CN102146082A - 吡咯并n杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吡咯并N杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言,本发明涉及式(I)所示的(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐,其制备方法以及作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及吡咯并N杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用,特别是(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的可药用盐及其制备方法,以及作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术
信号传导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部,使细胞做出应答,实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶(PKs)在这一过程中有着重要作用。PKs可分为酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化,STKs可磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可分为受体型(receptor tyrosine kinase,RTKs)和非受体型(non-receptortyrosine kinase)。
RTKs家族又可划分为许多亚族,主要包括(1)ErbB(Her)家族,包括EGFR(Her-1),Her-2,Her-3,Her-4;(2)胰岛素受体家族,包括胰岛素受体IR、胰岛素样生长因子I受体(IGF1R)等;(3)III型家族,包括血小板衍生生长因子受体PDGFR,干细胞因子SCFR(c-Kit)等。此外,肝细胞生长因子受体c-Met,血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族。它们作为信号传递者在调节细胞增殖和分化凋零方面均起着关键作用。(Schlessinger and Ullrich,Neuron 1992,9,383)。
EGFR亚族是RTKs家族的重要的成员之一,该家族受体通过配体介导的受体间同型或异型二聚化过程完成激活,二聚化使受体胞内催化区的酪氨酸残基磷酸化,并可作为后续信号分子的结合位点进而激活诸如丝裂原激活蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇激酶(PI-3激酶)等胞内信号级联,最终实现细胞对信号的应答。在大部分人类实体肿瘤中,如乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、卵巢癌、胰腺癌等,均存在EGFR和/或Her-2发生突变而异常活化或过度表达的情况,从而使其与肿瘤发生发展的关联性得到了确认。
RTKs Class III亚族的血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和c-Kit,与ErbB家族类似,也通过二聚化过程活化后传递信号。该家族成员与肿瘤细胞的分化,增殖迁移以及血管生成过程密切相关。例如在小细胞支气管癌、黑素瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤中,c-Kit都存在高度表达或突变(参见Schǔtte et al.,innovartis3/2001)。尤其在是胃肠道胶质瘤(GIST),基因突变可使c-Kit受体持续活化,促使细胞分裂率增加,进而导致基因组不稳定诱发癌变。(参见Weber等,J.Clin.Oncol.22(14S),9642(2004))
RTKs的另一重要成员是血管内皮生长因子受体(VEGFR)。VEGFR与血管生成过程直接相关,它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移,促进毛细血管生成,形成超渗透不成熟的血管网络,为肿瘤生长提供营养。除了促血管生成活性,VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直接通过pro-survival机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中,如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有大量表达,因此通过抑制VEGFR活性而实现抑制肿瘤生长对于肿瘤治疗有很大的应用价值。
此外,作为RTKs家族成员的肝细胞生长因子受体c-Met(HGFR),经文献证实其与肿瘤生成、侵袭和转移,细胞运动性增强等也密切相关(参见Ma,P.C等(2003b).Cancer Metastasis Rev,22,309-25;Maulik,G.等(2002b).Cytokine GrowthFactor Rev,13,41-59)。
肿瘤细胞的主要特征是基因组损伤和信号调节通路的失控。基因组损伤导致部分关键调节蛋白的生物功能发生改变或丧失,进而使信号传导过程遭到破坏,异常的信号通路使得肿瘤细胞能够在基因损伤的状态下继续存活和增殖。作为实现这些调节过程的根本,PTKs与肿瘤的发生和发展密切相关,因而成为重要的肿瘤治疗靶点。人们希望通过抑制RTKs中的一种或者多种,有效地改善和治疗由RTKs介导的细胞非正常增殖而造成的生理紊乱。
WO2008/138232中公开了一类新型的吡咯并N杂环类衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用,其中公开的实施例53为式(I)所示的(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮。
本申请人发现式(I)化合物在常规溶剂中溶解性差,不利于被制备成药用剂型,并且降低了化合物的体内生物利用度,因此迫切需要开发式(I)化合物的新形式,解决这类化合物溶解性差,药代吸收差的问题,以适合于常规制剂工艺。
本发明的目的是提供式(I)化合物的可药用的盐形式,从而改善其物理化学性质和药代学特征。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物的可药用的盐,以及制备该盐的方法。优选地,式(I)化合物的马来酸盐相对其它盐和式(I)化合物本身在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面的优势。
本发明第一方面涉及式(I)所示的(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐,其中所述的盐为本领域常规的无机盐或者有机盐,进一步的,所述的无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐,优选盐酸盐;所述的有机盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐或苹果酸盐,优选苹果酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。尤其是其马来酸盐,其相对于其它盐和式(I)化合物本身在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面更具优势。
本发明第二方面涉及(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐的制备方法,该化合物的制备可根据本领域常规的成盐方法制备。具体而言,所述方法包括将(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮与相应的酸成盐的步骤,其中所述的酸为选自磷酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、三氟醋酸、富马酸、柠檬酸、枸橼酸、苯磺酸、苯甲酸、萘磺酸、乳酸或苹果酸的无机酸或有机酸。
本发明第三方面涉及一种药物组合物,其含有治疗有效剂量的(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐以及可药用的载体。
本发明的第四方面涉及(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐或其药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。其中所述与蛋白质激酶有关的疾病选自与VEGFR-2,EGFR,HER-2,PDGFR,c-Kit,c-Met,或FGFR相关的疾病,其中所述的疾病为癌症,选自肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
本发明的第五方面涉及一种治疗与蛋白质激酶有关的疾病的方法,该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐及其药物组合物。
本发明的第六方面涉及(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐或其药物组合物在制备蛋白质激酶抑制剂的药物中的用途,其中所述的蛋白激酶选自VEGFR-2,EGFR,HER-2,PDGFR,c-Kit,c-Met或FGFR。
本发明的第七方面涉及(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐或其药物组合物作为治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物,其中所述的疾病为癌症,选自肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
经试验比较,式(I)化合物的马来酸盐在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面优于其它盐和式(I)化合物本身。
本发明关键原料式(I)化合物的合成方法
式(I)所示的(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮的合成方法根据WO2008/138232中公开的实施例53所述的方法制备,因此将该公开内容作为参考文献。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明,但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d-DMSO),内标为四甲基硅烷(TMS),化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号:FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的,并且可以在市场上购买到,购买自ABCR GmbH& Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company等公司,或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明,反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明,反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度,为20℃~30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC),反应所使用的展开剂的体系有:二氯甲烷和甲醇体系,正己烷和乙酸乙酯体系,石油醚和乙酸乙酯体系,丙酮,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括:A:二氯甲烷、甲醇和丙酮体系,B:正己烷和乙酸乙酯体系,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节,也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
实施例1
(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲
基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮马来酸盐
第一步
5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯
将3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1a(30g,0.11mol)搅拌下溶解于300mL四氢呋喃中,加入360mL醋酸和300mL水。搅拌均匀,一次性加入硝酸铈胺(246g,0.45mol)。搅拌反应0.5小时。将反应液倒入800mL冰水中,搅拌0.5小时,过滤,固体真空干燥,得到标题标题产物5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1b(31.13g,浅黄色固体),产率:98%。
MS m/z(ESI):282.0[M+1]
第二步
5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯
将5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1b(23g,81.7mmol)和(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(34.66g,99.4mmol)搅拌下溶解于450mL四氢呋喃中,搅拌反应12小时。反应液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题产物5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1c(24g,浅黄色固体),产率:84%。
MS m/z(ESI):352.1[M+1]
第三步
5-(2-乙氧羰基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯
氢气氛下,将5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1c(24g,68.3mmol)搅拌下溶解于180mL无水乙醇中,加入2.44g 10%钯/碳,搅拌反应12小时。过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,收集滤液,减压浓缩,得到标题产物5-(2-乙氧羰基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1d(23g,白色固体),产率:95%。
MS m/z(ESI):354.4[M+1]
第四步
5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯
将5-(2-乙氧羰基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1d(23.6g,66.8mmol)搅拌下溶解于190mL四氢呋喃和90mL甲醇中,滴加80mL 10M氢氧化锂溶液,搅拌反应1小时。反应液减压浓缩。冰浴下,滴加2M盐酸至反应液pH为2。过滤,真空干燥后得到标题产物5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1e(24g,白色固体),产率:98%。
MS m/z(ESI):326.1[M+1]
第五步
5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯
将5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1e(9.75g,30mmol)搅拌下溶解于90mL无水四氢呋喃中。在-10~-5℃下,缓慢滴加90mL 1M硼烷的四氢呋喃溶液。室温下搅拌反应2~3小时。反应液减压浓缩,加入100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL乙酸乙酯,用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(100mL),无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩得到标题产物5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1f(9.2g,浅黄色油状物),产率:98%。
MS m/z(ESI):312.3[M+1]
第六步
5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯
将5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1f(9.20g,30mmol)搅拌下溶解于150mL二氯甲烷中。在-10℃下,依次滴加三乙胺(7mL,50mmol)和甲磺酰氯(3.5mL,45mmol)。室温搅拌反应4小时。加入少量冰水,依次用0.5M盐酸(80mL×2)、饱和碳酸钠溶液(80mL×2)、饱和食盐水洗涤(80mL),用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到标题产物5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1g(11.4g,棕色油状物),产率:99%。MS m/z(ESI):390.5[M+1]
第七步
(R)-4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉
将吗啡啉1h(8.7mL,0.1mol)搅拌下溶解于4.5mL叔丁醇中,冰浴下,滴加(R)-(-)-环氧氯丙烷(8.1mL,0.1mol),室温搅拌24小时。10℃下,滴加60mL 1.67M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液,搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩,残留物中加入50mL水,用二氯甲烷萃取(100mL×2),合并有机相,用饱和食盐水溶液洗涤(100mL),无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩得到标题产物(R)-4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉1i(12.7g,黄色油状物),产率:88.8%。
MS m/z(ESI):144.4[M+1]
第八步
(S)-1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇
冰浴下,将(R)-4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉1i(6.3g,44mmol)缓慢滴入450mL25%氨水中,室温搅拌反应18小时。反应液减压浓缩,得到标题产物(S)-1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇1j(7g,白色固体),产率:99%。
MS m/z(ESI):161.1[M+1]
第九步
(S)-5-[3-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
将5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯1g(1.13g,2.9mmol)搅拌下溶解于5.6mL二氯甲烷中,加入(S)-1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇1j(0.93g,5.8mmol)。搅拌反应12小时,继续于45℃下加热反应14小时。反应液中加入15mL饱和食盐水溶液,用二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物(S)-5-[3-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1k(600mg,无色油状物),产率:72.5%。MS m/z(ESI):454.2[M+1]
第十步
(R)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮
将(S)-5-[3-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1k(580mg,1.28mmol)搅拌下溶解于6mL甲苯中。冰浴下,滴加1.9mL 2M三甲基铝的甲苯溶液。回流反应24小时。反应液减压浓缩,加入20mL6M盐酸,搅拌20分钟。冰浴下,滴加12M氢氧化钠溶液至反应液pH为12,用二氯甲烷萃取(50mL×2),合并有机相,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物(R)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮1m(300mg,白色固体),产率:57.6%。
MS m/z(ESI):308.2[M+1]
第十一步
(R)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并[3,2-c]吖庚因-2-甲醛
将氯亚甲基二甲基氯化胺(130mg,0.98mmol)搅拌下溶解于3mL二氯甲烷中。0℃下,加入2mL(R)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮1m(300mg,0.98mmol)的二氯甲烷溶液。室温搅拌反应20分钟。依次加入10mL 12M氢氧化钠溶液和10mL饱和食盐水溶液,用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V∶V=10∶1)萃取(100mL×3),合并有机相,用饱和食盐水溶液洗涤(100mL),无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物(R)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并[3,2-c]吖庚因-2-甲醛1n(200mg,白色固体),产率:61%。
MS m/z(ESI):336.2[M+1]
第十二步
(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮
将(R)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并[3,2-c]吖庚因-2-甲醛1n(50mg,0.15mmol)搅拌下溶解于261μL乙醇中,加入5-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮(20mg,0.13mmol)和哌啶(7.3μL,0.074mmol)。80℃下,避光搅拌反应2小时。冷却至室温,过滤,真空干燥得到标题产物(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮1p(40mg,黄色固体),产率:57%。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]
1HNMR(400MHz,d-DMSO,ppm):δ13.73(s,1H),10.91(s,1H),7.76~7.78(m,1H),7.75(s,1H),6.91~6.94(m,1H),6.84~6.87(m,1H),4.72~4.73(d,1H),3.90(m,1H),3.75~3.79(dd,1H),3.57~3.59(t,4H),3.38~3.35(t,2H),3.14~3.19(dd,1H),2.92~2.95(t,2H),2.46(s,3H),2.42~2.51(m,4H),2.29~2.31(t,2H),2.08(m,2H)
第十三步
(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮马来酸盐
将(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮1p(731mg,1.56mmol)和马来酸(217mg,1.87mmol)搅拌下溶解于150mL甲醇中,在40℃下搅拌反应20分钟。过滤,滤液减压浓缩,加入50mL乙腈,回流反应20分钟。冷却至室温,过滤,得到(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮马来酸盐1(831mg,黄色固体),产率:91.1%。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]
1HNMR(400MHz,d-DMSO,ppm):δ13.76(s,1H),10.93(s,1H),7.77~7.80(m,1H),7.76(s,1H),6.93~6.98(m,1H),6.85~6.88(m,1H),6.05(s,2H),4.19(d,1H),3.63~3.84(m,4H),3.60~3.61(m,1H),3.43~3.46(m,4H),3.31(m,2H),3.13~3.18(m,3H),2.96~3.00(m,3H),2.48(s,3H),2.10~2.13(m,2H)
实施例2
(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲
基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮苹果酸盐
将(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮1p(469mg,1mmol)搅拌下溶解于15mL甲醇中,加入L-苹果酸(147mg,1.1mmol)。搅拌反应30分钟,反应液减压浓缩,加入120mL乙腈,回流反应1.5小时。冷却至室温,过滤,滤饼依次用冰乙腈(1mL×3)和冰乙醇洗涤(1mL×3),得到(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮苹果酸盐2(535mg,黄色固体),产率:88.8%。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]
1HNMR(400MHz,d-DMSO,ppm):δ13.73(s,1H),10.92(s,1H),7.75~7.79(m,2H),6.83~6.96(m,2H),4.91(s,1H),4.17~4.20(m,1H),3.95(m,1H),3.72~3.77(dd,1H),3.61(s,3H),3.20~3.37(m,4H),2.92~2.96(m,2H),2.39~2.62(m,14H),2.25(m,2H)
实施例3
(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲
基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮乳酸盐
将(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮1p(471mg,1mmol)搅拌下溶解于17mL甲醇和34mL二氯甲烷中,加入乳酸(90mg,1mmol),搅拌反应30分钟。减压浓缩,加入20mL乙腈,回流反应45分钟。冷却至室温,过滤,滤饼依次用冰乙腈(1mL×3)和冰乙醇洗涤(1mL×3),得到(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮乳酸盐3(502mg,黄色固体),产率:90%。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]
1HNMR(400MHz,d-DMSO,ppm):δ13.73(s,1H),10.92(s,1H),7.75~7.79(m,2H),6.92~6.94(m,1H),6.84~6.87(m,1H),4.74(d,1H),3.79~3.90(m,1H),3.75(dd,1H),3.59(s,3H),3.58(m,1H),3.32(m,2H),3.19(m,1H),2.95(m,2H),2.46(m,4H),2.45(m,8H),2.33(m,2H),2.26(m,2H)
实施例4
(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲
基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮甲磺酸盐
将(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮1p(470mg,1mmol)搅拌下溶解于8mL甲醇和16mL二氯甲烷中,加入甲磺酸(96mg,1mmol),搅拌反应30分钟。减压浓缩,加入10mL乙腈,回流反应30分钟。冷却至室温,过滤,滤饼依次用冰乙腈(1mL×3)和冰乙醇洗涤(1mL×3),得到(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮甲磺酸盐4(519mg,黄色固体),产率:92%。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]
1HNMR(400MHz,d-DMSO,ppm):δ13.77(s,1H),10.94(s,1H),9.66(s,1H),7.76~7.80(m,2H),6.85~6.97(m,2H),5.82(s,1H),4.22(s,1H),4.00(m,2H),3.83(m,3H),3.77(m,2H),3.58~3.61(m,3H),3.21~3.35(m,4H),3.13(m,2H),2.51(s,3H),2.33(s,3H),2.10(m,2H),1.1(m,2H)
实施例5
(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲
基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮盐酸盐
将(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮1p(486mg,1mmol)搅拌下溶解于5mL甲醇和8mL二氯甲烷中,加入2mL 5M氯化氢的1,4-二氧六环溶液,搅拌反应1小时。减压浓缩,加入50mL乙腈,回流反应1小时。冷却至室温,过滤,得到(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮盐酸盐5(459mg,黄色固体),产率:91%。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]
1HNMR(400MHz,d-DMSO,ppm):δ13.73(s,1H),10.91(s,1H),7.76~7.78(m,1H),7.75(s,1H),6.91~6.94(m,1H),6.84~6.87(m,1H),4.72~4.73(d,1H),3.90(m,1H),3.75~3.79(dd,1H),3.57~3.59(t,4H),3.38~3.35(t,2H),3.14~3.19(dd,1H),2.92~2.95(t,2H),2.46(s,3H),2.42~2.51(m,4H),2.29~2.31(t,2H),2.08(m,2H)
测试例:
溶解度测试
按照常规溶解度测定方法,测试式(I)化合物及其盐在三种不同系统中的溶解度:水,生理盐水及甲醇中,结果如表1所示:
表1:
结论:式(I)化合物的马来酸盐与其游离碱及其它盐相比溶解度明显改善。
药代动力学测试
测试例1本发明的化合物药代动力学测试
1、试验目的
以大鼠为受试动物,应用LC/MS/MS法测定了大鼠分别经灌胃给予式(I)化合物及其不同盐及尾静脉注射给予式(I)化合物马来酸盐后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为,评价其药动学特征,并考察其口服绝对生物利用度。
2、试验方案
2.1、试验药品
式(I)化合物,实施例1~5化合物
2.2、试验动物
健康成年SD大鼠28只,雌雄各半,平均分成7组,每组4只,购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司,动物生产许可证号:SCXK(沪)2008-0016。
2.3、仪器设备
TSQ Quantum Ultra AM三重四极杆质谱仪,美国Thermo Finnigan公司;
Agilent 1200高效液相色谱系统,美国Agilent公司。
2.4、药物配制
静脉注射组:称取适量药物,加入生理盐水溶解并稀释至终体积,使样品浓度为1.0mg/mL。
灌胃给药组:称取适量药物,加入0.5%CMC-Na超声制成1.0mg/mL混悬液,临用时配制并注意避光。
2.5、给药
健康成年SD大鼠28只,雌雄各半,平均分成7组,每组4只。禁食过夜后分别灌胃给药或尾静脉注射给予实施例1化合物,给药剂量均为10mg/kg(以碱基部分计),给药体积10mL/kg。
2.6、样品采集
静脉注射给药组于给药前及给药后2min,15min,30min,1.0h,2.0h,4.0h,6.0h,8.0h,12.0h,24.0h,36.0h由眼眶采血0.2mL,置于肝素化试管中,3500rpm离心10分钟分离血浆,于-20℃保存。
灌胃给药组于给药前及给药后0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0,36.0h采血,样品处理方法同静脉注射给药组。给药后2h进食。
2.7、分析方法
取给药后各时刻的大鼠血浆25μL,加入内标溶液20μL,甲醇125μL,涡旋混合2分钟,离心10分钟(16000r/min),取上清液10μL进行LC-MS/MS分析。
2.8、标准曲线制备
取大鼠空白血浆25μL,分别加入标准系列溶液,使血药浓度为1.00,2.00,5.00,25.0,100,500,2000,5000ng/mL,加入内标溶液20μL,甲醇100μL,按“血浆样品预处理”项下进行操作。以血药浓度为横坐标,样品与内标色谱峰面积比为纵坐标,以加权最小二乘法(w=1/x2)进行线性回归,获得典型标准曲线方程。
2.9、药代动力学参数计算
对受试化合物的药代动力学行为进行房室模型拟合,并计算主要药代动力学参数,其中Cmax、tmax采用实测值。根据灌胃及尾静脉注射给药后AUC0-t计算口服绝对生物利用度。
3、药代动力学参数结果
本发明的化合物的药代动力学参数如表2所示。
结论:式(I)化合物的马来酸盐与游离碱及其它盐相比,药代动力学性质和生物利用度明显改善,具有明显的药动学优势。
Claims (13)
2.根据权利要求1所述的盐,其中所述的盐为无机盐。
3.根据权利要求2所述的盐,其中所述无机盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或氢溴酸盐,优选盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的盐,其中所述的盐为有机盐。
5.根据权利要求4所述的盐,其中所述的有机盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐或苹果酸盐,优选苹果酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐,最优选马来酸盐。
6.制备如权利要求1~5任意一项所述盐的方法,所述方法包括将(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮与相应的酸成盐的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述的酸为选自磷酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、三氟醋酸、富马酸、柠檬酸、枸橼酸、苯磺酸、苯甲酸、萘磺酸、乳酸或苹果酸的无机酸或有机酸。
8.一种药物组合物,其含有治疗有效剂量的根据权利要求1~5任一项所述的盐以及可药用的载体。
9.根据权利要求1~5任一项所述的盐或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途,其中所述与蛋白质激酶有关的疾病选自与VEGFR-2,EGFR,HER-2,PDGFR,c-Kit,c-Met或FGFR相关的疾病。
11.根据权利要求10所述的用途,其中所述的疾病为癌症。
12.根据权利要求11所述的用途,其中所述的癌症选自肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
13.根据权利要求1~5任意一项所述的盐或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备蛋白质激酶抑制剂的药物中的用途,其中所述的蛋白激酶选自VEGFR-2,EGFR,HER-2,PDGFR,c-Kit,c-Met或FGFR。
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