CN102688234B - 吲哚酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吲哚酮类衍生物的合成及其用途。具体而言，本发明涉及下式V所示的化合物、含有式V化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗RSK2介导的疾病用的药物中的用途。

Description

吲哚酮衍生物作为RSK2抑制剂的合成与应用
技术领域
本发明涉及吲哚酮衍生物，具体地说，涉及带不同取代基的吲哚酮衍生化合物的合成和作为靶向RSK-2的抗肿瘤药物的应用。
技术背景
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其死亡人数在所有疾病死亡人数中列第二位，仅次于心脑血管疾病。据统计，2008年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。因此，抗肿瘤药物的研究与开发成为了当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。
抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。白20世纪40年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经有了很大的进展，并在肿瘤治疗中占据了重要的地位。但是传统的抗肿瘤药主要作用于DNA、RNA或者微管蛋白等细胞共有部分，致使其选择性低、毒性大，其副作用往往导致患者无法继续治疗。因而人们把目光投向了以信号转导通路在正常细胞与肿瘤细胞间及不同肿瘤细胞间的差异性为基础的新型抗肿瘤药物的研发领域。于是作为信号转导通路中的重要部件--激酶，成为了当前的研究热点。
近期研究表明p90核糖体S6激酶2(RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌细胞中有高表达现象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，2008，8，710-716)，与头颈部鳞状细胞癌密切相关(The Journal of ClinicalInvestigation 120(4)，1165-1177，2010)，还与和精神障碍有关的CLS(Coffin-Lowry syndrome)综合症有关。另外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键作用，因此被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并且作为新一代抗癌药物靶点引起了国际制药公司广泛的重视和研究。
p90核糖体S6激酶家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含四个亚型：RSK1～4。作为Ras/MAPK信号通路中ERK1/2的下游，RSK激酶在该通路中起着重要的作用(Frontiers in Bioscience，2008，13，4258-4275)。RSK2具有两个激酶区域，即C端激酶域(CTKD)和N端激酶域(NTKD)。这两个结构域的ATP结合位点均可作为潜在的药物结合位点进行研究。目前已有一些选择性的ATP竞争型RSK2抑制剂的报道(Anti-Cancer Agents in MedicinalChemistry，2008，8，710-716)，其中礼来公司的RSK2NTKD特异性抑制剂Enzastaurin已进入三期临床。
总体上，相比酪氨酸激酶抑制剂的研究而言，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂的研究相对较少，系统的RSK2抑制剂的筛选和合成研发尚未见报道。因此，寻找新的RSK2高选择性抑制剂具有重要的应用前景和临床意义。
发明内容
本课题组采用计算机辅助药物设计手段建立了RSK2特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合药效团及分子对接的方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D(化学品库)、ACD-SC、MDDR-3D(药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，并进行体外RSK2分子水平和细胞水平的活性测试，发现了一批具有RSK2抑制活性的先导结构。其中吲哚酮类活性最好的化合物II-4，其抑制率和IC50分别为93.36％和0.5μM。
本发明以RSK2为靶标，以吲哚酮类化合物为先导结构进行优化和改造，设计并合成了一系列吲哚酮类的衍生物(通式I、II、III、IV、V)，其中一些化合物是未见文献报道的新化合物。除对合成的化合物进行了结构表征外，还对该系列化合物进行了分子水平及细胞水平的活性测试，并发现了一些RSK2抑制活性较好的化合物。
因此，本发明第一方面提供下式V化合物：
式中，
R1-R4各自独立选自氢，C1-C6烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C1-C3烷氧甲酰基，C1-C3酰胺基，任选取代的苯胺甲酰基；
X为任选取代的芳基，任选取代的5～14元杂芳基，CHR5或NNR6R7；
R5为任选的取代的5～10元杂芳基或任选取代的苯并杂环基团；
R6为任选的取代的5～10元杂芳基或任选取代的苯并杂环基团；
R7为H或C1-C3烷基。
本文中，术语“芳基”指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。有用的芳基包括C6-14芳基、更为优选的是C6-10芳基。典型的芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、联苯基和茀基。本文中，芳基优选为苯基和萘基。
本文中，“杂芳基”指环中含有1-3个选自O、N和S的5-14元单环、双环或三环芳族基团。适用于本发明的杂芳基的例子包括呋喃基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、噻吩基。
适合用于本发明的杂芳基还包括以下基团：
本文中，术语“苯并杂环基团”指与苯环稠合的、环中包含有1-3个选自O、S和N的杂原子的6-14元基团，包括但不限于：
这些苯并杂环基团可通过适当的位置与其它基团相连。例如，当作为R5或R6时，上述苯并杂环可以是如下基团：
本文中，术语“任选取代的”指其所修饰的基团可任选地被1-3个选自下组的取代基取代：＝O，＝S，＝N-苯基，硝基，任选地被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和硝基的取代基取代的苯基，＝NH，酰胺基，噻吩基，呋喃基，杂芳基，苯并杂环，卤素，卤代C1-C3烷基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，-CONH2，-S-任选取代的苯基，苯并杂环基团等。
在一优选实施方式中，本发明式V化合物为下式I化合物：
式I中：
X和Y独立选自氧，硫，NH或NR8；
R为氢，C1-C3烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C1-C3烷氧甲酰基，乙酰胺基，C1-C3酰胺基(例如乙酰胺基)，或任选取代的苯胺甲酰基；
R1-R4各自独立选自氢，C1-C3烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C1-C3烷氧甲酰基，C1-C3酰胺基和任选取代的苯胺甲酰基；
R8为任选取代的C1-C3烷基和任选取代的苯基。
例如，R8可以是任选地被卤素取代的C 1-C3烷基，任选地被卤素、C1-C3烷基、任选地被卤素取代的C 1-C3烷基取代的苯基。取代基的数量可以为1-3个。在优选实施例中，R8为苯基。
在优选的式I中，X和Y各自独立为O、S或NH。
在优选的式I中，R1-R4各自独立为H、卤素和C1-C3烷基。
在优选的式I中，R1、R2和R3为氢、C1-C3烷基、卤素，R4为C1-C3烷基。
在优选的式I中，R为C1-C3酰胺基，尤其是乙酰胺基。
本发明优选的式I的化合物选自：
在另一优选实施方式中，本发明式V化合物为下式II化合物
式II中，
所述的R9为任选取代的芳基和杂芳基；
所述的R1-R4各自独立选自氢，C1-C3烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C1-C3烷氧甲酰基，C1-C3酰胺基，和任选取代的苯胺甲酰基。
在优选的实施例中，R9可以为任选取代的苯基和噻吩基。
在优选的实施例中，R9可以是任选地被1-4个选自下组的基团取代的苯基和噻吩基：C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，氨基，任选取代的氨基，卤素，COOH。
在更优选的实施例中，R9可以是未被取代的苯基或噻吩基，或是被选自以下基团取代的苯基或噻吩基：硝基或C1-C3烷氧基。所述取代基更优选为2-硝基和4-甲氧基。
在优选的式II中，R1-R4各自独立为H、卤素和C 1-C3烷基。
在优选的式II中，R1、R3和R4为氢，R2为氟或氢。
在优选的式II中，R1-R4各自独立为H、卤素和C 1-C3烷基，R9可以是未被取代的苯基或噻吩基，或是被选自以下基团取代的苯基或噻吩基：硝基或C1-C3烷氧基。所述取代基更优选为2-硝基和4-甲氧基。
在优选的式II中，R1、R3和R4独立选自H、卤素和C1-C3烷基，R2选自卤素，R9为任选地被1-3个选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的苯基。
本发明优选的式II的化合物选自：
在另一优选实施方式中，本发明式V化合物为下式III化合物
式III中，
R1-R4各自独立选自氢，C1-C3烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C1-C3烷氧甲酰基，C1-C3酰胺基，和任选取代的苯胺甲酰基；
R5’-R7’各自独立选自氢和任选取代的芳基、杂芳基和C1-C3烷基苯并杂环基团。
在优选的式III中，R5’-R7’可以选自任选取代的苯基和C1-C3烷基苯并杂环基团，所述苯并杂环基团可选自：
优选为
在优选的式III中，R5’-R7’可以是任选地被1-3个选自以下基团取代的芳基、杂芳基和苯并杂环基团：卤代C1-C3烷基，C1-C3烷基，羟基，甲氧基，氨基，任选取代的氨基，卤素，COOH。
在优选的式III中，R1、R3和R4为氢，R2为溴、氯或氢，R5’-R7’为氢或任选地被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基的取代基取代的苯基。
在优选的式III中，R1、R3和R4为氢，R2为溴、氯或氢，R5’-R7’为氢。
在优选的式III中，R1、R3和R4为氢、卤素或C1-C3烷基，R2为氯，R5’和R6’独立为H、卤素和C1-C3烷基，R7’为任选地被卤素和/或C1-C3烷基取代的苯基，其中，苯基在邻位上存在氯取代基。
在优选的式III中，R1-R4为H，R5’和R6’独立为H、卤素和C1-C3烷基，R7’为任选地被卤素和/或C1-C3烷基取代的苯基。在更优选的实施例中，苯基上的取代基在邻位或间位上。
在优选的式III中，R1、R3和R4为氢、卤素或C1-C3烷基，R2为溴，R5’和R6’独立为H、卤素和C1-C3烷基，R7’为任选地被卤素和/或C1-C3烷基取代的苯基，其中，苯基在间位上存在溴取代基。
在优选的式III中，R1、R3和R4为氢、卤素或C1-C3烷基，R2为氟，R5’和R6’独立为H、卤素和C1-C3烷基，R7’为任选地被卤素和/或C1-C3烷基取代的苯基。在更优选的实施例中，苯基上的取代基在邻位或间位上。
本发明优选的式III的化合物选自：
在另一优选实施方式中，本发明式V化合物为下式IV化合物
式IV中，
R5”为任选取代的酰胺基(-NH-CO-)，任选取代的芳基、杂芳基和苯并杂环基团；
R1-R4各自独立选自氢，C1-C3烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C1-C3烷氧甲酰基，C1-C3酰胺基，任选取代的苯胺甲酰基。
在优选的式IV中，R5”优选为被呋喃基或-S-任选取代的苯基(例如任选地被卤素、C1-C3烷基取代的苯基)取代的酰胺基，任选取代的苯基(例如任选地被卤素、C1-C3烷基取代)和呋喃基。
在优选的式IV中，R1-R4各自优选为H、卤素和C1-C3烷基。
本发明优选的式IV的化合物选自：
在其它实施方式中，本发明优选包括下式V’化合物：
式中，
R1-R4各自独立选自氢，C1-C6烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C1-C3烷氧甲酰基和C1-C3酰胺基；
X’为经CH基团与吲哚酮结构相连的任选取代的吡唑基或任选取代的呋喃基；
其中，吡唑基和呋喃基各自可任选地被选自C1-C3烷基、卤素和任选地被C1-C3烷基或卤素取代的苯基取代。
优选地，上述式V’不包括以下化合物：
优选地，上述式V’化合物(或式II和III)选自以下化合物：
本发明的化合物可采用以下方法制备获得：
上述制备流程中，R1-R4、R5’-R7’和R9的定义如上文所述。本领域技术人员可根据实际制备需要，采用本领域常规获得的各种起始化合物为原料，制备本发明的其它化合物。
本发明也包括式I、II、III、IV、V和V’化合物的药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
“药学上可接受的盐”在本文中指任何通式I化合物的药学上可接受的盐。可由药学上可接受的无毒性的酸和碱包括无机和有机酸和碱来制备盐。酸包括：醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯醋酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、膦酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。尤其优选盐酸、氢溴酸、膦酸、硫酸和甲磺酸，最优选甲磺酸盐。可接受的碱盐包括碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如钙、镁)和铝盐。
“前药”在本文中包括本发明化合物的衍生物，其在体内通过酶或非酶过程如水解，进行代谢生物转化，形成本发明化合物。可利用前药以改善药物或生物特性，例如，溶解度、熔点、稳定性和相关的物理化学性质，吸收度、药动学性质和其它递送相关的特性。例如，可以前药的形式制备通式I化合物，其中，用合适的基团(该基团可包括如烷基、芳基、磷酸酯、糖、胺、乙二醇、磺酸酯或酸官能团)衍生化(例如，通过酯键、酰胺键或磷酸酯键)例如游离的-0H制备，衍生化后的基团不稳定，给药后某个时间或接触所需的生物环境后可被除去/断裂(例如水解)，以暴露通式I化合物。
此外，本发明化合物或其制药学中允许的盐可形成水合物、乙醇等溶剂化物或多晶形。
本发明第二方面包括一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明式I、II、III、IV、V和V’的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
“治疗有效量”指当给予需要该治疗的哺乳动物时，该药物的量足以治疗RSK2介导的疾病。
虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。
本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗各种由p90核糖体S6激酶(RSK)介导的疾病，更优选用于治疗由p90核糖体S6激酶2(RSK2)介导的疾病。本文中，由RSK2介导的疾病为各种癌症和与精神障碍有关的疾病。所述癌症包括但不限于乳腺癌，前列腺癌，头颈部鳞状细胞癌和多发性骨髓癌；所述与精神障碍有关的疾病包括但不限于CLS综合症(Coffin-Lowry syndrome)。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠；辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
本发明第三方面提供一种治疗或预防RSK2介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的对象以本发明的式I、II、III、IV、V或V’化合物或其药物组合物。
给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。
本发明也包括本发明式I、II、III、IV、V或V’化合物在制备治疗或预防RSK2介导的疾病用的药物中的用途。
本发明也涉及本发明式I、II、III、IV、V或V’化合物在制备抑制RSK2活性用的药物中的用途。
本发明还涉及一种体外抑制RSK2活性的方法，该方法包括使表达RSK2活性的系统，例如细胞或其培养物、组织、器官等，与本发明式I、II、III、IV、V或V’化合物接触的步骤，从而抑制所述系统中的RSK2活性。
所述细胞或其培养物、组织、器官可以是例如各自癌细胞、组织、器官，包括但不限于乳腺癌，前列腺癌，头颈部鳞状细胞癌和多发性骨髓癌的癌细胞、组织和器官。
下文将以具体实施方式的形式阐述本发明。应理解，这些具体实施例仅仅是阐述性的，而非限制性的。实验中使用的各种试剂都可从市场上购得，其用量除非另有说明否则按照常规的量使用。
具体实施方式
合成部分
实施例1：化合物II-5的合成
称取3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1mmol，172mg)，吲哚-2-酮(1mmol，133mg)，置于25mL的圆底瓶中，加入10ml乙醇，2滴哌啶，反应回流，TCL板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，反应液过滤，滤饼用冷乙醇洗，得到目标化合物。质量：258mg(产率：90％)。
实施例2：化合物III-9的合成
称取糠醛(1mmol，96mg)，吲哚-2-酮(1mmol，133mg)，置于25mL的圆底瓶中，加入10ml乙醇，2滴哌啶，反应回流，TCL板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，反应液过滤，滤饼用冷乙醇洗，得到目标化合物。质量：177mg(产率：81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ8.49(d，J＝8.0Hz 1H)，8.22(s，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz 1H)，7.48(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.10(t，J＝8Hz 1H)，6.95(d，J＝3.6Hz 1H)，6.92(d，J＝8Hz 1H)，6.66-6.65(m，1H)。
实施例3：化合物III-11的合成
称取糠醛(1mmol，96mg)，5-氯吲哚-2-酮(1mmol，168mg)，置于25mL的圆底瓶中，加入10ml乙醇，2滴哌啶，反应回流，TCL板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，反应液过滤，滤饼用冷乙醇洗，得到目标化合物。质量：185mg(产率：75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz1H)，8.27(s，1H)，7.41(s，1H)，7.34(d，3.2Hz)，7.31(dd，J1＝2.4Hz J2＝6Hz1H)，6.89(d，J＝8Hz 1H)，6.85-6.83(m，1H)。
实施例4：化合物III-10的合成
称取糠醛(1mmol，96mg)，5-溴吲哚-2-酮(1mmol，212mg)，置于25mL的圆底瓶中，加入10ml乙醇，2滴哌啶，反应回流，TCL板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，反应液过滤，滤饼用冷乙醇洗，得到目标化合物。质量：232mg(产率：80％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz1H)，8.27(s，1H)，7.44(dd，J1＝1.6Hz J2＝6.4Hz 1H)，8.27(s，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz 1H)，6.87-6.84(m，2H)。
实施例5：化合物III-15的合成
称取2-氯溴苯(1mmol，191mg)，5-呋喃甲醛基-2硼酸(1.1mmol，154mg)，碳酸钠(6mmol，636mg)置于25mL二口烧瓶中，加入3mL去离子水，3ml乙醇，3ml乙二醇二甲醚，氩气保护下加入二四三苯基磷二氯化钯(0.04mmol，28mg)，40℃搅拌反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，反应液硅藻土过滤，旋干，柱层析纯化得到中间产物83mg(产率：40％)。得到的中间产物(0.1mmol，20mg)，至于10ml圆底烧瓶中，加入吲哚-2-酮(0.1mmol，13mg)，哌啶1滴，乙醇5mL，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，过滤，滤饼用冷乙醇洗，记得目标化合物。质量29mg(产率：90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，8.44(d，J＝8Hz 1H)，8.12(s，1H)，7.91(d，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz 1H)，7.52(t，J＝7.7Hz 1H)，7.45(d，J＝3.6Hz 1H)，7.41(d，J＝3.6Hz 1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz 1H)，6.92(d，J＝8.0Hz 1H)。
实施例6：化合物III-7的合成
称取间二溴苯(3mmol，708mg)，5-呋喃甲醛基-2硼酸(1.0mmol，140mg)，碳酸钠(6mmol，636mg)置于25mL二口烧瓶中，加入3mL去离子水，3ml乙醇，3ml乙二醇二甲醚，氩气保护下加入二四三苯基磷二氯化钯(0.04mmol，28mg)，40℃搅拌反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，反应液硅藻土过滤，旋干，柱层析纯化得到中间产物88mg(产率：35％)。得到的中间产物(0.1mmol，25mg)，至于10ml圆底烧瓶中，加入5-溴吲哚-2-酮(0.1mmol，21mg)，哌啶1滴，乙醇5mL，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，过滤，滤饼用冷乙醇洗，记得目标化合物。质量40mg(产率：89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.74(s，1H)，8.63(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz 1H)，7.65(d，J＝8.4Hz 1H)，7.54-7.46(m，4H)，7.40(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz 1H)。
实施例7：化合物III-8的合成
称取间二溴苯(3mmol，708mg)，5-呋喃甲醛基-2硼酸(1.0mmol，140mg)，碳酸钠(6mmol，636mg)置于25mL二口烧瓶中，加入3mL去离子水，3ml乙醇，3ml乙二醇二甲醚，氩气保护下加入二四三苯基磷二氯化钯(0.04mmol，28mg)，40℃搅拌反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，反应液硅藻土过滤，旋干，柱层析纯化得到中间产物88mg(产率：35％)。得到的中间产物(0.1mmol，25mg)，至于10ml圆底烧瓶中，加入5-氯吲哚-2-酮(0.1mmol，16mg)，哌啶1滴，乙醇5mL，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，过滤，滤饼用冷乙醇洗，记得目标化合物。质量38mg(产率：95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.47(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz 1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.39(s，1H)，7.33(dd，J1＝2.0Hz J2＝6.0Hz 1H)，6.91(d，J＝8.0Hz 1H)。
实施例8：化合物III-4的合成
称取2-氯溴苯(1mmol，191mg)，5-呋喃甲醛基-2硼酸(1.1mmol，154mg)，碳酸钠(6mmol，636mg)置于25mL二口烧瓶中，加入3mL去离子水，3ml乙醇，3ml乙二醇二甲醚，氩气保护下加入二四三苯基磷二氯化钯(0.04mmol，28mg)，40℃搅拌反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，反应液硅藻土过滤，旋干，柱层析纯化得到中间产物83mg(产率：40％)。得到的中间产物(0.1mmol，20mg)，至于10ml圆底烧瓶中，加入5-溴吲哚-2-酮(0.1mmol，13mg)，哌啶1滴，乙醇5mL，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，过滤，滤饼用冷乙醇洗，记得目标化合物。质量37mg(产率：92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.74(s，1H)，8.61(s，1H)，8.07(dd，J1＝1.2Hz J2＝6.8Hz 1H)，7.68(d，J＝8.0Hz 1H)，7.58(t，J＝7.2Hz 1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.45-7.43(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz 1H)。
实施例9：化合物III-6的合成
称取间二溴苯(3mmol，708mg)，5-呋喃甲醛基-2硼酸(1.0mmol，140mg)，碳酸钠(6mmol，636mg)置于25mL二口烧瓶中，加入3mL去离子水，3ml乙醇，3ml乙二醇二甲醚，氩气保护下加入二四三苯基磷二氯化钯(0.04mmol，28mg)，40℃搅拌反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，反应液硅藻土过滤，旋干，柱层析纯化得到中间产物88mg(产率：35％)。得到的中间产物(0.1mmol，25mg)，至于10ml圆底烧瓶中，加入吲哚-2-酮(0.1mmol，13mg)，哌啶1滴，乙醇5mL，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料反应结束后，过滤，滤饼用冷乙醇洗，记得目标化合物。质量33mg(产率：90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，8.39(d，J＝7.6Hz 1H)，8.01(dd，J1＝1.6Hz J2＝6.4Hz 1H)，7.68(d，J＝8.0Hz 1H)，7.59(t，J＝7.6Hz 1H)，7.52(t，J＝8.0Hz 1H)，7.45(d，J＝3.6Hz 1H)，7.38-1.37(m，2H)，7.27(t，J＝7.6Hz 1H)，7.01(t，J＝7.6Hz 1H)，6.90(d，J＝7.6Hz 1H)。
RSK2活性测试部分
筛选方法：S6 peptide(AKRRRLSSLRA)在RSK2存在下发生磷酸化并消耗ATP生成ADP，通过检测ADP来测定酶的活性。筛选靶标：RSK2(癌症靶标)。RSK2的活性是通过检测激酶反应过程产生ADP从而确定酶的活性。使用DiscoveRx公司的ADP QuestTM Assay kit可以检测在激酶反应过程中积累的5ADP的含量。在40μl的反应体系中，包含25μM S6 peptide(AKRRRLSSLRA)底物，10ng酶。化合物和酶在室温下孵育20min。接着加入10μl ATP(终浓度为10μM)启动反应。在室温反应1h后加入20μl reagent A和40μl reagentB，室温孵育30min后使用Ex530nm和Em590nm来检测荧光值。
按上述方法制备了表中其它的化合物，并根据所述筛选方法测试了这些化合物的活性。结果显示在下表1：
表1：吲哚酮类衍生物对RSK2体外抑制活性筛选结果
此外，采用上述测试方法测得，化合物I-1的IC50值为1.68μM，化合物I-2的IC50值为17μM，化合物II-1的IC50值为2.4μM，化合物II-2的IC50值为3.89μM，化合物II-4的IC50值为0.5μM，化合物II-5的IC50值为2.72μM，化合物II-10的IC50值为8.59μM，化合物III-1的IC50值为2.4μM，化合物III-9的IC50值为3.47μM，化合物III-10的IC50值为1.51μM，化合物III-11的IC50值为2.02μM。

Claims (9)

1.下式II化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防p90核糖体S6激酶2介导的疾病的药物中的用途：
式中，
R9为未被取代的苯基或噻吩基，或是被1－4个选自下组的基团取代的苯基或噻吩基：C1-C3烷氧基和卤素；
R1-R4各自独立选自氢和卤素；
其中，所述p90核糖体S6激酶2介导的疾病选自头颈部鳞状细胞癌、多发性骨髓癌和Coffin-Lowry综合症。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1、R3和R4为氢，R2为氟或氢。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，R9为被1个选自下组的基团取代的苯基或噻吩基：C1-C3烷氧基和卤素。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物选自：
5.下式II化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防p90核糖体S6激酶2介导的疾病的药物中的用途：
式中，
R9为未被取代的苯基或噻吩基，或是被1－4个选自下组的基团取代的苯基或噻吩基：C1-C3烷氧基和硝基；
R1-R4各自独立选自氢和卤素；
其中，所述p90核糖体S6激酶2介导的疾病选自头颈部鳞状细胞癌、多发性骨髓癌和Coffin-Lowry综合症。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，R1、R3和R4为氢，R2为氟或氢。
7.如权利要求5或6所述的用途，其特征在于，R9为被1个选自下组的基团取代的苯基或噻吩基：C1-C3烷氧基和硝基。
8.如权利要求5或6所述的用途，其特征在于，R9为未被取代的苯基或噻吩基，或为被2-硝基或4-甲氧基取代的苯基。
9.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述化合物为：
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