CN102137866A - 羟吲哚化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了抑制PIM激酶和Flt3激酶的化合物，以及含有所述化合物的组合物。这些化合物和组合物用于治疗增殖性障碍诸如癌症，以及其它激酶相关病症包括炎症。

Description

羟吲哚化合物

对相关申请的交叉引用

本申请要求2008年6月30日提交的美国临时申请61/077,091、2009年2月27日提交的美国临时申请61/156,426和2009年5月20日提交的美国临时申请61/180,095的优先权，将这些文件的全部内容并入本发明作为参考。

技术领域

本发明涉及抑制PIM-1、PIM-2和/或者PIM-3的化合物，其用于治疗癌症和其它与一种或者多种这些激酶的过度活性相关的病症，如炎症。此外，这些化合物也为Flt3激酶的有效抑制剂，且本发明提供了具有抗PIM和Flt3的活性的化合物。这些新的羟吲哚化合物以及含有这些化合物的药物组合物有效治疗对抑制PIM激酶和/或者Flt3激酶应答的疾病或者病症，诸如癌症或者炎症。

背景技术

PIM蛋白激酶(包括密切相关的PIM-1、PIM-2和PIM-3)已经涉及各种生物进程(诸如细胞存活、增殖和分化)。PIM-1参与多种与肿瘤发生高度相关的信号传导途径[参见Bachmann & Moroy，Internat.J.Biochem.Cell Biol.，37，726-730(2005)]。这些激酶中的多种激酶参与细胞周期进程和凋亡。已经证明，PIM-1通过使前凋亡因子BAD(Bcl2相关死亡启动子(一种凋亡起始子))失活而充当抗凋亡因子。该发现表明了PIM-1在预防细胞死亡中的直接作用，这是因为BAD的失活可提高Bcl-2的活性并可因此促进细胞的存活[Aho etal.，FEBS Letters，571，43-49(2004)]。PIM-1也已被认定为细胞周期进程的正调节剂。PIM-1结合Cdc25A并使Cdc25A磷酸化，这导致其磷酸酶活性的提高和G1/S转化的促进[评述在Losman et al.，JBC，278，4800-4805(1999)中]。此外，发现抑制Gl/S进程的细胞周期蛋白激酶抑制剂p21^Waf通过PIM-1来失活[Wang et al.，Biochim.Biophys.Act.1593，45-55(2002)]。而且，PIM-1通过磷酸化来使C-TAKl失活并使Cdc25C活化，这导致G2/M转化的加速[Bachman et al.，JBC，279，48319-48(2004)]。

PIM-1似乎在造血系统的增殖中发挥重要作用。由gpl30介导的STAT3增殖信号需要具有激酶活性的PIM-1[Hirano et al.，Oncogene 19，2548-2556，(2000)]。PIM-1在多种肿瘤和不同类型的肿瘤细胞系中是过表达的或甚至是突变的，并导致基因组的不稳定。Fedorov等人推断，开发用于治疗白血病的III期化合物即LY333’531是选择性的PIM-1抑制剂(O.Fedorov，et al.，PNAS 104(51)，20523-28(Dec.2007))。已经公开的证据显示，PIM-1涉及人类肿瘤[包括前列腺癌、口腔癌和伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)(Gaidano & Dalla Faver，1993)]。所有这些发现表明，PIM-1在人类癌症(包括各种肿瘤和造血系统癌症)的引发和进程中发挥重要作用，因此PIM-1活性的小分子抑制剂为有前景的治疗策略。

此外，PIM-2和PIM-3具有与PIM-1重叠的功能，且对不止一种同工型的抑制可提供额外的治疗益处。然而，通常优选的是，PIM抑制剂很少通过或不通过抑制各种其它激酶来发挥体内作用，这是因为对各种其它激酶的抑制可能引起副作用或不可预测的结果。参见例如O.Fedorov，et al.，PNAS104(51)，20523-28(Dec.2007)，其讨论了非特异性激酶抑制剂可产生的作用。因此，在一些实施方案中，本发明提供如下化合物，所述化合物为PIM-1、PIM-2和PIM-3中的至少一种或这些激酶的一些组合的选择性抑制剂，同时对某些其它人类激酶具有基本上很小的活性，如本发明进一步所述。

PIM-3在癌症中的作用涉及首先通过转录分布实验(transcriptionalprofiling experiment)来表明，所述转录分布实验显示，PIM3基因转录在由EWS/ETS诱导的NIH 3T3细胞恶性转化中是上调的。对这些结果的拓展显示，PIM-3在人类和小鼠肝细胞癌和胰腺癌中是选择性表达的，但在正常肝脏组织和胰腺组织中不是如此。此外，PIM-3mRNA和蛋白在多种人类胰腺癌细胞系和肝细胞癌细胞系中是组成性表达的。

PIM-3的过表达和其在促进肿瘤发生中的功能性作用之间的联系来自在过表达PIM-3的人类胰腺癌细胞系和肝细胞癌细胞系中进行的RNAi研究。在这些研究中，内源性PIM-3蛋白的去除促进了这些细胞的凋亡。PIM-3抑制凋亡的分子机理部分通过调节前凋亡蛋白BAD的磷酸化来进行。与使BAD蛋白磷酸化的PIM-1和PIM-2类似，PIM-3蛋白通过siRNA的敲除导致BAD在Serll2处磷酸化的减少。因此，与PIM-1和PIM-2类似，PIM-3在内胚层源性癌症例如胰腺癌和肝癌中充当凋亡抑制剂。而且，由于胰腺癌的常规疗法具有差的临床结果，因此PIM-3可代表成功控制该不可治愈的疾病的新的重要分子靶标。

在2008美国癌症研究协会年会(AACR Annual Meeting)上，SuperGen宣布其已经确定了前导性PIM激酶抑制剂即SGI-1776，所述前导性PIM激酶抑制剂在急性骨髓性白血病(AML)异种移植物模型中引起肿瘤的消退(Abstract No.4974)。在题目为“A potent small molecule PIM kinase inhibitorwith activity in cell lines from hematological and solid malignancies”的口头报告中，Steven Warner博士详细描述了科学家如何使用SuperGen的CLIMB(TM)技术来构建产生小分子PIM激酶抑制剂的模型。SGI-1776被确定为PIM激酶的强效和选择性抑制剂，其诱导凋亡和细胞周期停滞，由此造成磷酸-BAD水平的降低和体外mTOR抑制的增强。最引入注意的是，SGI-1776在MV-4-11(AML)异种移植物模型和MOLM-13(AML)异种移植物模型中诱导了显著的肿瘤消退。这表明，PIM激酶抑制剂可用于治疗白血病。

Fedorov等人在PNAS vol.104(51)，20523-28中证明，PIM-1激酶的选择性抑制剂(Ly5333’531)在来自AML患者的白血病细胞中抑制细胞生长且诱导细胞死亡。已经证明PIM-3在胰腺癌细胞中表达，而其在正常胰腺细胞中是不表达的，这说明PIM-3可以是治疗胰腺癌的良好靶标(Li，et al.，CancerRes.66(13)，6741-47(2006))。

另一种被证明是治疗某些癌症(包括白血病)的有用靶标的激酶为Flt3激酶(FMS样酪氨酸激酶3)。Flt3在顽固性AML患者中普遍存在，因此Flt3抑制剂可用于治疗这些患者。Smith等人报道了一种称作CEP-701的生物碱，其是Flt3的强效抑制剂，且在试验受试者中产生临床应答，而剂量相关毒性是非常小的(Blood，vol.103(10)，3669-76(2004))。有效对抗PIM和Flt3的双重抑制剂可优于任一靶标的单独抑制剂。具体地，Flt3的过度活性与顽固性AML相关，因此PIM和Flt3的双重抑制剂诸如本发明披露的化合物可用于治疗顽固性AML。

此外，Flt3抑制剂可用于治疗炎症。已经证明Flt3抑制剂可有效治疗小鼠气道炎症(使用鼠科动物哮喘模型)(Edwan，et al.，J.Immunologoy，5016-23(2004))。因此，本发明化合物，特别是式(II)和式(III)化合物可用于治疗与Flt3过度活性相关的病症(包括炎症诸如气道炎症和哮喘)。

总而言之，这些结果表明，PIM激酶和Flt3激酶的抑制剂可用于治疗某些类型的癌症。因此，期望对特异性抑制、调整和/或调节PIM-1、PIM-2、PIM-3和/或Flt3信号转导的化合物进行鉴定以作为治疗或预防与异常细胞增殖相关的病症(诸如癌症)的手段。本发明提供满足上述需要且可用于治疗癌症的化合物、组合物和方法。

发明内容

本发明部分提供具有某些生物活性的化合物，所述生物活性包括但不限于抑制细胞增殖、抑制血管发生和调节蛋白激酶活性。本发明提供抑制PIM-1、PIM-2和/或者PIM-3的化合物，且也可抑制Flt3。本发明还部分提供用于制备新颖化合物及其类似物的方法和使用这些化合物的方法。本发明还提供包含与其它物质(包括其它治疗剂)组合的上述分子的组合物和使用所述组合物的方法。

本发明的一些化合物具有一般结构式(I)或者其药用盐或者标记形式(labeled form)：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、D、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、SO_qNRZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其可为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其可为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

本发明的其它化合物或者其药用盐具有一般结构式(I’)：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其可为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其可为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

在一个具体的实施方案中，式III的化合物或者其药用盐或者标记形式具有式(IIIa)：

其中m为0或者1，且X¹为Cl或者F；

X²选自H、Cl、OH、OMe、NH₂、NHMe、Me和F；

R²为H、D或者Me；且

R为H、Me、Et或者异丙基。

本发明的其它化合物或者其药用盐或者标记形式具有一般结构式(IV)：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、D、烷基和经取代的烷基；

R³选自H、D、F、OH、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、SO_qNRZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其可为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其可为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

本发明的其它化合物或者其药用盐具有一般结构式(IV’)：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、烷基和经取代的烷基；

R³选自H、F、OH、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其可为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其可为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

用于下述方法的具体化合物在说明书通篇进行示例说明，且相应于式I的这些化合物中的每个为优选的种类，用于本申请所述的组合物和方法中。

在其它方面，本发明提供具有包含本申请提供的化学式之一的化合物的药物组合物，使用具有本申请描述的化学式之一的化合物抑制PIM-1、PIM-2、PIM-3和/或者Flt3体内活性的方法，以及用具有本申请描述的化学式之一的化合物治疗增殖性疾病和炎性病症的方法。

本发明还提供用于调节Pim蛋白活性的方法，所述方法包括使含有所述蛋白质的系统与有效调节所述蛋白质活性量的本申请所述化合物接触。在一些实施方案中，所述系统为细胞，且在其它实施方案中，所述系统为不含细胞的系统。在一些实施方案中，所述Pim蛋白活性被抑制。

本发明还提供用于抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制细胞增殖量的本申请所述化合物接触。所述细胞通常在细胞系中，例如癌细胞系(例如乳腺癌细胞系、前列腺癌细胞系、胰腺癌细胞系、肺癌细胞系、造血系统癌症细胞系、结肠直肠癌细胞系、皮肤癌细胞系、卵巢癌细胞系)。在一些实施方案中，所述癌细胞系为乳腺癌细胞系、前列腺癌细胞系或胰腺癌细胞系。所述细胞通常在组织中，通常可在受试者中，通常在肿瘤中，及通常在受试者的肿瘤中。在一些实施方案中，所述方法还包括诱导细胞凋亡。细胞通常来自患有黄斑变性的受试者。

本发明还提供用于治疗与异常细胞增殖相关的病症的方法，所述方法包括将本申请所述化合物以有效治疗细胞增殖性病症的量给予有此需要的受试者。在一些实施方案中，所述细胞增殖性病症为肿瘤相关癌症。所述癌症通常为乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、皮肤癌或卵巢癌。在一些实施方案中，所述细胞增殖性病症为例如非肿瘤性癌症(non-tumorcancer)诸如造血系统癌症，例如包括白血病(leukemia)和淋巴瘤。在一些实施方案中，所述细胞增殖性病症为黄斑变性。

本发明还包括用于在需要治疗癌症或者炎性疾病的受试者中治疗癌症或者炎性疾病的方法，所述方法包括对所述受试者给药治疗有效量的可用于治疗所述疾病的治疗剂；及以对所述受试者给药有效提高所述治疗剂所需作用的量的抑制Pim和/或者Flt的分子。在一些实施方案中，抑制Pim和/或者Flt的分子为式I的化合物或者其药用盐。在一些实施方案中，所述治疗剂被抑制Pim和/或者Flt的分子提高的所需作用为至少一种细胞类型中的凋亡增加。

在一些实施方案中，将所述治疗剂和抑制Pim和/或者Flt的分子基本同时给药。所述治疗剂和抑制Pim和/或者Flt的分子通常被受试者同时使用。在一些实施方案中，将所述治疗剂和抑制Pim和/或者Flt的分子组合到一种药物组合物中；在其它实施方案中，将所述治疗剂和抑制Pim和/或者Flt的分子作为分开的组合物给药。

本发明还提供组合物，所述组合物包含本申请所述化合物和分离的蛋白质。所述蛋白质通常为Pim蛋白。一些组合物包含与细胞组合的本申请所述化合物。所述细胞可来自细胞系，诸如癌细胞系。在后者实施方案中，所述癌细胞系通常为乳腺癌细胞系、前列腺癌细胞系、胰腺癌细胞系、肺癌细胞系、造血系统癌症细胞系、结肠直肠癌细胞系、皮肤癌细胞系或者卵巢癌细胞系。

前面所述仅总结本发明的一些方面而不意在本质上限制。这些方面和其它方面以及实施方案在下文更全面的描述。本申请引用的专利和科学文献确立了本领域技术人员可用的知识。

附图说明

图1显示了式(III)的化合物对超过100种激酶组的活性。在0.5微摩尔浓度测试化合物的活性。图表证实了相比于对多种其它已知的激酶，本发明的化合物对PIM具有更大的活性，且相对许多激酶组在显著限度内具有选择性，所述激酶包括AST1、MST1、Abl、CDK2、EGFR、PDGFRa、MAPK、CK1g、PKD2、GSK3b、PKCa、JAK2、CK2、CDK1、c-RAF、mTOR、PDK1和PAK2。注意的是所述化合物也表现有对一些其它激酶包括Flt3的活性。

图2显示式(III)的化合物在急性淋巴细胞性白血病的MV4-11异种移植物模型中的活性。

具体实施方式

式I的化合物可发挥生物活性，所述生物活性包括但不限于抑制细胞增殖、减少血管发生、预防或者减少炎症应答和疼痛以及调节一些免疫应答。如经本申请数据证实，该式的化合物可调节Pim活性、Flt活性或者两者活性。因此，本领域技术人员可将所述化合物用于多种应用。例如，本申请所述化合物可用于包括但不限于(i)调节Pim活性(例如PIM-1活性)，(ii)调节Fms样酪氨酸激酶(Flt)活性(例如Flt-3活性)，(iii)调节细胞增殖，(iv)调节凋亡，和(v)治疗细胞增殖相关疾病(例如单独给药或者与其它分子共同给药)。

在一些情况下，本发明化合物含有一个或者多个手性中心。本发明包括每种单独的立体异构形式及各种手性纯度的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物。本发明还涵盖可形成的各种非对映异构体和互变异构体，包括不在环上的双键的E和Z异构体。本发明化合物还可按不止一种互变异构形式存在；本申请对一种互变异构体的描述仅出于方便目的，且应当理解为涵盖所示形式的其它互变异构体。

仅作为实例，式I的化合物具有与基团R²连接的碳-碳双键。描述该式以表明其可表示E异构体或者Z异构体或者两者。可出现其它结构以描述具体异构体，但其仅出于方便的目的，而不意在限制本发明描述烯烃异构体。

如本申请使用，“烃基残基”是指仅含有碳和氢的残基。该残基可为脂肪族的或者芳香族的、直链的、环状的、支链的、饱和的或者不饱和的，或者它们的任意组合。然而当如此表述时，该烃基残基可含有除了烃基本身的碳和氢成员之外的或者代替烃基本身的碳和氢成员的杂原子。因此，当特别表明含有杂原子时，该烃基可在烃基残基的“骨架”上含有杂原子，且当任选取代时，该烃基残基也可具有代替母体烃基残基上的一个或者多个氢的一个或者多个羰基、氨基、羟基等。

如本申请使用，“无机取代基”是指不含有碳的基团。实例包括但不限于卤素、羟基、NO₂或者NH₂。

如本申请使用，术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价烃基和它们的组合，当它们未经取代时，它们仅含有C和H。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。上述每种基团中的碳原子总数通常如本发明所述，例如当所述基团可含有最多十个碳原子时，其可被表示为1-10C或C1-C10或C1-10。当容许杂原子(典型为N、O和S)代替碳原子时(例如在杂烷基中)，描述所述基团的数字(尽管仍写作例如C1-C6)表示所述基团中的碳原子数加上作为碳原子的代替物而被包括在环骨架或链骨架中的所述杂原子数的和。

典型地，本发明中的烷基、烯基和炔基取代基包括1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。可替换地，它们包括1-8C(烷基)或2-8C(烯基或炔基)。它们通常包括1-4C(烷基)或2-4C(烯基或炔基)。单一基团可包含不止一种类型的重键或者包含不止一个重键；当所述基团含有至少一个碳-碳双键时，它们包括在术语“烯基”的定义中，及当所述基团含有至少一个碳-碳叁键时，它们包括在术语“炔基”的定义中。

烷基、烯基和炔基通常任选被取代，其程度是这样的取代在化学上是合理的。典型的取代基包括但不限于卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR₂、SR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR₂、OOCR、COR和NO₂，其中每个R独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，且每个R任选取代有卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’和NO₂，其中每个R’独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基。烷基、烯基和炔基也可被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基取代，所述C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基各自可被适于具体基团的取代基取代。当取代基在相同或者邻近原子上含有两个R或者R’基团(例如-NR₂或者-NR-C(O)R)时，两个R或者R’基团可任选与它们所连接的取代基的原子一起形成具有5-8个环成员的环，所述环可如R或者R’本身允许那样取代，且可含有一个额外的杂原子(N、O或者S)作为环成员。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”等的定义类似于相应的烃基(烷基、烯基和炔基)，但术语’杂’是指基团在骨架残基中含有1-3个O、S或N杂原子或它们的组合；因此，相应的烷基、烯基或炔基中的至少一个碳原子被上述杂原子之一代替以形成杂烷基、杂烯基或杂炔基。当使用这些术语时，烷基、烯基或者炔基仍在其骨架中包括至少一个碳，即单一的杂原子连接基诸如-O-不意在包括在这些术语的范围中，而意在包括-O-CH₂--。烷基杂化形式(heteroform)、烯基杂化形式和炔基杂化形式的典型和优选大小通常与相应的烃基相同，且可存在于所述杂化形式上的取代基与如上就烃基所述的那些取代基相同。也应当理解的是，除非另有说明，出于化学稳定性原因，上述基团不含有多于两个的相邻杂原子，但排除以下情况：在N或者S上存在氧代基团(例如在硝基或磺酰基中)。

尽管本申请使用的“烷基”包括环烷基和环烷基烷基，但术语“环烷基”可在本申请中用于描述通过环碳原子连接的非芳族碳环基团(即其用于连接到分子的开放化合价(open valence)在环碳上原子上)，及“环烷基烷基”可用于描述通过亚烷基连接基与分子连接的非芳族碳环基团。类似地，“杂环基”可用于描述含有至少一个杂原子(典型地选自N、O和S)作为环成员并通过环原子(其可以是C或N)与分子连接的非芳族环状基团；及“杂环基烷基”可用于描述通过连接基与另一分子连接的上述基团。适于环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基的大小和取代基与如上就烷基所述的那些大小和取代基相同。本发明使用的这些术语还包括含有一个或两个双键的环，只要所述环不是芳族的。

本发明使用的“酰基”涵盖以下基团，所述基团包含在羰基碳原子(--C(O)--)的两个可用化合价位置之一连接的烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基，及杂酰基是指以下相应的基团，其中至少一个非羰基碳的碳被选自N、O和S的杂原子代替。羰基的其它开放化合价可用于将酰基或者杂酰基连接至基础分子上。因此，杂酰基包括例如-C(＝O)OR和-C(＝O)NR₂及-C(＝O)-杂芳基。

酰基和杂酰基与任意基团或分子连接，所述酰基和杂酰基通过羰基碳原子的开放化合价与所述基团或分子连接。典型地，酰基和杂酰基为C1-C8酰基和C2-C8杂酰基，所述C1-C8酰基包括甲酰基、乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基，及所述C2-C8杂酰基包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和吡啶-4-甲酰基(4-pyridinoyl)。包含酰基或杂酰基的烃基、芳基和烃基或所述基团的杂化形式可取代有本申请所述取代基，例如通常适于酰基或杂酰基中各相应组分的取代基。

“芳族”部分或者“芳基”部分是指具有公知芳香性特征的单环或稠合二环部分；实例包括苯基和萘基。类似地，“杂芳族”和“杂芳基”是指这样的单环或稠合二环环系，所述单环或稠合二环环系含有选自O、S和N的一个或者多个杂原子作为环成员。杂原子的包括容许5元环及6元环中的芳香性。典型的杂芳族系统包括单环C5-C6芳族基团和通过使这些单环基团之一与苯基环或与任意杂芳族单环基团稠合以形成C8-C10二环基团而形成的稠合二环部分，所述单环C5-C6芳族基团为例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基和咪唑基，及所述稠合二环部分为例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。就整个环系中的电子分布而言具有芳香性特征的任意单环或稠合二环环系包括在该定义中。其还包括二环基团，其中与分子的其余部分直接连接的至少一个环具有芳香性特征。典型地，所述环系含有5-12个环成员原子。优选地，单环杂芳基含有5-6个环成员，及二环杂芳基含有8-10个环成员。

芳基和杂芳基部分可取代有各种取代基，包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基和这些基团的杂化形式，它们各自本身可被进一步取代；针对芳基和杂芳基部分的其它取代基包括卤素、OR、NR₂、SR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR₂、OOCR、COR和NO₂，其中每个R独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基，及每个R如以上就烷基所述那样被任选取代。芳基或杂芳基上的取代基当然可进一步取代有本申请所述适于每种类型所述取代基或适于所述取代基中各组分的基团。因此，例如芳基烷基取代基可在芳基部分上取代有本申请所述典型的芳基的取代基，及其可在烷基部分上进一步取代有本申请所述典型的或者适于烷基的取代基。当取代基在相同或者邻近原子上含有两个R或者R’基团(例如-NR₂或者-NR-C(O)R)时，所述两个R或者R’基团可任选与它们所连接的取代基的原子一起形成具有5-8个环成员的环，其可如R或者R’本身允许那样取代，且可含有一个额外的杂原子(N、O或者S)作为环成员。

类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指芳族和杂芳族环系，所述芳族和杂芳族环系通过连接基诸如亚烷基(包括取代或未取代的、饱和或不饱和的、环状或非环状的连接基)与它们的连接点连接。典型地，所述连接基为C1-C8烷基或其杂化形式。这些连接基也可包括羰基，从而使它们能够提供如酰基或杂酰基部分那样的取代基。芳基烷基或杂芳基烷基中的芳基环或杂芳基环可取代有与如上就芳基所述相同的取代基。优选地，芳基烷基包含任选取代有如上就芳基所定义的基团的苯基环和未经取代或取代有一个或者两个C1-C4烷基或杂烷基的C1-C4亚烷基，其中所述烷基或杂烷基可任选环合形成诸如环丙烷、二氧杂环戊烷或者氧杂环戊烷那样的环。类似地，杂芳基烷基优选包含任选取代有如上就芳基上的常见取代基所述的基团的C5-C6单环杂芳基和未经取代或取代有一个或两个C1-C4烷基或杂烷基的C1-C4亚烷基，或者杂芳基烷基包含任选取代的苯基环或C5-C6单环杂芳基和未经取代或取代有一个或两个C1-C4烷基或杂烷基的C1-C4亚杂烷基，其中所述烷基或杂烷基可任选环合形成诸如环丙烷、二氧杂环戊烷或者氧杂环戊烷那样的环。

当将芳基烷基或杂芳基烷基描述为被任选取代时，取代基可在所述基团的烷基或杂烷基部分上或在所述基团的芳基或杂芳基部分上。任选存在于所述烷基或杂烷基部分上的取代基与如上就烷基所述的那些常见取代基相同；任选存在于所述芳基或杂芳基部分上的取代基与如上就芳基所述的那些常见取代基相同。

如果本发明使用的“芳基烷基”未经取代，则它们为烃基，且通过环和亚烷基或类似连接基中的碳原子总数来描述。因此，苄基为C7-芳基烷基，及苯基乙基为C8-芳基烷基。

上述“杂芳基烷基”是指包含通过连接基连接的芳基的部分，其与“芳基烷基”的区别在于芳基部分中的至少一个环原子或连接基中的一个原子为选自N、O和S的杂原子。本申请根据环和所结合的连接基中的原子总数来描述杂芳基烷基，且杂芳基烷基包括通过杂烷基连接基连接的芳基、通过烃基连接基诸如亚烷基连接的杂芳基和通过杂烷基连接基连接的杂芳基。因此，例如C7-杂芳基烷基可包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。

本申请使用的“亚烷基”是指二价烃基；因为其是二价的，所以其可连接两个其它基团。通常，亚烷基是指-(CH₂)_n-，其中n为1-8，及n优选为1-4，但在特定情况下，亚烷基也可被其它基团取代且可具有其它长度。亚烷基的开放化合价无需在链的相对端。因此，-CH(Me)-和-C(Me)₂-也可称作“亚烷基”，环状基团诸如环丙烷-1，1-二基也可称作亚烷基。当亚烷基被取代时，取代基包括本发明所述存在于烷基上的那些常见取代基。

通常，包含在取代基中的任意烷基、烯基、炔基、酰基或者芳基或者芳基烷基或这些基团之一的任意杂化形式本身可任选被其它取代基取代。如果没有另外描述这些取代基，则这些取代基的性质与就初级取代基本身所述的那些性质类似。因此，当例如R⁷的实施方案为烷基时，该烷基可任选被列作R⁷实施方案的其余取代基取代，其中这种取代在化学上是合理的，且其中这种取代没有超出就烷基本身所提供的大小限制；例如，被烷基或被烯基取代的烷基当然可扩大针对这些实施方案的碳原子上限，且不包括在其中。然而，被芳基、氨基、烷氧基、＝O等取代的烷基可包括在本发明范围内，且这些取代基中的原子不被算在用于描述所述烷基、烯基等基团的数字中。当没有指明取代基的数目时，上述烷基、烯基、炔基、酰基或芳基各自可根据其可用化合价而取代有多个取代基；具体地，例如这些基团中的任意一种可在其任意可用化合价或所有可用化合价处取代有氟原子。

本申请使用的“杂化形式”是指基团诸如烷基、芳基或酰基的衍生物，其中所指碳环基团中的至少一个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基和芳基烷基的杂化形式分别为杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂酰基、杂芳基和杂芳基烷基。应当理解的是，通常连续连接不多于两个N、O或S原子，但排除以下情况：氧代基团与N或S连接形成硝基或磺酰基。

本申请使用的“任选取代”表明所述具体基团可不具有非氢取代基，或所述基团可具有一个或多个非氢取代基。除非另有说明，可存在的所述取代基的总数等于存在于所述基团未取代形式上的H原子数目。在一些实施方案中，基团上所允许的取代基的数目等于在基团上碳原子的数目。当任选的取代基通过双键连接(诸如羰基氧(＝O))时，所述基团占据两个可用化合价，从而使可包括的取代基总数相对于可用化合价的数目是减少的。

本申请使用的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。通常优选的是氟和氯。

本申请使用的“氨基”是指NH₂，但当氨基被描述为“取代的”或“任选取代的”时，所述术语包括NR’R”，其中R’和R”各自独立为H或者烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的杂化形式，且烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的杂环形式各自任选取代有本申请所述适于相应基团的取代基。所述术语还包括如下形式，其中R’和R”连接在一起形成3-8元环，所述3-8元环可以是饱和、不饱和或芳族的，且所述3-8元环含有独立选自N、O和S的1-3个杂原子作为环成员，且所述3-8元环任选取代有所述适于烷基的取代基，或如果NR’R”为芳族基团，则其任选取代有所述适于杂芳基的取代基。

在一个方面，本发明提供PIM激酶抑制剂的新的化合物；所述化合物有效治疗癌症。该化合物可为PIM-1、PIM-2和PIM-3中的一种或者多种的抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物为这三个靶标中的一种或者多种的选择性抑制剂，且为显著较弱活性的其它激酶的抑制剂，所述其它激酶诸如AST1、MST1、Abl、CDK2、EGFR、PDGFRa、MAPK、CK1g、PKD2、GSK3b、PKCa、JAK2、CK2、CDK1、c-RAF、mTOR、PDK1和PAK2。在另一个实施方案中，化合物可抑制除了一种或者多种PIM激酶之外的其它激酶。

在一个方面，本发明的新的化合物或者其药用盐或者标记形式具有在式(I)中显示的结构：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、D、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、SO_qNRZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其可为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其可为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

在另一个方面，本发明的新的化合物或者其药用盐具有在式(I’)中显示的结构：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其可为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其可为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

在式(I)和(I’)的化合物的一些实施方案中，Y¹为O。在一些实施方案中，R¹为H、Me或者-C(＝O)R。在优选的实施方案中，R¹为H。

在一些实施方案中，Y²为O。在其它实施方案中，Y²为S。在其它实施方案中，Y²为NR¹。

在式(I)的一些实施方案中，R²为H、D、Me(甲基)、Et(乙基)、环丙基、异丙基或者CH₂OH。在优选的实施方案中，R²为H或者D。

在式(I’)的一些实施方案中，R²为H、Me、Et、环丙基、异丙基或者CH₂OH。在优选的实施方案中，R²为H。

在式(I)和(I’)的一些实施方案中，W¹和W²各自独立为CH或者CMe。在优选的实施方案中，W¹和W²均为CH。

在一些前述实施方案中，m为1。当m为1时，在一些实施方案中，X¹为卤素。

在式(I)和(I’)中，W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为C且为Ar的连接点。由于Ar与该环的一个位置连接，因此W¹、W²和W³中的不多于两个可为N，且优选地W¹、W²和W³中的至多一个为N且其它两个均为碳。在一些优选的实施方案中，W¹、W²和W³各自为碳。

在一些实施方案中，W¹为C，且W²和W³中的一个为N。

在前述化合物中，通常W³为Ar的连接点。在这些化合物的其它实施方案中，W²为Ar的连接点。优选地，W³为C且为Ar的连接点。

在前述化合物的一些实施方案中，Ar为苯基或者吡啶基或者吡嗪基，其各自可为取代的。在一些实施方案中，Ar为吡啶-3-基；或者Ar为苯基；或者Ar为吡嗪-2-基。

在前述化合物的一些实施方案中，A包含酰胺键。在前述化合物的一些实施方案中，Ar优选为苯基或者吡啶-3-基。优选地，在所述实施方案中，A在相对于Ar与W²或者W³的连接点的间位或者对位与Ar连接，即A和W²(或者W³)不在环Ar的邻近原子处连接。

Ar在前述实施方案中可为取代的。在一些实施方案中，Ar取代有除了A之外的选自卤素、氨基、烷基和羟基的一个基团。

在前述化合物的一些实施方案中，A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、SO_qNRZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，其中q、R和Z如本申请所述进一步定义。在前述化合物的一些实施方案中，A为-NR-C(O)Z或者-C(＝O)NRZ，其中R为H或者Me。在其它实施方案中，其中基团A的R和Z连接在一起以形成任选取代的环，诸如任选取代的吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪、吗啉或者硫吗啉。在一些所述实施方案中，其中A为-NR-C(O)Z或者-C(＝O)NRZ。在其它实施方案中，A为-NRZ或者-OZ。

在如上所述化合物的一些实施方案中，Z为式-(CH₂)_rZ’的基团，其中r为0、1、2、3或者4，且Z’为-NR¹R²或者含有至少一个N作为环成员的5-6元杂芳基或者杂环基，且为任选取代的。在一些实施方案中，Z’为吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、哌啶-3-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、噻唑啉-2-基和噻唑烷-2-基。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或者其药用盐或者标记形式为式(II)的化合物：

其中A、R¹、R²、X¹、X²、X³、m、n和p如上述式(I)的化合物定义，

且Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶各自独立为C或者N，条件是Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的不多于两个为N，且其中每个C为CH或者CX²或者为A的连接点。

在一些实施方案中，式(I’)的化合物为式(II’)的化合物：

其中A、R¹、R²、X¹、X²、X³、m、n和p如上述式(I’)的化合物定义，

且Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶各自独立为C或者N，条件是Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的不多于两个为N，且其中每个C为CH或者CX²或者为A的连接点。

在式(II)和(II’)的一些实施方案中，Z³为C-A。

在式(II)和(II’)的一些实施方案中，Z⁶为N且Z³为N。在所述实施方案中A可在Z⁵连接。

在式(II)和(II’)的一些实施方案中，A为-C(＝O)-NRZ或者-NRC(O)Z，其中R为H或者Me；或者A为-NRZ或者-OZ。在一些所述实施方案中，其中A为-NR-C(O)Z或者-C(＝O)NRZ，基团A的R和Z连接在一起以形成任选取代的环，诸如任选取代的吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪、吗啉或者硫吗啉。

在式(II)和(II’)的化合物中，通常m为1；且当m为1时，在一些实施方案中X¹为卤素。

在式(II)和(II’)的化合物的一些实施方案中，Z⁴和Z⁵均为C。

在式(II)和(II’)的化合物的一些实施方案中，Z⁴为C-A。在这些实施方案中，通常Z³为N。

在如上所述的式(II)和(II’)的化合物的一些实施方案中，Z²和Z⁶均为CH。

在如上所述的式(II)和(II’)的化合物的一些实施方案中，p为0。

在如上所述的式(II)和(II’)的化合物的一些实施方案中，n为0。

在另一个方面，本发明提供式(III)的化合物或者其药用盐或者标记形式：

其中X¹为Cl或者F，且m为0或者1；

R²选自H、D、烷基和经取代的烷基；

X²为卤素、NH₂、OH或者CH₂OH，且n为0或者1；

X³为Me，且p为0或者1；

Z³和Z⁴中的一个为CH且Z³和Z⁴中的另一个为CA；

Z⁵为N或者CH，或者如果n为1，则Z⁵可为CX；

R¹为H或者-C(O)R；

A为COOH、OH、CH₂OH、NH₂、CONH₂、-SO₂NH₂、-NHSO₂CF₃、四唑基或者式-L-Az的基团，其中L为选自下述的连接基：-NR-、-C(O)-、-O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-NRSO₂-、-SO₂NR-、-NRC(O)-(CH₂)_r和-C(O)NR-(CH₂)_r-，其中每个r独立为1-3；

每个R独立为H、烷基或者经取代的烷基；且

Az表示5-7元含氮杂环基或者含氮杂芳基。

在另一个方面，本发明提供了式(III’)的化合物：

其中X¹为Cl或者F，且m为0或者1；

R²选自H、烷基和经取代的烷基；

X²为卤素、NH₂、OH或者CH₂OH，且n为0或者1；

X³为Me，且p为0或者1；

Z³和Z⁴中的一个为CH且Z³和Z⁴中的另一个为CA；

Z⁵为N或者CH，或者如果n为1，则Z⁵可为CX；

R¹为H或者-C(O)R；

且A为COOH、OH、CH₂OH、NH₂、CONH₂、-SO₂NH₂、-NHSO₂CF₃、四唑基或者式-L-Az的基团，其中L为选自下述的连接基：-NR-、-C(O)-、-O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-(CH₂)_r和-C(O)NR--(CH₂)_r-，其中每个r独立为1-3；

每个R独立为H、烷基或者经取代的烷基；且

Az表示5-7元含氮杂环基或者含氮杂芳基。

在如上所述的式(III)和(III’)的化合物的一些实施方案中，m为0。在其它实施方案中，m为1。

在如上所述的式(III)和(III’)的化合物的一些实施方案中，p为0。

在如上所述的式(III)和(III’)的化合物的一些实施方案中，Z³为CA。在如上所述的式(III)和(III’)的化合物的其它实施方案中，Z⁴为CA。

在如上所述的式(III)和(III’)的化合物的一些实施方案中，n为1且Z⁵为CX。在式(III)和(III’)的化合物的其它实施方案中，Z⁵为N。在式(III)和(III’)的化合物的其它实施方案中，Z⁵为CH。

在式(III)和(III’)的优选的实施方案中，R¹为H。

在式(III)的一些实施方案中，R²为H。在一些实施方案中，R²选自H、D和Me。在一些实施方案中，R²选自H、D、Me、Et、环丙基、异丙基和CH₂OH。

在式(III’)的一些实施方案中，R²为H。在一些实施方案中，R²选自H和Me。在一些实施方案中，R²选自H、Me、Et、环丙基、异丙基和CH₂OH。

在如上所述的式(III)和(III’)的化合物的一些实施方案中，A为基团-L-Az。在式(III)的一些实施方案中，L为选自下述的连接基：-NR-、-C(O)-、-O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-NRSO₂-、-SO₂NR-、-NRC(O)-(CH₂)_r和-C(O)NR-(CH₂)_r-。在式(III)和(III’)的一些实施方案中，L为选自下述的连接基：-NR-、-NRC(O)-和-C(O)NR-。在式(III)和(III’)的其它所述实施方案中，L选自-NRC(O)-(CH₂)_r和-C(O)NR-(CH₂)_r-，其中每个r独立为1-3。

在具体的实施方案中，式(III)的化合物或者其药用盐或者标记形式具有式(IIIa)的结构：

其中m为0或者1，且X¹为Cl或者F；

X²选自H、Cl、OH、OMe、NH₂、NHMe、Me和F；

R²为H、D或者Me；且

R为H、Me、Et或者异丙基。

在具体的实施方案中，式(III’)的化合物或者其药用盐具有式(IIIa’)的结构：

其中m为0或者1，且X¹为Cl或者F；

X²选自H、Cl、OH、OMe、NH₂、NHMe、Me和F；

R²为H或者Me；且

R为H、Me、Et或者异丙基。

在式IIIa和IIIa’中，与含有X²的苯环连接的酰基可在苯环的任意位置；优选地其不在苯基-呋喃基连接键的邻位。在具体的实施方案中，酰基在X²的对位连接(即最远的位置)。在具体的实施方案中，酰基在式IIIa和IIIa’中的苯环与呋喃连接键的对位连接(即最远的位置)。在式IIIa和IIIa’的化合物中，通常X²可为H、F或者Cl。在一些实施方案中，R为Me或者H，且通常Me为优选的。在这些化合物的许多实施方案中，R²为H。在式IIIa的一些实施方案中，R²为D。在式IIIa和IIIa’的化合物中，m可为0，其中不存在X¹；或者m可为1，其中X¹为F或者Cl。优选地，m为1。

在另一个方面，本发明提供式(IV)的化合物或者其药用盐或者标记形式：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、D、烷基和经取代的烷基；

R³选自H、D、F、OH、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、SO_qNRZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其可为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其可为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

在另一个方面，本发明提供式(IV’)的化合物或者其药用盐：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、烷基和经取代的烷基；

R³选自H、F、OH、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其可为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其可为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

在式(IV)和(IV’)的化合物的一些实施方案中，Y¹为O。在一些实施方案中，R¹为H、Me或者-C(＝O)R。在优选的实施方案中，R¹为H。

在一些实施方案中，Y²为O。在其它实施方案中，Y²为S。在其它实施方案中，Y²为NR¹。

在式(IV)的一些实施方案中，R²为H、D、Me、Et、环丙基、异丙基或者CH₂OH。在一些优选的实施方案中，R²为H。在其它优选的实施方案中，R²为D。

在式(IV’)的一些实施方案中，R²为H、Me、Et、环丙基、异丙基或者CH₂OH。在优选的实施方案中，R²为H。

在式(IV)的化合物中，R³选自H、D、F、OH、烷基和经取代的烷基。在一些实施方案中，R³为H。在其它实施方案中，R³为D。在其它实施方案中，R³为F或者OH。在进一步的实施方案中，R³为烷基或者经取代的烷基；通常R³为甲基。在式(IV)的一些实施方案中，R²和R³各自为H。在其它实施方案中，R²和R³各自为D。

在式(IV’)的化合物中，R³选自H、F、OH、烷基和经取代的烷基。在一些实施方案中，R³为H。在其它实施方案中，R³为F或者OH。在进一步的实施方案中，R³为烷基或者经取代的烷基；通常R³为甲基。

在前述式(IV)和(IV’)的化合物的一些实施方案中，W¹和W²各自独立为CH或者CMe。在优选的实施方案中，W¹和W²均为CH。

在一些前述实施方案中，m为1。当m为1时，在一些实施方案中X¹为卤素。

在式(IV)和(IV’)中，W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为C且为Ar的连接点。由于Ar与该环的一个位置连接，W¹、W²和W³中的不多于两个可为N，且优选地W¹、W²和W³中的至多一个为N且其它两个均为碳。在一些优选的实施方案中，W¹、W²和W³各自为碳。

在一些实施方案中，W¹为C，且W²和W³中的一个为N。

在前述化合物中，通常W³为Ar的连接点。在这些化合物的其它实施方案中，W²为Ar的连接点。优选地，W³为C且为Ar的连接点。

在前述化合物的一些实施方案中，Ar为苯基或者吡啶基或者吡嗪基，其各自可为取代的。在一些实施方案中，Ar为吡啶-3-基；或者Ar为苯基；或者Ar为吡嗪-2-基。

在前述化合物的一些实施方案中，A包含酰胺键。在前述化合物的一些实施方案中，Ar优选地为苯基或者吡啶-3-基。优选地，在所述实施方案中，A在相对于Ar与W²或者W³的连接点的间位或者对位与Ar连接，即A和W²(或者W³)不在环Ar的邻近原子处连接。

Ar在前述实施方案中可为取代的。在一些实施方案中，Ar取代有除了A之外的选自卤素、氨基、烷基和羟基的一个基团。

在式(IV)的化合物中，A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、SO_qNRZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ。在前述化合物的一些实施方案中，A为-NR-C(O)Z或者-C(＝O)NRZ，其中R为H或者Me。在其它实施方案中，其中A为-NR-C(O)Z或者-C(＝O)NRZ，基团A的R和Z连接在一起以形成任选取代的环，诸如任选取代的吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪、吗啉或者硫吗啉。在其它实施方案中，A为-NRZ或者-OZ。

在如上所述的化合物的一些实施方案中，Z为式-(CH₂)_rZ’的基团，其中r为0、1、2、3或者4，且Z’为-NR¹R²或者含有至少一个N作为环成员的5-6元杂芳基或者杂环基，且为任选取代的。在一些实施方案中，Z’为吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、哌啶-3-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、噻唑啉-2-基和噻唑烷-2-基。

在所选的实施方案中，本发明提供选自在表1中的化合物。在进一步的实施方案中，本发明提供选自在本申请提供的任意一个表中的化合物。

在另一个方面，本发明提供治疗与PIM激酶或者Flt3的过度活性相关的病症的方法。这些病症包括癌症；因此，在一些实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括对需要所述癌症治疗的受试者给予有效量的如上所述的式(I)、(I’)、(II)、(II’)、(III)、(III’)、(IV)和/或者(IV’)的化合物。在一些实施方案中，癌症选自结肠癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病。在具体的实施方案中，癌症为急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)。任选地，白血病可为顽固性AML或者与突变的Flt3相关的AML。

在另一个方面，本发明提供制备药物的方法，其中所述药物包含具有如上所述的化学式之一的化合物。

在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含选自如上所述的化合物中的至少一种化合物与至少一种药用赋形剂。优选地，赋形剂包括除了水、乙醇或者DMSO之外的至少一种赋形剂。

在另一个方面，本发明提供治疗炎症或者疼痛的方法，所述方法包括对需要所述治疗的受试者给予有效量的如上所述的化合物。例如，本发明提供在受试者中治疗疼痛的方法，所述方法包括以有效治疗疼痛的量向有此需要的受试者给药本申请所述化合物。本发明也提供在受试者中治疗炎症的方法，所述方法包括以有效治疗炎症的量向有此需要的受试者给药本申请所述化合物。所述受试者可以是研究用动物(例如啮齿动物、狗、猫、猴)，或者可以是人。与炎症和疼痛相关的病症包括但不限于返酸(acid reflux)、胃灼热(heartburn)、痤疮、过敏症和变应原敏感症(allergen sensitivity)、阿尔茨海默病、哮喘、动脉粥样硬化、支气管炎、心炎、乳糜泻(celiac disease)、慢性疼痛、克罗恩病(Crohn’s disease)、肝硬化(cirrhosis)、结肠炎(colitis)、痴呆、皮炎、糖尿病、干眼症(dry eye)、水肿(edema)、肺气肿(emphysema)、湿疹(eczema)、纤维肌痛、肠胃炎(gastroenteritis)、牙龈炎(gingivitis)、心脏病(heartdisease)、肝炎(hepatitis)、高血压(high blood pressure)、胰岛素抵抗(insulinresistance)、间质性膀胱炎(interstitial cystitis)、关节痛(joint pain)/关节炎(arthritis)/类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、代谢综合征(metabolicsyndrome)(综合征X)、肌炎(myositis)、肾炎(nephritis)、肥胖症(obesity)、骨质减少(osteopenia)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)(GN)、幼发性囊肾病(juvenile cystic kidney disease)和I型肾消耗病(type Inephronophthisis)(NPHP)、骨质疏松(osteoporosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、关岛-帕金森痴呆(Guam-Parkinson dementia)、核上性麻痹(supranuclear palsy)、库夫斯病(Kuf’s disease)和皮克病(Pick’s disease)及记忆缺陷、脑缺血(brain ischemia)和精神分裂症、牙周病(periodontal disease)、多动脉炎(polyarteritis)、多软骨炎(polychondritis)、牛皮癣(psoriasis)、硬皮病(scleroderma)、鼻窦炎(sinusitis)、舍格伦综合征

痉挛性结肠(spastic colon)、系统性念珠菌病(systemic candidiasis)、腱炎(tendonitis)、尿路感染(urinary track infection)、阴道炎(vaginitis)、炎性癌症(例如炎性乳腺癌)等。

确定和监测本申请化合物对疼痛或炎症的作用的方法是已知的。例如，可在给药本申请所述化合物后监测研究用动物中由福尔马林刺激的疼痛行为以评价对疼痛的治疗(例如Li et al.，Pain 115(1-2)：182-90(2005))。例如，还可在给药本申请所述化合物后监测对促炎分子(例如IL-8、GRO-α、MCP-1、TNFα和iNOS)的调节以评价对炎症的治疗(例如Parhar et al.，Int J ColorectalDis.22(6)：601-9(2006))。因此，本发明还提供确定本申请化合物是否减少炎症或疼痛的方法，所述方法包括使系统与有效调节(例如抑制)疼痛信号或炎症信号活性量的本申请所述化合物接触。

本发明还提供确定减少炎症或疼痛的化合物的方法，所述方法包括使系统与式I的化合物接触；并检测疼痛信号或炎症信号，由此将相对于对照分子而对疼痛信号进行调节的化合物确定为减少疼痛炎症的化合物。疼痛信号的非限制性实例为由福尔马林刺激的疼痛行为，及炎症信号的实例包括但不限于促炎分子的水平。因此，本发明部分涉及在受试者中调节血管发生的方法，及在受试者中治疗与异常血管发生相关的病症例如增殖性糖尿病视网膜病(proliferative diabetic retinopathy)的方法。

本发明还提供在受试者中治疗与异常免疫应答相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药有效治疗所述病症量的本发明所述化合物。以异常免疫应答为特征的病症包括但不限于器官移植排斥(organtransplant rejection)、哮喘、自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化(multiple sclerosis)、重症肌无力(myasthenia gravis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、硬皮病、多肌炎(polymyositis)、混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease)(MCTD)、克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)。在一些实施方案中，可通过将本发明化合物与调节(例如抑制)mTOR途径成员或相关途径(例如mTOR、PI3激酶、AKT)成员生物活性的分子组合给药来调节免疫应答。在一些实施方案中，调节mTOR途径成员或相关途径成员生物活性的分子为雷帕霉素。在一些实施方案中，本申请提供组合物，其包含本发明所述化合物及调节mTOR途径成员或相关途径成员生物活性的分子(例如雷帕霉素)。

所述化合物为至少一种PIM激酶抑制剂，且它们经常为抑制PIM-1、PIM-2和PIM-3中的一种或者多种的选择性抑制剂，而表现对其它激酶的较弱抑制。用于此目的的其它激酶包括AST1、MST1、Abl、CDK2、EGFR、PDGFRa、MAPK、CK1g、PKD2、GSK3b、PKCa、JAK2、CK2、CDK1、c-RAF、mTOR、PDK1和PAK2。在一些实施方案中，如经IC₅₀测量，相比于对任意其它激酶的作用，本发明化合物对一种或者多种PIM激酶具有多于至少3倍的活性。

本申请所述的化学式的化合物可以阐述的互变异构体的结构存在，且可如关于碳-碳双键的单一异构体或者异构体的混合物形式存在。在一些实施方案中，所述化合物可包含一个或者多个立体中心，且因此可以对映异构体或者非对映异构体存在。它们也可以旋转异构体(rotational isomers)存在，其中关于化学键(诸如芳基-芳基键)的旋转足够阻碍两个旋转异构体分离并在室温为相对稳定的。本发明包括每个互变异构体、异构体、对映异构体、非对映异构体和旋转异构体以及它们的混合。在一些实施方案中，式(I)的化合物优选为关于C-C双键的E构型，其表示含有W¹-W³的环在相对于羟吲哚环的C＝Y¹碳原子的双键的对侧(即反式构型)。

本发明化合物可具有可电离的基团，从而能制备成药用盐的形式。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或在本发明化合物的酸性形式下，所述盐可由无机碱或有机碱来制备。合适的药用酸和碱是本领域公知的。对于形成药用盐的适当酸的示例性而非排他性的实例包括盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、甲苯磺酸、磷酸、乳酸、琥珀酸、苯甲酸、枸橼酸、乙酸或酒石酸。用于形成药用碱加成盐的示例性碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等；也可使用其它抗衡离子诸如镁、锌、钙和铁离子。制备合适盐的方法是本领域公知的。

本发明的化合物可任选为标记形式。本申请描述的化合物的标记形式包括已被修饰为可被一些分析技术检测的化合物。本申请所述的化合物的代表性标记形式包括核素标记的化合物，其也与那些在本申请提供的通式中定义的相同，但事实上一种或者多种原子被具有与通常天然发现的原子量或者质量数不同的原子量或者质量数的原子代替。可并入至本发明化合物的同位素的实例包括下述的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、碘、溴和锝，示例为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁸F、⁹⁹Tc、³¹P、³⁴S、¹²³I和¹²⁵I等。所述标记的化合物可使用本领域技术人员已知的方法制备。本发明的化合物和药用盐以及含有其它原子的上述同位素和/或者其它同位素的所述化合物的前药在本发明的范围内。其它适当的标记包括放射性标记、荧光标记、顺磁标记(paramagnetic label)、重元素标记或者稀土离子标记。

本发明也提供本发明化合物的前药。前药是指体内可容易转化为式(I)的化合物的化合物。选择和制备适当的前药衍生物的常规方法在例如″Designof Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述。

在另一个方面，本发明提供抑制PIM-1、PIM-2和/或者PIM-3体内活性的方法，所述方法包括对需要所述治疗的患者给予治疗有效量的式(I)或者(I’)的化合物或者盐或者其药物组合物。

如在本申请提供的实例中证实，已经显示本发明的化合物抑制PIM激酶。已经测试了本申请提供的化学式的代表性化合物对PIM激酶和对其它激酶的活性，且已经显示它们为对PIM-1、PIM-2和PIM-3中的至少一种的有效抑制剂；且在许多情况下，它们也对于其它激酶具有选择性。

图1提供了式(III)的化合物对超过100种激酶组的作用的测试结果。当以大于85％抑制三种PIM激酶的单一浓度(0.5微摩尔浓度)测试时，在组中的大多数其它激酶被抑制小于50％，且包括ASK1、MST1、Abl、CDK2、EGFR、PDGFRa、MAPK、CK1g、PKD2、GSK3b、PKCa、JAK2、CK2、CDK1、c-RAF、mTOR、PDK1和PAK2的其它激酶组被抑制10％或者更少。ASK1和MST1不被式(III)的化合物的该浓度可测量地抑制，该抑制为特别显著的，因为对这些激酶的抑制可引起不期望的副作用(O.Fedorov，et al.，PNAS 104(51)，20523-28(Dec.2007))。因此，在一发面，本发明提供相对于这些其它激酶而言对PIM具有选择性的PIM激酶抑制剂。如在图1中示例说明，相比于对其它PIM激酶的作用，式(III)的化合物可对PIM-1更具活性；因此本发明也提供相对于PIM-2或者PIM-3而言对PIM-1激酶具有选择性的化合物。

除了已证实的本发明化合物对PIM激酶的活性，已经显示它们在细胞培养中抑制癌症细胞的生长或者引起癌症细胞的死亡。已经显示本申请提供的化学式的代表性化合物为在下述细胞培养中的细胞生长的有效抑制剂：HCT116(结肠癌)、K-562(慢性髓细胞性白血病)、MV-4-11(急性骨髓性白血病)、MiaPaca(胰腺癌)、PC3(前列腺癌)和THP-1(急性骨髓性白血病)。因此，已经显示这些化合物有效治疗癌症。不限于理论，认为该抗癌活性与本申请提供的化学式的化合物对PIM激酶的抑制相关且由本申请提供的化学式的化合物对PIM激酶的抑制所导致。

因此，在另一个方面，本发明提供治疗与PIM-1、PIM-2和/或者PIM-3直接或者间接作用产生的不可控的、异常的和/或者不期望的细胞活性相关的疾病或者病症，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物给予治疗有效量的本申请提供的任意化学式的化合物或者盐或者其药物组合物。

除了对PIM激酶的活性，本申请所述的化合物也作为Flt3的有效抑制剂。已经显示Flt3抑制剂用于治疗顽固性AML的临床活性。因此，在另一个方面，本发明提供用于治疗与Flt3活性的过量或者不期望水平相关的疾病的化合物和组合物。在具体的实施方案中，如经Smith等证实，这些化合物有效治疗患有复发性或者顽固性AML的患者。Smith等证实突变的Flt3与许多顽固性AML病症相关，且Flt3抑制剂有效治疗所述病症。因此在一些实施方案中，本发明进一步包括通过确定患者(受试者)是否具有Flt3激酶的过度活性或者所涉及的癌症是否包括大于正常活性的突变Flt3激酶来鉴定待治疗的适当患者的步骤。

在另一个方面，本发明提供抑制细胞增殖活性的方法(当所述活性为不期望的或者过度时)，所述方法包括对一种或多种细胞给予有效量的本申请提供的化学式之一的化合物或者盐或者其药物组合物。

在另一个方面，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括对需要所述治疗的患者给予治疗有效量的本申请提供的任意化学式的化合物或者其药用盐或者包含这些化学式之一的化合物或者盐的药物组合物。

本发明的另一个方面为在需要治疗的患者中治疗恶性肿瘤诸如卵巢癌、子宫颈癌、乳癌、结肠直肠癌和恶性胶质瘤的方法，所述方法通过给予式1的化合物或者其药物组合物实现。在一些实施方案中，恶性肿瘤选自结肠癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病诸如急性成髓细胞性白血病(AML)和/或者慢性髓细胞性白血病(CML)。在一些实施方案中，本发明提供治疗顽固性AML的方法。

如在本申请进一步描述，本发明的化合物和组合物可单独使用或者与通常给予待治疗癌症的患者的抗癌剂或者其它药物诸如治标剂(palliative agent)组合使用。

在另一个方面，如本申请所述，本发明提供治疗炎症的方法，所述方法包括对需要所述治疗的受试者给予有效量的本申请提供的化学式之一的化合物或者其药用盐或者药物组合物。

在另一个方面，本发明提供体外抑制PIM激酶的方法。该方法可用于筛选化合物或者抗体以评估它们结合PIM激酶，即作为测定标准或者作为在置换测定中的结合剂，或者其可用于证实体外测定方法的功能性，或者其可用于减小或者预防在无细胞体外混合物中的PIM激酶活性，所述混合物用于评估对于整体活性的途径(当该途径包括或者取决于PIM激酶的活性时)。

在另一个方面，本发明提供作为Flt3抑制剂的化合物。这些化合物和含有所述化合物的药物组合物用于治疗与Flt3的过度或者不期望活性相关的病症，包括炎症。因此本发明也提供治疗炎症的方法，所述方法包括对需要所述治疗的受试者给予有效量的本申请提供的任意化学式的化合物。该病症可为气道炎症疾病；在一些实施方案中，该病症为哮喘。

用于本发明目的的″受试者″包括人类和其它动物，特别是哺乳动物。因此，所述方法可应用于人类疗法和兽类应用。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物，且在优选的实施方案中受试者为人类。

当本发明包括对受试者给予具有本申请描述的化学式之一的化合物时，其也可包括鉴定需要所述治疗的受试者的步骤。鉴定需要癌症治疗的受试者的方法对本领域技术人员是已知的。在一些这些实施方案中，受试者为已经诊断有至少一种形式的癌症的人类。在一些实施方案中，受试者为先前已进行癌症治疗的人类，且在一些实施方案中，受试者为目前正在进行癌症治疗的人类。

如本申请使用的″治疗有效量″或者“有效量”为本发明的化合物的量，其在当给予受试者时，可缓解至少一种疾病的症状。其可例如减慢或者停止癌细胞的增殖，或者诱导细胞死亡或者减小癌细胞数目。构成″治疗有效量″的本发明化合物的量将取决于化合物、疾病状态及其严重性、待治疗患者的年龄和体重等。治疗有效量可通过本领域技术人员按照它们的知识和本公开来进行常规地确定。确定治疗有效量的方法包括用已知剂量进行初始治疗并调整剂量直到观察到治疗效果。所述调整步骤可为剂量的增加或者减少，且典型地其由相对低的初始剂量进行剂量的增加。

″癌症″是指细胞增殖性疾病状态，其包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部：支气管癌(鳞状上皮细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑脊膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜细胞瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌(cervical carcinoma)、肿瘤前宫颈病变(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、颗膜细胞瘤(granulose-thecal cell tumor)、塞-莱细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液：血液(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome))、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺：神经母细胞瘤。因此，如本申请使用的术语″癌细胞″包括被任一种上述鉴定的病症感染的细胞。

本申请使用的术语“治疗(treat和treating)”是指改善、缓解、减轻和去除疾病或病症的症状。本申请所述候选分子或化合物可按治疗有效量存在于制剂或药物中，所述治疗有效量为例如可引起生物作用(诸如一些细胞(例如癌细胞)的凋亡、一些细胞的增殖减少)或使疾病或病症的症状得以改善、缓解、减轻或去除的量。所述术语也可指使细胞增殖速率降低或停止(例如减慢或阻止肿瘤生长)或使增殖癌细胞的数目减少(例如去除部分或全部肿瘤)。

本申请就癌症或细胞增殖性疾病所使用的“治疗(treating或者treatment)”也涵盖在人中治疗病症(所述病症的特征为异常、过度和/或不期望的细胞增殖)，并包括如下至少一种：(i)预防所述病症在人中发生，特别是当所述人易患所述病症但尚未确诊患有所述病症时；(ii)抑制所述病症，即阻止其发展；(iii)抑制所述病症扩散至新的部位，例如减慢或预防肿瘤的转移；和(iv)缓解所述病症，即令所述病症消退。

就炎性病症而言的“治疗(treating或者treatment)”包括在预期发生炎症的受试者中预防炎症或在具有炎症症状诸如发红、肿胀、与这些症状相关的疼痛或高温的受试者中降低一种或多种炎症症状的程度或持续时间。

本申请使用的术语“凋亡”是指内源性的细胞自毁灭或自杀程序。在对引发刺激物的应答中，细胞经历事件级联，包括细胞皱缩、细胞膜起泡和染色体缩合和断裂(chromatic condensation and fragmentation)。这些事件在细胞向膜结合粒子簇(凋亡体)的转化中达到极点，然后所述膜结合粒子簇(凋亡体)被巨噬细胞吞噬。

如在本领域已知，针对系统与局部递送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和病症的严重性的调整可为必要的，且将通过本领域技术人员用例行试验确定。

本发明的代表性化合物在表1中显示，其包括在对化合物的LC-质谱分析中检测的分子离子质量、实现等于或者小于2微摩尔浓度的IC₅₀的化合物对PIM-1激酶抑制的IC₅₀；以及在单一筛选测定中测试的在高剂量(2微摩尔浓度)对PIM-1激酶的抑制百分数。表2-8含有针对本发明的代表性化合物的基于细胞的活性数据。如本申请进一步描述，这些化合物也可抑制Flt3。图1进一步示例说明了所述化合物为有效的其它PIM激酶抑制剂，且相比于对其它激酶组，所述化合物对PIM激酶具有选择性。

表1.本发明的化合物以及它们对PIM-1激酶的活性

下述表(表2和表3)提供了针对所选化合物的基于细胞的数据。所有数据以μM报道。

表2.所选化合物基于细胞的活性，μM

表3.所选化合物基于细胞的活性，μM

下表(表4)为化合物基于细胞的数据以及磷酸(phosphor)Flt3和磷酸BAD数据。所有数据表示为μM。

表4.所选化合物基于细胞的活性，μM

下表(表5)含有额外的基于细胞的筛选数据。所有数据以μM报道。

表5

下表(表6)提供了针对所选化合物对PIM-2的活性的IC₅₀数据。

表6.所选化合物对PIM-2的活性

式(I)的化合物的实例显示为有活性的Flt3抑制剂。表7提供了示例性化合物以及它们对Flt3的活性。

表7.所选化合物对Flt3的活性

制剂和给药方法

纯的形式或者适当药物组合物形式的本发明化合物或者其药用盐的给药可经用于相似用途的药物的任意可接受的给药方式进行。因此，可例如经口服、鼻部、肠胃外(静脉内、肌内或者皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、池内(intracistemally)或者直肠以固体、半固体、凝胶、软膏、低压冻干的粉末或者液体剂型的形式给药，例如片剂、栓剂、丸剂、软胶囊和硬胶囊剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂或者气雾剂等，优选为适于精确剂量单一给药的单位剂型。在一些实施方案中，所述剂型为适于经注射给药的溶液剂，诸如肌内、皮下或者静脉内注射给药。所述剂型可以单次推注或者输注给药，或者经本领域已知的其它方法诸如使用贮库(depot)递送进行给药。

在一些实施方案中，本发明的化合物或者组合物约每周给药一次。在一些实施方案中，本发明的化合物或者组合物约每天给药一次，或者每天至少给药一次。在一些实施方案中，化合物和组合物可适于以每天两次或者多次剂量给药。对给药时间和频率的选择以及对治疗时长的确定通常在普通技术人员的水平范围内。

本申请讨论的药物组合物包括常规药物载体或者赋形剂以及作为活性药物的本发明的化合物。典型地，所述组合物包括至少一种药用载体，且在一些实施方案中，所述载体为不包括水、DMSO和乙醇的或者除了水、DMSO和乙醇之外的赋形剂。此外，它们可包括其它医学试剂、药物试剂、载体、辅料、缓冲液等。所述辅料包括防腐剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。预防微生物的活动可通过各种抗菌剂和抗真菌剂确定，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。其也可适当地包括等渗剂例如糖、氯化钠等。注射用药物形式的延长吸收可通过使用延缓吸收的药物产生，例如单硬脂酸铝和明胶。

如果适当的话，本发明的药物组合物也可含有少量的辅助物质诸如润湿剂或者乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如枸橼酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟甲苯等。

适于肠胃外注射的组合物可包含生理学可接受的无菌水溶液或者非水溶液、分散剂、混悬剂或者乳剂，以及用于重新构成无菌注射用溶液剂或者分散剂的无菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或者媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适当的混合物、植物油(诸如橄榄油)和注射用有机酯诸如油酸乙酯。

一种优选的给药途径为使用常规给药方案的口服给药，所述方案可根据待治疗的疾病状态的严重度进行调整。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或者载体)混合，所述赋形剂(或者载体)诸如枸橼酸钠或者磷酸二钙或者(a)填充剂或者增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸、(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶、(c)保湿剂，例如甘油、(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或者木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、硅酸盐络合物和碳酸钠、(e)溶液阻滞剂(retarder)，例如石蜡、(f)吸收促进剂，例如季胺类化合物、(g)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等、(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或者它们的混合物。如果是胶囊剂、片剂和丸剂，剂型也可包含缓冲剂。

如上所述的固体剂型可用包衣和外壳制备，所述包衣和外壳诸如肠溶包衣和其它在本领域已知的。所述固体剂型可含有镇定剂(pacifying agent)，且也可为以延缓的方式将一种或者多种活性化合物释放到肠道的某部位中的所述组合物的固体形式。可使用的埋植(embed)组合物的实例为聚合物和蜡。如果适当的话，活性化合物也可为具有一种或者多种上面提及的赋形剂的微囊化形式。

用于口服给药的液体剂型包括药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。制备所述剂型，例如通过将本发明的化合物或者其药用盐以及任选的药物辅料在下述物质中溶解、分散等以因此形成溶液剂或者混悬剂：载体，例如水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丁-1，3-二醇、二甲基甲酰胺；油脂，特别是棉子油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和麻油、甘油、四氢呋喃-2-甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯；或者这些物质的混合物等。

除了活性化合物之外，混悬液可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或者这些物质的混合物等。

用于直肠给药的组合物为例如这样的栓剂，其可通过将本发明的化合物与例如适当的无刺激性赋形剂或者载体混合来制备，所述赋形剂或者载体诸如可可脂、聚乙二醇或者栓剂蜡，其在常温为固体但在体温为液体且因此当在适当的体腔中时融解且将活性化合物释放至其中。

用于局部给药本发明的化合物的剂型包括软膏剂、粉末剂、喷雾剂和吸入剂。将活性组分在无菌条件下与生理学可接受的载体和任意可能需要的防腐剂、缓冲剂或者推进剂混合。也认为眼用制剂、眼用软膏、粉末剂和溶液剂在本发明的范围内。

一般而言，按照预期的给药方式，药用组合物将含有按重量计约1％至约99％的本发明化合物或者其药用盐，以及按重量计99％至1％的适当的药物赋形剂。在一个实例中，所述组合物将含有按重量计约5％至约75％的本发明化合物或者其药用盐，且其余为适当的药物赋形剂。在固体剂型中，通常本申请所述的化学式之一的化合物或者其药用盐将占固体剂型的10-90％，或者在约20％和80％之间。在液体剂型中，通常化合物或者其药用盐将占液体剂型重量的约1％至约10％。

制备所述剂型的实际方法为已知的，或者对本领域技术人员来说是显而易见的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(MackPublishing Company，Easton，Pa.，1990)。待给药的组合物将在任何情况下含有治疗有效量的本发明的化合物或者其药用盐以治疗与本发明教导一致的疾病状态。

本发明的化合物或者其药用盐以治疗有效量进行给药，所述治疗有效量将按照各种因素改变，所述因素包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病状态的严重性以及正在治疗中的宿主。可将本发明化合物以每天约0.1至约1,000mg范围的剂量水平对患者给药。对于体重约为70千克的正常成人，在每天每千克体重约0.01至约100mg范围内的剂量为一个实例。对于对动物或者人类受试者给药，如上所述的化合物的适当的剂量通常为0.01-15mg/kg，且通常为0.1-10mg/kg。在一些实施方案中，对于成年患者的本发明化合物的适当剂量将在每剂1和500mg之间，通常在10和300mg之间，且所述剂量可每天给药1-4次。剂量水平取决于病症的性质、药物效能、患者的状态、医师的判断以及给药频率和方式；然而，最佳的所述参数在本领域的正常水平内。

然而，所用的具体剂量可改变。例如，剂量可取决于众多因素，所述因素包括患者需要、待治疗病症的严重性以及所用化合物的药理学活性。对于具体患者的最佳剂量的确定对本领域技术人员是已知的。

治疗组合

本发明的化合物和组合物可与抗癌剂或者其它药物诸如治标剂组合使用，典型地将其对待治疗的患者给药以治疗癌症。所述″抗癌剂″包括例如典型的化学治疗剂以及分子靶向治疗剂、生物治疗剂和放射治疗剂。

当本发明化合物或者组合物与抗癌剂或者其它药物组合使用时，本发明提供例如同时、交错或者交替治疗。因此，本发明的化合物可在相同的药物组合物中在与抗癌剂相同的时间给药；本发明的化合物可在分开的药物组合物在中与抗癌剂相同的时间给药；例如在不同的秒、分钟、小时、天或者周的时间，本发明的化合物可在抗癌剂之前给药，或者抗癌剂可在本发明的化合物之前给药。

在交错治疗的实例中，可进行用本发明化合物治疗的过程，接着进行用抗癌剂治疗的过程，或者也可使用相反的治疗顺序，且也可使用用每个组分治疗的一个以上连续过程。在本发明的一些实例中，对哺乳动物给予一个组分例如本发明化合物或者抗癌剂，而其它组分或者其衍生产物保留在哺乳动物的血流中。例如，可给予式(I)-(IV)的化合物而抗癌剂或者其衍生产物保留在血流中，或者可给予抗癌剂而式(I)-(IV)的化合物或者其衍生物保留在血流中。在其它实例中，在所有的或者大部分第一组分或者其衍生物已经离开哺乳动物血流后，给予第二组分。

本发明的化合物和抗癌剂可在相同剂型中给药，例如均作为静脉内溶液剂给药，或者它们可在不同剂型中给药，例如一种化合物可局部给药而其它口服给药。本领域技术人员能够基于药物的具体特征和涉及的癌症辨别哪个药物组合是有效的。

用于与本发明化合物组合的抗癌剂可包括选自对本领域技术人员已知的任意类别的药物，其包括但不限于抗微管剂诸如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷化剂诸如氮芥、噁磷(oxazaphosphorine)、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯；抗生素诸如蒽环类抗生素、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂诸如鬼臼乙叉甙；抗代谢物诸如嘌呤和嘧啶类似物以及抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂诸如喜树碱；激素类和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酷氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂(pro-apoptotic agent)；以及细胞周期信号转导抑制剂；其它药物。

抗微管剂或者抗有丝分裂剂为时相特异性药物，其在细胞周期的M期或者分裂期对肿瘤细胞的微管典型地具有活性。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。

由天然来源衍生的二萜类化合物为时相特异性抗癌剂，认为其在细胞周期的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与微管的微管蛋白结合来稳定该蛋白亚单元。然后蛋白分解似乎被抑制，且有丝分裂停止，然后细胞死亡。

二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉烷类诸如紫杉醇、多西他赛、larotaxel、ortataxel和tesetaxel。紫杉醇为由太平洋紫杉树短叶紫杉(Pacific yewtree Taxus brevifolia)分离的天然二萜产物且其为可商购的注射用溶液

多西他赛为紫杉醇的半合成衍生物，其使用由欧洲紫杉树(European Yew tree的)针叶萃取的天然前体10-脱乙酰基-浆果赤霉素III制备。多西他赛为可商购的注射用溶液

长春花生物碱为衍生自长春花属植物的时相特异性抗肿瘤剂。认为长春花生物碱通过与微管蛋白特异性结合在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，结合的微管蛋白分子不能聚合为微管。认为有丝分裂在分裂中期停止，然后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。长春碱、长春碱硫酸盐为可商购的注射用溶液

长春新碱、长春碱22-氧代-硫酸盐为可商购的注射用溶液

长春瑞滨为可商购的注射用溶液长春瑞滨酒石酸盐且为半合成的长春花生物碱衍生物。

铂配位络合物为非时相特异性抗癌剂，其与DNA相互作用。认为铂络合物进入肿瘤细胞、经过、进行水合并与DNA形成链内和链间交联，引起对肿瘤的不利生物效应。铂基配位络合物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂和(SP-4-3)-(顺式)-氨合二氯-[2-甲基吡啶]铂(II)。顺铂即顺式-二氯二氨基铂(cis-diamminedichloroplatinum)为可商购的注射用溶液

卡铂、铂、二氨合[1，1-环丁烷-二羧酸盐(2-)-0，0′]为可商购的注射用溶液

烷化剂通常为非时相特异性药物且典型地为强亲电子试剂。典型地，烷化剂通过烷化作用经DNA分子的亲核部分诸如磷酸基、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基与DNA形成共价键。所述烷化作用破坏了核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于烷基磺酸酯诸如白消安；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(methylmelamine)衍生物诸如六甲蜜胺和塞替派；氮芥诸如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、美法仑和乌拉莫司汀；亚硝基脲诸如卡莫司汀、洛莫司汀和链佐星；三氮烯和咪唑并四嗪诸如达卡巴嗪、丙卡巴肼和替莫唑胺。环磷酰胺即2-[二(2-氯乙基)-氨基]四氢-2H-1，3，2-噁磷2-氧化物一水合物为可商购的注射用溶液或者片剂

美法仑即4-[二(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸为可商购的注射用溶液或者片剂

苯丁酸氮芥即4-[二(2-氯乙基)氨基]-苯丁酸为可商购的片剂

白消安即1，4-丁二醇二甲烷磺酸盐为可商购的片剂

卡莫司汀即1，3-[二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲为可商购的作为单一剂量(single vial)的冻干物质

5-(3，3-二甲基-1-三嗪基(triazeno))-咪唑-4-甲酰胺为可商购的作为单一剂量的物质

抗肿瘤抗生素为非时相特异性药物，认为其与DNA结合或者与DNA互相嵌入。其可导致稳定的DNA络合物或者链断裂，其破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于蒽环类抗生素诸如柔红霉素(包括脂质体柔红霉素)、多柔比星(包括脂质体多柔比星)、表柔比星、伊达比星和戊柔比星；链霉菌相关药物诸如博来霉素、放线菌素、光辉霉素、丝裂霉素、泊非霉素；和米托蒽醌。更生霉素也已知为放线菌素D，其为可商购的注射形式

柔红霉素、(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧基-a-L-来苏糖己吡喃基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐为可商购的脂质体注射用形式

或者注射用形式

多柔比星、(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-L-来苏糖己吡喃糖基(lyxohexopyranosyl))氧基]-8-乙醇酰、7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐为可商购的脂质体注射用形式

或者博来霉素即由轮枝链霉菌(Streptomyces verticil/us)菌株分离的细胞毒性糖肽抗生素的混合物为可商购的

拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于鬼臼乙叉甙，其为由盾叶鬼臼植物衍生的时相特异性抗肿瘤剂。鬼臼乙叉甙通过使用拓扑异构酶II和DNA形成三元络合物引起DNA链断裂作用于细胞周期的S和G2期。链断裂累积然后细胞死亡。鬼臼乙叉甙的实例包括但不限于依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶。依托泊苷即4′-脱甲基-鬼臼乙叉甙9[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡糖苷]为可商购的注射用溶液或者胶囊

且公知为VP-16。替尼泊苷即4′-脱甲基-鬼臼乙叉甙9[4，6-0-(R)-亚噻吩基-β-D-吡喃葡糖苷]为可商购的注射用溶液

且公知为VM-26。

抗代谢物抗肿瘤剂为时相特异性抗肿瘤剂，其典型地通过抑制DNA合成或者通过抑制嘌呤或者嘧啶碱的合成且因此限制DNA合成来作用在细胞周期的S期(DNA合成)。因此，不能进入S期，然后细胞死亡。抗代谢物包括嘌呤类似物诸如氟达拉滨、克拉屈滨、2-氯脱氧腺苷、氯法拉滨、巯嘌呤、喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物诸如氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷、阿扎胞苷、依达曲沙、氟尿苷和曲沙他滨；抗叶酸剂诸如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞和三甲曲沙。阿糖胞苷即4-氨基-1-p-D-阿糖呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮为可商购的且公知为Ara-C。巯嘌呤即1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物为可商购的

硫鸟嘌呤即2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮为可商购的

吉西他滨即2′-脱氧-2′，2′-二氟胞啶一盐酸盐(p-异构体)为可商购的

拓扑异构酶I抑制剂包括喜树碱和喜树碱衍生物。拓扑异构酶I抑制剂的实例包括但不限于喜树碱、托泊替康、伊立替康、卢比替康、belotecan以及各种旋光形式(即(R)、(S)或者(R，S))的7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10，11-亚乙基二氧基-喜树碱，如在美国专利6,063,923；5,342,947；5,559,235；5,491,237和提交于1997年11月24日的悬而未决的美国专利申请08/977,217中描述。盐酸伊立替康即(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶并哌啶子基)-羰基氧基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐为可商购的注射用溶液

伊立替康为喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物一起与拓扑异构酶I-DNA络合物结合。盐酸托泊替康即(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一盐酸盐为可商购的注射用溶液

激素类和激素类似物为有效的治疗癌症的化合物，其中存在激素与癌症的增长和/或者增长缺乏的关系。用于癌症治疗的激素类和激素类似物的实例包括但不限于雄激素类诸如氟甲睾酮和睾内酯；抗雄激素物质诸如比卡鲁胺、环丙孕酮、氟他胺和尼鲁米特；芳香酶抑制剂诸如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美坦、伏氯唑(vorazole)和来曲唑；皮质激素诸如地塞米松、泼尼松和泼尼松龙；雌激素类诸如己烯雌酚；抗雌激素剂诸如氟维司群、雷洛昔芬、他莫昔芬、托米芬、屈洛昔芬和iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)诸如在美国专利5,681,835、5,877,219和6,207,716中描述的那些；5α-还原酶诸如非那雄胺和度他雄胺；促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其促进黄体化激素(LH)和/或者促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂和拮抗剂诸如布舍瑞林、戈舍瑞林、乙酸亮丙瑞林和曲普瑞林；黄体酮诸如乙酸甲羟孕酮和乙酸甲地孕酮；以及甲状腺激素类诸如左甲状腺素和碘塞罗宁。

信号转导途径抑制剂为这样的抑制剂，其阻断或者抑制引起细胞内变化的化学过程，诸如细胞增殖或者分化。信号转导抑制剂用在本发明中，例如下述的抑制剂：受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号转导和Ras癌基因。

几种蛋白酪氨酸激酶催化细胞生长调节中涉及的各种蛋白质的特异性酪氨酰残基。所述蛋白酪氨酸激酶可广泛分类为受体或者非受体激酶。受体酪氨酸激酶为具有细胞外配体结合域、跨膜区和酪氨酸激酶区的跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶在细胞生长的调节中涉及且通常称为生长因子受体。

多种这些激酶的不适当的或者不可控的作用，例如过表达或者突变已经显示为导致不可控的细胞生长。因此，所述激酶的异常活性已经与恶性组织生长相关联。因此，所述激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。

生长因子受体包括例如表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源性区域(TIE-2)的酪氨酸激酶、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受体和RET原癌基因。

几种生长因子抑制剂正在发展中且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药物在例如如下中描述：Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等，DrugDiscov.Today(1997)，2(2)：50-63；以及Lofts，F.J.等，″Growthfactor receptors as targets″，New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy，ed.Workman，Paul and Kerr，David，CRC press 1994，London。受体酪氨酸激酶的具体实例包括但不限于sunitinib、厄洛替尼、吉非替尼和伊马替尼。

不作为生长因子受体激酶的酪氨酸激酶称为非受体酪氨酸激酶。非受体酪氨酸激酶用在本发明中，其为抗癌药物的靶标或者潜在的靶标，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK (成簇黏附激酶)、Brutons酪氨酸激酶和Bcr-Abl。所述非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物在如下描述：Sinh，S.and Corey，S.J.，J.Hematotherapy & Stem Cell Res.(1999)8(5)：465-80；以及Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，Annual Review of Immunology.(1997)15：371-404。

SH2/SH3结构域阻断剂为破坏SH2或者SH3结构域在各种酶或者衔接蛋白中结合的药物，所述酶或者衔接蛋白包括PI3-K p85亚单元、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。作为抗癌药物靶标的SH2/SH3结构域在Smithgall，T.E.，J.Pharmacol.Toxicol.Methods.(1995)，34(3)：125-32中描述。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，其包括下述物质的阻断剂：Raf激酶(rafk)、促细胞分裂剂或者细胞外调节激酶(MEKs)和细胞外调节激酶(ERKs)；以及蛋白激酶C家族成员阻断剂包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)阻断剂和IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、AKT激酶家族成员和TGFβ受体激酶的阻断剂。所述丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂在如下中描述：Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，J.Biochemistry.(1999)126(5)：799-803；Brodt，P，Samani，A，& Navab，R，Biochem.Pharmacol.(2000)60：101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.，Cancer Surv.(1996)27：41-64；Philip，P.A，and Harris，AL，Cancer Treat.Res.(1995)78：3-27；Lackey，K.等，Bioorg.Med.Chem.Letters，(2000)10(3)：223-226；美国专利6,268,391；以及Martinez-Lacaci，I.等，Int.J.Cancer(2000)，88(1)：44-52。磷脂酰肌醇-3激酶家族成员抑制剂包括下述物质的阻断剂：PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku，其用在本发明中。所述激酶在如下中讨论：Abraham，RT.Current Opin.Immunol.(1996)，8(3)：412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.，Oncogene(1998)17(25)：3301-8；Jackson，S.P.，Int.J.Biochem.Cell Biol.(1997)29(7)：935-8；以及Zhong，H.等，Cancer Res.(2000)60(6)：1541-5。肌醇信号转导抑制剂也用在本发明中，诸如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。所述信号转导抑制剂在下述中描述：Powis，G.，and Kozikowski A，(1994)New Molecular Targets forCancer Chemotherapy，ed.，Paul Workman and David Kerr，CRC Press 1994，London。

另一组信号转导途径抑制剂为Ras癌基因抑制剂。所述抑制剂包括下述物质的抑制剂：法尼基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶以及反义寡核苷酸、核酶和免疫治疗。所述抑制剂已经显示为在含有野生型突变体ras的细胞中阻断ras活化，因此作为抗增殖剂。Ras癌基因抑制剂在下述中讨论：Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R，Gervasoni，SI，Matar，P.，J.Biomed.Sci.(2000)7(4)：292-8；Ashby，M.N.，Curr.Opin.Lipidol.(1998)9(2)：99-102；以及Oliff，A.，Biochim.Biophys.Acta，(1999)1423(3)：C19-30。

如上提及，对于受体激酶配体结合的抗体拮抗剂也作为信号转导抑制剂。该组信号转导途径抑制剂包括人化抗体对于受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域的用途。例如Imclone C225EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.等，Cancer Treat.Rev.，(2000)26(4)：269-286)；

erbB2抗体(参见Stern，DF，Breast Cancer Res.(2000)2(3)：76-183)；以及2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.等，Cancer Res.(2000)60(18)：5117-24)。

非受体激酶血管生成抑制剂也可用在本发明中。血管生成相关的FR和TIE2抑制剂如上关于信号转导抑制剂(所述受体均为受体酪氨酸激酶)所述。血管生成一般与erbB2/EGFR信号相关，这是由于erbB2和EGFR抑制剂已经显示抑制血管生成，主要是VEGF表达。因此，erbB2/EGFR抑制剂与血管生成抑制剂的组合是有意义的。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可与本发明的EGFR/erbB2抑制剂组合使用。例如，抗-VEGF抗体不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但与配体结合；整联蛋白的小分子抑制剂(αvβ3)将抑制血管生成；内皮他丁和血管他丁(非-RTK)也可在与披露的erb家族抑制剂的组合中证明有效。(参见Bruns，CJ等，Cancer Res.(2000)，60(11)：2926-2935；Schreiber AB，Winkler ME，& Derynck R.，Science(1986)232(4755)：1250-53；Yen L.等，Oncogene(2000)19(31)：3460-9)。

在免疫治疗方案中使用的药物也可在与式(I)-(IV)的化合物组合中有效。存在许多免疫学策略以产生对erbB2或者EGFR的免疫应答。这些策略通常在肿瘤接种疫苗中。免疫方法的效能可使用小分子抑制剂经对erbB2/EGFR信号转导途径的合并抑制而显著增强。对erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论出现在Reilly RT等，Cancer Res.(2000)60(13)：3569-76；以及Chen Y等，Cancer Res.(1998)58(9)：1965-71中。

在促细胞凋亡方案中使用的药物(例如bcl-2反义寡核苷酸)也可在本发明的组合中使用。Bcl-2家族蛋白成员阻断细胞凋亡。因此bcl-2的上调已经与化学耐药性相关联。研究已经显示表皮生长因子(EGF)激活bcl-2家族的抗细胞凋亡成员。因此，设计用于在肿瘤中下调bcl-2表达的策略已经证实有临床益处并且目前已在II/III期试验中，即Genta′s G3139bcl-2反义寡核苷酸。对于bcl-2使用反义寡核苷酸策略的所述促细胞凋亡策略在Waters JS等，J.Clin.Oncol.(2000)18(9)：1812-23；以及Kitada S等，Antisense Res.Dev.(1994)4(2)：71-9中讨论。

细胞周期信号转导抑制剂抑制在细胞周期调控中涉及的分子。称为细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)的蛋白激酶家族和它们与称为细胞周期蛋白的蛋白家族间的相互作用调控真核细胞周期中的进程。不同细胞周期蛋白/CDK络合物的配位激活和失活对于整个细胞周期的正常进程是必要的。几种细胞周期信号转导抑制剂正在发展中。例如，细胞周期蛋白依赖激酶的实例包括CDK2、CDK4和CDK6以及在例如RosaniaGR & Chang Y-T.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-30中所述的相同激酶的抑制剂。

其它分子靶标药物包括FKBP结合剂，诸如免疫抑制性大环内酯类抗生素雷帕霉素；基因治疗剂、反义治疗剂和基因表达调节剂诸如类视黄醇和rexinoid，例如阿达帕林、贝沙罗汀、反式维甲酸、9-顺式维甲酸和N-(4-羟基苯基)维胺酯；表型靶向治疗剂(phenotype-directed therapy agent)，包括：单克隆抗体诸如阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、利妥昔单抗和曲妥单抗；免疫毒素诸如吉姆单抗、奥佐米星、放射性免疫交联物诸如131-托西莫单抗；以及癌症疫苗。

其它杂类药物(miscellaneous agent)包括六甲蜜胺、三氧化二砷、硝酸镓、羟基脲、左旋咪唑、米托坦、奥曲肽、丙卡巴肼、苏拉明、沙利度胺、光动力化合物诸如甲氧沙林和卟菲尔钠，以及蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米。

生物治疗剂包括：干扰素类诸如干扰素-u2a和干扰素-u2b，以及白细胞介素诸如阿地白介素、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)和奥普瑞白介素。

除了这些意在作用于癌症细胞的抗癌剂，也使用组合治疗，包括使用保护性或者辅助性药物，包括：细胞保护剂诸如armifostine、右雷佐生和美司钠，膦酸酯诸如帕米膦酸盐(parmidronate)和唑来膦酸，以及刺激因子诸如红细胞生成素、darbeopetin、非格司亭、PEG-非格司亭和沙格司亭。

提供下述实施例以示例说明而不是限制本发明。本申请提供的化学式的化合物可使用已知转化作用，以可用的起始物质开始制备。对于所述化合物的一般反应方案通过下述实施例进行示例说明，其已经用于制备本申请披露的一些化合物。本发明的化合物可通过常规的已知方法测试；本申请提供示例说明性方法。用于测试这些化合物的一些细胞类型包括：

HCT116：结肠

K-562：CML

MV-4-11：AML

MiaPaca：胰腺癌

PC3：前列腺癌

THP-1：AML

实施例1

化合物3的合成：一般缩合方法

将式1的已知且容易得到的羟吲哚与杂芳基醛诸如2反应得到式3的中间体；该反应可通过胺诸如哌啶在含醇溶剂中加速。作为一般实例，将羟吲哚1(1.54mmol)、醛2(1.24mmol)和哌啶(1.52mmol)在EtOH(4.0mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期化合物3。

实施例2

化合物4的合成：一般芳基化方法

将化合物3(0.41mmol)、芳基硼酸(0.64mmol)、Cs₂CO₃(270mg，0.83mmol)和PdCl₂(dppf)(16mg，0.02mmol)在H₂O/二噁烷(5％，5mL)中的溶液回流加热6小时。将反应混合物用H₂O(150mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥并浓缩得到预期化合物4。

实施例3

化合物4的合成：一般方法-芳基化，然后缩合

将化合物1(0.64mmol)、芳基溴(0.41mmol)、Cs₂CO₃(270mg，0.83mmol)和PdCl₂(dppf)(16mg，0.02mmol)在H₂O/二噁烷(5％，5mL)中的溶液回流加热6小时。将反应混合物用H₂O(150mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥并浓缩得到预期化合物2。将化合物2(0.12mmol)、醛2(0.12mmol)和哌啶(0.12mmol)在EtOH(2.0mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期化合物4。

实施例4

化合物3的合成：制备中间体的一般方法

将5-芳基四唑1(45mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯2(45mmol)在无水甲苯(150mL)中的溶液回流90分钟。将溶剂真空蒸发并将残留物经快速柱色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1v/v)得到化合物3。

实施例5

芳基四唑2的合成：制备芳基四唑的一般方法

将化合物1(0.13mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(0.1mL，0.76mmol)和氯化铵(21mg，0.39mmol)在DMF(2mL)中的溶液加热至90℃且保持3天。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用1N HCl、水洗涤，用Na₂SO₄干燥，滤过并浓缩。将残留物在硅胶上纯化(用二氯甲烷洗脱)得到预期化合物2。

实施例6

由酯合成醛：一般方法

将化合物1(2.4mmol)在10mL无水THF中溶解，然后在0℃将1.2mL 1MLiAlH₄的溶液加入至所得溶液中。在将反应继续在室温进行30分钟后，将8mL 1N HCL加入至反应系统中，将混合物减压浓缩至约8mL的体积，将所得的浓缩物用乙酸乙酯萃取然后因此将萃取物减压浓缩得到相应的醇。将该醇在20mL二氯甲烷中溶解，在0℃将1g分子筛4A和氯铬酸吡啶(0.63mmol)加入至溶液中，将混合物在0℃搅拌3小时，将混合物经过硅藻土填料，接着用100mL乙醚洗脱并减压浓缩得到化合物2。

实施例7

化合物3的合成：一般方法

将羟吲哚1(1.54mmol)、3-(5-甲酰呋喃-3-基)苯甲酸甲酯2(350mg，1.24mmol)和哌啶(0.15mL，1.52mmol)在EtOH(4.0mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期化合物3。

实施例8

化合物5的合成：一般方法

向化合物3(0.06mmol)和HOBt(16mg，0.14mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中加入EDCI(22mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟然后加入胺4(0.24mmol)，接着加入DIEA(0.05mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时并用H₂O(10mL)稀释。将混合物用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗物质经RHPLC纯化得到化合物5。

实施例9

(E)-3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的合成

将羟吲哚(205mg，1.54mmol)、3-(5-甲酰呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(350mg，1.24mmol)和哌啶(0.15mL，1.52mmol)在EtOH(4.0mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的(E)-3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸酯(370mg)。LCMS(ES)：m/z 346[M+1]+。

实施例10

(E)-3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺的合成

向(E)-3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸酯(20mg，0.06mmol)和HOBt(16mg，0.14mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中加入EDCI(22mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.05mL)，接着加入DIEA(0.05mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时并用H₂O(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗物质经RHPLC纯化得到(E)-3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺。LCMS(ES)：m/z 463[M+1]+。

实施例11

(E)-3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的合成

将羟吲哚(400mg，2.4mmol)、3-(5-甲酰呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(518mg，2.4mmol)和哌啶(0.24mL，2.4mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的(E)-3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸(541mg)。LCMS(ES)：m/z 366[M+1]⁺。

实施例12

(E)-5-氯-(3-(5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

向(E)-3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸(541mg，1.48mmol)和HOBt(400mg，2.96mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入EDCI(565mg，2.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入1-甲基高哌嗪(0.734mL，5.92mmol)，接着加入DIEA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时并用H₂O(10mL)稀释。将混合物用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗物质经制备性TLC纯化(用2％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)得到(E)-5-氯-(3-(5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮。LCMS(ES)：m/z 462[M+1]⁺。

实施例13

(E)-3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)苯甲酰胺的合成

如在实施例12中的相同方法制备。

实施例14

(E)-3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成

如在实施例12中的相同方法制备。

实施例15

3-((3-甲基呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

将POCl₃(0.60mL，7.08mmol)在DMF(0.65mL，8.431mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入3-甲基呋喃(490mg，5.97mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时并在40℃再搅拌40分钟。将反应混合物倒入H₂O(25mL)中，中和(Na₂CO₃)，并用EtOAc(25mLx5)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗物质与羟吲哚(800mg，6.02mmol)和哌啶(0.60mL，8.08mmol)在EtOH(5mL)中的溶液回流加热3小时。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的3-((3-甲基呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(340mg)。LCMS(ES)：m/z 226[M+1]+。

实施例16

3-((5-溴-3-甲基呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

在0℃向3-((3-甲基呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(330mg，1.47mmol)在DMF(7.0mL)中的溶液中加入NBS(265mg，1.49mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时并加入H₂O(13mL)。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的3-((5-溴-3-甲基呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(320mg)。LCMS(ES)：m/z 304[M+1]⁺。

实施例17

3-(4-甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的合成

将3-((5-溴-3-甲基呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(125mg，0.41mmol)、3-(甲氧基羰基)苯基硼酸(115mg，0.64mmol)、Cs₂CO₃(270mg，0.83mmol)和PdCl₂(dppf)(16mg，0.02mmol)在H₂O/二噁烷(5％，5mL)中的溶液回流加热1小时。将反应混合物用H₂O(150mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥并浓缩得到预期的3-(4-甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯。LCMS(ES)：m/z360[M+1]⁺。

实施例18

3-(4-甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的合成

将3-(4-甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(125mg，0.35mmol)在EtOH(5.0mL)和NaOH(3N，3.0mL)中的溶液在80℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并将pH用HCl(6N)调节(pH＝4)。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的3-(4-甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸(95mg)。LCMS(ES)：m/z 346[M+1]⁺。

实施例19

3-(4-甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺的合成

向3-(4-甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸(40mg，0.12mmol)和HOBt(32mg，0.24mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入EDCI(46mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.05mL)，接着加入DIEA(0.05mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时并用H₂O(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗物质经制备性TLC纯化(5％/MeOH，1％TEA/DCM)得到3-(4-甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(25mg)。LCMS(ES)：m/z 442[M+1]⁺。

实施例20

5-(5-甲酰呋喃-2-基)烟酸乙酯的合成

将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)烟酸乙酯(570mg，2.06mmol)、5-溴呋喃-2-甲醛(300mg，1.71mmol)、Cs₂CO₃(1.125g，3.46mmol)和PdCl₂(dppf)(65mg，0.09mmol)在H₂O/二噁烷(5％，10mL)中的溶液回流加热15分钟。将反应混合物冷却至室温并用H₂O(100mL)稀释。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的5-(5-甲酰呋喃-2-基)烟酸乙酯(420mg)。LCMS(ES)：m/z 246[M+1]⁺。

实施例21

(E)-5-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)烟酸乙酯的合成

将5-(5-甲酰呋喃-2-基)烟酸乙酯(235mg，0.96mmol)、5-氯二氢吲哚-2-酮(161mg，0.96mmol)和哌啶(0.10mL，1.01mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将沉淀物经滤过收集得到预期的粗物质，将其与羟吲哚(800mg，6.02mmol)和哌啶(0.60mL，8.08mmol)在EtOH(5mL)中的溶液回流加热3小时。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的(E)-5-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)烟酸乙酯(290mg)。LCMS(ES)：m/z 395[M+1]⁺。

实施例22

(E)-5-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)烟酸的合成

将(E)-5-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)烟酸乙酯(280mg，0.71mmol)在EtOH(5.0mL)和NaOH(3N，3.0mL)中的溶液在80℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并将pH用HCl(6N)调节(pH＝4)。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的(E)-5-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)烟酸(260mg)。LCMS(ES)：m/z 367[M+1]⁺。

实施例23

(E)-5-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰胺的合成

向(E)-5-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)烟酸(20mg，0.06mmol)和HOBt(16mg，0.14mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中加入EDCI(22mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.05mL)，接着加入DIEA(0.05mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时并用H₂O(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗物质经RHPLC纯化得到(E)-5-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰胺。LCMS(ES)：m/z 463[M+1]⁺。

实施例24

(E)-3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯的合成

将羟吲哚(235mg，1.76mmol)、3-(5-甲酰呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.74mmol)和哌啶(0.18mL，1.80mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的(E)-3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(640mg)。LCMS(ES)：m/z403[M+1]⁺。

实施例25

(E)-3-((5-(3-氨基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

将(E)-3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.49mmol)在HCl/二噁烷(4M，3.0mL)中的溶液搅拌过夜。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的(E)-3-((5-(3-氨基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(503mg)。LCMS(ES)：m/z 303[M+1]⁺。

实施例26

(E)-3-氯-N-(3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯基)丙酰胺的合成

向(E)-3-((5-(3-氨基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(80mg，0.26mmol)和TEA(0.11mL，0.79mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入3-氯丙酰氯(0.04mL，0.42mmol)。将反应混合物搅拌20分钟并将沉淀物经滤过收集得到预期的(E)-3-氯-N-(3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯基)丙酰胺。LCMS(ES)：m/z 357[M+1-Cl]⁺。

实施例27

(E)-N-(3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺的合成

将(E)-3-氯-N-(3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯基)丙酰胺(25mg，0.06mmol)和吡咯烷(0.025mL)在NMP(0.75mL)中的溶液在微波中加热(100℃，5分钟)。将反应混合物经RHPLC纯化得到预期的(E)-N-(3-(5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺。LCMS(ES)：m/z 428[M+1]⁺。

实施例28

3-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的合成

向用氮气冲洗15分钟的1-(5-溴呋喃-2-基)乙酮(2g，10.58mmol)和碳酸铯(10.35g，31.74mmol)在水/二噁烷(5％，20mL)中的溶液中加入3-甲氧基羰基苯基硼酸(2.09g，11.64mmol)，接着加入催化剂PdCl₂(dppf)(379mg，0.519mmol)。将溶液在氮气下加热至回流(105℃)且保持3小时。将水(100mL)加入至混合物中，之后冷却至室温。经滤过得到2.56g黑色粗物质。经硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷洗脱)得到3-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(1.58g，6.19mmol，61％的收率)，其为黄色固体。LCMS(ES)：m/z 245[M+1]⁺。

实施例29

3-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸的合成

将3-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(1，50g，6.1mmol)在乙醇(15mL)和氢氧化钠(6N，3mL)中的溶液在70℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并将pH用HCl(6N)调节(pH＝4)。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的3-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸(1.10g，4.78mmol，77％的收率)，其为黄色/绿色固体。LCMS(ES)：m/z 231[M+1]⁺。

实施例30

1-(5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)乙酮的合成

向3-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸(1.10g，4.78mmol)和HOBt(1.29g，9.56mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入EDCI(1.83g，9.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入1-甲基高哌嗪(2.38mL，19.12mmol)，接着加入DIEA(3.35mL，19.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并用H₂O(50mL)稀释。将混合物用DCM(3x50mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩得到棕色油状物(1.70g)。LCMS(ES)：m/z 442[M+1]⁺。

实施例31

(E)-5-氯-3-(1-(5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚乙基)二氢吲哚-2-酮的合成

将5-氯羟吲哚(668mg，4mmol)、1-(5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)乙酮(1.7g油状物)和哌啶(394μL，4mmol)在甲苯(15mL)中的溶液用Dean-Stark接收器回流加热24小时。在将溶剂蒸发后，经硅胶柱色谱法纯化(用甲醇在二氯甲烷中的溶液梯度洗脱，0至5体积％)得到(E)-5-氯-3-(1-(5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚乙基)二氢吲哚-2-酮(800mg)，其为E:Z混合物。LCMS(ES)：m/z 476[M+1]⁺。

实施例32

化合物3的合成：一般方法

化合物2可如在Lidia De Luca等，J.Org.Chem.2001，66，2534-2537中所述合成。

在室温向酸1(3.7mmol)在THF(11mL)中的溶液中加入2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪(CDMT)(4.4mmol)和N-甲基吗啉(NMM)(11.1mmol)。在搅拌过程中形成沉淀物，然后加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.7mmol)。将混合物再搅拌8小时，然后用15mL水淬灭并用7mL乙醚萃取两次。将合并的有机相用15mL饱和Na₂CO₃溶液洗涤两次，接着用15mL 1N HCl溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，将有机层经无水Na₂SO₄干燥得到化合物2。将化合物2(2.5mmol)在THF(10mL)中的溶液在室温加入至RMgBr(2.5mmol)在THF(11mL)中的溶液中，再搅拌0.5小时，然后用饱和NH₄Cl水溶液淬灭并用10mL乙醚萃取两次。将合并的有机相用15mL饱和Na₂CO₃溶液洗涤，接着用15mL 1N HCl溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，将有机层经无水Na₂SO₄干燥得到粗物质3，将其进一步经快速色谱法纯化。

实施例33A

化合物3的合成：一般方法

将化合物2(4mmol)和化合物1(4mmol)和哌啶(394μL，4mmol)在甲苯(15mL)中的溶液用Dean-Stark接收器回流加热24小时。蒸发溶剂后，经硅胶柱色谱法纯化(用甲醇在二氯甲烷中的溶液梯度洗脱，0至5体积％)得到化合物3。

实施例33B

化合物3的合成：一般方法

将化合物2(4mmol)和化合物1(4mmol)和哌啶(394μL，4mmol)在甲苯(15mL)中的溶液用Dean-Stark接收器回流加热24小时。蒸发溶剂后，经硅胶柱色谱法纯化(用甲醇在二氯甲烷中的溶液梯度洗脱，0至5体积％)得到化合物3。

实施例34

羟吲哚4的合成：一般方法

羟吲哚4可如在Tian-Ming Yang等，J.Comb.Chem.2007，9，86-95中所述按照上述方案合成。

向氢化钠在30mL THF中的混合物中逐滴加入15mmol丙二酸二乙酯2在20mL THF中的溶液。将反应混合物继续在室温再搅拌1小时。然后加入化合物1(10mmol)，并将混合物在室温再搅拌30分钟。蒸发溶剂后，加入水。将溶液用2M HCl中和至pH 2-3，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩得到化合物3。

向30mmol化合物3在50mL乙醇中的溶液中加入15当量12M HCl。然后在剧烈搅拌下分份且缓慢加入锡粉(5当量)。在完成加入锡粉后，将反应混合物再回流5小时。然后蒸发溶剂。将溶液搅拌并用40％NaOH中和直到混合物具有约7的pH。将混合物滤过。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机溶剂用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残留物在硅胶上纯化得到羟吲哚4，其通过乙酸乙酯/石油醚系统洗脱。

实施例35

(E)-3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成：

将羟吲哚2(2.4mmol)、化合物1(2.4mmol)和哌啶(0.24mL，2.4mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的(E)-3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮)。LCMS(ES)：m/z291[M+1]⁺。

实施例36

(E)-3-((5-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成：

向用氮气冲洗15分钟的化合物1(50mg，0.173mmol)和碳酸铯(142mg)在水/二噁烷(150μL/2mL)中的溶液中加入3-硼酸2(0.2mmol)，接着加入催化剂PdCl₂(dppf)(8mg)。将溶液在氮气下加热至回流(105℃)且保持3小时。将水(100mL)加入至混合物中，之后冷却至室温。将形成的固体经滤过分离并经硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷洗脱)得到化合物3。LCMS(ES)：m/z 390[M+1]⁺。

实施例37

(E)-3-((5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成：

如在实施例36中的相同方法制备。

实施例38

7-溴-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-2-胺的合成：

向7-溴-2-氯喹啉1(107mg，0.44mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺2(55.4mg，0.48mmol)在0.5mL二噁烷中的溶液中加入对甲苯磺酸(83mg)。将混合物在微波中在160℃加热20分钟。加入水并将化合物用二氯甲烷萃取并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物3。

实施例39

3-((5-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)喹啉-7-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成：

向7-溴-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-2-胺(70mg，0.219mmol)、5-甲酰呋喃-2-基硼酸(46mg，0.328mmol)和碳酸铯(214mg，0.656mmol)在5mL二噁烷中的溶液中加入PdCl₂(dppf)(8mg，0.011mmol)。将该溶液在氮气下回流加热10小时。经LC/MS监测显示Suzuki偶联反应完成。

将羟吲哚(44mg，0.328mmol)加入至该溶液中，将其在室温搅拌3小时。将产物通过加入水沉淀并滤过得到60mg棕色固体3-((5-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)喹啉-7-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮，将其经制备性HPLC/MS纯化。LCMS(ES)：m/z 451[M+1]⁺。

实施例40

4-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的合成：

向用氮气冲洗15分钟的1-(5-溴呋喃-2-基)乙酮(963mg，5.09mmol)和碳酸铯(4.98g，15.27mmol)在水/二噁烷(5％，20mL)中的溶液中加入4-甲氧基羰基苯基硼酸(1.01g，5.60mmol)，接着加入催化剂PdCl₂(dppf)(186mg，0.255mmol)。将溶液在氮气下加热至回流(105℃)且保持16小时。将水(50mL)加入至混合物中，之后冷却至室温。滤过得到1.44g黑色粗物质。经硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷洗脱)得到4-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(580g，2.37mmol，47％的收率)，其为黄色固体。LCMS(ES)：m/z 245[M+1]⁺。

实施例41

4-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸的合成：

将4-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(580mg，2.37mmol)在乙醇(5mL)和氢氧化钠(6N，1mL)中的溶液在70℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并将pH用HCl(6N)调节(pH＝4)。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期的4-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸(500mg，2.17mmol，91％的收率)，其为黄色/绿色固体。LCMS(ES)：m/z 231[M+1]⁺。

实施例42

1-(5-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)乙酮的合成：

向4-(5-乙酰基呋喃-2-基)苯甲酸(500g，2.17mmol)和HOBt(587mg，4.35mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入EDCI(835mg，4.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入1-甲基高哌嗪(1.08mL，8.69mmol)，接着加入DIEA(1.52mL，8.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时并用H₂O(20mL)稀释。将混合物用DCM(3x25mL)萃取，用水(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩得到棕色油状物(800mg)。LCMS(ES)：m/z442[M+1]⁺。

实施例43

5-氯-3-(1-(5-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚乙基)二氢吲哚-2-酮的合成：

将5-氯羟吲哚(362mg，2.17mmol)、1-(5-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)乙酮(800mg油状物)和哌啶(214μL，2.17mmol)在甲苯(10mL)中的溶液用Dean-Stark接收器回流加热16小时。蒸发溶剂后，经硅胶柱色谱法纯化(用甲醇在二氯甲烷中的溶液梯度洗脱，0至5体积％)得到5-氯-3-(1-(5-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚乙基)二氢吲哚-2-酮(200mg)，其为E:Z混合物。LCMS(ES)：m/z 476[M+1]⁺。

实施例44

5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基硼酸的合成

将5-氯羟吲哚(999mg，5.98mmol)、5-甲酰呋喃-2-硼酸(832mg，5.98mmol)和哌啶(0.59mL，5.98mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液在室温搅拌90分钟。将所得的沉淀物经滤过收集得到预期化合物(354mg)。LCMS(ES)：m/z 290[M+1]⁺。

实施例45

5-氯-3-((5-(6-氯吡嗪-2-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

将由前述实施例得到的产物(354mg，1.22mmol)、2，6-二氯吡嗪(271mg，1.83mmol)、Cs₂CO₃(1.196g，3.67mmol)和PdCl₂(dppf)(44mg，0.06mmol)在H₂O/二噁烷(5％，5mL)中的溶液回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用H₂O(20mL)和DCM(20mL)稀释。将DCM层浓缩并将沉淀物经滤过收集(81mg)。将在水层中残留的沉淀物也经滤过收集得到预期化合物(245mg)。LCMS(ES)：m/z 358[M+1]⁺。

实施例46

5-氯-3-((5-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)吡嗪-2-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

将5-氯-3-((5-(6-氯吡嗪-2-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(80mg，0.224mmol)、N-甲基高哌嗪(0.031ml，0.246mmol)和三乙胺(0.035ml，0.246mmol)在二噁烷(0.4mL)中的溶液在微波管中制备。将反应混合物在140℃进行微波化15分钟。将溶液用水稀释，并将沉淀物经滤过收集得到预期的产物(40mg)。将沉淀物进一步经制备性TLC纯化(用2％MeOH在二氯甲烷中的溶液洗脱)。LCMS(ES)：m/z 436[M+1]⁺。

实施例47

5-氯-3-((5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)吡嗪-2-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

将5-氯-3-((5-(6-氯吡嗪-2-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(80mg，0.224mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(32mg，0.246mmol)和三乙胺(0.035ml，0.246mmol)在二噁烷(0.4mL)中的溶液在微波管中制备。将反应混合物在140℃进行微波化15分钟。将溶液用水稀释，并将沉淀物经滤过收集得到预期产物(70mg)。将沉淀物进一步经制备性TLC纯化(用2％MeOH在二氯甲烷中的溶液洗脱)。LCMS(ES)：m/z 450[M+1]⁺。

实施例48

PIM-1测定方法

下述方法用于测定本发明化合物的PIM-1激酶活性。用于测定PIM-1和其它PIM激酶的方法以及在图1中用于测定对各种激酶的活性的方法在本领域中已知。

在最终的50μl反应混合物体积中，将重组体PIM-1(1ng)与12mMMOPS pH 7.0、0.4mM EDTA、甘油1％、聚氧乙烯月桂醚(brij 35)0.002％、2-巯基乙醇0.02％、BSA 0.2mg/ml、100uM KKRNRTLTK、10mM乙酸镁、15uM ATP、[γ-³³P-ATP](特异性活性约500cpm/pmol)、DMSO 4％以及所需浓度的测试抑制剂化合物培养。通过加入镁ATP混合物开始反应。在23℃培养40分钟后，将反应通过加入100μl 0.75％磷酸淬灭，并将标记的肽在磷酸纤维素滤板中经滤过收集。将该板用0.075％磷酸(每孔100μl)洗涤4次，然后在加入闪烁液(每孔20μl)后，经闪烁计数器测量计数。

实施例49

PIM-2测定方法

将在DMSO(2ml)中溶解并稀释的测试化合物加入至包含10ml 5X反应缓冲液(40mM MOPS pH 7.0，5mM EDTA)、10ml重组体人PIM2溶液(4ngPIM-2在稀释缓冲液中的溶液(20mM MOPS pH 7.0；EDTA 1mM；甘油；0.01％聚氧乙烯月桂醚；0.1％；0.1％2-巯基乙醇；1mg/ml BSA))和8μl水的反应混合物中。通过加入10μl ATP溶液(49％(15mM MgCl₂；75uMATP)1％([γ-33P]ATP：储备液1mCi/100μl；3000Ci/mmol(Perkin Elmer))和10μl底物肽溶液(RSRSSYPAGT在水中溶解，1mM的浓度)开始反应。将反应混合物在30℃保持10分钟。将反应混合物用100μl 0.75％磷酸淬灭，然后转移至磷酸纤维素滤板(Millipore，MSPH-N6B-50)中并在其中滤过。在用0.75％磷酸洗涤每孔4次后，将闪烁液(20μl)加入至每孔中并将使用Wallac发光计数器测量剩余放射性。

实施例50

细胞增殖调节活性

使用Alamar Blue染料(在4℃保存，每孔使用20ul)的代表性的细胞增殖测定方案在下文中描述。

96-孔板设置和化合物处理

a.裂解并用胰蛋白酶水解细胞。

b.使用血细胞计数器对细胞进行计数。

c.根据下述板的设计，在100μl培养液中以每孔4,000-5,000个细胞铺板并接种在96-孔板中。仅将细胞培养基加入至孔B10至B12中。孔B1至B9中具有细胞但不加入化合物。

d.以在上述板的设计中显示的浓度将100μl 2X药物稀释液加入至每孔中。同时，将100μl培养基加入至对照孔(孔B10至B12)中。总体积为200μl/孔。

e.在37℃，5％CO₂在潮湿的培养箱中培养4天。

f.将20μl Alamar Blue试剂加入至每孔中。

g.在37℃，5％CO₂在潮湿的培养箱中培养4天。

h.使用微量板读数器(microplate reader)在544nm的激发波长和590nm的发射波长记录荧光。

在该测定中，将细胞与测试化合物培养约4天，然后将染料加入至细胞中且在约4小时后检测非还原性染料的荧光。不同类型的细胞可在测定中使用(例如HCT-116人结肠直肠癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞和MiaPaca人胰腺癌细胞)。

实施例51

FLT-3激酶活性调节的无细胞体外测定

通过使用10uMATP在含有20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl₂、1mMEGTA、0.02％聚氧乙烯月桂醚、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na₃VO₄、2mM DTT和1％DMSO的反应混合物中测量对肽EAIYAAPFAKKK的重组体人FLT-3磷酸化的抑制来对FLT-3抑制进行确定。

实施例52

蛋白激酶活性调节的标准化辐射测量的激酶测定

进一步对化合物对其它蛋白的激酶活性进行测试。使用针对每个激酶的标准化辐射测量的激酶测定对蛋白激酶抑制IC50数据进行确定，其需要通过有关激酶与33P标记的底物蛋白结合的滤器。每个IC50值在10个药物浓度的范围内确定。反应条件由World Wide Web URL upstate.com/discovery/services/ic50_profiler.q得到。

实施例53

向5-氯-3-((5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(24mg)在甲醇(4ml)中的溶液中加入硼氢化钠(8mg)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。加入水并将产物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到5-氯-3-((5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)甲基)二氢吲哚-2-酮，其为橙色粉末。LCMS(ES)：＞95％的纯度，m/z 464[M+1]⁺。

实施例54

4-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯磺酰胺的合成

向4-(5-甲酰呋喃-2-基)苯磺酰胺(30mg，0.120mmol)在EtOH中的溶液中加入5-氯羟吲哚(20mg，0.120mmol)和哌啶(12μL，0.120mmol)。将混合物在70℃搅拌几小时。将形成的固体经滤过分离并空气干燥得到4-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯磺酰胺。LC-MS(M+1＝401)。

实施例55

3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯的合成

向3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮(150mg，0.466mmol)在二噁烷/水(2850/150μL)中的溶液中加入2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基硼酸(111mg，0.559mmol)和Cs₂CO₃(456mg，1.398mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后加入PdCl₂dppf(17mg，0.023mmol)。将混合物在微波中在110℃加热40分钟。加入水并将形成的固体经滤过分离得到3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯。LCMS(M+1＝398)。

实施例56

4-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯的合成

向3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮(150mg，0.466mmol)在二噁烷/水(2850/150μL)中的溶液中加入2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(111mg，0.559mmol)和Cs₂CO₃(456mg，1.398mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后加入PdCl₂dppf(17mg，0.023mmol)。将混合物在微波中在110℃加热40分钟。加入水并将形成的固体经滤过分离得到4-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯。LCMS(M+1＝398)。

实施例57

3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-4-氟苯甲酸的合成

向3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯在EtOH中的溶液中加入1.5mL 6MNaOH。将混合物在室温搅拌。减压除去EtOH。将水加入至残留固体中并将混合物超声。将固体经滤过分离并空气干燥得到3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-4-氟苯甲酸，其为钠盐。LCMS (M+1＝384)。

实施例58

4-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-3-氟苯甲酸的合成

向4-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯在EtOH中的溶液中加入1.5mL 6MNaOH。将混合物在室温搅拌。减压除去EtOH。将水加入至残留固体中并将混合物超声。将固体经滤过分离并空气干燥得到4-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-3-氟苯甲酸，其为钠盐。LCMS (M+1＝384)。

实施例59

5-氯-3-((5-(2-氟-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)-呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

向3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-4-氟苯甲酸(39mg，0.102mmol)在DMF中的溶液中加入HBTU(58mg，0.153mmol)和DIEA(53μL，0.306mmol)。将混合物在室温搅拌，然后加入1-甲基高哌嗪(16μL，0.122mmol)并在室温搅拌。将形成的固体经滤过分离并经HPLC纯化得到5-氯-3-((5-(2-氟-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮。LCMS(M+1＝480)。

实施例60

5-氯-3-((5-(2-氟-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

向4-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)-3-氟苯甲酸(40mg，0.104mmol)在DMF中的溶液中加入HBTU(60mg，0.157mmol)和DIEA(55μL，0.313mmol)。将混合物在室温搅拌，然后加入1-甲基高哌嗪(16μL，0.125mmol)并在室温搅拌。将形成的固体经滤过分离并经HPLC纯化得到5-氯-3-((5-(2-氟-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮。LCMS(M+1＝480)。

实施例61

3-((5-(3-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮的合成

将3-(5-((5-氯-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酰胺(100mg，0.275mmol)在5mL DMF/DMA中的溶液在80℃搅拌2小时。蒸发DMF并加入AcOH(10mL)。逐滴加入肼(1mL)，将混合物在室温搅拌10分钟，然后在80℃搅拌45分钟。加入水并将形成的固体经滤过分离并真空干燥。将产物经制备性TLC纯化(DCM/MeOH 1％)。LCMS(M+1)＝389。

实施例62

5-氯-3-((5-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

向3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮(50mg，0.155mmol)在二噁烷/水(5％水)中的溶液中加入Cs₂CO₃(152mg，0.466mmol)和4-(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)苯氧基)丙基)吗啉(65mg，0.186mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后在微波中在120℃加热20分钟。将溶液用水稀释并将形成的固体经滤过分离。将固体经HPLC纯化得到5-氯-3-((5-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮。LCMS(M+1＝465)。

实施例63

5-氯-3-((5-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

向3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮(50mg，0.155mmol)在二噁烷/水(5％水)中的溶液中加入Cs₂CO₃(152mg，0.466mmol)和4-(2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(62mg，0.186mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后在微波中在120℃加热20分钟。将溶液用水稀释并将形成的固体经滤过分离。将固体经HPLC纯化得到5-氯-3-((5-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮。LCMS(M+1＝451)。

实施例64

5-氯-3-((5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

向3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮(50mg，0.155mmol)在二噁烷/水(5％水)中的溶液中加入Cs₂CO₃(152mg，0.466mmol)和4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(62mg，0.186mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后在微波中在120℃加热20分钟。将溶液用水稀释并将形成的固体经滤过分离。将固体经HPLC纯化得到5-氯-3-((5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮。LCMS(M+1＝451)。

实施例65

5-氯-3-((5-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

向3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮(50mg，0.155mmol)在二噁烷/水(5％水)中的溶液中加入Cs₂CO₃(152mg，0.466mmol)和N-(2-吗啉代乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶-2-胺(62mg，0.186mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后在微波中在120℃加热20分钟。将溶液用水稀释并将形成的固体经滤过分离。将固体经HPLC纯化得到5-氯-3-((5-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮。LCMS(M+1＝451)。

实施例66

5-氯-3-((5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

向3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮(50mg，0.155mmol)在二噁烷/水(5％水)中的溶液中加入Cs₂CO₃(152mg，0.466mmol)和1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(54mg，0.186mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后在微波中在120℃加热20分钟。将溶液用水稀释并将形成的固体经滤过分离。将固体经HPLC纯化得到5-氯-3-((5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮。LCMS(M+1＝407)。

实施例67

5-氯-3-((5-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成

向3-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮(50mg，0.155mmol)在二噁烷/水(5％水)中的溶液中加入Cs₂CO₃(152mg，0.466mmol)和6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸(34mg，0.186mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后在微波中在120℃加热20分钟。将溶液用水稀释并将形成的固体经滤过分离。将固体经HPLC纯化得到5-氯-3-((5-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮。LCMS(M+1＝366)。

实施例68

化合物2可经化合物1和硼酸进行Suzuki偶联反应制备，如在实施例67中所述。下述为可使用的硼酸的实例：

实施例69

下述为可用于将化合物1还原为化合物2的方法。

方法A：使用Pearlman′s催化剂的还原反应。将化合物1在甲醇中的溶液在室温经Pearlman′s催化剂氢化1/2-10小时。将催化剂经滤过除去，用甲醇淋洗并将滤液浓缩得到还原产物2。

方法B：使用钯/炭还原。将化合物1在含有几滴乙酸的甲醇中的溶液在室温经钯/炭氢化过夜。将催化剂经滤过除去，用甲醇淋洗并将滤液浓缩得到还原产物2。

实施例70

下述为氘化类似物合成的代表性实例：

步骤1可如实施例16中所述完成。

步骤2可如实施例7中所述完成。

步骤3可如实施例17中所述通过Suzuki反应进行，接着进行如实施例18中所述的水解反应。

步骤4可如实施例8中所述完成。

实施例71

化合物2可由化合物1通过用氘化的兰尼镍(Raney nickel)在四氢呋喃中进行还原反应制备，如在文献中所述(Pojer，P.M.Tetrahedron Letters(1984)，25：2507-2508)。

实施例72

PIM-3测定

PIM-3测定在Millopore上进行。下述为如在Millopore方案指南中所述的测定。将最终反应体积为25μL的Pim-3(h)(5-10mU)与8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1％Triton X-100、300μM RSRHSSYPAGT、10mM乙酸镁和[g-33P-ATP](特异性活性约为500cpm/pmol，所需的浓度)培养。通过加入MgATP混合物开始反应。在室温培养40分钟后，通过加入5μL3％磷酸溶液停止反应。然后将10μL反应混合物点(spot onto)在P30过滤垫(filtermat)上并历时5分钟用75mM磷酸洗涤三次且用甲醇洗涤一次，之后干燥并进行闪烁计数。

下表(表8)描述了所选化合物的PIM2和PIM3IC₅₀。

表8.所选化合物的PIM2和PIM3IC₅₀，μM。

实施例73

MV4-11异种移植物模型

动物研究：将式III的化合物在急性淋巴细胞性白血病的MV4-11异种移植物模型中评价。通过将MV4-11肿瘤细胞皮下注射至5-7周龄的雌性裸鼠(CrTac：Ncr-Foxn1^nu)的右后肢侧开始肿瘤生长。当肿瘤体积达到140±4.2mm³时，将裸鼠随机化分组，每组10只。通过口腔管饲法以50、100和200mg/kg的剂量每日一次给予媒介物(5％葡萄糖/水)或者式III的测试化合物。给药方案为前10天每日给药一次，接下来的15天为5-2-5方案(每日一次给药5天，其中2天不进行处理)。每周两次确定肿瘤体积和体重。通过用测径器以两个方向测量并使用下式计算来确定肿瘤体积：肿瘤体积＝(长x宽²)/2。对作为中位肿瘤体积的数据进行绘图，在图2中显示。

Claims (26)

1.式(I)的化合物或者其药用盐：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、D、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、SO_qNRZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其可为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其可为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

2.权利要求1的化合物，其中Y¹为O。

3.权利要求1的化合物，其中R¹为H或者Me。

4.权利要求1的化合物，其中R²为H、D、Me、Et、环丙基、异丙基或者CH₂OH。

5.权利要求1的化合物，其中W¹和W²各自独立为CH或者CMe。

6.权利要求1的化合物，其中m为1且X¹为卤素。

7.权利要求1的化合物，其中W³为Ar的连接点。

8.权利要求1的化合物，其中W²为Ar的连接点。

9.权利要求1的化合物，其中Ar为苯基或者吡啶基，所述苯基或者吡啶基各自任选为取代的。

10.权利要求9的化合物，其中Ar取代有除了A之外的选自卤素、氨基、烷基和羟基的一个基团。

11.权利要求1的化合物，其中A为-NR-C(O)Z或者-C(＝O)NRZ，其中R为H或者Me，或者其中R和Z可任选环化形成5-7元环，其任选为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员。

12.权利要求11的化合物，其中Z为式-(CH₂)_rZ’的基团，其中r为0、1、2、3或者4，且Z’为-NR¹R²或者含有至少一个N作为环成员的5-6元杂芳基环或者杂环基环，且为任选取代的。

13.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物或者其药用盐：

其中A、R¹、R²、X¹、X²、X³、m、n和p如式(I)所定义，

且Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶各自独立为C或者N，条件是Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的不多于两个为N，且其中每个C为CH或者CX²或者为A的连接点。

14.权利要求13的化合物，其中A为-C(＝O)-NRZ或者-NRC(O)Z，其中R为H或者Me，或者其中R和Z可任选环化形成5-7元环，其任选为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员。

15.权利要求13的化合物，其中m为1且X¹为卤素。

16.权利要求13的化合物，其中Z³为C-A。

17.权利要求13的化合物，其中Z⁴为C-A。

18.权利要求13的化合物，其为下式的化合物或者其药用盐：

其中X¹为Cl或者F，且m为0或者1；

X²为卤素、NH₂、OH或者CH₂OH，且n为0或者1；

X³为Me，且p为0或者1；

R²为H、D、Me、Et、环丙基、异丙基或者CH₂OH；

Z³和Z⁴中的一个为CH且Z³和Z⁴中另一个为CA；

Z⁵为N或者CH，或者如果n为1，则Z⁵可为CX；

R¹为H或者-C(O)R；

A为COOH、OH、CH₂OH、NH₂、CONH₂、-SO₂NH₂、-NHSO₂CF₃、四唑基或者式-L-Az的基团，其中L为选自下述的连接基：-NR-、-C(O)-、-O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-NRSO₂-、-SO₂NR-、-NRC(O)-(CH₂)_r和-C(O)NR-(CH₂)_r-，其中每个r独立为1-3；

每个R独立为H、烷基或者经取代的烷基；且

Az表示5-7元含氮杂环基或者含氮杂芳基。

19.式(IIIa)的化合物或者其药用盐：

其中m为1，且X¹为Cl或者F；

X²选自H、Cl、OH、OMe、NH₂、NHMe、Me和F；

R²为H、D或者Me；且

R为H、Me、Et或者异丙基。

20.式(IV)的化合物或者其药用盐：

其中：

R¹选自H、烷基、经取代的烷基、-SO₂NR₂和-C(＝O)R；

R²选自H、D、烷基和经取代的烷基；

R³选自H、D、F、OH、烷基和经取代的烷基；

Y¹为O或者S；

Y²为O、S或者NR¹；

X¹、X²和X³各自独立选自卤素、CN、CF₃、NO₂、烷基、经取代的烷基、OR和NR₂、COR、CONR、SO_qR、NSO_qR、NRCONR和NRC(O)OR；

m、n和p各自独立表示0、1或者2；

W¹、W²和W³各自独立为C或者N，其中每个C取代有H或者X³或者Ar，条件是W²或者W³为Ar的连接点；

Ar为5-10元芳基或者杂芳基，其任选取代有(X²)_n；

A选自CH₂Q、-O-Z、-NRZ、SO_qZ、SO_qNRZ、NRSO_qZ、NR-C(O)Z、NRC(O)-OZ、NRC(O)-NRZ、NRC(O)-OZ、OC(O)NRZ、-C(＝O)OZ和-C(＝O)NRZ，

其中Z为H、烷基、经取代的烷基、杂环基、经取代的杂环基、芳基或者经取代的芳基，且Q为OZ或者NRZ；

R在每次出现时独立选自H、烷基或者经取代的烷基，且在NR₂上的两个R可环化形成5-7元环，其任选为取代的且可任选含有选自N、O和S的一个额外杂原子作为环成员，

且当R和Z均在A或者Q上出现时，R和Z可任选环化形成5-7元环，其任选为取代的且可包含一个额外的O、N或者S作为环成员；且

每个q独立为0、1或者2。

21.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1的式(I)的化合物，以及混合有至少一种药用赋形剂。

22.一种治疗癌症的方法，其包括对需要癌症治疗的受试者给予有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物。

23.权利要求22的方法，其中所述癌症选自结肠癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病。

24.权利要求23的方法，其中所述白血病为急性骨髓性白血病(AML)。

25.权利要求24的方法，其中所述白血病为顽固性AML或者与突变的Flt3相关的AML。

26.一种治疗炎症的方法，其包括对需要所述治疗的受试者给予有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物。

Images