CN107674016A - 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种特拉匹韦中间体制备方法及其中间体。本发明具体公开了一种式6所示化合物的制备方法，包含下列步骤，在酸的水溶液作用下，在50℃～100℃温度下，将式7或式5所示化合物进行如下反应，即可；本发明操作简单，成本较低，收率较高，纯度也较好，易于实现工业化生产。

Description

特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体。
背景技术
特拉匹韦(Telaprevir,VX-950)是已经在临床上使用的作为治疗慢性丙型肝炎的药物，结构式如下。它是在2011年5月23日，美国食品与药物管理局(FDA)批准Incivek(活性成分特拉匹韦)与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用，用于治疗未经干扰素为基础的抗感染药物治疗的患者、或对此类治疗反应不佳的患者。数据显示，Telaprevir与现有药物合用，能使79％的患者体内的病毒降低到可检测水平以下，疗程为24周，而现有药物的疗程为48周。
该化合物的制备在文献中已有报道。专利WO2009/055467，US2007/0087973中通过化学拆分的方法合成(3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯，再经氧化得到(3aR,6aS)-六氢环戊[c]吡咯，由于拆分理论上只能得到不超过50％得收率，导致原材料的浪费及生产成本的提高。而且在合成中需要运用丁基锂低温的反应条件，从而对工业化生产设备要求比较高；Kasuki等人报道[Tetrahedron,1999,55,9435-9453]，通过Mn(III)不对称催化氧化制备(1S,3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸的中间体，但反应的对应选择性比较差(75％ee)，难以应用到工业化生产；最近Maruoka等人通过不对称相转移催化剂催化的不对称Michael加成反应合成了特拉匹韦的关键中间体[ChemCatChem.,2012,4,980-982]，由于反应的催化剂比较昂贵，而且需要用碳酸铯做碱导致合成成本比较高，不利于工业化生产。
除了化学法合成(1S,3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸，目前酶催化方法也取得了较大的进展。Valentin等人报道了通过黑曲酶催化氧化制备特拉匹韦的关键中间体方法[Angwe.Chem.Int.Ed.,2010,122，2228–2230及WO2010/008828]。专利CN102131813也公开了通过基因工程筛选黑曲霉单氨氧化酶催化氧化合成特拉匹韦的关键中间体方法。这两种该方法在反应中使用了酶进行催化反应，但反应所需的酶目前还没有实现商品化，反应的原料价格昂贵，难以实现工业化生产。
上述路线中存在合成效率低下，成本较高，难以真正实现工业化生产。目前特拉匹韦在全球的销售总额呈现爆发式增长，因此亟需一种操作简便、条件温和、成本合算、适于大规模生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中合成特拉匹韦过程中效率低下，成本较高，难以真正实现工业化生产等缺陷从而提供了一种特拉匹韦中间体制备方法及其中间体。本发明的制备方法原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。
本发明提供了一种如式6所示化合物的制备方法，其包含下列步骤：在酸的水溶液作用下，50℃～100℃温度，将式7或式5所示化合物进行如下所示反应，即可制得化合物6；
其中，所述的酸的水溶液优选氢溴酸和/或盐酸，质量浓度可为10％-47％，优选15％～30％，进一步优选质量浓度为18％的盐酸。
其中，所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述温度优选60℃～80℃，例如80℃。
其中，所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述酸的水溶液用量可为本领域该类反应中的常规用量，较佳的，所述式7或式5所示化合物与所述酸的水溶液的摩尔体积比为0.5mol/L-3mol/L，例如，式7或式5所示化合物与所述酸的摩尔体积比为1mol/L。
其中，所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，所述检测反应是否完全的方法可采用本领域的常规检测方法(如TLC，HPLC或GC)，例如以GC检测反应完全为止。
本发明所述的如式6所示化合物的制备方法，反应结束后，还可包括以下后处理：中和、萃取、过滤和烘干中的一种或多种。
其中，所述中和可采用本领域常规的中和方法较佳的采用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种；更佳的采用氢氧化钠。所述萃取、过滤、烘干均可参照本领域常规操作。
所述如式6所示化合物的制备方法，较佳的，还可包含下列步骤：将化合物5进行脱缩醛反应，得到所述式7所示化合物即可；
其中，所述脱缩醛反应可参照本领域的常规操作，较佳的，在室温(20℃～25℃)下，酸的水溶液作用下，将所述化合物5进行脱缩醛反应。
其中，所述酸的水溶液优选盐酸和/或溴酸；质量浓度可为10％-47％，例如质量浓度为18％的盐酸。
其中，所述酸的水溶液用量可为本领域该类反应的常规催化量，优选所述化合物5与所述酸的水溶液的摩尔体积比为0.5mol/L-3mol/L，更佳的，所述化合物5与所述酸的水溶液的摩尔体积比为1mol/L。
本发明中，式6所示化合物可为特拉匹韦的中间体。
所述如式6所示的化合物的制备方法，较佳的，还可包含下列步骤：有机溶剂中，将化合物4进行氢化反应，制得所述化合物5即可；
所述的氢化反应的方法和条件均可为本领域分子氢化反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将所述化合物4进行氢化反应。
其中，所述的有机溶剂较佳的为C1-C8的醇类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更佳的为醇类溶剂。所述的C1-C8的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，更佳的为乙醇；所述的酯类溶剂较佳的为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯；所述烷烃类溶剂较佳的为环己烷、正己烷和石油醚中的一种或多种；所述的醚类溶剂较佳的为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的一种或多种。
其中，所述的催化剂较佳的为雷尼镍、雷尼铜和钯碳中的一种或多种，例如钯碳。
其中，所述催化剂的用量较佳的为所述化合物4质量的1％-50％，例如为所述化合物4质量的10％。
其中，所述化合物4和所述有机溶剂的用量比例较佳的为0.25mol/L-5mol/L，例如1mol/L。
其中，所述的氢化反应中氢气压力较佳的为0.1-2.0MPa，更佳的为1.0MPa。
其中，所述的氢化反应的温度较佳的为室温，所述室温即温度20℃-25℃。
其中，所述的氢化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为6-48小时，优选以GC检测反应物消耗完为止。
本发明所述的氢化反应，在反应结束后，只需要经过简单的后处理，如过滤，旋除乙醇，即可得到较高收率的纯产物。
其中，所述的化合物5可为特拉匹韦中间体。
所述如式6所示化合物的制备方法，较佳的，还包括下列步骤：在溶剂中，将化合物3进行缩醛保护反应，得到所述化合物4即可；
所述的缩醛保护反应的方法和条件均可为本领域分子缩醛保护反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在缩醛保护试剂和催化剂的作用下，将所述化合物3进行缩醛保护反应，即可得到所述化合物4。
其中，所述的溶剂较佳的为水，N,N-二甲基酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、醚类溶剂、酮类溶剂、苯类溶剂、醇类溶剂、卤代烷类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述醚类溶剂较佳的为四氢呋喃，二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述酮类溶剂较佳的为丙酮、丁酮和4-甲基-2-戊酮中的一种或多种；所述苯类溶剂较佳的为甲苯、二甲苯和均三甲苯中的一种或多种，更佳的为甲苯；所述卤代烷类溶剂较佳的为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，更佳的为乙醇；所述烷烃类溶剂较佳的为环己烷和/或正己烷。
其中，所述的缩醛保护试剂较佳的为原酸酯，更佳的为原甲酸三乙酯；
其中，所述的催化剂较佳的为可为本领域该类反应的常规催化剂，优选一水对甲苯磺酸；
其中，所述化合物3和所述缩醛保护试剂的摩尔用量比较佳的为1mol/L-5mol/L，更佳的为3.3mol/L；
其中，所述的缩醛保护试剂和所述的催化剂的摩尔用量比较佳的为20:1-10:1，更佳的为15:1；
其中，所述化合物3和所述有机溶剂的用量比较佳的为1mol/L-3mol/L，更佳的为1.7mol/L；
其中，所述的缩醛保护反应的温度较佳的为0-50℃，更佳的为室温，所述室温即温度20℃-25℃。
其中，所述的缩醛保护反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为6-48小时，优选以GC检测反应物消耗完为止。
本发明所述的缩醛保护反应，反应结束后，还可包括以下后处理：猝灭、萃取、合并、浓缩；所述的猝灭较佳的采用饱和碳酸氢钠溶液；所述的萃取较佳的采用二氯甲烷进行萃取；所述的浓缩较佳的采用减压蒸馏的方式进行。
其中，所述化合物4可为特拉匹韦中间体。
所述如式6所示化合物的制备方法，较佳的，还包括以下步骤：溶剂中，将化合物1在光学活性催化剂的作用进行分子内Aldol反应；在添加剂的作用下，将所述Aldol反应后的反应液在不移除催化剂的情况下，与硝基甲烷进行Michael加成反应，得到所述化合物3即可；所述光学活性催化剂为其中R为TMS(三甲基硅基)或TBS(叔丁基二甲基硅基)；其中，所述的添加剂为醋酸、醋酸钠和苯甲酸中的一种或多种；优选醋酸；
所述将Aldol反应后的反应液在不移除催化剂的情况下，与所述硝基甲烷进行Michael加成反应，即所述Aldol反应后的反应液中可去除溶剂，也可不去除溶剂，可加入相同溶剂，也可加入不同溶剂，与所述硝基甲烷进行Michael加成反应。
其中，所述的溶剂较佳的为水，N,N-二甲基酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、醚类溶剂、酮类溶剂、苯类溶剂、醇类溶剂、卤代烷类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或几种；所述醚类溶剂较佳的为四氢呋喃，二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述酮类溶剂较佳的为丙酮、丁酮和4-甲基-2-戊酮中的一种或多种；所述苯类溶剂较佳的为甲苯、二甲苯和均三甲苯中的一种或多种，更佳的为甲苯；所述卤代烷类溶剂较佳的为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，更佳的为乙醇；所述烷烃类溶剂较佳的为环己烷和/或正己烷。
其中，所述的光学活性催化剂与所述的化合物1的投料摩尔比较佳的为1:0.01～1：0.10，更佳的为1:0.02。
所述的化合物1与所述溶剂的用量较佳的为1mol/L-4mol/L，更佳的为1～2mol/L，例如1.67mol/L。
其中，所述的Aldol反应的温度较佳的为0-50℃，更佳的为室温，所述室温即温度20℃-25℃。
其中，所述的Aldol反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2-4小时，优选以GC检测反应物消耗完为止。
其中，所述的添加剂和所述硝基甲烷的摩尔用量比较佳的为1:300-10:300，更佳的为1:300。
其中，所述硝基甲烷与所述溶剂的用量比较佳的为3mol/L-7mol/L，更佳的为5mol/L。
其中，所述的Michael加成反应的温度较佳的为0-50℃，更佳的为室温，所述室温即温度20℃-25℃。
其中，所述的Michael加成反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为48-72小时，优选以GC检测反应物消耗完为止。
其中，所述化合物2、化合物3均可为特拉匹韦中间体。
本发明中，按照上述方法制备得到所述化合物3后，较佳的，不进行后处理，将所得反应液直接进行上述式4所示化合物的制备方法，即制得化合物4。
所述如式6所示化合物的制备方法，较佳的，还可以包括下列步骤：在溶剂中，碱的条件下，将己二醇进行TEMPO/KBr/NaClO氧化反应，得到所述化合物1；
其中，所述NaClO与己二醇的比例为(1.8:1)～(2.5:1)，例如2:1。
其中，所述TEMPO的摩尔用量可为本领域该类反应的常规用量，较佳的为化合物1的0.1％～0.5％。
其中，所述碱较佳的为碳酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾中的一种或多种；更佳的为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的混合碱。
其中，所述有机溶剂较佳的为卤代烷类溶剂、烷烃类溶剂和水中的一种或多种；其中所述的卤代烷类溶剂为二氯甲烷、1，2－二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，更优选二氯甲烷；所述烷烃类溶剂包括环己烷或正己烷等。
其中，所述TEMPO/KBr的摩尔用量比可为本领域该类反应的常规用量比，较佳的为1:10-1:50，例如1:50。
其中，所述氧化反应温度较佳的为-10℃-20℃，更佳的为0-5℃。
其中，所述NaClO较佳的以次氯酸钠水溶液的形式存在，较佳的浓度为7.5％，所述浓度为质量比。
其中，所述的氧化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2-4小时，优选以GC检测反应物消耗完为止。
本发明所述的氧化反应，反应结束后，还可包括后处理步骤，较佳的，包括萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩。所述萃取可为本领域常规萃取方法，较佳的，采用二氯甲烷进行萃取；所述洗涤可为本领域的常规洗涤方式，较佳的，使用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤；所述的浓缩可为本领域的常规洗涤方式，较佳的使用减压浓缩。
其中，所述化合物1可为特拉匹韦中间体。
本发明中，按照上述方法制备得到所述化合物1后，较佳的，不进行后处理，将所得反应液直接进行上述式2所示化合物的制备方法，即制得化合物2。
本发明还提供了式3所示化合物的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，将化合物1在光学活性催化剂的作用进行分子内Aldol反应；在添加剂的作用下，将所述Aldol反应后的反应液在不移除所述催化剂的情况下，与硝基甲烷进行Michael加成反应，得到所述化合物3即可；所述光学活性催化剂为其中R为TMS三甲基硅基或TBS叔丁基二甲基硅基；所述的添加剂为醋酸、醋酸钠和苯甲酸中的一种或多种；优选醋酸。
所述将Aldol反应后的反应液在不移除催化剂的情况下，与硝基甲烷进行Michael加成反应，即Aldol反应后的反应液中可去除溶剂，也可不去除溶剂，可加入相同溶剂，也可加入不同溶剂，与硝基甲烷进行Michael加成反应。
其中，所述的溶剂较佳的为水，N,N-二甲基酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、醚类溶剂、酮类溶剂、苯类溶剂、醇类溶剂、卤代烷类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或几种；所述醚类溶剂较佳的为四氢呋喃，二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述酮类溶剂较佳的为丙酮、丁酮和4-甲基-2-戊酮中的一种或多种；所述苯类溶剂较佳的为甲苯、二甲苯和均三甲苯中的一种或多种，更佳的为甲苯；所述卤代烷类溶剂较佳的为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，更佳的为乙醇；所述烷烃类溶剂较佳的为环己烷和/或正己烷。
其中，所述的光学活性催化剂与所述的化合物1的投料摩尔比较佳的为1:0.01～1∶0.10，更佳的为1:0.02。
所述的化合物1与所述溶剂的用量较佳的为2mol/L-4mol/L，更佳的为1～2mol/L，例如1.67mol/L。
其中，所述的Aldol反应的温度较佳的为0-50℃，更佳的为室温，所述室温即温度20℃-25℃。
其中，所述的Aldol反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2-4小时，优选以GC检测反应物消耗完为止。
其中，所述的酸和所述硝基甲烷的摩尔用量比较佳的为1:300-10:300，更佳的为1:300。其中，所述硝基甲烷与溶剂的用量比较佳的为3mol/L-7mol/L，更佳的为5mol/L。
其中，所述的Michael加成反应的温度较佳的为0-50℃，更佳的为室温，所述室温即温度20℃-25℃。
其中，所述的Michael加成反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为48-72小时，优选以GC检测反应物消耗完为止。
本发明还提供了式1所示化合物的制备方法，包括下列步骤：在溶剂中，碱的条件下，将己二醇进行TMMPO/KBr/NaClO氧化反应，得到化合物1；
其中，所述NaClO与己二醇的比例为为(1.8:1)～(2.5:1)，例如2:1。
其中，所述TEMPO的摩尔用量可为本领域该类反应的常规用量，较佳的为化合物1的0.1％～0.5％；优选0.1％。(其中，所述碱较佳的为碳酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾中的一种或多种；更佳的为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的混合碱。
其中，所述有机溶剂较佳的为卤代烷类溶剂、烷烃类溶剂和水中的一种或多种；其中所述的卤代烷类溶剂为二氯甲烷、1，2－二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，更优选二氯甲烷；所述烷烃类溶剂包括环己烷或正己烷等。
其中，所述TEMPO/KBr的摩尔用量比可为本领域该类反应的常规用量比，较佳的为1:10-1:50，更佳的为1:50。
其中，所述氧化反应温度较佳的为-10℃-20℃，更佳的为0-5℃。
其中，所述NaClO较佳的以次氯酸钠水溶液的形式存在，较佳的浓度为7.5％，所述浓度为质量比。
其中，所述的氧化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2-4小时，优选以GC检测反应物消耗完为止。
本发明所述的氧化反应，反应结束后，还可包括后处理步骤，较佳的，包括萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩。所述萃取可为本领域常规萃取方法，较佳的，采用二氯甲烷进行萃取；所述洗涤可为本领域的常规洗涤方式，较佳的，使用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤；所述的浓缩可为本领域的常规洗涤方式，较佳的使用减压浓缩。
本发明还提供了如式4所示化合物、如式5所示特拉匹韦中间体化合物：
本发明还提供了式4所示化合物的制备方法，在溶剂中，将化合物3进行缩醛保护反应，得到所述化合物4即可；
所述的缩醛保护反应的方法和条件均可为本领域分子缩醛保护反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在缩醛保护试剂和催化剂的作用下，将所述化合物3进行缩醛保护反应，即可得到化合物4。
其中，所述的溶剂较佳的为水，N,N-二甲基酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、醚类溶剂、酮类溶剂、苯类溶剂、醇类溶剂、卤代烷类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述醚类溶剂较佳的为四氢呋喃，二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述酮类溶剂较佳的为丙酮、丁酮和4-甲基-2-戊酮中的一种或多种；所述苯类溶剂较佳的为甲苯、二甲苯和均三甲苯中的一种或多种，更佳的为甲苯；所述卤代烷类溶剂较佳的为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，更佳的为乙醇；所述烷烃类溶剂较佳的为环己烷和/或正己烷。
其中，所述的缩醛保护试剂较佳的为原酸酯，更佳的为原甲酸三乙酯；
其中，所述的催化剂较佳的为可为本领域该类反应的常规催化剂，优选一水对甲苯磺酸；
其中，所述化合物3和所述缩醛保护试剂的摩尔用量比较佳的为1mol/L-5mol/L，更佳的为3.3mol/L；
其中，所述的缩醛保护试剂和所述的催化剂的摩尔用量比较佳的为20:1-10:1，更佳的为15:1；
其中，所述化合物3和所述有机溶剂的用量比较佳的为1mol/L-3mol/L，更佳的为1.7mol/L；
其中，所述的缩醛保护反应的温度较佳的为0-50℃，更佳的为室温，所述室温即温度20℃-25℃。
其中，所述的缩醛保护反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为6-48小时，优选以GC检测反应物消耗完为止。
本发明所述的缩醛保护反应，反应结束后，还可包括以下后处理：猝灭、萃取、合并、浓缩；所述的猝灭较佳的采用饱和碳酸氢钠溶液；所述的萃取较佳的采用二氯甲烷进行萃取；所述的浓缩较佳的采用减压蒸馏的方式进行。
本发明还提供了式5所示化合物的制备方法，包含下列步骤：有机溶剂中，将化合物4进行氢化反应，制得所述化合物5即可；
所述的氢化反应的方法和条件均可为本领域分子氢化反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将所述化合物4进行氢化反应。
其中，所述的有机溶剂较佳的为C1-C8的醇类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更佳的为醇类溶剂。所述的C1-C8的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，更佳的为乙醇；所述的酯类溶剂较佳的为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯；所述烷烃类溶剂较佳的为环己烷、正己烷和石油醚中的一种或多种；所述的醚类溶剂较佳的为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的一种或多种。
其中，所述的催化剂较佳的为雷尼镍、雷尼铜和钯碳中的一种或多种，更佳的为钯碳。
其中，所述催化剂的用量较佳的为所述化合物4质量的1％-50％，更佳的为所述化合物4质量的10％。
其中，所述化合物4和所述有机溶剂的用量比例较佳的为0.25mol/L-5mol/L，更佳的为1mol/L。
其中，所述的氢化反应中氢气压力较佳的为0.1-2.0MPa，更佳的为1.0MPa。
其中，所述的氢化反应的温度较佳的为室温，所述室温即温度20℃-25℃。
其中，所述的氢化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为6-48小时，例如以GC检测反应物消耗完为止。
本发明所述的氢化反应，在反应结束后，只需要经过简单的后处理，如过滤，旋除乙醇，即可得到较高收率的纯产物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)以己二醇为原料制备化合物1时，克服了使用传统氧化方式时原料昂贵，操作困难，不利于大规模生产的缺点；
(2)由化合物1制备化合物3时，可室温下进行，反应速度快，条件温和，收率高；且化合物1制备化合物2的催化剂可直接用于下一步，简化工艺；
(3)化合物5制备化合物6时，通过筛选出合适的酸和反应温度，即可克服化合物5中的手性异构导致关环难的问题，操作简单，收率高，纯度好；
(4)化合物4、5作为新化合物，提供了新的合成化合物6的技术路线，克服了现有技术中合成特拉匹韦合成过程中效率低下，成本较高，难以真正实现工业化生产等缺陷。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
500mL三口烧瓶中加入118g(1mol)己二醇，1200mL二氯甲烷与900mL水，冰水浴将反应降温至0-5℃,依次加入5.9g(50mmol)KBr、0.16g(1mmol)TEMPO、35.8g(100mmol)Na2HPO4.12H2O、15.6mg(100mmol)NaH2PO4.2H2O，控制反应温度0-5℃，缓慢滴加1360mL(2mol)7.5％NaClO溶液，同时保持反应温度5℃以下。反应2小时后，原料基本消失。停止反应，直接分出有机相，水层用400mLDCM萃取，合并有机相，用600mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，600mL水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得褐色透明液体105g，即化合物1，收率92％。
实施例2
500mL三口烧瓶中加入118g(1mol)己二醇，1200mL二氯甲烷与900mL水，冰水浴将反应降温至0-5℃，依次加入5.9g(50mmol)KBr、0.16g(1mmol)TEMPO、35.8g(100mmol)Na2HPO4.12H2O、15.6mg(100mmol)NaH2PO4.2H2O，控制反应温度0-5℃，缓慢滴加1360mL(2mol)7.5％NaClO溶液，同时保持反应温度5℃以下。反应2小时后，原料基本消失。停止反应，直接分出有机相，水层用400mL，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，用600mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，600mL水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得褐色透明液体100g，即化合物1，收率88％。
实施例3
500mL三口烧瓶中加入118g(1mol)己二醇，1200mL二氯甲烷与900mL水，冰水浴将反应降温至0-5℃，依次加入5.9g(50mmol)KBr、0.16g(1mmol)TEMPO、41g碳酸氢钠(2.85mol)控制反应温度0-5℃，缓慢滴加1360mL(2mol)7.5％NaClO溶液，同时保持反应温度5℃以下。反应2小时后，原料基本消失。停止反应，直接分出有机相，水层用400mLDCM萃取，合并有机相，用600mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，600mL水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得褐色透明液体62g，即化合物1，收率54％。
实施例4
500mL三口烧瓶中加入118g(1mol)己二醇，1200mL二氯甲烷与900mL水，冰水浴将反应降温至0-5℃，依次加入5.9g(50mmol)KBr、0.16g(1mmol)TEMPO、35.8g(100mmol)Na2HPO4.12H2O、15.6mg(100mmol)NaH2PO4.2H2O，控制反应温度0-5℃，缓慢滴加2040mL(3mol)7.5％NaClO溶液，同时保持反应温度5℃以下。反应2小时后，原料基本消失。停止反应，直接分出有机相，水层用400mLDCM萃取，合并有机相，用600mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，600mL水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得褐色透明液体49g，即化合物1，收率43％。
实施例5
500mL三口烧瓶中加入118g(1mol)己二醇，1200mL二氯甲烷与900mL水，冰水浴将反应降温至0-5℃，依次加入5.9g(50mmol)KBr、0.16g(1mmol)TEMPO、35.8g(100mmol)Na2HPO4.12H2O、15.6mg(100mmol)NaH2PO4.2H2O，控制反应温度0-5℃，缓慢滴加1020mL(1.5mol)7.5％NaClO溶液，同时保持反应温度5℃以下。反应2小时后，原料基本消失。停止反应，直接分出有机相，水层用400mLDCM萃取，合并有机相，用600mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，600mL水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得褐色透明液体54g，即化合物1，收率47％。
实施例6
500mL三口烧瓶中加入118g(1mol)己二醇，1200mL二氯甲烷与900mL水，冰水浴将反应降温至0-5℃,依次加入5.9g(50mmol)KBr、0.8g(5mmol)TEMPO、35.8g(100mmol)Na2HPO4.12H2O、15.6mg(100mmol)NaH2PO4.2H2O，控制反应温度0-5℃，缓慢滴加1360mL(2mol)7.5％NaClO溶液，同时保持反应温度5℃以下。反应2小时后，原料基本消失。停止反应，直接分出有机相，水层用400mLDCM萃取，合并有机相，用600mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，600mL水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得褐色透明液体90g，即化合物1，收率79％。
实施例7
500mL三口烧瓶中加入118g(1mol)己二醇，1200mL二氯甲烷与900mL水，冰水浴将反应降温至0-5℃，依次加入5.9g(50mmol)KBr、0.08g(0.5mmol)TEMPO、35.8g(100mmol)Na2HPO4.12H2O、15.6mg(100mmol)NaH2PO4.2H2O，控制反应温度0-5℃，缓慢滴加1360mL(2mol)7.5％NaClO溶液，同时保持反应温度5℃以下。反应2小时后，原料基本消失。停止反应，直接分出有机相，水层用400mLDCM萃取，合并有机相，用600mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，600mL水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得褐色透明液体80g，即化合物1，收率70％。
实施例1
将114g(1mol)己二醛溶于300mL甲苯中，向其中加6.5g(20mmol)TMS催化剂，室温搅拌2h，TLC监测反应完全；向其中加300mL乙醇，分别向其中滴加6g(10mmol)醋酸和453g(3mol)硝基甲烷，室温反应48h，GC监测反应完全，收率65％(化合物1制备化合物3的收率)；再向其中加44.4g(300mmol)原甲酸三乙酯和3.8g(20mmol)一水对甲苯磺酸，室温反应6h，GC监测反应完全，收率95％(以化合物3制备得到化合物4的收率)。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液200mL，蒸除溶剂，向其中加水300mL，二氯甲烷萃取(500mL*2)，合并有机相浓缩，减压蒸馏得无色油状物110g，即化合物4，收率48％(该收率为化合物1制备化合物4的总收率)，99.6％ee％。
化合物4鉴定数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75-4.70(m,1H),4.32(d,J＝3.6Hz,1H),4.21(t,J＝10.0Hz,1H),3.79-3.71(m,1H),3.86(s,3H),3.65-3.46(m,3H),2.54-2.49(m,1H),1.96-1.86(m,2H),1.84-1.76(m,1H),1.66-1.49(m,3H),1.46-1.28(m,1H),1.26-1.14(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ129.74,106.07,80.19,63.64,61.07,45.90,40.30,30.96,28.15,24.14,15.07；ESI-MS m/z:232(M+H)+.
实施例2
将114g(1mol)己二醛溶于300mL二氧六环中，向其中加6.5g(20mmol)TMS催化剂，室温搅拌2h，TLC监测反应完全；向其中加300mL乙醇，分别向其中滴加6g(10mmol)醋酸和453g(3mol)硝基甲烷，室温反应48h，GC监测反应完全，收率55％(化合物1制备化合物3的收率)；再向其中加44.4g(300mmol)原甲酸三乙酯和3.8g(20mmol)一水对甲苯磺酸，室温反应6h，GC监测反应完全，收率95％。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液200mL，蒸除溶剂，向其中加水300mL，二氯甲烷萃取(500mL*2)，合并有机相浓缩，减压蒸馏得无色油状物105g，即化合物4，收率45％(该收率为化合物1制备化合物4的总收率)。
实施例3
将114g(1mol)己二醛溶于300mL二氯甲烷中，向其中加6.5g(20mmol)TMS催化剂，室温搅拌2h，TLC监测反应完全；向其中加300mL乙醇，分别向其中滴加6g(10mmol)醋酸和453g(3mol)硝基甲烷，室温反应48h，GC监测反应完全，收率46％(化合物1制备化合物3的收率)；再向其中加44.4g(300mmol)原甲酸三乙酯和3.8g(20mmol)一水对甲苯磺酸，室温反应6h，GC监测反应完全，收率95％。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液200mL，蒸除溶剂，向其中加水300mL，二氯甲烷萃取(500mL*2)，合并有机相浓缩，减压蒸馏得无色油状物78g，即化合物4，收率33％(该收率为化合物1制备化合物4的总收率)。
实施例4
将114g(1mol)己二醛溶于300mL二氯甲烷中，向其中加7.2g(20mmol)TBS催化剂，室温搅拌2h，TLC监测反应完全；向其中加300mL乙醇，分别向其中滴加6g(10mmol)醋酸和453g(3mol)硝基甲烷，室温反应48h，GC监测反应完全，收率66％(化合物1制备化合物3的收率)；再向其中加44.4g(300mmol)原甲酸三乙酯和3.8g(20mmol)一水对甲苯磺酸，室温反应6h，GC监测反应完全，收率95％。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液200mL，蒸除溶剂，向其中加水300mL，二氯甲烷萃取(500mL*2)，合并有机相浓缩，减压蒸馏得无色油状物108g，即化合物4，收率47％(该收率为化合物1制备化合物4的总收率)。
实施例5
将114g(1mol)己二醛溶于300mL二氧六环中，向其中加7.2g(20mmol)TBS催化剂，室温搅拌2h，TLC监测反应完全；向其中加300mL乙醇，分别向其中滴加6g(10mmol)醋酸和453g(3mol)硝基甲烷，室温反应48h，GC监测反应完全，收率65％(化合物1制备化合物3的收率)；再向其中加44.4g(300mmol)原甲酸三乙酯和3.8g(20mmol)一水对甲苯磺酸，室温反应6h，GC监测反应完全，收率95％。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液200mL，蒸除溶剂，向其中加水300mL，二氯甲烷萃取(500mL*2)，合并有机相浓缩，减压蒸馏得无色油状物106g，即化合物4，收率46％(该收率为化合物1制备化合物4的总收率)。
实施例6
将114g(1mol)己二醛溶于300mL甲苯中，向其中加6.5g(20mmol)TMS催化剂，室温搅拌2h，TLC监测反应完全；向其中加300mL甲醇，分别向其中滴加6g(10mmol)醋酸和453g(3mol)硝基甲烷，室温反应48h，GC监测反应完全，收率53％(化合物1制备化合物3的收率)；再向其中加431.8g(300mmol)原甲酸三甲酯和3.8g(20mmol)一水对甲苯磺酸，室温反应6h，GC监测反应完全，收率95％。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液200mL，蒸除溶剂，向其中加水300mL，二氯甲烷萃取(500mL×2)，合并有机相浓缩，减压蒸馏得无色油状物95g，即化合物4，收率41％(该收率为化合物1制备化合物4的总收率)。
实施例1
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为1.0MPa25℃反应24小时，GC反应基本完全，收率95％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.6g，即化合物6，收率70％。
化合物5在分离过程中不稳定，难以得到鉴定数据，通过Boc2O保护氨基可以得到化合物5-Boc保护的核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.80(s,1H),4.26(d,J＝3.2Hz,1H),3.82-3.76(m,1H),3.64-3.45(m,4H),3.25-3.21(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.05-1.81(m,2H),1.80-1.51(m,2H),1.49-1.44(m,3H),1.43(s,9H),1.29-1.18(m,6H)；ESI-MS m/z:302(M+H)+.
实施例2
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加2.3g(5％)钯碳，氢气压力为1.0MPa25℃反应24小时，GC反应基本完全，收率96％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.7g，即化合物6，收率71％。
实施例3
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为0.5MPa25℃反应24小时，GC反应基本完全，收率95％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.6g，即化合物6，收率70％。
实施例4
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为0.1MPa25℃反应48小时，GC反应基本完全，收率92％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.3g，即化合物6，收率67％。
实施例5
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为2.0MPa25℃反应6小时，GC反应基本完全，收率96％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL 0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.3g，即化合物6，收率67％。
实施例6
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g雷尼镍，氢气压力为1.0MPa25℃反应24小时，GC反应基本完全，收率90％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.2g，即化合物6，收率66％。
实施例7
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g雷尼镍，氢气压力为0.1MPa25℃反应48小时，GC反应基本完全，收率90％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL 0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.1g，即化合物6，收率65％。
实施例8
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g雷尼镍，氢气压力为2.0MPa25℃反应6小时，GC反应基本完全，收率91％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL 0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.1g，即化合物6，收率65％。
实施例9
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL甲醇中，向其中加1.15g雷尼镍，氢气压力为1.0MPa25℃反应24小时，GC反应基本完全，收率91％。过滤，旋除甲醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL 0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.1g，即化合物6，收率65％。
实施例10
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL甲醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为2.0MPa25℃反应6小时，GC反应基本完全，收率93％。过滤，旋除甲醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.5g，即化合物6，收率69％。
实施例11
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为1.0MPa50℃反应6小时，GC反应基本完全，收率80％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体5.5g，即化合物6，收率50％。
实施例12
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为1.0MPa5℃反应48小时，GC反应基本完全，收率90％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL 0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体7.0g，即化合物6，收率64％。
实施例13
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为1.0MPa5℃反应48小时，GC反应基本完全，收率90％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至40℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应不完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL 0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体3.5g，即化合物6，收率32％。
实施例14
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为1.0MPa5℃反应48小时，GC反应基本完全，收率90％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL盐酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至60℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应不完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL 0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体5.6g，即化合物6，收率51％。
实施例15
将23.1g(100mmol)化合物(4)溶于100mL乙醇中，向其中加1.15g(10％)钯碳，氢气压力为1.0MPa5℃反应48小时，GC反应基本完全，收率90％。过滤，旋除乙醇，向其中加100mL氢溴酸(质量浓度为18％)，室温反应2小时，升温至80℃反应6小时，GC检测化合物(5)反应完全，降温至0℃滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH至7-8，加入二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL 0℃打浆1小时，过滤，烘干的白色固体6.0g，即化合物6，收率55％。

Claims (10)

1.一种如式6所示化合物的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：在酸的水溶液作用下，50℃～100℃温度，将式7或式5所示化合物进行如下所示反应，即可制得化合物6；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸的水溶液为氢溴酸和/或盐酸，质量浓度为10％-47％，优选15％～30％，进一步优选质量浓度为18％的盐酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述温度为60℃～80℃。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法中，其特征在于，所述式7或式5所示化合物与所述酸的水溶液摩尔体积比为0.5mol/L-3mol/L，优选1mol/L。
5.一种如式3所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：溶剂中，将化合物1在光学活性催化剂的作用进行分子内Aldol反应；在添加剂的作用下，将所述Aldol反应后的反应液在不移除所述催化剂的情况下，与硝基甲烷进行Michael加成反应，得到化合物3即可；所述光学活性催化剂为其中R为甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；所述的添加剂为醋酸、醋酸钠和苯甲酸中的一种或多种；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水，N,N-二甲基酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、醚类溶剂、酮类溶剂、苯类溶剂、醇类溶剂、卤代烷类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或几种；和/或，所述的光学活性催化剂与所述的化合物1的投料摩尔比为1:0.01～1：0.10，优选1:0.02；和/或，所述的化合物1与所述溶剂的用量为1mol/L-4mol/L，优选1～2mol/L，更优选1.67mol/L；和/或，所述的Aldol反应的温度为0-50℃，优选20℃-25℃；和/或，所述的添加剂和所述硝基甲烷的摩尔用量为1:300-10:300，优选1:300；和/或，所述硝基甲烷与所述溶剂的用量为3mol/L-7mol/L，优选5mol/L；和/或，所述的Michael加成反应的温度为0-50℃，优选20℃～25℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为四氢呋喃，二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种；和/或，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮和4-甲基-2-戊酮中的一种或多种；和/或，所述苯类溶剂为甲苯、二甲苯和均三甲苯中的一种或多种；所述卤代烷类溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种；和/或，所述烷烃类溶剂为环己烷和/或正己烷。
8.一种如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤，在溶剂中，碱的条件下，将己二醇进行TEMPO/KBr/NaClO氧化反应，得到化合物1；
其中，所述NaClO与己二醇的比例为(1.8:1)～(2.5:1)，优选2:1。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述TEMPO的摩尔用量为化合物1的0.1％～0.5％；
和/或，所述碱为碳酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾中的一种或多种；优选磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的混合碱；
和/或，所述有机溶剂为卤代烷类溶剂、烷烃类溶剂和水中的一种或多种；所述的卤代烷类溶剂优选二氯甲烷、1，2－二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述烷烃类溶剂包括环己烷或正己烷等；
和/或，所述TEMPO/KBr的摩尔用量比为1:10-1:50；
和/或，所述氧化反应温度为-10℃-20℃，优选0-5℃；
和/或，所述NaClO以次氯酸钠水溶液的形式存在，优选浓度为7.5％，所述浓度为质量比。
10.式4或式5所示化合物，其特征在于，结构如下所示：
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