TWI486329B - 製造４－溴－２－甲氧基苯甲醛的方法 - Google Patents

製造４－溴－２－甲氧基苯甲醛的方法 Download PDF

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Description

製造4-溴-2-甲氧基苯甲醛的方法
關於製造4-溴-2-甲氧基苯甲醛的方法。
4-溴-2-甲氧基苯甲醛在化學工業中用作中間體。
合成在文獻中有所描述以製備4-溴-2-甲氧基苯甲醛。例如，4-溴-2-甲氧基苯甲醛已經通過間溴苯甲醚的甲醯化來合成，然而選擇性較低(J. Org. Chem. 2007,72,9786 & European Journal of Medicinal Chemistry,1986,21(5),397-402)。還描述了通過下列來合成：1,4-二溴2-甲氧基苯和在低溫條件下(即-78℃)、乙醚中的丁基鋰之間的金屬鹵素交換，其中乙醚對於大規模而言不是合適的溶劑(Tetrahedron 2005,61,6590-6595)。另一方面，Iida et al.記錄了通過下列方式合成中間體2-氟-4-溴苯甲醛：1,4-二溴-2-氟苯和三丁基鎂酸根(ate)絡合物(需要從丁基氯化鎂和丁基鋰製備)之間的金屬鹵素交換，接著使用DMF通過甲醯化，得到92%收率(Tetrahedron Letters 2001,42,4841)。Luo Zhiyong et al描述了從2-氟-4-溴苯甲醛通過SN Ar反應在甲醇鈉存在下來製備4-溴-2-甲氧基苯甲醛，得到中等收率38%。
對藥物工業有益的是具有這樣的製備4-溴-2-甲氧基苯甲醛的方法，該方法具有良好的選擇性並且不需要使用低溫條件。
本發明通過從1,4-二溴2-氟苯合成4-溴-2-甲氧基苯甲醛而提供方法，從而滿足上述需要。
該發明的方法包括(i)合併至少1,4-二溴-2-氟苯，異丙基氯化鎂，THF和第一溶劑以形成第一組合；(ii)合併至少第一組合，甲醯基源和第二溶劑以形成第二組合；(iii)使用結晶劑從所述第二組合結晶第一固體中間體；(iv)合併至少所述固體中間體，包含甲醇的第三溶劑和碳酸鹽以形成第三組合；(v)從所述第三組合蒸餾基本上所有的所述第三溶劑；(vi)合併所述蒸餾的第三組合和異丙醇、或包含庚烷的一種或多種烷烴以形成第四組合；以及(vii)從所述第四組合產生4-溴-2-甲氧基苯甲醛。在該發明的方法中，所述(i)的第一溶劑可包含甲苯，甲基叔丁基醚，2-甲基，一種或多種烷烴例如庚烷，甲基環己烷或己烷；所述(i)的合併可在約0℃至約5℃進行；所述(ii)的第二溶劑可包含甲苯，甲基叔丁基醚，2-甲基，一種或多種烷烴例如庚烷，甲基環己烷或己烷；所述(ii)的合併可在約0℃至約5℃進行；所述(ii)的甲醯基源可包含二甲基甲醯胺或N-甲醯基仲胺；所述(iii)的結晶劑可包含一種或多種烷烴例如庚烷，環己烷，甲基環己烷，辛烷，戊烷或己烷；和/或所述(iv)的碳酸鹽可包含碳酸鉀，碳酸鈉或碳酸銫。
例如，在根據該方法的方法中，2-氟-4-溴苯甲醛可通過金屬鹵素交換並且在0℃使用二甲基甲醯胺("DMF")甲醯化來製備。在從庚烷結晶後，該中間體可和甲醇在碳酸鉀的存在下反應。隨後，4-溴-2-甲氧基苯甲醛可從庚烷結晶，並且最後獲得57%的總收率。
本發明提供從1,4二溴-2-氟苯產生4-溴-2-甲氧基苯甲醛的優化的兩步法。
首先，1,4-二溴-2-氟苯和異丙基氯化鎂之間的金屬鹵素交換可在0℃非常具有選擇性並且甲醯化非常有效。在處理後，中間體4-溴-2-氟苯甲醛可從庚烷結晶，並且最後獲得74%的收率。隨後，為了最小化任何Cannizzaro反應(即如由Luo Zhiyong et al所述使用甲醇鈉主要觀察到的)，SN Ar反應可在甲醇中在50℃下在碳酸鉀存在下進行。最後，在處理後，4-溴-2-甲氧基苯甲醛可在庚烷中純化並且獲得57%的總收率。
根據該發明的方法的合成路線展示如下：
實例
為了本發明的原理而示出下列實施例。應該理解，本發明不限於本發文中例舉的任何一種特定實施方案，無論其是在實施例中還是在該申請的其餘部分中。
實例1
(i)在環境溫度，將在THF(86 ml)中的2 M異丙基氯化鎂加入燒瓶；
(ii)將反應混合物冷卻至0℃；
(iii)在0和5℃之間在30 min內將1,4-二溴-2-氟苯(36.50 g)和THF(59.6 ml)的混合物加入反應混合物；
(iv)將反應混合物攪拌1小時；
(v)在0℃和5℃將DMF(12.63 g)和甲苯(12.63 ml)的混合物加入反應混合物；
(vi)將反應混合物攪拌4小時；
(vii)製備乙酸(10.38 g)和水(37 ml)的混合物並冷卻至0℃；
(viii)將反應混合物加入製備的乙酸/水混合物，同時保持溫度<10℃；
(ix)將甲苯(182.5 ml)加入反應混合物；
(x)進行相分離(有機相上面)；
(xi)將有機層用稀釋在水(15 ml)中的乙酸(1.73 g)洗滌；
(xii)進行相分離(有機相上面)；
(xiii)將有機層用水(15 ml)洗滌，並且進行相分離；
(xiv)蒸發掉溶劑並且加入庚烷(78 ml)；
(xv)將反應混合物加熱至50℃，然後冷卻至環境溫度；
(xvi)將反應混合物冷卻至0℃並且過濾掉固體；
(xvii)將固體用庚烷(10 ml)漂洗；
(xviii)將固體在40℃減壓下乾燥(1st 批次)；
(xix)將母液濃縮並且加入庚烷(13 ml)；
(xx)將混合物加熱至50℃然後冷卻至0℃；
(xxi)過濾掉固體並用庚烷(7 ml)漂洗(2nd 批次)；
將固體在40℃減壓下乾燥；
將2-F-4-溴苯甲醛(批次1+批次2)加入燒瓶並且加入甲醇(105.9 ml)；
(xxiv)將2-F-4-溴苯甲醛/甲醇混合物加熱至50℃；
(xxv)每45 min(x 4)將2.87 g的碳酸鉀加入混合物；
(xxvi)將碳酸鉀(3.58 g)加入混合物；
(xxvii)將混合物攪拌過夜；
(xxviii)將溶劑從混合物中蒸餾掉，然後加入甲基叔丁基醚(150 ml)；
(xxix)加入水(80 ml)並且進行相分離(有機相上面)；
(xxx)加入水(80 ml)並且進行相分離(有機相上面)；
(xxxi)溶解蒸餾；
(xxxii)加入庚烷(61 ml)；
(xxxiii)將混合物加熱至50℃然後冷卻至0℃；
(xxxiv)過濾掉固體並用庚烷(20 ml)漂洗；以及
(xxxv)將固體在40℃減壓下乾燥。
本發明的方法優於當前的方法。例如，最低溫度要求為約0℃，相比的是在Tetrahedron 2005,61,6590-6595中所述的在乙醚中的丁基鋰法要求-78℃。此外，本發明的方法能夠直接使用4-溴-2-氟苯進行SN Ar，因此避免醛部分的保護/脫保護序列。
關於2-氟-4-溴苯甲醛的合成，Iida et al.記錄了1,4二溴-2-氟苯和三丁基鎂酸根絡合物之間的金屬鹵素交換，然後使用DMF進行甲醯化，得到92%收率(Tetrahedron Letters 2001,42,4841)。在本發明的方法中使用異丙基氯化鎂用於金屬鹵素交換明顯優於使用三丁基鎂酸根絡合物，因為使用丁基氯化鎂要求兩當量的丁基鋰。另外，本發明的方法不需要製備進行金屬鹵素交換的試劑，因為僅使用異丙基氯化鎂。避免使用丁基鋰(其是非常還原性試劑)也是有益的。
應該理解，在所述說明書或其請求項書中的任何地方由化學名字或化學式指示的反應物和組分，無論是以單數還是以複數形式指示，都是與它們在與另一物質發生接觸之前所存在的狀態相同，另一物質也是由化學名字或化學類別指示(如另一種反應物，溶劑，或者等)。不是在所得組合或溶液或反應介質中導致發生的初步化學變化、轉化和/或反應(如果任一種發生)的問題，如同這樣的變化、轉化和/或反應是在依照本發明公開所要求的反應條件下使特定的反應物和/或組分混合在一起的自然結果。因此，在關於操作所想得到的化學反應或者在形成進行所想得到的反應中使用的化合物，反應物和組分與混合在一起的組成成份是相同。因此，即使所附請求項書在目前的時態中(“包括”，“是”等)可能指物質、組分和/或者組成，所指示的是物質、組分或者組成，就如同在與依照本發明公開的一種或者多種其他物質、組分和/或組成第一次接觸、混合之前所存在的。無論什麼轉化(如果任一種)，如同一種反應進行的在原位發生的轉化，都是請求項書所打算覆蓋的。因此，在接觸、混合操作(如果依照本發明公開以及依照常識和化學家的普通技能的運用而進行)過程中，物質、組分或組成通過化學反應或轉化可能喪失其原始身份，對於準確瞭解和意識本發明所公開和請求項書真正內涵和木質，是完全地不重要。如本領域技術人員所熟悉的，本文中使用的術語"合併的"、"合併"等是指"合併的"或正在"合併的"組分彼此一起加入容器中。同樣，組分的"組合"是指組分已經一起放置在容器中。
儘管考慮一個或多個優選實施方案描述了本發明，但是應該理解在不偏離所附請求項中闡述的本發明的範圍的情況下，可以進行其他修改。

Claims (3)

  1. 一種方法，包括(i)合併至少1,4-二溴-2-氟苯，異丙基氯化鎂，THF和甲苯、甲基叔丁基醚、庚烷、甲基環己烷及己烷之一種或多種以形成第一組合；(ii)合併至少所述第一組合，二甲基甲醯胺或N-甲醯基仲胺之一種或多種和甲苯、甲基叔丁基醚、庚烷，甲基環己烷及己烷之一種或多種以形成第二組合；(iii)使用結晶劑從所述第二組合結晶第一固體中間體，其中該結晶劑包含庚烷、環己烷、甲基環己烷、辛烷、戊烷及己烷之一種或多種；(iv)合併至少所述固體中間體，包含甲醇之第三溶劑和碳酸鹽以形成第三組合，其中該碳酸鹽為碳酸鉀，碳酸鈉或碳酸銫之一種或多種；(v)從所述第三組合蒸餾基本上所有之所述第三溶劑；(vi)合併所述蒸餾之第三組合和異丙醇、或包含庚烷、甲基環己烷或己烷之一種或多種烷烴以形成第四組合；以及(vii)從所述第四組合產生4-溴-2-甲氧基苯甲醛。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中所述(i)之合併在0℃至5℃進行。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中所述(ii)之合併在0℃至5℃進行。
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