CN103025696A - 用于制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法 - Google Patents

用于制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103025696A
CN103025696A CN2011800345800A CN201180034580A CN103025696A CN 103025696 A CN103025696 A CN 103025696A CN 2011800345800 A CN2011800345800 A CN 2011800345800A CN 201180034580 A CN201180034580 A CN 201180034580A CN 103025696 A CN103025696 A CN 103025696A
Authority
CN
China
Prior art keywords
combination
solvent
heptane
bromo
merge
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800345800A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103025696B (zh
Inventor
T.J.贾德
V.L.马特雷尔
C.杜尔沃瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Albemarle Corp
Original Assignee
Albemarle Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albemarle Corp filed Critical Albemarle Corp
Publication of CN103025696A publication Critical patent/CN103025696A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103025696B publication Critical patent/CN103025696B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C45/82—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

报道了从1，4二溴代2-氟苯进行的4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的新合成。首先，经由金属卤素交换并用甲酰基源在0℃下甲酰化来制备2-氟代-4-溴苯甲醛。在结晶后，将这种中间体与甲醇在碳酸钾的存在下反应。随后，使4-溴代-2-甲氧基苯甲醛结晶。

Description

用于制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法
背景
4-溴代-2-甲氧基苯甲醛在化学工业中适于用作中间体。
在文献中对用来制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的合成有所描述。例如，4-溴代-2-甲氧基苯甲醛已经由间溴代苯甲醚的甲酰化来合成，然而选择性较低(J.Org.Chem.2007，72，9786&European Journal ofMedicinal Chemistry，1986，21(5)，397-402)。还描述了经由下列来合成：在低温条件下(即-78℃)，在乙醚中，1，4-二溴代2-甲氧基苯与丁基锂之间的金属卤素交换，其中乙醚不是用于大规模的合适溶剂(Tetrahedron 2005，61，6590-6595)。另一方面，Iida等报道了通过下列方式合成中间体2-氟代-4-溴苯甲醛：1，4二溴代-2-氟苯与三丁基镁酸根(ate)络合物(需要从丁基氯化镁和丁基锂制备)之间的金属卤素交换，接着使用DMF进行甲酰化，得到92％的收率(Tetrahedron Letters2001，42，4841)。Luo Zhiyong等描述了在甲醇钠存在下经由SNAr反应从2-氟代-4-溴苯甲醛制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛，得到38％的中等收率。
对制药行业有益的是：获得用于制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法，所述方法具有良好的选择性并且不需要使用低温条件。
本发明
本发明通过提供用于从1，4二溴代2-氟苯合成4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法来满足上述需要。
本发明的方法包括：(i)至少合并1，4-二溴代-2-氟苯、异丙基氯化镁、THF和第一溶剂以便形成第一组合；(ii)至少合并所述第一组合、甲酰基源和第二溶剂以便形成第二组合；(iii)使用结晶剂从所述第二组合结晶第一固体中间体；(iv)至少合并所述固体中间体、包含甲醇的第三溶剂和碳酸盐以便形成第三组合；(v)从所述第三组合蒸馏基本上所有的所述第三溶剂；(vi)合并所述蒸馏的第三组合和异丙醇或包含庚烷的一种或多种烷烃以便形成第四组合；以及(vii)从所述第四组合产生4-溴代-2-甲氧基苯甲醛。在本发明的方法中，(i)的所述第一溶剂可包含甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基，或一种或多种烷烃，如庚烷、甲基环己烷或己烷；(i)的所述合并可在约0℃至约5℃之间进行；(ii)的所述第二溶剂可包含甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基，或一种或多种烷烃，如庚烷、甲基环己烷或己烷；(ii)的所述合并可在约0℃至约5℃之间进行；(ii)的所述甲酰基源可包含二甲基甲酰胺或N-甲酰基仲胺；(iii)的所述结晶剂可包含一种或多种烷烃，如庚烷、环己烷、甲基环己烷、辛烷、戊烷或己烷；和/或(iv)的所述碳酸盐可包含碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
例如，在根据本发明的方法中，2-氟代-4-溴苯甲醛可经由金属卤素交换并且使用二甲基甲酰胺(″DMF″)在0℃下甲酰化来制备。在从庚烷结晶后，可将这种中间体与甲醇在碳酸钾的存在下反应。随后，可使4-溴代-2-甲氧基苯甲醛从庚烷结晶，并且最后获得57％的总收率。
本发明提供从1，4二溴代-2-氟苯产生4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的最佳化两步法。
首先，1，4-二溴代-2-氟苯与异丙基氯化镁之间的金属卤素交换可在0℃下非常具有选择性并且甲酰化非常高效。在处理后，可使中间体4-溴代-2-氟苯甲醛从庚烷结晶，并且最后获得74％的收率。随后，为了最小化任何坎尼查罗反应(Cannizzaro reaction)(即如由LuoZhiyong等所述，主要在使用甲醇钠时观察到的反应)，可在50℃下，在甲醇中，在碳酸钾的存在下进行SNAr反应。最后，在处理后，可在庚烷中纯化4-溴代-2-甲氧基苯甲醛并且获得57％的总收率。
根据本发明的方法的合成方案展示如下：
Figure BDA00002732403500031
实施例
以下实施例是本发明的原理的说明。应理解，本发明不限于在本文中例举的任何一个特定的实施方案，无论是在实施例中还是在本专利申请的其余部分中。
实施例1
(i)在环境温度下，将在THF(86ml)中的2M异丙基氯化镁装入烧瓶中；
(ii)将反应混合物冷却降温至0℃；
(iii)在0℃与5℃之间，在30min内将1，4-二溴代-2-氟苯(36.50g)和THF(59.6ml)的混合物加入反应混合物；
(iv)将反应混合物搅拌1小时；
(v)在0℃与5℃之间，将DMF(12.63g)和甲苯(12.63ml)的混合物加入反应混合物；
(vi)将反应混合物搅拌4小时；
(vii)制备乙酸(10.38g)和水(37ml)的混合物并冷却至0℃；
(viii)将反应混合物加入所制备的乙酸/水混合物，同时保持温度＜10□C；
(ix)将甲苯(182.5ml)加入反应混合物；
(x)进行相切(phase cut)(有机相向上)；
(xi)将有机层用在水(15ml)中稀释的乙酸(1.73g)洗涤；
(xii)进行相切(有机相向上)；
(xiii)将有机层用水(15ml)洗涤，并且进行相切；
(xiv)蒸发掉溶剂并且加入庚烷(78ml)；
(xv)将反应混合物加热至50℃，然后冷却降温至环境温度；
(xvi)将反应混合物冷却至0℃并且过滤掉固体；
(xvii)将固体用庚烷(10ml)漂洗；
(xviii)将固体在40℃下减压干燥(第1批次)；
(xix)将母液浓缩并且加入庚烷(13ml)；
(xx)将混合物加热升温至50℃，然后冷却降温至0℃；
(xxi)过滤掉固体并用庚烷(7ml)漂洗(第2批次)；
(xxii)将固体在40℃下减压干燥；
(xxiii)将2-F-4-溴苯甲醛(批次1+批次2)装入烧瓶中并且加入甲醇(105.9ml)；
(xxiv)将2-F-4-溴苯甲醛/甲醇混合物加热至50℃；
(xxv)每45min(×4)将2.87g的碳酸钾加入混合物；
(xxvi)将碳酸钾(3.58g)加入混合物；
(xxvii)将混合物搅拌过夜；
(xxviii)将溶剂从混合物中蒸馏掉，然后加入甲基叔丁基醚(150ml)；
(xxix)加入水(80ml)并且进行相切(有机相向上)；
(xxx)加入水(80ml)并且进行相切(有机相向上)；
(xxxi)蒸馏掉溶剂；
(xxxii)加入庚烷(61ml)；
(xxxiii)将混合物加热升温至50℃然后冷却降温至0℃；
(xxxiv)过滤掉固体并用庚烷(20ml)漂洗；以及
(xxxv)将固体在40℃下减压干燥。
本发明的方法优于当前的方法。例如与在Tetrahedron 2005，61，6590-6595中所述的使用在乙醚中的丁基锂方法所要求的-78℃相比，最低温度要求为约0℃。此外，本发明的方法能够直接使用4-溴代-2-氟苯进行SNAr，因此避免醛部分的保护/脱保护步序。
Figure BDA00002732403500061
关于2-氟代-4-溴苯甲醛的合成，Iida等报道了1，4二溴代-2-氟苯与三丁基镁酸根络合物之间的金属卤素交换，接着使用DMF进行甲酰化，得到92％的收率(Tetrahedron Letters 2001，42，4841)。在本发明的方法中使用异丙基氯化镁来用于金属卤素交换明显优于使用三丁基镁酸根络合物，因为使用丁基氯化镁要求两当量的丁基锂。另外，本发明的方法不需要制备将进行金属卤素交换的试剂，因为只是使用了异丙基氯化镁。避免操作丁基锂(它是极具反应性的试剂)也是有利的。
应理解，在本说明书或其权利要求书中的任何地方由化学名称或化学式提及的反应物和组分，无论是以单数还是以复数形式提及，都被认定为与它们在与另一物质合并或发生接触之前所存在的状态相同，另一物质也是由化学名称或化学类别提及(例如另一种反应物、溶剂等)。在所得组合或溶液或反应介质中发生什么样的化学变化、转变和/或反应(如果有的话)并不重要，因为这样的变化、转变和/或反应是在依照本公开所要求的反应条件下使特定的反应物和/或组分混合在一起的自然结果。因此，反应物和组分被认定为与进行所需的化学反应有关的，或者在形成进行所需反应中使用的组合中，要被混合在一起的成分。因此，即使后文的权利要求书可能以现在时态(“包括”，“是”等)来提及物质、组分和/或成分，但是所提及的物质、组分或者成分将如同它们在与根据本公开的一种或者多种其它物质、组分和/或成分第一次接触、合并、掺混或混合之前所存在的一样。无论在一种反应进行时现场发生什么样的转变(如果有的话)，这些转变都是权利要求意图涵盖的内容。因此，在接触、合并、掺混或混合操作(如果根据本公开并根据常识的运用和化学家的一般技能来进行)过程中，物质、组分或成分可能经由化学反应或转变而丧失其原始特性，这种情况对于准确了解和领会本公开和其权利要求书的真正内涵和木质来说是完全不重要的。如本领域技术人员所熟悉的，如本文中使用的术语“合并的”、“合并”等意思是将“合并的”或正在“合并的”组分彼此一起放入容器中。同样，组分的“组合”意思是组分已经被一起放入容器中。
尽管就一个或多个优选实施方案来描述了本发明，但是应理解的是，在不脱离以下权利要求书中阐述的本发明的范围的情况下，可以进行其它修改。

Claims (8)

1. 一种方法，其包括
(i) 至少合并1,4-二溴代-2-氟苯、异丙基氯化镁、THF和第一溶剂以便形成第一组合；
(ii) 至少合并所述第一组合、甲酰基源和第二溶剂以便形成第二组合；
(iii) 使用结晶剂从所述第二组合结晶第一固体中间体；
(iv) 至少合并所述固体中间体、包含甲醇的第三溶剂和碳酸盐以便形成第三组合；
(v) 从所述第三组合蒸馏基本上所有的所述第三溶剂；
(vi) 合并所述蒸馏的第三组合和异丙醇、或包含庚烷的一种或多种烷烃以便形成第四组合；以及
(vii) 从所述第四组合产生4-溴代-2-甲氧基苯甲醛。
2. 如权利要求1所述的方法，其中(i)的所述第一溶剂包含甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基、庚烷、甲基环己烷或己烷。
3. 如权利要求1所述的方法，其中(i)的所述合并是在约0℃至约5℃之间进行。
4. 如权利要求1所述的方法，其中(ii)的所述第二溶剂包含甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基、庚烷、甲基环己烷或己烷。
5. 如权利要求1所述的方法，其中(ii)的所述合并是在约0℃至约5℃之间进行。
6. 如权利要求1所述的方法，其中(ii)的所述甲酰基源包含二甲基甲酰胺或N-甲酰基仲胺。
7. 如权利要求1所述的方法，其中(iii)的所述结晶剂包含庚烷、环己烷、甲基环己烷、辛烷、戊烷或己烷。
8. 如权利要求1所述的方法，其中(iv)的所述碳酸盐包含碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
CN201180034580.0A 2010-07-15 2011-07-01 用于制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法 Expired - Fee Related CN103025696B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36459910P 2010-07-15 2010-07-15
US61/364599 2010-07-15
PCT/US2011/042738 WO2012009173A1 (en) 2010-07-15 2011-07-01 Processes for producing 4-bromo-2-methoxybenzaldehyde

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103025696A true CN103025696A (zh) 2013-04-03
CN103025696B CN103025696B (zh) 2015-08-12

Family

ID=44343947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180034580.0A Expired - Fee Related CN103025696B (zh) 2010-07-15 2011-07-01 用于制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8692026B2 (zh)
EP (1) EP2593419A1 (zh)
CN (1) CN103025696B (zh)
CA (1) CA2803103A1 (zh)
TW (1) TWI486329B (zh)
WO (1) WO2012009173A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114105743A (zh) * 2021-11-02 2022-03-01 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种合成3-溴-5-氯苯甲醛的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5600008A (en) * 1990-10-18 1997-02-04 Monsanto Company Benzoyl derivatives and synthesis thereof
CN1159180A (zh) * 1994-07-20 1997-09-10 孟山都公司 苯甲酰衍生物及其合成
US20050025462A1 (en) * 2003-05-02 2005-02-03 Hao-Chieh Chang Method and apparatus for equipping personal digital product with functions of recording and displaying of the digital video/audio multi-media
US20070293511A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-20 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. And Neurocrine Biosciences, Inc., A Corporation Crf Receptor Antagonists and Methods
CN101679320A (zh) * 2007-05-30 2010-03-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备三唑酮的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6946559B2 (en) 2000-02-02 2005-09-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Method of converting functional group through halogen-metal exchange reaction
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
JP4675959B2 (ja) 2004-07-27 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルトリアゾロン化合物
CA2683046A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5600008A (en) * 1990-10-18 1997-02-04 Monsanto Company Benzoyl derivatives and synthesis thereof
CN1159180A (zh) * 1994-07-20 1997-09-10 孟山都公司 苯甲酰衍生物及其合成
US20050025462A1 (en) * 2003-05-02 2005-02-03 Hao-Chieh Chang Method and apparatus for equipping personal digital product with functions of recording and displaying of the digital video/audio multi-media
US20070293511A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-20 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. And Neurocrine Biosciences, Inc., A Corporation Crf Receptor Antagonists and Methods
CN101679320A (zh) * 2007-05-30 2010-03-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备三唑酮的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAREK DA˛BROWSKI等: "Halogen–lithium exchange between substituted dihalobenzenes and butyllithium: application to the regioselective synthesis of functionalized bromobenzaldehydes", 《TETRAHEDRON》, vol. 61, no. 24, 4 July 2005 (2005-07-04), pages 6590 - 6595, XP002656683, DOI: doi:10.1016/J.TET.2005.04.051 *
TAKEHIKO IIDA等: "Tributylmagnesium ate complex-mediated novel bromine–magnesium exchange reaction for selective monosubstitution of dibromoarenes", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 42, no. 29, 16 July 2001 (2001-07-16), pages 4841 - 4844, XP004247365, DOI: doi:10.1016/S0040-4039(01)00861-9 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2803103A1 (en) 2012-01-19
CN103025696B (zh) 2015-08-12
WO2012009173A1 (en) 2012-01-19
TWI486329B (zh) 2015-06-01
EP2593419A1 (en) 2013-05-22
US20130090498A1 (en) 2013-04-11
TW201202186A (en) 2012-01-16
US8692026B2 (en) 2014-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3141590C (en) Catalytic cannabinoid processes and precursors
WO2012121659A1 (en) Reduction of c-0 bonds by catalytic transfer hydrogenolysis
CN112457276B (zh) 一种合成丁苯酞的方法
Posner et al. Organic reactions at alumina surfaces. A mechanistic and synthetic study of sulfonate ester elimination reactions effected by chromatographic alumina
CN105924450B (zh) 一种氮杂芴螺环芳烃的合成方法
CN101671242B (zh) 反-4-(反-4’-烷基环己基)环己基甲醛的合成方法
CN103025696B (zh) 用于制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法
CN102659509A (zh) 一种联苯类液晶化合物的制备方法
CN107216244B (zh) 一种制备3,5,5-三甲基-3-环己烯-1-酮的方法
CN115785135A (zh) 多取代异戊二烯基硼酸酯及其合成方法
CN113816837A (zh) 一种4,4`-二甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法
CN112194559B (zh) 一种手性及非手性2,2’-二卤代联芳基化合物的合成方法
CN109438158B (zh) 一种合成1,1,3,4,4,6-六甲基四氢化萘的方法
CN109438238B (zh) 一种二氢肉桂酸酯类化合物的合成方法
CN106167480A (zh) 一种卡格列净中间体2‑(4‑氟苯基)噻吩的制备方法
CN115368217B (zh) 一种3,4,5-三甲氧基甲苯的合成方法
EP0656876B1 (en) Process for the preparation of 2-n-butyl-2-ethyl-1,3-propane diol
Domon et al. Toward a total synthesis of stigmatellin; obtention of an advanced fragment from gallic acid
CN104513274A (zh) 一种p手性钳形化合物及其钯配合物
CN111302912B (zh) 一种多取代醛类化合物合成的方法
CN107903280B (zh) 一种酰芳基硼酸化合物的合成方法
CN113666961B (zh) 一种间位取代联芳基型叔膦配体的制备方法
CN105688984A (zh) 用于2-辛酮的丁烯醛化的方法
Toyota et al. Chemistry of Anthracene–Acetylene Oligomers. XIV. Convenient Synthesis of Anthrylethynes by Double Elimination Reaction from Aldehydes and Sulfones
Hu et al. Formation of stable enols from 1, 4-dilithio-1, 3-dienes and acid chlorides by a de-aromatization/Michael addition/re-aromatization domino process

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150812

Termination date: 20180701