CN106167480A - 一种卡格列净中间体2‑(4‑氟苯基)噻吩的制备方法 - Google Patents
一种卡格列净中间体2‑(4‑氟苯基)噻吩的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种卡格列净中间体2‑(4‑氟苯基)噻吩的制备方法，包括如下步骤：(1)2‑溴噻吩在THF溶剂中与镁屑反应生成2‑噻吩基溴化镁格氏液，(2)2‑噻吩基溴化镁格氏液与对氟溴苯在镍或钯络合物为催化剂下，进行催化Kumada偶联反应，得到2‑(4‑氟苯基)噻吩。本发明产品质量好，收率高，反应条件温和操作简单，易于工业化。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，涉及一种适用于实际工业化生产的卡格列净中间体2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法。
背景技术
卡格列净(Canagliflozin)是一种由强生开发的SGLT2抑制剂，于2013年3月获美国FDA批准，用于治疗成人II型糖尿病，具有服用安全，耐受性好，有明显的减肥效果及良好的血糖控制。
关于卡格列净中间体2-(4-氟苯基)噻吩的合成报道很多，专利WO2002026706及报道了对氟苯硼酸与2-溴噻吩在钯催化剂下偶联得到。收率较高，但该反应要先把对氟溴苯制成对氟苯硼酸，并且用到钯催化剂，成本昂贵。
专利US201000099883更详尽的报道了2-(4-氟苯基)噻吩的四条合成路线，①对氟溴苯制成对氟苯硼酸与2-溴噻吩在钯催化剂下进行偶联反应，该反应需要使用昂贵的对氟苯硼酸以及昂贵的钯金属催化剂，导致生产成本较高，很难适应工业化规模生产。②对氟溴苯制成对氟苯基溴化镁格氏试剂与2-溴噻吩在钯催化剂下进行偶联反应，该反应同样需要使用昂贵的钯金属催化剂。③2-溴噻吩制成2-噻吩基硼酸与对氟溴苯在钯催化剂下进行偶联反应。④2-溴噻吩制成2-噻吩基溴化镁格氏试剂与对氟溴苯在钯催化剂下进行偶联反应。上述四条路线同样用到钯催化剂，且用量较大，另外制备硼酸的反应需要在-70℃以下的温度，不适合工业化大生产，反应原料对氟苯硼酸价格相对较贵。
CN104447678A(江南大学，公开日为2015年03月25日)公开了2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，主要解决现有卡格列净关键中间体来源和成本问题，包括：格式试剂制备：对氟溴苯或对氟氯苯与金属镁，在醚类溶剂中，通过碘单质或1,2-二溴乙烷的引发下制备出对氟苯基氯化镁或对氟苯基溴化镁。Kumada偶联反应：对氟苯基氯化镁或对氟苯基溴化镁与2-溴噻吩，在催化剂镍络合物的作用下发生偶联，制备出2-(4-氟苯基)噻吩。该方法的缺点在于：Kumada偶联反应需要在0-5℃较低温度下进行，需要使用碘作为引发剂，而使用碘作为引发剂导致产生的含碘废水难以处理。
现有技术中产物的分离需要使用柱色谱的方式进行，然而使用柱色谱分离，技术上难以实现较大规模的工业化生产，并且最终产物的分离成本较高，从成本上考量，也难以实现工业化。
另有文献(Chem.commun.,2008,47,6318-6320)报道以2-碘噻吩与对氟苯硼酸在钯催化剂下进行偶联反应，成本更高，在实际工业化生产中无实际意义。
发明内容
针对现有技术中的成本及操作问题，本发明提供一种能够实现工业化生产的卡格列净中间体2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，解决现有技术中的制备方法成本高，操作工业复杂，设备要求高等问题，并且本申请方法能够以简单能够易于实现工业化的方法得到较高的产品纯度，在放大工业生产也能实现相对较高的收率。
根据本申请的一个实施方案，本申请提供了一种卡格列净中间体2-(4-氟苯基)噻吩(化合物I)的制备方法，
其特征在于包括以下步骤：
(1)2-溴噻吩在溶剂中在镁的存在下发生格氏反应，得到2-噻吩基溴化镁；
(2)2-噻吩基溴化镁与对氟溴苯在镍或钯催化剂的存在下进行Kumada偶联反应，得到2-(4-氟苯基)噻吩；
(3)偶联反应结束后用水稀释反应液以猝灭反应，回收四氢呋喃所得粗品用醇溶剂或者醇与水的混合溶剂进行精制，得到2-(4-氟苯基)噻吩成品。
本发明2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法反应过程如下化学式所示：
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)格氏反应的温度为20-50℃，优选30-40℃，更优选30-35℃，最优选30℃。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)格氏反应使用的溶剂为醚类溶剂，如乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或其任意两种混合溶剂，优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，更优选溶解性能好，价格相对便宜的四氢呋喃。、
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)格氏反应使用的镁为镁片或者镁屑，优选镁片。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)格氏反应后所得格氏液不经分离直接用于步骤(2)的Kumada偶联反应。
根据本申请的一个实施方案，Kumada偶联反应所使用的催化剂为钴盐、钴络合物、镍盐、镍络合物、钯盐、钯络合物中的一种或几种混合物，优选例如醋酸镍或氯化镍的镍盐、双(三苯基膦)氯化镍或四(三苯基膦)镍，由其优选价格便宜且催化效果好的镍盐，更优选能溶于四氢呋喃中的醋酸镍做反应的催化剂。
根据本申请的一个实施方案，Kumada偶联反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其任意两种混合溶剂，优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，更优选四氢呋喃。
根据本申请的一个实施方案，格氏反应和Kumada偶联反应使用相同的溶剂。
根据本申请的一个实施方案，Kumada偶联反应温度为50-120℃，优选70-90℃，更优选70-80℃，最优选体系的回流温度。
根据本申请的一个实施方案，步骤(3)偶联反应偶联反应结束后用水稀释反应液以猝灭反应。
根据本申请的一个实施方案，步骤(3)中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，醇溶剂与水的混合溶剂优选甲醇/水混合溶剂，更优选质量浓度为90％的甲醇/水混合溶剂。
根据本申请的一个实施方案，步骤(3)中回收四氢呋喃所得粗品的步骤如下：猝灭反应后用硫酸调节PH值至约2，然后加入活性炭脱色吸附杂质，过滤，将所得有机层减压蒸馏回收溶剂，得到四氢呋喃粗品。
根据本申请的一个实施方案，步骤(3)中步骤(3)中精制的步骤如下：向所得四氢呋喃粗品加入醇溶剂或者醇与水的混合溶剂后搅拌，结晶，抽滤，减压烘干。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例一
1.1格式反应
于1000ml四口烧瓶中，氮气保护，先投入镁片14克(0.58mol)，THF40克，2-溴噻吩1克、搅拌。30℃左右，开始引发反应。(有气泡产生，温度自然上升至35-45℃)。用冷水降温至30℃，开始滴加2-溴噻吩81克(0.5mol)与THF160克的混合液，约两小时滴加完毕。滴加过程控制温度在30℃左右。滴毕，于30℃保温反应30-60分钟，取样，原料2-溴噻吩＜0.5％合格。结束。密封，待用。
1.2偶联反应
于另一1000ml四口烧瓶中。氮气保护，投入THF40克，对氟溴苯93克(0.53mol)。开搅拌。投入醋酸镍0.9克(0.005mol)，升温至60℃，开始滴加上步格式液(刚开始滴加放热较明显)控制温度70-80℃左右滴加。约1小时滴加结束。80℃回流保温反应5小时。取样，原料＜0.5％为反应终点。结束反应。
1.3水解
将偶联料液降温至50-60℃，在2000ml水解瓶中，加入水250ml。将偶联料液滴加入水中，进行水解。控制温度＜40℃。20％硫酸调PH至2左右。加入活性炭5克脱色吸附杂质，过滤。滤液分层。将下层有机层转入1000ml蒸馏瓶中。先常压后减压蒸馏回收THF。得到2-(4-氟苯基)噻吩粗品约80克，加入90％甲醇水240克，升温60℃全部溶清，60℃搅拌30分钟，慢慢降温至-10℃，结晶两小时。抽滤，抽干。置于真空烘箱中。30-40℃减压烘干。得精品73克。含量GC 99.5％收率82％。
实施例二
2.1格式反应
于1000ml四口烧瓶中，氮气保护，先投入镁片28克(0.116mol)，THF80克，2-溴噻吩2克、搅拌。30℃左右，开始引发反应(有气泡产生，温度自然上升至35-45℃)。用冷水降温至30℃，开始滴加2-溴噻吩162克(1.0mol)与THF320克的混合液，约两小时滴加完毕。滴加过程控制温度在30℃左右。滴毕，于30℃保温反应30-60分钟，取样，原料2-溴噻吩＜0.5％合格。结束。密封，待用。
2.2偶联反应
于另一2000ml四口烧瓶中。氮气保护，投入THF40克，对氟溴苯187克(1.05mol)。开搅拌。投入醋酸镍1.8克(0.01mol)，升温至60℃，开始滴加上步格式液(刚开始滴加放热较明显)控制温度70-80℃左右滴加。约1小时滴加结束。80℃回流保温反应6小时。取样，原料＜0.5％为反应终点。结束反应。
2.3水解
将偶联料液降温至50-60℃，在3000ml水解瓶中，加入水500ml。将偶联料液滴加入水中，进行水解。控制温度＜40℃。20％硫酸调PH至2左右。加入活性炭5克脱色吸附杂质，过滤。滤液分层。将下层有机层转入2000ml蒸馏瓶中。先常压后减压蒸馏回收THF。得到2-(4-氟苯基)噻吩粗品约165克，加入90％甲醇水500克，升温60℃全部溶清，60℃搅拌30分钟，慢慢降温至-10℃，结晶两小时。抽滤，抽干。置于真空烘箱中。30-40℃减压烘干。得精品150克。含量GC 99.4％收率84.3％。
实施例2实际上与实施例1反应条件非常类似，主要是实施例2将实施例1的反应扩大了一倍，在纯度基本接近的情况下，收率反而有较大幅度的增加。
实施例三
3.1格式反应
于1000ml四口烧瓶中，氮气保护，先投入镁片14克(0.58mol)，THF40克，2-溴噻吩1克、搅拌。30℃左右，开始引发反应(有气泡产生，温度自然上升至35-45℃)。用冷水降温至30℃，开始滴加2-溴噻吩81克(0.5mol)与THF160克的混合液，约两小时滴加完毕。滴加过程控制温度在30℃左右。滴毕，于30℃保温反应30-60分钟，取样，原料2-溴噻吩＜0.5％合格。结束。密封，待用。
3.2偶联反应
于另一1000ml四口烧瓶中。氮气保护，投入THF40克，对氟溴苯93克(0.53mol)。开搅拌。投入无水氯化镍0.65克(0.005mol)，升温至60℃，开始滴加上步格式液(刚开始滴加放热较明显)控制温度70-80℃左右滴加。约1小时滴加结束。80℃回流保温反应8小时。取样，原料＜0.5％为反应终点。结束反应。
3.3水解
将偶联料液降温至50-60℃，在2000ml水解瓶中，加入水250ml。将偶联料液滴加入水中，进行水解。控制温度＜40℃。20％硫酸调PH至2左右。加入活性炭5克脱色吸附杂质，过滤。滤液分层。将下层有机层转入1000ml蒸馏瓶中。先常压后减压蒸馏回收THF。得到2-(4-氟苯基)噻吩粗品约78克，加入90％甲醇水240克，升温60℃全部溶清，60℃搅拌30分钟，慢慢降温至-10℃，结晶两小时。抽滤，抽干。置于真空烘箱中。30-40℃减压烘干。得精品70克。含量GC 99.2％收率80％。
实施例四
4.1格式反应
于1000ml四口烧瓶中，氮气保护，先投入镁片14克(0.58mol)，THF80克，2-溴噻吩1克、搅拌。30℃左右，开始引发反应(有气泡产生，温度自然上升至35-45℃)。用冷水降温至30℃，开始滴加2-溴噻吩81克(0.5mol)与THF162克的混合液，约两小时滴加完毕。滴加过程控制温度在30℃左右。滴毕，于30℃保温反应30-60分钟，取样，原料2-溴噻吩＜0.5％合格。结束。密封，待用。
4.2偶联反应
于另一1000ml四口烧瓶中。氮气保护，投入THF40克，对氟溴苯93克(0.53mol)。开搅拌。投入四(三苯基膦)镍5.5克(0.005mol)，升温至60℃，开始滴加上步格式液(刚开始滴加放热较明显)控制温度70-80℃左右滴加。约1小时滴加结束。80℃回流保温反应5小时。取样，原料＜0.5％为反应终点。结束反应。
4.3水解
将偶联料液降温至50-60℃，在2000ml水解瓶中，加入水250ml。将偶联料液滴加入水中，进行水解。控制温度＜40℃。20％硫酸调PH至2左右。加入活性炭5克脱色吸附杂质，过滤。滤液分层。将下层有机层转入1000ml蒸馏瓶中。先常压后减压蒸馏回收THF。得到2-(4-氟苯基)噻吩粗品约85克，加入90％甲醇水240克，升温60℃全部溶清，60℃搅拌30分钟，慢慢降温至-10℃，结晶两小时。抽滤，抽干。置于真空烘箱中。30-40℃减压烘干。得精品78克。含量GC 99.5％收率87.6％。
实施例五
5.1格式反应
于1000ml四口烧瓶中，氮气保护，先投入镁片14克(0.58mol)，THF80克，2-溴噻吩1克、搅拌。30℃左右，开始引发反应(有气泡产生，温度自然上升至35-45℃)。用冷水降温至30℃，开始滴加2-溴噻吩81克(0.5mol)与THF162克的混合液，约两小时滴加完毕。滴加过程控制温度在30℃左右。滴毕，于30℃保温反应30-60分钟，取样，原料2-溴噻吩＜0.5％合格。结束。密封，待用。
5.2偶联反应
于另一1000ml四口烧瓶中。氮气保护，投入THF40克，对氟溴苯93克(0.53mol)。开搅拌。投入双(三苯基膦)氯化镍3.3克(0.005mol)，升温至60℃，开始滴加上步格式液(刚开始滴加放热较明显)控制温度70-80℃左右滴加。约1小时滴加结束。80℃回流保温反应5小时。取样，原料＜0.5％为反应终点。结束反应。
5.3水解
将偶联料液降温至50-60℃，在2000ml水解瓶中，加入水250ml。将偶联料液滴加入水中，进行水解。控制温度＜40℃。加入20％硫酸调PH至2左右。加入活性炭5克脱色吸附杂质，过滤。滤液分层。将下层有机层转入1000ml蒸馏瓶中。先常压后减压蒸馏回收THF。得到2-(4-氟苯基)噻吩粗品约84克，加入90％甲醇水240克，升温60℃全部溶清，60℃搅拌30分钟，慢慢降温至-10℃，结晶两小时。抽滤，抽干。置于真空烘箱中。30-40℃减压烘干。得精品77克。含量GC 99.4％收率86.5％。
Claims (10)
1.一种卡格列净中间体2-(4-氟苯基)噻吩(化合物I)的制备方法
其特征在于包括以下步骤：
(1)2-溴噻吩在溶剂中在镁的存在下发生格氏反应，得到2-噻吩基溴化镁；
(2)2-噻吩基溴化镁与对氟溴苯在镍或钯催化剂的存在下进行Kumada偶联反应，得到2-(4-氟苯基)噻吩；
(3)偶联反应结束后用水猝灭反应，回收四氢呋喃所得粗品用醇溶剂或者醇与水的混合溶剂进行精制，得到2-(4-氟苯基)噻吩成品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)格氏反应使用的溶剂为醚类溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其任意两种混合溶剂，优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，更优选四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)格氏反应的温度为20-50℃，优选30-40℃，更优选30-35℃，最优选30℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：Kumada偶联反应所使用的催化剂为钴盐、钴络合物、镍盐、镍络合物、钯盐、钯络合物中的一种或几种混合物，优选例如醋酸镍或氯化镍的镍盐、双(三苯基膦)氯化镍或四(三苯基膦)镍，更优选醋酸镍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：Kumada偶联反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其任意两种混合溶剂，优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，更优选四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：Kumada偶联反应温度为50-120℃，优选70-90℃，更优选70-80℃，最优选体系的回流温度。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，醇溶剂与水的混合溶剂优选甲醇/水混合溶剂，更优选质量浓度为90％的甲醇/水混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)格氏反应后所得格氏液不经分离直接用于步骤(2)的Kumada偶联反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中回收四氢呋喃所得粗品的步骤如下：猝灭反应后用硫酸调节PH值至约2，然后加入活性炭脱色吸附杂质，过滤，将所得有机层减压蒸馏回收溶剂，得到四氢呋喃粗品。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中精制的步骤如下：向所得四氢呋喃粗品加入醇溶剂或者醇与水的混合溶剂后搅拌，结晶，抽滤，减压烘干。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161130 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |