JP2007084494A - Ｐｉｍ−１活性阻害剤 - Google Patents

Ｐｉｍ−１活性阻害剤 Download PDF

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正伸 小林
Takeshi Chin
健 陳
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Abstract

【課題】Ｐｉｍの活性を阻害する薬剤を提供する。さらに、癌等のＰｉｍ活性に関連する疾患の予防または治療剤を提供する。
【解決手段】Ｐｉｍ−１活性阻害剤は、下記一般式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）
Figure 2007084494

で表されるフラボン誘導体化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する。
【選択図】なし

Description

本発明は、Ｐｉｍ−１の活性を阻害する化合物、およびＰｉｍ−１の関連する疾患、の予防又は治療への該化合物の利用に関する。
現在、臨床的に用いられている抗癌剤としては多くの種類のものが知られている。このような臨床的に用いられている抗癌剤の多くがかかえる問題点としては、いったんは効果のあった抗癌剤が効かなくなるという獲得耐性癌細胞が出現したり、固形癌には効きにくいということがある。抗癌剤が固形癌に効きにくくなるのは、固形癌が一定以上の大きさになるとその内部が低酸素状態となることが原因と考えられている。
進行性の癌においては、癌細胞内部の増殖速度が周囲の細胞よりも速いため、新しく生成された血管の供給が足りず、血液の供給が不十分となり、低酸素状態となると考えられる。例えば、低酸素状態にある癌細胞が、高い酸素状態にある癌細胞よりも、化学療法、放射線療法に対して耐性を有しており、低酸素状態が、固形癌細胞において薬剤耐性を誘導することが知られている（非特許文献１〜６）。上記文献に記載された結果は、低酸素状態が固形癌細胞において、抗アポトーシス因子を誘導していることを示している。
一方、セリン／スレオニンキナーゼであるＰｉｍ−１は、最初はマウス白血病ウィルス（ＭｕＬＶ）によって引き起こされるＴ細胞リンパ腫内において白血病ウイルスの挿入によってしばしば活性化される遺伝子として同定されたセリン／スレオニンキナーゼである（非特許文献７）。また、細胞質内のＰｉｍ−１が種々の造血細胞内においてアポトーシスを阻害するための因子として機能することが報告されている（非特許文献８）。
Teicher, B.A. Hypoxia and drug resistance. Cancer Metastasis Rev., 13:139-168, 1994 Brown, J.M. & Giaccia, A.J. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy. Cancer Res., 58:1408-1416, 1998 Brown, J.M. Exploiting the hypoxic cancer cell: mechanisms and therapeutic strategies. Mol. Med. Today, 6:157-162, 2000 Luk, C.K., Veinot-Drebot, L., Tjan, E. & Tannock, I.F. Effect of transient hypoxia on sensitivity to doxorubicin in human and murine cell lines. J Natl. Cancer Inst., 82:684-692, 1990 Sakata, K., Kwok, T.T., Murphy, B.J., Laderoute, K.R., Gordon, G.R., Sutherland, R.M. Hypoxia-induced drug resistance: comparison to P-glycoprotein-associated drug resistance. Br. J Cancer, 64:809-814, 1991 Sanna, K. & Rofstad, E.K. Hypoxia-induced resistance to doxorubicin and methotrexate in human melanoma cell lines in vitro. Int. J Cancer, 58:258-262, 1994 Cuypers, H.T., Selten, G., Quint, W., Zijlstra, M., Maandag, E.R., Boelens, W., van Wezenbeek, P., Melief, C., Berns, A. Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region. Cell, 37:141-150, 1984 Selten, G., Cuypers, H.T. & Berns, A. Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas. EMBO J, 4:1793-1798, 1985
本発明は、Ｐｉｍの活性を阻害する薬剤を提供することを課題とする。さらに、癌等のＰｉｍ活性に依存した疾患の予防または治療剤を提供することを課題とする。
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、セリン／スレオニンキナーゼＰｉｍ−１が低酸素環境下において癌細胞中に多く存在することを見出している。従って、Ｐｉｍ−１を不活性化できる物質があれば、固形癌及びＰｉｍ−１に起因する各種疾患の予防／治療に有効であるといえる。本願発明者らは、これらの知見に基づき、特定の化合物が、Ｐｉｍ−１の活性を阻害することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明はＰｉｍ−１の特異的阻害剤を提供するものである。また、本発明は、Ｐｉｍ−１の関連する疾患の予防または治療剤を提供するものである。本発明は以下を含む。
〔１〕
下記一般式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ11、Ｒ12は、同一または異なって、水素原子、水酸基または−ＯＲ16（式中、Ｒ16はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を示し；
Ｒ13、Ｒ14は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基もしくは−ＯＲ17（式中、Ｒ17はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を示し、または、Ｒ13とＲ14とは互いに結合して−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基を形成していてもよく；
Ｒ15は、水素原子、水酸基、−ＯＲ18（式中、Ｒ18はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲン化Ｃ２−Ｃ８アルケニル基を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
〔２〕
前記式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物が、下記式：
Figure 2007084494
からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、〔１〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔３〕
下記一般式（ＩＩ）
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ21は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し；
Ｒ22は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
Ｒ23は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基は−ＣＯＯＲ24（式中、Ｒ24は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を置換基に有していてもよく；
Ｘは、硫黄原子、酸素原子またはＮＲ25（式中、Ｒ25は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはフェニル基を示し、該フェニル基は水酸基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を置換基に有していてもよい。）を示し；
Ｒ23が水素原子かつＸがＮＲ25のとき、前記式(ＩＩ)で表される化合物は、下記式（ＩＩ−ａ）；
Figure 2007084494
（式中、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ25は前記と同じである。）で表される化合物であってもよく；
ＸがＮＲ25のとき、前記式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｒ23とＲ25とが互いに結合した下記式(ＩＩ-ｂ)
Figure 2007084494
（式中、Ｒ21、Ｒ22は前記と同じであり、Ｒ26は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはフェニル基を示し、該フェニル基は水酸基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を置換基に有していてもよい。）で表される化合物であってもよい。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
〔４〕
前記式（ＩＩ）〜（ＩＩ−ｂ）で表される化合物が、下記式：
Figure 2007084494
からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、〔３〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔５〕
下記一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007084494
〔式中、Ｙは、フェニル基またはフリル基を示し；
前記フェニル基およびフリル基は、
−ＯＲ33（Ｒ33は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、
−ＣＯＯＲ34（Ｒ34は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、
フェニル基（該フェニル基は、−ＣＯＯＲ35（Ｒ35は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を置換基に有していてもよい。）、
−ＮＲ36Ｒ37（Ｒ36、Ｒ37はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）および
−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく；
Ｒ31は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
Ｒ32は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
〔６〕
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ31は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
Ｗは、−ＯＲ33（Ｒ33は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、
−ＣＯＯＲ34（Ｒ34は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、
−ＮＲ36Ｒ37（Ｒ36、Ｒ37はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）または
−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基を示し；
ｍは置換基Ｗの個数を示しｍ＝１〜３である。〕で表される化合物である、〔５〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔７〕
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ−ｂ）：
Figure 2007084494
〔式中、Ｚはフェニル基を示し、該フェニル基は、−ＣＯＯＲ35（Ｒ35は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を置換基に有していてもよい。〕で表される化合物である、〔５〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔８〕
前記式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物が、下記式：
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ31、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ36、Ｒ37、ｎは〔６〕に記載のそれらと同じである。〕からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、〔６〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔９〕
前記式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物が、下記式：
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ31、Ｒ35は〔７〕に記載のそれらと同じである。〕で表される化合物である、〔７〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔１０〕
下記一般式（ＩＶ）
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ41は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはハロゲン原子を示し；
Ｒ42は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
Ｒ43、Ｒ44は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ45、−ＮＨＣＯＲ46、−ＯＲ47、または−ＳＲ48（Ｒ45、Ｒ47、Ｒ48は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、Ｒ46はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
〔１１〕
前記式（ＩＶ）で表される化合物が、下記式：
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ44、Ｒ45は、〔１０〕の記載のそれらと同じである。〕からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、〔１０〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔１２〕
下記一般式（Ｖ）
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ51、Ｒ52は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ６−Ｃ１０アリールＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
または、Ｒ51、Ｒ52は互いに結合して隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式基を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
〔１３〕
前記式（Ｖ）で表される化合物が、下記式：
Figure 2007084494
で表される、〔１２〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔１４〕
下記一般式（ＶＩ）
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ61は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
Ｒ62は、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、フェニル部分は−ＣＯＯＲ64（Ｒ64は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）で表される置換基を有していてもよく；
Ｒ63は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２−Ｃ８アルケニル基または−ＣＯＯＲ65（Ｒ65は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
〔１５〕
前記式（ＶＩ）で表される化合物が、下記式：
Figure 2007084494
で表される化合物から選ばれる、〔１４〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔１６〕
下記一般式（ＶＩＩ）
Figure 2007084494
〔式中、Ｒ71は、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、フェニル部分は−ＯＲ72（Ｒ72は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）で表される置換基を有していてもよい。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
〔１７〕
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が、下記式：
Figure 2007084494
で表される化合物から選ばれる、〔１５〕に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
〔１８〕
下記式：
Figure 2007084494
で表されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
〔１９〕
前記Ｐｉｍ−１の活性阻害剤が、アポトーシス誘導剤である、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載のＰｉｍ−１の活性阻害剤。
〔２０〕
〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載のＰｉｍ−１の活性阻害剤を含有する、Ｐｉｍ−１関連性疾患の予防または治療剤。
〔２１〕
前記Ｐｉｍ−１関連性疾患が、癌、心臓障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病またはウイルス性疾患である、〔２０〕に記載の予防または治療剤。
〔２２〕
前記癌が、固形癌である、〔２１〕に記載の予防または治療剤。
〔２３〕
〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の式（Ｉ−ａ）〜（ＶＩＩＩ−４）からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌化合物とを組み合わせてなる、癌治療剤。
〔２４〕
〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載のＰｉｍ−１活性阻害剤の医薬的に有効な量を、Ｐｉｍ−１関連性疾患の患者に投与することを含む、Ｐｉｍ−１活性を阻害する方法。
〔２５〕
〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載のＰｉｍ−１活性阻害剤の医薬的に有効な量を、Ｐｉｍ−１関連性疾患の患者に投与することを含む、Ｐｉｍ−１関連性疾患の予防または治療方法。
〔２６〕
Ｐｉｍ−１活性阻害剤の製造のための、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載のＰｉｍ−１の活性阻害剤の使用。
〔２７〕
Ｐｉｍ−１関連性疾患の予防または治療剤の製造のための、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載のＰｉｍ−１の活性阻害剤の使用。
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「セリン／スレオニンキナーゼＰｉｍ−１」（以下、本明細書において、「Ｐｉｍ−１」ともいう）とは、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列を有するセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するポリペプチドである。また、Ｐｉｍ−１は、マウス白血病ウィルス（ＭｕＬＶ）によって引き起こされたＴ細胞リンパ腫内でＭｕＬＶの挿入によって活性化される遺伝子として同定された（Cuypers, H.T., Selten, G., Quint, W., Zijlstra, M., Maandag, E.R., Boelens, W., van Wezenbeek, P., Melief, C., Berns, A. Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region. Cell, 37:141-150, 1984）。本発明では、Ｐｉｍ−１の他、その塩を含めてＰｉｍ−１という。
本発明において「Pim-1活性」とは、標的タンパク質をリン酸化する機能を意味する。さらに、標的タンパク質のリン酸化のあとに続いて、細胞のアポトーシス阻害などの反応が引き起こされ、このような活性も含む。「Pim-1活性阻害」とは、Pim-1による標的タンパク質のリン酸化を阻害し、それに続く反応を阻害することを意味する。Pim-1活性阻害のうち、主要なものは、Pim-1のアポトーシス阻害能を阻害すること、すなわちアポトーシス誘導である。
本発明において「Pim-1関連性疾患」とは、少なくともPim-1による標的タンパク質のリン酸化のあとに続く、細胞のアポトーシス阻害を含む種々の反応が疾患の原因または疾患の進行に関与する疾患を意味する。
このような疾患としては、具体的には、癌、細胞増殖異常、心臓障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病、ウイルス性疾患などが挙げられる。
本発明において「抗癌化合物」とは、既存の抗癌効果を有する化合物、たとえばシスプラチン、５-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アクチノマイシンＤ、アクラルビシン、アスパラギナーゼ、イダルビシン、イホスファミド、エトポシド、エノシタビン、カルボプラチン、ゲフィチニブ、ゴセレリン、シクロホスファミド、シタラビン、セルモロイキン、ダウノルビシン、ダカルバジン、テガフール、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（TS-1）、ドセタキセル、ネダプラチン、バクリタキセル、ピラルビシン、ビンクリスチン、ビンテシン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ホスフェストロ−ル、マイトマイシン、ミトキサントロン、メソトレキセート、ラニムスチン、リツキシマブ、リン酸フルダラビン、塩酸イリノテカン、塩酸エピルビシン、塩酸ニムスチン、抗HER2、酒石酸ビノレルビン、酢酸リュウプロレリンなどを意味する。
本発明において「アルキル基」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素の部分集合を有する。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状の構造を含む。「Ｃ１−Ｃｎアルキル基」とは、炭素原子数が１〜ｎを示す。
具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等があげられる。（ｎ＝６）
本明細書中、メチル基をＭｅ、エチル基をＥｔと表すことがある。
本明細書における「アルケニル基」は、少なくとも1個の二重結合（２個の隣接SP2炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（E）またはツザンメン（Z）、シスまたはトランス配置をとることができる。「Ｃ１−Ｃｎアルケニル基」とは、炭素原子数が１〜ｎを示す。アルケニル基としては、直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、さらに好ましくはＣ２−Ｃ５アルケニル基が挙げられる。
このようなアルケニル基は、具体的には、たとえば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基（シス、トランスを含む）、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
本発明において「Ｃ１−ｎアルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−ｎアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味する。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等があげられる。（ｎ＝６）
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本発明において「ハロゲン化Ｃ１−Ｃｎアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−Ｃｎアルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ハロゲン原子」で置換した基を意味する。
本発明において「ハロゲン化Ｃ１−Ｃｎアルケニル基」とは、前記定義「Ｃ１−Ｃｎアルケニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ハロゲン原子」で置換した基を意味する。
本発明において「アルキレンジオキシ基」とは、明細書中、下記式
Figure 2007084494
で表される基であり、ｎは１〜３の整数であり、好ましくは１または２である。このような基としては、たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシなどが挙げられる。
本明細書における「アリール基」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基が挙げられる。アリール基としては具体的には、たとえば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
本発明において「Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃｎアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−Ｃｎアルキル基」中の任意の水素原子を、Ｃ６−Ｃ１０アリール基で置換した基を意味する。
本発明において「Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃｎアルケニル基」とは、前記定義「Ｃ１−Ｃｎアルケニル基」中の任意の水素原子を、Ｃ６−Ｃ１０アリール基で置換した基を意味する。
本発明において「フェニルＣ１−Ｃｎアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−Ｃｎアルキル基」中の任意の水素原子を、フェニル基で置換した基を意味する。
本発明において「フェニルＣ１−Ｃｎアルケニル基」とは、前記定義「Ｃ１−Ｃｎアルケニル基」中の任意の水素原子を、フェニル基で置換した基を意味する。
本発明において「ヘテロ環式基」とは、環を構成する原子数が好ましくは３〜ｎ（Ｃ３-Ｃｎヘテロ環式基）、さらに好ましくは５〜８であり、環を構成する原子中に１〜３個のヘテロ原子を含み、環中に二重結合を有していてもよく、単環式である非芳香族性または１価の環を意味する。ヘテロ原子としては窒素原子が好ましい。具体的には、窒素原子を１つ含む炭素原子数４〜７（Ｃ4〜Ｃ7）の５〜８員ヘテロ環式基が挙げられる。たとえば、１‐ピロリジニル基、１‐ピペリジニル基、ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン‐１‐イル基、オクタヒドロアゾシン‐１‐イル基などが挙げられる。
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
本明細書においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、そして、本発明にかかる化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。
本発明のＰｉｍ−１活性阻害剤で用いる化合物およびその好ましい態様は下記の通りである。
下記一般式（Ｉ−ａ）（フラボン類）または（Ｉ−ｂ）（イソフラボン類）で表される化合物。
Figure 2007084494
式中、Ｒ11、Ｒ12は、同一または異なって、水素原子、水酸基または−ＯＲ16（式中、Ｒ16はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）を示す。
Ｒ13、Ｒ14は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または−ＯＲ17（式中、Ｒ17はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）を示す。また、Ｒ13とＲ14とは互いに結合して−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基を形成していてもよい。
Ｒ15は、水素原子、水酸基、−ＯＲ18（式中、Ｒ18はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン化Ｃ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは、Ｒ15は、水素原子、水酸基、−ＯＲ18（式中、Ｒ18はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）のうちでは、（Ｉ−ａ）で表される化合物が好ましい。
上記式（Ｉ−ａ）においては、好ましい態様は下記のとおりである。
（１）Ｒ11、Ｒ12は、同一または異なって、水素原子または水酸基である。
（２）Ｒ11、Ｒ12は、６位および７位に位置する。
（３）Ｒ11が水酸基、Ｒ12、Ｒ15が水素原子であり、Ｒ11が６位に位置する。
（４）Ｒ11、Ｒ12が水素原子であり、Ｒ15が水素原子である。
（５）Ｒ13、Ｒ14は、同一または異なって、水素原子、水酸基または−ＯＲ17（式中、Ｒ17はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）を示す。また、Ｒ13とＲ14とは互いに結合して−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基を形成していてもよい。
（６）Ｒ13およびＲ14のいずれかが水酸基、いずれかが−ＯＲ17（式中、Ｒ17はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）であるか、またはＲ13とＲ14とが互いに結合して−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基であってもよい。
（７）Ｒ13、Ｒ14が、３'および４'に位置する。
（８）Ｒ15は、水素原子、水酸基または−ＯＲ18（式中、Ｒ18はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）である。
より具体的には、たとえば下記式で表される化合物があげられる。
Figure 2007084494
上記式（Ｉ−ｂ）においては、好ましい態様は下記のとおりである。
（１）Ｒ11、Ｒ12は、同一または異なって、水素原子または水酸基である。
（２）Ｒ11、Ｒ12の少なくとも一つが水酸基である。
（３）Ｒ11、Ｒ12が、５位および７位に位置する。
（４）Ｒ13およびＲ14のいずれかがハロゲン原子いずれかが水素原子であるか、またはＲ13とＲ14とが互いに結合して−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基である。
（５）Ｒ15は、水素原子またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
より具体的には、下記式で表される化合物があげられる。
Figure 2007084494
Figure 2007084494
化合物の別の態様として下記一般式（ＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
式中、Ｒ21は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。
Ｒ22は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ23は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
また、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基は−ＣＯＯＲ24（式中、Ｒ24は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）を置換基に有していてもよい。
Ｘは、硫黄原子、酸素原子またはＮＲ25を示す。
Ｒ25は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはフェニル基を示し、好ましくは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはフェニル基を示す。また、該フェニル基は水酸基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を置換基に有していてもよい。
式（ＩＩ）において、好ましい態様は下記のとおりである。
（１） Ｒ21が、水素原子またはハロゲン原子である。
（２） Ｒ22が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基である。
（３）Ｒ23が、水素原子はまたは１−カルボキシル−２−メチル−プロピル基である。
（４）Ｘが、ＮＲ25またはＳであり、より好ましくはＳである。
より具体的には、たとえば下記式で表される化合物があげられる。
Figure 2007084494
式（ＩＩ−４）において、Ｒ21は、前記と同じである。
（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）のうちでは、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−３）で表される化合物が好ましい。
Ｒ23が水素原子かつＸがＮＲ25のとき、前記式(ＩＩ)で表される化合物は、下記式（ＩＩ−ａ）で表される化合物であってもよい。該化合物は式（ＩＩ）で表される化合物と平衡関係にある化合物である。
Figure 2007084494
式中、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ25は前記と同じである。
式（ＩＩ−ａ）において、好ましい態様は下記のとおりである。
（１）Ｒ21が、好ましくは水素原子またはハロゲン原子、さらに好ましくはハロゲン原子である。
（２） Ｒ22が、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基、さらに好ましくは水素原子である。
（３）Ｒ25が、好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基を示し、さらに好ましくは水酸基を置換基に有するフェニル基である。
より具体的には、たとえば下記式で表される化合物があげられる。
Figure 2007084494
また、ＸがＮＲ25のとき、前記式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｒ23とＲ25とが互いに結合した下記式(ＩＩ-ｂ)で表される化合物であってもよい。
Figure 2007084494
式中、Ｒ21、Ｒ22は前記と同じである。Ｒ26は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはフェニル基を示し、好ましくは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはフェニル基を示す。また、該フェニル基は水酸基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を置換基に有していてもよい。
式（ＩＩ−ｂ）において、好ましい態様は下記のとおりである。
（１）Ｒ21が、好ましくは水素原子またはハロゲン原子、さらに好ましくはハロゲン原子である。
（２）Ｒ22が、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基、さらに好ましくは水素原子である。
（３）Ｒ26としては、好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基であり、置換基としては、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、さらに好ましくはメトキシ基である。
より具体的には、たとえば下記式で表される化合物があげられる。
Figure 2007084494
上記具体的な化合物のうち、より好ましくは、式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−５）、（ＩＩ−６）で表される化合物であり、さらに好ましくは式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）で表される化合物である。
化合物の別の態様として下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
式中、Ｙは、フェニル基またはフリル基を示す。
前記フェニル基およびフリル基は、−ＯＲ33（Ｒ33は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、−ＣＯＯＲ34（Ｒ34は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、フェニル基（該フェニル基は、−ＣＯＯＲ35（Ｒ35は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）を置換基に有していてもよい。）、−ＮＲ36Ｒ37（Ｒ36、Ｒ37はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）および−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。
Ｒ31は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ32は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、好ましい態様は下記のとおりである。
（１） Ｒ31が、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
（２） Ｒ32が、水素原子である。
（３） Ｙが、フェニル基であり、該フェニル基は、−ＯＲ33（Ｒ33は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、−ＣＯＯＲ34（Ｒ34は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、−ＮＲ36Ｒ37（Ｒ36、Ｒ37はそれぞれ独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）および−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。
（４） Ｙが、フリル基であり、該フリル基は、−ＣＯＯＲ35（Ｒ35は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）を置換基に有していてもよいフェニル基を置換基に有していてもよい。
より具体的には、下記式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物があげられる。
式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物。
Figure 2007084494
式中、Ｒ31は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｗは、−ＯＲ33（Ｒ33は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、−ＣＯＯＲ34（Ｒ34は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、−ＮＲ36Ｒ37（Ｒ36、Ｒ37はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）または−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基を示し；
ｍは置換基Ｗの個数を示しｍ＝１〜３である。
前記−ＯＲ33において、Ｒ33はより好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。
前記−ＣＯＯＲ34において、Ｒ34はより好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。
前記−ＮＲ36Ｒ37において、Ｒ36、Ｒ37はそれぞれ独立に、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基であり、さらに好ましくはそれぞれ独立にメチル基、エチル基である。
前記−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基において、ｎは好ましくは１または２である。
このような式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物として、具体的にはたとえば下記の化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
Figure 2007084494
式中、Ｒ31、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ36、Ｒ37、ｎは前記の通りである。
さらに、より好ましい化合物として、下記の化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
Figure 2007084494
式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物。
Figure 2007084494
式中、Ｚはフェニル基を示し、該フェニル基は、−ＣＯＯＲ35（Ｒ35は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）を置換基に有していてもよい。
前記−ＣＯＯＲ35において、Ｒ35はより好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。
このような式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物として、具体的にはたとえば下記の化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
式中、Ｒ31、Ｒ35は前記と同様である。
さらに、より好ましい化合物として、下記の化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
化合物の別の態様として下記一般式（ＩＶ）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
式中、Ｒ41は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはハロゲン原子を示し、好ましくは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子である。
Ｒ42は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ43、Ｒ44は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ45、−ＮＨＣＯＲ46、−ＯＲ47、または−ＳＲ48（Ｒ45、Ｒ47、Ｒ48は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。Ｒ46はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）を示す。
式（ＩＶ）の化合物において、さらに好ましい態様は下記のとおりである。
（１） Ｒ41が、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
（２） Ｒ42が、水素原子である。
（３） Ｒ43、Ｒ44は、いずれかがハロゲン原子、いずれかが−ＣＯＯＲ45である。
（４） Ｒ43、Ｒ44は、いずれかが水素原子、いずれかが−ＮＨＣＯＲ46である。
具体的には、下記式で表される化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
式中、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46は前記と同じである。
これらのうちでは、式（ＩＶ−ａ）で表される化合物が好ましい。
式（ＩＶ−ａ）で表される化合物のより好ましい化合物として、下記の化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
化合物の別の態様として下記一般式（Ｖ）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
式中、Ｒ51、Ｒ52は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ６−Ｃ１０アリールＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基である。または、Ｒ51、Ｒ52は互いに結合して隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式基を形成していてもよい。
式（Ｖ）の化合物において、さらに好ましい態様は下記のとおりである。
（１）Ｒ51、Ｒ52は、いずれかが水素原子、いずれかがフェニルＣ１−Ｃ3アルキル基である。
（２）Ｒ51、Ｒ52が、互いに結合して、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子を１つ含むＣ4〜Ｃ7の５〜８員ヘテロ環式基を形成する。
このうち（１）で示される態様が好ましい。
（１）、（２）の態様においてより具体的には、たとえば下記式で表される化合物があげられ、（Ｖ−１）で表される化合物が好ましい。
Figure 2007084494
化合物の別の態様として下記一般式（ＶＩ）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
式中、Ｒ61は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基である。
Ｒ62は、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくはフェニル基またはフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基である。
フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基としては、好ましくはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げられる。これらのフェニル部分は−ＣＯＯＲ64（Ｒ64は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。）で表される置換基を有していてもよい。
Ｒ63は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２−Ｃ８アルケニル基または−ＣＯＯＲ65（Ｒ65は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を示し、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＯＯＲ65（Ｒ65は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）を示し、さらに好ましくはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＯＯＲ65（Ｒ65は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）である。
このような化合物としては具体的には、下記の化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
化合物の別の態様として下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
式中、Ｒ71は、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくはフェニル基またはフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基としては、好ましくはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げられる。
これらのフェニル部分は−ＯＲ72（Ｒ72は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、好ましくは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される置換基を有していてもよい。−ＯＲ72としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。
このような化合物としては具体的には、下記の化合物が挙げられる。
Figure 2007084494
この他、化合物の別の態様として下記式（ＶＩＩＩ−１）〜（ＶＩＩＩ−４）で表される化合物も好ましく用いることができる。
Figure 2007084494
前記本発明で用いる化合物およびこれらの好ましい化合物は、市販品または市販品から公知の方法により誘導して得ることができる。
本発明で用いる化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明で用いる化合物がフリー体として得られる場合、前記化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明で用いる化合物が化合物の塩または水和物として得られる場合、前記の化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明で用いる化合物について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
Ｐｉｍ−１は低酸素環境下に有る固形癌細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、関節腔内細胞、その他の低酸素環境下に有る組織、細胞に多く存在している。したがって前記のＰｉｍ−１の活性を阻害する化合物、Ｐｉｍ−１の分解を促進する化合物（ユビキチン／プロテアゾーム系による）あるいはＰｉｍ−１の遺伝子発現を阻害する化合物のいずれについても、癌、アポトーシス誘導、抗癌剤増強、抗癌剤耐性解除、あるいは、細胞増殖異常、心臓障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病、ウイルス性疾患の予防または治療効果を有する化合物である。また、この効果の一部はアポトーシス誘導効果により発揮されるものである。
Ｐｉｍ−１の活性を阻害する化合物は、アポトーシスを誘導する薬剤の候補となるので、癌の治療・予防への応用、抗癌剤の増強剤（耐性解除剤）として使用できる。固形癌の殆どは低酸素下環境下に存在するために、Ｐｉｍ−１が誘導され、その抗アポトーシス作用により抗癌作用が減弱する。本発明になるＰｉｍ−１の活性を阻害する化合物を既存の抗癌効果を有する化合物、たとえばシスプラチン、５-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）などと併用するととりわけ制癌効果が著明に増強される。
したがって、本発明の別の態様としては、前記Ｐｉｍ−１活性阻害剤と、化学療法治療剤とを組み合わせてなる、併用癌治療剤が挙げられる。
このような併用癌治療剤は、前記式のいずれかで表される化合物またはその好ましい態様のいずれかで表される化合物と公知の抗癌効果を有する化合（抗癌化合物）との配合剤であっても、前記式のいずれかで表される化合物またはその好ましい態様を含む薬剤と、公知の抗癌効果を有する化合物を含む薬剤（化学療法治療剤）とからなるキットであってもよい。
さらに、Ｐｉｍ−１の活性を阻害する化合物は、アポトーシスを誘導する薬剤となるので、閉塞性循環器障害、動脈硬化、心筋梗塞などの予防または治療剤としても有用である。例えば、動脈内膜では、Ｐｉｍ−１が誘導され、その抗アポトーシス作用により動脈内膜が肥厚し、循環器障害を惹起する。リウマチ関節炎においても関節腔における線維芽細胞の異常増殖が認められる。関節腔局所のアポトーシス低下の関与が推定されている。従って、Ｐｉｍ−１の活性を阻害する化合物は、アポトーシスを誘導する薬剤の候補となり、リウマチ関節炎などの治療剤として用いることができる。本発明になるＰｉｍ−１の活性を阻害する化合物を既存の循環器系薬剤、抗リウマチ薬などと併用するととりわけ医療効果が著明に増強される。
また、Ｐｉｍ−１の活性を阻害する化合物は、血管内皮細胞のアポトーシス、増殖阻害を介する血管新生阻害、血管平滑筋細胞のアポトーシス、増殖阻害を介する循環器障害改善効果などの効果も有する。細胞増殖異常、循環器障害、高血圧症、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病、ウイルス性疾患患者の予防・治療剤として有用である。
なかんずく、循環器障害、高血圧症、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症においては局所低酸素環境が病態の増悪因子に繋がることがよく知られており、Ｐｉｍ−１が低酸素環境下で誘導され、抗アポトーシス作用を介して病態増悪に関与する可能性が容易に想定できる。
このように、本発明のＰｉｍ−１の活性阻害剤は、Ｐｉｍ−１関連性疾患の予防または治療剤として有効である。たとえば、抗癌剤、アポトーシス誘導剤、抗癌剤増強剤として用いることができるほか、あるいは、細胞増殖異常、循環器障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病、ウイルス性疾患患者の予防または治療剤が挙げられる。
上述したＰｉｍ−１の活性を阻害する化合物は、そのままで、あるいは摂取促進のための補助剤等の生理学的に認められる担体とともに製剤化し、投与できる。上記化合物をＰｉｍ−１関連疾患の予防・治療にとして使用する場合は、好ましくは９０％、更に好ましくは９５％以上、更に好ましくは９８％以上、最も好ましくは９９％以上に精製された化合物を使用することが好ましい。
上記化合物は、例えば、必要に応じて糖衣を施した錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等として経口的に、あるいはエアロゾル化して吸入剤の形で、あるいは水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、または懸濁液剤等の注射剤の形で非経口的に使用できる。
例えば、本発明の化合物を生理学的に許容し得る担体、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、安定化剤、結合剤等とともに一般に認められた製剤実施に要求される単位用量形態で混和することによって製造することができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにするものである。錠剤、カプセル剤等に混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガント、アラビアゴム等の結合剤、結晶性セルロース等の賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸等の膨化剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤等が用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、前記タイプの材料にさらに油脂等の液状担体を含有することができる。注射剤は、本発明のポリペプチドを通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製する。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液等が用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン界面活性剤〔例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（polyoxyethylene（５０mol）adduct of hydrogenated castor oil）〕等と併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）、酸化防止剤等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、適当なアンプルに充填される。投与量は、患者の体重や年齢、投与方法等により変動するが、当業者であれば適当な投与量を適宜選択することが可能である。
このようにして得られる製剤は、安全で低毒性であるので、例えば、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、トリ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー等）に対して投与することができ、癌の予防・治療剤、アポトーシス誘導剤、又は抗癌剤増強剤あるいは、増殖異常、循環器障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病、ウイルス性疾患患者の予防・治療にとして用いることができる。
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ−１０００μｇ／ｋｇである。
上記癌治療・予防剤、抗癌剤増強剤の対象となる癌としては、例えば、膵臓癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆道癌、脾臓癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍及び血液腫瘍等が挙げられ、また、細胞内の酸素濃度が低下している固形癌に特に有効である。
本発明の化合物を癌治療・予防剤、アポトーシス誘導剤、抗癌剤増強剤、あるいは、増殖異常、循環器障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病、ウイルス性疾患患者の予防・治療に用いる場合、患者に直接投与する以外に、公知の製剤学的方法によって製剤化して投与を行うことが可能である。
例えば、薬理学上許容される担体又は媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤等と適宜組み合わせて製剤化して投与することができる。患者への投与は、例えば、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射等の他、鼻腔内的、経気管支的、筋肉的、又は経口的に当業者に公知の方法により行いうる。投与量は、患者の体重や年齢、投与方法等により変動するが、当業者であれば適当な投与量を適宜選択することが可能である。癌の予防又は治療において患者に投与する場合には、化学療法剤を併用することも有効である。循環器障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病、ウイルス性疾患患者の予防・治療に用いる場合には、それぞれの分野で用いられている既剤と併用することも可能である。
本発明のＰｉｍ−１活性を阻害する方法としては、前記Ｐｉｍ−１活性阻害剤の医薬的に有効な量を、Ｐｉｍ−１関連性疾患の患者に投与する方法が挙げられる。また、本発明のＰｉｍ−１関連性疾患の予防または治療方法は、Ｐｉｍ−１活性阻害剤の医薬的に有効な量を、Ｐｉｍ−１関連性疾患の患者に投与することを含む。化合物についての好ましい態様は前記のとおりである。
本発明の使用は、Ｐｉｍ−１活性阻害剤の製造のための、前記Ｐｉｍ−１の活性阻害剤を使用を含む。また、Ｐｉｍ−１関連性疾患の予防または治療剤の製造のための、前記Ｐｉｍ−１の活性阻害剤の使用を含む。化合物についての好ましい態様は前記のとおりである。
本発明で用いる化合物のスクリーニング方法は、上述したＰｉｍ−１もしくはその部分ペプチド又はその塩を用いることを特徴とする。具体的には、本発明で用いる化合物のスクリーニング方法は、Ｐｉｍ−１もしくはその部分ペプチド又はその塩と被検物質とを接触させ、Ｐｉｍ−１のリン酸化活性を測定することにより実施することができる。また、Ｐｉｍ−１もしくはその部分ペプチド又はその塩と被検物質とを接触させ、Ｐｉｍ−１もしくはその部分ペプチド又はその塩のアポトーシス誘導能の阻害効果を測定することにより実施することができる。
いずれの場合においても、被検物質の非存在下における活性と比較して、活性物質の存在を確認することによってスクリーニングを行う。この方法によって、アポトーシス誘導剤などのＰｉｍ−１活性化剤のスクリーニングの実施も可能である。また、Ｐｉｍ−１もしくはその部分ペプチド又はその塩の活性を阻害することにより、癌細胞を含む種々の細胞の増殖阻害活性を評価できることで本発明を構成する新規医薬化合物をスクリーニングすることが可能である。
本発明で用いるスクリーニング方法において用いられる被検試料としては、例えば、細胞抽出物、植物抽出物、精製又は粗精製タンパク質、ペプチド、非ペプチド性化合物、合成低分子化合物、天然化合物、遺伝子ライブラリー等が挙げられる。本発明のスクリーニング方法は、細胞内で行ってもよいが、試験管内で行うことも可能である。
細胞内で行う場合、Ｐｉｍ−１を生成する細胞を用いて行うことができるが、Ｐｉｍ−１をコードするＤＮＡを含有する組換ベクターで形質転換された形質転換細胞を用いることもできる。試験管内で行う場合、Ｐｉｍ−１と、Ｐｉｍ−１の基質ペプチドとを、適当な反応バッファー中で混合し、そのリン酸化能を測定することによって実施する。基質ペプチドとしては、Ｐｉｍ−１によってリン酸化されるペプチドであれば特に制限なく用いることができ、反応条件は従来公知のキナーゼにおいて用いられる条件でよい。特異的な活性化合物を見出すためにはAkt、mTORなどの他のセリン／スレオニンキナーゼや多数知られるチロシンキナーゼのリン酸化活性を測定することにより実施することができる。
本発明で用いるスクリーニング方法は、上述した形質転換細胞を用いて行うことができる。以下、上述した形質転換細胞を用いて本発明で用いるスクリーニング方法を行なう場合について説明する。
前記スクリーニング方法においては、上述した形質転換細胞を、Ｐｉｍ−１の基質ペプチド、及び[32Ｐ]−ＡＴＰと共に培養し、32Ｐの基質ペプチドへの取り込みを測定することにより、Ｐｉｍ−１のリン酸化活性を測定する。この測定を被検物質の存在下、及び非存在下で行い、両者を比較し、スクリーニングを行う。すなわち、被検物質の存在下と、非存在下でＰｉｍ−１のリン酸化活性を測定し、被検物質の存在下の方が非存在下よりもリン酸化活性が低い場合は、被検物質はＰｉｍ−１の阻害効果を有するものであることがわかる。
また、スクリーニング方法は、Ｐｉｍ−１のリン酸化活性を測定することに代え、アポトーシス誘導能を測定することによって実施することができる。すなわち、Ｐｉｍ−１はアポトーシス誘導を阻害するので、被検物質の存在下と、非存在下でアポトーシス誘導能の阻害効果を測定し、この阻害が減少すれば、被検物質はＰｉｍ−１の活性を阻害し、アポトーシス誘導能を有し、本発明を構成する医薬品に有効であることがわかる。
Ｐｉｍ−１は低酸素環境下に有る固形癌細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、関節腔内細胞、その他の低酸素環境下に有る組織、細胞に多く存在していることから、Ｐｉｍ−１の活性を阻害する効果を有する化合物は、癌、細胞増殖異常、心臓障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病、ウイルス性疾患の予防または治療効果を有する化合物であると考えられる。また、該化合物は、アポトーシス誘導、抗癌剤増強、抗癌剤耐性解除の効果を有する。この効果の一部または全部はアポトーシス誘導効果により発揮されるものである。
リン酸化活性の検出を、セリン／スレオニンキナーゼＰｉｍ−１によってリン酸化される基質の結合に応答して活性化するレポーター遺伝子の発現量の変化を指標として検出することができる。また、リン酸化活性の検出を、セリン／スレオニンキナーゼＰｉｍ−１によってリン酸化される基質のリン酸化された状態を認識する抗体を用いて検出することができる。
リン酸化活性の検出を、セリン／スレオニンキナーゼＰｉｍ−１によってリン酸化される基質の結合に応答して活性化するレポーター遺伝子の発現量の変化を指標として検出する場合について説明する。（図１）
Ｐｉｍ−１によってリン酸化される基質ペプチドの結合配列をレポーター遺伝子の発現ベクターに連結し、これを宿主細胞に導入する。また、同じ宿主細胞に、Ｐｉｍ−１を発現するベクターを導入すると、２つの発現ベクターが導入された細胞が製造される。なお、Ｐｉｍ−１を発現するベクターとしては上述したものが用いられる。
また、上記レポーター遺伝子の発現ベクターは、Ｐｉｍ−１を発現するベクターと同様にして製造することができ、宿主細胞としては、上述したものを特に制限なく用いることができる。
本発明において用いられる、Ｐｉｍ−１によってリン酸化される基質ペプチドとしては、リン酸化されることによって結合配列に結合するものである。このような基質ペプチドとしては、例えばｃ−Ｍｙｂ、Nuclear Factor Activating(NFAT)及びＰ２１等が挙げられる。例えば、ｃ−ｍｙｂはリン酸化されると、結合配列に結合し、レポーター遺伝子が発現され、そのレポーター遺伝子の発現を検出することにより、ｃ−ｍｙｂがリン酸化されたか否かが検出される。
レポーター遺伝子としては、特に限定されないが、安定でかつ活性の定量が容易なものが好ましい。このようなレポーター遺伝子としては、例えば、ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、β−グルクロニダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ペルオキシダーゼ、ＨＩＳ３遺伝子、グリーンフルオレッセンスプロテイン（ＧＦＰ）等をコードするＤＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。レポーター遺伝子は、遺伝子本来のプロモータを有するものであってもよいし、プロモータ部分が他の遺伝子由来のものと置換されたものを用いてもよい。レポーター遺伝子は、応答配列の下流に機能的に連結されていればよい。
すなわち、上述したスクリーニング方法においては、被検物質がＰｉｍ−１を阻害する活性を有している場合、レポーター遺伝子の発現が抑制又は阻害されるので、そのレポーター遺伝子の発現を検出することにより、被検物質がＰｉｍ−１の活性を促進又は阻害するか否かを検出することが可能となる。
次に、リン酸化活性の検出を、セリン／スレオニンキナーゼＰｉｍ−１によってリン酸化される基質のリン酸化された状態を認識する抗体を用いて検出する場合について説明する。（図２）
抗体を用いる場合、例えば、Ｐｉｍ−１によってリン酸化される基質のリン酸化された状態を認識する抗体（一次抗体）を用いる。９６穴プレートに基質蛋白（ビオチン化p21蛋白）とＰｉｍ−１蛋白を入れついでATPを加えてまず通常は１〜４時間インキュベートする。ストレプトアビチンを固相化した９６穴プレートを用意する。次にストレプトアビチンを固相化した９６穴プレートをblocking bufferにて洗う。ついでＰｉｍ−１とＰｉｍ−１によってリン酸化される基質ペプチドとを、被検物質の存在下又は非存在下に緩衝液中で混合し、通常は１〜４時間インキュベートする。この操作により、基質ペプチドはＰｉｍ−１によってリン酸化される。これらのリン酸化された混合物を、ストレプトアビチンを固相化した９６穴プレートの穴に入れ、一定時間（1-2時間）インキュベーションする。この操作により、基質ペプチドはストレプトアビチンに結合する。ついで1次抗体を加えてインキュベーションする（１-２時間）。リン酸化された基質ペプチドは1次抗体に結合し，リン酸化されていない基質ペプチドは一次抗体と結合しない。リン酸化された基質ペプチドは一次抗体と結合しているので、ついで2次抗体を加えて、基質ペプチドがリン酸化されているか否かを調べることができる。
二次抗体の結合の検出には、例えば二次抗体に酵素を結合したものを用いる場合には、基質の酵素的変化、例えば発色の程度を吸光度計により検出する。また、二次抗体に蛍光物質を結合したものを用いる場合には、蛍光光度計により検出する。これらの結果を、被検物質の存在下の場合と非存在下の場合とを比較することにより、被検物質がＰｉｍ−１のリン酸化活性を促進するか阻害するかを調べることができる。
用いられる基質としては、例えば、P21タンパク質等が挙げられる。
なお、用いる抗体としては、リン酸化された基質タンパク質、又はリン酸化されていない基質タンパク質を認識し得る抗体であれば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の何れであってもよい。該抗体は、例えばP21タンパク質（リン酸化されているもの、及びされていないもの）を抗原として用い、従来公知の抗体または抗血清の製造法に従って製造することができる。
本発明によりＰｉｍ−１を標的とした新規なＰｉｍ−１活性阻害剤が提供される。このようなＰｉｍ−１活性阻害剤は、細胞毒性が少なく、新規なＰｉｍ−１関連疾患の予防または治療剤となる。たとえば、癌、心臓障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病またはウイルス性疾患の予防または治療剤として有用である。また、本発明のＰｉｍ−１活性阻害剤に用いる化合物と、公知の抗癌化合物との併用により、アポトーシス誘導が促進され、抗癌効果を相乗的に向上させることができる。
以下に、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
〔実施例１〕
図２に示すスクリーニング系を用い、表１に示す各種化合物（ChemDiv社製）のp21リン酸化阻害活性と２９３細胞に対する障害活性を検討した（化合物番号は化合物の式の番号に対応）。被検物質は１−１０μMの範囲にて添加するが、DMSOにて溶解してあるために、２９３細胞に対する障害活性のコントロールとして２％DMSOを添加した群を作成し、これをコントロール（Medium）とした。
表１に示すように１０μMの濃度にて３０％以上のp21リン酸化阻害活性を示した。すなわち、本化合物はＰｉｍ−１活性を有効に阻害していることが明らかになった。
正常細胞に対する副作用の指標として293細胞に対する障害活性を検討した。それぞれ10μMの化合物を添加して96時間培養後、DMSOコントロールを1として生細胞をMTS法にて算出した。表１および図３にその結果を示す。
Figure 2007084494
Figure 2007084494
Figure 2007084494
Figure 2007084494
Figure 2007084494
化合物濃度はすべて10μM
〔実施例２〕
実施例１において、化合物の濃度を変化させて、化合物のp21リン酸化阻害活性の濃度依存性を検討した。図４に示すようにそれぞれの化合物は、濃度依存的にＰｉｍ−１によるp21のリン酸化を抑制した。
〔実施例３〕
低分子化合物の正常ヒト肺動脈血管平滑筋細胞（HPASMC）の増殖に対する効果について検討した。血管平滑筋細胞（KURABO社製）は血管平滑筋細胞増殖用培地（HuMedia-SG2; KURABO社製)に懸濁し、5x103/wellの細胞密度で96well plate(corning社製）に播き、一晩生着させた。DMEM（10%FBS含有）培地に各化合物を10uMの濃度で添加し、低酸素状態（1%O2)で48時間培養後、細胞数をMTSアッセイ法（CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay; Promega社製）にて測定した。図５は相対値を示す。値は溶媒コントロール(0.1%DMSO)に対する相対値である。
化合物I-a-1、I-a-2、III-3は、10μMの濃度にて血管平滑筋細胞の増殖を抑制した（表１および図５）。293細胞に対する毒性のない1-a-1, I-a-2,III-3 は血管平滑筋細胞の増殖に対する抑制効果を有することがわかる。
〔実施例４〕
化合物の抗癌剤感受性増強効果について検討した。細胞としては、子宮ガン細胞株Hela細胞を用いた。細胞２×１０５個を、２５μｇ／ｍｌのシスプラチンの存在下で低酸素分圧下（１％酸素、５％二酸化炭素、以下、本実施例において同じ）、又は正常酸素分圧下（２０％酸素、５％二酸化炭素、以下、本実施例において同じ）で６時間培養を行った。一部には化合物を１０μM加えた。培養を行った後、生理加リン酸バッファー（ｐＨ７．４）で２回洗浄を行い、試料を調整した。なお、培養に用いた培地はDulcecco's Modified Eagle's Medium/F-12である（以下、本明細書において特に限定しない限り、同一の培地を用いるものとする）。
上記細胞について、プロピジウムヨーダイド（ＰＩ）及びＦＩＴＣを結合した抗アネキシンＶで染色し、ＦＡＣＳcalibur（Becton Dickinson社製）でＦＡＣＳ解析を行った。
ＦＡＣＳ解析の結果を図６に示す。図６において、Ｎｏｒｍｏｘｉａは正常酸素分圧下を意味し、Ｈｙｐｏｓｉａは低酸素分圧下を意味する（以下、本明細書において同じ）。本実施例におけるＦＡＣＳ解析について説明すると、細胞は、ＰＩ及び抗アネキシンＶで染色され、それぞれの染色の強弱によって分割され、図６に示すように分布する。この図においては、右下段が早期アポトーシス細胞を示し、右上段が後期アポトーシス細胞を示す。また、左下段は生細胞を示す。右下段及び右上段の総計をアポトーシス細胞として、図中に割合を％で示した。
図６に示すように、本細胞系においては、コントロールとしてのDMSOを同量加えた場合にはシスプラチンの存在下、正常酸素分圧下で培養することにより、低酸素分圧下の死細胞７０％に比べ、約９０％のアポトーシスが誘導された。一方本発明で用いた化合物（化合物ＩＩ−２、Ｉ−ａ−１、ＩＩＩ−７、ＶＩ−２、Ｉ−ａ−２、ＩＶ−１、ＶＩＩＩ−３、ＩＩＩ−３）（ChemDiv社製）を10μM加えると、低酸素下でも正常酸素分圧下でも約９０％にアポトーシスが誘導された（表１および図７）。すなわち、通常は、低酸素分圧下においては、正常酸素分圧下よりもアポトーシス誘導が阻害されるが、前記本発明の化合物を加えることによってこの低酸素誘導アポトーシス阻害が解除され低酸素化での抗癌剤耐性が解除された。
本発明によりＰｉｍ−１を標的とした新規なＰｉｍ−１活性阻害剤が提供される。このようなＰｉｍ−１活性阻害剤は、細胞毒性が少なく、新規なＰｉｍ−１関連疾患の予防または治療剤となる。たとえば、癌、心臓障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病またはウイルス性疾患の予防または治療剤として有用である。また、本発明のＰｉｍ−１活性阻害剤に用いる化合物と、公知の抗癌化合物との併用により、アポトーシス誘導が促進され、抗癌効果を相乗的に向上させることができる。
図１はMybのリン酸化反応を用いるスクリーニング系を示す図である。 図２はp21のリン酸化反応を用いるスクリーニング系を示す図である。 図３は２９３細胞に対する毒性を示すグラフである。縦軸は、ＤＭＳＯコントロールを１としたときの相対的な値を示し、横軸は用いた化合物を示す。 図４は化合物のＰｉｍ−１活性阻害活性の用量依存性を示すグラフである。縦軸は、p21リン酸化阻害活性を示し、横軸は各化合物濃度を示す。 図５は血管平滑筋細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。 図６はＦＡＣＳ解析の結果を示すグラフである。 図７は抗癌剤耐性解除の効果を示すグラフである。

Claims (27)

  1. 下記一般式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ11、Ｒ12は、同一または異なって、水素原子、水酸基または−ＯＲ16（式中、Ｒ16はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を示し；
    Ｒ13、Ｒ14は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基もしくは−ＯＲ17（式中、Ｒ17はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を示し、または、Ｒ13とＲ14とは互いに結合して−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基を形成していてもよく；
    Ｒ15は、水素原子、水酸基、−ＯＲ18（式中、Ｒ18はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲン化Ｃ２−Ｃ８アルケニル基を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
  2. 前記式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物が、下記式：
    Figure 2007084494
    からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、請求項１に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  3. 下記一般式（ＩＩ）
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ21は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し；
    Ｒ22は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
    Ｒ23は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基は−ＣＯＯＲ24（式中、Ｒ24は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を置換基に有していてもよく；
    Ｘは、硫黄原子、酸素原子またはＮＲ25（式中、Ｒ25は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはフェニル基を示し、該フェニル基は水酸基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を置換基に有していてもよい。）を示し；
    Ｒ23が水素原子かつＸがＮＲ25のとき、前記式(ＩＩ)で表される化合物は、下記式（ＩＩ−ａ）；
    Figure 2007084494
    （式中、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ25は前記と同じである。）で表される化合物であってもよく；
    ＸがＮＲ25のとき、前記式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｒ23とＲ25とが互いに結合した下記式(ＩＩ-ｂ)
    Figure 2007084494
    （式中、Ｒ21、Ｒ22は前記と同じであり、Ｒ26は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはフェニル基を示し、該フェニル基は水酸基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を置換基に有していてもよい。）で表される化合物であってもよい。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
  4. 前記式（ＩＩ）〜（ＩＩ−ｂ）で表される化合物が、下記式：
    Figure 2007084494
    からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、請求項３に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  5. 下記一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｙは、フェニル基またはフリル基を示し；
    前記フェニル基およびフリル基は、
    −ＯＲ33（Ｒ33は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、
    −ＣＯＯＲ34（Ｒ34は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、
    フェニル基（該フェニル基は、−ＣＯＯＲ35（Ｒ35は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を置換基に有していてもよい。）、
    −ＮＲ36Ｒ37（Ｒ36、Ｒ37はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）および
    −Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく；
    Ｒ31は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
    Ｒ32は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
  6. 前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ−ａ）：
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ31は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
    Ｗは、−ＯＲ33（Ｒ33は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、
    −ＣＯＯＲ34（Ｒ34は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）、
    −ＮＲ36Ｒ37（Ｒ36、Ｒ37はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）または
    −Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアルキレンジオキシ基を示し；
    ｍは置換基Ｗの個数を示しｍ＝１〜３である。〕で表される化合物である、請求項５に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  7. 前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ−ｂ）：
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｚはフェニル基を示し、該フェニル基は、−ＣＯＯＲ35（Ｒ35は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を置換基に有していてもよい。〕で表される化合物である、請求項５に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  8. 前記式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物が、下記式：
    Figure 2007084494
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ31、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ36、Ｒ37、ｎは請求項６に記載のそれらと同じである。〕からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、請求項６に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  9. 前記式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物が、下記式：
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ31、Ｒ35は請求項７に記載のそれらと同じである。〕で表される化合物である、請求項７に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  10. 下記一般式（ＩＶ）
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ41は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ42は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
    Ｒ43、Ｒ44は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ45、−ＮＨＣＯＲ46、−ＯＲ47、または−ＳＲ48（Ｒ45、Ｒ47、Ｒ48は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、Ｒ46はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
  11. 前記式（ＩＶ）で表される化合物が、下記式：
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ44、Ｒ45は、請求項１０の記載のそれらと同じである。〕からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、請求項１０に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  12. 下記一般式（Ｖ）
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ51、Ｒ52は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ６−Ｃ１０アリールＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
    または、Ｒ51、Ｒ52は互いに結合して隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式基を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
  13. 前記式（Ｖ）で表される化合物が、下記式：
    Figure 2007084494
    で表される、請求項１２に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  14. 下記一般式（ＶＩ）
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ61は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し；
    Ｒ62は、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、フェニル部分は−ＣＯＯＲ64（Ｒ64は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）で表される置換基を有していてもよく；
    Ｒ63は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２−Ｃ８アルケニル基または−ＣＯＯＲ65（Ｒ65は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
  15. 前記式（ＶＩ）で表される化合物が、下記式：
    Figure 2007084494
    で表される化合物から選ばれる、請求項１４に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  16. 下記一般式（ＶＩＩ）
    Figure 2007084494
    〔式中、Ｒ71は、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、フェニル部分は−ＯＲ72（Ｒ72は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示す。）で表される置換基を有していてもよい。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
  17. 前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が、下記式：
    Figure 2007084494
    で表される化合物から選ばれる、請求項１５に記載のＰｉｍ−１活性阻害剤。
  18. 下記式：
    Figure 2007084494
    で表されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｐｉｍ−１活性阻害剤。
  19. 前記Ｐｉｍ−１の活性阻害剤が、アポトーシス誘導剤である、請求項１〜１８のいずれかに記載のＰｉｍ−１の活性阻害剤。
  20. 請求項１〜１８のいずれかに記載のＰｉｍ−１の活性阻害剤を含有する、Ｐｉｍ−１関連性疾患の予防または治療剤。
  21. 前記Ｐｉｍ−１関連性疾患が、癌、心臓障害、心筋梗塞、動脈硬化症、閉塞性循環器障害、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性網膜症、神経変性疾患、自己免疫病、炎症性疾患、糖尿病またはウイルス性疾患である、請求項２０に記載の予防または治療剤。
  22. 前記癌が、固形癌である、請求項２１に記載の予防または治療剤。
  23. 請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ−ａ）〜（ＶＩＩＩ−４）からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌化合物とを組み合わせてなる、癌治療剤。
  24. 請求項１〜１８のいずれかに記載のＰｉｍ−１活性阻害剤の医薬的に有効な量を、Ｐｉｍ−１関連性疾患の患者に投与することを含む、Ｐｉｍ−１活性を阻害する方法。
  25. 請求項１〜１８のいずれかに記載のＰｉｍ−１活性阻害剤の医薬的に有効な量を、Ｐｉｍ−１関連性疾患の患者に投与することを含む、Ｐｉｍ−１関連性疾患の予防または治療方法。
  26. Ｐｉｍ−１活性阻害剤の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載のＰｉｍ−１の活性阻害剤の使用。
  27. Ｐｉｍ−１関連性疾患の予防または治療剤の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載のＰｉｍ−１の活性阻害剤の使用。
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