JP5256047B2 - ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン２−インドリノン（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ）プロテインキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

〔発明の属する技術分野〕
本発明は、一連のピロロ融合６員環複素環式化合物（特に、新規な２−（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン誘導体）、それらの調製方法、それらを含有する薬学的組成物、およびそれらの利用（特に、プロテインキナーゼ阻害剤としてのそれらの利用）に関する。

〔背景〕
細胞のシグナル伝達は、細胞外刺激が細胞の内部に中継され、かつ続いて様々な細胞過程を制御する場合に、重要な機構である。これらのシグナルは、細胞における実際の応答（増殖、分化、アポトーシスおよび運動性が挙げられる）を制御する。細胞外シグナルは、様々な種類の可溶性因子（パラ分泌因子、自己分泌因子および内分泌因子に加えて、成長因子が挙げられる）の形態をとる。特定の膜貫通型受容体と結合することによって、成長因子リガンドが、細胞外シグナルを細胞内シグナル経路に伝達して、これによって個々の細胞が細胞外シグナルに応答を生じさせる。これらのシグナル伝達過程の多くは、特定のプロテインキナーゼおよびホスファターゼを伴って生じる、タンパク質のリン酸化という可逆的な過程を利用している。

プロテインキナーゼ（ＰＫｓ）は、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびスレオニン残基における水酸基のリン酸化を触媒する酵素であるのに対して、タンパク質ホスファターゼは、リン酸化タンパク質基質に由来するリン酸部分を加水分解する。プロテインキナーゼおよびタンパク質ホスファターゼの逆の機能が、シグナル伝達過程におけるシグナルの流れを平均させ、かつ制御する。高次構造、酵素活性、および細胞内の位置に影響を与え得るタンパク質のリン酸化状態は、プロテインキナーゼおよびタンパク質ホスファターゼの相反的な作用を介して修飾される。リン酸化は、シグナル伝達過程における重要な調節性の機序であり、かつその過程における異常が、異常な細胞の分化、形質転換、および増殖を結果として生じる。例えば、ＤＮＡの一部の癌遺伝子への形質転換によって、細胞が癌化することは証明されている。種々の当該癌遺伝子は、成長因子（例えば、チロシンキナーゼ）に対する受容体であるタンパク質をコードしている。また、チロシンキナーゼは、種々のヒト細胞の形質転換を結果として生じる恒常的に活性な形態に、変異され得る。また、その他としては、正常なチロシンキナーゼの過剰発現は、異常な細胞増殖を結果として生じ得る。

タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）という、Ｐｋｓの２つの種類がある。ＰＴＫｓは、タンパク質におけるチロシン残基をリン酸化する。ＳＴＫは、タンパク質におけるセリンおよび／またはスレオニンをリン酸化する。チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する）だけでなく、非受容体型（全体的に細胞内にある）であり得る。ＰＴＫ活性の第１の局面は、細胞表面タンパク質である成長因子受容体との関与である。ＰＴＫ活性を有する成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（“ＲＴＫ”）として知られている。約９０のチロシンキナーゼがヒトゲノムにおいて同定されており、約９０のチロシンキナーゼの内、約６０が受容体型であり、かつ約３０が非受容体型である。結合する成長因子のファミリーに従って、２０の受容体チロシンキナーゼサブファミリー、および１０の非受容体チロシンキナーゼサブファミリーに分類され得る（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。分類としては、受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリー（例えば、ＥＧＦ受容体、ＴＧＦα受容体、Ｎｅｕ受容体およびｅｒｂＢ受容体）、受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリー（例えば、インスリン受容体およびＩＧＦ受容体およびインスリン関連受容体）、および受容体チロシンキナーゼ（例えば、細胞の増殖および分化の調節に重要な役割を果たし、かつ成長因子およびサイトカインの産生を導く細胞性シグナルの重要な媒介物質である、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＰＤＧＦα受容体およびＰＤＧＦベータ受容体）、幹細胞因子受容体チロシンキナーゼＳＣＦ ＲＴＫ（一般にｃ−Ｋｉｔとして知られる）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）受容体チロシンキナーゼ、およびコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼ（Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383））のクラスＩＩＩファミリーが挙げられる。当該キナーゼを部分的かつ非限定的に列挙すると、Ａｂｌ、ＡＲａｆ、ＡＴＫ、ＡＴＭ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、ＢＲａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＨＫ、ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ、ＡｕｒｏｒａＣ、ｃｆｍｓ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ｃ−Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、ｇｓｋ３ａ、ｇｓｋ３ｂ、Ｈｃｋ、Ｃｈｋ、Ａｘｌ、Ｐｉｍ−１、Ｐｌｈ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＫＫ、ＩＫＫ１、ＩＫＫ２、ＩＫＫ３、ＩＮＳ−Ｒ、インテグリン関連キナーゼ、Ｊａｋ、ＪＡＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＢ、ＰＫＢ１、ＰＫＢ２、ＰＫＢ３、ＰＫＣ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｄ、ＰＫＣｅ、ＰＫＣｇ、ＰＫＣ１、ＰＫＣｍ、ＰＫＣｚ、ＰＫＬ、ポロ様キナーゼ、ＰＹＫ２、ｔｉｅ_１、ｔｉｅ_２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＵＬ１３、ＵＬ９７、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が挙げられる。また、プロテインキナーゼは、中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病（Mandelkow, E. M. et al. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. MoI. Cell. Biochem. 1997, 167,99））、痛覚（Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72）、炎症性疾患（例えば、関節炎（Badger, J. Pharmn Exp. Ther. 1996, 279, 1453））、乾癬（Dvir, et al, J. Cell Biol. 1991, 113, 857）、骨疾患（例えば、骨粗しょう症（Tanaka et al, Nature, 1996, 383, 528））、癌（Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573）、アテローム性動脈硬化症（Hajjar and Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933）、血栓症（Salari, FEBS 1990,263,104）、代謝性疾患（例えば、糖尿病（Borthwick, A. C. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995,210,738））、血管増殖性疾患（例えば、血管新生（Stravvn et al Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson et al J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687）、再狭窄（Buchdunger et al, Proc, Nat. Acad. Sci USA 1991, 92, 2258））、自己免疫疾患および移植拒否反応（Bolen and Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371）、ならびに感染疾患（例えば、ウイルス感染（Littler, E. Nature 1992,358,160）および真菌感染（Lum, R. T. 国際公開第９８／０５３３０号パンフレット 980212））における標的として関連するとみなされている。

ＲＴＫ媒介シグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用、続く、受容体の２量体化、本来のタンパク質プロテインキナーゼ活性の一過性の刺激、リン酸化によって開始される。これによって、結合部位が、細胞内シグナル伝達分子に関して作り出され、かつ適切な細胞性応答（例えば、細胞分裂、代謝の恒常性、および細胞外微小環境に対する応答）を促進する一連の細胞質シグナル分子との複合体形成を導く。

また、受容体チロシンキナーゼに関して、チロシンリン酸化部位が、シグナル分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ））ドメイン（ｄｏｍａｉｎｓ）に対する高い親和性の結合部位として機能することは示されている。受容体チロシンキナーゼと関連する種々の細胞内基質タンパク質が、同定されている。それらは、２つの主な群：（１）触媒作用ドメインを有する基質；および（２）当該ドメインを欠如しているが、アダプタ（ａｄａｐｔｅｒ）として働き、かつ触媒的に活性な分子と関連する基質に分けられ得る。受容体またはタンパク質と、それらの基質のＳＨ２ドメインとの間における相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基を隣接して取り囲むアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２と、特定の受容体上のホスホチロシンを取り囲むアミノ酸残基との間の結合親和性における差異は、それらの基質リン酸化プロファイルにおける観察された差異と一致する。これらの観察は、受容体チロシンキナーゼのそれぞれの機能が、その発現様式およびリガンド有効性によってのみならず、特定の受容体によって活性化される一連の下流のシグナル伝達経路によっても決定される。従って、リン酸化は、特定の分化因子受容体に加えて、特定の成長因子受容体によって採用されるシグナル経路の選択性を決定する、重要な制御段階を与える。異常な発現またはタンパク質チロシンキナーゼにおける変異は、抑制のない細胞増殖（例えば、悪性の腫瘍成長）または重要な発生過程における欠陥のいずれかを導く。

受容体チロシンキナーゼの当該変異形態、および過剰発現形態が一般的なヒトの癌（例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（腺肉腫および肺の扁平細胞癌が挙げられる）、胃腸癌（結腸癌、直腸癌および胃癌が挙げられる）、膀胱癌、食道癌、卵巣癌およびすい臓癌）の大部分に現れていることが、同定されている。ヒトの腫瘍組織がさらに試験されているので、チロシンキナーゼの広範な普及および関連性がさらに確立されることが予想される。例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼが種々のヒトの腫瘍（肺、頭頚部、胃腸管、乳房、食道、卵巣、子宮、膀胱および甲状腺の腫瘍が挙げられる）において変異されている、および／または過剰発言されていることが示されている。

１つのサブファミリーは、“ＨＥＲ”ＲＴＫまたは“Ｅｒｂ”ＲＴＫ（ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４が挙げられる）と命名した。これらのＲＴＫは、細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタンパク質上のチロシン残基をリン酸化する細胞内細胞質触媒ドメインから構成される。受容体チロシンキナーゼの酵素活性は、過剰発現またはリガンド媒介２量体化によって刺激され得る。ヘテロ２量体に加えて、ホモ２量体の形成は、ＨＥＲ受容体ファミリーにふさわしく決定されている。ホモ２量体化の例は、リガンドのＥＧＦファミリー（ＥＧＦ、形質転換成長因子α、ベータセルリン（ｂｅｔａｃｅｌｌｕｌｉｎ）、ヘパリン結合ＥＧＦ、およびエピレグリン（ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる）の１つによるＨＥＲ１（ＥＧＦ受容体）の２量体化である。４つの受容体キナーゼのうちにおけるヘテロ２量体化は、リガンドのヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）（またはニューレグリン（ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎ）と呼ばれる）ファミリーの一員と結合することによって促進され得る。ＨＥＲ２とＨＥＲ３との組み合わせ、またはＨＥＲ３とＨＥＲ４との組み合わせを含むようなヘテロ２量体化は、１つの受容体（ＨＥＲ３）が酵素的に不活性であってさえ、受容体２量体のチロシンキナーゼ活性の有為な刺激を結果として生じる。また、ＨＥＲ２のキナーゼ活性は、種々の細胞腫において当該受容体の過剰発現によって活性化されることが示されている。受容体ホモ２量体および受容体ヘテロ２量体の活性は、受容体上、および細胞内タンパク質上のチロシン残基のリン酸化を結果として生じる。これは、細胞内シグナル経路（例えば、微小管関連プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）、およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）に関連するシグナル経路）の活性化によって許容される。これらの経路の活性化が、細胞増殖およびアポトーシスの抑制を誘導することを示されている。ＨＥＲキナーゼシグナル伝達の抑制が、細胞の増殖および生存を抑制することを示されている。

他のＲＴＫサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）およびインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）から構成される。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒは、インスリン、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ−ＩＩと総合作用して、全体的に細胞外のグリコシル化αサブユニット、および細胞膜を通過し、かつチロシンキナーゼドメインを含む２つのベータサブユニットのヘテロ４量体を形成する。

第３のＲＴＫサブファミリーは、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−Ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓを含む、血小板由来成長因子受容体（“ＰＤＧＦＲ”）群と呼ばれる。これらの受容体は、免疫グロブリン様ループの可変性のヌルンバーズ（ｎｌｌｍｂｅｒｓ）を構成する細胞外ドメイン、および細胞内ドメインからなり、ここで、チロシンキナーゼドメインは、無関係なアミノ酸残基によって妨害される。

また、血小板由来成長因子受容体（例えば、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ）は、膜貫通型チロシンキナーゼ受容体である。リガンドの結合に基づいて、それは、ホモ２量体（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ）またはヘテロ２量体（ＰＤＧＦ−ＡＢ）を形成する。受容体が２量体化することに続いて、チロシンキナーゼが活性化される。これは、下流のシグナル伝達を誘導し、かつ従って、腫瘍成長を支持し得る。この遺伝子における変異は、リガンドの非依存的な受容体活性を許容し、かつ強いて腫瘍形成を促進させると思われる。ある腫瘍は、治療用の腫瘍マーカー（例えば、ＧＩＳＴ）として、変異したＰＤＧＦＲによって性質決定され得る。ＰＤＧＦＲを活性化する成長因子であるＰＤＧＦの発現は、多くの異なる腫瘍細胞株（特に、乳癌細胞株、結腸癌細胞株、卵巣癌細胞株、前立腺癌細胞株、肉腫細胞株、および神経膠芽細胞腫）において観察された。腫瘍のなかにおいて、脳腫瘍および前立腺癌（腺腫および骨転移が挙げられる）は、特別な関心が見出されている。また、興味深いデータが、悪性のグリオーム（ｇｌｉｏｍｅ（未分化の星状細胞腫／膠芽細胞腫）に関して存在している。

Ｃ−Ｋｉｔは、ＰＤＧＦ受容体ファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、かつそのリガンドであるＳＣＦ（幹細胞因子）の結合に基づいて活性化される。ｃ−Ｋｉｔの発現様式は、例えば、異なる初期の固形腫瘍のパネル（ｐａｎｅｌ）において研究されている。ｃ−Ｋｉｔの強発現は、特に肉腫、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、精上皮腫および癌様体に見られ得る（Weber et al., J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)）。ＧＩＳＴは、他の一般的な腸癌から診断上、区別される非上皮腫瘍である。多くは胃に、少数において小腸に、およびより少数において食道に生じる。肝臓、網および腹腔への浸透が観察され得る。ＧＩＳＴＳは、腸の自律神経系の一部を形成し、かつ運動性の調節に関与する、間質カハール細胞（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｃａｊａｌ ｃｅｌｌ）（ＩＣＣ）におそらく起因する。ＧＩＳＴＳのほとんど（５０から８０％）は、ｃ−Ｋｉｔ遺伝子の変異に起因して生じる。腸において、ｃ−Ｋｉｔ／ＣＤ１１７に対する陽性の染色は、ＧＩＳＴであると思われる。ｃ−Ｋｉｔの変異は、ｃ−Ｋｉｔの機能をＳＣＦによる活性化に非依存的にすることができ、高い細胞分裂速度およびおそらくゲノムの不安定性を導く。また、肥満細胞症および関連する骨髄増殖性症候群ならびに色素性蕁麻疹に加えて、肥満細胞腫瘍において、ｃ−Ｋｉｔの異常が観察され得る。また、ｃ−Ｋｉｔの発現および／または異常は、急性骨髄球性貧血（ＡＭＬ）および悪性リンパ腫において見られ得る。また、ｃ−Ｋｉｔ発現は、乳頭状甲状腺癌／甲状腺濾胞腺癌に加えて、小細胞気管支癌、精上皮腫、未分化胚細胞腫、精巣上皮内腫瘍形成、黒色腫、乳癌、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、ある軟部肉腫において証明されて得る（Schutte et al., innovartis 3/2001を参照すればよい）。プロト癌遺伝子であるＲＥＴの遺伝性変異（トランスフェクションの間に転位される）は、例えば、褐色細胞腫、骨髄性甲状腺癌、および副甲状腺過形成／副甲状腺腫を導き得る多発性内分泌性腫瘍２型（ＭＥＮ２）を有する患者における腫瘍化であることが知られている（Huang et al., Cancer Res. 60, 6223-6 (2000)を参照すればよい）。ＭＥＮ２を有する患者において、ＲＥＴの生殖細胞変異、および三染色体性１０におけるときに変異ＲＥＴ対立遺伝子の重複、もしくは野生型ＲＥＴ対立遺伝子の消失が、一般的に同定され、かつ例えば、受容体のリガンド依存性２量体化を生じる活性化であること考えられている。

ＰＤＧＦＲとの類似性から後者の群にときに組み込まれる他の群は、胎児肝臓キナーゼ（“Ｆｌｋ”）受容体サブファミリーである。この群は、キナーゼ挿入ドメイン受容体 胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＶＥＧＦＲ２）Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ−４およびＦｍｓ様チロシンキナーゼ１（Ｆｌｔ−１）から構成されると考えられている。

チロシンキナーゼ成長因子受容体のさらなる一員は、線維芽細胞成長因子（“ＦＧＦ”）受容体亜群である。この群は、４つの受容体（ＦＧＦＲ１−４）および７つのリガンド（ＦＧＦ１−７）からなる。まだ十分に明確にされていないが、当該受容体が、免疫グロブリン様ループを含むグリコシル化細胞外ドメイン、およびチロシンキナーゼ配列が無関係なアミノ酸配列の領域によって妨げられている細胞内ドメインからなると思われる。

チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーのさらに他の一員は、血管内皮成長因子（“ＶＥＧＦ”）受容体亜群であり、ＶＥＧＦは、ＰＤＧＦと類似の糖タンパク質であるが、異なる生物学的機能およびインビボにおける標的細胞特異性を有する。特に、ＶＥＧＦＲは、血管新生の開始に関与することが知られている。特に固形腫瘍は、良好な血液供給に依存しているので、ＶＥＧＦＲおよび従って血管新生の阻害は、当該腫瘍の処置における臨床試験の下に、有望な結果を示している。また、ＶＥＧＦは、白血病およびリンパ腫における主役であり、かつ悪性疾患の進行とよく相関している種々の悪性の固形腫瘍において高発現されている。ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）発現を伴う腫瘍疾患の例は、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、すい臓癌、胸膜中皮腫および黒色腫である。血管新生活性に加えて、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦのリガンドは、癌細胞における直接的な生存支持効果によって、腫瘍成長を促進し得る。また、ＰＤＧＦは、腫瘍成長の継続に重要な新しい血管形成の過程である、血管新生に関与する。普通、血管新生は、胚発生、創傷治癒および女性生殖機能の様々な構成要素といった過程に重要な役割を果たしている。しかし、所望ではない、または病的な血管新生は、多くの疾患状態（糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リューマチ性関節炎、アテローム、カポジ肉腫および血管腫が挙げられる）を関連している。血管新生は、内皮細胞の成長の促進を介して刺激される。インビトロにおいて内皮細胞成長促進活性を有する種々のポリペプチドは、同定されている（酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、ならびに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる）。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの成長因子活性は、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦとは対照的に、内皮細胞に対して比較的に特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが、正常なおよび病的な血管新生と血管透過性との重要な刺激物であることを示している。このサイトカインは、病的な血管新生の特徴である透過性亢進の未熟な血管網の形成を促進する毛細管の形成を続いて導く内皮細胞の増殖、プロテアーゼの発現および移動を誘導することによって、血管発生の表現形を誘導する。従って、ＶＥＧＦの活性の拮抗作用は、血管新生と関連する、および／または血管透過性を増加させる多くの疾患状態（例えば、癌）の処置に（特に、腫瘍の発達の抑制に）よい影響を及ぼすことが予想される。

ＦＬＴ３は、タイプＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーの一員である。また、ＦＬＴ（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ）は、ＦＬＫ−２（胎児肝臓キナーゼ２）として知られている。ＦＬＴ３遺伝子の異常な発現は、大人と子供との両方の白血病（ＭＬＬ（複合系統白血病）に加えて、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、３系統の骨髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が挙げられる）において、特に証明されている。ＦＬＴ３受容体の活性化変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者の約３５％に見られ、かつ悪い予後と関連している。最も一般的な変異は、８３５のアスパラギンにおける点変異を有する患者のさらに５−１０％と共に、膜近傍ドメイン内におけるインフレーム重複に関する。これらの変異の両方は、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼ活性の恒常的な活性化と関連しており、かつリガンドの非存在において増殖シグナルおよび生存シグナルを結果として生じる。受容体の変異形態を発現している患者は、回復に向かう可能性が低いことが示されている。従って、ヒトの白血病および骨髄異形成症候群における過剰活性化（変異）ＦＬＴ３キナーゼ活性の役割に関する証拠が蓄積されている。

肝細胞成長因子（ＨＧＦ）受容体（ｃ−ＭＥＴまたはＨＧＦＲ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、多くのヒトの癌において、転位に加えて、増強された細胞運動性および浸潤を伴う腫瘍過程と関連することが示されている（例えば、Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25； Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59を参照すればよい）。ｃ−ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）は、種々のヒトの癌（小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）が挙げられる）における過剰発現または変異を介して活性化され得る（Ma, P. C, Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281）。

ｃ−ＭＥＴは、Ｍｅｔプロト癌遺伝子によってコードされる受容体チロシンキナーゼであり、かつ散乱因子（ＳＦ）ともよばれる肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の生物学的作用を形質導入する受容体チロシンキナーゼである（Jiang et al, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999)）。ｃ−ＭＥＴおよびＨＧＦは、多くの組織において発現されるが、それらの発現は、一般的に上皮起源および間充織細胞起源のそれぞれの細胞に対して主に限定されている。ｃ−ＭＥＴおよびＨＧＦは、正常な哺乳類の発生に必要であり、かつ細胞移動、細胞増殖および生存、形態形成的な分化、ならびに３次元管状構造（例えば、腎尿細管細胞、腺形成など）の組織化に重要であることが示されている。上皮細胞に対する作用に加えて、ＨＧＦ／ＳＦは、血管新生（増殖、運動性、浸潤）に必要な細胞応答の多くを誘導し得る。

ｃ−ＭＥＴ受容体は、ヒトの癌の多くにおいて発現されることが示されている。また、ｃ−ＭｅｔおよびそのリガンドであるＨＧＦは、種々のヒトの癌（特に肉腫）において向上した水準において共発現されることが示されている。しかし、受容体およびリガンドは、異なる細胞腫においてたいてい発現されるので、ｃ−ＭＥＴシグナル伝達は、腫瘍−間質（腫瘍−宿主）の相互作用によってほとんど通常に制御される。さらに、ｃ−ＭＥＴ遺伝子の増幅、変異、および再配列は、ヒトの癌の一部において観察されている。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性する生殖細胞系列の変異を有するファミリーは、他の組織における腫瘍だけでなく、種々の腎臓腫瘍に関して易発性にする。多くの研究が、異なる種類の癌（肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、すい臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、および骨肉腫が挙げられる）の疾病の進行の状態と、ｃ−ＭＥＴおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの発現を関連付けている。さらに、ｃ−ＭＥＴまたはＨＧＦの過剰発現は、悪い予後、および主なヒトの癌（肺、肝臓、胃、および乳房が挙げられる）の多くにおいて疾患という結果と関連することが示されている。また、ｃ−ＭＥＴは、好結果の処置療法のない癌（例えば、すい臓癌、肉腫、および肝細胞癌）に直接に関与している。

公知のＲＴＫサブファミリーのより完全な一覧表は、あらゆる図面を含めて本明細書に説明されているかのように引用によって組み込まれる、Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339 (1994)に記載されている。

非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜貫通配列を欠如している細胞性の酵素の集合を意味する。現在において、１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｔおよびＬＩＭＫ）を備える２４を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが同定されている。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最も多数のＰＴＫから構成されており、かつＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍発生に結び付けられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な議論は、引用によって本明細書に組み込まれるBolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031に与えられている。

ＣＴＫのようなセリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）は、細胞内において優勢であるが、ＳＴＫタイプの数少ない受容体キナーゼである。ＳＴＫは、最も一般的な細胞質基質キナーゼ（例えば、細胞小器官および細胞骨格以外の細胞質部分においてそれらの機能を果たすキナーゼ）である。細胞質基質は、多くの細胞の中間代謝活性および生合成活性が生じる細胞内の領域である（例えば、タンパク質がリボソーム上において合成されるのは細胞質基質においてである）。

過剰増殖疾患（例えば、癌）の他の特徴は、タンパク質リン酸化の秩序あるカスケードと通常の真核細胞において、関与する細胞周期を通して進行を調節する細胞性経路に対して損傷を与える。シグナル伝達機序に関しては、プロテインキナーゼのいくつかのファミリーが、細胞周期カスケードにおいて重要な役割を果たしていると思われる。これらの細胞周期制御因子について最も広範に研究されたのは、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）である。特定の時期における特異的なＣＤＫの活性は、細胞周期を通して、進行を開始すること、および同調することの両方にとって必須である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、ｐＲｂから転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激する（言い換えると、Ｓ期に入るために必要な遺伝子の転写を増強する役割を果たす）網膜芽腫遺伝子産物ｐＲｂをリン酸化することによって、細胞周期（Ｇ０−ＧＩ−Ｓ移行）に入ることを調節すると思われる。ＣＤＫ４の触媒活性は、共同タンパク質であるサイクリンＤと結合することによって、刺激される。癌と細胞周期との間における直接的な関連の第１の証明の１つは、サイクリンＤ１遺伝子が増幅され、かつサイクリンＤタンパク質の濃度が多くのヒトの癌において増加するという観察とともになされた。

つい最近、ＣＤＫファミリーから構造的に異なるプロテインキナーゼが、細胞周期の制御に重要な役割を果たすことが同定され、かつ腫瘍発生にも重要であると思われる。それらとしては、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａのａｕｒｏｒａタンパク質、およびＳ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＩｐｌ １タンパク質のヒト相同物が挙げられる。これらの遺伝子（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−ＢおよびＡｕｒｏｒａ−Ｃ）の３つのヒト相同物は、Ｇ２期および分裂期を通して発現のピークおよびキナーゼ活性を示す、細胞周期制御セリン／スレオニンプロテインキナーゼをコードする。いくつかの観察が、癌におけるヒトａｕｒｏｒａタンパク質（特にＡｕｒｏｒａ−ＡおよびＡｕｒｏｒａ−Ｂ）の関連を意味する。ヒト腫瘍細胞株のアンチセンスオリゴヌクレオチドの処理による、Ａｕｒｏｒａ−Ａの発現および機能の阻害は、細胞周期の静止を導き、かつ抗増殖作用を発揮する。その上に、Ａｕｒｏｒａ−ＡおよびＡｕｒｏｒａ−Ｂの小分子阻害剤は、ヒトの腫瘍細胞において抗増殖作用を有することが証明されている。

癌に関して、ＰＫ制御されることが知られている機能と関連する腫瘍発生を促進する過剰な細胞増殖を説明するために、主な２つの仮説が提唱された。それは、悪性細胞の成長が細胞分裂および／または分化を調節する機序に損傷を結果として生じることが、示唆されている。多くのプロト癌遺伝子のタンパク質産生が細胞の成長および分化を制御するシグナル伝達経路に関与することが、示されている。プロト癌遺伝子のこれらのタンパク質産生は、上記において論じた、細胞外成長因子、膜貫通型成長因子ＰＴＫ受容体（ＲＴＫ）、細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）および細胞間質ＳＴＫを含む。

抗腫瘍細胞増殖活性を有し、かつＲＴＫ、ＣＴＫもしくはＳＴＫ媒介の、血管新生媒介の、または過剰増殖性の疾患の処置か、改善のいずれかに有用である、容易に合成され得、かつ１つ以上のＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫの強力な阻害剤である小分子化合物である必要がある。

〔発明の要約〕
本発明は、式（Ｉ）のインドリノン化合物、ならびにプロテインキナーゼと関連する障害および疾患を処置する方法を対象にする。これらの式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼシグナル伝達を修飾、調節および／または阻害する能力を有する。当該化合物は、制御解除されたプロテインキナーゼと関連する疾患（細胞増殖性の疾患（例えば、癌、血管新生、アテローム性動脈硬化症、再狭窄）、代謝疾患（例えば、糖尿病）、炎症性疾患（例えば、乾癬、慢性の閉塞性肺疾患および関節炎）、血管増殖性障害（例えば、糖尿病性網膜症、年齢による黄斑変性症および移植拒否反応、中枢神経系の障害（例えば、アルツハイマー病）、痛覚、骨疾患（例えば、骨粗しょう症）、感染症（例えば、ウイルス感染および真菌感染）が挙げられる）の処置に有用である。

従って、第１の局面において、本発明は、式（Ｉ）：

ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ＣまたはＮから選択され；
ＸおよびＹが、Ｎであり（ここで、Ｒ５およびＲ７が存在しない）；
Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリオキシル（ａｒｙｏｘｙｌ）、−ＣＯＯＲ_９、−ＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_９）（ＯＲ_１０）から選択され；
Ｒ_３が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され（ここで、当該アルキル、当該アリールまたは当該アラルキルが、もう１つのハロゲンおよび水酸基によって置換される）；
Ｒ_４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＲ_１１、−［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｒＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０から選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択されるもう１つの基によって任意に置換される）；
ＸおよびＹがＣであり（ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される（ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択されるもう１つの基によって置換される））；
Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう１つの基によって置換される）；
Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結びつけられて４から８員環を形成する原子と共に選ばれ（ここで、５から８員環がさらに任意に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つから３つの異種原子を含み得、かつそのようにして形成された４から８員環がそれぞれ任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から構成されるもう１つの基によって置換される）；
Ｒ_１１が水素またはアルキルであり；
ｎが２−６であり；かつ
ｒが１−６である）
の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。

この実施形態の他の特定の局面において、上記化合物は、式（Ｉａ）：

ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され；
ＸおよびＹが、Ｎであり（ここで、Ｒ５およびＲ７が存在しない）；
Ｒ３が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され（ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ独立して、もう１つのハロゲンおよび水酸基によって置換されている）；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＲ_１１、−［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｒＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０から選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択されるもう１つの基によって置換される）；
ＸおよびＹがＣであり（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、−ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される（ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成されるもう１つの基によって置換される））；
Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう１つの基によって置換される）；
Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結びつけられて４から８員環を形成する原子と共に選ばれ（ここで、５から８員環がさらに任意に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つから３つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された４から８員環がそれぞれ任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から構成されるもう１つの基によって任意に置換される）；
Ｒ_１１が水素またはアルキルであり；
ｎが２−６であり；かつ
ｒが１−６である）
を有する化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を有する。

さらに他の局面において、本発明は、式（Ｉｂ）

Ｒ３が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され（ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ独立して、もう１つのハロゲンおよび水酸基によって置換されている）；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＲ_１１、−［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｒＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０から選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択されるもう１つの基によって置換される）；
ＸおよびＹがＣであり（ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、−ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−-Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される（ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成されるもう１つの基によって置換される））；
Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう１つの基によって置換される）；
Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結びつけられて４から８員環を形成する原子と共に選ばれ（ここで、５から８員環がさらに任意に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つから３つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された４から８員環が任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から構成されるもう１つの基によって置換される）；
Ｒ_１１が水素またはアルキルであり；
ｎが２−６であり；かつ
ｒが１−６である）
の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を対象とする。

他の局面において、本発明は、式（Ｉｃ）

Ｒ_３が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され（ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ独立して、もう１つのハロゲンおよび水酸基によって置換されている）；
Ｒ_４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＲ_１１、−［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｒＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０から選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択されるもう１つの基によって任意に置換される）；
ＸおよびＹがＣであり（ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される（ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成されるもう１つの基によってそれぞれ置換される））；
Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう１つの基によって置換される）；
Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結びつけられて４から８員環を形成する原子と共に選ばれ（ここで、５から８員環がさらに任意に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つから３つの異種原子を含み得、かつそのようにして形成された４から８員環が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から構成されるもう１つの基によって任意に置換される）；
Ｒ_１１が水素またはアルキルであり；
ｎが２−６であり；かつ
ｒが１−６である）
の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を対象とする。

他の局面において、本発明は、表１に示される群から選択される化合物を提供する。

本明細書に示されている化合物は、単に例示的なものであり、かついかなる方法によっても本発明の範囲を制限するものとして解釈されない。本明細書に言及されている化学式は、互換異性の現象および構造異性を示し得る。例えば、本発明に記載されている化合物は、２−インドリノン部分をピロール部分と結合する２重結合に関してＥもしくはＺの立体配置を選択し得るか、またはＥとＺとの混合であり得る。本発明は、あらゆる互換異性型または構造異性型、ならびに受容体プロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの活性を有するこれらの混合を包含し、かつ互換異性型または構造異性型のあらゆる１つに制限されない。

その上に、本発明に係る薬学的に受容可能な塩は、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸からなる群から選択される酸を用いて形成された、本化合物の塩である。

他の局面において、本発明は、本化合物の合成における中間体である、式（ＩＩ）

（ここで、
Ｒ_２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリオキシル、−ＣＯＯＲ_９、−ＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、ＳＯＲ_９、ＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_９）（ＯＲ_１０）から選択され；
Ｒ_３が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され（ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ任意に、もう１つのハロゲンおよび水酸基によって置換されている）；
Ｒ_４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＲ_１１、−［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｒＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０から選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択されるもう１つの基によって置換される）；
Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成されるもう１つの基によって置換される）；
Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結びつけられて４から８員環を形成する原子と共に選ばれ（ここで、５から８員環がさらに任意に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つから３つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された４から８員環が任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から構成されるもう１つの基によって置換される）；
Ｒ_１１が水素またはアルキルであり；
Ｒ_１２が水素またはアルデヒドであり；
ｎが２−６であり；かつ
ｒが１−６である）
の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。

他の局面において、本発明は、式（Ｉ）の本化合物の製造方法を対象とし、当該製造方法は、塩基（ピペリジンまたはトリエチルアミンが挙げられる）の存在の下に、１から２ｍｌ／ｍｏｌの２−オキシインドールの溶媒において、オキシインドールをアルデヒドまたはケトンと反応させること、およびその後に混合物が、約２から約１２時間、過熱される（ここで、当該アルデヒドが以下の構造：

を有し、かつ当該オキシインドールが、以下の構造：

を有する（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義は、上述と同様の定義と同じである））。

他の局面において、本発明は、式（ＩＩ）

の中間体の製造方法の製造方法を対象としており、
当該製造方法が、
ピロールトリエステルＩＩａが、特定の温度において第１の塩基によって選択的に加水分解されて、ピロール酸ジエステルＩＩｂをもたらし；

かつピロールアミンエステルＩＩｃが、溶媒中において第２の塩基とともに加熱されて、ピロロ融合ラクタムの環化産物ＩＩｄをもたらし、当該溶媒がトルエンまたはグリコールである；

（ここで、当該第１の塩基が、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、または水酸化カリウム水溶液から選択され；かつ当該第２の塩基が、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ｔ−ＢｕＯＫまたはトリメチルアルミニウムから選択され；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２の定義は、請求項８において定義されたものと同じであり；ピロールトリエステルＩＩａの選択的な加水分解の当該温度が１０℃〜５０℃である）
ことを包含する。

さらに、本発明は、式（ＩＩ）

の中間体の製造方法の製造方法を対象とし、
当該製造方法が、
ピロールアミンエステルＩＩｅが、塩基と共に９５％エタノールにおいて反応温度まで加熱されて、ピロロラクタムの環化産物ＩＩｆをもたらす；

（ここで、当該塩基が、水酸化リチウムまたは炭酸カリウムから選択され；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２の定義は、請求項８において定義されたものと同じであり、かつ当該反応温度が３５℃〜８０℃である）
ことを包含する。

さらに、本発明は、式（ＩＩ）

の中間体の製造方法の製造方法を対象とし、
当該製造方法が、
ピロールアミンエステルＩＩｇが、塩基と共に９５％エタノールにおいて反応温度まで加熱されて、ピロロラクタムの環化産物ＩＩｈをもたらす；

（ここで、当該塩基が、水酸化リチウム、炭酸カリウムから選択され；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２の定義は、請求項８において定義されたものと同じであり、かつ当該反応温度が３５℃〜８０℃である）
ことを包含する。

さらに、本発明は、式（ＩＩ）

の中間体の製造方法の製造方法を対象とし、
当該製造方法が、
トリフルオロメチルアミンエステルＩＩｉおよびラクタムケトンＩＩｊが、酢酸においてクノル（ｋｎｏｒｒ）環化によって反応されて、トリフルオロメチルピロロラクタムＩＩｋを生じ

トリフルオロメチルピロロラクタムＩＩｋが、ジメチルホルムアミドにおいて水素化ナトリウムおよびＲ_４Ｂｒによって選択的にアルキル化されて、化合物ＩＩＬをもたらし；

当該化合物ＩＩＬが、特定の温度において、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンにおいて水素化リチウムアルミニウム、またはＤＩＢＡＬ−Ｈといった還元剤を用いて反応されて、ヒドロキシルピロロラクタムＩＩｍを得；

ヒドロキシピロロラクタムＩＩｍが、ＤＭＳＯにおいてパラトルエンスルホン酸および酸化剤としての２−ヨードキシ安息香酸を用いて酸化されて、アルデヒドピロロラクタムＩＩｎをもたらし；

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２の定義は、請求項８における定義と同じであり、かつクノル環化反応の当該温度が１００℃〜１４０℃であり、当該特定の温度が−５℃〜２５℃である
ことを包含する。

本発明の他の局面は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩、ならびに薬学的に受容可能な担体を包含する薬学的組成物を対象とする。

本発明の他の局面において、式（Ｉ）の本化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩の治療有効量を哺乳類に投与することを包含する１つ以上のプロテインキナーゼの修飾に影響される、プロテインキナーゼ関連障害から哺乳類を処置するためにを対象とする。ここで、当該プロテインキナーゼは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３、ＨＥＲ−４、ＦＧＦＲ、Ｃｄｋ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｒｅｔ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、Ａｕｒｏｒａ、Ｒａｆ、Ｆｌｔ３、ｃ−Ｋｉｔ、Ｃｈｋ、Ｐｉｍ−１、Ｐｌｋ−１、Ｐｙｋ−２、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋのほかに、これらの異常型からなる群から選択される少なくとも１つである。さらに、当該哺乳類はヒトである。

より好ましくは、上記プロテインキナーゼ関連疾患が、白血病、特に３系統の骨髄形成異常（急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、混合系統の白血病）を伴う、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病；良性もしくは特に悪性の種類を含む異なる固形腫瘍、好ましくは肉腫、胃腸管間質性の腫瘍、精上皮腫、癌様体、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、精上皮腫、未分化胚細胞腫、精巣上皮内腫瘍形成、黒色腫、乳癌、神経芽細胞腫、乳頭状癌／甲状腺濾胞腺癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性内分泌性腫瘍２型、褐色細胞腫、甲状腺癌、副甲状腺過形成／副甲状腺腫、乳癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、乳腺癌、前立腺癌、グリア芽細胞腫、脳腫瘍、腺癌および骨転移を含む前立腺癌、悪性のグリオーム（ｇｌｉｏｍｅ）、（未分化の星状細胞腫／膠芽細胞腫、すい臓癌、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃腫瘍を含む胃癌、直腸癌、膣癌、子宮頸癌、子宮内膜の癌、多発性骨髄腫、特に上皮性の腫瘍形成を含む頭頚部癌、悪性腎硬化；肥満細胞症、合併した骨髄増殖性症候群、色素性蕁麻疹、上皮性過剰増殖（特に乾癬）を含む過形成もしくは増殖性疾患；前立腺肥大；炎症性疾患、特にリューマチ様もしくはリューマチ性の炎症性疾患、好ましくは関節炎、より好ましくはリューマチ様関節炎、他の慢性炎症性疾患（慢性の喘息、動脈性または移植後のアテローム性動脈硬化症を含む）、調節解除された血管新生と関連する他の疾患（線維症を含む）、血管新生、血管壁における平滑筋増殖（血管形成術に続く狭窄 オレステノシス（ｏｒｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）を含む）；網膜症、網膜黄斑変質他の眼疾患、特に糖尿病性網膜症もしくは血管新生緑内障；糸球体腎炎を含む腎疾患；糖尿病性ネフロパシー；炎症性腸疾患、クローン病、血栓性微小血管症候群；移植拒否反応もしくは糸球体症；肝硬変を含む線維性疾患；メサンギウム細胞の増殖性疾患と神経組織との損傷から；および／または免疫阻害剤としての、傷跡を残さない創傷治癒における補助としての、および年齢斑と接触性皮膚炎との治療用に、上記化合物または薬学的に受容可能な塩の効能に影響を受ける疾患からなる群から選択される。好ましくは、上記プロテインキナーゼ関連障害は、癌である。ここで、上記癌は、肺癌、骨肉腫、すい臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内性の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性白血病もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、一次ＣＮＳのリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つである。好ましくは、上記癌は、胃腸間質性の腫瘍、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌の癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫、およびこれらの組み合わせから選択される。

さらに、本方法は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体反応修飾剤、抗体、細胞毒素、抗ホルモン、抗アンドロゲンおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの抗癌剤を同時投与することをさらに包含する。

さらに他の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはプロドラッグまたは式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩と、プロテインキナーゼを接触することを包含するプロテインキナーゼの修飾の方法を対象とする。好ましい実施形態において、上記プロテインキナーゼ関連障害は、受容体プロテインキナーゼ（ＲＴＫｓ）、非受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＣＴＫｓ）、およびセリン／スレオニンプロテインキナーゼ（ＳＴＫｓ）からなる群から選択される１つ以上のプロテインキナーゼの修飾、特に阻害に影響を受ける。特に、式（Ｉ）の化合物を用いて、インビトロまたはインビボにおいて実施され得る。他の好ましい実施形態において、上記プロテインキナーゼは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３、ＨＥＲ−４、ＦＧＦＲ、Ｃｄｋ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｒｅｔ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、Ａｕｒｏｒａ、Ｒａｆ、Ｆｌｔ３、ｃ−Ｋｉｔ、Ｃｈｋ、Ｐｉｍ−１、Ｐｌｋ−１、Ｐｙｋ−２、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋのほかに、これらの異常型（例えば、突然変異型、および対立形質の）からなる群から選択される少なくとも１つの修飾、特に阻害に影響を受ける。

さらに他の局面において、本発明は、式（Ｉ）の本化合物、または薬学的組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを包含する、１つ以上のプロテインキナーゼの修飾に影響されるプロテインキナーゼ関連障害から哺乳類を処置する方法に関する。好ましい実施形態において、上記哺乳類はヒトである。他の好ましい実施形態において、上記プロテインキナーゼ関連障害が、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３のほかに、これらの異常型（例えば、突然変異体型、または対立形質の異形）からなる群から選択される１つ以上のプロテインキナーゼの修飾、特に阻害に影響を受ける。

さらに他の局面において、式（Ｉ）の本化合物、または薬学的組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを包含する、１つ以上のプロテインキナーゼの修飾に影響されるプロテインキナーゼ関連障害から哺乳類を処置する方法を対象とする。ここで、１つ以上の上記プロテインキナーゼ関連障害は、白血病、特に３系統の骨髄形成異常（急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、混合系統の白血病）を伴う、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病；異なる（特に、初期であるが、また誘導された）固形腫瘍（良性、または特に悪性の種類が挙げられる）、好ましくは肉腫、胃腸管間質性の腫瘍、精上皮腫、癌様体、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、精上皮腫、未分化胚細胞腫、精巣上皮内腫瘍形成、黒色腫、乳癌、神経芽細胞腫、乳頭状癌／甲状腺濾胞腺癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性内分泌性腫瘍２型、褐色細胞腫、甲状腺癌、副甲状腺過形成／副甲状腺腫、乳癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、乳腺癌、前立腺癌、グリア芽細胞腫、脳腫瘍、前立腺癌（腺癌および骨転移が挙げられる）、悪性のグリオーム（ｇｌｉｏｍｅ）、（未分化の星状細胞腫／膠芽細胞腫、すい臓癌、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃癌（特に胃腫瘍）、直腸癌、膣癌、子宮頸癌、子宮内膜の癌、多発性骨髄腫、頭頚部癌（特に上皮性の腫瘍形成が挙げられる）、悪性腎硬化；過形成もしくは増殖性疾患（特に、肥満細胞症、合併した骨髄増殖性症候群、色素性蕁麻疹、上皮性過剰増殖（特に乾癬））；前立腺肥大；炎症性疾患、特にリューマチ様もしくはリューマチ性の炎症性疾患、好ましくは関節炎、より好ましくはリューマチ様関節炎、他の慢性炎症性疾患（慢性の喘息、動脈性または移植後のアテローム性動脈硬化症を含む）、調節解除された血管新生と関連する他の疾患（特に、線維症（好ましくは肺線維症であるが、また線維症の他の種類、特に腎線維症））、血管新生、血管壁における平滑筋増殖（血管形成術に続く狭窄 オレステノシスを含む）；網膜症、網膜黄斑変質他の眼疾患、特に糖尿病性網膜症もしくは血管新生緑内障；糸球体腎炎を含む腎疾患；糖尿病性ネフロパシー；炎症性腸疾患、クローン病、血栓性微小血管症候群；移植拒否反応もしくは糸球体症；肝硬変を含む線維性疾患；メサンギウム細胞の増殖性疾患と神経組織との損傷から；および／または免疫阻害剤としての、傷跡を残さない創傷治癒における補助としての、および年齢斑と接触性皮膚炎との治療用に、上記化合物または薬学的に受容可能な塩の効能に影響を受ける疾患からなる群から選択した。好ましい実施形態において、上記プロテインキナーゼ関連障害は、肺癌、骨肉腫、すい臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内性の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性白血病もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、一次ＣＮＳのリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される癌である。さらに好ましい実施形態において、癌は、胃腸間質性の腫瘍、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌の癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫、およびこれらの組み合わせの群から選択される。

他の局面において、本発明は、糖尿病、自己免疫疾患、過剰増殖疾患、再狭窄、繊維症、乾癬、フォン ヒッペル−リンダウ（ｖｏｎ Ｈｉｐｐｌｅ−Ｌｉｎｄａｕ）病、骨関節炎、リューマチ様関節炎、血管新生、炎症性疾患、免疫疾患、心臓血管疾患、および中枢神経疾患からなる群から選択されるプロテインキナーゼ関連障害の哺乳類を処置する薬剤の、処理の方法または製造に関する方法を対象とする。

他の局面において、本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩、または薬学的に受容可能な賦形剤を包含する薬学的組成物を、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗体、細胞毒素、抗ホルモン、抗アンドロゲン、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの他の抗癌剤とともに同時投与することを包含する方法を対象としている。

本発明に記載されている化合物、またはその塩が、上記において議論した疾患よび障害を処置する他の化学治療薬と組み合わせられ得ることは、本発明の一局面である。例えば、本発明の化合物または塩は、アルキル化剤（例えば、単独のフルオロウラシル（５−ＦＵ）、またはロイコボリン（ｌｅｕｋｏｖｏｒｉｎ）との更なる組み合わせ）；または他のアルキル化剤（例えば、限定されないが、他のピリミジン類縁物質（例えば、ＵＴＦ、キャパシタビン（ｃａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、ジェムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）およびシタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ））、スルホン酸アルキル（例えば、ブズルファン（慢性顆粒球性白血病の処置に使用される）、インプロスルファンおよびピポスルファン））；アジリジン（例えば、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラニドおよびトリメチロールメラミン）；およびナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル（慢性リンパ性白血病、初期のマクログロブリン血症および非ホジキン白血病の処置に使用される）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルム癌および横紋筋芽細胞腫の処置に使用される）エストラムスチン、イホスファミド、ノウバンブリシン（ｎｏｖｅｍｂｒｉｃｈｉｎ）、プレドニマスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）およびウラシルマスタード（初期の血小板増加症、非ホジキン白血病、ホジキン秒および卵巣癌の処置に使用される）；およびトリアジン（例えば、ダカルバジン（軟組織肉腫の処置に使用される）））と組み合わせて使用され得る。同様に、本発明の化合物または塩は、他の抗代謝化学療法剤（例えば、限定することなく、葉酸類縁物質（例えば、リンパ性白血病、絨毛膜癌、菌状息肉腫、乳癌、頭頚部癌および骨原性肉腫の処置に使用される）およびプテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）；プリン類縁物質（例えば、急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病および慢性顆粒球性白血病の処置における使用を見出す、メルカプトプリンおよびチオグアニン））と組み合わせて薬効を有することが予想され得る。

また、本発明の化合物または塩は、化学療法薬に基づく天然産物（例えば、制限することなく、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（乳癌および睾丸癌の処置に使用される）、ビンクリスチンおよびビンデンシン）；エピポドフィロトキシン（例えば、いずれも睾丸癌およびカポジ肉腫の処置に有用なエトポシドおよびテニポシド）；抗生化学療法薬（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビジン、エピルビジン、ミトマイシン（胃癌、子宮頚癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌およびすい臓癌の処置に使用される）、ダクチノマイシン、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌および尿生殖路癌））；および酵素的化学療法薬（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ））との有効な組み合わせを示すことが予想され得る。上記に加えて、本発明の化合物または塩は、白金配位化合物（シスプラチンなど）；置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）；メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバイイン）；副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）；ならびにホルモンおよびホルモンアンタゴニスト（例えば、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸塩））；エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）；抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）；アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオネート）；ならびにアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ））と組み合わせて使用される薬効を有することが予想され得る。最後に、本発明の化合物の組み合わせは、固形腫瘍癌または白血病（例えば、制限することなしに、急性骨髄芽球性（非リンパ性）の白血病）の処置用のミトキサントロンまたはパクリタクセルと組み合わせて、特に有効であることが予想され得る。上述の方法は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、抗血管形成剤（例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＣＯＸ−２阻害剤）および抗アンドロゲンからなる群から選択される化学療法薬と組み合わせて実施され得る。

さらに他の局面において、また、本発明は、上述の化合物と、プロテインキナーゼを発現する細胞を接触し、かつそれから影響に関して当該細胞を監視することによって、プロテインキナーゼの触媒活性を修飾する、化学的化合物を同定する方法を対象とする。

また、本発明の他の局面は、本発明に係る化合物、または薬学的に受容可能な塩を対象とする（ここで、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基または酸付加塩基であり、ここで、塩は、リンゴ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、メシレート、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩から構成される）。

また、本発明の他の局面は、１つ以上のプロテインキナーゼの修飾に影響される哺乳類におけるプロテインキナーゼ関連障害の処置に用いる薬物の調製における、本化合物の利用を対象とする。ここで、薬物は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体反応修飾物質、抗体、細胞毒素、抗ホルモン、抗アンドロゲン、およびこれらの混合物からなる群から選択される他の抗癌剤と組み合わせて、プロテインキナーゼ関連障害を処置する。

また、本発明の他の局面は、１つ以上のプロテインキナーゼの修飾に影響される哺乳類におけるプロテインキナーゼ関連障害の処置に用いる薬剤の調製における、本組成物の利用を対象とする。ここで、当該組成物は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体反応修飾物質、抗体、細胞毒素、抗ホルモン、抗アンドロゲン、およびこれらの混合物からなる群から選択される抗癌剤をさらに包含して、プロテインキナーゼ関連障害を処置する。

〔発明の詳細な説明〕
（定義）
特に記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、以下に論じられる意味を有する。さらに、本明細書に定義される基の多くは、任意に置換されている。この定義の項における代表的な置換基の列挙は、例示的であり、かつ本明細書内および特許請求の範囲内の他の場所において定義される置換基を限定することを意図されない。

用語“インドリノン”、“２−インドリノン”および“インドリン−２−オン”は、本明細書において交換可能に使用されて、化学構造：

を有する分子を指す。

“ピロール”は、化学構造：

を有する分子を指す。

“ピロール置換した２−インドール”および“３−ピロリジニル−２−インドリノン”は、本明細書において交換可能に使用されて、式（Ｉ）：

に示す一般構造を有する化学物質を指す。

“アルキル”は、１から２０の炭素原子（いつであろうと、数値の範囲（例えば、ここで述べられている“１から２０”）は、この場合にはアルキル基である基が１の炭素原子、２の炭素原子、３の炭素原子など、２０の炭素原子までを含有し得ることを意味する）の直鎖基および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。１から４までの炭素原子を含有するアルキル基は、低級アルキル基と呼ばれる。当該低級アルキル基が置換を有していないときに、それらは、非置換の低級アルキル基と呼ばれる。より好ましくは、アルキル基が、１から１０の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルなど）である。最も好ましくは、アルキル基が、１から４の炭素原子を有する低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）である。当該アルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換されているときに、置換基が、独立して、ハロ、水酸基、ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮ、−ＮＯ_２、チオカルボニル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバニル、シリル、アンモニウム、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから好ましく選択される。置換されているときに、置換基が、独立して、ハロ（１）、水酸基（２）、非置換の低級アルコキシ（３）、アリール（４）からなる群から選択される、好ましくは１つ以上の置換基、より好ましくは１つから３つの置換基、よりいっそう好ましくは１つか２つの置換基である。ここで、アリール（４）が、互いに独立して、ハロ（５）、水酸基（６）、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基（７）、アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）（８）である１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて任意に置換されており、アリールオキシ（８）が、互いに独立して、ハロ（９）、水酸基（１０）、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシル基（１１）、１つから３つの窒素原子を環に有する６員環のヘテロアリール（１２）であるである１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて任意に置換されており、（１２）の環における炭素が、互いに独立して、ハロ（１３）、水酸基（１４）、非置換の級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基（１５）、窒素と酸素と硫黄とからなる群から選択される１つから３つの異種原子を有する５員環のヘテロアリール（１６）である１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて任意に置換されており、（１６）の環における炭素原子および窒素原子が、互いに独立して、ハロ（１７）、水酸基（１８）、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基（１９）、窒素と酸素と硫黄とからなる群から選択される１つから３つの異種原子を有する５員環もしくは６員環のヘテロ脂環式基（２０）である１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて任意に置換されており、（２０）の環における炭素原子および窒素原子（存在する場合に）が、互いに独立して、ハロ（２１）、水酸基（２２）、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基（２３）、メルカプト（２４）、（非置換の低級アルキル）チオ、アリールチオ（２５）である１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて任意に置換されており、アリールチオ（２５）が、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキルもしくは非置換の低級アルコキシ基、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｒ’Ｓ（Ｏ）−、Ｒ’Ｓ（Ｏ）_２−、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＮＲ’Ｒ’’である１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて任意に置換されている（ここで、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素、非置換の低級アルキル、トリハロメチル、非置換の（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、非置換の低級アルケニル、非置換の低級アルケニルおよびアリールからなる群から選択され、当該アリールが、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基である１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて任意に置換されている）。

好ましくは、水酸基（１）、１つから３つの異種原子を有する５員環もしくは６員環のヘテロ脂環式基（２）からなる群から選択される１つまたは２つの置換基を用いて置換されており、（２）の環における炭素原子および窒素原子（存在する場合に）が、互いに独立して、ハロ（３）、水酸基（４）、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基（５）、窒素と酸素と硫黄とからなる群から選択される１つから３つの異種原子を有する５員環のヘテロアリール（６）である１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて置換されており、（６）の環における炭素原子および窒素原子が、互いに独立して、ハロ（７）、水酸基（８）、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基（９）、窒素と酸素と硫黄とからなる群から選択される１つから３つの窒素原子を環に有する５員環のヘテロアリール（１０）であるである１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて置換されており、（１０）の環における炭素が互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、または−ＮＲ’Ｒ’’である１つ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つの基を用いて任意に置換されている（ここで、およびＲ’’が、独立して、水素、非置換の低級アルキルからなる群から選択される）。よりいっそう好ましくは、アルキル基が、互いに独立して、水酸基、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−低級アルキルピペラジノ、フェニル、イミダゾール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、およびトリアジニルである１つまたは２つの置換基を用いて置換されている。

“アルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する直鎖基、分枝鎖基または環式基を含む、少なくとも１つの炭素炭素２重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルケニル基は、２から２０の炭素原子（いつであろうと、数値の範囲（例えば、ここで述べられている“２から２０”）は、この場合にはアルケニル基である基が２の炭素原子、３の炭素原子など、２０の炭素原子までを含有し得ることを意味する）を有する。より好ましくは、アルケニルは、２から２０の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニルである。最も好ましくは、アルケニルは、２から６の炭素原子を有する低級アルケニルである。アルケニル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換されているときに、置換基が、独立して、ハロ、ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮ、−ＮＯ_２、チオカルボニル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバニル、シリル、アンモニウム、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから好ましく選択される。

“アルキニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有する直鎖基、分枝鎖基または環式基を含む、少なくとも１つの炭素炭素３重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルケニル基は、２から２０の炭素原子（いつであろうと、数値の範囲（例えば、ここで述べられている“２から２０”）は、この場合にはアルキニル基である基が２の炭素原子、３の炭素原子など、２０の炭素原子までを含有し得ることを意味する）を有する。より好ましくは、アルキニルは、２から１０の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキニルである。最も好ましくは、アルキニルは、２から６の炭素原子を有する低級アルキニルである。アルキニル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換されているときに、置換基が、独立して、ハロ、ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮ、−ＮＯ_２、チオカルボニル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバニル、シリル、アンモニウム、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つ以上であることが好ましい。

“アリール”は、完全に共有されたπ電子共有系を有する１から１２の炭素原子のすべてが炭素からなる単環式基または融合環多環式基（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）を指す。限定するものではないアリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は置換され得るか、または非置換であり得る。置換される場合には、置換基が、独立して、非置換の低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、水酸基、非置換の低級アルコキシ、メルカプト、（非置換の低級アルキル）チオ、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｒ’Ｓ（Ｏ）−、Ｒ’Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＮＲ’Ｒ’’（上述の定義のようなＲ’およびＲ’’と一致する）からなる群から選択される１つ以上、さらに好ましくは１つ、２つまたは３つ、よりいっそう好ましくは１つまたは２つである。好ましくは、アリール基が、独立して、ハロ、非置換の低級アルキル、チオアルキル、水酸基、メルカプト、シアノ、Ｎ−アミド、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、カルボキシ、またはＮ−スルホンアミドから選択される１つ以上の置換基を用いて任意に置換される。

“シクロアルキル”は、３員環から８員環の全てが炭素からなる単環式基、すべてが炭素からなる５員環／６員環もしくは６員環／６員環の融合２環式基または多環式の融合環基（“融合”環系は、系における環のそれぞれが、系における互いの環と一緒に隣接する炭素原子の対を共有することを意味する）を指し、ここで、１つ以上の環は、１つ以上の２重結合を含み得るが、完全に共有されたπ電子共有系を有する環は１つもない。

限定するものではないシクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、およびシクロヘプタトリエンなどである。シクロアルキル基は、置換され得るか、また非置換であり得る。置換される場合には、置換基が、独立して、ハロ、水酸基、ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮ、−ＮＯ_２、チオカルボニル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバニル、シリル、アンモニウム、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つ以上であることが好ましい。置換される場合には、置換基が、独立して、非置換の低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、水酸基、非置換の低級アルコキシ、アリールからなる群から選択される好ましくは１つ以上の基、より好ましくは１つまたは２つの置換基であり、
当該アリールが、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、アリールオキシである１つ以上の基、好ましくは１つまたは２つの基を用いて任意に置換されており、
当該アリールオキシが、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、１つから３つの窒素原子を環に有する６員環のヘテロアリールである１つ以上の基、好ましくは１つまたは２つの基、を用いて任意に置換されており、
当該環における炭素が、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、窒素と酸素と硫黄とからなる群から選択される１つから３つの異種原子を有する５員環のヘテロアリールである１つ以上の基、好ましくは１つまたは２つの基を用いて任意に置換されており、
当該群の炭素原子および窒素原子が、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、窒素と酸素と硫黄とからなる群から選択される１つから３つの異種原子を有する５員環もしくは６員環のヘテロ脂環式基である１つ以上の基、好ましくは１つまたは２つの基を用いて任意に置換されており、
当該群における炭素原子および窒素原子（存在すれば）が、互いに独立して、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、メルカプト、（非置換の低級アルキル）チオ、アリールチオである１つ以上の基、好ましくは１つまたは２つの基を用いて任意に置換されており、
当該アリールチオが、互いに独立して、上述のように定義されている、ハロ、水酸基、非置換の低級アルキル基もしくは非置換の低級アルコキシ基、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｒ’（Ｓ）Ｏ−、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およびＮＲ’Ｒ’’である１つ以上の基、好ましくは１つまたは２つの基を用いて任意に置換されている。シクロアルキルの例示的な例は、以下：

から誘導されるが、これらに限定されない。

“ヘテロ環式環”または“ヘテロ環”の基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つ以上の原子を環に有する、単環式基または融合環基を指す。また、環は１つ以上の２重結合を有し得る。しかし、完全に共有されたπ電子共有系を有し得るか、または有し得ない。ヘテロ環式環は、置換され得るか、または非置換であり得る。ヘテロサイシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｉ）環は、１つ以上のオキソ基を含み得る。置換される場合には、置換基は、独立して、ハロ、水酸基、ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮ、−ＮＯ_２、チオカルボニル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバニル、シリル、アンモニウム、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つ以上であることが好ましい。

好適な飽和ヘテロ脂環式基の例としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

好適な部分的に不飽和なヘテロ脂環式基の例としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つまたは３つの環の異種原子を含み、残りの環原子がＣであり、かつその上に完全に共有されたπ電子共有系である５から１２の環原子の単環式基または融合環基（すなわち、隣接する原子の対を共有する環）を指す。不飽和のヘテロアリール基の限定ではない例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換される場合には、置換基は、独立して、ハロ、水酸基、ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮ、−ＮＯ_２、チオカルボニル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバニル、シリル、アンモニウム、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つ以上であることが好ましい。置換される場合には、置換基は、非置換の低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、水酸基、非置換の低級アルコキシ、メルカプト、（非置換の低級アルキル）チオ、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、Ｎスルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｒ’Ｓ（Ｏ）−、Ｒ’Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＮＲ’Ｒ’’（上述の定義のようなＲ’およびＲ’’と一致する）からなる群から選択される好ましくは１つ以上、より好ましくは１つ、２つまたは３つ、よりいっそう好ましくは１つまたは２つである。好ましくは、ヘテロアリール基は、独立して、ハロ、非置換の低級アルキル、チオアルキル、水酸基、メルカプト、シアノ、Ｎ−アミド、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、カルボキシまたはＮスルホンアミドから選択さえる１つまたは２つの置換基を用いて任意に置換される。

薬学的に受容可能なヘテロアリールは、本発明の化合物に付着され、薬学的組成物に調合され、かつ続いてそれらを必要とする患者に投与されて、十分に安定であるものの１つである。

代表的な単環式へテロアリール基の例としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

好適な融合環へテロアリール基の例としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

“アルコキシル”は、−０−（非置換のアルキル）基および−０−’（非置換のシクロアルキル）基の両方を指す。代表的な例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピロキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチロキシ、およびシクロヘキシロキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

“アリールオキシ”は、ここに定義されているような、−０−アリール基および−０−ヘテロアリール基の両方を指す。代表的な例としては、フェノキシ、ピリジニロキシ、フラニロキシ、チエニロキシ、ピリミジニロキシ、およびピラジニロキシなど、ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。

“ハロアルコキシ”は、−ＯＲラジカルを指し、ここで、Ｒは上記に定義されているようなハロアルキルである。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、および２，２−ジクロロプロピルなど。

“ヒドロキシアルキル”は、水酸基が２つ存在する場合に、それらの両方が同じ炭素原子上にないことを条件として、１つ以上の水酸基を用いて置換されている１から６の炭素原子の飽和直鎖状または飽和分枝状の炭化水素１価ラジカルを意味する。代表的な例としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル（好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

“アミノアルキル”は、１つ以上の−ＮＨ２を用いて置換された１から６の炭素原子の飽和直鎖状または飽和分枝状の炭化水素１価ラジカル（例えば、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−アミノプロピル、および２−、３−、または４−アミノブチルなど）を意味する。

“アミン”は、式−−ＮＲａＲｂの化学部分を指す（ここで、ＲおよびＲｂは、独立して、水素、飽和もしくは不飽和のアルキル、および５員環もしくは６員環の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環からなる群から選択され、ここで、当該環は、独立して、アルキル部分、ハロゲン部分、トリハロメチル部分、カルボン酸塩部分、ニトロ部分、およびエステル部分からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基を用いて任意に置換されている）。

“アミノカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを指し、ここで、Ｒは上記に定義されるようなアミンである。

“カルボン酸”または“カルボン酸塩は、式−（Ｒ）_ｎ−ＣＯＯＨを有する化学部分を指し、ここで、Ｒは、飽和もしくは不飽和のアルキル、および５員環もしくは６員環の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環からなる群から選択され、かつここで、ｎは０または１である。

“アシル”は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’基を指し、ここで、Ｒは、水素、非置換の低級アルキル、トリハロメチル、非置換のシクロアルキル、アリールからなる群から選択され、当該アリールが、非置換の低級アルキル、トリハロメチル、非置換の低級アルコキシ、ハロおよび−ＮＲ’Ｒ’’基、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基、好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基を用いて任意に置換されており、当該ヘテロアリールが、非置換の低級アルキル、トリハロアルキル、非置換の低級アルコキシ、ハロおよび−ＮＲ’Ｒ’’基、およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基、好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基を用いて任意に置換されており、当該ヘテロ脂環式が、非置換の低級アルキル、トリハロアルキル、非置換の低級アルコキシ、ハロおよび−ＮＲ’Ｒ’’基からなる群から選択される１つ以上の置換基、好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基を用いて任意に置換されている。アシル基の代表的な例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、およびベンゾイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

“アルデヒド”は、Ｒ’’が水素であるアシル基を指す。

“チオアシル”は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ’’を指す（本明細書に定義されているＲ’’と一致する）。

“エステル”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’基を指す（Ｒ’’が水素であり得ないことを除いて本明細書に定義されているＲ’’と一致する）。

“シアノ”は、−Ｃ＝Ｎ基を指す。

“水酸基”は、−ＯＨ基を指す。

本明細書に使用されるときに、“ＰＫ”は、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体もしくは“細胞性”のチロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指す。

“任意の”および“任意に”は、次に記載される現象または環境が生じなくてもよいが、その記載が当該現象または環境が生じる例、およびそれをしないという例を含む。例えば、“ヘテロ環基は、アルキル基と任意に置換した”は、アルキルが存在しなくてもよいが、その記載が、ヘテロ環基がアルキル基と置換されている状態、およびヘテロ環基がアルキル基と置換されていない状態を含む。

用語“方法”は、所定の課題を達成するための様式、手段、技術および手順（化学、薬学、生物学、生化学および医学技術の従業者に公知であるか、化学、薬学、生物学、生化学および医学技術の従業者によって公知の様式、手段、技術および手順から容易に発展される、様式、手段、技術および手順が挙げられるが、これらに限定されない）を指す。

“インビトロ”は、例えば、これらに限定することなく、試験管または培養培地などといった人工の環境において、実施される手順を指す。当業者は、単離されたＰＫがインビトロの環境において修飾因子を接触されてもよいことを理解する。代替可能に、単離された細胞は、インビトロの環境において修飾因子と接触されてもよい。

本明細書において使用されるときに、“インビボ”は、例えば、これらに限定することなく、マウス、ラット、ウサギ、有蹄動物、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、またはヒトといった生物内において実施される手順を指す。

本明細書において使用されるときに、“ＰＫ関連障害”、“ＰＫ動因（ｄｒｉｖｅｎ）疾患”および“異常なＰＫ活性”のすべては、不適切な（すなわち、不十分な、またはより一般的に過剰な）ＰＫ触媒活性によって特徴付けられる健康状態を指し、ここで、特定のＰＫは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫであり得る。不適切な触媒活性は、（１）ＰＫを正常に発現しない細胞におけるＰＫ発現か、（２）好ましくない細胞の増殖、分化および／または成長を導く増加したＰＫ発現か、（３）細胞の増殖、分化および／または成長に関する好ましくない低減を導く低下したＰＫ発現かのいずれかを結果として生じ得る。ＰＫの過剰な活性は、特定のＰＫをコードする遺伝子の増幅か、細胞の増殖疾患、分化疾患および／または成長疾患と相関し得る水準のＰＫ活性の産生（それは、ＰＫの水準が増えるにつれて、細胞性疾患の１つ以上の症状の重症度が増す）かのいずれかを指す。異常な不活性はもちろん逆であり、ここで、細胞性疾患の１つ以上の症状の重症度は、ＰＫ活性の水準が低下するにつれて増す。

本明細書に使用されるときに、“処置する”、“処置すること”および“処置”は、ＰＫ関連細胞性障害および／または付随症状を軽減するか、または排除する方法を指す。特に癌に関して、これらの用語は、単に癌に冒された個人の平均余命が伸びるか、病気の１つ以上症状が軽減されることを意味する。

用語“生物”は、少なくとも１つの細胞から構成される、あらゆる生きた存在物を指す。生きた生物は、例えば、単一の真核細胞のように単純であり得るか、または哺乳動物のように複雑であり得る。好ましい局面において、生物は哺乳動物である。特に好ましい局面において、哺乳動物はヒトである。

用語“治療有効量”は、本明細書において使用されるときに、処置される疾患の１つ以上の症状をある程度まで軽減する、投与される化合物の量を指す。癌の処置に関して、治療有効量は、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍の転移を阻害する（それは、ある程度まで緩慢にすること、好ましくは止めることである）、（３）腫瘍の成長を阻害する（それは、ある程度まで緩慢にすること、好ましくは止めることである）、および／または（４）癌に関連する１つ以上の症状をある程度まで軽減する（または、好ましくは取り除く）という影響を有する量を指す。

“薬学的組成物”は、他の化学成分（例えば、薬学的に受容可能な賦形剤）を含んでいる、本明細書に記載されている１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの混合物を指す。薬学的組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を容易にすることである。

“薬学的に受容可能な賦形剤”は、薬学的組成物に加えられて、さらに化合物の投与を容易にする不活性物質を指す。賦形剤の限定のない例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびスターチ、セルロース誘導体の類、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールが挙げられる。

“薬学的に受容可能な塩”は、親化合物の生物学的な有効性および特性を維持しているそれらの塩を指す。当該塩としては、
（１）親化合物の遊離塩基の、無機機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、およびペルクロロ酸（ｐｅｒｈｃｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）など）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（１；）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、またはクエン酸など）、好ましくは塩酸もしくは（Ｌ）−リンゴ酸との反応によって得られる酸付加塩か；
（２）親化合物に存在する酸性の陽子が金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）によって置換されるときに形成される塩；または有機塩基（例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカルニンなど）を有する同等物かが挙げられる。

また、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして作用し得る。“プロドラッグ”は、インビボにおいて親薬物に転換される薬剤を指す。ある状況において、プロドラッグが親薬物よりも投与が容易であるので、プロドラッグはしばしば有用である。それらは、経口投与によって生体が利用可能であり得るが、親薬剤は、不可能である。また、プロドラッグは、親薬物以上に、薬学的組成物における可溶性を向上し得る。プロドラッグの限定しない例としては、エステル（「プロドラッグ」）、カルバミン酸塩または尿素として投与される本発明の化合物である。

薬学的に受容可能な塩としては、酸付加塩および塩基塩（ジソルト（ｄｉｓａｌｔ）が挙げられる）が挙げられる。好適な酸付加塩は、無毒な塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、重炭酸塩／炭酸塩、ホウ酸塩、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンゼート（ｈｉｂｅｎｚａｔｅ）、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチルスルホン酸塩、ナフチレート、２−ナプチレート、ニコチネート、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／２水素リン酸塩、ショ糖塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

好適な塩基塩は、無毒な塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン（ｄｉｏｌａｍｉｎｅ）塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。

好適な塩に関する概観については、StahlおよびWermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts: properties, Selection, and Use” (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照すればよく、開示内容は引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、敵亜尿に当該化合物および所望の酸もしくは塩の溶液を一緒に混合することによって容易に調製され得る。塩は、溶液から沈殿し得、かつろ過によって収集され得るか、または溶液の蒸発によって回収され得る。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどすべてのイオン化まで、変更され得る。

“触媒活性”は、ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの直接または間接の影響下におけるチロシンのリン酸化か、ＳＴＫの直接または間接の影響下におけるセリンおよびスレオニンのリン酸化を指す。

“モニタリング”は、特定のＰＫを発現する細胞と化合物の接触の影響を観察すること、または検出することを指す。観察されたまたは検出された影響は、細胞の表現形、ＰＫの触媒活性、天然結合共同物とのＰＫの相互作用の変化であり得る。当該影響を観察する、または検出する方法は、当該技術においてよく知られている。

用語“影響”は、細胞の表現形または細胞の増殖に変化があるか、またはないかを指す。また、“影響”は、プロテインキナーゼの触媒活性に変化があるか、またはないかを説明できる。また、“影響”は、プロテインキナーゼと天然結合共同物との間の相互作用に変化があるか、またはないかを説明できる。

“細胞の表現形”は、細胞もしくは組織の外観、または細胞もしくは組織の生物学的機能を指す。細胞の表現形の限定しない例としては、細胞の大きさ、細胞の成長、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の生存、アポトーシス、ならびに栄養素の取り込みおよび利用が挙げられる。当該表現形の特徴は、当該技術においてよく知られている技術によって測定される。

“天然結合共同物”は、細胞において特定のＰＫと結合するポリペプチドを指す。天然結合共同物は、ＰＫ媒介シグナル伝達過程におけるシグナルを伝播する役割を果たすことができる。天然結合共同物のＰＫとの相互作用の変化は、ＰＫ／天然結合共同物の複合体の増加した、または低下した濃度として、明らかにすることができ、かつ結果として、シグナル伝達を媒介するＰＫの能力の変化を観察可能にする。

本明細書において使用するとき、“投与する”または“投与”は、ＰＫ関連障害の予防または処置を目的として、本発明の化合物もしくは塩、または本発明の化合物もしくは塩を含有する薬学的組成物の、生体への提供を指す。

シグナル伝達過程に関して、用語“異常”は、生体において過剰、もしくは不十分に発現される、天然結合共同物ともはや相互作用し得ないように変異した、他のプロテインキナーゼもしくはタンパク質ホスファターゼによってもはや修飾されない、または天然結合共同物ともはや相互作用しない、プロテインキナーゼを指す。

用語“阻害”は、プロテインキナーゼの細胞性の機能を低下させることを指す。プロテインキナーゼの機能は、好ましくは天然結合共同物との相互作用であり、かつより好ましくは触媒活性である。

１つ以上の非対称な炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合に、「幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体」が考えられる。当該化合物が、例えば、ケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合に、互変体の異性（“互変異性”）が生じ得る。単一の化合物は、１種類以上の異性を示し得る。

本発明の範囲に含まれるのは、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変体の形態（１種類以上の異性を示す化合物、およびこれらの混合物が挙げられる）である。また、含まれるのは、酸付加塩または塩基塩であり、ここで、対イオンが光学的に活性である（例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リジン）か、またはラセミである（例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニン）。

「シス／トランス異性体」は、当業者にとって従来公知の技術（例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶）によって分離され得る。

個々の鏡像異性体の調製／単離に関する従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラルの高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた、ラセミ化合物の分割が挙げられる。

代替可能に、ラセミ化合物（またはラセミの前駆体）は、好適な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）と、または化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含む場合において、酸か塩基（例えば、酒石酸または１−フェニルエチルアミン）と反応され得る。結果として生じるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離され得、かつ当業者によく知られる手段によって対応する純粋な鏡像異性体に転換されるジアステレオ異性体の１つまたは両方であり得る。

本発明の「キラル化合物」（およびこれらのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー（代表的にＨＰＬＣ）（０から５０％までのイソプロパノール、代表的に２から２０％まで、および０から５％までのアルキルアミン、代表的に０．１％のジエチルアミンを含む炭化水素（代表的にヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いた非対称性樹脂上における）を用いて、鏡像異性体の富化形態として得られ得る。溶出の濃度が、濃縮混合物を提供する。

立体異性の集成体は、当業者に公知の従来技術（例えば、E L Elielによる“Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley, New York, 1994)を参照すればよく、開示内容は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる）によって分離され得る。

（薬学的組成物および利用）
本発明の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、ヒトの患者に対してそのまま投与され得るか、または上述の材料が適当な担体もしくは賦形剤と混合されている薬学的組成物の状態において投与され得る。薬物の調合方法および投与方法は、最新版の“Remington's Pharmacological Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PAに見られ得る。

（投与経路）
投与の適当な経路としては、限定することなしに、経口、口腔内、直腸、経粘膜もしくは腸管の投与、または筋肉内注入、上皮粘膜注入、腸管外注入、皮下注入、経皮注入、髄内注入、くも膜下注入、脳室内注入、静脈内注入、硝子体内注入、腹腔内注入、鼻腔内注入、筋肉内注入、人工呼吸器内注入、眼内注入もしくは鼻吸入が挙げられる。投与の好ましい経路は、経口および腸管外である。

代替可能に、全身性の様式よりむしろ局所に、例えば、直接に固形腫瘍の中への化合物の注入を介して、しばしば持効性製剤または徐放性調合物において投与し得る。

さらに、標的化薬物送達系（例えば、腫瘍特異抗体を用いて覆われたリポソームの状態において）において薬物を投与し得る。リポソームは、腫瘍に標的にされ、かつ腫瘍によって選択的に取り込まれる。

（組成物／調合物）
本発明の薬学的組成物は、当該技術においてよく知られる工程（例えば、従来の混合工程、溶解工程、造粒工程、糖衣錠作製工程、糊状化工程、乳化工程、カプセル化工程またはスプレー乾燥）によって製造され得る。

本発明の方法に使用する薬学的組成物は、薬学のあらゆる方法によって調製され得るが、すべての方法は、１つ以上の必須の成分を構成する担体と活性成分を共同してもたらす段階を包含する。特に、本発明に従って使用する薬学的組成物は、活性化合物から医薬的に使用され得る製剤への工程を容易にする賦形剤、および補助剤を備える１つ以上の薬学的に受容可能な担体を用いた従来の様式において調合され得る。適切な調合は、選ばれる投与の経路に依存する。

剤形としては、錠剤、口内錠トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、膏薬、シロップ剤、エリキシル剤、ゲル、泥膏、トローチ剤、軟膏、クリーム、ペースト、硬膏、外用水薬、ディスク（ｄｉｓｃｓ）、座剤、経鼻もしくは経口のスプレー剤、ならびにエアゾル剤などが挙げられる。

注入に関して、本発明の化合物は、水性液剤に、好ましくは低濃度の界面活性剤、共溶媒または生理食塩水緩衝液を有するか、または有しない緩衝液のような、生理学的に適合性の緩衝液に調整され得る。経粘膜投与に関して、浸透すべき障壁にふさわしい浸透剤が調合物に使用される。当該浸透剤は、当該分野において通常に知られている。

経口投与に関して、化合物は、当該分野に公知の薬学的に受容可能な担体を有する活性化合物と組み合わせることによって調合され得る。当該担体は、患者による経口消化にふさわしく、錠剤、丸薬、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ剤、スラリーおよび懸濁剤などとして調合されるべき本発明の化合物を可能にする。経口使用に関する薬学的製剤は、必要に応じて他の好適な補助剤を加えた後に、固体の賦形剤を用いて、任意に結果として生じる混合物を挽いて、かつ粒剤の混合物を加工して、作製されて、錠剤または糖衣錠の核を取得され得る。有用な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、糖質（（例えば、トウモロコシスターチ、コムギスターチ、ライススターチ、ジャガイモスターチおよび他の材料（例えば、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））といった）乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールが挙げられる））である。必要に応じて崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸）が、使用され得る。また、アルギン酸ナトリウムといった塩が使用され得る。

糖衣錠の核は、好適な被膜とともに提供される。この目的に関して、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含み得る、濃縮された糖質溶液が使用され得る。色素または顔料が、活性化合物の分量の異なる組み合わせを識別、または特徴付けるために、錠剤、または糖衣錠の被膜に加えられ得る。

経口的に使用され得る薬学的組成物としては、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からできている軟性の密閉カプセル剤だけでなく、ゼラチンからできている押し型のカプセル剤（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ）が挙げられる。押し型のカプセル剤は、充填剤（例えば、乳糖）、結合剤（例えば、スターチ）、および／または滑剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）、ならびに任意に安定剤を有する混合剤の状態における活性成分を含有し得る。軟性のカプセル剤において、活性化合物は、好適な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、キャプマル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖のまたは長鎖のモノ−ジ−グリセリドまたはトリグリセリド）に溶解または懸濁され得る。また、安定剤は、これらの調合物に加えられ得る。

吸入による投与に関して、本発明に従って使用する化合物は、加圧容器または噴霧器ならびに好適な噴霧剤（例えば、限定されることなしに、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタンまたは二酸化炭素）を用いた、エアゾルスプレー剤の形態において都合よく送達される。加圧式のエアゾルの場合に、用量単位は、弁を備えることによって調節されて、定量を送達し得る。吸入器または散布器に使用する、例えば、ゼラチンのカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合物および好適な粉末基剤（例えば、乳糖またはスターチ）を含めて調合され得る。

また、化合物は、非経口投与（例えば、静脈内大量瞬時投与または連続注入によって）にふさわしく調合され得る。注入用の調合物は、単位用量の形態に（例えば、付加された防腐剤とともにアンプルの形態に、または複数用量の容器の形態に）もたらされ得る。組成物は、油性または水性の媒質における懸濁液、溶液または乳液といった形態を取り得、かつ懸濁剤、安定剤および／または分散剤といった調合材料を含有し得る。

非経口投与用の薬学的組成物としては、活性化合物の水溶性形態（例えば、限定されることなしに、塩）の水性溶液が挙げられる。その上に、活性化合物の懸濁液は、脂質親和性媒質において調製され得る。好適な脂質親和性媒質としては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、物質（例えば、リポソーム）が挙げられる。水性注入懸濁液は、懸濁液の粘性を高める物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン）を含有し得る。また、懸濁液は、化合物の安定性を高めて高濃度の溶液の調製を可能にする好適な安定剤および／または試薬を含有し得る。

代替可能に、活性成分は、使用前における好適な媒質（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）を用いた組成物用の粉末の形態であり得る。

また、化合物は、例えば、従来の座剤の基剤（例えば、ココアバターまたは他のグリセリド）を用いた、直腸組成物（例えば、座剤または保持浣腸剤）であり得る。

また、前述した調合物に加えて、化合物は、大量瞬時投与調合物として調合され得る。長時間作用性の当該調合物は、（例えば、皮下にまたは筋肉内に）注入によってか、または筋肉内注射によって投与され得る。本発明の化合物は、重合体または疎水性の材料を用いた投与の形態にふさわしく（例えば、薬学的に受容可能な油を有する乳剤に）、イオン交換樹脂を用いた投与の形態にふさわしく、またはやや溶けにくい誘導体（例えば、限定されることなしに、やや溶けにくい塩）のように投与の形態にふさわしく調合され得る。

本発明の疎水性化合物用の薬学的な担体の非限定的な例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水と混和性の有機高分子および水相を含む共溶媒系（例えば、ＶＰＤ−共溶媒系）である。ＶＰＤは、無水エタノールの体積に対して決められる、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｌｖａｔｅ） ８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール ３００の溶液である。ＶＰＤ 共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、５％右旋糖の水溶液を用いて１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、かつそれ自身は、全身性の投与に関して低い毒性をもたらす。もちろん、当該共溶媒系の割合は、可溶性特性および毒性特性を破壊しないように考慮して、変更され得る。さらに、共溶媒組成物の同一性は変更され得る：例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤がポリソルベート ８０の代わりに使用され得、ポリエチレングリコールの一部分の大きさが変更され得、他の生体適合性の重合体（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールと取って代わり得、かつ他の糖または多糖類が右旋糖の代わりになり得る。

代替可能に、疎水性薬学的化合物用の他の送達系が採用され得る。リポソームおよび乳剤が疎水性薬物用の送達媒質または送達担体のよく知られる例である。その上に、また、ジメチルスルホキシドといったある種の有機溶媒が、しばしばより高い毒性という犠牲を払うが、採用され得る。

その上に、化合物は、徐放性の系（例えば、治療薬を含有する固体疎水性重合体の半透性基質）を用いて送達され得る。種々の徐放性材料は、確立されており、かつ当業者によく知られている。徐放性カプセル剤は、それらの化学的性質に依存して、数週間から１００日を越えるまでの間に渡って、化合物を放出し得る。治療薬の、化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質の安定化にふさわしい付加的な戦略が採用され得る。

また、本明細書において薬学的組成物は、固相またはゲル相の担体または賦形剤を包含し得る。当該担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、スターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、および重合体（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のＰＫ修飾化合物の多くは、生理学的に受容可能な塩として提供され得、ここで、請求される化合物は、負に、または正に荷電した種を形成し得る。化合物が正に荷電した種を形成する塩の例としては、４級アンモニウム（本明細書の他の箇所に定義される）、塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない（ここで、４級アンモニウム基の窒素原子は、適当な酸と反応している本発明の選択された化合物の窒素である）。本発明の化合物が負に荷電した種を形成する塩としては、限定することなしに、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（ＣａＯＨ）など）を有する化合物との、化合物におけるカルボン酸塩の反応によって形成される、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。

（投与量）
投与される活性化合物の量は、処置される対象、疾患または健康状態の重篤度、投与速度、化合物の性質ならびに処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な用量は、典型的に、単回の、分割した投与において、１日に体重１ｋｇに対して約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトに対して、これは、総計して、約０．０７から約７０００ｍｇ／日、好ましくは約０．７から約２５００ｍｇ／日になる。ある場合において、上述の範囲の下限よりも低い用量水準がより適切であり得るが、他の場合において、まだより多い用量が、あらゆる有害な副作用を生じることなしに、１日に渡る投与に関して数回のより少ない容量に典型的に分割される当該より多い用量を用いて、使用される。

〔実施例〕
以下の実施例は、当業者が、より明確に理解できるように、かつ本発明を実施するために与えられる。それらは、本発明を限定するようにみなされるべきではなく、単にそれらの例証および代表であるとしてみなされるべきである。

化合物の構造決定は、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＤＶＡＮＣＥ−４００分光光度計およびフィニンガ（ＦＩＮＮＩＮＧＡ） Ｎ ＬＣＱ Ａｄ（ＥＳＩ）機によって確かめられた。化学シフトは、ｐｐｍ（１０^−６）をもって示された。

（調製例）
実施例１
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

氷酢酸中における３−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｇ，０．２ｍｏｌ）の攪拌溶液が、亜硝酸ナトリウム水溶液（１３．８ｇ，２０ｍｌの水における０．２ｍｏｌの亜硝酸ナトリウム）に、０〜５℃において温度を維持しながら滴下して加えられた。添加終了の直後に、反応混合物は、氷−水の槽において１時間、攪拌され、かつ室温において、もう３時間、攪拌された。そのまま用いられる２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液が得られた。９０ｍｌの氷酢酸における３−オキソ−グルタル酸ジエチルエステル（４０ｇ，０．２ｍｏｌ）の混合物が、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの上記溶液および亜鉛末（２６ｇ，０．４ｍｏｌ）に、代替可能に６５℃以下に反応温度を維持するような速さにおいて、加えられた。添加終了の直後に、混合物は、７５℃において２時間、攪拌され、冷却水（１００ｍｌ）に加えられ、かつ混合物は、室温において１時間、攪拌された。上記亜鉛末は、ろ過によって取り除かれ、かつろ液は、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、水（１００ｍｌ×３）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ×４）および食塩水（１００ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過されろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、５−エトキシカルボニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（６０ｇ，８８．５％）を、黄色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４０［Ｍ＋１］。

テトラヒドロフラン（２６８ｍｌ）における５−エトキシカルボニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（３０ｇ，８８．５ｍｏｌ）の溶液、およびメタノール（１３４ｍｌ）が、水酸化リチウム水溶液（１９７ｍｌの水における０．４６５ｍｏｌの水酸化リチウム）に加えられた。添加の直後に、混合物は、１．５時間、室温において攪拌された。生じた混合物は、減圧下において濃縮された。残留物は、水（２００ｍｌ）に加えられ、かつエチルエーテルを用いて抽出された。水相は、２０％塩酸溶液を用いてｐＨ１〜３まで調整された。生じた固体は、ろ過され、エチルエーテルを用いて洗浄され、かつ真空下において乾燥されて、５−カルボキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（２０ｇ，７２．３％）を、黄色の固体としてもたらした。

６００ｍｌのジクロロメタン溶液における５−カルボキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（６．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液およびトリフルオロ酢酸（１２０ｍｌ，１．５５ｍｏｌ）は、窒素雰囲気下において、２．５時間加熱して還流された。反応混合物は、ドライアイス−エタノールの槽において攪拌され、かつ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌの水における１．５５ｍｏｌの水酸化ナトリウム）に、−３０℃において温度を維持しながら加えられた。添加の直後に、混合物は、ジクロロメタン（１００ｍｌ×７）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１００ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−カルボキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ，８５．７％）を白色の固体としてもたらした。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）における、２−カルボキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２．１１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、氷−水の槽にあるＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１．２３ｇ，１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５ｇ，２６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）に加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において夜通し攪拌され、冷却水（５０ｍｌ）に加えられ、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−［（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２８．１ｇ，９０．９％）を、無色の油状物としてもたらした。

無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）における２−［（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、テトラヒドロフランにおける１Ｍのホウ酸塩−テトラヒドロフラン複合体（３ｍｌ，３ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下においてゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において１時間攪拌され、かつもう５時間、加熱して還流された。反応混合物は、冷却水（５ｍｌ）および１規定の塩酸（２ｍｌ）に滴下して加えられ、混合物は５分間攪拌され、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０まで調整され、かつ酢酸エチル（１０ｍｌ×５）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。

５ｍｌのトルエンにおける２−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２９５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、トルエンにおける２Ｍのトリメチルアルミニウム（１ｍｌ，２ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下においてゆっくりと滴下して加えられた。混合物は、１時間、室温において攪拌され、かつもう４時間、加熱して還流された。反応混合物は、０℃にまで冷却され、１規定の塩酸（３ｍｌ）と冷却水（１０ｍｌ）とに加えられ、かつ５分間攪拌された。混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、かつジクロロメタン（３０ｍｌ×４）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、セライトの層を通してろ過された。ろ液は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２４２ｍｇ，９７％）を、褐色の油状物としてもたらした。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の攪拌溶液は、１０４μｌのオキシ塩化リンに、アルゴン雰囲気下において０℃において温度を維持しながら、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は１５分間、室温において攪拌され、かつ氷−水の槽において０〜５℃にまで冷却された。２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７，−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２４９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物は、上記溶液に滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、０℃において２時間攪拌され、冷却水（１５ｍｌ）に加えられ、５分間攪拌された。生じた混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、かつジクロロメタン（１５ｍｌ×６）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、溶離液としてトリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン（１：２０：５００）を用いて精製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（１０５ｍｇ，３８％）を、そのまま用いられる桃色の油状物としてもたらした。

０．６６ｍｌのエタノールにおける５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（７４ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ，アルドリッチ社から市販されている）の攪拌溶液は、無水ピペリジン（０．１ｍｌ）を用いて、滴下して加えられた。混合物は、室温において夜通し攪拌された。生じた固体は、減圧下においてろ過され、無水エタノール（１ｍｌ×３）を用いて洗浄され、溶離液としてトリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン（１：２０：５００）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６０ｍｇ，５４．８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９５（ｔｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），，６．８５〜６．８８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．６２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．４８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．４５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．５３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４９（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），０．９７（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例２
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（アルドリッチ社から市販されている）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５５ｍｇ，９１．７％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．６１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．４５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．４２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．００（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．５４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．５１（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），０．９７（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例３
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（アルドリッチ社から市販されている）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン４−オン（５６ｍｇ，９８．７％）を、褐色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），，６．８５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．６２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．４８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．４３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．００（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．５４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．５０（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），０．９７（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例４
２−（７−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）は、塩を用いて氷−水の槽において、−５℃において９８％硫酸（１７．６ｍｌ）および６５％−６８％硝酸（２．１ｍｌ）に加えられた。添加の直後に、混合物は、一時間、室温において攪拌され、かつ沈殿が形成されるまで氷冷却水に加えられた。固体は、ろ過され、かつ水（５０ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつ酢酸および水から再結晶させられて、７−アミノ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．０ｇ，６２．５％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６［Ｍ＋１］。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−フルオロ−７−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（７−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４９ｍｇ，６４．１％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），６．９６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．３０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．１７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．５０（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），０．９７（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例５
Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル}−ホルムアミド

無水酢酸（０．８ｍｌ）およびギ酸（０．６ｍｌ）の溶液は、１時間、室温において攪拌され、かつ３０ｍｌのテトラヒドロフランにおける実施例４から得られた７−アミノ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）と、ピペリジン（０．０２ｍｌ）とに加えられた。生じた混合物は、沈殿が形成されるまで、３時間、室温において攪拌された。固体は、ろ過され、かつメタノールから再結晶させられて、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−ホルムアミド（７００ｍｇ，３０．４％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５［Ｍ＋１］。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−ホルムアミドとを用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル}−ホルムアミド（３６ｍｇ，４０．５％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．９．７９８（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），８．３２８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ），７．７７２（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．４５２〜７．４２４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３７〜３．６０３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４５０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．０２４〜２．９９１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），０．９８３〜０．９４９（ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ_３）。

実施例６
Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル}−アセトアミド

３０ｍｌのテトラヒドロフランにおける実施例４から得られた７−アミノ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０ｇ，６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，９ｍｍｏｌ）に加えられた。溶液は、氷−水の槽において０℃にまで冷却され、かつ塩化アセチル（１．３ｍｌ，９ｍｍｏｌ）に滴下して加えられた。生じた混合物は、１．５時間、加熱して還流され、かつ沈殿物が形成されるまで冷却された。固体は、ろ過され、水（５０ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつ真空下において乾燥されて、Ｎ−(５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル)−アセトアミド（１．２ｇ，９６％）を、白色の固体としてもたらした。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒドと、７−アミノ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第６，１１４，３７１号明細書および米国特許第１９９７−８１０６５９号明細書に従って調製された）によって調製されたＮ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ-インドール−７−イル）−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ-エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトアミド（３６ｍｇ，３０．８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７４（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．５８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．６５（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），２．５４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．１１（ｓ，３Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ_３），１．０２（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例７
２−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−フルオロ−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（J. Heterocylic Chem.， 31， 1513， 1994に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４２ｍｇ，６１．８％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），６．３６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＮＨ_２），３．６１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．１７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．４５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．６４（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），１．０１（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例８
Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル}−ホルムアミド

無水酢酸（１．６ｍｌ）およびギ酸（１．２ｍｌ）の溶液は、１時間、室温において攪拌され、かつ６０ｍｌのテトラヒドロフランにおける実施例７から得られた６−アミノ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）おおびピペリジン（０．０４ｍｌ）に加えられた。添加の直後に、混合物は、沈殿が形成されるまで、３時間、室温において攪拌された。固体は、ろ過され、かつメタノールから再結晶させられて、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−ホルムアミド（４．６ｇ，９９％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５［Ｍ＋１］。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ-インドール−６−イル）−ホルムアミドとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル}−ホルムアミド（５１ｍｇ，６９．４％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４［Ｍ＋１］。

実施例９
Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル}−アセトアミド

３０ｍｌのテトラヒドロフランにおける実施例７から得られた６−アミノ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０ｇ，６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，９ｍｍｏｌ）に加えられた。溶液は、氷−水の槽において０℃にまで冷却され、かつ塩化アセチル（１．３ｍｌ，９ｍｍｏｌ）に滴下して加えられた。添加の直後に、生じた混合物は、１．５時間、加熱して還流され、かつ沈殿物が形成されるまで冷却された。固体は、ろ過され、水（５０ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつ真空下において乾燥されて、Ｎ−(５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−アセトアミド（１．２５ｇ，９９％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９［Ｍ＋１］。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ-インドール−６−イル）−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル}−アセトアミド（３８ｍｇ，３２％）を、淡黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−６ｄ）７．８０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６４（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．５９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５２（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．５０（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），２．１０（ｓ，３Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ_３），１．２０（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例１０
Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホンアミド

３０ｍｌのジクロロメタンにおける５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，米国特許６１１４３７１号明細書に従って調製された）の攪拌溶液が、トリエチルアミン（１．９ｍｌ）に加えられた。溶液は、アセトン−ドライアイス槽において−３０℃にまで冷却され、かつ塩化メタンスルホニル（１ｍｌ，１３．５ｍｍｏｌ）に滴下して加えられた。添加の直後に、生じた混合物は、沈殿物が形成されるまで、４５℃において１時間、加熱された。固体は、ろ過され、水（５０ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつ真空下において乾燥されて、Ｎ−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタンスルホアミド（２．７ｇ，９０％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５［Ｍ−１］。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−メタンスルホアミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホンアミド（５６ｍｇ，６４％）を、淡黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８７（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７８（ｄ，ｌＨ，−ＡｒＨ），３．６２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．００（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９５（ｓ，３Ｈ，−ＳＯ_２ＣＨ_３），２．５５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．５０（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），０．９９（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例１１
Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−アセトアミド

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−アセトアミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−アセトアミド（５２ｍｇ，５７．９％）を、淡黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８４（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．４９（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．００（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５９（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），２．５１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．０３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．００（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例１２
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン

２０ｍｌのテトラヒドロフランにおける５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）の攪拌溶液が、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，９ｍｍｏｌ）に加えられた。溶液は、アセトン−ドライアイス槽において−３０℃にまで冷却され、かつ塩化アセチル（１．３ｍｌ，９ｍｍｏｌ）に滴下して加えられた。添加の直後に、生じた混合物は、２０分間、室温において攪拌され、かつ沈殿物が形成されるまで、酢酸エチル（２０ｍｌ）に加えられた。固体は、ろ過され、水（５０ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつ真空下において乾燥されて、Ｎ−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド（４ｇ，８８．９％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１［Ｍ＋１］。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（５３ｍｇ，３９．４％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３１（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３６〜７．３９（ｍ，３Ｈ，２×−ＡｒＨ，−ＣＨ），３．６１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．８３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５１（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），２．３７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），０．９６（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例１３
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）における２−カルボキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２７ｇ，６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、氷−水の槽において、２−ピロリジン−１−イル−エタミン（０．８３ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３ｇ，１２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９ｇ，６ｍｍｏｌ）に加えられた。添加の直後に、反応混合物は、室温において夜通し攪拌され、次いで冷却水（２０ｍｌ）に加えられ、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、４−メチル−２−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．８９８ｇ，１００％）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８［Ｍ＋１］。

１２ｍｌの無水テトラヒドロフランにおける４−メチル−２−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．８４３ｇ，６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、テトラヒドロフラン（１８ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）におけるホウ酸塩−テトラヒドロフランにゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、１時間、室温において攪拌され、かつもう５時間、加熱して還流された。反応混合物は、冷却水（５ｍｌ）および１規定の塩酸（２０ｍｌ）に滴下して加えられた。混合物は、もう５分間攪拌され、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０まで調整され、かつ酢酸エチル（２０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、４−メチル−２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．４４１ｇ）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。

２２．５ｍｌのトルエンにおける４−メチル−２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．４４１ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、トルエンにおける２Ｍのトリメチルアルミニウム（５．１ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。混合物は、１時間、室温において攪拌され、かつもう４時間、加熱して還流された。反応混合物は、０℃にまで冷却され、かつ１規定の塩酸（２０ｍｌ）に滴下して加えられ、かつ冷却水（２０ｍｌ）に加えられ、かつ５分間攪拌された。混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、かつジクロロメタン（４０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、セライトの層（ｐａｄ ｏｆ Ｃｅｌｉｔｅ）を通してろ過された。ろ液は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（７１９ｍｇ，５９．２％）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）が、アルゴン雰囲気下において、０℃に温度を維持しながら、オキシ塩化リン（１１５μｌ，３．２ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えられた。添加の直後に、混合物は、１５分間、室温において攪拌され、かつ氷−水の槽において、０〜５℃にまで冷却された。３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（７１９ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の混合物は、上記溶液に滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、０℃において２時間、攪拌され、冷却水（２０ｍｌ）に加えられ、かつもう５分間攪拌された。生じた混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、かつジクロロメタン（３０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、溶離液としてトリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン（１：２０：５００）を用いて精製されて、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（４１１ｍｇ，５１．３７％）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。

０．４８ｍｌのエタノールにおける３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（８１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、無水ピペリジン（０．０６ｍｌ）に滴下して加えられた。混合物は、室温において夜通し攪拌された。沈殿は、減圧下においてろ過され、無水エタノール（０．２ｍｌ×５）を用いて洗浄され、かつ溶離液としてトリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン（１：２０：５００）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２４ｍｇ，７．４％）を、褐色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８０（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７６（ｓ，１Ｈ．−ＣＨ），６．９５（ｔｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８４〜６．８７（ｍ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．６０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５１（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），１．６７〜１．７０（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例１４
２−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−フルオロ−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２２ｍｇ，５４％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），６．３５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＮＨ_２），３．６０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．６０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４７（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），１．６４〜１．６９（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例１５
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）およびジクロロメタン（６５ｍｌ）における２−カルボキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２．６７ｇ，１２．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、氷−水の槽において、２−モルホリン−４−イル−エタミン（１．８１ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（４．８４ｇ，２５．３４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７１ｇ，１２．６７ｍｍｏｌ）に加えられた。添加の直後に、反応混合物は、室温において夜通し攪拌され、冷却水（５０ｍｌ）に加えられ、かつジクロロメタン（５０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、４−メチル−２−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．４８ｇ，８５％）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。

無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）における４−メチル−２−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．４８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、テトラヒドロフランにおける１Ｍのホウ酸塩−テトラヒドロフラン複合体（３２．４ｍｌ，３２．４ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、１時間、室温において攪拌され、かつもう５時間、加熱して還流された。生じた混合物は、冷却水（５ｍｌ）と１規定の塩酸（１５ｍｌ）とに滴下して加えられ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０まで調整され、かつ酢酸エチル（１０ｍｌ×５）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、４−メチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．０８ｇ）を、そのまま用いられる赤色の油状物としてもたらした。

５０ｍｌのトルエンにおける４−メチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、トルエンにおける２Ｍのトリメチルアルミニウム（１０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。混合物は、１時間、室温において攪拌され、かつもう４時間、加熱して還流された。反応混合物は、氷−水の槽において０℃にまで冷却され、１規定の塩酸（３０ｍｌ）および冷却水（５０ｍｌ）に加えられ、かつ５分間攪拌された。混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、かつジクロロメタン（４０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、セライトの層を通してろ過された。ろ液は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．３１ｇ）を、そのまま用いられる赤色の油状物としてもたらした。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６８ｍｌ）が、アルゴン雰囲気下において、０℃に温度を維持しながら、オキシ塩化リン（０．９ｍｌ，９．６５ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、１５分間、室温において攪拌され、かつ氷−水の槽において、０〜５℃にまで冷却された。１０．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．３１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）の混合物は、上記溶液に滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、０℃において２時間、攪拌され、冷却水（５ｍｌ）に加えられ、かつもう５分間攪拌された。生じた混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、かつジクロロメタン（１５ｍｌ×６）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（５５０ｍｇ，１７．５％）を、赤色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．９．５９８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ），３．７３０〜３．６１４（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２−；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０００〜２．９６６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．６２８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．６０３〜２．５６９（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．５４０〜２．５３ｌ（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２）。

０．４ｍｌのエタノールにおける３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、無水ピペリジン（０．０４ｍｌ）に滴下して加えられた。混合物は、室温において夜通し攪拌された。沈殿は、減圧下においてろ過された。生じた固体は、無水エタノール（０．２ｍｌ×５）を用いて洗浄され、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７６７〜７．７６ｌ（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７４２〜７．７３４（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），６．９７４〜６．９２８（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８８５〜６．８５３（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３３〜３．４７４（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０２１〜２．９８７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５３０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４６５〜２．４２８（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．３３８〜２．３１９（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２）。

実施例１６
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３１ｍｇ，３８．８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．９７５〜７．９７１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７９０〜７．７８３（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．１７３〜７．１４８（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９０７〜６．８８６（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３２〜３．５０７（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０２３〜２．９８９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５３８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４７３（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．４３６（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２）。

実施例１７
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−ブロモ−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３５ｍｇ，３９．８％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．８．１０１（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７９５〜７．７８７（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．３０１〜７．２７６（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６８６３〜６．８４３（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３２〜３．５０６（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０２３〜２．９９０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５４０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４６８（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．４３０（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２）。

実施例１８
Ｎ−{５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル}−アセトアミド

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−{５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル}−アセトアミド（３３ｍｇ，３７％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．７４０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．５８７〜７．５７１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３９１〜７．３６８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３５〜３．５１２（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０３６〜３．００２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５３５(ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３)，２．４６６〜２．４５０（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．４２８（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），２．０９０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３ＣＯ）。

実施例１９
Ｎ−{５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル}−アセトアミド

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−{５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル}−アセトアミド（３５ｍｇ，３９．３％）を、淡褐色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．８０１〜７．７７３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６３３（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．６００〜７．５８４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２３〜３．４９８（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．００５〜２．９７３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５１１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４６５（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．４２９（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），２．１００（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３ＣＯ）。

実施例２０
２−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−フルオロ−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４０ｍｇ，５０％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．５００（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），６．７８６〜６．７５８（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．３４５〜６．３１２（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．７１８〜３．６３０（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０３６〜３．００２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．６１０〜２．５７６（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．５５０（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），２．５３５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例２１
２−（７−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−フルオロ−７−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（７−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３５ｍｇ，４３．８％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.７．５３０〜７．５０２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３３９（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），６．３６３〜６．３４４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６１１〜３．４９４（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），２．９７０〜２．９３７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．４８２（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．４６１（ｓ，３Ｈ， −ＣＨ_３），２．４５０（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２）。

実施例２２
Ｎ−{３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホンアミド

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−メタンスルホンアミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−{３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホンアミド（４２ｍｇ，４７．８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６０５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．０４６〜７．０２７（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８８６〜６．８６６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７９５〜６．７７５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６４８〜３．４８５（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０２１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９５５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３ＳＯ_２），２．５４３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４７４（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．４４３（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２）。

実施例２３
Ｎ−{３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−アセトアミド

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−{３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−アセトアミド（６０ｍｇ，７１．２％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．８３５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．４９８〜７．４９０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２９３〜７．２６７（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８４３〜６．８２２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．５９９〜３．５０７（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０１７〜２．９８３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５３５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４７４（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．４３８（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），２．０３３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３ＣＯ）。

実施例２４
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３３ｍｇ，３７．９％）を、褐色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.８．３１２（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｎ），７．７０７〜７．６８４（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３９７〜７．３３３（ｍ，３Ｈ，−ＡｒＨ；−ＣＨ＝Ｃ），３．６３２〜３．４９７（ｍ，８Ｈ，２×−ＯＣＨ_２；２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０４１〜３．００７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．４６０（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．４２３（ｍ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），２．３７６（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例２５
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ）およびジクロロメタン（６５ｍｌ）における２−カルボキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２．６７ｇ，１２．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、氷−水の槽において、２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（１．７８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（４．８４ｇ，２５．３４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７１ｇ，１２．６７ｍｍｏｌ）に加えられた。添加の直後に、反応混合物は、室温において夜通し攪拌され、次いで冷却水（５０ｍｌ）に加えられ、かつジクロロメタン（５０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、４−メチル−２−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．４６ｇ，８５％）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２［Ｍ＋１］。

無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）における４−メチル−２−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．４６ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、テトラフランにおける１Ｍのホウ酸塩−テトラフラン複合体（３２．４ｍｌ，３２．４ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、１時間、室温において攪拌され、かつもう５時間、加熱して還流された。混合物は、冷却水（５ｍｌ）と１規定の塩酸（１５ｍｌ）とに滴下して加えられ、５分間攪拌された。混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０まで調整され、かつ酢酸エチル（１０ｍｌ×５）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、４−メチル−２−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．０７ｇ）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。

トルエン（５０ｍｌ）における４−メチル−２−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．０７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、トルエンにおける２Ｍのトリメチルアルミニウム（１０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。混合物は、１時間、室温において攪拌され、かつもう４時間、加熱して還流された。反応混合物は、氷−水の槽において０℃にまで冷却され、冷却水（５０ｍｌ）に加えられ、かつ５分間攪拌された。混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、かつジクロロメタン（４０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、セライトの層を通してろ過された。ろ液は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．２９ｇ）を、そのまま用いられる赤色の油状物としてもたらした。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６８ｍｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、０℃に温度を維持しながら、オキシ塩化リン（０．９ｍｌ，９．６５ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、１５分間、室温において攪拌され、かつ氷−水の槽において、０〜５℃にまで冷却された。１０．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．２９ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）の混合物は、上記溶液に滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、０℃において２時間、攪拌され、冷却水（５ｍｌ）に加えられ、５分間攪拌された。生じた混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、かつジクロロメタン（３０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（９８９ｍｇ，３段階３１．７％）を、そのまま用いられる赤色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０［Ｍ＋１］。

０．４ｍｌのエタノールにおける３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（５２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、無水ピペリジン（０．０４ｍｌ）に滴下して加えられた。混合物は、室温において夜通し攪拌された。沈殿は、減圧下においてろ過された。生じた固体は、無水エタノール（０．２ｍｌ×５）を用いて洗浄され、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．７９２〜７．７８６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８７２〜６．８３９（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３３〜３．６００（ｔ，２Ｈ，−ＣＯＮＣＨ_２），３．２７４（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．０２７〜２．９９４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５４３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．３９３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例２６
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−エトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５８ｍｇ，７７．４％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．８．０００〜７．９９６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．８０７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．１６７〜７．１４１（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８９１〜６．８７０（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３０〜３．４９２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０２３〜２．９９０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５５４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４０５（ｍ，６Ｈ，３×−ＮＣＨ_２），１．３９３〜１．３８４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例２７
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−エトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６２ｍｇ，７５．２％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.８．１２５〜８．１２１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．８１２（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．２９５〜７．２７０（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８４８〜６．８２７（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３０〜３．４９４（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＯＮＣＨ_２），３．０２４〜２．９９０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５５１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４０１（ｍ，６Ｈ，３×−ＮＣＨ_２），１．３９５〜１．３８４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例２８
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−エトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（４４ｍｇ，４６．８％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．８．３１０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｎ），７．７１３〜７．６９１（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３６９〜７．３５４（ｍ，３Ｈ，−ＡｒＨ；−ＣＨ＝Ｃ），３．６１７〜３．５８４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５０５〜３．４７２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２９〜２．９９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．４８９〜１．４６４（ｔ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３９１〜１．３６９（ｄｄ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例２９
Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−アセトアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−エトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−アセトアミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−アセトアミド（５５ｍｇ，６９．７％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.７．８３２（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｎ），７．２８４〜７．２６３（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８３３〜６．８１２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６１８〜３．５８４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５１３〜３．４７９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．００６〜２．９７１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．０２８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４８３（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３７７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例３０
２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第２００３０２２５１２７号明細書にしたがって調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５９ｍｇ，７７．２％）を、淡黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.８．５８６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．２４２〜７．２２１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０９９〜７．０５９（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９５２〜６．９３３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６４６〜３．６１３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４５６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），０．９７０（ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ_３）。

実施例３１
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

メタノール（１６０ｍｌ）、水（７０ｍＬ）、および酢酸（３０ｍＬ）における４−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．２８ｇ，２０．４ｍｍｏｌ，国際公開第０２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）の懸濁液は、３７％塩酸（２ｍＬ）および酸化白金（ＩＶ）（３６０ｍｇ）に加えられた。系は、３日間、水素添加された。反応混合物は、セライトを通してろ過され、メタノールを用いて洗浄された。ろ液は、気化され、減圧下において乾燥された。残留物は、メタノール（５００ｍＬ）において溶解され、かつｐＨ＝９−１０まで水酸化物を用いて樹脂から中立化された。上記樹脂は、ろ過され、かつメタノールを用いて洗浄され、ろ液は気化され、かつ減圧下において濃縮されて、４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．２ｇ，９６％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７［Ｍ＋１］。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２０ｍｇ，２６．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．５３５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．１４８〜７．１０９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９５２〜６．９３２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７７９〜６．７６０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２９〜３．５９５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４６２〜３．４２７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．７６０〜２．７０３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８７４〜１．８４４（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ_２），０．９７７〜０．９４２（ｔ，６Ｈ，２×−ＣＨ_３）。

実施例３２
２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

１５ｍｌのアセトニトリルにおける５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）が、沈殿が形成されるまで、室温において夜通し攪拌された。固体は、ろ過され、エタノール（５ｍｌ）を用いて洗浄され、かつ真空下において乾燥されて、７−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．６ｇ，６９．６％）を、白色の固体としてもたらした。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−フルオロ−７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６２ｍｇ，７８．２％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０［Ｍ＋１］。

実施例３３
Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド

無水酢酸（１．６ｍｌ）およびギ酸（１．２ｍｌ）の溶液は、１時間、室温において攪拌され、かつ６０ｍｌのテトラヒドロフランにおける５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．５６ｇ，２４ｍｍｏｌ，米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）およびピペリジン（０．０４ｍｌ）に加えられた。生じた混合物は、沈殿が形成されるまで、３時間、室温において攪拌された。固体は、ろ過され、かつメタノールから再結晶させられて、Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ホルムアミド（３．６ｇ，８５％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７７［Ｍ＋１］。

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ホルムアミドとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド（５５ｍｇ，８０．６％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９９４〜９．９６６（ｄ，１Ｈ，−ＮＨ），７．８８ｌ（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３２２〜７．３０２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８７４〜６．８１３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３３〜３．５９９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４４７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３０６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．００７〜２．９７４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５１８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），０．９８ｌ〜０．９４７（ｔ，６Ｈ，２×−ＣＨ_３）。

実施例３４
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第０２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３５ｍｇ，３８．９％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６９９〜７．６７４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．５１９（ｓ，２Ｈ，２×−ＡｒＨ），７．２６０〜７．２２２（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９９４〜６．９７５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８７０〜６．８５ｌ（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６０５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．５９０〜３．４２１（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＯＮＨ_２），３．２９５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．９５９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８９５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．２３６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），０．９５１（ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ_３）。

実施例３５
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−メトシキ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−メトシキル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−メトシキ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（８０ｍｇ，６５．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６８５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．４８７〜７．４８ｌ（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７８５〜６．７６４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７２８〜６．７０ｌ（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．７７７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），３．６３０〜３．５９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９９８〜２．９６４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），０．９８６〜０．９５ｌ（ｔ，６Ｈ，２×−ＣＨ_３）。

実施例３６
２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第０２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３０．０％）を、淡黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．９８３（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．５８５〜７．５４４（ｍ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３４５（ｍ，２Ｈ，２×−ＡｒＨ），７．０２５〜７．００５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９３６〜６．９１７（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８７１（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．７９０（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．０１３（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．２８０（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例３７
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第２００４１８６１６０号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３５．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６６６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０７０〜７．０３ｌ（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），６．８５３〜６．８３４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７６０〜６．７５０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．７０９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．２０９〜３．１７５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５０３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），０．８２９〜０．７９９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例３８
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６０ｍｇ，６７．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８５１〜７．８３１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６７０（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６０２〜７．５８０（ｄ，２Ｈ，２×−ＡｒＨ），７．２７３〜７．２５３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０６６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０３６〜７．０１４（ｄ，２Ｈ，２×−ＡｒＨ），３．６４１〜３．６０７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．２７９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），３．００２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５３５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．５０４〜２．４９６（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），０．９７０（ｔ，６Ｈ，２×−ＣＨ_３）。

実施例３９
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第０２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２０ｍｇ，２２．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．７６９（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），６．９２６〜６．８９１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６１４（ｔ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），２．９１７〜２．８８４（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．９３２（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４９０（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例４０
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．３３ｇ，９４．２％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．３５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ_２），３．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．５１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．９６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４７（ｑ，４Ｈ，２×ＮＣＨ_２），１．６４〜１．６９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ_２）。

実施例４１
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

ジクロロメタン（５２５ｍｌ）における２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（７．５ｇ，５２ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（９．４５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９．６ｇ）の攪拌溶液が、氷−水の槽において、３５２ｍｌのジクロロメタンにおけるＮ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１１ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において夜通し攪拌され、次いで５％硫酸水素カリウム水溶液（３００ｍｌ×４）用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ濃縮されて、そのまま用いられる［３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ダイオキシン−５−イリデン）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６［Ｍ＋１］。

無水エタノール（１１２ｍｌ）における［３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ダイオキシン−５−イリデン）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの攪拌溶液は、７０℃において一晩、加熱して還流され、かつ室温まで冷却された。混合物は、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１１．２２ｇ，８７％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８［Ｍ＋１］。

１４０ｍｌの水における無水酢酸ナトリウム（２．６６ｇ，８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、室温において、２０ｍｌの無水エタノールにおける５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（４．２０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）に加えられた。添加の直後に、混合物は、５分間攪拌され、２−アミノ−１−フェニル−エタノン（２．５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）に加えられ、かつ３時間、加熱して還流された。生じた混合物は、水（３００ｍｌ）に加えられ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）を用いて抽出された。有機抽出液は、食塩水（５０ｍｌ×３）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ濃縮されて、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ，８８．７％）を、もたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９［Ｍ＋１］。

ジクロロメタン（５．５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、−１０℃〜０℃に温度を維持しながら、オキシ塩化リン（０．１８４ｍｌ，２ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、１５分間、−１０℃において攪拌され、１時間、−１０℃〜０℃に温度を維持しながら、ジクロロメタン（２ｍｌ）における２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０．３６ｇ，１ｍｍｏｌ）に加えられた。次いで、混合物は、もう２．５時間、室温において攪拌され、冷却水に加えられ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、酢酸エチル（５０ｍｌ×６）を用いて抽出され、食塩水を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３０９ｍｇ，８１．９％）を、赤色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５［Ｍ−１］。

ジクロロメタン（３２ｍｌ）における２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．１２０ｇ，３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、室温において、トリフルオロ酢酸（３．２ｍｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、３時間攪拌され、かつ濃縮されて、そのまま用いられる２−（２−アミノ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ，３８％）を、もたらした。

エタノール（２０ｍｌ）における２−（２−アミノ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル、水酸化リチウム一水和物（８４０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において３時間、加熱して還流された。混合物は、冷却水（１５０ｍｌ）に加えられ、１０分間攪拌され、ジクロロエタン：メタノール＝５：１（５０ｍｌ×７）を用いて抽出され、食塩水を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。粗生成物は、ジクロロメタンおよびメタノールから再結晶させられて、４−オキソ−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（２８０ｍｇ，３８．９％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.９．２６１（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），３．４１８〜３．３９４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．８８２〜２．８４８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

無水エタノール（０．７５ｍｌ）における４−オキソ−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（３６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３３ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）の攪拌溶液が、２時間、加熱して還流され、かつ室温において夜通し攪拌された。生じた混合物は、ろ過されて、（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６１ｍｇ，８８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３４６〜７．３４１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２９５〜７．２７０（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８５７〜６．８３７（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．０３３〜３．０００（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例４２
２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第２００４１８６１６０号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３３．３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６４６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０８４〜７．０４５（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８４５〜６．８２６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７８４〜６．７６５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．７５２〜３．７０４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．６２８〜３．５９４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．１０８〜３．０７２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２０〜２．９８７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例４３
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第０２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３３．３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６９８〜７．６７５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２６０〜７．２２１（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９９４〜６．９７５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８７０〜６．８５０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６０７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．４８４〜３．４４４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９８２〜２．９４８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８９３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例４４
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第０２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３３．３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６６２〜７．５９６（ｑ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．４５６〜７．４０４（ｑ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３３４〜７．３００（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２７１〜７．２３３（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０１０〜６．９９０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８９１〜６．８７２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７０６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．４９５〜３．４６２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９８２〜２．９４９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８７７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例４５
２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３３．３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６８７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．４８８〜７．４８３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７８６〜６．７６５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７２９〜６．７０２（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．７７７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），３．６２７〜３．５９４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５６９〜３．５４８（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），３．５３４〜３．５００（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．００６〜２．９７３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５３６（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例４６
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

クロロホルム（２５０ｍｌ）における１，３，５，７−テトラアザ−トリシクロ［３．３．１．１＊３，７＊］デカン（７．２ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（１０．８５ｇ，５０ｍｍｏｌ）に加えられた。添加の直後に、混合物は、４８℃に温度を維持しながら加熱され、沈殿が形成されるまで３時間攪拌された。生じた固体は、ろ過され、かつクロロホルムを用いて洗浄されて、そのまま用いられる１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１，３，５，７−テトラアザ−トリシクロ［３．３．１．１＊３，７＊］デカ−１−イル）−エタノン臭化水素酸塩を、もたらした。

メタノール（１００ｍｌ）における１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１，３，５，７−テトラアザ−トリシクロ［３．３．１．１＊３，７＊］デカ−１−イル）−エタノン臭化水素酸塩（１７．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液は、氷−水の槽において１２規定の塩酸（５０ｍｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、沈殿が形成されるまで室温において夜通し攪拌され、次いでろ過されて、２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン臭化水素酸（８．０８８ｇ，８５．３６％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５４［Ｍ＋１］。

ジクロロメタン（５２５ｍｌ）おける２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（７．５ｇ，５２ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（９．４５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９．６ｇ）の攪拌溶液が、ジクロロメタン（３５２ｍｌ）におけるＮ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１１．０ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）に滴下してゆっくりと加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において夜通し攪拌され、５％硫酸水素カリウム水溶液（３００ｍｌ×４）を用いて洗浄され、乾燥され、ろ過され、かつ濃縮されて、［３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．７５ｇ，９７％）を、淡黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４［Ｍ−１］。

無水エタノール（１１２ｍｌ）における［３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．７５ｇ，５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液は、７０℃において一晩加熱された。混合物は、減圧下において濃縮さて、そのまま用いられる５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１４ｇ，９８％）を、黄色の油状物としてもたらした。

水（１２．５ｍｌ）における無水酢酸ナトリウム（２．０５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、無水エタノール（２ｍｌ）における５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（３．２３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）に加えられ、次いで混合物は、２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸塩（２．３７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）に加えられ、３時間、加熱して還流された。生じた混合物は、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）を用いて抽出され、かつ混合抽出液は、食塩水（５０ｍｌ×３）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４．３ｇ，９１．７％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７５［Ｍ−１］。

ジクロロメタン（５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、−１０℃〜０℃に温度を維持しながら、オキシ塩化リン（０．４１４ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、１５分間、−１０℃において攪拌され、ジクロロメタン（３ｍｌ）における２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．１２５ｇ，３ｍｍｏｌ）に、１時間、−１０℃〜０℃に温度を維持しながら加えられた。混合物は、室温においてもう２．５時間攪拌され、冷却水に加えられ、１０％の水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨ１１〜１２まで調整され、酢酸エチル（５０ｍｌ×６）を用いて抽出され、食塩水を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０２ｇ，８４．３７％）を、赤色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０３［Ｍ＋１］。

ジクロロメタン（２５ｍｌ）における２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）に室温においてゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、２時間、攪拌され、かつ濃縮されて、そのまま用いられる２−（２−アミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルをもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５［Ｍ＋１］。

エタノール（９５％，２０ｍｌ）における２−（２−アミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２５７．５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（８４０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、３時間、加熱して還流された。混合物は、冷却水（１５０ｍｌ）に加えられ、１０分間攪拌され、５対１のジクロロメタンおよびメタノールの溶媒混合液を用いて抽出され、食塩水を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、かつ減圧下において濃縮された。粗生成物は、ジクロロメタンとメタノールとから再結晶させられて、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（１７０ｍｇ，２６．３％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ＋１］。

無水エタノール（０．５ｍｌ）における３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（５０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２８ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）の攪拌溶液が、２時間加熱して還流され、かつ室温において夜通し攪拌された。生じた混合物は、ろ過されて、２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５０ｍｇ，６５．９２％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０［Ｍ−１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５０９〜７．４７４（ｔ，２Ｈ，２×−ＡｒＨ），６．９８４〜６．９８０（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８７９〜６．８４７（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．３３２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），３．０３５〜３．００２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例４７
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン

表題の化合物は、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンとを出発物質として用いて、実施例４６に記載されている同じ条件下において調製されて、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（８０ｍｇ，７７．４％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．１１．８９６（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），９．０２０（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２２０〜７．１７６（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．１４１〜７．０９７（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），２．８６３〜２．８３０（ｔ，１Ｈ，−ＮＨ）。

実施例４８
２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第０２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５４ｍｇ，６２．１％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．８１３〜７．７７ｌ（ｍ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２７９〜７．２４１（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０１５〜６．９９６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８９４〜６．８７５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６６６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．５０２〜３．４６９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９９０〜２．９５６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８８５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例４９
２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第２００３０２２５１２７号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（７４ｍｇ，９３．６％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５８７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．２４４〜７．２２３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．１０１〜７．０６２（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９５５〜６．９３６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６９４〜３．６１２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０４８〜３．０１５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例５０
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（Heterocycles， 60 (4)， 865-877， 2003に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４８７〜８．４８２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），８．１１４〜８．１０９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．８８２（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．６３５〜３．６０１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２），３．０４６〜３．０１３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５４５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例５１
３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５０ｍｇ，７３．３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５６７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０８２〜７．０４３（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８４３〜６．８２４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７８９６．７６９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３６〜３．６０２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２６〜２．９９３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５９５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例５２
３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３４ｍｇ，４２．９％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．５１７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．１７１〜７．１３０（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９４５〜６．９２６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８０３〜６．７８３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３３〜３．６００（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２８〜２．２９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．９４２〜１．９１６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．７５４〜１．７２５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例５３
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド

３０ｍｌのテトラヒドロフランにおける実施例７から得られたｄ６−アミノ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．０２８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、ピペリジン（１．３ｍｌ）に加えられた。混合物は、エタノール−ドライアイス槽において−５０℃にまで冷却され、かつ２０ｍｌのテトラヒドロフランにおける塩化メトキシアセチル（１．３５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）に滴下して加えられた。添加の直後に、生じた混合物は、沈殿が形成されるまで、室温において夜通し攪拌された。固体は、ろ過され、水を用いて洗浄され、かつメタノールから再結晶させられて、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミド（２．０ｇ，６９．２％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７［Ｍ−１］。

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド（７０ｍｇ，８４．４％）を、褐色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.９．３２５（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），７．８７９〜７．８５ｌ（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ）７．６７９（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．５８６〜７．５４８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．０６４（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．６３２〜３．５９９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２１〜２．９８８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例５４
２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−フルオロ−７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（７３ｍｇ，８９．５％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８９２〜７．８７０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．８０９（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．２８５〜７．２５６（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６４６〜３．６１２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０６１〜３．０２７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５５８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。
実施例５５
Ｎ−｛３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ホルムアミドとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド（６２ｍｇ，８５．１％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.８．２４８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．８８９（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．５１５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ），７．３２９〜７．３０８（ｍ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３７〜３．６０３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２５〜２．９９１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例５６
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、４−オキソ−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例４１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２２ｍｇ，３１．９％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.７．４２８〜７．４０７（ｍ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．１７４〜７．１４９（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９０３〜６．８８３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．０３９〜３．００６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例５７
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４０ｍｇ，５２．５％）を、淡黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６９７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．４５５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），７．１０９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），１．０６０（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例５８
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例４６に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３２ｍｇ，３４．２％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４２６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．１７６〜７．１５８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８９８〜６．８８２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．３３２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），３．０３２〜３．００６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．０６６〜１．０３８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例５９
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第０２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３３．３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.７.６５６〜７．６０４（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．４５０〜７．４０８（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３３０〜７．３０２（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２６６〜７．２３４（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．００８〜６．９９２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８８８〜６．８７４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７０６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．５７６〜３．５５０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３.４８４３．４５６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９７０〜２．９４４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５４６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８７６（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．６５６（ｑ，４Ｈ，２×ＣＨ_２）。

実施例６０
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド（５５ｍｇ，５５．０％）を、褐色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.７．７４９〜７．８２２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．５５０〜７．５４３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．０４６〜４．０５２（ｄ，２Ｈ，−ＯＣＨ_２），３．６１３〜３．５７９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３９５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），３．００１〜３．９６７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．０８４（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），１．４８０〜１．４６８（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３８０〜１．３６８（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例６１
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミド（国際公開第０２／０５５５１７号パンフレットに従って調製した）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（５２ｍｇ，５２．７％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.７．８７７〜７．８４９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７２５〜７．７０９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．０３６（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．６１７〜３．５８５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５１０〜３．４７７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．０８６（ｓ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．４８２〜１．４７２（ｔ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３８２〜１．３７０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．１５１（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）。

実施例６２
２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドと、６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Journal of Organic Chemistry， 70(5)， 1828-1834， 2005に従って調製した）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５１ｍｇ，６１．８％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）.７．６９０〜７．６６９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６０１〜６．５７４（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．４７７〜６．４７１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．７６３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ_３），３．６１１〜３．５７６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９８４〜２．９５ｌ（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．０８７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４９２〜１．４６６（ｔ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３８１〜１．３６８（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例６３
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）
−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−と、４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（７０ｍｇ，７０.７％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６８１〜７．６３９（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２８５〜７．２４７（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０２９〜７．００９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９１２〜６．８９４（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６４１（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．５７２〜３．５３９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９７４〜２．９４１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８４２（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４６２〜１．３６５（ｔ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例６４
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６３ｍｇ，６０．７％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５９１〜７．５７１（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２３５〜７．１９７（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９８３〜６．９４５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．５６４〜３．５３１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９５７〜２．９２３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．４５４〜１．４４１（ｔ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．０７２〜１．０３７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例６５
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド

表題の化合物は、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシーアセトアミドとを出発物質として用いて、実施例４６に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（７２ｍｇ，８０．６％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２９４（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），７．９４４（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．７４２〜７．７２６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２８２〜７．２３７（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．０２７（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），３．０１９〜２．９８５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例６６
Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド

表題の化合物は、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例４６に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（５０ｍｇ，４７．０％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１４．０５２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），９．５５２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），７．６１８（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），７．４２０〜７．３７６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．１１０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），６．８３９〜６．８１８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），５．６０４〜５．５７５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例６７
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド

表題の化合物は、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例４６に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド（５０ｍｇ，５４．４％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．９．２９３（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），７．５９４〜７．５７８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．１６７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），４．３３２（ｓ，２Ｈ，２×−ＮＨ），３．０２０〜１．９８７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例６８
２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２４ｍｇ，２８．５％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２７８〜７．２３９（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０１６〜６．９９７（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８８５〜６．８６６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６５６〜６．６５２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．５７９〜３．５４５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９７２〜２．９３８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８７２（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．６５０（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例６９
２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許公開第２００３−０２２５１２７号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４４ｍｇ，７４．４％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２３８〜７．２１８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．１０１〜７．０６０（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９５９〜６．９３９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３１〜３．５９８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０３２〜３．００１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．４８２（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．６８２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例７０
３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３２ｍｇ，６８．２％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５５５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０７７〜７．０３９（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８３７〜６．８１８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７８８〜６．７６９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２３〜３．５８８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５２３〜３．４８８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．００７〜２．９７４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．６６８（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例７１
３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピぺリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
（１８ｍｇ，３０．２％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．３５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ２），３．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４７（ｑ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ２），１．６４〜１．６９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）。

実施例７２
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド（５１ｍｇ，８１．７％）を、茶色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８５９〜７．８３１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６６１（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．５５８〜７．５４２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２１〜３．５８７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５２０〜３．４８６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３９１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ_３），３．００４〜２．９７１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．６６９（ｍ，４Ｈ．２×−ＣＨ_２）。

実施例７３
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（４０ｍｇ，４３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８８７〜７．８５９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７１９〜７．７０３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６６０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），４．０４６〜４．０１９（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．６２１〜３．５８８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５２７〜３．４９２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．００８〜２．９７４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例７４
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３５ｍｇ，５１．６％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６９４〜７．６７６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．５３０〜７．４９２（ｍ，２Ｈ，２×−ＡｒＨ），７．２５４〜７．２２２（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９９０〜６．９７６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８６６〜６．８５０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６０６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．５７８〜３．５５０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４８８〜３．４６２（ｔ，２Ｈ,−ＣＨ_２），２．９７０〜２．９４４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８９２（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例７５
２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許出願公開第２００４−１８６１６０号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、
２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３０．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６４４（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０７８〜７．０４６（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８４２〜６．８２６（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７８０〜６．７６４ （ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．８８０〜４．８６２（ｔ，１Ｈ，−ＯＨ），３．７４６〜３．７０６（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．６２０〜３．５９２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５２０〜３．４９２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．１０２〜３．０７２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．００６〜２．９７８（ｔ，２Ｈ，-ＣＨ_２），１．６６８（ｍ，４Ｈ,２×−ＣＨ_２）。

実施例７６
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３５ｍｇ，３７．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１１６〜８．１１２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．８８６（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２８〜３．６０２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５２２〜３．４９４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０３６〜３．００８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５８２〜２．５３４（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），２．５０２〜２．４８２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例７７
２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ，３３．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６９４〜７．６７６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．４９６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），６．５９４〜６．５７２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．４５４〜６．４５０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．７６２（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），３．６１２〜３．５８４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５２０〜３．４９２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９８２〜２．９５６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．６７６（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例７８
Ｎ−［５−フルオロ−２−オキソ−３−（４−オキソ−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド

表題の化合物は、４−オキソ−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例４１に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−［５−フルオロ−２−オキソ−３−（４−オキソ−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド（３９ｍｇ，９２％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９４６（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），７．７５０〜７．７３３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２４１〜７．２１４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．１７３（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．０２８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２７〜２．９９３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例７９
２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−フルオロ−７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インド−ル−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
（５４ｍｇ，８７．９％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．３５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ_２），３．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．５１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．９６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４７（ｑ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ_２），１．６４〜１．６９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ_２）。

実施例８０
Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−５−イル｝−ホルムアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−５−イル）−ホルムアミドとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−５−イル｝−ホルムアミド（４８ｍｇ，８７．９％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８７４〜７．８７０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．５０８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．３３６〜７．３１０（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），１．６６６〜１．６５９（ｍ，６Ｈ，３×−ＣＨ_２）。

実施例８１
２−［５−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

４０ｍｌのエタノールにおける、実施例６から得られたｄ ６−アミノ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．２６ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、氷冷した水槽における０℃にある４−フルオロ−ベンジルデヒド（１．５ｍｌ，１３．６ｍｍｏｌ）に対して加えられた。その結果生じた溶液は、１時間、攪拌され、水酸化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）に対して加えられ、かつ夜通し加熱して還流された。その結果生じた混合物は、沈殿物が形成されるまで、水に対して加えられた。固体はろ過され、かつ水（５０ｍｌ×３）を用いて洗浄された。粗製物は、ジクロロメタンおよびメタノール（２０：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．６７ｇ，４５％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７５［Ｍ＋１］。

表題の化合物は、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例４６に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［５−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２２０〜７．１７６（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．１４１〜７．０９７（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），２．８６３〜２．８３０（ｔ，１Ｈ，−ＮＨ）。

実施例８２
Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド

表題の化合物は、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、２−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミドとを出発物質として用いて、実施例４６に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド（４６ｍｇ，６８．７％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２０（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２２０〜７．１７６（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．１４１〜７．０９７（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），２．８６３〜２．８３０（ｔ，１Ｈ，−ＮＨ）。

実施例８３
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（７０ｍｇ，７０．７％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６４３〜７．６４２（ｑ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３３５〜７．３０１（ｑ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２８１〜７．２４３（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０１９〜６．９９９（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８９６〜６．８７７（ｄ，１Ｈ,−ＡｒＨ），３．５７５〜３．５４１ （ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９７７〜２．９４４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．０７７〜１．９６９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８６９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例８４
２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許公開第２００４−１８６１６０号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、
２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（７０ｍｇ，７０．７％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６３０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０９１〜７．０５２（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８４６〜６．８２８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７９５〜６．７７６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．７３２〜３．６９５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．６１４〜３．５８０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．１０５〜３．０６８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．００７〜２．９７３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．４６９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４９１〜１．４６６（ｑ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３７７〜１．３６６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例８５
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４５ｍｇ，４４．２％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６９０〜７．６６５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２４８〜７．２２９（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．００４〜６．９８４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６８７１〜６．８５２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６０４（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），３．５７４〜３．５４４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９５５〜２．９４０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８８７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．３６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例８６
２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４０ｍｇ，５３．１％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．７７３〜７．７５５（ｍ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．２８１〜７．２４３（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０２１〜７．００１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８８６〜６．８６７（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６５６〜６．６５２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．５７５〜３．５４１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９７４〜２．９４１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．８６９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４７０〜１．４５９（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３７３〜１．３６ｌ（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例８７
２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許公開第２００３−０２２５１２７号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５８ｍｇ，８４．９％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．８．５７５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．２３９〜７．２１８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０９９〜７．０６０（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９５７〜６．９３８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２９〜３．５９５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２９〜２．９９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．４８３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．５０５〜１．４５２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例８８
３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４１ｍｇ，７５．９％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．５５８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０８１〜７．０４３（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８４１〜６．８２２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７９４〜６．７７５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６１８〜３．５８４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．００９〜２．９７５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５８５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４６１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４８６〜１．４７３（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３８４〜１．３７３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例８９
３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１８ｍｇ，２７．９％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．５０５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．１７２〜７．１３３（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９４６〜６．９２６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８０８〜６．７８９（ｄ,１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６１９〜３．５８５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１３〜２．９８０（t，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．７６３〜１．７３８（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３７９〜１．３６９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例９０
２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−フルオロ−７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５７ｍｇ，８７．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．８９１〜７．８６３（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．８０７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．２８３〜７．２５５（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６３８〜３．６０４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５０７〜３．４６２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０５３〜３．０２２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５５７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４８７（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３８４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例９１
Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ホルムアミドとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド（３４ｍｇ，７８．７％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．１０．００１（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），８．２４６〜８．２４２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３１０〜７．３０６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２９〜３．５９５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）,３．０１７〜２．９８４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）,１．４８８（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例９２
２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−メトキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（米国特許第６１１４３７１号明細書に従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１７ｍｇ，３９．９％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６９８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．４９９〜７．４９３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７９５〜６．７７３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７３９〜６．７３３（ｄ，１Ｈ,−ＡｒＨ），３．７８４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ_３），３．６３４〜３．６００（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１２〜２．９９８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５４６（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例９３
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３２ｍｇ，６５．１％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．８．５０２〜８．４９６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），８．１２６〜８．１２１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．８９７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．６３７〜３．６０３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０５０〜３．０１７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５５６（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４８９（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２），１．３８１（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例９４
２−［５−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［５−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４４ｍｇ，６５．１％）を、赤色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．６１４〜７．５８４（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．４３１（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．０５６〜６．０３８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．３６２〜４．３４７（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．６００〜３．５６６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．４８５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９５７〜２．９２３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．４６７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），１．４８４（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例９５
３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５０ｍｇ，７３．１％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）６．９０５〜６．８８３（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７３３〜６．７１２（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６９４（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），２．８６４〜２．８３０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．７０８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例９６
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４８ｍｇ，６４．９％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６５２〜８．６３７（ｍ，２Ｈ，２×−ＣＨ），６．９０２〜６．８８０（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７３２〜６．７１１（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６９５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．４８２〜３．４４８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．８６４〜２．８３０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例９７
３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５４ｍｇ，７２．０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．８．６４９〜８．６３４（ｄ，２Ｈ，２×−ＣＨ），６．９００〜６．８８ｌ（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７３０〜６．７１ｌ（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６８９（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．３９２〜３．３５９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．８７０〜２．８３７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．７１０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例９８
（Ｓ）−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド

１０ｍｌのテトラヒドロフランにおける、５−フルオロ−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４５０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、ピペリジン（０．４ｍｌ）に対して加えられた。混合物は、アセトン−ドライアイス槽において、−４０℃にまで冷却され、かつ、１０ｍｌのテトラヒドロフランにおける（Ｓ）−酢酸１−クロロカルボニル−エチルエステル（４２３ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）に対して、滴下して加えられた。添加の直後に、その結果生じた混合物は、沈殿物が形成されるまで、室温において、夜通し攪拌された。固体はろ過され、水を用いて洗浄され、かつメタノールから再結晶されて、酢酸１−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−エチルエステル（７５０ｍｇ，９９％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９［Ｍ−１］。

メタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）における、酢酸１−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−エチルエステル（７５０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物が、水酸化ナトリウム（２４０ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）に対して加えられた。その結果生じた混合物は、室温において、夜通し攪拌され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、酢酸エチル（１００×３）および水（１００×３）を用いて抽出された。有機抽出物は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド（２７０ｍｇ，４２％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７［Ｍ−１］。

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、（Ｓ）−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド（４４ｍｇ，６１．３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．７７３〜７．７４５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６３８〜７．６２２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．１４２〜４．０９１（ｑ，１Ｈ，−ＯＨ），３．５３０〜３．４９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９１５〜２．８８２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．２４７〜１．２３０（ｄ，３Ｈ， −ＣＨ_３）。

実施例９９
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、（Ｓ）−Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド（３７ｍｇ，５０．３％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７７９〜７．７５ｌ（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６４１〜７．６２５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．１２２〜４．１０５（ｑ，１Ｈ，−ＯＨ），３．５３２〜３．４９８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９０７〜２．８７３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）,１．２４３〜１．２２６（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ_３），０．８８７〜０．８５２（ｔ，６Ｈ，２×−ＣＨ_３）。

実施例１００
（Ｓ）−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドとを出発物質として用いて、実施例２５に記載されている同じ条件下において調製されて、（Ｓ）−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド（４４ｍｇ，５８．４％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７６３〜７．７３５（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６３２〜７．６１６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．１２０〜４．１０３（ｑ，１Ｈ，−ＯＨ），３．５１４〜３．４８０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９００〜２．８６６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．２４２〜１．２２５（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例１０１
（Ｓ）−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、（Ｓ）−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド（４８ｍｇ，６７．９％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７７６〜７．７４８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６４１〜７．６２５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），４．１２２〜４．１０５（ｑ，１Ｈ，−ＯＨ），３．５２４〜３．４９１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４２６〜３．３９１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９０８〜２．８７４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．２４４〜１．２２６（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例１０２
３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソー５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３１ｍｇ，６３．９％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１５６〜７．１３６（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９０６〜６．８８６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７３９〜６．７１９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７０４（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．４８３〜３．４５０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．８７５〜２．８４１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．７１９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例１０３
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド

１０ｍｌのテトラヒドロフランにおける、５−フルオロ−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４１０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、ピペリジン（０．３ｍｌ）に対して加えられた。混合物は、アセトン−ドライアイス槽において−４０℃にまで冷却され、かつ１０ｍｌのテトラヒドロフランにおける、酢酸１−クロロカルボニル−エチルエステル（４０５ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）に対して、滴下して加えられた。添加の直後に、その結果生じた混合物は、沈殿物が形成されるまで、室温において、夜通し攪拌された。固体はろ過され、水を用いて洗浄され、かつメタノールから再結晶されて、酢酸１−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−１−メチル−エチル（７２０ｍｇ，９９．５％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３［Ｍ−１］。

メタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）における、酢酸１−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−エチルエステル（７２０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物が、水酸化ナトリウム（２００ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）に対して加えられた。生じた混合物は、室温において、夜通し攪拌され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、酢酸エチル（１００×３）および水（１００×３）を用いて抽出された。有機抽出物は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（２２０ｍｇ，３５．６％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５１［Ｍ−１］。

表題の化合物は、３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドとを出発物質として用いて、実施例１５に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（４６ｍｇ，６３．３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．７．９０３〜７．８７５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７９５〜７．７７９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．０５５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．６３２〜３．５９９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５３８〜３．５０４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０２０〜２．９８６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５２４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例１０４
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド

表題の化合物は、３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドとを出発物質として用いて、実施例１３に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（４０ｍｇ，４３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９０３〜７．８７５（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７９４〜７．７７８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．０５５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．６３０〜３．５９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５３１〜３．４９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１３〜２．９８０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例１０５
Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（４８ｍｇ，６５．７％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９０１〜７．８７３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７９４〜７．７７８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．０５５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．６３５〜３．６０２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４６７〜３．４３４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１１〜２．９７７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），１．３７７（ｓ，６Ｈ，２x−ＣＨ_３），０．９８９〜０．９５４（ｔ，６Ｈ，２×−ＣＨ_３）。

実施例１０６
５−（２−エチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

酢酸エチル（９８ｍｌ，１ｍｏｌ）における、エタン−１，２−ジアミン（２００ｍｌ，３ｍｏｌ）の溶液は、室温において、４日間、攪拌された。混合物は、減圧下において濃縮されて、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−アセトアミド（７９ｇ，７１％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１０３．０［Ｍ＋１］。

ジクロロメタン（１００ｍｌ）における、２−カルボキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２．７８ｇ，１３．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、氷冷した水槽におけるＮ−（２−アミノ−エチル）−アセトアミド（１．４７８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（６．６５ｇ，３４．２５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．６ｇ，３４．２５ｍｍｏｌ）に対して加えられた。添加の直後に、反応混合物は、アルゴン雰囲気下において、室温において、夜通し攪拌された。その結果生じた混合物は、冷水（１００ｍｌ）に加えられ、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１４にまで調整され、かつ酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（２００ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−［（２−アセチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ，９５．７％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６［Ｍ＋１］。

無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における、２−［（２−アセチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．６９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、テトラヒドロフラン（６．７５ｍｌ，６．７５ｍｍｏｌ）における１Ｍの水酸化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体に対して、アルゴン雰囲気下において、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、７時間、加熱して還流された。上記混合物は、減圧下において濃縮された。残留物は、水（１０ｍｌ）に対して加えられ、かつ２規定の塩酸を用いて、ｐＨ３にまで調整された。その結果生じた混合物は、２規定の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０にまで調整され、かつ酢酸エチル（１０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（２０ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、かつ減圧下において濃縮されて、２−［２−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，８８％）を、褐色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８［Ｍ＋１］。

２５ｍｌのシュウ酸における２−［２−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，１．４９８ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム一水和物（５０３ｍｇ，１１．９８５ｍｍｏｌ）との攪拌混合物は、１３５℃において加熱して還流された。混合物は、減圧下において濃縮され、水（１０ｍｌ）に加えられ、かつジクロロメタン（２０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した抽出物は、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、５−（２−エチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１００ｍｇ，３０．２％）を、褐色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２２［Ｍ＋１］。

イソプロパノ−ル（５ｍｌ）および水（６ｍｌ）における、５−（２−エチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７９．４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液は、室温において、１７時間、攪拌された。混合物は、水（１０ｍｌ）に対して加えられ、かつ酢酸エチル（２０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（１：３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、エチル−［２−（３−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４ｍｇ，５１．３７％）を、褐色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２［Ｍ＋１］。

ジクロロメタン（１０ｍｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）との攪拌溶液が、−１０℃に温度を維持しながら、アルゴン雰囲気下において、オキシ塩化リン（２６９μｌ，１．６２ｍｍｏｌ）に対して、ゆっくりと加えられた。添加の直後に、混合物は、−１０℃〜０℃において、１５分間、攪拌され、かつ食塩を用いて、氷冷した水槽において、−１０℃にまで冷却された。３ｍｌのジクロロメタンにおける、エチル−［２−（３−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，１．２４６ｍｍｏｌ）の混合物は、上記の溶液に滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、−１０℃〜０℃おいて、１時間、攪拌されて、かつ室温において、もう２．５時間、攪拌された。混合物は、冷水（２０ｍｌ）に対して加えられ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１１〜１２にまで調整され、酢酸エチル（８０ｍｌ×５）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（５０ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、飽和のアンモニア：アセトン：メタノール：ジクロロメタン（０．１：１：１：４０）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、エチル−［２−（２−ホルミル−３−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ，３７％）を、褐色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５０［Ｍ＋１］。

０．８０３ｍｌのエタノールにおける、エチル−［２−（２−ホルミル−３−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）と、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６５．７６ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）との攪拌溶液が、無水ピペリジン（０．０２２ｍｌ）に対して、滴下して加えられた。混合物は、沈殿物が形成されるまで、室温において、夜通し攪拌された。上記沈殿は、減圧下においてろ過され、かつエタノール（０．３ｍｌ×３）を用いて洗浄されて、エチル−｛２−［２−（６−フルオロ−２−オキソ−インダン−１−イリデンメチル）−３−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ，５０％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３［Ｍ＋１］。

実施例１０７
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）における、６０％水酸化ナトリウム水溶液の攪拌溶液が、窒素雰囲気下において、ヨウ化トリメチルスルホキシニウム（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）（６２７ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）に対して加えられた。混合物は、氷冷した水槽において、４５分間、攪拌され、１０℃以下に温度を維持しながら、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）に対して、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、氷冷した水槽において、５分間、攪拌され、かつ油槽において、２５度でもう２時間、攪拌された。その結果生じた混合物は、冷水（２０ｍｌ）に加えられ、かつエチルエ−テル（２０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７９ｍｇ，８５．５％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３［Ｍ＋１］。

エタノール（６０ｍｌ）における、１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アンモニア（１００ｍｌ）に対して加えられた。その結果生じた混合物は、窒素雰囲気下において、夜通し攪拌された。混合物は、減圧下において濃縮された。残留物は、水（５０ｍｌ）に対して加えられ、かつ酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）を用いて、抽出された。化合した有機抽出物は、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８７ｇ，６０．５％）を、白色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１［Ｍ＋１］。

テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）における、４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２９ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物が、水酸化アルミニウムリチウム（０．８８ｇ，２３ｍｍｏｌ）に対して、０〜５℃に温度を維持しながら、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、油槽において、８０℃において、夜通し攪拌された。混合物は、酒石酸カリウムナトリウム（６．３ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）に対して加えられ、かつ室温において８時間、攪拌された。混合物は、ろ過され、かつテトラヒドロフラン（１０ｍｌ×３）を用いて洗浄された。化合した有機抽出物は、減圧下において濃縮されて、４−アミノメチル−１−メチル−ピペリジン−４−オール（２４５ｍｇ，７４％）を、そのまま用いられる白色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４５［Ｍ＋１］。

氷冷した水槽にある、ジクロロメタン（９１ｍｇ）における、２−カルボキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．７１７ｇ，１７．６２ｍｍｏｌ）の溶液が、４−アミノメチル−１−メチルーピペリジン−４−オール（４ｇ，１９．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（９．１ｍｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（８．７５１ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５７７ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）に対して加えられた。添加の直後に、その結果生じた混合物は、室温において夜通し攪拌された。混合物は、反応を抑制するために、氷に加えられ、かつ飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍｌ×３）、および食塩水（５０ｍｌ×３）を用いて洗浄された。その結果生じた混合物は、分割され、かつ有機相は無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−｛［（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（８．８９１ｇ）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８［Ｍ＋１］。

テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）における、２−｛［（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５．９３７ｇ，１７．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、テトラヒドロフラン（３６ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）における１Ｍの水酸化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体の新たな一部（ａｎｏｔｈｅｒ ｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ）に対して、アルゴン雰囲気下において、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において１．５時間、攪拌され、１．５時間、加熱して還流され、かつ室温において夜通し攪拌された。その結果生じた混合物は、テトラヒドロフラン（５２．１ｍｌ，５２．１ｍｍｏｌ）における１Ｍの水酸化ホウ素−テトラヒドロフラン複合体（３６ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）に対して加えられ、かつ室温において３０分間、攪拌され、かつもう５時間加熱して還流された。上記混合物は、氷冷した水槽における、２規定の塩酸に対して、滴下して加えられた。その結果生じた混合物は、２規定の水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨ８にまで調整され、かつ減圧下において蒸留された。残留物は、酢酸エチル（８０ｍｌ×８）を用いて、抽出された。化合した抽出物は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−｛２−［（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５．９３１ｇ）を、そのまま用いられるオレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４［Ｍ＋１］。

グリコール（２５７ｍｌ）における、２−｛２−［（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ｝−エチル｝−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５．９３１ｇ，１８．３６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物が、水酸化リチウム一水和物（６．１６９ｇ，１４７ｍｍｏｌ）に対して加えられた。その結果生じた混合物は、１３５℃において４時間、加熱された。上記混合物は、冷水（２５０ｍｌ）に加えられ、氷冷した水槽において、２規定の塩酸を用いて、ｐＨ１４〜１２にまで調整された。上記混合物は、１０対１のジクロロメタンおよびメタノールの媒溶混合液（２００ｍ×８）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、減圧下において濃縮され、かつ残留物は、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（６００：４５：２）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１１．８３７ｇ）を、そのまま用いられる、淡褐色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８［Ｍ＋１］。

ジクロロメタン（２６ｍｌ）におけるＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）の攪拌溶液が、０℃に温度を維持しながら、氷冷した水槽におけるオキシ塩化リン（１．４ｍｌ，１５．０６ｍｍｏｌ）に対して、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において、１０分間、攪拌され、かつ氷冷した水槽において、０℃にまで冷却され、ジクロロメタン（８ｍｌ）における５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．３９１ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に対して加えられ、かつ氷冷した水槽において、１時間、攪拌された。その結果生じた混合物は、室温において、もう３時間、攪拌され、かつ反応を抑制するために、氷に対して加えらた。上記混合物は、氷冷した水槽において、２規定の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１１まで調整された。その結果生じた混合物は、７対１のジクロロメタンおよびメタノールの媒溶混合液（５０ｍｌ×４）を用いて抽出された。化合した抽出物は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、褐色の固体をもたらした。上記固体は、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（６００：５５：２）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（１４７ｍｇ，９％）を、明るい褐色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６［Ｍ＋１］。

表題の化合物は、５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１６ｍｇ，３７．９８％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６７１〜７．６６５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６３８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），６．８８２〜６．８３０（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７８５〜６．７５３（ｑ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６４３〜３．６１０（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），３．２９１（ｓ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．９２８〜２．８９５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．３４１〜２．３１４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．１６５〜２．１１８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．０４８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例１０８
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６７ｍｇ，７４．９８％）を、オレンジ色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５３２〜７．５１２（ｑ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３４５〜７．３３３（ｑ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９４２〜６．９２３（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８００〜６．７８ｌ（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．６１５（ｓ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．５９７〜３．５６４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．３４９（ｓ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），１．７８０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例１０９
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４４ｍｇ，５９．１４％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８９４〜７．８８９（ｄ， １Ｈ，−ＡｒＨ），７．７００（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．０７８〜７．０５２（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８０７〜６．７８７（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６４７〜３．６１４（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），３．２９５（ｓ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．９３４〜２．９０２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．４４５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．０５１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例１１０
２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３９ｍｇ，４８．０５％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．００９〜８．００５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６９６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．２０４〜７．１７９（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７６７〜６．７４６（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６４３〜３．６１０（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），３．２９４（ｓ，２Ｈ，−ＮＣＨ_２），２．９３２〜２．８９９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．０６４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例１１１
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

酢酸（３．５ｍｌ）における、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１５０ｍｌ，０．３６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、氷冷した水槽において、１５℃にまで冷却された。混合物は、酢酸鉛（１３０ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）に対して加えられ、かつ室温において、２．５時間、攪拌された。上記混合物は、１規定の水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）に対して加えられ、かつ５対１のジクロロメタンおよびメタノール媒溶混合液（４０ｍ×４）を用いて抽出された。抽出物は、混合され、食塩水を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、減圧下において濃縮され、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３２ｍｇ）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８４８〜７．８４２（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．４２８〜７．４０９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９８９〜６．９８４（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．５５０〜６．５３ｌ（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ），３．３９６（ｓ，３Ｈ，２×−ＣＨ_３），２．７０５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．６４２〜２．６０９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）。

実施例１１２
５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）における、２−カルボキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２．１１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、氷冷した水槽におけるＮ＊１＊，Ｎ＊１＊−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（９６８ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５ｇ，２６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）に対して加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において、夜通し攪拌され、冷水（５０ｍｌ）に対して加えられ、かつジクロロメタン（５０ｍｌ×３）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、および食塩水（５０ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２８．１ｇ，９０．９％）を、そのまま用いられる無色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２［Ｍ＋１］。

無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）における、２−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（２８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、テトラヒドロフラン（３ｍｌ，３ｍｍｏｌ）における１Ｍの水酸化ホウ素−テトラフラン錯体に対して、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、１時間、攪拌され、かつもう５時間、加熱して還流された。上記混合物は、冷水（５ｍｌ）および１規定の塩酸（２ｍｌ）に加えられ、かつ５分間、攪拌された。その結果生じた溶液は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０にまで調整され、かつ酢酸エチル（１０ｍｌ×５）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、２−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８［Ｍ＋１］。

５ｍｌのトルエンにおける、２−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、トルエン（１ｍｌ，２ｍｍｏｌ）における２Ｍのトリメチルアルミニウムに対して、滴下して加えられた。混合物は、室温において１時間、攪拌され、かつもう４時間、加熱して還流された。反応混合物は、氷冷した水槽において０℃にまで冷却され、塩酸（１０ｍｌ）および冷水（１０ｍｌ）に対して加えらた。混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２まで調整され、かつジクロロメタン（２５ｍｌ×５）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、セライトの層を通してろ過された。ろ液は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮されて、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２４２ｍｇ，９７％）を、そのまま用いられる褐色の油状物としてもたらした。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の攪拌溶液が、アルゴン雰囲気下において、０℃に温度を維持しながら、オキシ塩化リン（１０４μｌ，１．１ｍｍｏｌ）に対して、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において、１５分間攪拌され、かつ氷冷した水槽において０〜５℃にまで冷却された。１．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２２１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物は、上記溶液に対して滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、０℃において２時間、攪拌され、冷水（１５ｍｌ）に対して加えられ、５分間、攪拌された。その結果生じた混合物は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２にまで調整され、かつジクロロメタン（１５ｍｌ×６）を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン（１：２０：５００）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（１０５ｍｇ，３８％）を、そのまま用いられるピンク色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋１］。

０．６６ｍｌのエタノールにおける、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（６７ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）と、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）との攪拌溶液が、無水ピペリジン（０．１ｍｌ）に対して、滴下して加えられた。混合物は、室温において夜通し攪拌された。その結果生じた固体は、減圧下においてろ過され、エタノール（１ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつトリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン（１：２０：５００）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６０ｍｇ，５４．８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９５（ｔｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８５〜６．８８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．６２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４９（ｑ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），０．９７（ｔ，６Ｈ，２×ＮＣＨ２ＣＨ３）。

実施例１１３
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（国際公開第２００２／０５５５１７号パンフレットに従って調製された）とを出発物質として用いて、実施例１１２に記載されている同じ条件下において調製されて、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４５ｍｇ，６１．６％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）７．２７９〜７．２４０（ｔ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．０１７〜６．９９８（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．９００〜６．８８１（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．７１５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），３．５８０〜３．５４６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４７８〜３．４４４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．９８１〜２．９４７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．３９８〜２．３６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．１７８（ｓ，６Ｈ，２×−ＣＨ_３）１．８８８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。

実施例１１４
２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとを出発物質として用いて、実施例１１２に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４０ｍｇ，６５．５％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）７．１６７〜７．１４２（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），６．８９０〜６．８６９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２４〜３．５９０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５１５〜３．４８１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１９〜２．９８６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５５０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３），２．４２４〜２．３９０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．１９４（ｓ，６Ｈ，２×−ＣＨ_２）。

実施例１１５
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン

表題の化合物は、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，７―ジヒドロ―ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，１２（１６），２１５３−２１５７，２００２）とを出発物質として用いて、実施例１０２に記載されている同じ条件下において調製されて、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（２４０ｍｇ，６１．５％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３２２（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．７３５〜７．７１３（ｄｄ，Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２５〜３．５９１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５０８〜３．４７４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０３９〜３．００５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．１８９（ｓ、６Ｈ，２×−ＣＨ_３）。

実施例１１６
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）―ホルムアミドとを出発物質として用いて、実施例１１２に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド（４３ｍｇ，６９．３％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）７．５１３（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．３３５〜７．３１０（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），３．６２３〜３．５９０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２）， ３．５１３〜３．４６９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１３〜２．９７９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．４１６〜２．３８２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．１８９（ｓ，６Ｈ，２×−ＣＨ_３）。

実施例１１７
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド

表題の化合物は、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、Ｎ−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドとを出発物質として用いて、実施例１１２に記載されている同じ条件下において調製されて、Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（４０ｍｇ，４１．８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）７．９０３〜７．８７５（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．７９５〜７．７７９（ｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．６６９（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），６．０５５（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），３．６２０〜３．５８７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．５１４〜３．４８１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０１１〜２．９７７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２），２．４９２〜２．３９６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．１９９（ｓ，６Ｈ，−ＣＨ_３）

実施例１１８
５−（２−エチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

ジクロロメタン（２５ｍｌ）における、実施例１１６から得られたエチル−｛２−［２−（６−フルオロ−２−オキソ−インダン−１−イリデンメチル）−３−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、２５ｍｌのトリフルオロ酢酸に対して、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において２時間、攪拌された。上記混合物は、減圧下において濃縮されて、５−（２−エチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９４ｇ，９８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３［Ｍ＋１］。

実施例１１９
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−ヒドロキシメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

２ｍｌのテトラクロロメタンにおける、実施例１から調製された５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（８２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、酢酸（２０ｍｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、およびアゾビスイソブチロニトリル（２ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）に対して加えられた。混合物は、４５分間、加熱して還流され、室温にまで冷却され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。その結果生じた混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、そのまま用いられる７−ブロモ−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンと、３−ブロモメチル−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンとの混合物（２１ｍｇ）をもたらした。

１０ｍｌのメタノールにおける、７−ブロモ−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンと、３−ブロモメチル−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンとの溶液が、飽和炭酸カリウム（２ｍｌ）に対して加えられた。混合物は、室温において夜通し攪拌され、水（２０ｍｌ）に対して加えられ、かつジ６対１のクロロメタンとメタノール（１０ｍｌ×４）の混合物を用いて抽出された。化合した抽出物は、濃縮されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−ヒドロキシメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１３ｍｇ，７２％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７［Ｍ＋１］。

実施例１２０
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

４ｍｌの酢酸における、実施例１から得られた５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１５０ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、１５℃に温度を制御しながら、氷冷した水槽における酢酸鉛（１６０ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）に対して加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において３時間、攪拌された。反応混合物は、１規定の水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）に対して加えられ、かつジクロロメタンとメタノール（１０ｍｌ×４）の媒溶混合液を用いて抽出された。化合した有機抽出物は、５対１の食塩水（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、ＨＰＬＣによって精製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６４ｍｇ，４２．６％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９［Ｍ＋１］。

実施例１２１
５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、実施例１１２から得られた、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを出発物質として用いて、実施例１２０に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４０ｍｇ，５０．８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１［Ｍ＋１］。

実施例１２２
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

表題の化合物は、実施例１３から得られた、２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを出発物質として用いて、実施例１２０に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５０ｍｇ，４５％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３［Ｍ＋１］。

実施例１２３
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

氷酢酸中における４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（３．８２２ｇ，２０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液が、０〜５℃に温度を維持しながら、亜硝酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ，２０．７５ｍｍｏｌ）に対して、滴下して加えられた。添加終了の直後に、１ｍｌの水が加えられた。反応混合物は、氷冷した水槽において、３０分間、攪拌され、かつ室温において、もう３時間、攪拌された。そのまま用いられる４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸エチルエステルの溶液が得られた。

エタノール（１４０ｍｌ）における４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（５５ｇ，０．２５８ｍｏｌ）の攪拌溶液が、活性炭上のパラジウム、および４規定の塩酸に対してそれに応じて、加えられた。反応混合物は、０．３ＭＰａ（メガパスカル）の水素雰囲気下において、室温において２．５時間、パー（Ｐａｒｒ）攪拌器において攪拌された。反応混合物は、ろ過され、ろ液は、濃縮されて、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル塩酸塩（３７．５ｇ，６８．１％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４［Ｍ−１］。

１８０ｍｌのジオキサンにおける、実施例４１から得られた［３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキシン−５−イリデン）−３−ヒドロキシ−ピロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．２ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）攪拌溶液は、２時間、加熱して還流された。混合物は、減圧下において乾燥されて、２，４−ジオキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４ｇ）の粗製産物を、そのまま用いられる黄色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１２［Ｍ−１］。

水（３５ｍｌ）およびジオキサン（３５ｍｌ）における、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル塩酸塩（７．５４ｇ，３２ｍｍｏｌ）、２，４−ジオキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（２．３９ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物は、２時間、過熱して還流された。混合物は、室温にまで冷却され、かつ１５対１の酢酸エチルおよびメタノールの媒溶混合液（１６０ｍｌ×３）を用いて抽出され、混合した有機相は、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄され、無水硫化ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、減圧下において濃縮され、残留物はジクロロメタン：テトラヒドロフラン：メタノール（４０：５：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、３−トリフルオロメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ，３５％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７５［Ｍ−１］。

４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける、３−トリフルオロメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物が、氷冷した水槽において０℃にまで冷却され、水素化ナトリウムに対してゆっくりと加えられた。添加の直後に、反応混合物は、−３０〜−４０℃にまで冷却され、かつ１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける、（２−ブロモ−エチル）−ジエチル−アミン臭化水素酸塩（２．９５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）に対して加えられた。反応混合物は、室温において、夜通し攪拌され、かつ飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）、およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を用いて抽出された。化合した有機相は、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１６：１：０．１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−トリフルオロメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ，２８．４）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７６［Ｍ＋１］。

６ｍｌの無水テトラヒドロフランにおける、水酸化アルミニウムリチウム（３９６ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌水溶液が、氷冷した水槽において、０℃にまで冷却され、１０ｍｌのテトラヒドロフランにおける、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−トリフルオロメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．６３ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）に対して、ゆっくりと滴下して加えられた。添加の直後に、反応混合物は、室温において１時間攪拌され、かつセライトの層を通してろ過された。ろ液は、減圧下において乾燥されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．２０８ｇ，８３．４％）の粗製産物を、そのまま用いられる黄色の油状物としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋１］。

８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドにおける、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．２０８ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）と、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（６９０ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）との攪拌溶液が、８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドにおけるヨードキシベンゼン酸（１．６３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）に対して、滴下して加えられた。添加の直後に、混合物は、室温において２．５時間、攪拌された。反応混合物は、反応を抑制するために氷に対して加えられ、かつ、ろ過された。ろ液は、ｐＨ９〜１０にまで調整するために、飽和炭酸ナトリウムに対して加えられ、ジクロロメタン（５０ｍｌ×５）を用いて抽出された。混合した有機相は、飽和炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）と、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ）とを用いて洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、ろ過され、かつ減圧下において濃縮された。残留物は、ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン：メタノール：アンモニア（２００：２０：１０：０．５）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−トリフルオロメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（４０７ｍｇ，２８％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２［Ｍ＋１］。

０．４ｍｌのエタノールにおける、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−トリフルオロメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（４０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）と、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）との攪拌溶液が、無水ピペリジン（０．１ｍｌ）に対して、滴下して加えられた。混合物は、室温において夜通し攪拌された。その結果生じた固体は、減圧下においてろ過され、無水エタノール（１ｍｌ×３）を用いて洗浄され、トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン（１：２０：５００）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４６ｍｇ，８３．６％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．１０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．６６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．４６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．０５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．５４（t,２Ｈ，ＣＨ_２），２．４９（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），０．９６（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例１２４
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン

表題の化合物は、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−トリフルオロメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドと、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンとを出発物質として用いて、実施例１２３に記載されている同じ条件下において調製されて、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（４３ｍｇ，４８．５％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，−ＡｒＨ），７．３２〜７．３９（ｍ，３Ｈ，２×−ＡｒＨ，−ＣＨ），３．６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．４６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），３．０５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ_２），２．５１（ｑ，４Ｈ，２×−ＮＣＨ_２），１．００（ｔ，６Ｈ，２×−ＮＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例１２５
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン リンゴ酸塩

６００ｍｌのメタノールにおける、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２７ｇ，６６ｍｍｏｌ）の黄色の攪拌懸濁液が、２−水酸化コハク酸（９．２６ｇ，６９ｍｍｏｌ）に対して加えられた。その結果生じた溶液は、３０分間、攪拌された。溶媒は減圧下において乾燥され、かつ残留物は、１００ｍｌのアセトニトリルに対して加えられた。その結果生じた溶液は、１．５時間、加熱して還流され、室温にまで冷却され、かつ、ろ過された。ろ液は、冷たいアセトニトリル（１００ｍｌ×３）、およびエタノール（１００ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつ、真空において乾燥されて、表題の化合物である５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン リンゴ酸塩（３５ｇ，９５％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５［Ｍ＋１］。

実施例１２６
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン リンゴ酸塩

表題の化合物は、２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンと、２−水酸化コハク酸とを出発物質として用いて、実施例１３２に記載されている同じ条件下において調製されて、２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン リンゴ酸塩（２０ｇ，９５％）を、黄色の固体としてもたらした。

実施例１２７
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン リンゴ酸塩

表題の化合物は、実施例３９から調製された５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンと、２−水酸化コハク酸とを出発物質として用いて、実施例１３２に記載されている同じ条件下において調製されて、５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン リンゴ酸塩（１５ｇ，９４％）を、黄色の固体としてもたらした。

実施例１２８
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン 乳酸塩

メタノール（８ｍｌ）およびジクロロメタン（１６ｍｌ）における、実施例１から得られた５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１９３ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）の黄色の攪拌懸濁液が、室温において乳酸（４０μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）に対して加えられた。その結果生じた溶液は、３０分間、攪拌された。溶媒は減圧下において乾燥され、かつ残留物は１０ｍｌのアセトニトリルに対して加えられた。その結果生じた溶液は、４５分間、加熱して還流され、室温にまで冷却され、かつ、ろ過された。ろ液は、冷たいアセトニトリル（０．５ｍｌ×３）およびエタノール（０．５ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつ、真空において乾燥されて、上記表題の化合物５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン 乳酸塩（２０８ｍｇ，８９．９％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１［Ｍ＋１］。

実施例１２９
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン マレイン酸塩

メタノール（４ｍｌ）およびジクロロメタン（８ｍｌ）における、実施例１から得られた５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）の黄色の攪拌懸濁液が、室温においてマレイン酸（５７ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）に対して加えられた。その結果生じた溶液は、３０分間、攪拌された。溶媒は減圧下において乾燥され、かつ残留物は５ｍｌのアセトニトリルに対して加えられた。その結果生じた溶液は、３０分間、加熱して還流され、室温にまで冷却され、かつ、ろ過された。ろ液は、冷たいアセトニトリル（０．５ｍｌ×３）、およびエタノール（０．５ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつ、真空において乾燥されて、表題の化合物である５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン マレイン酸塩（２０２ｍｇ，６６．２％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７［Ｍ＋１］。

実施例１３０
５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン メシラート

メタノール（４ｍｌ）およびジクロロメタン（８ｍｌ）における、実施例１から得られた５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）の黄色の攪拌懸濁液が、室温においてメタンスルホン酸（３２μｌ，０．４９ｍｍｏｌ）に対して加えられた。その結果生じた溶液は、３０分間、攪拌された。溶媒は減圧下において乾燥され、かつ残留物は５ｍｌのアセトニトリルに対して加えられた。その結果生じた溶液は、３０分間、加熱して還流され、室温にまで冷却され、かつ、ろ過された。ろ液は、冷たいアセトニトリル（０．５ｍｌ×３）およびエタノール（０．５ｍｌ×３）を用いて洗浄され、かつ、真空において乾燥されて、上記表題の化合物５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン メシラート（１７４ｍｇ，７３．１％）を、黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７［Ｍ＋１］。

実施例１〜１３０における表題の化合物の対応する塩は、実施例１３１、１３４、１３５、および１３６に記載されている同じ条件下において調製され得る。

実施例１３１
経口投与用の錠剤の組成は、以下の通りである。

代表的な製法：上記成分は、十分に混合され、従来の湿式製法によって粒状にされ、錠剤化され、かつパッケージされる。

実施例１３２
経口投与用のカプセルは、以下のように調製される。

代表的手法：上記成分は、十分に混合され、従来の湿式処理法によって粒状にされ、ゼラチンカプセルに詰め込まれ、かつパッケージされる。

（生物学的検定法）
実施例１：細胞増殖阻害ＶＥＧＦ−Ｒ２アッセイ
以下のインビトロアッセイが使用されて、内皮細胞増殖促進因子受容体（ＶＥＧＦＲ）高発現ホモサピエンス癌細胞―ＨＵＶＥＣ細胞の増殖阻害（細胞毒性）に対する、本発明の異なる化合物の活性および影響の度合いを決定し得る。

本明細書に記載されている細胞性のアッセイは、インビトロにおける上記癌細胞に対するＶＶＥＧＦＲを通じた抗血管新生および増殖阻害の活性および影響の化合物を測定する。影響および活性は、癌細胞を致死するＩＣ_５０値によって表される。当該アッセイに関する通常の手段は、以下の通りである。ＶＶＥＧＦＲを高発現するホモサピエンス細胞が選ばれ、かつ好適な濃度（例えば、５０００細胞／ｍｌ培地）において９６穴の細胞培養プレートに対して播かれる。それから、細胞は、それらが約８５％に密集するまで、二酸化炭素（ＣＯ_２）培養器において培養される。それから、細胞培養培地が、系列濃度（通常、６つから７つの濃度）において加えられた試験化合物を有する新しい培地に置き換えられる。それから、細胞は、培養に戻され、かつ連続する７２時間に渡って培養される。７２時間後に、細胞は、化合物にさらされ、かつ対照細胞は、スルホローダミン Ｂ（ＳＲＢ）を用いてそれらの増殖に関して評価される。試験細胞に関する化合物のＩＣ_５０は、系列濃度の試験化合物の阻害率のデータによって計算される。

材料および方法
ａ．ジメチルスルホキオシド（Ｓｉｎｏｐｈｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔ ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号 Ｔ２００５０８０６）。
ｂ．ＨＵＶＥＣ細胞（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙから購入した）。
ｃ．ファルコン１００ｍｍ細胞培養プレート（Ｂａｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ， Ｂａｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｓｏｎ ａｎｄ ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号 １８６７７）。
ｄ．コーニング９６穴培養クラスター（ｃｌａｓｔｅｒ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、カタログ番号 ３５９９）。
ｅ．フィッシャーピペット（Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号 ０３−６９２−１６４）。
ｆ．ＤＭＥＭ／Ｆ１２細胞培地（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号 １２４００−０２４）
ｇ．オーストラリア原産のウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号 １００９９−１４１）。
ｈ．リン酸緩衝生理食塩水（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号 １００１０−０７２）。
ｉ．０．２５％のトリプシン−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号 ２５２００−０５６）。
ｊ．スルホローダミン Ｂ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号 ３５２０−４２−１）。
ｋ．酢酸（Ｓｉｎｏｐｈｍａ ｃｈａｍｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔ ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号 Ｔ２００６０５０８）。
ｌ．トリクロロ酢酸（Ｓｉｎｏｐｈｍａ ｃｈａｍｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔ ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号 Ｔ２００６０３０５）。
ｍ．トリス塩基（Ａｍｒｅｓｃｏ、カタログ番号 ０８２６）。
ｎ．クラスＩＩ Ａ／Ｂ３ 生物学安全キャビネット（ＴｈｅｒｍｏＦｏｒｍａ Ｃａｔａｌｏｇ ＨＢ００５３−０３）。
ｏ．シリーズＩＩ 水ジャケット付き（ｗａｔｅｒ ｊａｃｋｅｔｅｄ）培養器（ＴｈｅｒｍｏＦｏｒｍａ モデル：３１１１）。
ｐ．遠心分離機（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍａｒａｔｈｏｎ ８ｋ、カタログ番号 ００２７−０２）。
ｑ．ノヴァスタープレート読み取り器（ＢＧＭ Ｌａｂｔｅｃｈ、カタログ番号 ７００−００８１）。
ｒ．オービタルシェーカー（Ｑｉｌｉｎｂｅｉｅｒ、カタログ番号 ＴＳ−１）。

手順
以下の手順が、ＨＵＶＥＣ細胞に対する本発明の試験化合物のＩＣ_５０値の細胞毒性活性を評価するために使用される。
１．３７℃、５％のＣＯ_２において密集するまで、１００ｍｍのコーニング培養プレートにおける成長培地（１０％のＦＢＳを補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２）において、ＨＵＶＥＣ細胞を培養する。
２．１００ｍｍプレートにおけるＨＵＶＥＣ細胞を、ＰＢＳを用いて洗浄し、トリプシン処理によって細胞を回収し、かつバックグラウンドとして６穴／各プレートをからのまま残して、５００００細胞／穴の濃度においてコーニング細胞培養プレートに細胞を播いた。
３．８５％に密集するまで３７℃、５％のＣＯ_２において播かれた９６穴プレートを培養する。
４．候補化合物を２０ｍＭの濃度まで溶解するＤＭＳＯを用いて化合物のストック溶液を調整する。それからＤＭＳＯを用いて、試験化合物溶液の重大な濃度（すなわち、２ｍＭ、１ｍＭ、０．２ｍＭ、２０μＭ、２μＭ、０．２μＭ）までストック溶液を希釈する。
５．細胞培養培地（この場合には、ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％のＦＢＳ）を用いて、上記において調製した化合物溶液を希釈する。ＤＭＳＯ系列濃度化合物溶液のそれぞれは、９５μｌの培養培地に対して５μｌのＤＭＳＯ化合物溶液を加えることによって、２０倍まで希釈され、それからボルテックスによって十分に混合する。これは、ＨＵＶＥＣ細胞がさらされるＤＭＳＯ濃度が０．５％を超えないことを保証する。
６．ＨＵＶＥＣ細胞がディッシュの底に付着し、かつ約８５％の密度になった後に、１０％のＦＢＳを加えた新しいＤＭＥＭ／Ｆ１２と培養培地を変える。それから、１８０μｌの培地を加えた各穴は、段階５において調製した試験化合物の２０μｌの培地溶液を各穴に加える。対照群細胞に対して、０．５５の純粋なＤＭＳＯを含有する２０μｌの培養培地を加える。したがって、ＨＵＶＥＣ細胞は、１００μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭおよび０．００１μＭの系列最終濃度における、各試験化合物にさらされる。各９６穴プレート、われわれは、対象細胞群とともに３つの化合物を試験することができる。
７．培養プレートを培養器に戻して、３７℃、５％のＣＯ_２において７２時間に渡って培養する。
８．７２時間後に、培養器から無菌の作業域に培養物を移す。
９．ＴＣＡに試薬品位の水を加えることによって固定液（５０％のトリクロロ酢酸−ＴＣＡ）を調製し、培養培地の上に５０μｌの冷やしたＴＣＡ溶液をゆっくりと層にすることによって細胞を固定する。
１０．４℃において１時間に渡ってインキュベートし、そしてそれから水を用いて数回、すすいでＴＣＡ、血清タンパク質などを取り除く。プレートは風乾し、かつ使用するまで保存する。平凡なバックグラウンドの最適密度は、細胞なしで培養培地を用いてインキュベートされた穴において測定される。
１１．１０％の酢酸溶液を用いて、０．４％のスルホローダミン Ｂ溶液を調製する。９６穴プレートの各穴に５０μｌのスルホローダミン Ｂ溶液を加える。
１２．細胞を放置して、３０分間に渡って染色する。
１３．１０％の酢酸の洗浄溶液を調製する。染色期間が終わると、染料が取り除かれ、かつ細胞は素早く１％の酢酸を用いてすすがれる。組み込まれていない染料が取り除かれるまで繰り返す。洗浄回数を最小限度にとどめて、タンパク質結合染料の脱離を低減する。すすがれた後に、培養物は、水分が見えなくなるまで風乾される。
１４．それから、組み込まれた染料は、元の培養培地と等しい量のスルホローダミン Ｂ可溶化溶液（１０ｍＭのＴｒｉｓ）に可溶化される。培養物を放置して、室温において５分に渡って静止する。旋回シェーカーにおいてゆっくり攪拌して、染料の混合を促進する。
１５．プレート読み取り器（ＢＧＭ）を用いて、５６５ｎｍの波長における吸収を分光光度法的に測定する。６９０ｎｍにおける９６穴プレートのバックグラウンド吸収を測定し、かつ５６５ｎｍにおける測定から差し引く。
１６．阻害率（ＩＲ）以下のように計算する：ＩＲ＝１００×（対照細胞の吸収−各濃度において試験化合物にさらした細胞の吸収）／対照細胞の吸収 ％。ＩＣ_５０値は、異なる濃度勾配における化合物のＩＲから導かれ得る。

本発明の組成物の活性
本発明の化合物の生物活性は、上述したアッセイを用いて試験される。ＩＣ_５０値が、測定され、かつ以下の表に示される。

実施例２：ＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼアッセイ
このアッセイは、ＥＬＩＳＡアッセイにおける組み換えヒトＶＥＧＦ−Ｒ２のインビトロにおけるキナーゼ活性を測定するために使用される。

材料および試薬
ａ．洗浄緩衝液（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液）：１×ＰＢＳ（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、４．３ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨを７．２にまで調整する）および０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０。
ｂ．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃１３６５９３）のＰＢＳ−Ｔ溶液。
ｃ．停止緩衝液：５０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０。
ｄ．ＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）ヨーロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）標識抗マウスＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ＡＤ０１２４）。
ｅ．ＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃１２４４−１０５）。
ｆ．ＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）ストレプトアビジン被覆９６穴イエロープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ＡＡＡＮＤ−０００５）。
ｇ．組み換えヒトＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼ（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１５ｍＭの還元化グルタチオン、および２０％のグリセロールに供給した）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃７７８７）。
ｈ．１０ｍＭのＡＴＰ溶液（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃９８０４）。
ｉ．ビオチン−ガストリン前駆体（Ｔｙｒ８７）ペプチド（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１３１０）。
ｊ．ホスホ−チロシンマウスｍＡｂ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃９４１１）。
ｋ．ＨＴＳｃａｎ（商標）チロシンキナーゼ緩衝液（４×）
１×キナーゼ緩衝液：
６０ｍＭのＨＥＰＥＳ
５ｍＭのＭｇＣｌ_２
５ｍＭのＭｎＣｌ_２
３μＭのＮａ_３ＶＯ_４
（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃９８０５）。
ｌ．１．２５ＭのＤＴＴ（１０００×）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。

手段
以下の手順が使用された。
１．所望の最終アッセイ濃度までＤＭＳＯを用いて試験化合物を希釈した。アッセイ毎に１μｌの試験化合物を加え、陰性対照（どの試験化合物も受け取っていない試料）には、１μｌのＤＭＳＯを加える。
２．蒸留Ｈ_２Ｏを用いて６μＭの基質ペプチド（Ｔｙｒ８７）を１：１に希釈し、アッセイ毎に１５μｌを加える。
３．ＶＥＧＦ−Ｒ２酵素を−８０℃から氷に素早く移す。酵素を放置して、氷上において溶かす。
４．２．２μｇのＶＥＧＦ−Ｒ２酵素を酵素チューブに取る。
５．２．５ｍｌの４×ＨＴＳｃａｎ（商標）チロシンキナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５の２４０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１２μＭのＮａ_３ＶＯ_４）に１０μｌのＤＴＴを加えて、ＤＴＴ／キナーゼ緩衝液を作る。
６．酵素チューブのそれぞれに０．７５ｍｌのＤＴＴ／キナーゼ緩衝液を移して、４×反応混液を作る。７．５μｌの４×反応混液をアッセイ毎に加える。
７．４９８μｌの蒸留Ｈ_２Ｏに２μｌのＡＴＰを加え、アッセイ毎に７．５μｌを取る。
３０μｌ反応用の最終アッセイ条件
６０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５
５ｍＭのＭｇＣｌ_２
５ｍＭのＭｎＣｌ_２
３μＭのＮａ_３ＶＯ_４
１．２５ｍＭのＤＴＴ
１０μＭのＡＴＰ
１．５μＭの基質ペプチド
２２ｎｇのＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼ
８．２５℃において反応チューブを３０分間に渡ってインキュベートする。
９．３０μｌのアッセイ停止緩衝液（５０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）を加えて、反応を停止する。
１０．２５μｌの各反応および７５μｌの蒸留Ｈ_２Ｏを９６穴ストレプトアビジン被覆プレートに移し、かつ室温において６０分間に渡って振とうしながらインキュベートする。
１１．２００μｌ／穴のＰＢＳ−Ｔ緩衝液を用いて３回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
１２．１次抗体であるホスホチロシンｍＡｂ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）を、１％のＢＳＡを有するＰＢＳ−Ｔにおいて１：１０００に希釈する。希釈した１００μｌの１次抗体を穴のそれぞれに加える。
１３．室温において６０分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
１４．段階１１．において上述したように洗浄する。
１５．ヨーロピウム標識抗マウスＩｇＧを、１％のＢＳＡを有するＰＢＳ−Ｔにおいて１：５００に希釈する。希釈された１００μｌの抗体を穴のそれぞれに加える。
１６．室温において３０分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
１７．２００μｌ／穴のＰＢＳ−Ｔ緩衝液を用いて５回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
１８．１００μｌ／穴のＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）増強溶液を加える。
１９．室温において５分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
２０．６１５ｎｍの蛍光放射を、適切な時間分解プレート読み取り器を用いて検出する。
阻害率（ＩＲ）％の計算＝１００−１００＊（Ｘ−Ｂ）／（Ｘ−Ｂ）
Ｘ＝試験化合物を含む穴の蛍光値
Ｎ＝陰性対照
Ｂ＝ブランク。

ＩＣ_５０値は、異なる濃度勾配における化合物のＩＲから導かれ得る。

本発明の方法の活性
本発明の化合物の生化学活性は、上述したアッセイを用いて試験される。ＩＣ_５０値は、測定され、かつ以下の表に示されている。

実施例３：細胞増殖阻害ＥＧＦＲアッセイ
以下のインビトロにおけるアッセイは、内皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）高発現ホモサピエンス癌細胞−Ａ４３１細胞の増殖阻害（細胞毒性）に対する、本発明の異なる化合物の活性および影響を決定するために使用され得る。

本明細書に記載されている細胞アッセイは、インビトロにおけるＥＧＦＲを介した癌細胞に対する抗血管新生および増殖阻害の活性ならびに影響の化合物を測定する。影響および活性は、癌細胞を死に至らしめるＩＣ_５０値によって表される。当該アッセイに関する通常の手段は、以下の通りである。ＥＧＦＲを高発現するホモサピエンス細胞が、選ばれ、かつ好適な濃度（例えば、５０００細胞／ｍｌの培地）において９６穴培養プレートに播かれる。それから、細胞は、細胞が約８５％の密度になるまで、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）培養器において培養される。それから、細胞培養培地は、系列濃度（通常、６つから７つの濃度）において加えられている試験化合物を有する新しい培地と交換される。それから、細胞は、培養に戻され、かつ連続する７２時間に渡って培養される。７２時間後に、化合物にさらされた細胞、および対照細胞は、スルホローダミン Ｂ（ＳＲＢ）法を用いて、それらの増殖について評価される。試験細胞に関する化合物のＩＣ_５０は、系列濃度の試験化合物の阻害率のデータによって計算される。

材料および方法
ａ．ジメチルスルホキシド（Ｓｉｎｏｐｈｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔ ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号 Ｔ２００５０８０６）。
ｂ．Ａ４３１細胞（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙから購入した）。
ｃ．ファルコン１００ｍｍ細胞培養プレート（Ｂａｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ， Ｂａｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｓｏｎ ａｎｄ ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号 １８６７７）。
ｄ．コーニング９６穴培養クラスター（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、カタログ番号 ３５９９）。
ｅ．フィッシャーピペット（Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号 ０３−６９２−１６４）。
ｆ．ＤＭＥＭ／Ｆ１２細胞培地（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号 １２４００−０２４）。
ｇ．オーストラリア原産のウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号 １００９９−１４１）。
ｈ．リン酸緩衝生理食塩水（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号 １００１０−０７２）。
ｉ．０．２５％のトリプシン−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号 ２５２００−０５６）。
ｊ．スルホローダミン Ｂ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号 ３５２０−４２−１）。
ｋ．酢酸（Ｓｉｎｏｐｈｍａ ｃｈａｍｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔ ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号 Ｔ２００６０５０８）。
ｌ．トリクロロ酢酸（Ｓｉｎｏｐｈｍａ ｃｈａｍｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔ ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号 Ｔ２００６０３０５）。
ｍ．トリス塩基（Ａｍｒｅｓｃｏ、カタログ番号 ０８２６）。
ｎ．クラスＩＩ Ａ／Ｂ３ 生物学安全キャビネット（ＴｈｅｒｍｏＦｏｒｍａ Ｃａｔａｌｏｇ ＨＢ００５３−０３）。
ｏ．シリーズＩＩ 水ジャケット付き培養器（ＴｈｅｒｍｏＦｏｒｍａ モデル：３１１１）。
ｐ．遠心分離機（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍａｒａｔｈｏｎ ８ｋ、カタログ番号 ００２７−０２）。
ｑ．ノヴァスタープレート読み取り器（ＢＧＭ Ｌａｂｔｅｃｈ、カタログ番号 ７００−００８１）。
ｒ．オービタルシェーカー（Ｑｉｌｉｎｂｅｉｅｒ、カタログ番号 ＴＳ−１）。

手順
１．１００ｍｍのコーニング培養プレートにおける成長培地（１０％のＦＢＳを補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２）において、３７℃、５％のＣＯ_２において密集するまでＡ４３１細胞を培養する。
２．１００ｍｍプレートにおけるＡ４３１細胞を、ＰＢＳを用いて洗浄し、トリプシン処理によって細胞を回収し、かつバックグラウンドとして６穴／各プレートをからのまま残して、５００００細胞／穴の濃度においてコーニング細胞培養プレートに細胞を播いた。
３．８５％に密集するまで３７℃、５％のＣＯ_２において播かれた９６穴プレートを培養する。
４．候補化合物を２０ｍＭの濃度まで溶解するＤＭＳＯを用いて化合物のストック溶液を調整する。それからＤＭＳＯを用いて、試験化合物溶液の重大な濃度（すなわち、２ｍＭ、１ｍＭ、０．２ｍＭ、２０μＭ、２μＭ、０．２μＭ）までストック溶液を希釈する。
５．細胞培養培地（この場合には、ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％のＦＢＳ）を用いて、上記において調製した化合物溶液を希釈する。ＤＭＳＯ系列濃度化合物溶液のそれぞれは、９５μｌの培養培地に対して５μｌのＤＭＳＯ化合物溶液を加えることによって、２０倍まで希釈され、それからボルテックスによって十分に混合する。これは、Ａ４３１細胞がさらされるＤＭＳＯ濃度が０．５％を超えないことを保証する。
６．Ａ４３１細胞がディッシュの底に付着し、かつ約８５％の密度になった後に、１０％のＦＢＳを加えた新しいＤＭＥＭ／Ｆ１２と培養培地を変える。それから、１８０μｌの培地を加えた各穴は、段階５において調製した試験化合物の２０μｌの培地溶液を各穴に加える。対照群細胞に対して、０．５％の純粋なＤＭＳＯを含有する２０μｌの培養培地を加える。したがって、Ａ４３１細胞は、１００μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭおよび０．００１μＭの系列最終濃度における、各試験化合物にさらされる。各９６穴プレート、われわれは、対象細胞群とともに３つの化合物を試験することができる。
７．培養プレートを培養器に戻して、３７℃、５％のＣＯ_２において７２時間に渡って培養する。
８．７２時間後に、培養器から無菌の作業域に培養物を移す。
９．ＴＣＡに試薬品位の水を加えることによって固定液（５０％のトリクロロ酢酸−ＴＣＡ）を調製し、培養培地の上に５０μｌの冷やしたＴＣＡ溶液をゆっくりと層にすることによって細胞を固定する。
１０．４℃において１時間に渡ってインキュベートし、そしてそれから水を用いて数回すすいで、ＴＣＡ、血清タンパク質などを取り除く。プレートは風乾し、かつ使用するまで保存する。平凡なバックグラウンドの最適密度は、細胞なしで培養培地を用いてインキュベートされた穴において測定される。
１１．１０％の酢酸溶液を用いて、０．４％のスルホローダミン Ｂ溶液を調製する。９６穴プレートの各穴に５０μｌのスルホローダミン Ｂ溶液を加える。
１２．細胞を放置して、３０分間に渡って染色する。
１３．１０％の酢酸の洗浄溶液を調製する。染色期間が終わると、染料が取り除かれ、かつ細胞は素早く１％の酢酸を用いてすすがれる。組み込まれていない染料が取り除かれるまで繰り返す。洗浄回数を最小限度にとどめて、タンパク質結合染料の脱離を低減する。すすがれた後に、培養物は、水分が見えなくなるまで風乾される。
１４．それから、組み込まれた染料は、元の培養培地と等しい量のスルホローダミン Ｂ可溶化溶液（１０ｍＭのＴｒｉｓ）に可溶化される。培養物を放置して、室温において５分にわたって静止する。旋回シェーカーにおいてゆっくり攪拌して、染料の混合を促進する。
１５．プレート読み取り器（ＢＧＭ）を用いて、５６５ｎｍの波長における吸収を、分光光度法的に測定する。６９０ｎｍにおける９６穴プレートのバックグラウンド吸収を測定し、かつ５６５ｎｍにおける測定から差し引く。
１６．阻害率（ＩＲ）以下のように計算する：ＩＲ＝１００×（対照細胞の吸収−各濃度において試験化合物にさらした細胞の吸収）／対照細胞の吸収 ％。ＩＣ_５０値は、異なる濃度勾配における化合物のＩＲから導かれ得る。

本発明の化合物の活性
本発明の化合物の生物活性は、上述したアッセイを用いて試験される。ＩＣ_５０値が、測定され、かつ以下の表に示される。

ＥＧＦＲキナーゼアッセイ
インビトロにおけるＥＧＦＲキナーゼ活性は、以下に記載したように測定された。

材料および試薬
ａ．洗浄緩衝液（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液）：１×ＰＢＳ（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、４．３ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨを７．２にまで調整する）および０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０。
ｂ．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃１３６５９３）のＰＢＳ−Ｔ溶液。
ｃ．停止緩衝液：５０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０。
ｄ．ＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）ヨーロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）標識抗マウスＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ＡＤ０１２４）。
ｅ．ＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃１２４４−１０５）。
ｆ．ＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）ストレプトアビジン被覆９６穴イエロープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ＡＡＡＮＤ−０００５）。
ｇ．ＥＧＦＲキナーゼ（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１５ｍＭの還元化グルタチオン、および２０％のグリセロールに供給した）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃７９０８）。
ｈ．１０ｍＭのＡＴＰ溶液（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１３２５）。
ｉ．ＰＴＰ１Ｂ（Ｔｙｒ６６）ビオチン化ペプチド（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１３１０）。
ｊ．ホスホ−チロシンマウスｍＡｂ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃９４１１）。
ｋ．ＨＴＳｃａｎ（商標）チロシンキナーゼ緩衝液（４×）
１×キナーゼ緩衝液：
６０ｍＭのＨＥＰＥＳ
５ｍＭのＭｇＣｌ_２
５ｍＭのＭｎＣｌ_２
３μＭのＮａ_３ＶＯ_４
（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃９８０５）。
ｌ．１．２５ＭのＤＴＴ（１０００×）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。

手段
１．所望の最終アッセイ濃度までＤＭＳＯを用いて試験化合物を希釈した。アッセイ毎に１μｌの試験化合物を加え、陰性対照（どの試験化合物も受け取っていない試料）には、１μｌのＤＭＳＯを加える。
２．蒸留Ｈ_２Ｏを用いて６μＭの基質ペプチド（Ｔｙｒ６６）を１：１に希釈し、アッセイ毎に１５μｌを加える。
３．ＥＧＦＲ酵素を−８０℃から氷に素早く移す。酵素を放置して、氷上において溶かす。
４．２．３μｇのＥＧＦＲ酵素を酵素チューブに取る。
５．２．５ｍｌの４×ＨＴＳｃａｎ（商標）チロシンキナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５の２４０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１２μＭのＮａ_３ＶＯ_４）に１０μｌのＤＴＴを加えて、ＤＴＴ／キナーゼ緩衝液を作る。
６．酵素チューブのそれぞれに０．７５ｍｌのＤＴＴ／キナーゼ緩衝液を移して、４×反応混液を作る。７．５μｌの４×反応混液をアッセイ毎に加える。
７．４９６μｌの蒸留Ｈ_２Ｏに４μｌのＡＴＰを加え、アッセイ毎に７．５μｌを取る。
３０μｌ反応用の最終アッセイ条件
６０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５
５ｍＭのＭｇＣｌ_２
５ｍＭのＭｎＣｌ_２
３μＭのＮａ_３ＶＯ_４
１．２５ｍＭのＤＴＴ
２０μＭのＡＴＰ
１．５μＭの基質ペプチド
３０ｎｇのＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼ
８．２５℃において反応チューブを４５分間に渡ってインキュベートする。
９．３０μｌのアッセイ停止緩衝液（５０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）を加えて、反応を停止する。
１０．２５μｌの各反応および７５μｌの蒸留Ｈ_２Ｏを９６穴ストレプトアビジン被覆プレートに移し、かつ室温において６０分間に渡って振とうしながらインキュベートする。
１１．２００μｌ／穴のＰＢＳ−Ｔ緩衝液を用いて３回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
１２．１次抗体であるホスホチロシンｍＡｂ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）を、１％のＢＳＡを有するＰＢＳ−Ｔにおいて１：１０００に希釈する。希釈した１００μｌの１次抗体を穴のそれぞれに加える。
１３．室温において６０分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
１４．段階１１．において上述したように洗浄する。
１５．ヨーロピウム標識抗マウスＩｇＧを、１％のＢＳＡを有するＰＢＳ−Ｔにおいて１：５００に希釈する。希釈された１００μｌの抗体を穴のそれぞれに加える。
１６．室温において３０分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
１７．２００μｌ／穴のＰＢＳ−Ｔ緩衝液を用いて５回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
１８．１００μｌ／穴のＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）増強溶液を加える。
１９．室温において５分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
２０．６１５ｎｍの蛍光放射を、適切な時間分解プレート読み取り器を用いて検出する。
阻害率（ＩＲ）％の計算＝１００−１００＊（Ｘ−Ｂ）／（Ｘ−Ｂ）
Ｘ＝試験化合物を含む穴の蛍光値
Ｎ＝陰性対照
Ｂ＝ブランク。

ＩＣ_５０値は、異なる濃度勾配における化合物のＩＲから導かれ得る。

本発明の化合物の活性
本発明の化合物の生化学活性は、上述したアッセイを用いて試験される。ＩＣ_５０値は、測定され、かつ以下の表に示されている。

実施例５：ＨＥＲ−２キナーゼアッセイ
酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）が実施されて、インビトロにおけるＨＥＲ−２のキナーゼ活性を測定した。

材料および方法
ａ．洗浄緩衝液（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液）：１×ＰＢＳ（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、４．３ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨを７．２にまで調整する）および０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０。
ｂ．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃１３６５９３）のＰＢＳ−Ｔ溶液。
ｃ．停止緩衝液：５０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０。
ｄ．ＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）ヨーロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）標識抗マウスＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ＡＤ０１２４）。
ｅ．ＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃１２４４−１０５）。
ｆ．ＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）ストレプトアビジン被覆９６穴イエロープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ＡＡＡＮＤ−０００５）。
ｇ．ＨＥＲ−２／ＥｒｂＢ２キナーゼ（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１５ｍＭの還元化グルタチオン、および２０％のグリセロールに供給した）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃ＰＶ３３６６）。
ｈ．１０ｍＭのＡＴＰ溶液（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃９８０４）。
ｉ．ＦＬＴ３（Ｔｙｒ５８９）ビオチン化ペプチド（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１３０５）。
ｊ．ホスホ−チロシンマウスｍＡｂ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃９４１１）。
ｋ．ＨＴＳｃａｎ（商標）チロシンキナーゼ緩衝液（４×）
１×キナーゼ緩衝液：
６０ｍＭのＨＥＰＥＳ
５ｍＭのＭｇＣｌ_２
５ｍＭのＭｎＣｌ_２
３μＭのＮａ_３ＶＯ_４
（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃９８０５）。
ｌ．１．２５ＭのＤＴＴ（１０００×）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。

手段
１．所望の最終アッセイ濃度までＤＭＳＯを用いて試験化合物を希釈した。アッセイ毎に１μｌの試験化合物を加え、陰性対照（どの試験化合物も受け取っていない試料）には、１μｌのＤＭＳＯを加える。
２．蒸留Ｈ_２Ｏを用いて６μＭの基質ペプチド（Ｔｙｒ５８９）を１：１に希釈し、アッセイ毎に１５μｌを加える。
３．ＨＥＲ−２酵素を−８０℃から氷に素早く移す。酵素を放置して、氷上において溶かす。
４．４．５μｇのＨＥＲ−２酵素を酵素チューブに取る。
５．２．５ｍｌの４×ＨＴＳｃａｎ（商標）チロシンキナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５の２４０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１２μＭのＮａ_３ＶＯ_４）に１０μｌのＤＴＴを加えて、ＤＴＴ／キナーゼ緩衝液を作る。
６．酵素チューブのそれぞれに０．７５ｍｌのＤＴＴ／キナーゼ緩衝液を移して、４×反応混液を作る。７．５μｌの４×反応混液をアッセイ毎に加える。
７．４９６μｌの蒸留Ｈ_２Ｏに４μｌのＡＴＰを加え、アッセイ毎に７．５μｌを取る。
３０μｌ反応用の最終アッセイ条件
６０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５
５ｍＭのＭｇＣｌ_２
５ｍＭのＭｎＣｌ_２
３μＭのＮａ_３ＶＯ_４
１．２５ｍＭのＤＴＴ
２０μＭのＡＴＰ
１．５μＭの基質ペプチド
４５ｎｇのＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼ
８．２５℃において反応チューブを６０分間に渡ってインキュベートする。
９．３０μｌのアッセイ停止緩衝液（５０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）を加えて、反応を停止する。
１０．２５μｌの各反応および７５μｌの蒸留Ｈ_２Ｏを９６穴ストレプトアビジン被覆プレートに移し、かつ室温において６０分間に渡って振とうしながらインキュベートする。
１１．２００μｌ／穴のＰＢＳ−Ｔ緩衝液を用いて３回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
１２．１次抗体であるホスホチロシンｍＡｂ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）を、１％のＢＳＡを有するＰＢＳ−Ｔにおいて１：１０００に希釈する。希釈した１００μｌの１次抗体を穴のそれぞれに加える。
１３．室温において６０分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
１４．段階１１．において上述したように洗浄する。
１５．ヨーロピウム標識抗マウスＩｇＧを、１％のＢＳＡを有するＰＢＳ−Ｔにおいて１：５００に希釈する。希釈された１００μｌの抗体を穴のそれぞれに加える。
１６．室温において３０分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
１７．２００μｌ／穴のＰＢＳ−Ｔ緩衝液を用いて５回、洗浄する。ペーパータオル上においてプレートを軽くたたいて、余分な液体を取り除く。
１８．１００μｌ／穴のＤＥＬＩＦＩＡ（登録商標）増強溶液を加える。
１９．室温において５分間に渡って、振とうしながらインキュベートする。
２０．６１５ｎｍの蛍光放射を、適切な時間分解プレート読み取り器を用いて検出する。
阻害率（ＩＲ）％の計算＝１００−１００＊（Ｘ−Ｂ）／（Ｘ−Ｂ）
Ｘ＝試験化合物を含む穴の蛍光値
Ｎ＝陰性対照
Ｂ＝ブランク。

ＩＣ_５０値は、異なる濃度勾配における化合物のＩＲから導かれ得る。

本発明の化合物の活性
本発明の化合物の生化学活性は、上述したアッセイを用いて試験される。ＩＣ_５０値は、測定され、かつ以下の表に示されている。

Claims (23)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ＸおよびＹの両方がＣであり；
   Ｒ_１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリオキシル（ａｒｙｏｘｙｌ）、−ＣＯＯＲ_９、−ＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_９）（ＯＲ_１０）から選択され；
   Ｒ_２がＨであり；
   Ｒ_３が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され（ここで、当該アルキル、当該アリールまたは当該アラルキルが任意に、１つ以上のハロゲンおよび水酸基によって置換される）；
   Ｒ_４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＲ_１１、−［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｒＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０から選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択される１つ以上の基によって任意に置換される）；
   Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される（ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが任意に、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結びつけられて４から８員環を形成する原子と共に選ばれ（ここで、５から８員環がさらに任意に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つから３つの異種原子を含み得、かつそのようにして形成された４から８員環がそれぞれ任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_１１が水素またはアルキルであり；
   ｎが２−６であり；かつ
   ｒが１−６である）
   の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。
2. 上記化合物が式（Ｉａ）：
   

   

   ＸおよびＹの両方がＣであり；
   Ｒ３が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され（ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ独立して任意に、１つ以上のハロゲンおよび水酸基によって置換されている）；
   Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＲ_１１、−［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｒＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０から選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、−ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される（ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結びつけられて４から８員環を形成する原子と共に選ばれ（ここで、５から８員環がさらに任意に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つから３つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された４から８員環がそれぞれ任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_１１が水素またはアルキルであり；
   ｎが２−６であり；かつ
   ｒが１−６である）
   を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。
3. 上記化合物が式（Ｉｂ）：
   

   

   Ｒ３が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され（ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ独立して任意に、１つ以上のハロゲンおよび水酸基によって置換されている）；
   Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＲ_１１、−［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｒＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０から選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルコキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、水酸基、−ＯＲ_９、−Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｒＲ_１１、−ＳＲ_９、−ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＳＯＲ_９、−ＳＯ_２Ｒ_９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_９、−ＳＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_９Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＯＲ_９、−ＮＲ_９ＣＯＲ_１０、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＣＯ_２Ｒ_９、−ＯＣＯ_２ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される（ここで、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アルコキシルおよびハロゲンから構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意に、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結びつけられて４から８員環を形成する原子と共に選ばれ（ここで、５から８員環がさらに任意に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つから３つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された４から８員環が任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_１１が水素またはアルキルであり；
   ｎが２−６であり；かつ
   ｒが１−６である）
   を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。
4. 上記化合物が：
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（７−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル}−ホルムアミド
   Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル}−アセトアミド
   ２−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル}−ホルムアミド
   Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル}−アセトアミド
   Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホンアミド
   Ｎ−{３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−アセトアミド
   ２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−{５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル}−アセトアミド
   Ｎ−{５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル}−アセトアミド
   ２−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（７−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−{３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホルアミド
   Ｎ−{３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル}−アセトアミド
   ２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−アセトアミド
   ２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド
   ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−メトシキ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド
   ２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド
   Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
   ２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド
   Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
   ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド
   ２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（４−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド
   ２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［５−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   （Ｓ）−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
   （Ｓ）−Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
   （Ｓ）−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
   （Ｓ）−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
   ３−メチル−２−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
   Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
   Ｎ−｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
   ５−（２−エチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ホルムアミド
   Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
   ５−（２−エチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−ヒドロキシメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン リンゴ酸塩
   ２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン リンゴ酸塩
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン リンゴ酸塩
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン 乳酸塩
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン マレイン酸塩、および
   ５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン メシラート
   からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。
5. ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
   ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
   ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［３−メチル−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
   ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
   ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
   Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
   Ｎ−｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メトキシアセトアミド
   ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−［５−フルオロ−２−オキソ−３−（４−オキソ−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
   ２−［５−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド
   ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル）−３−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
   ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
   からなる群から選択される化合物。
6. 薬学的に受容可能な上記塩が、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸の群から選択される酸を用いて形成される塩である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。
7. 薬学的に受容可能な担体に加えて、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を少なくとも備える薬学的組成物。
8. 請求項１に記載の化合物の合成における中間体である、以下の式（ＩＩ）：
   

   

   （ここで、
   Ｒ_２が、Ｈであり；
   Ｒ_３が、アルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルから選択され（ここで、当該アルキル、当該アリールおよび当該アラルキルがそれぞれ任意に、１つ以上のハロゲンおよび水酸基によって置換されている）；
   Ｒ_４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＲ_１１、−［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｒＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_１０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０から選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、および−ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意に、アルキル、アリール、水酸基、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルから構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結びつけられて４から８員環を形成する原子と共に選ばれ（ここで、５から８員環がさらに任意に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つから３つの異種原子を含み、かつそのようにして形成された４から８員環が任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、水酸基、アミノ、アミド基、シアノ、アルコキシル、アリオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲンおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から構成される１つ以上の基によって置換される）；
   Ｒ_１１が水素またはアルキルであり；
   Ｒ_１２が水素またはアルデヒドであり；
   ｎが２−６であり；かつ
   ｒが１−６である）
   を有する化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩。
9. １から２ｍｌ／ｍｏｌの２−オキシインドールの溶媒において、ピリジンまたはトリエチルアミンを含む塩基の存在の下に、オキシインドールをアルデヒドまたはケトンと反応させることを包含し、かつその後に混合物が約２から約１２時間、加熱される（ここで、当該アルデヒドが以下の構造：
   

   

   を有し、かつオキシインドールが以下の構造：
   

   

   を有する（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＹの定義は、請求項１において同様に定義されたものと同じである））請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
10. １つ以上のプロテインキナーゼの修飾に影響される哺乳類のプロテインキナーゼ関連障害を処置する薬物の調製における請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の利用。
11. 上記薬物が、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生剤（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｉｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗体、細胞毒素、抗ホルモン、抗アンドロゲン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される他の抗癌剤と併用して、プロテインキナーゼ関連障害を処置する請求項１０に記載の利用。
12. １つ以上のプロテインキナーゼの修飾に影響される哺乳類のプロテインキナーゼ関連障害を処置する薬剤の調製における請求項７に記載の組成物の利用。
13. 上記組成物が、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗体、細胞毒素、抗ホルモン、抗アンドロゲン、およびこれらの混合物からなる群から選択される他の抗癌剤をさらに包含する、プロテインキナーゼ関連障害の処置に使用される請求項１２に記載の利用。
14. 請求項８に記載の式（ＩＩ）：
    

    

    の中間体の製造方法であって、
    ピロールトリエステルＩＩａが、特定の温度において第１の塩基によって選択的に加水分解されて、ピロール酸ジエステルＩＩｂをもたらし；
    

    

    かつピロールアミンエステルＩＩｃが、溶媒中において第２の塩基とともに加熱されて、ピロロ融合ラクタムの環化産物ＩＩｄをもたらす
    

    

    （ここで、当該第１の塩基が、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、または水酸化カリウム水溶液から選択され；かつ当該第２の塩基が、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ｔ−ＢｕＯＫまたはトリメチルアルミニウムから選択され；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２の定義は、請求項８において定義されたものと同じである）
    ことを包含する式（ＩＩ）の中間体の製造方法。
15. 上記溶媒がトルエンまたはグリコールである請求項１４に記載の方法。
16. ピロールトリエステルＩＩａの選択的な加水分解の温度が、１０℃〜５０℃である請求項１４に記載の方法。
17. 請求項８に記載の式（ＩＩ）：
    

    

    の中間体の製造方法であって、
    ピロールアミンエステルＩＩｅが、塩基と共に９５％エタノールにおいて反応温度まで加熱されて、ピロロラクタムの環化産物ＩＩｆをもたらす；
    

    

    （ここで、当該塩基が、水酸化リチウムまたは炭酸カリウムから選択され；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２の定義は、請求項８において定義されたものと同じである）
    ことを包含する式（ＩＩ）の中間体の製造方法。
18. 上記反応温度が、３５℃〜８０℃である請求項１７に記載の方法。
19. 請求項８に記載の式（ＩＩ）：
    

    

    の中間体の製造方法であって、
    ピロールアミンエステルＩＩｇが、塩基と共に９５％エタノールにおいて反応温度まで加熱されて、ピロロラクタムの環化産物ＩＩｈをもたらす；
    

    

    （ここで、当該塩基が、水酸化リチウム、炭酸カリウムから選択され；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２の定義は、請求項８において定義されたものと同じである）
    ことを包含する式（ＩＩ）の中間体の製造方法。
20. 上記反応温度が、３５℃〜８０℃である請求項１９に記載の方法。
21. 請求項８に記載の式（ＩＩ）：
    

    

    の中間体の製造方法であって、
    トリフルオロメチルアミンエステルＩＩｉおよびラクタムケトンＩＩｊが、酢酸においてクノル（ｋｎｏｒｒ）環化によって反応されて、トリフルオロメチルピロロラクタムＩＩｋを生じ
    

    

    トリフルオロメチルピロロラクタムＩＩｋが、ジメチルホルムアミドにおいて水素化ナトリウムおよびＲ_４Ｂｒによって選択的にアルキル化されて、化合物ＩＩＬをもたらし；
    

    

    当該化合物ＩＩＬが、特定の温度において、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンにおいて水素化リチウムアルミニウム、またはＤＩＢＡＬ−Ｈといった還元剤を用いて反応されて、ヒドロキシルピロロラクタムＩＩｍを得；
    

    

    ヒドロキシピロロラクタムＩＩｍが、ＤＭＳＯにおいてパラトルエンスルホン酸および酸化剤としての２−ヨードキシ安息香酸を用いて酸化されて、アルデヒドピロロラクタムＩＩｎをもたらし；
    

    

    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２の定義は、請求項８における定義と同じである
    ことを包含する式（ＩＩ）の中間体の製造方法。
22. クノル環化の上記温度が、１００℃〜１４０℃である請求項２１に記載の方法。
23. 還元の上記特定の温度が、−５℃〜２５℃である請求項２２に記載の方法。