CN115521299A - 一种卢巴贝隆中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种卢巴贝隆中间体的制备方法，包括以下步骤：以邻溴苯甲醚和2‑溴噻吩为主要起始原料，先由邻溴苯甲醚进行格氏反应制得格氏盐，再与2‑溴噻吩缩合，缩合物经分离提纯，制得卢巴贝隆中间体2‑((2‑(噻吩‑2‑基)苯氧基)甲基)环氧乙烷。本发明所述的制备方法避开了铃木耦联反应，可以大大降低生产成本，有效的提高了卢巴贝隆产品的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种卢巴贝隆中间体的制备方法。
背景技术
卢巴贝隆(Lubabegron)，常用来作为减少牛亚科动物氨和二氧化碳排放的一种药物。研究表明，给牛亚科动物喂服伴有卢巴贝隆或其盐的饲料后能够明显降低牛亚科动物的氨的排放。卢巴贝隆在美国是普遍用于牛亚科动物饲养的饲料添加剂，而美国是牛养殖大国，在牛出栏前的生命周期中，卢巴贝隆会被加入到饲料中，此药在美国的市场上的需求量较大。
卢巴贝隆的合成已经有文献报道，合成路线基本都是分别合成两个主要的片段中间体A和B，再有A和B缩合制得卢巴贝隆。反应方程式如下：
文献报道中2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷(中间体B)的合成通常由邻甲氧基苯硼酸和2-溴噻吩通过铃木耦联反应制得2-(2’-甲氧基苯基)噻吩，再经脱甲基制得2-(2’-羟基苯基)噻吩，2-(2’-羟基苯基)噻吩与(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯反应制得中间体B。此合成方法用到的起始原料邻甲氧基苯硼酸以及耦联反应的催化剂三苯基膦钯等价格都比较昂贵，因此生产成本很高，产品的市场竞争力不足。
发明内容
发明目的：针对现有技术中的不足之处，本发明提供了一种卢巴贝隆中间体的制备方法。本发明的方法以邻卤代苯甲醚为起始原料，经过格氏反应制得格氏盐，然后与2-卤代噻吩缩合制得2-(2’-甲氧基苯基)噻吩，进一步脱甲基制得2-(2’-羟基苯基)噻吩，再与环氧卤代丙烷反应制得中间体B(即本发明所述的卢巴贝隆中间体)，本发明方法以格氏反应为主要反应，选择价格低廉且市场供应充足的起始原料，经过四步反应制得中间体B，与铃木耦联反应路线相比，格氏反应路线生产成本大大降低，有效提高了卢巴贝隆产品的市场竞争力。
技术方案：本发明所提供的卢巴贝隆中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)在惰性气体保护下，以四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃为溶剂，邻卤代苯甲醚与镁反应制得格氏盐，反应完毕，继续在惰性气体保护下，向格氏盐中滴加2-卤代噻吩进行缩合反应制得2-(2’-甲氧基苯基)噻吩；
(2)在惰性气体保护下，将2-(2’-甲氧基苯基)噻吩加入到熔融的吡啶盐酸盐中进行脱甲基制得2-(2’-羟基苯基)噻吩；
(3)在丙酮、DMF等溶剂中，加入碱性催化剂和2-(2’-羟基苯基)噻吩，滴加环氧卤代丙烷反应制得2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷(即卢巴贝隆中间体)。
具体的，所述步骤(1)中有机溶剂选用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
具体的，所述步骤(1)中邻卤代苯甲醚指的是邻氟苯甲醚、邻氯苯甲醚、邻溴苯甲醚、邻碘苯甲醚中的一种，2-卤代噻吩指的是2-氟噻吩、2-氯噻吩、2-溴噻吩和2-碘噻吩中的一种。
具体的，所述步骤(1)中邻卤代苯甲醚与镁的摩尔比为1:1.02～1.1，邻卤代苯甲醚与2-卤代噻吩的摩尔比为1:1～1.05。
具体的，所述步骤(2)中2-(2’-甲氧基苯基)噻吩与吡啶盐酸盐的摩尔比为1:1.6～2，吡啶盐酸盐可以是市售产品也可以由吡啶和盐酸制得。
具体的，所述步骤(2)中脱甲基的反应温度为180～220℃，1～6小时。
具体的，所述步骤(3)中反应溶剂为：丙酮、DMF，反应溶剂与2-(2’-羟基苯基)噻吩的比例为：重量比2～5:1。
具体的，所述步骤(3)中环氧卤代丙烷指的是环氧氟丙烷、环氧氯丙烷、环氧溴丙烷、环氧碘丙烷中的一种，环氧卤代丙烷与2-(2’-羟基苯基)噻吩的摩尔比为1:1.5～2。
具体的，所述步骤(3)中碱性催化剂为：碳酸钾、碳酸钠；碱性催化剂与2-(2’-羟基苯基)噻吩的摩尔比为1:1.1～1.5。
有益效果：本发明以邻卤代苯甲醚为起始原料，通过格氏反应、缩合反应、脱甲基反应，最后通过与环氧卤代丙烷反应制得中间体B，避开了铃木耦联反应，可以大大降低生产成本，有效的提高了卢巴贝隆产品的市场竞争力。
附图说明
图1为2-(2’-羟基苯基)噻吩核磁氢谱图；
图2为2-(2’-羟基苯基)噻吩质谱图；
图3为中间体B核磁氢谱图；
图4为中间体B质谱图。
具体实施方式
下面是实施例对本发明方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1：
氮气保护下，1L四口瓶加入600ml四氢呋喃，20.9g镁屑，0.2g碘，搅拌5min，开始滴加15g邻氟苯甲醚，滴加完毕稍微加热反应体系等待碘褪色格氏反应引发，引发完毕滴加85g邻氟苯甲醚，控制反应温度50℃左右，滴加完毕升温至65～70℃反应6h，降至60℃加入0.4g催化剂pd(dppf)Cl2，开始滴加82g2-氟噻吩，缓慢滴入防止爆沸，滴完升温至65～70℃保温8h，然后降温至30℃，将反应液加入到500ml水和150g浓盐酸配制的混合液中淬灭，淬灭后用乙酸乙酯萃取4次，每次用500ml，合并所有有机相，浓缩旋蒸除去乙酸乙酯，剩余物减压蒸馏收集无色油状液体137.2g，收率91.0％，纯度99.1％。
反应瓶中投入100g吡啶盐酸盐升温至150℃熔融，氮气保护下投入100g邻噻吩苯甲醚，继续升温至180℃，反应6h，后降温至80℃，将反应液加入到1000ml水中，搅拌后加入300ml乙酸乙酯萃取分层，水层再用300ml乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，用饱和食盐水500ml洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯得浅褐色粘稠物，直接用于下一步反应。
向上步浓缩后的物料中加入200g丙酮、95g无水碳酸钾，搅拌下升温至回流开始滴加60g环氧氟丙烷，滴加结束回流反应24小时，降温过滤，滤液加活性炭脱色过滤，滤液旋蒸除去丙酮，残留物加200ml甲醇升温至60℃溶清，然后降温至0℃结晶，过滤，得淡黄色固体，54.9g，收率45％。
实施例2：
氮气保护下，1L四口瓶加入600ml四氢呋喃，18g镁屑，0.2g碘，搅拌5min，开始滴加15g邻氯苯甲醚，滴加完毕等待碘褪色格氏反应引发，继续滴加85g邻氯苯甲醚，控制反应温度50℃左右，滴加完毕升温至65～70℃反应3h，降至60℃加入0.4g催化剂pd(dppf)Cl2，开始滴加86g 2-氯噻吩，缓慢滴入防止爆沸，滴完升温至65～70℃保温6h，然后降温至30℃，将反应液加入到500ml水和150g浓盐酸配制的混合液中淬灭，淬灭后静置分层，水层用乙酸乙酯萃取4次，每次用500ml，合并所有有机相，浓缩旋蒸除去乙酸乙酯，剩余物减压蒸馏收集无色油状液体122.5g，收率91.8％，纯度99.3％。
反应瓶中投入97g吡啶盐酸盐升温至150℃熔融，氮气保护下投入100g邻噻吩苯甲醚，继续升温至200℃，反应3h，后降温至80℃，将反应液加入到1000ml水中，搅拌后加入300ml乙酸乙酯萃取分层，水层再用300ml乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，用饱和食盐水500ml洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯得浅褐色粘稠物，直接用于下一步反应。
向上步浓缩后的物料中加入200g丙酮、95g无水碳酸钾，搅拌下升温至回流开始滴加63g环氧氯丙烷，滴加结束回流反应20小时，降温过滤，滤液加活性炭脱色过滤，滤液旋蒸除去丙酮，残留物加200ml甲醇升温至60℃溶清，然后降温至0℃结晶，过滤，得淡黄色固体，58.6g，收率48％。
实施例3：
氦气保护下，1L四口瓶加入600ml 2-甲基四氢呋喃，13.1g镁屑，0.2g碘，搅拌5min，开始滴加10g邻溴苯甲醚，滴加完毕等待碘褪色格氏反应引发，继续滴加90g邻溴苯甲醚，控制反应温度50℃左右，滴加完毕升温至80℃反应3h，降至60℃加入0.4g催化剂pd(dppf)Cl2，开始滴加87g 2-溴噻吩，缓慢滴入防止爆沸，滴完升温至80℃保温5h，然后降温至30℃，将反应液加入到500ml水和150g浓盐酸配制的混合液中淬灭，淬灭后静置分层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取4次，每次用300ml，合并所有有机相，浓缩旋蒸除去2-甲基四氢呋喃，剩余物减压蒸馏收集无色油状液体91.4g，收率89.8％，纯度99.1％。
反应瓶中投入110g吡啶盐酸盐升温至150℃熔融，氦气保护下投入90g邻噻吩苯甲醚，继续升温至220℃，反应1h，后降温至80℃，将反应液加入到1000ml水中，搅拌后加入300ml乙酸乙酯萃取分层，水层再用300ml乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，用饱和食盐水500ml洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯得浅褐色粘稠物，直接用于下一步反应。
向上步浓缩后的物料中加入200g丙酮、95g无水碳酸钾，搅拌下升温至回流开始滴加85g环氧溴丙烷，滴加结束回流反应15小时，降温过滤，滤液加活性炭脱色过滤，滤液旋蒸除去丙酮，残留物加200ml甲醇升温至60℃溶清，然后降温至0℃结晶，过滤，得淡黄色固体，63.4g，收率52％。
实施例4：
氦气保护下，1L四口瓶加入600ml 2-甲基四氢呋喃，11g镁屑，搅拌5min，开始滴加10g邻碘苯甲醚，滴加完毕等待碘褪色格氏反应引发，继续滴加90g邻碘苯甲醚，控制反应温度50℃左右，滴加完毕升温至80℃反应2h，降至60℃加入0.4g催化剂pd(dppf)Cl2，开始滴加89.7g 2-碘噻吩，缓慢滴入防止爆沸，滴完升温至80℃保温3h，然后降温至30℃以下，将反应液加入到500ml水和150g浓盐酸配制的混合液中淬灭，淬灭后静置分层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取4次，每次用300ml，合并所有有机相，浓缩旋蒸除去2-甲基四氢呋喃，剩余物减压蒸馏收集无色油状液体78.6g，收率96.7％，纯度99.6％。
反应瓶中投入32g吡啶，滴加盐酸调节pH至3～4，搅拌30分钟，减压浓缩除去水分，至内温达到150℃无水分蒸出，停止蒸馏，氦气保护下投入75g邻噻吩苯甲醚，继续升温至200℃，反应3h，后降温至80℃，将反应液加入到1000ml水中，搅拌后加入300ml乙酸乙酯萃取分层，水层再用300ml乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，用饱和食盐水500ml洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯得浅褐色粘稠物，直接用于下一步反应。
向上步浓缩后的物料中加入200g DMF、95g无水碳酸钾，搅拌下升温至80℃回流开始滴加96.7g环氧碘丙烷，滴加结束回流反应10小时，降温过滤，滤液加活性炭脱色过滤，滤液旋蒸除去DMF，残留物加200ml甲醇升温至60℃溶清，然后降温至0℃结晶，过滤，得淡黄色固体，68.7g，收率56％。
图1至图4分别为：2-(2’-羟基苯基)噻吩核磁氢谱；2-(2’-羟基苯基)噻吩质谱；中间体B核磁氢谱；中间体B质谱。相应图谱解析如下：
图1解析：2-(2’-羟基苯基)噻吩核磁氢谱解析：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H)归属为7位氢,7.67-7.63(m,2H)归属为5,11位氢,7.49-7.48(dd,1H)归属为1位氢,7.17-7.11(m,2H)归属为9,10位氢,7.04-7.02(dd,1H)归属为6位氢,6.90-6.87(m,1H)归属为2位氢。
图2解析：由质谱图得M＝176，与2-(2’-羟基苯基)噻吩的分子量相符。
图3解析：中间体B核磁氢谱解析：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.71(d,1H)归属为3位氢,7.62(d,1H)归属为10位氢,7.57-7.56(d,1H)归属为8位氢,7.31-7.26(t,1H)归属为9位氢,7.15-7.12(m,2H)归属为1,2位氢，7.09-7.01(t,1H)归属为6位氢，4.48-4.44(m,1H)归属为13位氢,4.01-3.96(m,1H)归属为13位氢,3.46-3.35(m,1H),归属为14位氢2.90-2.87(t,1H)归属为15位氢,2.78-2.75(m,1H)归属为15位氢。
图4解析：由质谱图得M＝232，与中间体B的分子量相符。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请。
Claims (10)
1.一种卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，合成线路为：
2.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在惰性气体保护下，以四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃为溶剂，邻卤代苯甲醚与镁反应制得格氏盐，反应完毕，继续在惰性气体保护下，向格氏盐中滴加2-卤代噻吩进行缩合反应制得2-(2’-甲氧基苯基)噻吩；
(2)在惰性气体保护下，将2-(2’-甲氧基苯基)噻吩加入到熔融的吡啶盐酸盐中进行脱甲基制得2-(2’-羟基苯基)噻吩；
(3)在丙酮、DMF等溶剂中，加入碱性催化剂和2-(2’-羟基苯基)噻吩，滴加环氧卤代丙烷反应制得2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷。
3.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂选用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中邻卤代苯甲醚指的是邻氟苯甲醚、邻氯苯甲醚、邻溴苯甲醚、邻碘苯甲醚中的一种，2-卤代噻吩指的是2-氟噻吩、2-氯噻吩、2-溴噻吩和2-碘噻吩中的一种。
5.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中邻卤代苯甲醚与镁的摩尔比为1:1.02～1.1，邻卤代苯甲醚与2-卤代噻吩的摩尔比为1:1～1.05。
6.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中2-(2’-甲氧基苯基)噻吩与吡啶盐酸盐的摩尔比为1:1.6～2。
7.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中脱甲基的反应温度为180～220℃，1～6小时。
8.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应溶剂为：丙酮、DMF，反应溶剂与2-(2’-羟基苯基)噻吩的比例为：重量比2～5:1。
9.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中环氧卤代丙烷指的是环氧氟丙烷、环氧氯丙烷、环氧溴丙烷、环氧碘丙烷中的一种，环氧卤代丙烷与2-(2’-羟基苯基)噻吩的摩尔比为1:1.5～2。
10.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱性催化剂为：碳酸钾、碳酸钠；碱性催化剂与2-(2’-羟基苯基)噻吩的摩尔比为1:1.1～1.5。
Priority Applications (1)
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| CN202211292279.6A CN115521299A (zh) | 2022-10-21 | 2022-10-21 | 一种卢巴贝隆中间体的制备方法 |
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| CN106167480A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-30 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种卡格列净中间体2‑(4‑氟苯基)噻吩的制备方法 |
| CN112125879A (zh) * | 2020-09-29 | 2020-12-25 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种卡格列净中间体2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法 |
| CN114380811A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-04-22 | 天和药业股份有限公司 | 一种卢巴贝隆的合成方法 |
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