CN112778187A - 一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体 - Google Patents
一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112778187A CN112778187A CN202110012970.3A CN202110012970A CN112778187A CN 112778187 A CN112778187 A CN 112778187A CN 202110012970 A CN202110012970 A CN 202110012970A CN 112778187 A CN112778187 A CN 112778187A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hainatinib
- reaction
- stirring
- mixture
- synthesizing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体。本发明包括以下步骤：1)取3,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑2,4‑二羧酸‑2‑叔丁酯‑4‑乙酯添加到有机溶剂中，再加入硝酸铈铵，室温反应，得中间体1；2)在惰性气体的保护作用下，将中间体1加入到有机溶剂中，再加入(苄氧基乙基)苯基膦，室温反应，得到中间体2；3)将中间体2加入到甲醇中，再加入钯炭催化剂，通入氢气，于30‑35℃下，充分反应，得海那替尼中间体。本发明反应步骤少，只有氧化、Wittig反应和加氢三步反应，没有水解过程，避免了大量酸水造成环境不友好的现象，也没有价格昂贵还原剂的还原反应过程，操作简单，收率高，杂质少，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成的技术领域，特别是指一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体。
背景技术
海那替尼，化学名为(R,Z)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮，是江苏豪森医药研究院公司自主研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。海那替尼的结构与舒尼替尼(Pfizer)的结构类似，与舒尼替尼相比，海那替尼具有更优的体内体外活性及口服利用率。
海那替尼中间体的化学名为5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯。现有技术中，海那替尼中间体合成为：以3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯为原料，首先，氧化成醛；然后，与(乙酯基亚甲基)三苯基正膦反应引入烯链，最后，氢化，水解，还原，得到最终产品。合成工艺大致为：
这种海那替尼中间体的合成方法工艺周期长，需要五步反应才能完成；工艺复杂，水解产生大量酸水，环境不友好；还原还需要用到价格昂贵的还原剂，后处理麻烦。由于反应路线较长，杂质多，收率低，收率为55-60％，纯度为95-98％。
发明内容
本发明的目的是提供一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体，旨在解决现有技术中海那替尼中间体的合成方法由于工艺路线长、合成过程中产生大量酸水还需要价格昂贵的还原剂而导致其后处理复杂、不环保、成本高和收率低的问题。
为了解决上述技术问题，本发明主要是通过以下技术方案加以实现的：
在一个方面，本发明的一种海那替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)取3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯，作为起始原料，添加到有机溶剂中，室温搅拌，使之溶解，再加入硝酸铈铵，硝酸铈铵与起始原料的物质的量之比为3:1-4:1，室温搅拌，充分反应，至反应终点，纯化，得中间体1；
2)在惰性气体的保护作用下，将中间体1加入到有机溶剂中，室温搅拌，使之溶解，再加入(苄氧基乙基)苯基膦，(苄氧基乙基)苯基膦与中间体1的物质的量之比为1.2:1-1.5:1，室温搅拌，充分反应，至反应终点，纯化，得到中间体2；
3)将中间体2加入到醇溶剂中，室温搅拌，使之溶解，再加入钯炭催化剂，钯碳催化剂用量为中间体2质量的4-8％，通入氢气，氢气的压力为1.5-2.0MPa，于30-35℃下，搅拌，充分反应，至反应终点，纯化，得海那替尼中间体。
本发明以3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯为起始原料，首先，采用氧化剂硝酸铈铵将其氧化成醛；然后，与(苄氧基乙基)三苯基膦反应引入烯链；最后，加氢，使双键加氢并脱掉苄基，得到最终产品。其中，步骤3)中的醇溶剂可以是甲醇，也可以是乙醇，还可以是异丙醇；通常情况下，钯炭催化剂中钯的含量为10％。这种海那替尼中间体的合成工艺大致为：
因此，本发明的这种海那替尼中间体的合成方法只有氧化、链加长和加氢三步反应，反应步骤少，只有氧化、Wittig反应和加氢三步反应，没有水解过程，避免了水解产生大量酸水造成环境不友好的现象，也没有硼氢化钠及硼氢化钾等的还原反应，避免了使用价格昂贵的还原剂，操作简单，后期处理方便；所得海那替尼中间体中杂质少，收率高，纯度高。其中，Wittig反应，又称为叶立德反应或维蒂希反应，是羰基用磷叶立德变为烯烃的反应。
作为一种优选的实施方案，所述步骤1)、所述步骤2)和所述步骤3)中均采用TLC确定反应终点。本发明中采用TLC检测反应终点，这种方法检测方便，判断准确，便于控制。通常情况下，起始原料与硝酸铈铵反应终点的检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂是体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物，主斑点Rf为0.5，起始原料Rf为0.4，紫外显色。中间体1与(苄氧基乙基)苯基膦反应终点的检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂是体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物，主斑点Rf为0.3，中间体1Rf为0.5，三苯基正磷Rf为0，紫外显色。海那替尼中间体反应终点的检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂是体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物，主斑点Rf为0.2，中间体2Rf为0.3，紫外显色。中间体2与氢气反应终点的检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂是体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物；主斑点Rf为0.2，中间体2Rf为0.3，紫外显色。
作为一种优选的实施方案，所述步骤1)中的反应时间为0.5-1.5h，所述步骤2)中的反应时间为3-5h，所述步骤3)中的反应时间为10-24h。本发明还可以通过反应时间来判断反应的进行程度，这种控制方法比较方便，省时省力。
作为一种优选的实施方案，所述步骤1)和所述步骤2)中，有机溶剂均为四氢呋喃、乙酸、甲醇中的任意一种或几种。本发明将起始原料溶解在有机溶剂中，再与硝酸铈铵反应；同样，中间体1也是溶解到有机溶剂中，再与(苄氧基乙基)苯基膦反应；本发明的这些有机溶剂溶解性好，价廉易得，可以实现起始原料和中间体1的快速溶解，有效促进了反应的进行。
作为一种优选的实施方案，所述步骤2)中，中间体1与(苄氧基乙基)苯基膦的反应温度为20-25℃。中间体1与(苄氧基乙基)苯基膦在室温下反应，通常情况下，在20-25℃下反应，这种反应温度便于控制，不需要额外加温或降温，不浪费额外能耗；而且，反应速度快，反应顺利进行。
作为一种优选的实施方案，所述步骤1)中，起始原料与硝酸铈铵的反应温度为20-25℃。起始原料与硝酸铈铵在室温下反应，通常情况下，起始原料与硝酸铈铵的反应温度是20-25℃，这种反应温度便于控制，不需要额外加温或降温，不浪费额外能耗；而且，反应速度快，反应顺利进行。
作为一种优选的实施方案，所述步骤3)中，纯化是，将反应后的混合物过滤，洗涤，浓缩，加入乙酸乙酯和石油醚，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2，搅拌，溶解，再次浓缩，析出固体，降温至20-25℃，搅拌1-3h，过滤。本发明中间体2加氢反应后的混合物经过纯化处理，洗涤过程中采用甲醇洗涤，浓缩采用的减压浓缩，经过纯化提高了所得产物的纯度，所得产物为白色固体。
作为一种优选的实施方案，所述步骤2)中，纯化是，将反应后的混合物过硅胶柱，采用体积比为15:1-10:1的石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱，收集纯组分，减压浓缩。本发明所得中间体2也需要纯化处理，通过纯化提高中间体2的纯度，浓缩也是减压浓缩，中间体2是淡黄色固体。
作为一种优选的实施方案，所述步骤1)中，纯化是，在搅拌下，将反应液倒入冰水混合物中，析出固体，继续搅拌0.5-1.5h，离心过滤，二氯甲烷溶解，减压浓缩，采用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚混合物析晶，过滤，干燥。本发明中起始原料与硝酸铈铵反应生成的中间体1需要纯化，通过纯化反应提高中间体1的纯度。
在另一个方面，本发明的一种海那替尼中间体，所述海那替尼中间体是根据上面任意一项所述的海那替尼中间体的合成方法制备而成的。
本发明所得的海那替尼中间体纯度高，没有较大的杂质，纯度达97.0-99.0％，收率高，收率达70.0-74.6％，成本低。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的海那替尼中间体的合成方法只有氧化、Wittig反应和加氢三步反应，反应步骤少，没有水解过程，避免了水解产生大量酸水造成环境不友好的现象，也没有硼氢化钠及硼氢化钾等的还原反应，避免了使用价格昂贵的还原剂，操作简单，后期处理方便；所得海那替尼中间体中杂质少，收率高，收率达70.0-74.6％，纯度高，纯度达97.0-99.0％。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的一种海那替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)取3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯，作为起始原料，添加到有机溶剂中，室温搅拌，使之溶解，再加入硝酸铈铵，硝酸铈铵与起始原料的物质的量之比为3:1-4:1，室温搅拌，充分反应，至反应终点，纯化，得中间体1；
2)在惰性气体的保护作用下，将中间体1加入到有机溶剂中，室温搅拌，使之溶解，再加入(苄氧基乙基)苯基膦，(苄氧基乙基)苯基膦与中间体1的物质的量之比为1.2:1-1.5:1，室温搅拌，充分反应，至反应终点，纯化，得到中间体2；
3)将中间体2加入到醇溶剂中，室温搅拌，使之溶解，再加入钯炭催化剂，钯炭催化剂的用量为中间体2质量的4-8％，通入氢气，氢气的压力为1.5-2.0MPa，于30-35℃下，搅拌，充分反应，至反应终点，纯化，得海那替尼中间体。
优选地，所述步骤1)、所述步骤2)和所述步骤3)中均采用TLC确定反应终点。
优选地，所述步骤1)中的反应时间为0.5-1.5h，所述步骤2)中的反应时间为3-5h，所述步骤3)中的反应时间为10-24h。
优选地，所述步骤1)和所述步骤2)中，有机溶剂均为四氢呋喃、乙酸、甲醇中的任意一种或几种。
优选地，所述步骤2)中，中间体1与(苄氧基乙基)苯基膦的反应温度为20-25℃。
优选地，所述步骤1)中，起始原料与硝酸铈铵的反应温度为20-25℃。
优选地，所述步骤3)中，纯化是，将反应后的混合物过滤，洗涤，浓缩，加入乙酸乙酯和石油醚，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2，搅拌，溶解，再次浓缩，析出固体，降温至20-25℃，搅拌1-3h，过滤。
优选地，所述步骤2)中，纯化是，将反应后的混合物过硅胶柱，采用体积比为15:1-10:1的石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱，收集纯组分，减压浓缩。
优选地，所述步骤1)中，纯化是，在搅拌下，将反应液倒入冰水混合物中，析出固体，继续搅拌0.5-1.5h，离心过滤，二氯甲烷溶解，减压浓缩，采用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚混合物析晶，过滤，干燥。
本发明的一种海那替尼中间体，所述海那替尼中间体是根据上面任意一项所述的海那替尼中间体的合成方法制备而成的。
实施例一
本发明的一种海那替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体1)的制备
在2L反应瓶中，加入四氢呋喃590g以及乙酸720g，室温搅拌下，加入3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯60g(0.22mol)作为起始原料，搅拌溶解，再加入硝酸铈铵437g(0.8mol)，得混合物；混合物于室温下搅拌0.5h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物，主斑点Rf为0.5，原料Rf为0.4，紫外显色；
在搅拌条件下，将反应液倒入冰水混合物(1600g)中，有浅黄色固体析出，继续搅拌0.5h，离心甩滤，所得固体采用二氯甲烷(360g)溶解，分去水层，有机层减压浓缩，并采用乙酸乙酯和石油醚(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2)的混合物(180g)析晶，过滤，干燥，得浅黄色固体产物即中间体1(56.9g)，中间体1为甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过测定，该浅黄色固体产物即中间体1的熔点范围为108.0-117.0℃(熔程不超过3℃)；经过计算，该浅黄色固体产物即中间体1的收率为90.3％；
2)5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)的制备
在1L反应瓶中，加入四氢呋喃655g，在室温搅拌下，加入步骤1)所得的中间体1——甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯56g(0.20mol)，并加入(苄氧基乙基)三苯基膦95.6g(0.24mol)，反应4h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.3，原料(中间体1)Rf为0.5，三苯基正磷Rf为0，紫外显色；
减压浓缩，过硅胶柱，采用体积比为13:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，收集纯组分，减压浓缩至干，得淡黄色固体即中间体2(71.5g)，间体2为5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，该淡黄色固体即中间体2的收率为90％。
3)5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯的制备
在500mL高压釜中，投入甲醇158g，加入步骤2)所得的5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)70g(0.17mol)，搅拌溶解，加入10％钯-炭催化剂5.6g，在1.5MPa氢压下，于33℃，搅拌，加氢，过夜反应20h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.2，原料(中间体2)Rf为0.3，紫外显色；
过滤，甲醇(32g)洗涤，减压浓缩至干，加入体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚组成的混合物，继续浓缩，然后，降温至22℃，搅拌3h，抽滤，得到白色固体即最终产物51.8g，最终产物为5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，白色固体即最终产物的收率为95％。
经过核算，整个反应过程中，最终产物即海那替尼中间体的总收率为74.6％。
将所得的最终产物置于岛津仪器(苏州)有限公司公司生产的LC-16型高效液相色谱分析仪上(HPLC)进行纯度分析，其中，色谱柱采用Waters X-bridgeTM C18(4.6×250mm，5μm)或类似填料色谱柱，流动相A磷酸氢二钾水溶液，流动相B乙腈，柱流速1.5ml/min，检测波长254nm，进样量10μL，柱温35℃，按面积归一法计算海那替尼中间体的含量；分析结果得出：最终产物中海那替尼中间体的纯度为99.0％。
实施例二
本发明的一种海那替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体1)的制备
在2L反应瓶中，加入四氢呋喃590g以及乙酸720g，在室温即23℃搅拌下，加入3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯60g(0.22mol)作为起始原料，搅拌溶解，再加入硝酸铈铵361g(0.66mol)，得混合物；混合物于室温下，搅拌1.0h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物，主斑点Rf为0.5，原料Rf为0.4，紫外显色；
在搅拌条件下，将反应液倒入冰水混合物(1600g)中，有浅黄色固体析出，继续搅拌1.0h，离心甩滤，所得固体采用二氯甲烷(360g)溶解，分去水层，有机层减压浓缩，并采用乙酸乙酯和石油醚(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2)的混合物(180g)析晶，过滤，干燥，得浅黄色固体产物即中间体1(53.7g)，中间体1为甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯
经过测定，该浅黄色固体产物即中间体1的熔点范围为108.0-117.0℃(熔程不超过3℃)；经过计算，该浅黄色固体产物即中间体1的收率为85.3％；
2)5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)的制备
在1L反应瓶中，加入四氢呋喃584g，在室温搅拌下，加入步骤1)所得的中间体1——甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯50g(0.18mol)，并加入(苄氧基乙基)三苯基膦107.5g(0.27mol)，反应5h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.3，原料(中间体1)Rf为0.5，三苯基正磷Rf为0，紫外显色；
减压浓缩，过硅胶柱，采用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，收集纯组分，减压浓缩至干，得淡黄色固体即中间体2(61.8g)，间体2为5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，该淡黄色固体即中间体2的收率为87.2％。
3)5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯的制备
在500mL高压釜中，投入甲醇135g，加入步骤2)所得的5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)60g(0.14mol)，搅拌溶解，加入10％钯-炭催化剂2.4g，在1.6MPa氢压下，于30℃，搅拌，加氢，过夜反应13h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.2，原料(中间体2)Rf为0.3，紫外显色；
过滤，甲醇(27g)洗涤，减压浓缩至干，加入体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚组成的混合物，继续浓缩，然后，降温至20℃，搅拌3h，抽滤，得到白色固体即最终产物44.2g，最终产物为5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，白色固体即最终产物的收率为94.6％。
经过核算，整个反应过程中，最终产物即海那替尼中间体的总收率为70.0％。
将所得的最终产物于实施例一的高效液相色谱分析仪上，在相同条件下进行纯度分析；分析结果得出：最终产物中海那替尼中间体的纯度为97.0％。
实施例三
本发明的一种海那替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体1)的制备
在2L反应瓶中，加入四氢呋喃590g以及乙酸720g，在室温搅拌下，加入3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯60g(0.22mol)作为起始原料，搅拌溶解，再加入硝酸铈铵465g(0.85mol)，得混合物；混合物于室温下，搅拌0.5h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物，主斑点Rf为0.5，原料Rf为0.4，紫外显色；
在搅拌条件下，将反应液倒入冰水混合物(1600g)中，有浅黄色固体析出，继续搅拌1.5h，离心甩滤，所得固体采用二氯甲烷(360g)溶解，分去水层，有机层减压浓缩，并采用乙酸乙酯和石油醚(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2)的混合物(180g)析晶，过滤，干燥，得浅黄色固体产物即中间体1(57.4g)，中间体1为甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过测定，该浅黄色固体产物即中间体1的熔点范围为108.0-117.0℃(熔程不超过3℃)；经过计算，该浅黄色固体产物即中间体1的收率为91％；
2)5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)的制备
在1L反应瓶中，加入四氢呋喃655g，在室温20℃和搅拌下，加入步骤1)所得的中间体1——甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯56g(0.20mol)，并加入(苄氧基乙基)三苯基膦99.5g(0.25mol)，反应3h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.3，原料(中间体1)Rf为0.5，三苯基正磷Rf为0，紫外显色；
减压浓缩，过硅胶柱，采用体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，收集纯组分，减压浓缩至干，得淡黄色固体即中间体2(69.9g)，间体2为5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，该淡黄色固体即中间体2的收率为87％。
3)5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯的制备
在500mL高压釜中，投入甲醇135g，加入步骤2)所得的5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)60g(0.14mol)，搅拌溶解，加入10％钯-炭催化剂3.4g，在1.5MPa氢压下，于35℃，搅拌，加氢，过夜反应16h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.2，原料(中间体2)Rf为0.3，紫外显色；
过滤，甲醇(27g)洗涤，减压浓缩至干，加入体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚组成的混合物，继续浓缩，然后，降温至25℃，搅拌1h，抽滤，得到白色固体即最终产物43.2g，最终产物为5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，白色固体即最终产物的收率为92.4％。
经过核算，整个反应过程中，最终产物即海那替尼中间体的总收率为73.8％。
将所得的最终产物于实施例一的高效液相色谱分析仪上，在相同条件下进行纯度分析；分析结果得出：最终产物中海那替尼中间体的纯度为98.3％。
实施例四
本发明的一种海那替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体1)的制备
在2L反应瓶中，加入四氢呋喃590g以及乙酸720g，在室温即25℃搅拌下，加入3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯60g(0.22mol)作为起始原料，搅拌溶解，再加入硝酸铈铵481g(0.88mol)，得混合物；混合物于室温下，搅拌0.5h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物，主斑点Rf为0.5，原料Rf为0.4，紫外显色；
在搅拌条件下，将反应液倒入冰水混合物(1600g)中，有浅黄色固体析出，继续搅拌1.0h，离心甩滤，所得固体采用二氯甲烷(360g)溶解，分去水层，有机层减压浓缩，并采用乙酸乙酯和石油醚(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2)的混合物(180g)析晶，过滤，干燥，得浅黄色固体产物即中间体1(58.0g)，中间体1为甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过测定，该浅黄色固体产物即中间体1的熔点范围为108.0-117.0℃(熔程不超过3℃)；经过计算，该浅黄色固体产物即中间体1的收率为92％；
2)5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)的制备
在1L反应瓶中，加入四氢呋喃655g，在室温25℃和搅拌下，加入步骤1)所得的中间体1——甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯56g(0.20mol)，并加入(苄氧基乙基)三苯基膦95.6g(0.24mol)，反应3h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.3，原料(中间体1)Rf为0.5，三苯基正磷Rf为0，紫外显色；
减压浓缩，过硅胶柱，采用体积比为12:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，收集纯组分，减压浓缩至干，得淡黄色固体即中间体2(70.5g)，间体2为5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，该淡黄色固体即中间体2的收率为88.7％。
3)5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯的制备
在500mL高压釜中，投入甲醇135g，加入步骤2)所得的5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)70g(0.17mol)，搅拌溶解，加入10％钯-炭催化剂3.0g，在1.7MPa氢压下，于32℃，搅拌，加氢，过夜反应20h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.2，原料(中间体2)Rf为0.3，紫外显色；
过滤，甲醇(32g)洗涤，减压浓缩至干，加入体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚组成的混合物，继续浓缩，然后，降温至22℃，搅拌1h，抽滤，得到白色固体即最终产物48.5g，最终产物为5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，白色固体即最终产物的收率为88.9％。
经过核算，整个反应过程中，最终产物即海那替尼中间体的总收率为72.4％。
将所得的最终产物于实施例一的高效液相色谱分析仪上，在相同条件下进行纯度分析；分析结果得出：最终产物中海那替尼中间体的纯度为98.0％。
实施例五
本发明的一种海那替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体1)的制备
在2L反应瓶中，加入四氢呋喃590g以及乙酸720g，在室温即20℃搅拌下，加入3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯60g(0.22mol)作为起始原料，搅拌溶解，再加入硝酸铈铵470g(0.86mol)，得混合物；混合物于室温下，搅拌1.0h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物，主斑点Rf为0.5，原料Rf为0.4，紫外显色；
在搅拌条件下，将反应液倒入冰水混合物(1600g)中，有浅黄色固体析出，继续搅拌1.5h，离心甩滤，所得固体采用二氯甲烷(360g)溶解，分去水层，有机层减压浓缩，并采用乙酸乙酯和石油醚(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2)的混合物(180g)析晶，过滤，干燥，得浅黄色固体产物即中间体1(56.8g)，中间体1为甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过测定，该浅黄色固体产物即中间体1的熔点范围为108.0-117.0℃(熔程不超过3℃)；经过计算，该浅黄色固体产物即中间体1的收率为90％；
2)5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)的制备
在1L反应瓶中，加入四氢呋喃655g，在室温22℃和搅拌下，加入步骤1)所得的中间体1——甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯56g(0.20mol)，并加入(苄氧基乙基)三苯基膦95.6g(0.24mol)，反应4h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.3，原料(中间体1)Rf为0.5，三苯基正磷Rf为0，紫外显色；
减压浓缩，过硅胶柱，采用体积比为12:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，收集纯组分，减压浓缩至干，得淡黄色固体即中间体2(71.0g)，间体2为5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，该淡黄色固体即中间体2的收率为89.3％。
3)5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯的制备
在500mL高压釜中，投入甲醇158g，加入步骤2)所得的5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)70g(0.17mol)，搅拌溶解，加入10％钯-炭催化剂4.0g，在2.0MPa氢压下，于32℃，搅拌，加氢，反应10h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.2，原料(中间体2)Rf为0.3，紫外显色；
过滤，甲醇(32g)洗涤，减压浓缩至干，加入体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚组成的混合物，继续浓缩，然后，降温至22℃，搅拌2h，抽滤，得到白色固体即最终产物49.0g，最终产物为5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，白色固体即最终产物的收率为89.8％。
经过核算，整个反应过程中，最终产物即海那替尼中间体的总收率为72.1％。
将所得的最终产物于实施例一的高效液相色谱分析仪上，在相同条件下进行纯度分析；分析结果得出：最终产物中海那替尼中间体的纯度为98.9％。
实施例六
本发明的一种海那替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体1)的制备
在2L反应瓶中，加入四氢呋喃590g以及乙酸720g，在室温搅拌下，加入3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯60g(0.22mol)作为起始原料，搅拌溶解，再加入硝酸铈铵422.1g(0.77mol)，得混合物；混合物于室温下，搅拌1.5h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件是：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物，主斑点Rf为0.5，原料Rf为0.4，紫外显色；
在搅拌条件下，将反应液倒入冰水混合物(1600g)中，有浅黄色固体析出，继续搅拌0.5h，离心甩滤，所得固体采用二氯甲烷(360g)溶解，分去水层，有机层减压浓缩，并采用乙酸乙酯和石油醚(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2)的混合物(180g)析晶，过滤，干燥，得浅黄色固体产物即中间体1(56.0g)，中间体1为甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过测定，该浅黄色固体产物即中间体1的熔点范围为108.0-117.0℃(熔程不超过3℃)；经过计算，该浅黄色固体产物即中间体1的收率为88.8％；
2)5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)的制备
在1L反应瓶中，加入四氢呋喃655g，在室温搅拌下，加入步骤1)所得的中间体1——甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯56g(0.20mol)，并加入(苄氧基乙基)三苯基膦95.6g(0.24mol)，反应5h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.3，原料(中间体1)Rf为0.5，三苯基正磷Rf为0，紫外显色；
减压浓缩，过硅胶柱，采用体积比为12:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，收集纯组分，减压浓缩至干，得淡黄色固体即中间体2(70.3g)，间体2为5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，该淡黄色固体即中间体2的收率为88.5％。
3)5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯的制备
在500mL高压釜中，投入甲醇158g，加入步骤2)所得的5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(中间体2)70g(0.17mol)，搅拌溶解，加入10％钯-炭催化剂4.0g，在1.6MPa氢压下，于32℃，搅拌，加氢，过夜，即24h，TLC监测至反应完全，TLC检测条件为：硅胶GF254薄层板，展开剂为体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯组成的混合物，主斑点Rf为0.2，原料(中间体2)Rf为0.3，紫外显色；
过滤，甲醇(32g)洗涤，减压浓缩至干，加入体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚组成的混合物，继续浓缩，然后，降温至22℃，搅拌2h，抽滤，得到白色固体即最终产物51.0g，最终产物为5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯；
经过计算，白色固体即最终产物的收率为93.5％。
经过核算，整个反应过程中，最终产物即海那替尼中间体的总收率为73.3％。
将所得的最终产物于实施例一的高效液相色谱分析仪上，在相同条件下进行纯度分析；分析结果得出：最终产物中海那替尼中间体的纯度为98.5％。
因此，与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的海那替尼中间体的合成方法只有氧化、Wittig反应和加氢三步反应，反应步骤少，没有水解过程，避免了水解产生大量酸水造成环境不友好的现象，也没有硼氢化钠及硼氢化钾等的还原反应，避免了使用价格昂贵的还原剂，操作简单，后期处理方便；所得海那替尼中间体中杂质少，收率高，收率达70.0-74.6％，纯度高，纯度达97.0-99.0％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种海那替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯，作为起始原料，添加到有机溶剂中，室温搅拌，使之溶解，再加入硝酸铈铵，硝酸铈铵与起始原料的物质的量之比为3:1-4:1，室温搅拌，充分反应，至反应终点，纯化，得中间体1；
2)在惰性气体的保护作用下，将中间体1加入到有机溶剂中，室温搅拌，使之溶解，再加入(苄氧基乙基)苯基膦，(苄氧基乙基)苯基膦与中间体1的物质的量之比为1.2:1-1.5:1，室温搅拌，充分反应，至反应终点，纯化，得到中间体2；
3)将中间体2加入到醇溶剂中，室温搅拌，使之溶解，再加入钯炭催化剂，钯碳催化剂用量为中间体2质量的4-8％，通入氢气，氢气的压力为1.5-2.0MPa，于30-35℃下，搅拌，充分反应，至反应终点，纯化，得海那替尼中间体。
2.根据权利要求1所述的海那替尼中间体的合成方法，其特征在于：
所述步骤1)、所述步骤2)和所述步骤3)中均采用TLC确定反应终点。
3.根据权利要求2所述的海那替尼中间体的合成方法，其特征在于：
所述步骤1)中的反应时间为0.5-1.5h，所述步骤2)中的反应时间为3-5h，所述步骤3)中的反应时间为10-24h。
4.根据权利要求1所述的海那替尼中间体的合成方法，其特征在于：
所述步骤1)和所述步骤2)中，有机溶剂均为四氢呋喃、乙酸、甲醇中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1所述的海那替尼中间体的合成方法，其特征在于：
所述步骤2)中，中间体1与(苄氧基乙基)苯基膦的反应温度为20-25℃。
6.根据权利要求1所述的海那替尼中间体的合成方法，其特征在于：
所述步骤1)中，起始原料与硝酸铈铵的反应温度为20-25℃。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的海那替尼中间体的合成方法，其特征在于：
所述步骤3)中，纯化是，将反应后的混合物过滤，洗涤，浓缩，加入乙酸乙酯和石油醚，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2，搅拌，溶解，再次浓缩，析出固体，降温至20-25℃，搅拌1-3h，过滤。
8.根据权利要求1-6中任意一项所述的海那替尼中间体的合成方法，其特征在于：
所述步骤2)中，纯化是，将反应后的混合物过硅胶柱，采用体积比为15:1-10:1的石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱，收集纯组分，减压浓缩。
9.根据权利要求1-6中任意一项所述的海那替尼中间体的合成方法，其特征在于：
所述步骤1)中，纯化是，在搅拌下，将反应液倒入冰水混合物中，析出固体，继续搅拌0.5-1.5h，离心过滤，二氯甲烷溶解，减压浓缩，采用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚混合物析晶，过滤，干燥。
10.一种海那替尼中间体，其特征在于：
所述海那替尼中间体是根据权利要求1-9中任意一项所述的海那替尼中间体的合成方法制备而成的。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110012970.3A CN112778187B (zh) | 2021-01-06 | 2021-01-06 | 一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110012970.3A CN112778187B (zh) | 2021-01-06 | 2021-01-06 | 一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112778187A true CN112778187A (zh) | 2021-05-11 |
| CN112778187B CN112778187B (zh) | 2022-10-28 |
Family
ID=75755701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110012970.3A Active CN112778187B (zh) | 2021-01-06 | 2021-01-06 | 一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112778187B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118530159A (zh) * | 2024-07-25 | 2024-08-23 | 山东仁一生物科技有限责任公司 | 一种合成5-溴靛红或6-溴靛红的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102146082A (zh) * | 2010-02-04 | 2011-08-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡咯并n杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN108341828A (zh) * | 2017-01-24 | 2018-07-31 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于制备艾日布林的方法及其中间体 |
| CN109963843A (zh) * | 2016-06-21 | 2019-07-02 | 百时美施贵宝公司 | 作为lpa拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸 |
| WO2020165483A1 (es) * | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Universidad de Córdoba | Método de predicción de respuesta a tratamiento del cáncer con agentes antiangiogénicos |
-
2021
- 2021-01-06 CN CN202110012970.3A patent/CN112778187B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102146082A (zh) * | 2010-02-04 | 2011-08-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡咯并n杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN109963843A (zh) * | 2016-06-21 | 2019-07-02 | 百时美施贵宝公司 | 作为lpa拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸 |
| CN108341828A (zh) * | 2017-01-24 | 2018-07-31 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于制备艾日布林的方法及其中间体 |
| WO2020165483A1 (es) * | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Universidad de Córdoba | Método de predicción de respuesta a tratamiento del cáncer con agentes antiangiogénicos |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118530159A (zh) * | 2024-07-25 | 2024-08-23 | 山东仁一生物科技有限责任公司 | 一种合成5-溴靛红或6-溴靛红的方法 |
| CN118530159B (zh) * | 2024-07-25 | 2024-09-20 | 山东仁一生物科技有限责任公司 | 一种合成5-溴靛红或6-溴靛红的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112778187B (zh) | 2022-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103374038B (zh) | 一种抗病毒药物的制备方法 | |
| CN111875517B (zh) | 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途 | |
| CN101522656B (zh) | 制备奈必洛尔的方法 | |
| CN106279311B (zh) | 一种4-羟甲基苯基-β-D吡喃葡萄糖苷合成方法 | |
| CN112154140B (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
| CN112778187B (zh) | 一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体 | |
| CN114380879A (zh) | 一种微通道反应器制备黄体酮中间体及黄体酮的方法 | |
| CN103864813B (zh) | 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法 | |
| CN113620891A (zh) | 一种可控催化制备喹喔啉-2-酮类衍生物的方法 | |
| CN111320548A (zh) | 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 | |
| WO2010083722A1 (zh) | 一锅煮方法合成corey内酯的工艺 | |
| CN105348241A (zh) | 一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法 | |
| CN112939814B (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| CN111592484B (zh) | 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法 | |
| CN102241622A (zh) | 一种制备盐酸替罗非班的方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN107674016A (zh) | 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体 | |
| CN109721604B (zh) | 培美曲塞酸的制备方法 | |
| CN102079720B (zh) | 一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法 | |
| CN104016947A (zh) | 一种阿利吉仑中间体的制备方法 | |
| CN104861032A (zh) | 一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法 | |
| CN105541712A (zh) | 索利那新中间体的制备方法 | |
| CN101245067A (zh) | 一种恩替卡韦的制备方法及其中间体 | |
| CN115819307B (zh) | 一种前列腺素e1的制备方法 | |
| CN103288813A (zh) | 一种阿瑞匹坦的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |