JP5818278B2

JP5818278B2 - ペレチノインの向上した合成

Info

Publication number: JP5818278B2
Application number: JP2013530727A
Authority: JP
Inventors: ラファエルベウメル，
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2010-10-01
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2015-11-18
Anticipated expiration: 2031-09-29
Also published as: CN103140462A; US20130310586A1; US8846961B2; EP2621879B1; BR112013007817B1; BR112013007817A2; JP2013540761A; ES2807276T3; EP2621879A1; WO2012041948A1

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ペレチノインの新規な、かつ向上した合成に関する。

ペレチノイン（ＮＩＫ３３３としても知られる）は非環式レチノイドである。この化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）陽性患者における外科的切除またはアブレーション後の肝細胞癌（ＨＣＣ）の再発を低減するのに有用である。

肝癌は、世界で６番目に多い癌であり、６０万人を超える患者が毎年新たに診断されている。日本では、肝癌は、癌の中で第３位の死因である。新たに診断される患者は約４０，０００人、約３５，０００人の患者が毎年死亡する。原発性肝癌は、ＨＣＣおよび胆管細胞癌に分類され、約９４％がＨＣＣである。ＨＣＣは主に、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＨＣＶの感染によって起こり、日本ではＨＣＣの約６７％がＨＣＶによって起こる。ＨＣＶ陽性ＨＣＣは、治癒切除後に高い再発率を有することが知られており、再発率は、１年、３年、５年以内にそれぞれ２４％、７６％、９２％である。

ペレチノインは、肝癌との戦いにおける重要な化合物である。したがって、この化合物を合成するための向上した方法が重要である。

本発明は、ペレチノインを製造する向上したプロセスに関し、このプロセスは、溶媒なしでデヒドロネロリドールを２−アルコキシプロペンと反応させるステップを含む。

したがって、ペレチノインを製造する方法は、以下の反応ステップａ）：
式（Ｉ）の化合物（デヒドロネロリドール（ＥＤＮＬ）として知られる）

を式（ＩＩ）の化合物

（式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）
と反応させる、ステップを含むことを特徴とし、
この反応が溶媒なしで行われることを特徴とする。

ステップａ）の反応は、溶媒を使用することなく行われる。得られる式（ＩＩＩ）

の化合物の収率は良い。

溶媒を使用しないことは（わずかに過剰な化合物（ＩＩ）のみ存在するが）、
（ｉ）生成物（ＩＩＩ）の単離および精製が容易であり（除去しなければならない溶媒がない）、
（ｉｉ）溶媒を取り扱う必要がない（不純物の更なる原因、等）
という利点を有する。

ステップ（ａ）の後、式（ＩＩＩ）の化合物

である、ステップａ）の反応性生物を式（ＩＶ）の化合物

（式中、Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）
と反応させる。ＣＯＯＲ_１基は塩の形状をとり得ることも可能である。そのカチオンは反応に重要ではない。適切なカチオンは、つまりアルカリ金属またはアンモニウムである。

その後、ステップｂ）の反応生成物（式（Ｖ）の化合物）

をステップｃ）において式（ＶＩ）の化合物にけん化する。

ステップｃ）の反応で得られる生成物は、ＮＩＫ３３３（式（ＶＩ）の化合物、Ｒ_１はＨである）である。

代替方法として、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒ_１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）
から誘導されるウィティッヒ試薬を使用して、式（ＩＩＩ）の化合物をステップａ）の反応生成物と反応させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物から直接得ることができる。

本発明の文脈において、このステップはステップｄ）として定義される。

かかる反応は、米国特許第４９９１７８２９号明細書（第１欄のプロセスＡ）に記載されている。

以下に、各反応ステップａ）〜ｄ）がさらに詳細に説明される。

［ステップａ）］
デヒドロネロリドール（ＥＤＮＬ）］

を式（ＩＩ）の化合物

（式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）
と反応させる。

この反応は、触媒量の硫酸の存在下で行われる。好ましくは、反応温度は１００〜１３０℃、さらに好ましくは１０５〜１２０℃である。

通常、反応は圧力下で行われる。通常、４バールを超える圧力が用いられる。好ましくは６バールを超える圧力、さらに好ましくは約６バールの圧力である。化合物（ＩＩ）が
化合物（Ｉ）と比べて過剰に添加される。

好ましくは、式（ＩＩａ）の化合物

が使用される。

化合物（ＩＩＩ）の単離は、一般に公知のプロセスを用いて行われる。

［ステップｂ）］
式（ＩＩＩ）の化合物

であるステップａ）の反応生成物を、式（ＩＶ）の化合物

（式中、Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）
と反応させる。

ＣＯＯＲ_１基は塩の形状をとり得ることも可能である。そのカチオンは反応に重要ではない。適切なカチオンは、つまりアルカリ金属またはアンモニウムである。

この反応は、一般に知られているプロセス条件を用いて行うことができる。この反応は好ましくは、ピリジンおよび酢酸アンモニウムによって触媒される。溶媒として、トルエンを使用することができる。還流下にて高温で反応混合物を攪拌する。反応生成物（式（Ｖ）の化合物）

が得られる。式（Ｖ）の化合物の単離は、一般に公知のプロセスを用いて行われる。

［ステップｃ）］
ステップｂ）の反応生成物を式（ＶＩ）の化合物にけん化する。この種類のプロセスは、先行技術から公知である。かかる反応は、つまりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９８４，１０６，７８９０−７８９３に開示されている。この文書は参照により本明細書に組み込まれる。

この反応ステップは、この出版物の７８９３ページに詳細に開示されている。最初に、アルデヒドへのニトリルの還元を行い、その後、このアルデヒドをメチルエステルへと酸化する。

［ステップｄ）］
代替方法としては、式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒ_１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）
から誘導されるウィティッヒ試薬と、ステップａ）の反応生成物を反応させるプロセスによって、式（ＶＩ）の化合物が直接得られる。

かかる反応は、つまり米国特許第４９９１７８２９号明細書（第１欄のプロセスＡ）に記載されている。この文書は参照により本明細書に組み込まれる。

上述の反応で用いられ、かつ一般式（ＶＩＩ）の化合物から誘導されるウィティッヒ試薬の例としては、一般式（ＶＩＩ）の化合物とトリフェニルホスフィン、フェニルジアルコキシホスフィン、トリアルキルホスファイト等との反応によって生成されるリン化合物が挙げられる。その試薬の製造およびその試薬を用いたウィティッヒ反応は、ＷａｄｗｏｒｔｈらによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，ｖｏｌ．８３，ｐ．１７３３（１９６１）に記載の方法、ＧｒｅｅｎｗａｌｄらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２８，ｐ．１１２８（１９６３）に記載の方法、およびＨｏｒｎｅｒらによるＢｅｒ．ｖｏｌ．９５，ｐ．５８１（１９６２）に記載の方法などの従来の方法によって行われる。

Claims

式（Ｉ）の化合物

を式（ＩＩ）の化合物

（式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）
と反応させる反応ステップａ）と、
式（ＩＩＩ）の化合物

である反応ステップａ）の反応生成物を式（ＩＶ）の化合物

（式中、Ｒ _１は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル基である）またはその塩と反応させる反応ステップｂ）とを含む、ペレチノインを製造する方法であって、
反応ステップａ）が溶媒無しで行われる方法。
式（Ｖ）の化合物

である反応ステップｂ）の反応生成物をけん化させて、式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）が生成する反応ステップｃ）を更に含む、請求項１に記載の方法。