CN113943286A - 一种胆碱受体拮抗剂的制备方法 - Google Patents

一种胆碱受体拮抗剂的制备方法 Download PDF

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CN113943286A CN202111269297.8A CN202111269297A CN113943286A CN 113943286 A CN113943286 A CN 113943286A CN 202111269297 A CN202111269297 A CN 202111269297A CN 113943286 A CN113943286 A CN 113943286A
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Abstract

本发明提供一种胆碱受体拮抗剂的制备方法，所述胆碱受体拮抗剂为异丙托溴铵。本发明提供的方法以α‑甲酰基苯乙酸为起始原料，经与异丙基托品醇反应，生成化合物II，化合物II经还原反应生成化合物III，化合物III与溴甲烷反应生成异丙托溴铵。与现有技术相比，该方法操作简单，安全性高，成本低，收率及产品纯度较高，更适合工业化生产。

Description

一种胆碱受体拮抗剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种胆碱受体拮抗剂的制备方法。更具体地，本发明涉及一种异丙托溴铵及其一水合物的新制备工艺。
背景技术
异丙托溴铵一水合物为白色或类白色结晶粉末，溶于水，易溶于甲醇，微溶于乙醇。异丙托溴铵的英文通用名为Ipratropium Bromide，其一水合物的结构式如下：
Figure BDA0003328116170000011
临床中通常将异丙托溴铵作为支气管扩张剂用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支气管痉挛的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。以异丙托溴铵为活性成分的药物剂型有吸入气雾剂、吸入溶液等，其中德国Boehringer Ingelheim生产的
Figure BDA0003328116170000012
适用于慢性支气管炎、肺气肿、哮喘等慢性阻塞性肺部疾病，具有安全有效、快速达到有效程度、副作用小等优点，在我国平喘临床上的应用越来越多，具有广阔的应用前景。
本领域技术人员通常采用的制备异丙托溴铵的方法主要分为以下两种：
路线一：美国专利US3505337A和期刊Chemischer Informationsdienst1976,7,No.36,Abstract 333公开的异丙托溴铵的制备方法。该路线以α-甲酰苯乙酸甲酯(如下合成路线中所示的化合物3)为起始原料，与异丙基托品醇(如下合成路线中所示的化合物1)反应生成α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯(如下合成路线中所示的化合物5)；α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯经还原反应生成异丙基阿托品(如下合成路线中所示的化合物6)；异丙基阿托品与溴甲烷反应生成异丙托溴铵(如下合成路线中所示的化合物7)。具体地，所述合成路线如下：
Figure BDA0003328116170000021
然而，使用上述方法合成异丙托溴铵时，第一步的酯交换反应所需的温度较高，收率较低，成本较高，不适合工业化生产。
路线二：中国专利CN106831753A公开了一种异丙托溴铵的制备方法，该路线以如下合成路线中所示的化合物2为起始物料，与异丙基托品醇(如下合成路线中所示的化合物1)反应生成如下合成路线中所示的化合物4；化合物4经水解反应生成异丙基阿托品(如下合成路线中所示的化合物6)；异丙基阿托品与溴甲烷反应生成异丙托溴铵(如下合成路线中所示的化合物7)具体地，所述合成路线如下：
Figure BDA0003328116170000022
然而，使用上述方法合成异丙托溴铵时，第二步的水解反应容易导致目标化合物的酯基水解，收率较低，成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明提供一种异丙托溴铵的新制备方法。该路线的反应选择性高，可安全稳定、高纯度、低成本、高选择性地制得异丙托溴铵，适宜工业化大规模生产。
因此，本发明的一个目的是提供一种胆碱受体拮抗剂的新制备方法。
实现本发明目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种胆碱受体拮抗剂的制备方法，其中，所述胆碱受体拮抗剂为异丙托溴铵，所述方法的反应路线如下：
Figure BDA0003328116170000031
所述方法包括如下步骤：
a)使α-甲酰基苯乙酸与异丙基托品醇进行缩合反应生成化合物II；
b)使化合物II与还原剂反应生成化合物III；
c)使化合物III与溴甲烷在有机溶剂中反应生成化合物IV，即为异丙托溴铵；
优选地，
在步骤a)中，所述缩合反应采用的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑；
在步骤b)中，所述还原剂选自硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种；
在步骤c)中，所述有机溶剂为非质子极性溶剂，更优选地为DMF；
进一步优选地，
在步骤a)中，所述α-甲酰基苯乙酸与所述异丙基托品醇的摩尔比为1:1-1:2，更优选地为1:1、1:1.5或1:2；
在步骤a)中，所述α-甲酰基苯乙酸与所述缩合剂的摩尔比为1:1-1:3，更优选地为1:1-1:1.5，再进一步优选地为1:1、1:1.5或1:3；
进一步地，在步骤a)中，所述缩合反应在选自如下的溶剂中进行：四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、DMF和乙腈中的一种或其组合，优选在四氢呋喃中进行；
再进一步优选地，在步骤a)中，所述缩合反应在20-30℃的温度下进行，更具体地，所述缩合反应通过如下进行：在0-5℃下搅拌1-3h，之后在不高于40℃的温度下搅拌6-24h，优选在20-30℃的温度下搅拌6-24h，然后降温至0-5℃搅拌1-4h；
更进一步优选地，在步骤a)中，所述缩合反应通过如下进行：在0-5℃下搅拌1h，之后在20-30℃的温度下搅拌8h，然后降温至0-5℃搅拌2h。
在具体的实施方案中，所述步骤a)通过如下进行：将α-甲酰基苯乙酸和四氢呋喃加入到反应瓶后，降温至0～5℃，加入缩合剂，保持0～5℃搅拌1小时，然后加入异丙基托品醇，加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后，在0～5℃下保温搅拌2小时。
另一方面，本发明还涉及一种采用上述制备得到的异丙托溴铵来制备异丙托溴铵一水合物的工艺，所述工艺包括：将化合物IV经溶剂处理得到异丙托溴铵一水合物。优选地，所述溶剂选自：水、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种；更优选地，所述溶剂为水和甲醇的混合溶剂。
在具体的实施方案中，所述制备异丙托溴铵一水合物的工艺包括：将异丙托溴铵(化合物IV)、水和甲醇加入至反应瓶中，加热回流半小时，降温至0～5℃搅拌4小时，过滤，真空干燥即得。与现有技术相比，申请人使用α-甲酰基苯乙酸替换α-甲酰基苯乙酸甲酯与异丙基托品醇反应制备中间体II(化合物II)，这是因为α-甲酰基苯乙酸甲酯反应需要高温，申请人在研究中发现，高温下中间体II容易脱去醛基，此外酯交换是一个可逆反应，原料无法反应完全，这些因素导致采用现有方法制备异丙托溴铵时收率较低，通常只有60～70％。另外，采用上述现有方法制备异丙托溴铵时，后处理繁琐，需要用酸调pH后水洗，浓缩再精制。相比而言，本申请提供的制备方法后处理简单，反应完全后加入水直接析晶即可，纯度和收率均明显高于现有技术。
可见，与现有技术相比，本发明的优势至少包括以下方面：
(1)反应条件温和，操作简单，制备过程选择性高，适合工业化大规模生产。
(2)避免了高温反应，反应收率和产品纯度更高。
(3)降低了生产成本，经济效益显著。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示了本发明提供的胆碱受体拮抗剂(异丙托溴铵)的反应路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本发明讲述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
所用仪器：核磁共振(Bruker AVANCE III HD 500)；质谱(LTQ Orbitrap Elite)；液相色谱(Agilent 1260)。
分析方法：液相检测均采用以下方法
Figure BDA0003328116170000051
实施例1
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L四氢呋喃加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入243.23g(1.5mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入186.20g(1.1mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得299.64g类白色固体。收率95％，纯度HPLC：99.8％；
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.05-1.08(d，6H)，1.54-1.58(d，2H)，1.72-1.74(d，4H)，2.05-2.09(m，2H)，2.77-2.80(m，1H)，3.36-3.58(m，3H)，4.96-4.98(t，1H)，7.09-7.13(t，1H)，7.22-7.26(t，2H)，7.29-7.38(m，2H),8.25(s，1H)。
MS(ESI)：316m/z(M+H)+。
步骤2)：(2RS)-3-羟基-2-苯丙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物III)的制备
将100g化合物II(0.32mol)和500ml甲醇加入至反应瓶中，保持20～30℃慢慢加入18.16g硼氢化钠(0.48mol)，加完后20～30℃保温反应1小时，往反应液中加入500ml水以及500ml乙酸乙酯搅拌半小时，静置分层，水层再用500ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，有机层加入100g无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液50℃减压蒸干，将300ml四氢呋喃加入至残留物中，加热至回流半小时，然后降温至20～30℃，慢慢滴入1L水，滴完后降温至0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥得85.31g白色固体，收率：85％，纯度：99.5％。
1HNMR(CDCl3)：δppm 1.02-1.03(d，6H)，1.18-1.25(m，1H)，1.32-1.36(d，1H)，1.54-1.62(m，2H)，1.74-1.79(m，2H)，2.01-2.14(m，2H)，2.54-2.60(m，1H)，2.91(s，1H)，3.25-3.26(t，1H)，3.37(s，1H),3.77-3.82(m，2H)，4.05-4.17(m，1H)，5.05-5.08(t，1H)，7.26-7.35(m，5H)。
MS(ESI)：318m/z(M+H)+。
步骤3)：异丙托溴铵(化合物IV)的制备
将50g化合物III(0.16mol)和250ml DMF加入至反应瓶中，降温至0～5℃，通入约30.38g溴甲烷(0.32mol)，溴甲烷加完后0～5℃保温搅拌2小时，然后升温至40～50℃反应12小时，然后降温至0～5℃，保温滴入250ml乙酸乙酯，滴完后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥得61.71g白色固体。
收率：95％，纯度：99.3％。
步骤4)：异丙托溴铵一水合物(化合物I)的制备
将61.71g异丙托溴铵(化合物IV)、61.71g水和1234ml甲醇加入至反应瓶中，加热回流半小时，降温至0～5℃搅拌4小时，过滤，滤饼40℃真空干燥得58.61g白色固体。收率：91％，纯度：99.95％
1HNMR(D2O)：δppm 1.25-1.28(t，6H)，1.55-1.62(m，1H)，1.71-1.75(d，1H)，1.93-1.97(d，1H)，2.01-2.20(m，3H)，2.48-2.59(m，2H)，2.73(s，3H)，3.74-3.78(m，1H)，3.85-3.86(m，1H),3.89-3.97(m，3H)，4.12-4.17(m，1H)，5.06-5.09(t，1H)，7.33-7.41(m，5H)。
MS(ESI)：332m/z(M-Br-H2O)+。
实施例2
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L四氢呋喃加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入162.15g(1.0mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入186.20g(1.1mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得293.33g类白色固体。收率93％，纯度HPLC：99.6％。核磁结果同实施例1。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
实施例3
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L四氢呋喃加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入486.45g(3.0mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入186.20g(1.1mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得290.18g类白色固体。收率92％，纯度HPLC：99.7％。核磁结果同实施例1。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
实施例4
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L四氢呋喃加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入243.23g(1.5mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入253.91g(1.5mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得305.95g类白色固体。收率97％，纯度HPLC：99.8％。核磁结果同实施例1。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
实施例5
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L四氢呋喃加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入243.23g(1.5mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入338.54g(2mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得296.48g类白色固体。收率94％，纯度HPLC：99.7％。核磁结果同实施例1。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
实施例6
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L乙腈加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入243.23g(1.5mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入338.54g(2mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得271.25g类白色固体。收率86％，纯度HPLC：99.7％。核磁结果同实施例1。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
实施例7
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L 1,4-二氧六环加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入243.23g(1.5mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入338.54g(2mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得264.94g类白色固体。收率84％，纯度HPLC：99.5％。核磁结果同实施例1。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
实施例8
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L四氢呋喃加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入243.23g(1.5mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入338.54g(2mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持10～15℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得255.47g类白色固体。收率81％，纯度HPLC：99.5％。核磁结果同实施例1。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
对比例1
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)、1L四氢呋喃、309.28g(1.5mol)二环己基碳亚二胺和183.26g(1.5mol)4-二甲氨基吡啶加入到反应瓶中，降温至0～5℃，保持0～5℃搅拌1小时，然后慢慢加入186.20g(1.1mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，过滤，滤液降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得236.73g类白色固体。收率75％，纯度HPLC：83.5％。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
对比例2
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)、1L四氢呋喃、232.86g(1.5mol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺和183.26g(1.5mol)4-二甲氨基吡啶加入到反应瓶中，降温至0～5℃，保持0～5℃搅拌1小时，然后慢慢加入186.20g(1.1mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，过滤，滤液降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得230.29g类白色固体。收率73％，纯度HPLC：88.5％。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
对比例3
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L DMSO加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入243.23g(1.5mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入253.91g(1.5mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，过滤，滤液降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得214.52g类白色固体。收率68％，纯度HPLC：86.7％。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
对比例4
步骤1)：2-甲酰基苯乙酸-(1R,3r,5S)-8-异丙基-8-氮双环[3.2.1]辛烷-3-基酯(化合物II)的制备
在氮气保护下，将164.27gα-甲酰基苯乙酸(1.0mol)和1L THF加入到反应瓶中，降温至0～5℃，加入243.23g(1.5mol)N,N’-羰基二咪唑。保持0～5℃搅拌1小时，然后加入253.91g(1.5mol)异丙基托品醇。加料完毕，保持45-50℃反应8小时。然后降温至0～5℃，过滤，滤液降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥至恒重得205.05g类白色固体。收率65％，纯度HPLC：83.5％。
步骤2)、3)、4)与实施例1保持一致。
对比例5
步骤3)：异丙托溴铵(化合物IV)的制备
将50g化合物III(0.16mol)和250ml乙酸乙酯加入至反应瓶中，降温至0～5℃，通入约30.38g溴甲烷(0.32mol)，溴甲烷加完后0～5℃保温搅拌2小时，然后升温至40～50℃反应12小时，然后降温至0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥得30.16g白色固体。收率：46％，纯度：97.5％。
步骤1)、2)、4)与实施例1保持一致。
对比例6
步骤3)：异丙托溴铵(化合物IV)的制备
将50g化合物III(0.16mol)和250ml甲醇加入至反应瓶中，降温至0～5℃，通入约30.38g溴甲烷(0.32mol)，溴甲烷加完后0～5℃保温搅拌2小时，然后升温至40～50℃反应12小时，然后降温至0～5℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥得40.45g白色固体。收率：62％，纯度：99.1％。
步骤1)、2)、4)与实施例1保持一致。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种胆碱受体拮抗剂的制备方法，其中，所述胆碱受体拮抗剂为异丙托溴铵，所述方法的反应路线如下：
Figure FDA0003328116160000011
所述方法包括如下步骤：
a)使α-甲酰基苯乙酸与异丙基托品醇进行缩合反应生成化合物II；
b)使化合物II与还原剂反应生成化合物III；
c)使化合物III与溴甲烷在有机溶剂中反应生成化合物IV，即为异丙托溴铵。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)中，所述缩合反应采用的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤a)中，所述α-甲酰基苯乙酸与所述异丙基托品醇的摩尔比为1:1-1:2，优选地为1:1、1:1.5或1:2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中，所述α-甲酰基苯乙酸与所述缩合剂的摩尔比为1:1-1:3，优选地为1:1-1:1.5，再进一步优选地为1:1、1:1.5或1:3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中，所述缩合反应在选自如下的溶剂中进行：四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、DMF和乙腈中的一种或其组合，优选在四氢呋喃中进行。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中，所述缩合反应在20-30℃的温度下进行，更具体地，所述缩合反应通过如下进行：在0-5℃下搅拌1-3h，之后在不高于40℃的温度下搅拌6-24h，优选在20-30℃的温度下搅拌6-24h，然后降温至0-5℃搅拌1-4h。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中，所述缩合反应通过如下进行：在0-5℃下搅拌1h，之后在20-30℃的温度下搅拌8h，然后降温至0-5℃搅拌2h。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中，所述还原剂选自硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，在步骤c)中，所述有机溶剂为非质子极性溶剂，优选地为DMF。
10.一种采用根据权利要求1-9中任一项所述的方法制备得到的异丙托溴铵来制备异丙托溴铵一水合物的工艺，所述工艺包括：将化合物IV经溶剂处理得到异丙托溴铵一水合物；
优选地，所述溶剂选自：水、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种；更优选地，所述溶剂为水和甲醇的混合溶剂。
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