CN115572290A - 一种一锅法合成异丙托溴铵的方法 - Google Patents

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CN115572290A CN202211094899.9A CN202211094899A CN115572290A CN 115572290 A CN115572290 A CN 115572290A CN 202211094899 A CN202211094899 A CN 202211094899A CN 115572290 A CN115572290 A CN 115572290A
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Abstract

本发明涉及一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，向托品酸中加入乙酰化试剂直接进行乙酰化反应，减压蒸馏得到浓缩液1，加入氯代试剂直接进行氯代反应，减压蒸馏得到浓缩液2，加入有机溶剂稀释，向其中缓慢加入异丙基托品醇、催化剂DMAP进行酯化反应，反应后加入有机溶剂进行稀释后，加入盐酸溶液中水解，分取有机相，加入溴甲烷的二氯甲烷溶液进行甲基化反应，反应完毕后进行抽滤，滤饼用纯化水精制，得到异丙托溴铵，本发明所提供的方法避免了有毒刺激强腐蚀性试剂的使用，条件温和、操作简单、收率可观，工期短，经公斤级放大验证，适合工业化生产。

Description

一种一锅法合成异丙托溴铵的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成异丙托溴铵的方法。
背景技术
异丙托溴铵，又名溴化异丙托品、异丙阿托品，化学名称为[(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物，以其一水合物使用，英文名为Ipratropium Bromide，结构式如下：
Figure BDA0003835005620000011
异丙托溴铵作为一种强效高选择性的抗胆碱类药物，能缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状，防治哮喘、尤适用于因用β受体激动药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者，与β受体激动药(沙丁胺醇、非诺特罗)、茶碱、色甘酸钠合用可相互增强疗效。
本品为M受体阻断剂，有较强的对支气管平滑肌的松弛作用，其扩张支气管的剂量仅及抑制腺体分泌和加快心率剂量的1/20～1/10，具有高效、安全、作用持久及副作用小等优点。据国外报道，本品可控制粘液腺体的分泌及促进黏膜纤毛的运动，利于痰液排出，减轻对支气管的刺激引发的慢性支气管炎和肺气肿。所以，本品有很高的经济效益和社会效益，应用前景广阔可观。
目前有关异丙托溴铵的工艺研究文献报道较少，综合分析发现合成方法主要有以下几种：
美国专利US3505337A介绍了一种异丙托溴铵(非水合物)的制备方法，以苯乙酸甲酯为起始原料，与甲酸乙酯反应得到α-甲酰基苯乙酸甲酯；α-甲酰基苯乙酸甲酯与异丙基托品醇进行酯交换反应得到α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯；α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯经过还原及甲基化反应得到异丙托溴铵。
Figure BDA0003835005620000021
该路线中，步骤1甲酰化反应用到高毒性、强腐蚀性试剂四氯化钛，生成的产物不稳定且易出现杂质；步骤2缩合反应需要高温条件，结构中醛基易被氧化分解，导致产品质量较差。工艺整体收率较低，成本较高，不利于工业化生产。
吴俊平等人的发明专利CN107033140A中研究出了一种制备异丙托溴铵的新方法，以苯乙酸甲酯甲酰化生成的α-甲酰苯乙酸甲酯，与托品醇进行甲基化反应制得的产物进行酯化反应，再经还原及精制制得异丙托溴铵。
Figure BDA0003835005620000022
该路线中，步骤2甲酰化反应需要用到高毒性、强腐蚀性试剂四氯化钛，生成的产物不稳定且易出现杂质；将异丙基托品醇制成季铵盐后再进行酯交换反应，反应活性明显降低，且产品易在高温条件下分解，导致质量较差，收率偏低，不利于工业化生产。
Irina Tsyskovskaia等人在Synthesis of Ipratropium Bromide–RelatedCompounds的文献中，发布了一种制备异丙托溴铵的方法，该路线通过托品酸为起始原料，与乙酰氯、氯化亚砜反应制得乙酰托品酰氯；乙酰托品酰氯与托品醇进行酯化反应，再经水解及甲基化制得异丙托溴铵。
Figure BDA0003835005620000031
该路线的各步起始原料价廉易得，但乙酰托品酸单独提出后稳定性差，易分解，且多步中间体均需要精制纯化操作；尤其是乙酰托品酰氯与异丙基托品醇缩合成酯步骤需在无溶剂高温条件下反应，反应时间较长，易导致脱水降解杂质及酯交换杂质的产生；盐酸水解过程中选择性相对较差，产物需经丙酮精制纯化，收率极低(10％以下)，也不适合工业化大规模生产。
孙立杰等人发明的专利CN11269226A所报道的合成方法如下：2-苯基-3-乙酰氧基丙酸在有机溶剂中与草酰氯进行酰氯化反应，然后加入异丙基托品醇甲磺酸盐溶液进行反应，去除有机溶剂，并向剩余反应液中加入无机酸进行水解；萃取分离出水解液中的反应产物，与加入溴甲烷进行溴甲基化反应，得到异丙托溴铵。其中，将异丙基托品醇制成异丙基托品醇甲磺酸盐溶液参与酯化反应，使得工艺步骤繁琐，反应时间很长，整个路线下来至少30h以上，操作难度增加。甲磺酸为酸性腐蚀品，受热易分解为有毒的甲醛和二氧化硫，对水体、大气和人体造成危害；并且会与醇类试剂生成甲磺酸酯基因毒性杂质，造成产品安全隐患。
有鉴于此，需要提供一种绿色环保、操作简单、时间短、收率高及成本低的工艺路线很有必要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种一锅法合成异丙托溴铵的路线，具有反应温和、操作简单、收率高、成本低、时间短、适合工业化生产等优点。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
为了实现上述目的，本发明提供了一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其具体包括如下步骤：
Figure BDA0003835005620000041
S1乙酰化：以托品酸为原料加入乙酰化试剂，于20～40℃搅拌反应0.5～1.5h，反应完毕后减压蒸馏得到浓缩液1；
S2氯代：向所述浓缩液1中加入氯代试剂，于50～70℃搅拌反应1～3h，反应完毕后减压蒸馏得到浓缩液2；
S3酯化：向所述浓缩液2中加入有机溶剂A，升温至35～55℃，缓慢加入异丙基托品醇和催化剂，反应2～6h得到反应液；
S4水解：将所述反应液用有机溶剂A进行稀释得到稀释液，将所述稀释液加入到盐酸溶液中，于25～45℃水解2～7h，反应完毕后分液，保留水相，用碱调节水相的pH至9.5～10.5，加入有机溶剂B萃取，分离并保留有机相；
S5甲基化：将溴甲烷的二氯甲烷溶液，加入到步骤S4得到的有机相中，于-5～5℃反应4～8h，完毕后进行抽滤，滤饼用纯化水精制，得到异丙托溴铵。
作为本发明的一些优选实施方案，所述S1和S2中所述的减压蒸馏为两次减压蒸馏，即反应完毕减压蒸馏后，加入拖带溶剂后再经减压蒸馏，所述拖带溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、石油醚或正己烷或正庚烷。
作为本发明的一些优选实施方案，所述S1中乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯，所述托品酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:3～6。
作为本发明的一些优选实施方案，所述S2中氯代试剂选自三氯化磷、草酰氯或氯化亚砜，所述氯代试剂与托品酸的摩尔比为4～6:1
作为本发明的一些优选实施方案，所述S3中催化剂选自DMAP，所述异丙基托品醇、催化剂和原料托品酸的摩尔比为0.6～1:0.06～0.1:1。
作为本发明的一些优选实施方案，所述步骤S3中有机溶剂A的加入量为所述浓缩液2质量的4.5～5.5倍，所述步骤S4中有机溶剂A稀释用量为所述浓缩液2质量的7.5～8.5倍，所述有机溶剂A选自氯仿。
作为本发明的一些优选实施方案，所述S4中盐酸溶液的浓度为2％～7％，所述稀释液中的有机溶剂A与盐酸溶液的质量比为1:3.6～12.5，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠或乙酸钾，所述有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯。
作为本发明的一些优选实施方案，所述S5中溴甲烷的二氯甲烷溶液的质量浓度为25～45％，所述溴甲烷的加入量与原料托品酸摩尔比为1:1～3。
作为本发明的一些优选实施方案，所述S5中用纯水精制，具体为滤饼称重，加入3～4倍体积的纯化水，升温至45～55℃搅拌至溶解，降温至10℃搅拌析晶2h，过滤，干燥得异丙托溴铵精品。
作为本发明的一些优选实施方案，具体包括如下步骤：
S1乙酰化：以托品酸为原料加入乙酰氯，于20～40℃搅拌反应0.5～1.5h，反应完毕后减压蒸馏，经正己烷拖带减压蒸馏得到浓缩液1，所述托品酸与乙酰氯的摩尔比为1:3～6；
S2氯代：向所述浓缩液1中加入氯化亚砜，于50～70℃搅拌反应1～3h，反应完毕后减压蒸馏，经正己烷拖带减压蒸馏得到浓缩液2，所述氯化亚砜与托品酸的摩尔比为4～6:1；
S3酯化：向所述浓缩液2中加入氯仿，升温至35～55℃，缓慢加入异丙基托品醇和催化剂DMAP，反应2～6h得到反应液，所述异丙基托品醇、催化剂DMAP和原料托品酸的摩尔比为0.6～1:0.06～0.1:1。
S4水解：将所述反应液用氯仿进行稀释得到稀释液，将所述稀释液加入到2～7％的盐酸溶液中，于25～45℃水解2～7h，其中氯仿与盐酸溶液的质量比为1：5，反应完毕后分液，保留水相，用碱调节水相的pH至9.5～10.5，加入二氯甲烷萃取，分离并保留有机相；
S5甲基化：将质量浓度为40～45％的溴甲烷二氯甲烷溶液，加入到步骤S4得到的有机相中，于-5～5℃反应4～8h，完毕后进行抽滤，滤饼用纯化水精制，得到异丙托溴铵。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1.本发明所提供的方法所有中间体无需分离提纯可直接进行后续反应，乙酰化和氯代步骤采用无溶剂绿色合成工艺，过量的乙酰化试剂和氯代试剂可以实现回收套用，大大降低了操作难度和制备生产成本。
2.本发明所提供方法的酯化步骤引入高效催化剂和低沸点溶剂，控制溶剂及反应物用量，显著提高了反应活性，大大缩短了反应时间，解决了老旧工艺高温无溶剂法易导致大量降解杂质和酯交换杂质产生的难题，明显提高了产品收率和质量。
3.本发明所提供方法的甲基化步骤通过先制备含有溴甲烷的二氯甲烷溶液，可以在较低温度下进行季铵盐反应，能够显著降低对映异构体杂质。
4.本发明所提供的方法得到的异丙托溴铵，已经在生产车间进行了工艺验证，最终成功实现了公斤级的工艺放大，收率最高可达80％，所得产品HPLC纯度达到99.99％，对映异构体为0.01％及以下。
5.本发明所提供的方法避免了有毒刺激强腐蚀性试剂的使用，条件温和、操作简单、收率可观，工期短，适合工业生产。
附图说明
图1为实施例1制备的异丙托溴铵的氢谱；
图2为实施例1制备的异丙托溴铵的碳谱；
图3为实施例1制备的异丙托溴铵的HPLC图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。
实施例1
S1乙酰化：向100L反应釜中加入5.0kg(30.1mol)托品酸和11.0kg(140.1mol)乙酰氯，控温30℃搅拌反应1h。反应完毕30℃减压浓缩回收过量乙酰氯，正己烷拖带三次制得浓缩液1。
S2氯代：向浓缩液1中加入15.4kg(130.6mol)氯化亚砜，60℃搅拌反应2h，反应完毕35℃减压浓缩回收过量氯化亚砜，正己烷拖带三次制得油状浓缩液2。
S3酯化：向所得油状浓缩液2中加入25.0kg氯仿，升温至45℃缓慢加入3.3kg(19.5mol)异丙基托品醇和0.24kg(2.0mol)DMAP，控温45℃反应4h，得到反应液。
S4水解：向反应液中加入40.0kg氯仿稀释，将料液转入500L反应釜中，加入5％盐酸溶液325.0kg，控温35℃反应5h。反应完毕，分出有机相弃去(溶剂回收)，水相用无水碳酸钾调pH≈10，用二氯甲烷26.5kg×3次萃取，有机相合并。
S5甲基化：向所得有机相中缓慢加入6.3kg(30.1mol)溴甲烷的二氯甲烷溶液(饱和状态约45％)，控温-5℃搅拌反应8h，过滤，所得固体用3体积纯化水精制，得目标物异丙托溴铵9.9kg，收率80.3％。
产品HPLC检测结果见图3，产品HPLC纯度为99.99％，对映异构体含量<0.01％，数据如下：
峰号 保留时间 面积 高度 面积％ 高度％ 分离度
1 3.056 814 166 0.004 0.012 --
2 5.543 20160043 1418701 99.992 99.985 9.082
3 12.161 811 49 0.004 0.003 16.216
总计 20161668 1418916 100.00 100.00
实施例2
S1乙酰化：向3L三口瓶中加入200.0g(1.2mol)托品酸和440.0g(5.6mol)乙酰氯，控温40℃搅拌反应0.5h。反应完毕30℃减压浓缩回收过量乙酰氯，正己烷拖带三次制得浓缩液1。
S2氯代：向浓缩液1中加入625.0g(5.3mol)氯化亚砜，50℃搅拌反应3h，反应完毕35℃减压浓缩回收过量氯化亚砜，正己烷拖带三次制得油状浓缩液2。
S3酯化：向所得油状浓缩液2中加入1.0kg氯仿，升温至45℃缓慢加入203.1g(1.2mol)异丙基托品醇和14.6g(0.12mol)DMAP，控温45℃反应4h，得到反应液。
S4水解：向反应液加入1.6kg氯仿稀释，将料液转入20L玻璃反应釜中，加入5％盐酸溶液13.0kg，控温35℃水解反应5h。反应完毕，分出有机相弃去(溶剂回收)，水相用无水碳酸钾调pH≈10，用二氯甲烷1.0kg×3次萃取，有机相合并。
S5甲基化：向所得有机相中持续缓慢加入253.2g(1.2mol)溴甲烷的二氯甲烷溶液(饱和状态约45％)，控温-5℃搅拌反应12h，过滤，所得固体用3体积纯化水精制，得目标物异丙托溴铵398.2g，收率80.7％，产品HPLC纯度为99.99％，对映异构体含量<0.01％。
实施例3
S1乙酰化：2L三口瓶中加入100.0g(0.6mol)托品酸和219.8g(2.8mol)乙酰氯，控温20℃搅拌反应3h。反应完毕30℃减压浓缩回收过量乙酰氯，甲苯拖带三次制得浓缩液1。
S2氯代：向浓缩液1中加入312.5g(2.6mol)氯化亚砜，70℃搅拌反应1h，反应完毕35℃减压浓缩回收过量氯化亚砜，甲苯拖带三次制得油状浓缩液2。
S3酯化：向所得油状浓缩液2中加入0.5kg氯仿，升温至45℃缓慢加入67.7g(0.4mol)异丙基托品醇和4.9g(0.04mol)DMAP，控温45℃反应4h
S4水解：向反应液加入0.8kg氯仿稀释。将料液转入20L玻璃反应釜中，加入3％盐酸溶液10.8kg，控温35℃水解反应7h。反应完毕，分出有机相弃去(溶剂回收)，水相用无水碳酸钾调pH≈10，用二氯甲烷880.0g×3次萃取，有机相合并。
S5甲基化：向所得滤液中持续缓慢加入126.6g(0.6mol)溴甲烷的二氯甲烷溶液(饱和状态约45％)，控温-5℃搅拌反应8h，过滤，所得固体用3体积纯化水精制，得目标物异丙托溴铵190.4g，收率77.2％，产品HPLC纯度为99.99％，对映异构体含量<0.01％。
实施例4
S1乙酰化：2L三口瓶中加入100.0g(0.6mol)托品酸和265.4g(2.8mol)乙酸酐，控温30℃搅拌反应1h。反应完毕30℃减压浓缩回收过量乙酸酐，正己烷拖带三次制得浓缩液1。
S2氯代：向浓缩液1中加入312.5g(2.6mol)氯化亚砜，60℃搅拌反应2h，反应完毕35℃减压浓缩回收过量氯化亚砜，正己烷拖带三次制得油状浓缩液2。
S3酯化：向所得油状浓缩液2中加入0.5kg氯仿，升温至55℃缓慢加入67.7g(0.4mol)异丙基托品醇和4.9g(0.04mol)DMAP，控温55℃反应2h。
S4水解：向反应液加入0.8kg氯仿稀释。将料液转入20L玻璃反应釜中，加入5％盐酸溶液6.5kg，控温35℃水解反应5h。反应完毕，分出有机相弃去(溶剂回收)，水相用无水碳酸钾调pH≈10，用二氯甲烷880.0g×3次萃取，有机相合并。
S5甲基化：向所得滤液中持续缓慢加入126.6g(0.6mol)溴甲烷的二氯甲烷溶液(饱和状态约45％)，控温-5℃搅拌反应8h，过滤，所得固体用3体积纯化水精制，得目标物异丙托溴铵187.7g，收率76.1％，产品HPLC纯度为99.98％，对映异构体含量<0.01％。
实施例5
S1乙酰化：向3L三口瓶中加入200.0g(1.2mol)托品酸和440.0g(5.6mol)乙酰氯，控温30℃搅拌反应1h。反应完毕30℃减压浓缩回收过量乙酰氯，正己烷拖带三次制得浓缩液1。
S2氯代：向浓缩液1中加入672.7g(5.3mol)草酰氯，60℃搅拌反应2h，反应完毕35℃减压浓缩回收过量草酰氯，正己烷拖带三次制得油状浓缩液2。
S3酯化：向所得油状浓缩液2中加入1.0kg氯仿，升温至45℃缓慢加入135.4g(0.80mol)异丙基托品醇和9.8g(0.08mol)DMAP，控温45℃反应4h，得到反应液。
S4水解：向反应液加入1.6kg氯仿稀释，将料液转入20L玻璃反应釜中，加入5％盐酸溶液13.0kg，控温45℃水解反应2h。反应完毕，分出有机相弃去(溶剂回收)，水相用无水碳酸钾调pH≈10，用二氯甲烷1.0kg×3次萃取，有机相合并。
S5甲基化：向所得有机相中持续缓慢加入253.2g(1.2mol)溴甲烷的二氯甲烷溶液(饱和状态约45％)，控温-5℃搅拌反应8h，过滤，所得固体用3体积纯化水精制，得目标物异丙托溴铵369.5g，收率74.9％，产品HPLC纯度为99.98％，对映异构体含量<0.01％。
对比例1
S1乙酰化：2L三口瓶中加入100.0g(0.6mol)托品酸和219.8g(2.8mol)乙酰氯，控温20℃搅拌反应3h。反应完毕30℃减压浓缩回收过量乙酰氯，正己烷拖带三次制得浓缩液1。
S2氯代：向浓缩液1中加入312.5g(2.6mol)氯化亚砜，60℃搅拌反应2h，反应完毕35℃减压浓缩回收过量氯化亚砜，正己烷拖带三次制得油状浓缩液2。
S3酯化：向所得油状浓缩液2中加入1.3kg氯仿，升温至45℃缓慢加入67.7g(0.4mol)异丙基托品醇和4.9g(0.04mol)DMAP，控温45℃反应16h，得到反应液。
S4水解：将料液转入20L玻璃反应釜中，加入5％盐酸溶液6.5kg，控温35℃水解反应5h。反应完毕，分出有机相弃去(溶剂回收)，水相用无水碳酸钠调pH≈10，用二氯甲烷880.0g×3次萃取，有机相合并。
S5甲基化：向有机相中持续缓慢加入126.6g(0.6mol)溴甲烷的二氯甲烷溶液(饱和状态约45％)，控温-5℃搅拌反应8h，过滤，所得固体用3体积纯化水精制，得目标物异丙托溴铵159.8g，收率64.8％，产品HPLC纯度为99.98％，对映异构体含量为0.01％。
对比例2
S1乙酰化：3L三口瓶中加入200.0g(1.2mol)托品酸和565.2g(7.2mol)乙酰氯，控温30℃搅拌反应1h。反应完毕30℃减压浓缩回收过量乙酰氯，正己烷拖带三次制得浓缩液1。
S2氯代：向浓缩液1中加入625.0g(5.3mol)氯化亚砜，60℃搅拌反应2h，反应完毕35℃减压浓缩回收过量氯化亚砜，正己烷拖带三次制得油状浓缩液2。
S3酯化：向所得油状浓缩液2中加入1.0kg二氯甲烷，升温至45℃缓慢加入135.4g(0.80mol)异丙基托品醇和9.8g(0.08mol)DMAP，控温45℃反应6h，得到反应液。
S4水解：向反应液加入1.6kg二氯甲烷稀释。将料液转入20L玻璃反应釜中，加入5％盐酸溶液13.0kg，控温35℃水解反应8h。反应完毕，分出有机相弃去(溶剂回收)，水相用无水碳酸钾调pH≈10，用二氯甲烷1.0kg×3次萃取，有机相合并。
S5甲基化：向有机相中持续缓慢加入759.6g(3.6mol)溴甲烷的二氯甲烷溶液(饱和状态约45％)，控温-5℃搅拌反应8h，过滤，所得固体用3体积纯化水精制，得目标物异丙托溴铵340.4g，收率69.0％，产品HPLC纯度为99.97％，对映异构体含量为0.02％。
对比例3
S1乙酰化：2L三口瓶中加入100.0g(0.6mol)托品酸和219.8g(2.8mol)，控温40℃搅拌反应0.5h。反应完毕30℃减压浓缩回收过量乙酰氯，正己烷拖带三次制得浓缩液1。
S2氯代：向浓缩液1中加入312.5g(2.6mol)氯化亚砜，60℃搅拌反应2h，反应完毕35℃减压浓缩回收过量氯化亚砜，正己烷拖带三次制得油状浓缩液2。
S3酯化：向所得油状浓缩液2中加入0.5kg氯仿，升温至45℃缓慢加入67.7g(0.4mol)异丙基托品醇和4.9g(0.04mol)DMAPO，控温45℃反应4h，得到反应液。
S4水解：向反应液加入0.8kg氯仿稀释，将料液转入20L玻璃反应釜中，加入5％盐酸溶液6.5kg，控温35℃水解反应5h。反应完毕，分出有机相弃去(溶剂回收)，水相用无水碳酸钾调pH≈10，用二氯甲烷880.0g×3次萃取，有机相合并。
S5甲基化：向有机相中持续缓慢加入126.6g(0.6mol)溴甲烷的二氯甲烷溶液(饱和状态约45％)，控温-5℃搅拌反应8h，过滤，所得固体用3体积纯化水精制，得目标物异丙托溴铵168.5g，收率68.3％，产品HPLC纯度为99.98％，对映异构体含量为0.01％。
对比例4
S1乙酰化：2L三口瓶中加入100.0g(0.6mol)托品酸和219.8g(2.8mol)，控温30℃搅拌反应1h。反应完毕30℃减压浓缩回收过量乙酰氯，正己烷拖带三次制得浓缩液1。
S2氯代：向浓缩液1中加入428.0g(3.6mol)氯化亚砜，60℃搅拌反应2h，反应完毕35℃减压浓缩回收过量氯化亚砜，正己烷拖带三次制得油状浓缩液2。
S3酯化：向所得油状浓缩液2中加入0.5kg氯仿，升温至45℃缓慢加入67.7g(0.4mol)异丙基托品醇和5.9g(0.04mol)PPY，控温45℃反应4h，得到反应液。
S4水解：向反应液加入0.8kg氯仿稀释，将料液转入20L玻璃反应釜中，加入5％盐酸溶液6.5kg，控温35℃水解反应5h。反应完毕，分出有机相弃去(溶剂回收)，水相用无水碳酸钾调pH≈10，用二氯甲烷880.0g×3次萃取，有机相合并。
S5甲基化：向有机相中持续缓慢加入126.6g(0.6mol)溴甲烷的二氯甲烷溶液(饱和状态约45％)，控温-5℃搅拌反应8h，过滤，所得固体用3体积纯化水精制，得目标物异丙托溴铵162.1g，收率65.7％，产品HPLC纯度为99.97％，对映异构体含量为0.02％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，其具体包括如下步骤：
Figure FDA0003835005610000011
S1乙酰化：以托品酸为原料加入乙酰化试剂，于20～40℃搅拌反应0.5～1.5h，反应完毕后减压蒸馏得到浓缩液1；
S2氯代：向所述浓缩液1中加入氯代试剂，于50～70℃搅拌反应1～3h，反应完毕后减压蒸馏得到浓缩液2；
S3酯化：向所述浓缩液2中加入有机溶剂A，升温至35～55℃，缓慢加入异丙基托品醇和催化剂，反应2～6h得到反应液；
S4水解：将所述反应液用有机溶剂A进行稀释得到稀释液，将所述稀释液加入到盐酸溶液中，于25～45℃水解2～7h，反应完毕后分液，保留水相，用碱调节水相的pH至9.5～10.5，加入有机溶剂B萃取，分离并保留有机相；
S5甲基化：将溴甲烷的二氯甲烷溶液，加入到步骤S4得到的有机相中，于-5～5℃反应4～8h，完毕后进行抽滤，滤饼用纯化水精制，得到异丙托溴铵。
2.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S1和S2中所述的减压蒸馏为两次减压蒸馏，即反应完毕减压蒸馏后，加入拖带溶剂后再经减压蒸馏，所述拖带溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、石油醚或正己烷或正庚烷。
3.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S1中乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯，所述托品酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:3～6。
4.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S2中氯代试剂选自三氯化磷、草酰氯或氯化亚砜，所述氯代试剂与托品酸的摩尔比为4～6:1。
5.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S3中催化剂选自DMAP，所述异丙基托品醇、催化剂和原料托品酸的摩尔比为0.6～1:0.06～0.1:1。
6.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述步骤S3中有机溶剂A的加入量为所述浓缩液2质量的4.5～5.5倍，所述步骤S4中有机溶剂A稀释用量为所述浓缩液2质量的7.5～8.5倍，所述有机溶剂A选自氯仿。
7.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S4中盐酸溶液的浓度为2％～7％，所述稀释液中的有机溶剂A与盐酸溶液的质量比为1:3.6～12.5，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠或乙酸钾，所述有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯。
8.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S5中溴甲烷的二氯甲烷溶液的质量浓度为25～45％，所述溴甲烷的加入量与原料托品酸摩尔比为1:1～3。
9.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S5中用纯水精制，具体为滤饼称重，加入3～4倍体积的纯化水，升温至45～55℃搅拌至溶解，降温至10℃搅拌析晶2h，过滤，干燥得异丙托溴铵精品。
10.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
S1乙酰化：以托品酸为原料加入乙酰氯，于20～40℃搅拌反应0.5～1.5h，反应完毕后减压蒸馏，经正己烷拖带减压蒸馏得到浓缩液1，所述托品酸与乙酰氯的摩尔比为1:3～6；
S2氯代：向所述浓缩液1中加入氯化亚砜，于50～70℃搅拌反应1～3h，反应完毕后减压蒸馏，经正己烷拖带减压蒸馏得到浓缩液2，所述氯化亚砜与托品酸的摩尔比为4～6:1；
S3酯化：向所述浓缩液2中加入氯仿，升温至35～55℃，缓慢加入异丙基托品醇和催化剂DMAP，反应2～6h得到反应液，所述异丙基托品醇、催化剂DMAP和原料托品酸的摩尔比为0.6～1:0.06～0.1:1。
S4水解：将所述反应液用氯仿进行稀释得到稀释液，将所述稀释液加入到2～7％的盐酸溶液中，于25～45℃水解2～7h，其中氯仿与盐酸溶液的质量比为1：5，反应完毕后分液，保留水相，用碱调节水相的pH至9.5～10.5，加入二氯甲烷萃取，分离并保留有机相；
S5甲基化：将质量浓度为40～45％的溴甲烷二氯甲烷溶液，加入到步骤S4得到的有机相中，于-5～5℃反应4～8h，完毕后进行抽滤，滤饼用纯化水精制，得到异丙托溴铵。
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