FR2915995A1

FR2915995A1 - Ligands chiraux de type carbenes n-heterocycliques pour la catalyse asymetrique.

Info

Publication number: FR2915995A1
Application number: FR0703288A
Authority: FR
Inventors: Marc Mauduit; Diane Rix
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Ecole Nationale Superieure de Chimie de Rennes
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Ecole Nationale Superieure de Chimie de Rennes
Priority date: 2007-05-07
Filing date: 2007-05-07
Publication date: 2008-11-14
Anticipated expiration: 2027-05-07
Also published as: WO2008135386A1; FR2915995B1

Abstract

Composés de formule (I) ou de formule (II) dans lesquelles X est un anion ; n<1>= 0, 1, 2 ; n<2> = 1 à 4 ; R<1> est un alkyl en C1 à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué, ou un perhalogénoalkyl en C1 C6 ; R<2> est un alkyl en C1 à C8, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué, ou un aryl éventuellement substitué, ou un naphtyl éventuellement substitué, ou un radical -CH3-n(Aryl)n avec n=1 à 3, ou un radical -CH(R)Z où R est un hydrogène, ou une alkyl en C1 à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué, ou un perhalogénoalkyl en C1 à C6; Z est un alkyl en C1 à C8, ou un cycloalkyl en C5 ou C6, ou un radical de formule : Y est un hydrogène, ou un OR<9>, ou SR<10>, ou un P(R<11>)2, ou un halogène ou un OSO2R<12> ; n<3> = 1 à 4 ;R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, sont, indépendamment, un H, ou un alkyl en C1 à C6, ou un perhalogénoalkyl en C1 à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué ou un aryl; R<3> et R<4> d'une part et R<6> et R<7> d'autre part pouvant former un cycle à 3, 4, 5, 6 et 7 chaînons ; R<5> et R<8> pouvant former indépendamment un cycle aromatique à 6 chaînons.

Description

Ligands chiraux de type carbènes N-hétérocycliques pour la catalyse

asymétrique. La présente invention a pour objet de nouveaux ligands monodentates, bidentates ou tridentates chiraux de type carbène N-hétérocyclique (NHC) issus d'acides a-aminés et d'a- alkylbenzylamines. De tels ligands chiraux ont pour vocation à être utilisés dans des procédés de catalyse asymétrique mettant en oeuvre divers métaux de transition tels que les procédés de catalyse énantiosélective d'addition conjuguée, d'hydrogénation, d'activation C-H, d'isomérisation, de couplage C-C et C-N.

Plus particulièrement, la présente invention concerne notamment la synthèse de sels d'alkyloxy- imidazolinium, de phénoxy û imidazolinium, de diphénylphosphino - imidazolinium, d'alkyloxy - tétrahydrodiazépinium, de phénoxy û tétrahydrodiazépinium, de diphénylphosphino û tétrahydrodiazépinium, d'alkyloxy - quinolinium, de phénoxy - quinolinium et de diphénylphosphino - quinolinium, précurseurs direct de ligands carbéniques complexés à divers métaux de transitions. On connaît dans l'art antérieur une famille de sels d'azolium, à savoir les sels d'alkoxy-imidazolinium de formule A, ainsi que l'utilisation de ces composés en tant que ligands bidentates chiraux de type carbène-N-hétérocyclique (CNH) dans le cadre d'un procédé d'addition conjuguée de dérivés organométalliques sur des énones cycliques catalysée par des complexes de cuivre. PF6 Ar~NV alkyl HO A Cette famille de composés et leurs synthèses sont décrits dans trois articles de Mauduit et al. parus en 2005 (H. Clavier, L. Coutable, J-C. Guillemin, M. Mauduit*, Tetrahedron:Asymmetry, 2005, 16, 921-924 et H. Clavier, L. Coutable, L. Toupet, J-C.

Guillemin, M. Mauduit*, J. Organomet. Chem., 2005, 690, 5237-5254) et 2006 (D. Martin, S. Kehli, M. d'Augustin, H. Clavier, M. Mauduit*, A. Alexakis*, J Am. Chem. Soc. 2006, 128, 84 ] 6-8417).

Ces composés de formule A présentent un centre stéréogène sur la chaîne latérale chélatante en position alpha 'par rapport au noyau imidazolinium permettait d'induire d'excellentes stéréosélectivités (atteignant les 96% d'excès énantiomériques) dans la réaction d'addition conjuguée de dérivés organométalliques (dialkylzinc et organomagnésien) sur des énones cycliques catalysée par des complexes de cuivre. Ces travaux antérieurs réalisés sur les alkoxy-imidazolinium de type A ont apporté des informations cruciales sur le design de ce type de ligands avec notamment la position du centre stéréogène en position alpha de l'hétérocycle azoté. L'objectif de la présente invention est de proposer de nouveaux ligands monodentates bidentates ou tridentates chiraux susceptibles de présenter une réactivité et une sélectivité en catalyse asymétrique encore améliorées par rapport à celles de ces sels d'azolium de l'art antérieur. L'invention concerne tout composé de formule (I) ou de formule (II) : R3 R? ) fi N,* R1 X O (R5)n2 X (I) dans lesquelles : X est un anion ; n1=0,1,2; n2=1à4; R1 est un alkyl en C1 à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué, ou 35 un perhalogénoalkyl en C1 à C6 ;30 R2 est un alkyl en C1 à C8, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué, ou un aryl éventuellement substitué, ou un naphtyl éventuellement substitué, ou un radical -CH3_ä(Aryl)ä avec n=1 à 3, ou un radical ûCH(R)Z où R est un hydrogène, ou une alkyl en C1 à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué, ou un perhalogénoalkyl en C1 à C6 ;

Z est un alkyl en C1 à C8, ou un cycloalkyl en C5 ou C6, ou un radical de formule : Y est un hydrogène, ou un OR9, ou SR10, ou un P(R11)2, ou un halogène ou un OSO2R12 ; 3=1 a n 4;

15 R3, R4, R5, R6, R7 , R8, R9, Rlo, RII, R12, sont, indépendamment, un H, ou un alkyl en C1 à C6, ou un perhalogénoalkyl en C1 à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué ou un aryl; R3 et R4 d'une part et R6 et R7 d'autre part pouvant former un cycle à 3, 4, 5, 6 et 7 chaînons ; R5et R8 pouvant former indépendamment un cycle aromatique à 6 chaînons. 20 Les composés selon la présente invention peuvent donc présenter une ou deux originalités structurales par rapport aux composés de formule A de l'art antérieur, à savoir une première originalité constituée par un changement au niveau de la fonction chélatante et, une seconde originalité constituée par une augmentation des répulsions stériques entre le(s) 25 centre(s) stéréogène(s) en alpha du cycle azolium et les substituants (alkyles ou aromatiques) présent sur l'hétérocycle azoté. Notamment, l'introduction de nouvelles fonctions chélatantes de type aryloxy, arylthioether et aryldiphenylphoshino-, permet d'étendre le domaine d'application des ligands carbénique chiraux connus de l'art antérieur grâce à une coordination à des métaux plus 30 nobles tels que le palladium, la rhodium, le ruthénium et l'iridium.10 Les composés selon l'invention sont ainsi susceptibles d'être utilisés pour des réactions asymétriques telles que les hydrogénations et les réactions de couplage C-C (substitution allylique, couplage bi-arylique, addition 1,4) et C-N (hydroamination) et les activations C-H.

Préférentiellement, l'anion X est choisi dans le groupe constitué par les halogènes, le tétrafluoroborate ([BF4]-), le tétrakis-(3,5-bis-(trifluorométhyl)-phényl)borate ([BARF]-), l' hexafluorophosphate ([PF6]-), l' hexafluoroantimoine ([SbF6]-), l' hexafluoroarsenate ([AsF6]-), le trifluorométhylsulfonate ([(CF 3)2N]-). Selon une variante, le composé selon l'invention est un sel de phénoxy-imidazolinium choisi dans le groupe des composés de formule suivante : la lb le Id le If e Xe Xe etBu ,oiBu X X X ye ....N N ,oMe Xe Ig Ih li Selon une autre variante, le composé selon l'invention est un sel d'aryldiphényphosphino - imidazolinium choisi dans le groupe des composés selon la formule suivante : Ij Selon une autre variante, le composé selon l'invention est un un sel d'alkoxyirnidazolinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : xe xe iBu Me,. 1--\ iBu HO Ik I I lm Xe iBu In lo Ip xe xe tBu Me,.. N Ne tBu HO Iq Ir Is15 xe

.•N tBu xe xe tBu ~tBu • HO' HO It lu Iv Selon une autre variante, le composé selon l'invention est un sel d'hydroxy û 5 dihydroquinazolinium choisi dans le groupe des composés selon la formule suivante : lla Selon une autre variante, le composé selon l'invention est un sel d'aryloxy-10 dihydroquinazolinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : x Ilb Ilc Ild-1 Ild-2 lle 11f Selon une autre variante, le composé selon l'invention est un sel d' aryldiphényphosphino-dihydroquinazolinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : Ilg Ilh Selon une autre variante, le composé selon l'invention est un sel de diihydroquinazolinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : Ili-2 Ili I Ik III-115 x ilm lln..DTD: Selon une autre variante, le composé selon l'invention est un sel de 5 tétrahydropyrimidinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : Iw Iw-1 Iw-2 Iw-3 Selon une autre variante, le composé selon l'invention est un sel de diaryloxy-15 tétrahydropyrimidinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : x 10 Ix Ix-2 Ix-3 Selon autre une variante, le composé selon l'invention est un sel de dialkoxytétrahydropyrimidinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : ly tBu ly-1 Iy-2 ly-3 L'invention ainsi que les différents avantages qu'elle présente seront plus facilement compris grâce à la description qui va suivre concernant d'une part la synthèse de deux exemples de composés de formule (I), à savoir les sels de phénoxy-imidazolinium (Ia-CI et la-PF6) et les sels d'alkoxy-imidaolinium (Ik-PF6 et Il-PF6) et d'autre part la synthèse d'un composé de formule (II) à savoir un sel d'alkoxy-quinazolinium (IIa-PF6) Synthèse des sels de phénoxv-imidazolinium de formule (Ia-Cl) et (Ia-PF6) Les phényloxy-imidazolinium de chlore (Ia-Cl) et d'hexafluorophosphate (Ia-PF6) ont été synthétisés selon le schéma de synthèse suivant (schéma 1): OMe o 1) MesNH2 MesHNÀBr CH2Cl2, pyridine 20 C 3 O CI)L-Br MesHN H,N 2) Me 4 K2CO3 3) BBr3 4) LiAIH4 6 5 6) KPF6 / H2O 5) McOH / HCI 2M Cl ' n Me Nv puis HC(OMe)3 _PF6 M (la-CI) (Ia-PF6) Schéma 1 Dans ces composés, la nature LX du ligand est conservée. Afin de garantir une bonne sélectivité, le centre stéréogène est intégré sur une nouvelle chaîne chélatante et la taille du rnétallacycle est augmentée passant de 6 à 7 chaînons. Synthèse du composé 2-bromo-N-mésitylethanamide 320 ùOùNH Br Du chlorure de bromoacétyle (1 eq., 1 mmol, 82 p.L) est additionné goutte à goutte à un mélange de mésithylamine (1.2 eq., 1.2 mmol, 169 L) et de carbonate de potassium (2 eq., 2 mmol, 276 mg) en solution dans l'acétonitrile (3 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 14h. Le mélange hétérogène est ensuite filtré et concentré sous vide. Une recristallisation dans un mélange pentane/dichlorométhane permet l'obtention du composé 3 sous forme de solide lblanc avec un rendement de 82% (210 mg).

RMN'H (400 MHz, CDC13) : (ppm) 7.68 (s, 1H, H-7), 6.91 (s, 2H, H-3), 4.06 (s, 2H, H-10 9), 2.27 (s, 3H, H-1), 2.20 (s, 6H, H-5) RMN 13C (100 MHz, CDC13) : b (ppm) 164.1 (C, C-8), 137.6 (C, C-6), 135.1 (2C, C-4), 130.2 (C, C-2), 129.1 (2CH, C-3), 29.1 (CH2, C-9), 20.9 (CH3, C-1), 18.1 (2CH3, C-5) Un mélange de bromoamide (1 eq., lmmol, 256 mg), d'amine (2 eq., 2mmol, 302 mg) et de carbonate de potassium (2eq., 2mmol, 276 mg) est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 20 14h. Le mélange hétérogène est filtré puis concentré sous vide. Une purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane /acétone : 8/2) permet l'isolement du composé 4 sous forme de solide blanc avec un rendement quantitatif.

[a]ô _ +53.2 (c=1, acétone) 25 RMN'H (400 MHz, CDC13) : b (ppm) 8.89 (s, 1H, H-8), 7.28-7.25 (m, 2H, H-14 + H-16 ), 6.97 (td, J = 7.4, 0. 9 Hz, 1H, H-17 ), 6.92-6.90 (m, 3H, H-2 + H-15), 4.20 (q, J = 6.6 Hz, 1H, Synthèse du composé (R)-N-mesityl-2-(1-(2-méthoxyphenyl)éthylamino)éthanamide 4 0 NH HN C20H26N202 326,43 g.mol-1 C11 H14BrNO 256,14 g.mol-1 15

H-11), 3.85 (s, 3H, H-19), 3.40 (d, J= 17.5 Hz, 1H, H-9), 3.29 (d, J= 17.5 Hz, 1H, H-9), 2.29 (s, 3H, H-1), 2.21 (s, 6H, H-5), 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 3H, H-12) RMN 13C (100 MHz, CDC13) : ô (ppm) 170.7 (C, C-8), 157. 1 (C, C-18), 136.6 (C, C-6), 134.9 (2C, C-4), 131.9 (C, C-13), 131.3 (C, C-2), 128.9 (2CH, C-3), 128.2 (CH, C-14), 127.1 (CH, C-16), 120.7 (CH, C-15), 110.7 (CH, C-17), 55.2 (CH3, C-19), 53.4 (CH3, C-11), 50.2 (CH2, C-9), 21.6 (CH3, C-12), 20.9 (CH3, C-1), 18.4 (2CH3, C-5)

- Synthèse du composé (R)-2-(1-(2-hydroxyphényl)éthylamino)-N-mésityléthanamide C19H24N202 312,41 g.mol-1 Dans un bicol, l'amide (1 eq., 2.69 mmol, 878 mg) est dissoute dans du dichlorométhane (65 mL). La température est abaissée à O C puis le tribromure de bore (6 eq., 16.14 mmol, 1.53 mL) est additionné lentement. L'avancement de la réaction est suivi par CCM. Lorsque la conversion est totale, de l'hydrogénocarbonate de sodium est additionné au goutte à goutte. La phase aqueuse est ensuite extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées su sulfate de magnésium et enfin concentrées sous pression réduite. L'huile résultante est purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétone : 95/5) et permet l'obtention du composé 5 sous forme de solide beige avec un rendement de 82% (535 mg).

[OE]o20= +12.8 (c=1, acétone)

RMN I H (400 MHz, CDC13) : â (ppm) 7.10 (m, 1H, H-7), 6.90 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H, H- 14), 6.82 (s, 2H, H-3), 6.78-6.63 (m, 3H, H-15 + H-16 + H-17), 3.88 (q, J = 6.7 Hz, 1H, H-11), 3.43 (d, J= 15.7 Hz, 1H, H-9), 3.29 (d, J= 15.7 Hz, 1H, H-9), 2.20 (s, 3H, H-1), 2.09 (s, 6H, H-5), 1.42 (d, J= 6.7 Hz, H-12) RMN 13C (100 MHz, CDC13) ô (ppm) 169.2 (C, C-8), 157.3 (C, C-18), 137.8 (C, C-6), 135.4 (C, C-4), 130.8 (C, C-2), 129.4 (CH, C-3), 129.1 (CH, C-14), 128.8 (CH, C-16), 126.4 5 (C, C-13), 119.8 (CH, C-15), 117.3 (CH, C-17), 59.5 (CH, C-11), 50.1 (CH2, C-9), 22.9 (CH3, C-12), 21.3 (CH3, C-1), 18.7 (2 CH3, C-5)

- Synthèse du composé (R)-2-(i-(2-(mésitylamino)éthylamino)éthyl)phénol NH HN ' C19H26N2O 298, 42 g.mol-1 HO A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (5 eq., 16.87 mmol, 640 mg) dans du tétrahydrofurane (10 mL), est additionné doucement à 0 C l'amide (1 eq., 3.37 mmol, 1g) en 10 solution dans du tétrahydrofurane (10 mL). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 14h. Après retour à température ambiante sont additionnés au goutte à goutte et à 0 C 590 L d'eau, 590 L d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et enfin de 850 L d'eau. Le mélange hétérogène est agité puis filtré sur célite, rincé au tétrahydrofurane bouillant et concentré sous pression réduite. Le composé 6 est isolé avec un rendement de 15 96% sous forme de solide beige (960 mg).

RMN 1H (400 MHz, CDC13) : (ppm) 7.07 (ddd, J = 8.2, 7.5, 1.8 Hz, 1H, H-16), 6.89 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H, H-14), 6.76-6.68 (m, 4H, H-3 + H-15 + H-17), 3.88 (q, J= 6.7 Hz, 1H, H-11), 3.04-2.94 (m, 2H, H-8), 2.79-2.70 (m, 2H, H-9), 2.19 (s, 6H, H-5), 2.15 (s, 31-1, H-1), 20 1.40 (d, J= 6.7 Hz, 3H, H-12) PAIN 13C (100 MHz, CDC13) : b (ppm) 157.7 (C, C-18), 143.2 (C, C-6), 132.5 (C, C-2), 130.6 (C, C-4), 130.0 (CH, C-3), 128.8 (CH, C-14), 128.5 (CH, C-16), 127.0 (C, C-13), 119.5 (CH, C-15), 117.2 (CH, C-17), 59.7 (CH, C-11), 48.7 (CH2, C-8), 48.2 (CH2, C-9), 23.0 (CH3, C-12), 21.0 (CH3, C-1), 18.7 (CH3, C-5) 25 - Synthèse du composé (R)-3-(1-(2-hydroxyphényl)ethyl)-1-mésityl-4,5-dihydro-lH- iinidazol-3ium chloride (Ia-C11 CI C20H25CIN20 344,88 g.mol-1 La diamine (1 eq., 3.22 mmol, 960 mg) est dissout dans de l'éther diéthylique (16 mL). De l'acide chlorhydrique 2N dans du méthanol (2 eq., 6.44 mmol, 3.22 mL) est additionné au goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 min. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le chlorhydrate formé est ensuite dissout dans de 1'orthoformiate de méthyle (l. 0 mL) et porté à reflux pendant 1h. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite puis de l'eau distillée est ajoutée. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle avant d'être liophilisée. Le sel d'imidazolinium désiré (Ia-Cl) a été isolé sous forme de solide blanc avec un rendement de 69% (770 mg).

RMN 1H (400 MHz, D20) : 3 (ppm) 8.56 (s, 1H, H-7), 7.52 (d, J= 7.7 Hz, 1H, H-13), 7.47 (td, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H, H-15), 7.18-7.08 (m, 4H, H-3 + H-14 + H-16), 5.30 (q, J= 6.9 Hz, 1H, H-10), 4.27-4.13 (m, 2H, H-8), 4.11-4.02 (m, 2H, H-9), 2.40 (s, 3H, H-1), 2.34 (s, 6H, H- 5), 1.87 (d, J= 6.9 Hz, 3H, H-11) RMN '3C (100 MHz, D20) : Ci (ppm) 157.9 (CH, C-7), 154. 9 (C, C-17), 140.8 (C, C-6), 136.2 (C, C-4), 131.2 (C, C-2), 130.8 (CH, C-13), 129.6 (CH, C-3), 128.5 (CH, C-15), 123.8 (C, C-12), 120.7 (CH, C-14), 116.1 (CH, C-16), 53.7 (CH, C-10), 50.6 (CH2, C-8), 46.8 (CH2, C-9), 20.4 (CH3, C-1), 16.8 (CH3, C-5) - Synthèse du composé hexafluorophosphate de (R)-3-(1-(2-hydroxyphényl)éthyl)-1-mnesityl-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium la-PF6 C20H25F6N20P 454,16 g.mol-1 La diamine (1 eq., 1.74 mmol, 520 mg) est dissout dans de l'éther diéthylique (9 mL). De 1"acide chlorhydrique 2N dans du méthanol (2 eq., 3.48 mmol, 1.74 mL) est additionné au goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 min. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le chlorhydrate formé est ensuite dissout dans de l'orthoformiate de méthyle (6 mL) et porté à reflux pendant 1h. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite puis de l'eau distillée est ajoutée. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle avant l'addition de l'hexafluorophosphate de potassium (1.3 eq., 2.27 mmol, 417 mg). Le sel d'imidazolinium désiré la-PF6 a été isolé sous forme de solide blanc avec un rendement de 60% (472 mg).

[a]D20= -32.2 (c=1, acétone) RMN 1H (400 MHz, (CD3)2CO) : ô (ppm) 8.78 (s, 1H, H-7), 7.52 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H, H-13), 7.47 (m, 2H, H-14 + H-15), 7.04 (s, 2H, H-3), 7.18-7.08 (td, J= 7.2,1.8 Hz, 1H, H-16), 5.37 (q, J = 7.1 Hz, 1H, H-10), 4.39-4.20 (m, 3H, H-8 + H-9), 4.13-4.05 (dd, J = 21.9, 10.4 Hz, 1H, H-9), 2.33 (s, 6H, H-5), 2.30 (s, 3H, H-1), 1.87 (d, J= 7.1 Hz, 3H, H-11) RMN 13C (100 MHz, (CD3)2CO) : ô (ppm) 159.4 (CH, C-7), 157.2 (C, C-17), 141.2 (C, C-6), 137.2 (C, C-4), 132.7(C, C-2), 131.3(CH, C-13), 130.8(CH, C-3), 129.0 (CH, C-15), 124.2 (C., C-12), 120. 8 (CH, C-14), 117.7 (CH, C-16), 55.3 (CH, C-10), 51.8 (CH2, C-8), 47.9 (CH2, C-9), 21.4 (CH3, C-10), 18.0 (CH3, C-5), 15.1 (CH3, C-1) RMN 31P (162 MHz, (CD3)2CO) : S (ppm) -143.0 (sept, 1P, J= -706.4 Hz) RMN 19F (376 MHz, (CD3)2CO) : S (ppm) -75.8 (sept, 1P, J= -707.2 Hz) anthèse des sels d'alkoxy-quinazolinium IIa-PF6 : L'alkoxy-quinazolinium d'hexafluorophosphate (IIa-PF6) a été synthétisé selon le schéma de synthèse suivant (schéma 2): Elr gr Acétone, K2CO3 reflux 2) Pd(OAc)2, BINAP K3PO4, Toluène, 110 C 1) MesNH2 7 4) MeOH / HCI 2M puis HC(OMe)3 5) KPF6 / H20 3) LiAIH4 THF, reflux 9 Ila-PF6 Schéma 2 Par rapport à l'art antérieur, ce type de composé présente un agrandissement de la taille de l'hétérocycle combiné avec l'introduction d'un groupement aromatique sur le squelette hétérocyclique azoté ce qui permet d'amplifier les phénomènes de flexibilité et d'induire de nouvelles répulsions stériques avec le ou les centre(s) stéréogène(s) présent(s) sur la ou les chaîne(s) latérale(s) liés à l'hétérocycle azoté.

Ces originalités structurelles permettent d'améliorer l'activité ainsi que l'induction des complexes métalliques coordonnés à ce type de ligand.

- Synthèse du composé (2-Brorno-benzyl)-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amine 7 C16H18BrN 304,22 g / mol La mésitylamine (1,06 mL, 7,5 mmol, 1,5 Eq.) est additionnée à une solution de 1-bromo-2bromométylbenzène (1,25 g, 5 mmol, 1 Eq.) et de carbonate de potassium (1,725 g, 12,5 mmol, 1 Eq.) dans l'acétone (15 mL) sous atmosphère d'azote. Le mélange est ensuit agité à reflux (80 C) pendant 28 heures. Au terme, de la réaction, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée trois fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce composé 7 est obtenu, après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle : 9 / 1), avec un rendement de 92 % (1,4 g, huile jaune).

RMN 1H (400 MHz, CDC13) ô (ppm) : 7,49 (m, 1H, Har) ; 7,29 (m, 1H, Har) ; 7,18 (m, 1H, Har) ; 7,06 (m, 1H, Mir) ; 6,75 (s, 2H, H2) ; 4,04 (s, 2H, H4) ; 3,15 (s, 1H, NH) ; 2,21 (s, 6H, H3) ; 2,14 (s, 3H, H!). RMN 13C (100 MHz, CDC13) C- (ppm) : 145,7 (1C, C5) ; 141,9 (1C, Cjo) ;131,6 (1C, C9) ; 129,3 (1C, C6) ; 127,7 (2C, Car) ; 127,3 (2C, C2) ; 125,9 (C, Cli) ; 121,3 (2C, C12) ; 129,4 (1C, 10 C4) ; 129,0 (2C, C3) ; 63,5 (1C, C9) ; 49,9 (1C, C4) ; 21,5(1C, C1) ; 12,7 (2C, C3). - Synthèse du composé (S)-methyl-2-(2-((mesitylamino)methyl)phenylamino)-3-m-ethylbutanoate C22H30N202 354,49 g / mol 15 Formation de l'amine libre : Une solution de L-valine métylester (0,7 g, 4,2 mmol, 1 Eq.) dans du dichlorométhane (30 mL) est agitée pendant une heure avec une solution (65 mL) de tampon K2HPO4 / K3PO4 20 (pKa = 12,4). Après décantation et séparation des phases, la phase aqueuse est extraite trois Ibis avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à bain froid.

25 Réaction d'arylamination : Dans un tube de Schlenk propre et sec, sont introduits le sel de palladium acétate (48 mg, 0,21 mmol, 0 ,05 Eq.), le (2,2'-Binaphthalène-2,2'-diyl)bis(diphénylphosphine) racémique (rac-BINAP) (262 mg, 0,42 mmol, 0,1 Eq.), ainsi que le carbonate de césium (4,57 g, 12,6 mmol, 3 Eq.) sous atmosphère d'argon. Le milieu est dégazé trois fois. Le toluène (13 mL) est ensuite introduit dans le milieu réactionnel et la solution est à nouveau dégazée trois fois, puis placée sous atmosphère d'argon. Enfin, La L-valine métylester obtenue précédemment puis le composé lbromé (1,4 g, 4,6 mmol, 1,1 Eq.) sont ajoutés. Le tube est scellé, porté à 110 C et agité pendant 88 heures. Au terme de la réaction, le milieu réactionnel est laissé à température ambiante et ensuite dilué par addition d'éther de pétrole. Le mélange est filtré sur celite puis le filtrat est concentré. Le résidu est ensuite filtré sur silice (éluant : pentane / acétate d'éthyle : 9 / 1), pour obtenir une huile marron dépourvu des résidus du système catalytique.

RMN 1H (400 MHz, CDC13) S (ppm) : 7,21 (m, 1H, Ha,) ; 7,13 (m, 1H, HQr) ; 6,86 (s, 2H, H2) ; 6,71 (m, 1H, Ha,) ; 6,65 (m., 1H, HQr) ; 6,21 (s, 1H, NH) ; 4,14 (m, 1H, H5) ; 3,93 (m, 21-1, H4) ; 3,87 (s, 3H, H9) ; 3,05 (s, 1H, NH) ; 2,32 (s, 6H, H3) ; 2,31 (s, 3H, Hl) ; 1,28 (sept, 11-1, H6) ; 1,13 (d, 3H, H8) ; 1,06 (d, 3H, H7). - Synthèse du composé 3-Methyl-2-(2-[(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-methyl]-phenylamino} -butan-1-ol 9 C21 H30N2O 326,48 g/mol A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (317 mg, 8,4 mmol, 2 Eq.) dans le tétrahydrofurane anhydre (10 mL) est ajouté lentement une solution de 3 (1,48 g, 4,2 mmol, 1 Eq.) dans le tétrahydrofurane anhydre (10 mL) à 0 C. Le mélange est agité à cette température pendant 6 heures sous atmosphère d'azote.

Au terme de la réaction, L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est neutralisé en ajoutant successivement goutte à goutte et à 0 c, de l'eau (30 l par mmol de LiA1H4 introduite, soit 0,25 mL), de la soude à 15 % (30 l par mmol de LiAlH4 introduite, soit 0,25 mL), puis de l'eau (45 pl par mmol de LiAlH4 introduite, soit 0, 375 mL). Le mélange hétérogène obtenu est agité pendant une heure puis filtré sur celite. Les sels résiduels sont lavés avec du tétrahydrofurane bouillant. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Ce composé 9 est obtenu, après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle : 8 / 2), avec un rendement de 71 % (1,4 g, huile jaune).

RMN 'H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 7,21 (m, 1H, HQ,) ; 7,13 (m, 1H, Har) ; 6,79 (s, 2H, H.2) ; 6,71 (m, 1H, Har) ; 6,68 (m, 1H, Ha,-) ; 5,55 (s, 1H, NH) ; 4,04 (m, 1H, H4) ; 3,93 (m, 1H, H4) ; ; 3,83 (m, 1H, H9) ; 3,60 (m, 1H, H9) ; 3,44 (m, 1H, H5) ; 2,3 (s, 6H, H3) ; 2,28 (s, 3H, HI) ; 2,05 (sept, 1H, H6) ; 1,06 (d, 3H, H8) ; 1,02 (d, 3H, H7).

RMN 13C (100 MHz, CDC13) (ppm) : 142,1 (1C, CI5) ; 141,1 (1C, C17) ; 127,7 (1C, C16) ;127,1 (1C, CIO) ; 126,9 (1C, C13) ; 126,3 (1C, Cil) ; 125,9 (1C, C16) ; 121,3 (2C, C18) ; 1.16,7 (1C, C12) ; 112,3 (1C, C14) ; 67,5 (1C, C5) ; 66,4 (1C, C9) ; 49,2 (1C, C4) ; 28,4 (1C, C6) ; 28,7 (1C, CI) ; 19,9(1C, C7) ; 19,7(1C, C8) ; 17,4 (2C, C3). - Synthèse du composé hexafluorophosphate de 1-(1-Hydroxymethyl-2-methyl-propyl)-342,4,6-trimethyl-phenyl)-3, 4-dihydro-quinazolin-1-ium (IIa-PF6) C22H29F6N20 P 482,44 g/mol A une solution de diamine 4 (900 mg, 2,75 mmol, 1 Eq.) dans de l'éther anhydre (15 mL), une solution d'acide chlorhydrique 2N dans du méthanol anhydre (1,38 mL, 2,75 mmol, 1 Eq.) est ajouté, goutte à goutte, à 0 C. Après une heure d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée sous vide. Le chlorhydrate formé est repris avec du toluène anhydre (8 mL) puis l'orthoformiate de méthyle (1,5 mL, 13,75 mmol, 5 Eq.) est additionné. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 C pendant 18h. Le milieu est alors concentré sous vide puis de l'eau distillée est ajoutée (30 mL). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle avant d'additionner l'hexafluorophosphate de potassium (1,02g, 5 ,5 mmol, 2 Eq.). Après deux heures d'agitation à température ambiante, le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner le sel d'imidazolinium désiré.

FtMN 1H (400 MHz, acétone) ô (ppm) : 8,66 (s, 1H, HIO) ; 7,74 (m, 1H, Har) ; 7,55 (m, 1H, Har) ; 7,46 (m, 1H, Har) ; 7,37 (m, 1H, Har) ; 7,12 (s, 2H, H2) ; 5,23 (m, 2H, H4) ; 4,56 (m, 1H, H5) ; 4,19 (m, 1H, H9) ; 4,01 (m, 1H, H9) ; 2,56 (sept, 1H, H6) 2,38 (s, 6H, H3) ; 2,33 (s, 3H, HI); 1,19 (d, 3H, H8) ; 1,14 (d, 3H,H7). RMN 13C (100 MHz, CDC13) ô (ppm) : 154,5 (1C, C19) ; 141,7 (1C, CI5) ; 137,5 (1C, C17) ; 136,1 (1C, CIO) ; 136,0 (1C, CI8) ; 131,3(1C, C13) ; 131,2 (1C, Cil) ; 129,75 (1C, C12) ; 129,1 (1C, C14) ; 120,6 (C, C16) ; 117,9 (2C, C2) ; 110,8 (1C, C18) ; 60, 3 (1C, C9) ; 50,34 (1C, C4) ; 29,68 (1C, C5) ; 29,1 (1C, C6) ; 23,3 (1C, CI) ; 19,9(1C, C7) ; 19,7(1C, C8) ; 17,9 (2C, C3). FRMVIN 31P (162 MHz, (CD3)2CO) ô (ppm) : -143,0 (sept, 1P, IJP_F= 708,1 Hz). RMN 19F (376 MHz, (CD3)2CO) ô (ppm) : -73,0 (d, 6F, IJF_P = 708,1 Hz). SMHR calculée pour C22H29N20 [Mr : 337,2279 trouvée : 337,2274. [aIo20 = -23,4 (c = 1, acétone).

Synthèse des sels de Alkoxy-imnidazolinium de formule (Ik- PF6) et (Il-PF6) Les sels d'alkoxy-imidazolionium d'hexafluorophosphate (Ik-PF6) et (Il-PF6) ont été synthétisés selon le schéma de synthèse suivant (schéma 3): pyridine, CH2Cl2, TA CH2Cl2, reflux 1) OEt 10 11 3) LiAIH4 THF, reflux 4) MeOH / HCI 2M puis HC(OMe)3 5) KPF6 / H2O 12 Schéma 3 Par rapport à l'art antérieur, ce type de composé présente un centre chiral supplémentaire avec l'introduction d'un groupement 1-alpha-alkyl-naphtyl sur le squelette hétérocyclique azoté (à la place du groupement mésytil) ce qui permet d'augmenter le degré de désymétrisation au niveau de l'architecture du ligand et d'induire une amplification de l'induction asymétrique lors de la réaction de catalyse. Ces originalités structurelles permettent d'améliorer l'activité ainsi que l'induction des complexes métalliques coordonnés à ce type de ligand.

- Synthèse du composé N-((1S)-1-naphtyléthyl)-oxalamate d'éthyle 10a A une solution de 1-(S)-naphtyléthylamine (1.13 mmol, 182 p.L) et de triéthylamine (1.2 eq.) dans le dichlorométhane (1 mL par mmol d'amine) est additionné au goutte à goutte à 0 C le chlorure d'éthyloxalyle (1.2 eq.). Le milieu réactionnel est agité à température amiante pendant 15 heures, avant d'être dilué dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique ainsi obtenue est lavée 2 fois à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, une fois avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et une fois à l'aide d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le composé l0a est isolé, après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 8/2) sous forme de solide blanc avec un rendement de 90% (293 mg).

RMN 1H (400 MHz, CDC13) : b (ppm) 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H, NH), 7.89-7.87 (m, 1H, Har), 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H, Har), 7.58-7.45 (m, 4H, Har), 7.36-7.34 (m, 1H, Har), 5.95 (quint, J= 6.8 Hz, 1H, H-1), 4.31 (qd, J == 7.1 Hz, 0.9 Hz, 2H, H-15), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H, H-12), 11.37 (t, J= 7.1 Hz, 3H, H-16) 5 RMN 13C (100 MHz, CDC13) : ô (ppm) 161.1 (1C, C-14), 155.8 (1C, C-13), 137.2 (1C, Car), 134.3 (1C, Car), 131.4 (1C, Car), 129.3 (1CH, Car), 129.2 (1CH, Car), 127.2 (1CH, Car), 126.4 (1CH, Car), 125.6 (1CH, Car), 123.5 (1CH, Car), 123.2 (1CH, Car), 63.7 (1CH2, C-15), 45.6 (1 CH, C-1), 20.7 (1CH3, C-12), 14.4 (1 CH3, C-16) - Synthèse du composé N-((1R)-1-naphtyléthyl)-oxalamate d'éthyle 10b 10 En utilisant la même procédure de formation des N-oxalamates d'éthyle avec la 1-(R)-n.aphtyléthylamine (1 mmol, 162g), le composé 10b est isolé sous forme d'huile jaune avec un rendement de 90% (257 mg). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : i5 (ppm) 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH), 7.89-7.87 (m, 1H, Har), 157.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Har), 7.58-7.46 (m, 4H, Har), 7.34-7.32 (m, 1H, Har), 5.95 (quint, J = 6.8 Hz, 1H, H-1), 4.32 (qd, J= 7.1, 0.7 Hz, 2H, H-15), 1.74 (d, J= 6.6 Hz, 3H, H-12), 1.37 (t, .i'= 7.1 Hz, 3H, H-16) RMN 13C (100 MHz, CDC13) : S (ppm) 161.1 (1C, C-14), 155.8 (1C, C-13), 137.2 (C, ), 134.3 (1C, Car), 131.4 (1C, Car)., 129.3 (1CH, Car), 129.2 (1CH, Car), 127.2 (1CH, Car), 126.4 20 (1CH, Car), 125.6 (1CH, Car), 123.5 (1CH, Car), 123.2 (1CH, Car), 63.7 (1CH2, C-15), 45.6 (1CH, C-1), 20.8 (1CH3, C-12), 14.4 (1 CH3, C-16) -, Synthèse du composé N1-((S)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)-N2-((S)-1-(naphthalen-25 ll-yl)ethyl)ethanediamide lla Une solution d'oxalamate d'éthyle l0a (0.97 mmol, 250 mg) et le (S)-leucinol (1.1 mmol, 138 L, 1.1 eq.) dans du toluène (5mL par mmol d'oxalamate d'éthyle) est portée au reflux pendant 15 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est dilé par du dichlorométhane, puis lavé successivement trois fois par une solution d'acide chlorhydrique 1N, une fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une fois par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée à l'aide de sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le composé lla est isolé quantitativement sous forme de solide beige (332 mg).

[a]L>20= -11.9 (c=1, acétone) RMN 1H (400 MHz, CDC13) : S (ppm) 8.04-7.98 (m, 2H, 2NH), 7.86-7.84 (m, 1H, Har), 7.80-7.74 (m, 2H, Har), 7.50-7.45 (m, 3H, Har), 7.39-7.35 (m, 1H, Har), 5.84 (quint, J= 6.8 Hz, 111-1), 4.02-3.94 (m, 1H, H-15), 3.50 (dd, J= 11.3, 3.8 Hz, 1H, H-16), 3.38 (dd, J= 11.3, 5.8 Hz, 1H, H-16), 1.65 (d, J= 6.9 Hz, 3H, H-12), 1.61-1.53 (m, 1H, H-18), 1.41-1.34 (m, 1H, H-17), 1.24-1.18 (m, 1H, H-17), 0.87 (dd, J= 6.6, 4.0 Hz, 6H, H-19) RMN 13C (100 MHz, CDC13) : S (ppm) 160.0 (1C, C-14), 158.8 (1C, C-13), 137.6 , 133.8 OC, Car), 130.6 (1C, Car), 129.0 (1C, Car), 128.4 (1CH, Car), 128.2 (1C, Car), 126.5 (1CH, Car), 125.8 (1CH, Car), 125.3 (1(:.-,'H, Car), 122.8 (1CH, Car), 122.4 (1CH, Car), 65.1 (CH2, C- 16), 50.4 (CH3, C-15), 45.5 (CH, C-1), 39.7 (CH2, C-17), 24.6 (CH3, C-12), 23.0 (CH3, C-18), 2ä2.0 (CH3, C-19), 21.1 (CH3, C-l.9)

- Synthèse du composé Nl-((S)-.1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)-Nl-((R)-l-(naphthalen-1--y1)ethyl) ethanediamide 1 lb En utilisant la même procédure que précédemment avec le composé 10b (0.97 mmol, 250 mg) et le (S)-leucinol (1.1 mmol, 138 L), le composé llb est isolé sous forme de solide blanc 5 avec un rendement de 90% (288 mg).

[a]I,20= -37.8 (c=1, acétone) RMN IH (400 MHz, CDC13) : b (ppm) 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H, NH-C-1), 7.89-7.87 (m, 1H, NH-C-15), 7.82-7.80 (m, 2H, Har), 7.57-7.44 (m, 5H, Har), 5.88 (quint, J= 6.8 Hz, 1H, H-1), 10 4.05-3.96 (m, 1H, H-15), 3.70 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H, H-16), 3.58 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H, H-16), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H, H-12), 1.61-1.54 (m, 1H, H-18), 1.48-1.32 (m, 2H, H-17), 0.89 (t, J= 6.4 Hz, 6H, H-19) RMN 13C (100 MHz, CDC13) : b (ppm) 160.5 (1C, C-14), 159.0 (1C, C-13), 137.7 (1C, Car), 134.3 (1C, Car), 131.2 (1C, Car), 129.4 (1CH, Car), 129.0 (1CH, Car), 127.0 (1CH, Car), 126.3 15 (1 CH, Car), 125.7 (1CH, Car), 123.3 (1CH, Car), 123.1 (1CH, Car), 65.9 (CH2, C-16), 51.1 (CH3, C-15), 45.8 (CH, C-1), 40.2 (CH2, C-17), 25.1 (CH3, C-12), 23.4 (CH3, C-18), 22.4 (CH3, C-19), 21.5 (CH3, C-19) 20 - Synthèse du composé (S)-4-methyl-2-(2-((S)-1-(naphthalen-l-yl)ethylamino)ethylamino) pentan-1-o112a A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (4 eq.) dans du tétrahydrofurane (5mL par mmol d'oxalamide) est additionné lentement à 0 C une solution d'oxalamide lla (0.97 mmol, 319 mg), 1 eq.) solubilisé dans du tétrahydrofurane (5 mL par mmol d'oxalamide). Le mélange réactionnel est agité 15 heures à reflux. Après refroidissement, l'excès d'hydrure est neutralisé par ajout à 0 C au goutte à goutte d'eau (60 L par mmol de LiAlH4) et d'une solution de soude à 15% (60 L par mmol de LiAlH4). Le mélange hétérogène est agité puis filtré sur célite et rincé au tétrahydrofurane bouillant. Le filtrat est concentré sous vide pour donner la diamine souhaitée 12a isolée quantitativement sous forme d'huile jaune (325 mg).

RMN 1H (400 MHz, CDC13) : ô (ppm) 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Har), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Har), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Har), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H, Har), 7.54-7.46 (m, 3H, Har), 4.63 (q, J= 6.6 Hz, 1H, H-1), 3.58 (dd, J= 10.4, 4.0 Hz, 1H, H-16), 3.23 (dd, J= 10.4, 6.8 Hz, 1H, H-16), 2.77-2.60 (m, 5H, H-13 + H-14 + H-15), 1.61 (sept, J= 6.8 Hz, 1H, H-18), 1.51 (d, J= 6.6 Hz, 3H, H-12), 1.30-1.22 (m, 1H, H-17), 1.19-1.12 (m, 1H, H-17), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H, H-19) RMN 13C (100 MHz, CDC13) : S (ppm) 141.2 (1C, Car), 134.4 (1C, Car), 131.6 (1C, Car), 127.7 (1CH, Car), 126.3 (1CH, Car), 126.1 (1CH, Car), 125.8 (1CH, Car), 123.2 (1CH, Car), 123.1 (1CH, Car), 63.8 (1CH2, C-16), 57.3 (1CH, C-1), 47.9 (1CH2, C-14), 46.8 (1CH2, C-13), 41.3 (1CH2, C-17), 30.7 (1CH, C-15), 25.3 (1CH, C-12), 23.9 (1CH3, C-18), 23.4 (1CH3, C- 19), 23.0 (1CH3, C-19)

- Synthèse du composé (S)-4-methyl-2-(2-((R)-1-(naphthalen-lyl)ethylamino)ethylam ino)pent an-l-ol 12b En utilisant la même procédure que précédemment avec le composé llb (0.85 mmol, 280 mg), le composé 12b est isolé quantitativement sous forme d'huile jaune (270 mg).25 RMN 1H (400 MHz, CDC13) : ô (ppm) 8.18 (d, J = 8.4 Hz, Har), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H., Har), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Har), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, Har), 7.53-7.45 (m, 3H, Har), 4.65 (q, J = 6.6 Hz, 1H, H-1), 3.59 (dd, J= 10.6, 4.0 Hz, 1H, H-16), 3.24 (dd, J= 10.6, 6.4 Hz, 1H, H-16), 3.27-2.62 (m, 5H, H-13 +H-14 + H-15), 1.62 (m, 1H, H-18), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H, F1-12), 1.35-1.28 (m, 1H, H-17), 1.21-1.14 (m, 1H, H-17), 0.89 (dd, J= 6.4, 2.6 Hz, 6H, H-19) RMN 13C (100 MHz, CDC13) : ô (ppm) 140.9 (1C, Car), 133.9 (1C, Car), 131.3 (1C, Car), 129.0 (1CH, Car), 127.2 (1CH, Car), 125.8 (1CH, Car), 125.7 (1CH, Car), 125.3 (1CH, Car), 122.9 (1CH, Car), 122.7 (1CH, Car), 63.7 (1CH2, C-16), 56.7 (1CH, C-1), 53.7 (1CH, C-15), 48.0 (1CH2, C-14), 46.6 (1CH2, C-13), 41.3 (1CH2, C-17), 24.9 (1CH, C-12), 23.6 (1CH3, C-18), 22. 9 (1CH3, C-19), 22.8 (1CH3, C-19)

- Synthèse du composé 3-((S)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)-1-((S)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)-4, 5-dihydro-lH-imidazol-3-ium hexafluorophosphate(V) I1-PF6 PF6 A une solution de diamine 12a (0.94 mmol, 295 mg) dans de l'éther diéthylique (5 mL par mmol de diamine) est additionnée au goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique 2N dans du méthanol anhydre (1 eq.). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec. Le chlorhydrate ainsi formé est repris dans du toluène (:3 mL par mmol de diamine) puis l'orthoformiate de méthyle (10 eq.) est additionné. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 15 heures. Après refroidissement, le milieu est concentré sous vide puis de l'eau distillée est ajoutée. La phase aqueuse est lavée avec de ]"acétate d'éthyle avant l'addition de l'hexafluorophosphate de potassium (1.3 eq.). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le sel I1-PF6 a été isolé après chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétone : 9/1) sous forme de solide blanc avec un rendement de 56%. [ajD2o= + 34.5 (c=1, acétone)

RMN 1H (400 MHz, CDC13) : S (ppm) 7.89-7.85 (m, 4H, H-20 + Har), 7.57 (td, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H, Har), 7.52-7.43 (m, 3H, Elar), 5.49 (q, J= 6.8 Hz, 1H, H-1), 3.86-3.69 (m, 4H, H-13 + H-14), 3.66 (dd, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H, H-16), 3.46 (dd, J = 11.9, 8.9 Hz, 1H, H-16), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H, H-12), 1.49-1.41 (m, 2H, H-15 + H-18), 1.39-1.34 (m, 1H, H-17), 1.28-1.21 (m, 1H, H-17), 0.85 (d, J= 2.6 Hz, 3H, H-19), 0.83 (d, J= 2.6 Hz, 3H, H-19)

RMN 13C (100 MHz, CDC13) : â (ppm) 157.2 (1CH, C-20), 134.9 (1C, Car), 133.1 (1C, Car), 131.1 (1C, Car), 130.7 (1CH, Car), 130.1 (1CH, Car), 128.3 (1CH, Car), 127.2 (1CH, Car), 126.3 (1CH, Car), 124.9 (1CH, Car), 122.5 (1CH, Car), 61.7 (1CH2, C-16), 60.0 (1CH, C-15), 55.3 (1CH, C-1), 48.0 (1CH2, C-14), 45.7 (1CH2, C-13), 37.4 (1CH2, C-17), 25.5 (1CH, C-12), 23.1 (1CH3, C-18), 22.4 (2CH3, C-19), 20.0 (2CH3, C-19)

R]VIN 31P (162 MHz, CD2C12) : ô (ppm) -143.1 (sept, 1P, J= 710.1 Hz) R]VIN 19F (376 MHz, CD2C12) : ô (ppm) -73.07 (d, 6F, J= 710.1 Hz) - Synthèse du composé 3-((S)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)-1-((R)-1-(naphthalen-l-20 yl)ethyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium hexafluorophosphate(V) Ik-PF6 PF6 e En utilisant la même procédure que précédemment avec la diamine 12b (0. 5 mmol, 295 mg), le sel Ik-PF6 a été isolé après chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétone : 25 9/1 à 7/3) sous forme de solide blanc avec un rendement de 65%.

RMN 1H (400 MHz, CD2C12) : Ci (ppm) 8.01-7.97 (m, 4H, H-20 + Har), 7.68 (td, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H, Har), 7.64-7.58 (m, 2H, Har), 7.54-7.52 (m, 1H, Har), 5.63 (q, J = 6.8 Hz, 1H, H-1), 3.93-3.85 (m, 4H, H-13 + H-14), 3.75 (dd, J= 12.0, 3.6 Hz, 1H, H-16), 3.56 (dd, J= 12.0, 8.8 Hz, 1H, H-16), 1.93 (d, J= 6.8 Hz, 3H, H-12), 1.59-1.47 (m, 3H, H-15 + H-17 + H-18), 1.39- 1.33 (m, 1H, H-17), 0.98 (d, J= 6.8 Hz, 3H, H-19), 0.92 (d, J= 6.4 Hz, 3H, H-19) RMN 13C (100 MHz, CD2C12) : (ppm) 157.2 (1CH, C-20), 134.9 (1C, Car), 133.1 (1C, Car), 131.1 (1C, Car), 130.3 (1CH, Car), 129. 6 (1CH, Car), 127.7 (1CH, Car), 126.7 (1CH, Car), 125.7 (1CH, Car), 124.4 (1CH, Car), 122.0 (1CH, Car), 61.2 (1CH2, C-16), 60.0 (1CH, C-15), 54.7 (1CH, C-1), 47.3 (1CH2, C-14), 44.9 (1CH2, C-13), 36.7 (1CH2, C-17), 25.0(1CH, C-12), 22.6 (1CH3, C-18), 21.8 (2CH3, C-19), 19.3 (2CH3, C-19) RMN 31P (162 MHz, CD2C12) : S (ppm) -143.1 (sept, 1P, J= 711.5 Hz) RMN 19F (376 MHz, CD2C12) : S (ppm) ù 73.1 (d, 6F, J= 711.5Hz)

-Evaluation en catalyse : Les composés selon la présente invention sont susceptibles d'être mis en oeuvre dans de nombreux types de réaction de catalyse asymétrique tel que par exemple l'addition 1,4 du diéthylzinc sur la cyclohexènone., selon le mode opératoire décrit ci-après : Cu(OTf) 2 (2 mol%) L* (3 mol%) 1,5 Eq. de Et2Zn, 0,08 Eq. de Base O Et2O

Dans un tube de Schlenk propre et sec, sont introduits le sel de triflate de cuivre (7,2 mg, 0,02mmol, 0,02 Eq.), le ligand chiral (L*) de formule (I) ou (II) selon la présente invention ( 0,03 mmol, 0,03 Eq) sous atmosphère d'argon. Le milieu est dégazé trois fois.

L'éther diéthylique (3 mL) est ensuite introduit dans le milieu réactionnel et la solution est à nouveau dégazée trois fois, puis placée sous atmosphère d'argon. A cette solution est additionnée, une base (0,08 mmol, 0,08 Eq.) à 0 C. L'agitation est poursuivie dix minutes puis le diéthylzinc en solution dans l'hexane (1M, 1,5 mL, 1,5 mmol, 1,5 Eq.) et enfin le substrat (cyclohexènone (100 L, lmmol, 1Eq.)) sont ajoutés à température ambiante. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie en phase gazeuse. Au terme de la réaction, une solution d'acide chlorhydrique 1N (5mL) est additionnée. Après décantation et séparation des phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. L'excès énantiomèrique est déterminé par chromatographie en phase gazeuse (colonne capillaire chirale-Lipodex E, 0,2 mm, 50 m, 0,25 mm).

Ligand la-Cl: 3h30, 100% conv, 78% ee Ligand I1-PF6: 2h30, 91% conv, 82% ee Ligand Ik-PF6: 3h, 100% conv, 92% ee

Claims

REVENDICATIONS

5 1. Composé de formule (I) ou de formule (II) 10 15 20 (I) dans lesquelles : 25 X est un anion ; n1=0,1,2; n2=1à4; R:1 est un alkyl en C1 à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué, ou un perhalogénoalkyl en C1 à C6 ; R2 est un alkyl en C1 à C8, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué, ou un aryl 35 éventuellement substitué, ou un naphtyl éventuellement substitué, ou un radical -CH3_ä(Aryl)ä avec n=1 à 3, ou un radical ûCH:(R)Z où R est un hydrogène, ou une alkyl en C1 à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué, ou un perhalogénoalkyl en C1 à C6 ; 30Z est un alkyl en C1 à C8, ou un cycloalkyl en C5 ou C6, ou un radical de formule : Y est un hydrogène, ou un OR9, ou SR10, ou un P(R11)2, ou un halogène ou un OSO2R12 ; n3==1à4; 10 R3, R4, R5, R6, R7 , Rg, R9, R1C, R11 , R12, sont, indépendamment, un H, ou un alkyl en C1 à C6, ou un perhalogénoalkyl en C1 à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 éventuellement substitué ou un aryl; R3 et R4 d'une part et R6 et R7 d'autre part pouvant former un cycle à 3, 4, 5, 6 et 7 chaînons ; Rset R8 pouvant former indépendamment un cycle aromatique à 6 chaînons. 15

2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X est choisi dans le groupe constitué par les halogènes, le tétrafluoroborate ([BF4]-), le tétrakis-(3,5-bis-(trifluorométhyl)-phényl)borate ([BARF]-), l' hexafluorophosphate ([PF6]-), l' hexafluoroantimoine ([SbF6]-), 1'hexafluoroarsenate ([AsF6]-), le trifluorométhylsulfonate ([(CF

3)2N]-). 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel de phénoxyimidazolinium choisi dans le groupe des composés de formule suivante : Xe Xe Xe ,tBu ~~ N .,iBu 20 la lb leX Id le If Ig Ih Ii

4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel d'aryldiphényphosphino - imidazolinium choisi dans le groupe des composés selon la formule suivante : Ij

5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel d'alkoxyimidazolinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : X e 4 xe Me,. /--\ e iBu HO xe Me N iBu f HO Ik I I lmIn Io Ip Xe tBu Iq Ir Is xe tBu It lu Iv

6.. Composé de formule (II) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel d'hydroxy - dihydroquinazolinium choisi dans le groupe des composés selon la formule suivante : X lla

7. Composé de formule (II) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel d'aryloxydihydroquinazolinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : Ilb Ilc Ild-1 Ild-2 Ile Ilf

8. Composé de formule (II) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel d' aryldiphényphosphino-dihydroquinazolinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : Ilg Ilh

9. Composé de formule (II) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel de dihydroquinazolinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes :15 Ili-2 Ilj X Ilm lln

10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel de 10 tétrahydropyrimidinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : IwIw-1 Iw-2 Iw-3

11. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel de diaryloxy-tétrahydropyrimidinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes : Ix Ix-2 Ix-3

12. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 constitué par un sel de dialkoxytétrahydropyrimidinium choisi dans le groupe des composés de formules suivantes :ly tBu ly-1 Iy-2 Iy-3