(2H), 8.29(1H),8.50(1H), 8.75(1H), 8.89(1H), 8.93(1H), 12.96(1H)ppm。
实施例73
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-3-甲基吗啉，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例61a制备)转化，后处理并纯化之后，得到23.1 mg(17%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.28(3H), 3.21-3.49(4H), 3.53-3.75(2H), 3.87(1H),8.13(1H), 8.26(1H), 8.47(1H), 8.51(1H), 8.66(1H), 12.74(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例74
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吗啉-4-基)甲酮
类似于实施例18，使用吗啉，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例61a制备)转化，后处理并纯化之后，得到33.2 mg(26%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=3.24-3.70(8H), 8.13(1H), 8.26(1H), 8.49(1H), 8.51(1H), 8.66(1H), 12.73(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例75
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3S)-3-甲基吗啉，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例61a制备)转化，后处理并纯化之后，得到21.9 mg(17%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.28(3H), 3.20-3.48(4H), 3.55-3.74(2H), 3.87(1H),8.13(1H), 8.26(1H), 8.47(1H), 8.51(1H), 8.66(1H), 12.75(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例76
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例18，使用N,N-二甲基甘氨酰胺，使100 mg(339 µmol)4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例11制备)转化，后处理并纯化之后，得到5.0 mg(4%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.87(3H), 3.01(3H), 3.10(1H), 4.15(2H), 7.59(1H),8.19(1H), 8.22(1H), 8.41(1H), 8.75(1H), 8.86(1H), 10.22(1H), 13.46(1H)ppm。
实施例77
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例18，使用N,N,N'-三甲基乙-1,2-二胺，使100 mg(339 µmol)4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例11制备)转化，后处理并纯化之后，得到29.0 mg(23%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.18(6H), 2.93-3.39(2H), 3.30(3H), 3.62(2H), 7.53(1H), 8.22(1H), 8.41(1H), 8.84(2H), 10.14(1H), 12.15(1H), 13.47(1H)ppm。
实施例78
N-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-苄基-N,N'-二甲基乙-1,2-二胺，使50 mg(169 µmol)4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例11制备)转化，后处理并纯化之后，得到5.0 mg(6%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.17(3H), 2.60(2H), 3.30(3H), 3.52(2H), 3.68(2H),7.16-7.34(5H), 7.60(1H), 8.23(1H), 8.41(1H), 8.85(2H), 10.19(1H), 12.17(1H),13.49(1H)ppm。
实施例79
2-(2-苯基乙基)-N-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺
类似于中间体实施例46b，使40 mg(145 µmol)7-氯-2-(2-苯基乙基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(按照中间体实施例79a制备)转化，后处理并纯化之后，得到9.4 mg(16%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=3.18(2H), 3.49(2H), 7.17-7.36(5H), 8.26(1H), 8.60(1H), 8.62(1H), 8.89(1H), 9.26(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例79a
7-氯-2-(2-苯基乙基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶
类似于中间体实施例7a，使485 mg(1.89 mmol)2-(2-苯基乙基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇(按照中间体实施例79b制备)转化，后处理并纯化之后，得到226 mg(43%)标题化合物。
实施例79b
2-(2-苯基乙基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇
将含有789 mg(2.66 mmol)N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-苯基丙酰胺(按照中间体实施例79c制备)、7.5 ml乙醇、203 mg硫脲和35.7 µl甲酸的混合物在90℃下加热12小时。将形成的沉淀用乙醇和二乙醚洗涤，色谱纯化，得到230 mg(34%)标题化合物。
实施例79c
N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-苯基丙酰胺
将含有1.00 g(6.10 mmol)4,6-二氯嘧啶-5-胺(CAS-No. 5413-85-4)、4 ml四氢呋喃和1.82 ml 3-苯基丙酰基氯的混合物在70℃下加热过夜。加入二氯甲烷和甲醇，除去溶剂，色谱纯化残余物，得到794 mg(44%)标题化合物。
实施例80
(7S)-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用丙-2-胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到27.7 mg(24%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.07(6H), 1.83(1H), 2.11(1H), 2.61(1H), 2.93(2H),3.15(1H), 3.25(1H), 3.87(1H), 7.84(1H), 8.24(1H), 8.39(1H), 8.53(1H), 8.66(1H), 8.85(1H), 13.55(1H)ppm。
实施例81
(7S)-N-甲基-N-丙基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基丙-1-胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到32.4 mg(27%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.83+0.87(3H), 1.44-1.62(2H), 1.81(1H), 2.10(1H),2.85+3.07(3H), 2.86-3.01(2H), 3.09-3.41(5H), 8.24(1H), 8.34(1H), 8.53(1H),8.68(1H), 8.83(1H), 13.56(1H)ppm。
实施例82
1-{[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈
类似于实施例18，使用氮杂环丁烷-3-甲腈，使70 mg(191 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到70.2 mg(81%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.77(1H), 2.12(1H), 2.68-3.02(3H), 3.12-3.42(2H),3.81(1H), 4.05(1H), 4.18(1H), 4.51(2H), 8.24(1H), 8.36(1H), 8.53(1H), 8.67(1H), 8.84(1H), 13.58(1H)ppm。
实施例83
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，使75 mg(205 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.3 mg(4%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.76(1H), 2.10(1H), 2.71(1H), 2.82-2.95(2H), 3.15-3.29(2H), 4.05(2H), 4.41(2H), 4.68(4H), 8.24(1H), 8.36(1H), 8.53(1H), 8.67(1H), 8.84(1H), 13.53(1H)ppm。
实施例84
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到95.1 mg(72%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.60-1.84(2H), 1.99-2.20(9H), 2.59-2.74(1H), 2.92-3.05(3H), 3.17-3.65(4H), 3.77+3.86(1H), 8.24(1H), 8.34(1H), 8.53(1H), 8.69(1H), 8.84(1H), 13.49(1H)ppm。
实施例85
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到103 mg(78%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.58-1.83(2H), 1.98-2.21(9H), 2.61+2.72(1H), 2.89-3.04(3H), 3.18-3.46(4H), 3.73+3.81(1H), 8.24(1H), 8.34(1H), 8.54(1H), 8.69(1H), 8.83(1H), 13.48(1H)ppm。
实施例86
吗啉-4-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用吗啉，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到67.8 mg(54%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.81(1H), 2.11(1H), 2.87-3.04(2H), 3.10-3.41(3H),3.45-3.66(8H), 8.24(1H), 8.34(1H), 8.54(1H), 8.69(1H), 8.83(1H), 13.55(1H)ppm。
实施例87
[(3S)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3S)-3-甲基吗啉，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到24.1 mg(19%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.16+1.29(3H), 1.79(1H), 2.10(1H), 2.82-4.46(12H),8.24(1H), 8.32(1H), 8.53(1H), 8.68(1H), 8.83(1H), 13.58(1H)ppm。
实施例88
[(3R)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-3-甲基吗啉，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到27.4 mg(21%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.15+1.31(3H), 1.87(1H), 2.10(1H), 2.86-4.45(12H),8.24(1H), 8.34(1H), 8.54(1H), 8.69(1H), 8.83(1H), 13.53(1H)ppm。
实施例89
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到13.1 mg(10%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.10(6H), 1.81(1H), 2.10(1H), 2.26(1H), 2.76(1H),2.87-3.03(2H), 3.11-3.60(5H), 3.95(1H), 4.31(1H), 8.24(1H), 8.34(1H), 8.54(1H), 8.69(1H), 8.84(1H), 13.54(1H)ppm。
实施例90
(4-甲基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用1-甲基哌嗪，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到66.5 mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.10(1H), 2.19(3H), 2.27(2H), 2.34(2H),2.82-3.03(2H), 3.10-3.40(3H), 3.50(2H), 3.56(2H), 8.24(1H), 8.33(1H), 8.53(1H), 8.68(1H), 8.84(1H), 13.55(1H)ppm。
实施例91
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使100 mg(273 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到39.5 mg(29%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.20(1H), 1.35(1H), 1.71-1.87(3H), 2.10(1H), 2.17(6H), 2.32(1H), 2.61(1H), 2.84-3.37(6H), 4.03(1H), 4.40(1H), 8.24(1H), 8.33(1H), 8.53(1H), 8.69(1H), 8.84(1H), 13.56(1H)ppm。
实施例92
(7S)-N-乙基-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基乙胺，使80 mg(218 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到69.3 mg(89%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.03+1.15(3H), 1.81(1H), 2.05(1H), 2.84+3.06(3H),2.86-3.02(2H), 3.08-3.39(4H), 3.44(1H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.34(1H), 8.36(1H), 8.61(1H), 13.59(1H)ppm。
实施例93
(7S)-N-甲基-N-丙基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基丙-1-胺，80 mg(218 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到71.6 mg(74%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.83+0.87(3H), 1.44-1.62(2H), 1.81(1H), 2.05(1H),2.85+3.07(3H), 2.87-3.02(2H), 3.08-3.40(5H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.34(1H),8.36(1H), 8.61(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例94
(7S)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺，使70 mg(191 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到57.1 mg(91%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.79(1H), 2.06(1H), 2.43-2.60(2H), 2.87+3.12(3H),2.93(2H), 3.13-3.70(5H), 8.13(1H), 8.24-8.47(3H), 8.60(1H), 13.59(1H)ppm。
实施例95
(7S)-N-甲基-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基丙-2-胺，使80 mg(218 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到55.6 mg(57%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.05+1.18(6H), 1.81(1H), 2.04(1H), 2.71+2.90(3H),2.84-3.35(5H), 4.26+4.72(1H), 8.13(1H), 8.24-8.45(1H), 8.30(1H), 8.36(1H),8.61(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例96
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，使300 mg(819 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到241 mg(64%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.06(1H), 2.87+3.12(3H), 2.93(2H), 3.14-3.34(3H), 3.25+3.28(3H), 3.41-3.53(3H), 3.59(1H), 8.13(1H), 8.22-8.42(1H),8.30(1H), 8.36(1H), 8.61(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例97
氮杂环丁烷-1-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用氮杂环丁烷，使80 mg(218 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到47.2 mg(51%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.77(1H), 2.06(1H), 2.22(2H), 2.74(1H), 2.90(2H),3.17(1H), 3.32(1H), 3.88(2H), 4.17-4.32(2H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.34(1H),8.36(1H), 8.61(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例98
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，使75 mg(205 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到17.2 mg(18%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.75(1H), 2.05(1H), 2.73(1H), 2.89(2H), 3.15(1H),3.29(1H), 4.05(2H), 4.38(1H), 4.44(1H), 4.67(4H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.33(1H), 8.36(1H), 8.60(1H), 13.59(1H)ppm。
实施例99
1-{[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈
类似于实施例18，使用氮杂环丁烷-3-甲腈，使70 mg(191 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到45.80 mg(53%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.76(1H), 2.08(1H), 2.70-2.99(3H), 3.15(1H), 3.28(1H), 3.81(1H), 4.04(1H), 4.18(1H), 4.41-4.61(2H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.36(2H), 8.60(1H), 13.61(1H)ppm。
实施例100
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使70 mg(191 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到60.2 mg(65%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.55-1.88(2H), 1.96-2.13(2H), 2.16(6H), 2.54-2.76(1H), 2.86-3.04(4H), 3.11-3.28(2H), 3.51-3.82(3H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.36(2H), 8.60(1H), 13.62(1H)ppm。
实施例101
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使75 mg(205 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到28.7 mg(29%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.59-1.84(2H), 1.97-2.14(2H), 2.16(6H), 2.59-2.75(1H), 2.91-3.06(3H), 3.12-3.64(5H), 3.79+3.89(1H), 8.13(1H), 8.29(1H), 8.33(1H), 8.36(1H), 8.60(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例102
吗啉-4-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用吗啉，使80 mg(218 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到69.3 mg(69%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.82(1H), 2.06(1H), 2.87-3.03(2H), 3.19(2H), 3.32(1H), 3.44-3.66(8H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.34(1H), 8.36(1H), 8.61(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例103
[(3R)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-3-甲基吗啉，使80 mg(218 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到64.2 mg(62%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.16+1.31(3H), 1.87(1H), 2.03(1H), 2.84-4.47(12H),8.13(1H), 8.30(1H), 8.33(1H), 8.36(1H), 8.60(1H), 13.60(1H)ppm。
实施例104
[(3S)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3S)-3-甲基吗啉，使80 mg(218µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到75.3 mg(73%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.15+1.29(3H), 1.79(1H), 2.03(1H), 2.84-4.47(12H),8.13(1H), 8.30(1H), 8.33(1H), 8.36(1H), 8.60(1H), 13.61(1H)ppm。
实施例105
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉，使80 mg(218 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到74.0 mg(69%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.10(6H), 1.81(1H), 2.05(1H), 2.27(1H), 2.77(1H),2.83-3.05(2H), 3.14-3.58(5H), 3.95(1H), 4.31(1H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.36(2H), 8.60(1H), 13.62(1H)ppm。
实施例106
(4-甲基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用1-甲基哌嗪，使80 mg(218 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到58.0 mg(56%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.82(1H), 2.04(1H), 2.19(3H), 2.27(2H), 2.34(2H),2.84-3.02(2H), 3.12-3.43(3H), 3.45-3.61(4H), 8.13(1H), 8.23-8.46(3H), 8.60(1H), 13.61(1H)ppm。
实施例107
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使80 mg(218 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到36.4 mg(33%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.20(1H), 1.34(1H), 1.70-1.89(3H), 2.04(1H), 2.17(6H), 2.24-2.40(2H), 2.61(1H), 2.85-3.12(3H), 3.21(2H), 4.02(1H), 4.40(1H),8.13(1H), 8.30(1H), 8.34(1H), 8.36(1H), 8.61(1H), 13.61(1H)ppm。
实施例108
1-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
类似于实施例18，使用氮杂环丁烷-3-甲腈，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到99.3 mg(81%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.14(1H), 2.77(1H), 2.83-3.01(2H), 3.13(1H), 3.25(1H), 3.81(1H), 4.01(3H), 4.04(1H), 4.18(1H), 4.44-4.60(2H), 8.00(1H), 8.09(1H), 8.41(1H), 8.82(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例109
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
类似于实施例18，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，使50 mg(126 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.5 mg(7%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.78(1H), 2.10(1H), 2.74(1H), 2.82-2.96(2H), 3.11(1H), 3.24(1H), 4.02(3H), 4.06(2H), 4.41(2H), 4.64-4.73(4H), 8.01(1H), 8.07(1H), 8.41(1H), 8.83(1H), 13.35(1H)ppm。
实施例110
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于实施例18，使用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到70.4 mg(54%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.58-1.89(2H), 1.97-2.22(2H), 2.16(6H), 2.55-3.67(9H), 3.78+3.88(1H), 4.01(3H), 8.02(1H), 8.10(1H), 8.40(1H), 8.81+8.83(1H),13.37(1H)ppm。
实施例111
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于实施例18，使用(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到94.9 mg(73%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.56-1.88(2H), 1.97-2.23(2H), 2.17(6H), 2.53-3.86(10H), 4.01(3H), 8.01(1H), 8.08(1H), 8.40(1H), 8.83+8.85(1H), 13.34(1H)ppm。
实施例112
(7S)-N-乙基-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例50，使18.5 mg(42 µmol)(7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照实施例39制备)转化，后处理并纯化之后，得到6.8 mg(36%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.02+1.14(3H), 1.85(1H), 2.09(1H), 2.84+3.07(3H),2.86-3.03(2H), 3.09-3.53(5H), 8.07(1H), 8.33(2H), 8.55(1H), 8.86(1H), 8.95(1H)ppm。
实施例113
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例50，使18.6 mg(41µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照实施例38制备)转化，后处理并纯化之后，得到5.7 mg(30%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.82+0.87(3H), 1.42-1.64(2H), 1.85(1H), 2.09(1H),2.85+3.07(3H), 2.86-3.04(2H), 3.11-3.44(5H), 8.09(1H), 8.55(1H), 8.88(1H),8.96(1H), 12.49(1H), 13.06(1H)ppm。
实施例114
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例50，使19.2 mg(43 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照实施例37制备)转化，后处理并纯化之后，得到5.1 mg(26%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.01-1.22(6H), 1.84(1H), 2.09(1H), 2.70+2.91(3H),2.83-3.23(5H), 4.29+4.71(1H), 8.09(1H), 8.55(1H), 8.88(1H), 8.96(1H), 12.48(1H), 13.07(1H)ppm。
实施例115
{(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
类似于中间体实施例50，使18.4 mg(39 µmol){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮(按照实施例40制备)转化，后处理并纯化之后，得到2.8mg(15%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.73-1.91(3H), 2.12(1H), 2.82-3.80(9H), 4.60+4.85(1H), 4.76+4.88(1H), 8.08(1H), 8.55(1H), 8.86+8.87(1H), 8.95(1H), 12.45(1H),13.06(1H)ppm。
实施例116
{(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
类似于中间体实施例50，使19.4 mg(41 µmol){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(按照实施例42制备)转化，后处理并纯化之后，得到2.2 mg(11%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.83(1H), 2.10(1H), 2.19(3H), 2.24-2.38(4H), 2.88(1H), 3.00(1H), 3.12-3.29(3H), 3.50(2H), 3.58(2H), 8.08(1H), 8.55(1H), 8.86(1H), 8.95(1H), 12.40(1H), 13.07(1H)ppm。
实施例117
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例50，使19.7 mg(39 µmol)[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮(按照实施例43制备)转化，后处理并纯化之后，得到5.5 mg(27%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.22(1H), 1.37(1H), 1.74-1.90(3H), 2.09(1H), 2.22(6H), 2.41(1H), 2.61(1H), 2.82-3.28(6H), 4.07(1H), 4.42(1H), 8.09(1H), 8.55(1H), 8.86(1H), 8.96(1H), 12.43(1H), 13.04(1H)ppm。
实施例118
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将含有100 mg(267µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例14制备)、1.85 ml二甲亚砜、67 µl N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺、140 µl N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和209 mg(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐的混合物在50℃下加热过夜。色谱纯化该粗品混合物，得到20.5 mg(16%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.68(2H), 2.16(6H), 2.32(2H), 3.32(2H), 8.22(1H),8.26(1H), 8.49(1H), 8.85(1H), 8.89(1H), 8.96(1H), 13.56(1H)ppm。
实施例119
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例118，使用N'-乙基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例14制备)转化，纯化之后，得到27.0 mg(21%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.71-1.88(2H), 2.19(2H), 2.31(6H), 2.97(3H), 3.40-3.54(2H), 8.25(1H), 8.48(1H), 8.82(1H), 8.84(1H), 8.90(1H), 13.54(1H)ppm。
实施例120
5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例118，使用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例14制备)转化，纯化之后，得到5.0 mg(4%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.21(6H), 2.44(2H), 3.40(2H), 8.03(1H), 8.26(1H),8.50(1H), 8.85(1H), 8.89(1H), 8.97(1H), 13.59(1H)ppm。
实施例121
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3S)-3-甲基吗啉，100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照实施例14制备)转化，后处理并纯化之后，得到12.6 mg(10%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.28(3H), 3.34-3.91(7H), 8.26(2H), 8.49(1H), 8.71(1H), 8.85(1H), 8.87(1H)ppm。
实施例122
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
将含有100 mg(280 µmol)N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺的二甲亚砜溶液(按照中间体实施例122a制备)和37.5mg 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺的混合物在140℃下、在微波照射下加热四个小时。除去溶剂，并色谱纯化残余物，得到8.2 mg(7%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.86+2.88(3H), 3.00+3.09(3H), 3.13+3.58(3H), 4.39+5.02(2H), 8.27+8.29(1H), 8.55+8.71(1H), 8.67+8.72(1H), 8.91+8.92(1H), 9.37+10.13(1H), 13.64(1H)ppm。
实施例122a
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
将含有800 mg(2.46 mmol)N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(按照中间体实施例122b制备)、35 ml二氯甲烷和1.41 g3-氯过氧苯甲酸(75%)的混合物在23℃下搅拌两个小时。加入22 ml二甲亚砜，并除去二氯甲烷，得到标题化合物的0.1M二甲亚砜溶液。
实施例122b
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例18，使用N,N,N2-三甲基甘氨酰胺，使1.00 g(4.40 mmol)7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酸(按照中间体实施例122c制备)转化，后处理并纯化之后，得到1.03 g(72%)标题化合物。
实施例122c
7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酸
将含有35.2 g(146 mmol)7-硫烷基[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(按照中间体实施例122d制备)、750 ml氢氧化钠水溶液(2M)和9.08 ml碘甲烷的混合物在23℃下搅拌过夜。收集沉淀，并用乙醇和二乙醚洗涤。加入400 ml水，并加入盐酸(4M)，将pH值调节至2。收集沉淀，用乙醇和二乙醚洗涤，干燥，得到14.28 g(43%)标题化合物。
实施例122d
7-硫烷基[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
在0℃，向26.4 g(135 mmol)5-氨基嘧啶-4,6-二硫醇(按照中间体实施例122e制备)的720 ml吡啶溶液中慢慢地加入20.5 ml氯(氧代)乙酸乙酯，并将该混合物在23℃下搅拌4小时。除去溶剂，并加入水。收集沉淀，用乙醇结晶，用二乙醚洗涤，干燥，得到35.2 g产物，它不用进一步纯化，直接使用。
实施例122e
5-氨基嘧啶-4,6-二硫醇
将含有25 g(152 mmol)4,6-二氯嘧啶-5-胺(CAS-NO∶5413-85-4)、45.2 g硫烷基钠水合物(1:1)和600 ml水的混合物在回流下加热3小时。加入16.9 g硫烷基钠水合物(1:1)，并继续加热3小时。在冷却下，加入浓盐酸，将该混合物中和，并浓缩。在冷却下，加入盐酸(2M)，将pH值调节至2至3之间之后，收集沉淀，用冷水洗涤，干燥，得到26.4 g(88%)标题化合物的盐酸盐。
实施例123
N,N-二甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例122，使用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，使100 mg(349µmol)N,N-二甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(按照中间体实施例123a制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.4 mg(4%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=3.09(3H), 3.56(3H), 8.17(1H), 8.54(1H), 8.55(1H),8.76(1H), 10.29(1H), 13.67(1H)ppm。
实施例123a
N,N-二甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于中间体实施例122a，使635 mg(2.50 mmol)N,N-二甲基-7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(按照中间体实施例123b制备)转化，得到标题化合物的0.1M二甲亚砜溶液。
实施例123b
N,N-二甲基-7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例18，使用N-甲基甲胺，使1.00 g(4.40 mmol)7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酸(按照中间体实施例122c制备)转化，后处理并纯化之后，得到907 mg(81%)标题化合物。
实施例124
5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例118，使用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例61a制备)转化，后处理并纯化之后，得到1.8 mg(1%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.21(6H), 2.45(2H), 3.40(2H), 7.97(1H), 8.14(1H),8.28(1H), 8.56(1H), 8.61(1H), 8.67(1H), 13.61(1H)ppm。
实施例125
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例118，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例61a制备)转化，后处理并纯化之后，得到18.8 mg(14%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.68(2H), 2.16(6H), 2.33(2H), 3.34(2H), 8.14(1H),8.17(1H), 8.28(1H), 8.57(1H), 8.60(1H), 8.68(1H), 13.61(1H)ppm。
实施例126
哌啶-1-基[7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]甲酮
类似于实施例122，使100 mg(306 µmol)[7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基](哌啶-1-基)甲酮(按照中间体实施例126a制备)转化，后处理并纯化之后，得到32.7 mg(27%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.44-1.75(6H), 3.65(2H), 4.15(2H), 8.16(1H), 8.53(2H), 8.74(1H), 10.28(1H), 13.68(1H)ppm。
实施例126a
[7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基](哌啶-1-基)甲酮
类似于中间体实施例122a，使100 mg(306 µmol)[7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基](哌啶-1-基)甲酮(按照中间体实施例126b制备)转化，得到标题化合物的0.1M二甲亚砜溶液。
实施例126b
[7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基](哌啶-1-基)甲酮
类似于实施例18，使用哌啶，使1.00 g(4.40 mmol)7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酸(按照中间体实施例122c制备)转化，后处理并纯化之后，得到998 mg(77%)标题化合物。
实施例127
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使100 mg(267 µmol)5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(按照中间体实施例61a制备)转化，后处理并纯化之后，得到21.0 mg(15%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.39(2H), 1.80(2H), 2.18(6H), 2.38(2H), 2.82-3.17(2H), 3.62(1H), 4.40(1H), 8.13(1H), 8.25(1H), 8.46(1H), 8.52(1H), 8.66(1H),13.60(1H)ppm。
实施例128
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例122，使100 mg(280 µmol)N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(按照中间体实施例122a制备)转化，后处理并纯化之后，得到112.7 mg(93%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.75+2.86(3H), 3.00+3.01(3H), 3.04+3.56(3H), 4.40+5.21(2H), 8.17(1H), 8.55+8.62(2H), 8.78(1H), 10.20+10.31(1H), 13.66(1H)ppm。
实施例129
N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例122，使95 mg(256 µmol)N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(按照中间体实施例129a制备)转化，后处理并纯化之后，得到73.5 mg(64%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.69+2.88(2H), 2.79+2.83(3H), 2.98+3.01(3H), 3.12+3.58(3H), 3.69+4.25(2H), 8.17(1H), 8.54+8.61(1H), 8.55+8.80(1H), 8.76+8.95(1H), 10.29+10.35(1H), 13.66(1H)ppm。
实施例129a
N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于中间体实施例122a，使700 mg(2.06 mmol)N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(按照中间体实施例129b制备)转化，得到标题化合物的0.1M二甲亚砜溶液。
实施例129b
N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例18，使用N,N,N3-三甲基-β-丙氨酸酰胺，使1.00 g(4.40 mmol)7-(甲硫基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酸(按照中间体实施例122c制备)转化，后处理并纯化之后，得到759 mg(51%)标题化合物。
实施例130
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例122，使用6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，使100 mg(280 µmol)N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(按照中间体实施例122a制备)转化，后处理并纯化之后，得到53.7 mg(41%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.78+2.85(3H), 2.98+3.01(3H), 3.04+3.48(3H), 3.92+3.96(3H), 4.37+5.13(2H), 8.02+8.04(1H), 8.36+8.49(1H), 8.51+8.53(1H), 9.30+9.69(1H), 13.46(1H)ppm。
实施例131
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例118，使用N'-乙基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，使175 mg(433µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸的混合物(按照中间体实施例62a制备)转化，后处理并纯化之后，得到5.8 mg(2%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.82(2H), 2.19-2.41(8H), 2.97(3H), 3.44(2H), 4.10(3H), 8.03(1H), 8.18(1H), 8.43(1H), 8.67+8.73(1H), 9.30(1H), 13.28(1H)ppm。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.68(2H), 2.16(6H), 2.33(2H), 3.34(2H), 8.14(1H),8.17(1H), 8.28(1H), 8.57(1H), 8.60(1H), 8.68(1H), 13.61(1H)ppm。
实施例132
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
类似于实施例118，使用N'-乙基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，使175 mg(433 µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸的混合物(按照中间体实施例62a制备)转化，后处理并纯化之后，得到19 mg(8%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(2H), 2.27(6H), 2.43(2H), 2.97(3H), 3.42(2H),8.08(1H), 8.45(1H), 9.04(1H), 9.35(1H), 12.38(1H), 13.02(1H)ppm。
实施例133
{7-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基}(哌啶-1-基)甲酮
类似于实施例122，使用6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，使100 mg(306 µmol)[7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基](哌啶-1-基)甲酮(按照中间体实施例126a制备)转化，后处理并纯化之后，得到51.9 mg(39%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.46-1.73(6H), 3.61(2H), 3.80-4.24(2H), 3.90(3H),8.01(1H), 8.37(1H), 8.49(1H), 9.65(1H), 13.45(1H)ppm。
实施例134
{5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}(哌啶-1-基)甲酮
类似于实施例18，使用哌啶，使200 mg(495 µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸的混合物(按照中间体实施例62a制备)转化，后处理并纯化之后，得到9.1 mg(4%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.47-1.69(6H), 3.36-3.71(4H), 8.09(1H), 8.46(1H),9.02(1H), 9.30(1H), 12.39(1H), 12.75(1H), 13.03(1H)ppm。
实施例135
{5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于实施例18，使用(3S)-3-甲基吗啉，使200 mg(495µmol)含有5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸的混合物(按照中间体实施例62a制备)转化，后处理并纯化之后，得到19.4 mg(7%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.28(3H), 3.28-3.93(7H), 4.10(3H), 8.04(1H), 8.44(1H), 8.66(1H), 9.26(1H), 12.60(1H), 13.30(1H)ppm。
实施例136
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例18，使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺，使100 mg(252 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到94.0 mg(74%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.82(1H), 2.12(1H), 2.41-2.66(2H), 2.87+3.13(3H),2.92(2H), 3.09-3.71(5H), 4.02(3H), 8.01(1H), 8.08(1H), 8.41(1H), 8.81+8.84(1H), 13.37(1H)ppm。
实施例137
N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例122，使用1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺，使95 mg(256 µmol)N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(按照中间体实施例129a制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.0 mg(3%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.74+3.00(2H), 2.84(3H), 2.94+3.00(3H), 3.13+3.70(3H), 3.73+4.19(2H), 6.06(2H), 6.80+6.83(1H), 8.29+8.56(1H), 9.12+9.13(1H),9.56+9.69(1H)ppm。
实施例138
N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-7-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例122，使用6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，使95 mg(256 µmol)N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(甲磺酰基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(按照中间体实施例129a制备)转化，后处理并纯化之后，得到49.7 mg(41%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.66+2.76(2H), 2.72+2.82(3H), 2.95+2.97(3H), 3.08+3.31(3H), 3.66+4.23(2H), 3.92+3.95(3H), 8.01+8.02(1H), 8.38+8.52(1H), 8.48+8.52(1H), 9.40+9.62(1H), 13.43(1H)ppm。
实施例139
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例50，使10 mg(20 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照实施例136制备)转化，后处理并纯化之后，得到9.0 mg(93%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.81(1H), 2.11(1H), 2.39-2.62(2H), 2.87+3.13(3H),2.92(2H), 3.09-3.72(5H), 7.49(1H), 8.43(1H), 8.63(1H), 9.77(1H), 11.68(1H)ppm。
实施例140
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺，使50 mg(136 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例46a制备)转化，后处理并纯化之后，得到44.6 mg(69%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.77(1H), 2.09(6H), 2.11(1H), 2.76(1H), 2.91(2H),3.05(1H), 3.15-3.30(2H), 3.66(1H), 3.88(1H), 4.04(1H), 4.24(1H), 8.24(1H),8.35(1H), 8.53(1H), 8.68(1H), 8.84(1H), 13.51(1H)ppm。
实施例141
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺，使50 mg(126 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到17.4 mg(27%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.10(6H), 2.12(1H), 2.79(1H), 2.90(2H),2.97-3.30(3H), 3.67(1H), 3.88(1H), 4.02(3H), 4.05(1H), 4.25(1H), 8.01(1H),8.08(1H), 8.41(1H), 8.84(1H), 13.34(1H)ppm。
实施例142
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于实施例18，使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺，使50 mg(136 µmol)(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例59a制备)转化，后处理并纯化之后，得到47.5 mg(74%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.78(1H), 2.05(1H), 2.08(6H), 2.78(1H), 2.91(2H),3.05(1H), 3.16(1H), 3.30(1H), 3.66(1H), 3.88(1H), 4.02(1H), 4.24(1H), 8.13(1H), 8.30(1H), 8.34(1H), 8.36(1H), 8.61(1H), 13.59(1H)ppm。
实施例143
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
类似于实施例18，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，使50 mg(126 µmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例34a制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.5 mg(7%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.78(1H), 2.11(1H), 2.73(1H), 2.88(2H), 3.11(1H),3.24(1H), 4.02(3H), 4.06(2H), 4.42(2H), 4.68(4H), 8.01(1H), 8.07(1H), 8.41(1H), 8.83(1H), 13.35(1H)ppm。
进一步的，利用本领域技术人员已知的任何方法，本发明的式I的化合物可以转变为本文所描述的任何盐。类似地，利用本领域技术人员已知的任何方法，本发明的式I化合物的任何盐可以转变为游离化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一或多种本发明化合物的药物组合物。可以使用这些组合物，通过给予需要其的患者，获得目标药理学效果。对本发明来说，患者是需要治疗具体病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由可药用载体和药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。优选，可药用载体是在符合活性组分的有效活性的浓度下对患者相对无毒和无害的载体，使得载体所产生的任何副作用不会损害活性组分的有利效果。优选，化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症产生效果或产生影响的数量。本发明的化合物可以与本领域众所周知的药用载体一起给予，使用任何有效的常规剂量单位形式，包括快速、缓慢和延时释放制剂，可以口服、胃肠外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直肠、阴道给药，等等。
对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如，胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、融化物、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以按照药物组合物的制备领域已知的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，这种胶囊剂可以是普通的硬或软壳明胶类型，例如，其包含表面活性剂、润滑剂和惰性填料，例如，乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与常规片剂基质(例如，乳糖、蔗糖和玉米淀粉)、并结合粘合剂(例如，阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、给药之后帮助片剂崩裂和溶解的崩解剂(例如，马铃薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和胍尔豆胶、黄芪胶、阿拉伯胶)、改善制片颗粒的流动性和防止制片材料与制片模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、增加片剂的美观性和使它们更易被患者接受的染料、着色剂和调味剂(例如，薄荷、冬青油或樱桃香精)一起制片。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括：磷酸二钙和稀释剂，例如，水和醇，例如，乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可以以包衣形式存在，或另外改进剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以涂有片胶、糖或两者。
可分散性粉剂和颗粒剂适合于制备水悬剂。它们在与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物中提供活性组分。通过上述那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它的赋形剂，例如，上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂形式。油相可以是植物油，例如，液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是：(1)天然存在的树胶，例如，阿拉伯树胶和黄芪胶，(2)天然存在的磷脂，例如，大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
将活性组分悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬剂。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；一或多种甜味剂，例如，蔗糖或糖精。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂和防腐剂，例如，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及调味剂和着色剂。
还可以胃肠外给予本发明的化合物，即，皮下、静脉内、眼内、滑液内、肌肉内或腹膜间给药，所述化合物的注射剂量优选在生理学可接受的稀释剂与药物载体中，它们可以是无菌的液体或液体的混合物，例如，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，可以加入或不加入药用表面活性剂，例如，皂或洗涤剂，悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲纤维素，或乳化剂及其它药物佐剂。
可以本本发明的肠胃外制剂中使用的油的例子是石油产品、动物、植物或合成源的那些油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。合适的皂包括：脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂，例如，二甲基二烷基卤化铵、卤代烷基吡啶鎓和烷基乙酸胺；阴离子型洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯属磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油一酯硫酸盐和磺基丁二酸盐；非离子型洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(环氧乙烷-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季胺盐，以及混合物。
本发明的肠胃外组合物在溶液中典型地含有大约0.5%至大约25%重量的活性组分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除在注射位点的刺激性，这种组合物可以含有亲水亲油平衡值(HLB)优选为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。优选，在这种制剂中，表面活性剂的数量在大约5%至大约15%重量的范围。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或可以是两种或多种具有目标HLB的组分的混合物。
在肠胃外制剂中使用的表面活性剂的例子是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类型，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，以及氧化乙烯与疏水性基质(由氧化丙烯与丙二醇缩合形成)的高分子量加合物。
药物组合物可以是无菌的注射水悬剂形式。可以按照已知的方法配制这种混悬剂，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸脂，氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七碳-乙烯氧基鲸蜡醇，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂是，例如，水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，可以在注射制剂中使用脂肪酸，例如，油酸。
本发明的组合物还可以以直肠给药的栓剂形式来给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这种赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化，释放药物。这种物质是，例如，可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法所采用的另一个制剂使用透皮递送装置(“膜片”)。这种透皮贴片可以以可控数量连续或不连续地输注本发明的化合物。递送药剂的透皮膜片的组成和使用方法在本领域是众所周知的(参见，例如，美国专利5,023,252，1991年6月11日颁发，本文结合它作为参考)。可以将这种贴片设计成为连续、脉动或按要求递送药剂的形式。
肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球体和聚合凝胶制剂。
希望或需要通过机械递送装置，为患者输入药物组合物。递送药剂的机械递送装置的构成和使用在本领域是众所周知的。直接给予药物至脑部的直接技术通常包括：例如，将给药导管放置到患者的脑室系统中，以避开血脑屏障。用于将药剂送至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述在美国专利No.5,011,472(1991年4月30日颁发)中。
根据需要或要求，本发明的组合物还可以含有其它常规药用配料组分，泛指载体或稀释剂。可以使用制备这种合适剂型的组合物的常规方法。
这种组分和方法包括下列参考文献所描述的那些组分和方法，本文结合每个参考文献作为参考∶Powell, M.F.等人，"Compendium of Excipients for ParenteralFormulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 和Nema, S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
为了配制预定给药途径的组合物，可以酌情使用的普通药用组分包括∶
酸化剂(实例包括但不局限于乙酸、枸橼酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不局限于：氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三羟乙基胺、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不局限于：粉末纤维素和活性炭)；
气雾发射剂(实例包括但不局限于：二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
排气剂(实例包括但不局限于：氮气和氩气)；
抗真菌的防腐剂(实例包括但不局限于：苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；
抗氧化剂(实例包括但不局限于：抗环血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不局限于：嵌段共聚物、天然与合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不局限于：偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水枸橼酸钠和枸橼酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不局限于：阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆剂、香药酒、樱桃糖浆、可可糖浆剂、橙皮糖浆、糖浆剂、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不局限于：依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不局限于：FD & C红3号、FD & C红20号、FD & C黄6号、FD & C蓝2号、D & C绿5号、D & C橙5号、D & C红8号、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不局限于：膨润土)；
乳化剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不局限于：明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)
香料(实例包括但不局限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不局限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不局限于：矿物油和丙三醇)；
油(实例包括但不局限于：花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不局限于：羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏剂、凡士林、亲水性的凡士林、白色软膏剂、黄色软膏剂和玫瑰水软膏剂)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不局限于：一羟基或多羟基醇、单或多元醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺、醚类、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不局限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不局限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、灭菌注射水和用于冲洗的无菌水)；
硬化剂(实例包括但不局限于：鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡烃、十八醇、白蜡和黄石蜡)；
栓剂基质(实例包括但不局限于：可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸盐)；
悬浮剂(实例包括但不局限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不局限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂防粘剂(实例包括但不局限于：硬脂酸镁和滑石粉)；
片剂粘合剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、浓缩糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预凝淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不局限于、液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和片胶)；
片剂直接压缩赋形剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不局限于：褐藻酸、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、聚克利林钾、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不局限于：胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；
片剂润滑剂(实例包括但不局限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不局限于：二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不局限于：棕榈蜡(carnuba wax)和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不局限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡烃)；
渗透剂(实例包括但不局限于：葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不局限于：褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄芪胶)；和
润湿剂(实例包括但不局限于：十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸脂)。
可以如下说明按照本发明的药物组合物∶
无菌IV溶液∶
使用无菌的注射水，可以制备5 mg/mL的本发明目标化合物的溶液，如果需要的话，调节pH值。为了给药，用无菌的5%葡萄糖将该溶液稀释至1-2 mg/mL，以大约60分钟的IV输液形式给药。
用于IV给药的冷冻干燥粉剂∶
利用(i)100-1000 mg本发明的目标化合物的冻干粉末、(ii)32-327 mg/mL枸橼酸钠和(iii)300-3000 mg Dextran 40，可以制备无菌制剂。将该制剂与无菌注射盐水或5%葡萄糖一起重组至10至20 mg/mL的浓度，进一步用盐水或5%葡萄糖稀释至0.2-0.4 mg/mL，以IV推注或IV输液形式给药15-60分钟。
肌内混悬剂∶
可以制备下列液剂或混悬剂，用于肌内注射∶
50 mg/mL不溶于水的本发明的目标化合物
5 mg/ml羧甲基纤维素钠
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml氯化钠
9 mg/ml苯甲醇。
硬胶囊∶
如下制备大量单元胶囊：将标准两段硬肉冻胶囊，每个用100 mg粉末活性组分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁装填。
软明胶胶囊∶
在可消化的油(例如，大豆油、棉子油或橄榄油)中，制备活性组分的混合物，并借助于正排量泵，注入到融化的明胶中，形成含有100 mg活性组分的软明胶胶囊。将胶囊剂洗涤，并干燥。可以将活性组分溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中，制备水可混溶性的药物混合物。
片剂∶
用常规方法制备大量片剂，使得剂量单位是100 mg活性组分、0.2 mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。为了提高适口性、增加美观性和稳定性或延迟吸收，可以使用合适的水性和非水性包衣。
立即释放片剂/胶囊剂∶
这些是利用常规和新方法制备的固体口服剂型。为了快速溶解和递送药物，在没有水的情况下，口服这些单位。将活性组分在含有组分例如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中混合。通过冷冻干燥和固态提取技术，将这些液体固化为固体片剂或小胶囊。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或发泡组分一起挤压，制备意欲立即释放的多孔基体(不需要水)。
联合治疗
在本发明中术语“联用药（combination）”是如本领域技术人员已知的那样使用的，并且可以以固定联用药、非固定联用药或组件的试剂盒的形式提供。
“固定联用药”如本领域技术人员已知的那样在本发明中使用，并且定义为：所述第一个活性组分和所述第二个活性组分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的联用药。“固定联用药”的一个例子是药物组合物，其中，所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于混合物中同时给药，例如，存在于制剂中。“固定联用药”的另一个例子是药物联用，其中，所述第第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个单元中，但不是混合物。
在本发明中，非固定联用药或“组件的试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为：所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于多于一个的单元中的联用药。非固定联用药或组件的试剂盒的一个例子是其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分独立存在的联用药。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非固定联用药或组件的试剂盒的组分。
本发明的化合物可以以单一药剂形式给予，或在联用药不会引起无法接受的副作用的情况下，与一或多种其它药剂联合给药。本发明还涉及这种联用药。例如，本发明的化合物可以与已知的化学治疗剂或抗癌症药剂联用，例如，与抗高增殖或其它适应症的药剂，等等，以及与其混合物并组合物联用。 其它适应症药剂包括但不局限于：抗生成血管的药剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、DNA-插入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、生物反应调节剂或抗激素。
术语“化学治疗剂”和“抗癌症药剂”包括但不局限于：131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY86-9766(RDEA 119)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、deforolimus、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、enzastaurin、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组按、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125 seeds、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干扰素alfa、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、拉洛他赛(larotaxel)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、novolimus、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、太平洋紫杉醇、palifermin、钯-103 seed、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌立福新(perifosine)、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、普鲁苄肼、喹高利特(quinagolide)、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、雷帕霉素、丙亚胺、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙戈匹隆(sagopilone)、沙格司亭、selumetinib、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、枸橼酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(Trametinib)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲西立滨、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙环磷酰胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星、佐他莫司、ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、E-6201、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、INK128、MK-2206、OSI-027、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、TAK-733、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、ZSTK-474。
术语“化学治疗剂”和“抗癌症药剂”还包括：蛋白治疗，例如，干扰素(例如，干扰素α、β或γ)超级激动单克隆抗体、Tuebingen、 TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗体、YH-16、吉妥单抗(gemtuzumab)、因福利美、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、利妥昔单抗(rituximab)、胸腺素α1、贝伐单抗(bevacizumab)、 美卡舍明(mecasermin)、 美卡舍明-林菲培(mecaserminrinfabate)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、那他珠单抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1 +ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(genistein)、基于L-19的放射免疫治疗、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、血管内皮抑素、volociximab、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、α粒-发射放射性同位素结合的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、tucotuzumabcelmoleukin、galiximab、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌症、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、Albuferon、阿柏西普(aflibercept)、地诺塞麦(denosumab)、疫苗、CTP-37、依夫单抗(Efungumab)或131I-chTNT-1/B。
术语“化学治疗剂”和“抗癌症药剂”还包括：用作蛋白治疗剂的单克隆抗体，例如，鼠单克隆抗体(muromonab)-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达(克)珠单抗、吉姆单抗(gentuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐珠单抗(bevicizumab)、依法利珠(efalizumab)、阿达木单抗、奥马珠单抗、muromomab-CD3、利妥昔单抗(rituximab)、达(克)珠单抗、曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕利珠单抗、巴利昔单抗(basiliximab)和因福利美。
通常，在与本发明的化合物或组合物的联用药中使用的细胞毒素和/或细胞生长抑制剂，用于∶
(1) 与任一种单独药剂相比较，在降低肿瘤生长方面得到更好效能，甚至消除肿瘤，
(2) 使得所给予的化学治疗剂的给予数量更少，
(3) 提供化学疗法，与单一药剂化疗和某些其它联合治疗所观察到的结果相比，这种化学疗法能够使患者的耐受性更好，同时，不利的药理学并发症更少，
(4) 为哺乳动物(尤其是人)提供更多不同癌症类型的治疗方法，
(5) 在所治疗的患者中产生更高的响应率，
(6) 相比于标准化疗，使所治疗的患者的存活时间更长，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 相比于其它癌症联用药产生拮抗效应的已知案例，效能和耐受性结果至少与单独使用的药剂的效能和耐受性同样好。
使细胞对于辐射敏感的方法
在本发明的一个独特的实施方案中，本发明的化合物可以使细胞对于辐射敏感。也就是说，相比于没有使用本发明的化合物进行任何治疗的细胞，在辐射治疗细胞之前，用本发明的化合物治疗细胞，使细胞对DNA损伤和细胞死亡更敏感。在一方面，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。
由此，本发明还提供了杀死细胞的方法，在这种方法中，给予一或多种本发明的化合物与常规放射治疗的联用药。
本发明还提供了使细胞对细胞死亡更敏感的方法，在这种方法中，在治疗细胞之前，用一或多种本发明的化合物治疗细胞，以导致或诱导细胞死亡。在一方面，为了导致DNA损伤，以便抑制正常细胞的功能或杀死细胞，用一或多种本发明的化合物治疗细胞之后，用至少一种化合物或至少一种方法或其联用形式来治疗细胞。
在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂来治疗细胞，从而杀死细胞。也就是说，用一或多种本发明的化合物治疗细胞、使细胞对于细胞死亡敏感之后，用至少一种DNA损伤剂来治疗细胞，从而杀死细胞。在本发明中使用的DNA损伤剂包括但不局限于：化学治疗剂(例如，顺铂)、电离辐射(X射线、紫外辐射)、致癌剂和诱变剂。
在另一个实施方案中，用至少一种方法治疗细胞，导致或诱导DNA损伤，从而杀死细胞。这种方法包括但不局限于：使细胞信号途径活化，当所述途径被活化时，引起DNA损伤，使细胞信号途径受到抑制，当所述途径受到抑制时，引起DNA损伤，和诱导细胞的生物化学变化，其中，这种变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，由此防止DNA损伤的修复，并导致细胞中的DNA损伤的异常积累。
在本发明的一方面，在辐射细胞或其它诱导细胞DNA损伤之前，给予细胞本发明的化合物。在本发明的另一个方面，给予细胞本发明的化合物，同时伴随辐射细胞或细胞DNA损伤的其它诱导方式。在本发明的又一个方面，在辐射细胞或细胞DNA损伤的其它诱导方式之后，立即给予细胞本发明的化合物。
在另一个方面，细胞是体外细胞。在另一个实施方案中，细胞是体内细胞。
正如上文所叙述的那样，已经意外地发现，本发明的化合物有效地抑制MKNK1，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，尤其是其中MKNK1介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应，例如，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤和/或其转移病变。
因此，按照另一个方面，本发明包括本文所描述和所定义的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于治疗或预防上文提到的疾病。
因此，本发明的另一个具体方面是上文所描述的通式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于预防或治疗疾病。
因此，本发明的另一个具体方面是上文所描述的通式I的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病。
前述两个段落中的疾病指的是无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，尤其是其中MKNK1介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应，例如，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤和/或其转移病变。
在本发明的范围内，尤其是在本文使用的“不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应”的范围内，优选，术语“不合适的”是指小于或大于正常响应的响应，并且与所述疾病的病变有关、负责所述疾病的病变或导致所述疾病的病变。
优选，用途是在治疗或预防疾病中的用途，其中，所述疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
治疗高增殖病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物和其组合物来治疗哺乳动物的高增殖病症的方法。可以使用化合物，使细胞增殖和/或细胞分裂得到抑制、阻碍、减少、降低等等，和/或，使细胞程序死亡。该方法包括：给予需要这种方法的哺乳动物(包括人)有效治疗病症数量的本发明的化合物，或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯。高增殖病症包括但不局限于，例如，牛皮癣、瘢痕瘤及影响皮肤的其它增生，良性前列腺增生(BPH)，实质固态瘤，例如，乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、尿路、眼睛、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症，以及它们的远端转移病变。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不局限于：侵入性导管癌、侵入性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道的癌症的例子包括但不局限于：小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺的胚细胞瘤。
脑癌的例子包括但不局限于：脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑的星形细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不局限于：前列腺和睾丸癌症。雌性生殖器官的肿瘤包括但不局限于：子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道和外阴癌症，以及子宫的肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不局限于：肛门、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾腺癌症。
尿路的肿瘤包括但不局限于：膀胱、阴茎、肾脏、肾盂、输尿管、尿道和人类乳突状的肾癌。
眼睛癌症包括但不局限于：眼内的黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌的例子包括但不局限于：肝细胞癌(有或者没有纤维板层变化的肝细胞癌)、胆管细胞癌(肝内的胆管癌)和混合型肝细胞的胆管细胞癌。
皮肤癌包括但不局限于：鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头和颈癌包括但不局限于：喉、下咽、鼻咽、口咽癌症、唇和口腔癌症和鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不局限于：AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏疾病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不局限于：软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不局限于：急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病和毛细胞白血病。
这些病症已经在人类中进行了很好的表征，但在其它哺乳动物中也存在类似的病源，并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗它们。
在本文中所述的术语“治疗”是通常使用的术语，例如，为了抵御、减轻、减少、解除、改善疾病或病症(例如，癌)的症状，管理或护理患者。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供了治疗与异常丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，包括但不限于：中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、异种移植物排斥症状、脓毒性休克或哮喘。
有效量的本发明化合物可用于治疗这种病症，包括上面背景部分中提到的那些疾病(例如，癌症)。尽管如此，这种癌症及其它疾病可以用本发明的化合物治疗，与激酶和病症之间的作用机理和/或关系无关。
短语“异常激酶活性”或“异常丝氨酸苏氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或它编码的多肽的任何异常表达或活性。这种异常活性的例子包括但不局限于：基因或多肽的过度表达；基因扩增；引起结构性活性或活动亢进的激酶活性的突变；基因突变、缺失、替换、添加，等等。
本发明还提供了抑制激酶活性的方法，尤其是丝裂原胞外激酶的活性，所述方法包括：给予有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物(例如，酯)，以及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如，体外)或在哺乳动物患者的细胞中抑制激酶活性，尤其是需要治疗的人类患者。
剂量和给药
基于评价用于治疗高增殖病症和血管生成病症的化合物的已知的标准实验室技术，通过确定上述哺乳动物病症的治疗的标准毒性检验和标准药理学试验，并且将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果相比较，可以容易地确定本发明化合物的治疗各个目标适应症的有效剂量。在治疗这些病症的一种病症过程中，可以根据所使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度等等考虑因素，可以在很大程度上改变所给予的活性组分的数量。
所给予的活性组分的总量通常在每天大约0.001 mg/kg至大约200 mg/kg体重的范围内，优选每天大约0.01 mg/kg至大约20 mg/kg体重。临床上使用的剂量计划在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外，不给患者药物的某一时段的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可以含有大约0.5 mg至大约1500mg活性组分，并且可以每天给药一或多次，或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输液技术)的平均日剂量，优选0.01至200 mg/kg总体重。优选，平均每天直肠给药方案为0.01至200 mg/kg总体重。优选，平均每天阴道给药方案为0.01至200 mg/kg总体重。优选，平均每天局部给药方案为0.1至200 mg，每天给药一至四次。优选，透皮浓缩物要求保持0.01至200 mg/kg的日剂量。优选，平均每天吸入给药方案为总体重的0.01至100 mg/kg。
当然，对于每个患者来说，具体的初始和连续给药方案根据诊断医生所确定的病症的性质和严重程度、具体使用的化合物的活性、患者的年龄和常规状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、联用药等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其药用盐或酯或组合物的剂量数，可以使用常规治疗试验、由本领域技术人员来确定。
优选，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
可以使用本发明的化合物，尤其用于治疗和防止，即，预防，肿瘤生长和转移病变，特别是所有适应症的实体肿瘤以及有或者没有肿瘤生长的预先治疗阶段。
检验具体药理学或药物性能的方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。
本文所描述的实施例测试实验用来举例说明本发明，本发明不局限于所给定的实施例。
生物学试验
在选择的生物学试验中，对实施例检验一或多次。当检验多于一次时，以均值或中值形式报道数据，其中
· 平均值，还称为算术平均值，表示所获得的数值总和除以检验次数，
· 中值表示以升序或降序排列时的数值组的中间值。如果数据组中的数值数量是奇数，则中值是中间数值。如果数据组中的数值数量是偶数，则中值是两个中间数值的算术平均值。
将实施例合成一或多次。当合成多于一次时，从生物学试验获得的数据表示使用检验一或多个合成批料获得的数据组所计算的均值或中值。
MKNK1激酶试验
使用下列段落中描述的MKNK1 TR-FRET试验，定量本发明化合物的MKNK1抑制活性。
谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-末端)和人类全长MKNK1(登录号BAA 19885.1的氨基酸1-424和T344D)的重组融合蛋白，在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达，并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化，购买于Carna Biosciences(产品编号：02-145)，用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2µl MKNK1的试验缓冲剂[50 mM HEPES，pH7.5，5 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3µl腺苷-三磷酸(ATP，16.7µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是10µM)和底物(0.1µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是0.06µM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养45分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节MKNK1的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在0.05µg/ml范围之内。加入5µL TR-FRET检测试剂(5 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1 nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体(从Invitrogen获得[#44921G])和1 nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer，产品编号：AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合体。随后，通过测定从Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用TR-FRET读数器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20µM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(20µM、5.9µM、1.7µM、0.51µM、0.15µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩液(在DMSO中)，通过系列1:3.4稀释，分别制备稀释系列)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并使用内部软件，通过4参数拟合法计算IC50值。
MKNK1激酶高ATP试验
使用下列段落中描述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP试验，在用MKNK1预培养本发明化合物之后，定量本发明化合物在高ATP条件下的MKNK1抑制活性。
谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-末端)和人类全长MKNK1(登录号BAA 19885.1的氨基酸1-424和T344D)的重组融合蛋白，在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达，并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化，购买于Carna Biosciences(产品编号：02-145)，用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2µl MKNK1的试验缓冲剂[50 mM HEPES，pH7.5，5 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3µl腺苷-三磷酸(ATP，3.3 mM=>最终浓度，在5µl试验体积中是2 mM)和底物(0.1µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是0.06µM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养30分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节MKNK1的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在0.003µg/ml范围之内。加入5µL TR-FRET检测试剂(5 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1 nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体(从Invitrogen获得[#44921G])和1 nMLANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer，产品编号：AD0071])在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合体。随后，通过测定从Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用TR-FRET读数器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20µM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(例如，20µM、5.9µM、1.7µM、0.51µM、0.15µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩液(在DMSO中)，通过系列稀释，分别制备稀释系列，确切浓度可以根据所使用的移液器而改变)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。数据提供于表1中。
MKNK2激酶高ATP试验
使用下列段落中描述的基于TR-FRET的MKNK2高ATP试验，在用MKNK2预培养本发明化合物之后，定量本发明化合物在高ATP条件下的MKNK2抑制活性。
谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-末端)和人类全长MKNK2(Genbank登录号NP_060042.2)的重组融合蛋白，在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达，并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化，用MAPK12体外活化，购买于Invitrogen(产品编号：PV5608)，用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2µl MKNK2的试验缓冲剂[50 mM HEPES，pH7.5，5 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences，St. Louis，USA)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3µl腺苷-三磷酸(ATP，3.3 mM=>最终浓度，在5µl试验体积中是2 mM)和底物(0.1µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是0.06µM)在试验缓冲剂中的溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养30分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节MKNK2的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在0.0045µg/ml范围之内。加入5µL TR-FRET检测试剂(5 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1 nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体(从Invitrogen获得[#44921G])和1 nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer，产品编号：AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使得在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合体。随后，通过测定从Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL665的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用TR-FRET读数器，例如，Pherastar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20µM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(例如，20µM、5.9µM、1.7µM、0.51µM、0.15µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩液(在DMSO中)，通过系列稀释，分别制备稀释系列，确切浓度可以根据所使用的移液器而改变)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
EGFR激酶试验
使用下列段落中描述的基于TR-FRET的EGFR试验，定量本发明化合物的EGFR抑制活性。
从人类癌A431细胞(Sigma-Aldrich，#E3641)提纯的表皮生长因子受体(EGFR)亲合性用作激酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2µl EGFR的试验缓冲剂[50mM Hepes/HCl，pH7.0，1 mM MgCl2，5 mM MnCl2，0.5 mM活化的原钒酸钠，0.005%(v/v)Tween-20]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3µl 16.7-腺苷-三磷酸溶液(ATP，16.7µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是10µM)和底物(1.67µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是1µM)在试验缓冲剂中的水溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养30分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节EGFR的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在3 U/ml范围之内。加入5µL HTRF检测试剂(0.1µM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[CisBiointernational]和1 nM PT66-Tb-螯合物，铽螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，从CisBiointernational获得[还可以使用从Perkin Elmer获得的PT66-Eu-穴状化合物来代替PT66-Tb-螯合物])在EDTA水溶液(80 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后，通过测定从PT66-Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL665的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Pherastar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在337 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20µM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(例如，20µM、5.9µM、1.7µM、0.51µM、0.15µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩液(在DMSO中)，通过系列稀释，分别制备稀释系列，确切浓度可以根据所使用的移液器而改变)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
CDK2/CycE激酶试验
使用下列段落中描述的CDK2/CycE TR-FRET试验，定量本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性。
GST和人类CDK2以及GST和人类CycE的重组融合蛋白，在昆虫细胞(Sf9)中表达，并且通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱法纯化，可以购买于ProQinase GmbH(Freiburg，Germany)。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从JERINI肽技术公司(Berlin，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2µl CDK2/CycE的试验缓冲剂[50 mM Tris/HCl，pH8.0，10 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.1 mM原钒酸钠，0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3µl 16.7-腺苷-三磷酸(ATP，16.7µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是10µM)和底物(1.25µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是0.75µM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养25分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节CDK2/CycE的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在130 ng/ml范围之内。加入5µL TR-FRET检测试剂(0.2µM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1 nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗体(从BDPharmingen获得[#558389]和1.2 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号：AD0077，作为替代品，可以使用从Cisbio Bioassays获得的铽-穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])在EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在100mM HEPES/NaOH中，pH7.0)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合体。随后，通过测定从Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用TR-FRET读数器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20µM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(例如，20µM、5.9µM、1.7µM、0.51µM、0.15µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩液(在DMSO中)，通过系列1:3.4稀释，分别制备稀释系列)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
PDGFRß激酶试验
使用下列段落中描述的PDGFRß HTRF试验，定量本发明化合物的PDGFRß抑制活性。
作为激酶，使用含有人类PDGFRß的C端片段(氨基酸561-1106，在昆虫细胞[SF9]中表达，并用亲和色谱法纯化，购买于Proqinase[Freiburg i.Brsg.，Germany]的GST-His融合蛋白。作为激酶反应的底物，使用从Cis Biointernational(Marcoule，France)获得的生物素化的聚Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2µl PDGFRß的试验缓冲剂[50 mM HEPES/NaOH，pH7.5，10 mM MgCl2，2.5 mM二硫苏糖醇，0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3µl腺苷-三磷酸(ATP，16.7µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是10µM)和肽底物(2.27µg/ml=>最终浓度，在5µl试验体积中是1.36µg/ml[～30 nM])的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养25分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节PDGFRß在该试验中的浓度，并进行合适地选择，使试验在线性范围内进行，典型的酶浓度在大约125 pg/µL(在5µl试验体积中的最终浓度)范围之内。加入5µL HTRF检测试剂(200 nM链霉亲和素(streptavidine)-XLent[Cis Biointernational]和1.4 nMPT66-Tb-螯合物，铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，从Perkin Elmer获得[还可以使用从Cis Biointernational获得的PT66-Tb-穴状化合物来代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES/NaOH中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。随后，通过测定从PT66-Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XLent的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20µM至1 nM范围内的10个不同浓度下(20µM、6.7µM、2.2µM、0.74µM、0.25µM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在试验之前，通过系列1:3稀释，用100倍浓储备溶液制备的稀释系列，对试验化合物进行检验，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
Fyn激酶试验
人类Fyn的C-末端His6标记的人类重组激酶域(在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达，购买于Invitrogen，P3042)用作激酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-KVEKIGEGTYGVV(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2µl T-Fyn的试验缓冲剂[25 mM Tris/HCl，pH7.2，25 mM MgCl2，2 mM二硫苏糖醇，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，0.03%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3µl腺苷-三磷酸(ATP，16.7µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是10µM)和底物(2µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是1.2µM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养60分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节Fyn的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度是0.13 nM。加入5µL HTRF检测试剂(0.2µM链霉亲和素(streptavidine)-XL[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和0.66 nM PT66-Eu-螯合物，铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体（从Perkin Elmer获得）[还可以使用从Cisbio Bioassays获得的PT66-Tb-穴状化合物来代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(125 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES/NaOH中，pH7.0)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XL和PT66-Eu-螯合物结合。随后，通过测定从PT66-Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20µM至1 nM范围内的10个不同浓度下(20µM、6.7µM、2.2µM、0.74µM、0.25µM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在试验之前，通过系列1:3稀释，用100倍浓储备溶液制备的稀释系列，对试验化合物进行检验，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
Flt4激酶试验
使用下列段落中描述的Flt4 TR-FRET试验，定量本发明化合物的Flt4抑制活性。
作为激酶，使用含有人类Flt4的C端片段(氨基酸799-1298，在昆虫细胞[SF9]中表达，并用亲和色谱法纯化，购买于Proqinase[Freiburg i.Brsg.，Germany]的GST-His融合蛋白。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽Biotin-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺形式中的C-末端)，购买于Biosyntan(Berlin-Buch，Germany)。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2µl Flt4在试验缓冲剂[25mM HEPES，pH7.5，10 mM MgCl2，2 mM二硫苏糖醇，0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)，0.5 mMEGTA，以及5 mM ß-磷酸甘油]水溶液中的溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3µl腺苷-三磷酸(ATP，16.7µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是10µM)和底物(1.67µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是1µM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养45分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节Flt4在该试验中的浓度，并进行合适地选择，使试验在线性范围内进行，典型的酶浓度在大约120 pg/µL(在5µl试验体积中的最终浓度)范围之内。加入5µLHTRF检测试剂(200 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cis Biointernational]和1nM PT66-Tb-穴状化合物，铽穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，从Cisbio Bioassays(Codolet，France)获得)在EDTA水溶液(50 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mMHEPES中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XL665和PT66-Tb-穴状化合物结合。随后，通过测定从PT66-Tb-穴状化合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL665的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20µM至1nM范围内的10个不同浓度下(20µM、6.7µM、2.2µM、0.74µM、0.25µM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在试验之前，通过系列1:3稀释，用100倍浓储备溶液制备的稀释系列，对试验化合物进行检验，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
TrkA激酶试验
使用下列段落中描述的TrkA HTRF试验，定量本发明化合物的TrkA抑制活性。
作为激酶，使用含有人类TrkA的C端片段(氨基酸443-796，在昆虫细胞[SF9]中表达，并用亲和色谱法纯化，购买于Proqinase[Freiburg i.Brsg.，Germany]的GST-His融合蛋白。作为激酶反应的底物，使用从Cis Biointernational(Marcoule，France)获得的生物素化的聚Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2µl TrkA的试验缓冲剂[8mM MOPS/HCl，pH7.0，10 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.01%(v/v)NP-40(Sigma)，0.2 mMEDTA]水溶液中的溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3µl腺苷-三磷酸(ATP，16.7µM=>最终浓度，在5µl试验体积中是10µM)和底物(2.27µg/ml=>最终浓度，在5µl试验体积中是1.36µg/ml[～30 nM])的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养60分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节TrkA在该试验中的浓度，并进行合适地选择，使试验在线性范围内进行，典型的酶浓度在大约20 pg/µL(在5µl试验体积中的最终浓度)范围之内。加入5µL HTRF检测试剂(30 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cis Biointernational]和1.4 nMPT66-Eu-螯合物，铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，从Perkin Elmer获得[还可以使用从Cis Biointernational获得的PT66-Tb-穴状化合物来代替PT66-Eu-螯合物])的EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES/NaOH中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后，通过测定从PT66-Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL665的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20µM至1 nM范围内的10个不同浓度下(20µM、6.7µM、2.2µM、0.74µM、0.25µM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在试验之前，通过系列1:3稀释，用100倍浓储备溶液制备的稀释系列)，对试验化合物进行检验，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化试验
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化试验可用于测定细胞溶胞产物中的内源性的eIF4E的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术允许检测细胞溶胞产物中的磷酸化的蛋白。在该试验中，用AlphaScreen供体和受体微粒收集只在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下才形成的夹心抗体配合物，并使它们密切接近。供体微粒的激发，引起单态氧分子的释放，在受体微粒中引发能量转移的级联，导致在520-620 nm出现光发射。
在20% FCS刺激的A549细胞中进行Surefire EIF4e Alphascreen
对于该试验，使用AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K试验试剂盒以及AlphaScreen ProteinA试剂盒(对于10K试验点)，两者都从Perkin Elmer获得。
在第一天，在96孔板中，将50.000个A549细胞涂覆在每孔100µL生长培养基(DMEM/Hams' F12，含有稳定的Glutamin，10% FCS)中，并在37℃下培养。细胞粘附之后，将培养基改为饥饿培养基(DMEM，0.1% FCS，不含葡萄糖，含有Glutamin，补充有5g/L麦芽糖)。在第二天，将试验化合物在50µL饥饿培养基中连续稀释，DMSO的最终浓度为1%，并加入到试验板中的A549细胞中，根据试验化合物的活性，最终浓度在10µM(高)至10 nM(低)的范围。将处理的细胞在37℃下培养2小时。将37µl FCS加入到孔中(=最终FCS浓度20%)，保持20分钟。然后，除去培养基，加入50µL溶解缓冲剂，使细胞溶解。然后，在板振荡器上，将板摇动10分钟。溶解10分钟之后，将4µL溶胞产物转入384孔板(Proxiplate，从Perkin Elmer获得)中，并加入5µL反应缓冲液加上活化缓冲剂混合物(含有AlphaScreen受体微粒)。将板用TopSeal-A粘性膜密封，在室温下，在板振荡器上轻轻地摇动2小时。然后，在柔光下，加入2µL含有AlphaScreen供体微粒的稀释缓冲剂，将板再次用TopSeal-A粘性膜密封，并用箔片覆盖。在室温下，进一步培养2小时，同时轻轻地搅拌。然后，使用AlphaScreen程序，用EnVision读数器(Perkin Elmer)对板进行测定。测定每个数据点(化合物稀释物)，一式三份。
增殖试验
用于检验本发明化合物的肿瘤细胞增殖试验，涉及测定细胞增殖抑制的、被称为CellTiter-Glow®荧光细胞活力试验(Promega®研发)的读出器(B.A. Cunning­ham，“A GrowingIssue∶Cell Proliferation Assays，Modern kits ease quantification of cellgrowth”，The Scientist 2001，15(13)，26；S.P. Crouch等人，“The use of ATPbioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity”，Journalof Immunological Methods 1993，160，81-88)。荧光信号的形成对应于所存在的与代谢活性(增殖)细胞数目成正比的ATP的数量。
体外肿瘤细胞增殖试验∶
在96孔微滴定板(Costar 3603黑色/透明底)中，将培养的肿瘤细胞(MOLM-13(人类急性骨髓性白血病细胞，从DSMZ #ACC 554获得)、JJN-3(人血浆细胞白血病细胞，从DSMZ #ACC 541获得)、Ramos(RA1)(人类伯基特氏肿瘤细胞，从ATCC #CRL-159获得))涂覆在100μL它们的相应的生长培养基(补充有10%胎牛血清)中，密度为：2,500个细胞/孔(JJN-3)，3,000个细胞/孔(MOLM-13)，4,000个细胞/孔(Ramos(RA1))。24小时之后，测定一个板(零点板)中的细胞的活力。为此，将70µL/孔的CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录#G755B和G756B))加入到零点板中。在定轨振荡器上，将板混合两分钟，保证细胞溶解，并在室温下、在暗处培养十分钟，使荧光信号稳定。在VICTOR 3平板读数器上将样品读数。同时，将试验化合物在生长培养基中连续稀释，并将50μL的3x稀释物/孔吸到试验平板中(最后浓度∶0μM，而且在0.001-30μM范围内)。溶剂二甲亚砜的最后浓度是0.3-0.4%。在试验物质的存在下，将细胞培养3天。将105µL/孔的CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录#G755B和G756B))加入到试验孔中。在定轨振荡器上，将板混合两分钟，保证细胞溶解，并在室温下、在暗处培养十分钟，使荧光信号稳定。在VICTOR 3平板读数器上将样品读数。相对于零点板的消光值(=0%)和未经处理的(0μm)细胞的消光值(=100%)，将测定值归一化，计算细胞数量的百分数变化。
增殖试验的细胞系概述
细胞系 来源 细胞数目/孔 培养基
MOLM-13(从DSMZ # ACC 554获得) 人类急性的骨髓性白血病 3000 RPMI 1640，含有稳定的Glutamin，10%胎牛血清
JJN-3(从DSMZ # ACC 541获得) 人血浆细胞白血病 2500 45% Dulbecco改进的Eagle培养基，含有稳定的Glutamin，45% Iscove's改进的Dulbecco's培养基，含有稳定的Glutamin和10%胎牛血清
Ramos(RA1)(从ATCC # CRL-159获得) 人类伯基特氏淋巴瘤 4000 RPMI 1640培养基，含有稳定的Glutamin，10%胎牛血清
由此，本发明的化合物有效地抑制一或多种激酶，并因此适合于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，尤其是其中MKNK激酶介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应，更尤其是，无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移病变。

Claims (19)

1.通式I的化合物∶
I
其中∶
Q-V代表选自下列的基团∶C(R1a)-N, N-C(R1a)；
A代表选自下列的基团∶
, , ,
, , ,
;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R1c代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c、-SCF3、-SF5；
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶
C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)r-T-(CH2)s-；
T代表选自下列的基团∶U、-C[R6a][(C(R6b)(R6c))t-U-R3a]-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R3b)-、-N(R3c)-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-、-N(R3c)-C(=O)-N(R3b)-、-O-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-O-；
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R3c代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-，其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或杂芳基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-，其中，所述3至10元杂环烷基-或4至10元杂环烯基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5b)-C(=O)-R5c、-N(R5c)-C(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S-、R5c-S(=O)-、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)-R5b、-S(=O)-N(R5a)R5b、-N(R5c)-S(=O)2-R5b、-S(=O)2-N(R5a)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b、-S(=O)=N(R5c)R5b或-N=S(=O)(R5c)R5b；
R5a代表氢原子或C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、苯基-或3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被苯基-取代一次；
R5b代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
R5c代表氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或3至10元杂环烷基-；
或
N(R5a)R5b一起形成3至7元杂环烷基-；
R6a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
r代表整数1、2或3；
s代表整数1、2或3；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
2.按照权利要求1的化合物，其中∶
A代表选自下列的基团∶
,;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
3.按照权利要求1至2的任一项的化合物，其中
Q-V代表C(R1a)-N，R1a代表氢原子；
或
Q-V代表N-C(R1a)，R1a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5b)R5c；
R1b代表氢原子；和
R1c代表氢原子；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物，其中∶
R2a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、-CH2)q-U-(CH2)p-R3a；其中，所述C1-C6-烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R2b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、-(CH2)q-U-(CH2)p-R3a；
其中，所述C1-C6-烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代，
条件是，所述卤代-C1-C3-烷基-不能含有多于5个的卤素原子；
或
R2a和R2b一起代表-(CH2)2-T-CH2-；
或
R2a和R2b一起代表-CH2-T-(CH2)2-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
5.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中
T代表-C(H)(U-R3a)-；
U代表单键或选自下列的二价基团∶-C(=O)-、-N(R3b)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(R3b)-、-N(R3c)-C(=O)-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
6.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其中
R3a代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-任选被1、2或3个相同或不同的R4基团取代；
R3b代表氢原子或C1-C6-烷基-；
或
N(R3b)R3a一起形成3至10元杂环烷基-，其中，所述3至10元杂环烷基-任选被1个相同或不同的R4基团取代；和
R3c代表氢原子或C1-C6-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
7.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其中
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R5c-O-、-C(=O)-R5c、-C(=O)-O-R5c、-O-C(=O)-R5c、-N(R5a)R5b、-C(=O)-N(R5a)R5b、R5c-S(=O)2-、-N(R5c)-S(=O)2R5b或-S(=O)2-N(R5a)R5b；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
8.按照权利要求1至7的任一项的化合物，其中
R5a代表氢原子或C1-C6-烷基-或苄基-；
R5b代表氢原子或C1-C6-烷基-；
R5c代表氢原子或C1-C6-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
9.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中
p代表整数0或1；
q代表整数0或1；
r代表整数1或2；
s代表整数1或2；和
t代表整数0或1；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
10.按照权利要求1的化合物，选自∶
N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，
N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺，
N-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，
N-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺，
N-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，
N-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺，
N-(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，
N-(6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺，
4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
N-[5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，
N-[5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺，
[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲醇，
N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吡咯烷-1-基)甲酮，
哌啶-1-基[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲酮，
吗啉-4-基[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲酮，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
(RS)-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺，
(RS)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺，
(RS)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺，
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基]甲酮，
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)[4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺，
N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-7-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮，
氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
(7S)-N-乙基-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-丁基-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-丁基-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-N,N-二(2-甲氧基乙基)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-乙基-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N,N-二甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](哌啶-1-基)甲酮，
5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
{5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮，
{5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮，
{5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
{5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}(吗啉-4-基)甲酮，
{5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}(吗啉-4-基)甲酮，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吗啉-4-基)甲酮，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](哌啶-1-基)甲酮，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吗啉-4-基)甲酮，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(2-苯基乙基)-N-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺，
(7S)-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-甲基-N-丙基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
1-{[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
吗啉-4-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3S)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3R)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(4-甲基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-N-乙基-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-甲基-N-丙基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-甲基-N-(丙-2-基)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
1-{[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈，
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
吗啉-4-基[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3R)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3S)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(4-甲基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][(7S)-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
1-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈，
{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(7S)-N-乙基-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
{(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺，
N,N-二甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺，
5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
哌啶-1-基[7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]甲酮，
[5-溴-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮，
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺，
N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺，
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
5-溴-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
{7-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基}(哌啶-1-基)甲酮，
{5-溴-4-[(6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}(哌啶-1-基)甲酮，
{5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
11.制备按照权利要求1至10的任一项的通式I化合物的方法，在所述方法中，使通式II的中间体化合物∶
其中，A如权利要求1至10的任一项所定义，LG代表离去基团；
与通式IV的中间体化合物反应∶
其中，R1b、R1c和Q-V如权利要求1至10的任一项所定义，PG代表保护基或氢原子；
由此提供通式I'或I的化合物∶
其中，R1b、R1c、Q-V和A如权利要求1至10的任一项所定义，PG代表保护基或氢原子。
12.按照权利要求1至10的任一项的通式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾病。
13.药物组合物，其含有按照权利要求1至10的任一项的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，以及可药用稀释剂或载体。
14.联用药，其包括∶
- 一或多种选自按照权利要求1至10的任一项的通式I化合物的第一个活性组分，和
- 一或多种选自化学疗法的抗癌症药剂的第二个活性组分。
15.按照权利要求1至10的任一项的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于预防或治疗疾病的用途。
16.按照权利要求1至10的任一项的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于制备预防或治疗疾病的药物中的用途。
17.按照权利要求12、15或16的用途，其中，所述疾病是无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，尤其是其中MKNK1途径介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，更尤其是，其中，无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫反应或不合适的细胞炎症性响应的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移病变。
18.式IV的中间体化合物∶
其中，R1b、R1c和Q-V如权利要求1至10的任一项所定义，PG代表保护基或氢原子。
19.权利要求11所定义的式II或IV的化合物，用于制备权利要求1至10的任一项所定义的式I化合物的用途。
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