CN111269226A - 异丙托溴铵的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种异丙托溴铵的合成方法。所述异丙托溴铵的合成方法为2‑苯基‑3‑乙酰氧基丙酸在有机溶剂中与草酰氯进行酰氯化反应，然后加入异丙基托品醇甲磺酸盐溶液进行反应，去除有机溶剂，并向剩余反应液中加入无机酸进行水解；萃取分离出水解液中的反应产物，与加入溴甲烷进行溴甲基化反应，得到异丙托溴铵。本发明在低温条件下即可进行，反应得到的产物纯度高、收率高、对映异构体含量低，具有较高的品质。

Description

异丙托溴铵的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种异丙托溴铵的合成方法。
背景技术
异丙托溴铵化学名为：(1R,3r,5S,8r)-3-[[(2RS)-3-羟基-2-苯基丙酰基]氧]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴铵，为M受体阻断剂，属于阿托品第四代衍生物，是一种强效高选择性抗胆碱药。异丙托溴铵通过拮抗迷走神经释放乙酰胆碱而抑制迷走神经反射，阻止乙酰胆碱和支气管平滑肌上的M受体相互作用引起的平滑肌痉挛、增高细胞内cGMP浓度、减小支气管炎性痉挛，快速缓解支气管收缩及其伴随的急性临床症状。异丙托溴铵进行药物作用的结构为
Figure BDA0002448595080000011
但是合成过程中会生成其对映异构体，对映异构体结构为
Figure BDA0002448595080000012
该结构在体内无法产生作用，各国药典均将其定为杂质处理。
传统的异丙托溴铵的合成工艺多以托品酸为原料，依次经过酰氯化反应、酰化反应、醇解和甲基化反应得到异丙托溴铵。为了提高反应产物的纯度，其中反应得到的中间产物多数需要经过去杂、提纯及分离处理后，再进行下一步反应。中间产物的分离提纯处理虽然提高了终产物异丙托溴铵的纯度，但是其收率大大降低，且增加了异丙托溴铵的合成成本和时间成本，合成工艺复杂且物料消耗大。
发明内容
针对现有异丙托溴铵的合成工艺复杂、收率低、物料消耗大及合成成本高的问题，本发明提供一种异丙托溴铵的合成方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种异丙托溴铵的合成方法，包括以下工艺步骤：
a、将2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在有机溶剂中，加入草酰氯进行酰氯化反应，反应完成后加入异丙基托品醇甲磺酸盐溶液，20-30℃反应1.5-2h后，升温至40-45℃，继续反应20-24h，然后蒸发去除反应液中的有机溶剂，并向剩余反应液中加入无机酸进行水解，得到水解液；
b、向所述水解液中加入二氯甲烷萃取，分离并保留水相，调节水相的pH值至9.5-10.5，加入二氯甲烷萃取，分离并保留有机相；
c、在真空度≤-0.04MPa、温度为0-5℃的条件下，向分离的所述有机相中加入溴甲烷进行溴甲基化反应，对反应产物进行干燥处理，得到异丙托溴铵。
现有技术中合成异丙托溴铵的收率在45％左右，生产过程中还需要对每一步反应得到的产物进行提纯或除杂处理。相对于现有技术，本发明通过改变和控制异丙基托品醇甲磺酸盐溶液加入后的反应温度和时间以及溴甲基化反应的温度和真空度，可提高反应的选择性和反应效率，显著提高产物的纯度和收率；同时，本发明利用二氯甲烷对水解液进行萃取，将得到的水相在pH为9.5-10.5条件下再利用二氯甲烷进行萃取，可使高纯度的水解产物进入有机相中，在真空度≤-0.04MPa、温度为0-5℃的条件下，有机相中的水解产物可与溴甲烷反应，从而使本发明生产异丙托溴铵的收率可达到75％以上，且产物纯度高，对映异构体的HPLC含量≤0.1％。并且，本发明提供的异丙托溴铵的合成方法中产生的中间产物在进行下一步反应前，大多不涉及对中间产物的进一步分离除杂处理过程，且不会引入其他试剂，大大减少合成工艺中物料的消耗和人为污染，简化了工艺步骤；2-苯基-3-乙酰氧基丙酸与草酰氯反应得到的酰氯化反应产物、酰氯化反应产物与异丙基托品醇甲磺酸盐溶液反应得到的酰化反应产物以及加入无机酸得到的水解反应产物均在同一反应体系中反应完成，无需对每一步反应得到的中间反应产物进行分离提纯。
本发明的合成工艺中，在后续溴甲基化反应前对水解产物进行了萃取，萃取所用的萃取剂为二氯甲烷，二氯甲烷易蒸发分离并且可以回收重复利用，免去大量分离提纯所用物料的消耗，节省大量人力、时间和物料成本。
另一方面，本发明的整个合成工艺在常温及低温环境中即可完成，不涉及高温反应，增加了操作的安全性(易挥发物质在密闭高温反应环境中存在较大安全隐患)。
优选的，步骤a中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选二氯甲烷作为反应溶剂，即可提高反应的速度，又易蒸发分离，降低产物提纯难度。
优选的，步骤a中，所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在所述有机溶剂中的浓度为2-3mol/L。
优选的，步骤a中还包括，所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在所述有机溶剂中后加入DMF，所述DMF的加入量为2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的质量的20-30％。
DMF的化学成分为二甲基甲酰胺，是一种极性溶剂，DMF的加入可以促进反应的进程，加快酰化反应速率。
优选的，步骤a中，所述草酰氯与2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的摩尔比为1.5-3:1，所述草酰氯的加入速度为0.05-0.1mL/s。
优选的，所述酰氯化反应温度为20-30℃，反应时间为0.5-1h。
优选的酰氯化反应温度可进一步提高酰氯化反应的选择性。
优选的，步骤a中，所述异丙基托品醇甲磺酸盐溶液中异丙基托品醇甲磺酸盐的浓度为2-3mol/L，所述异丙基托品醇甲磺酸盐与2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的摩尔比为1-1.5:1。
优选的，所述异丙基托品醇甲磺酸盐溶液的制备方法为：向二氯甲烷中加入异丙基托品醇，在0-10℃下，以0.05-0.1ml/s的滴加速度加入甲磺酸进行反应得到；所述甲磺酸与所述异丙基托品醇的摩尔量比值为1-1.2:1。
优选的，步骤a中，所述无机酸为盐酸，加入量为2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的摩尔量的5-10％。
优选的，步骤a中，所述水解的温度为20-30℃、时间为2-3h。
优选的，步骤b中，向水解液中加入的所述二氯甲烷的质量为2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的质量的3-4倍，分为2-3次对所述水解液重复萃取。
优选的，步骤b中，向水相中加入的二氯甲烷的质量为2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的质量的3-4倍，分为3-4次对所述水相重复萃取。
优选的，步骤c中所述的溴甲基化反应时间为10-12h。
优选的，步骤c还包括在所述干燥处理前对溴甲基化反应产物进行抽真空处理，所述抽真空处理的真空度≤-0.02MPa
优选的，步骤c中，所述干燥处理过程为：在真空度≤-0.09MPa、温度为20-30℃下干燥3-4h。
上述优选的干燥条件，可以彻底去除反应产物中残留的有机溶剂，进一步提高产物纯度。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种异丙托溴铵的合成方法，包括以下工艺步骤：
a、将5mol的2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在二氯甲烷中，使2-苯基-3-乙酰氧基丙酸在溶剂中的浓度为2mol/L，加入208g的DMF，混合均匀后，加入7.5mol的草酰氯，加入速度为0.05mL/s，在20℃下反应0.5h，反应完成后加入2mol/L的异丙基托品醇甲磺酸盐溶液2.5L，20℃反应1.5h后，升温至40℃，继续反应20h，然后移至旋转蒸发器中旋蒸去除反应液中的有机溶剂，并向剩余反应液中加入0.25mol的盐酸，20℃下水解2h，得到水解液；其中，异丙基托品醇甲磺酸盐溶液的制备方法为：向二氯甲烷中加入异丙基托品醇，在0℃下，以0.05ml/s的滴加速度加入甲磺酸进行反应得到，甲磺酸与所述异丙基托品醇的摩尔量比值为1:1；
b、向所述水解液中加入3120g的二氯甲烷进行萃取，分离保留水相，重复萃取2次，合并水相；调节水相的pH值至9.5，加入3120g二氯甲烷萃取，分离保留有机相，重复萃取3次，合并有机相；
c、将有机相转移至高压反应罐，然后连接溴甲烷钢瓶，抽真空至高压反应罐的真空度≤-0.04MPa，在温度为0℃的条件下，反应10h，反应结束后，高压反应罐连接排空管道，20℃搅拌排空30min；排空后抽真空至真空度≤-0.02MPa，并重复一次；打开高压反应罐底阀将物料转移至抽滤漏斗中，进行过滤，在温度为30℃、真空度≤-0.09MPa下对滤饼干燥3h，得白色固体1.55kg，即异丙托溴铵。
得到的异丙托溴铵的质量收率为75.24％，产品HPLC纯度为99.96％，对映异构体HPLC纯度为0.03％。
其中，质量收率为产物的质量与异丙托溴铵理论产量的的百分比值。
实施例2
一种异丙托溴铵的合成方法，包括以下工艺步骤：
a、将5mol的2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在二氯甲烷中，使2-苯基-3-乙酰氧基丙酸在溶液中的浓度为2.5mol/L，加入250g的DMF，混合均匀后，加入10mol的草酰氯，加入速度为0.1mL/s，在25℃下反应40min，反应完成后加入2.5mol/L的异丙基托品醇甲磺酸盐溶液2.5L，25℃反应2h后，升温至42℃，继续反应22h，然后移至旋转蒸发器中旋蒸去除反应液中的有机溶剂，并向剩余反应液中加入0.5mol的盐酸，25℃下水解2.5h，得到水解液；其中，异丙基托品醇甲磺酸盐溶液的制备方法为：向二氯甲烷中加入异丙基托品醇，在5℃下，以0.1ml/s的滴加速度加入甲磺酸进行反应得到，甲磺酸与所述异丙基托品醇的摩尔量比值为1.1:1；
b、向所述水解液中加入3500g的二氯甲烷进行萃取，分离保留水相，重复萃取3次，合并水相；调节水相的pH值至10，加入3500g二氯甲烷萃取，分离保留有机相，重复萃取3次，合并有机相；
c、将有机相转移至高压反应罐，然后连接溴甲烷钢瓶，抽真空至高压反应罐的真空度≤-0.04MPa，在温度为4℃的条件下，反应11h，反应结束后，高压反应罐连接排空管道，25℃搅拌排空30min；排空后抽真空至真空度≤-0.02MPa，并重复一次；打开高压反应罐底阀将物料转移至抽滤漏斗中，进行过滤，在温度为32℃、真空度≤-0.09MPa下对滤饼干燥3.5h，得白色固体约1.57kg，即异丙托溴铵。
得到的异丙托溴铵的质量收率为76.21％，产品HPLC纯度为99.98％，对映异构体HPLC纯度为0.01％。
实施例3
一种异丙托溴铵的合成方法，包括以下工艺步骤：
a、将5mol的2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在二氯甲烷中，使2-苯基-3-乙酰氧基丙酸在溶液中的浓度为3mol/L，加入312g的DMF，混合均匀后，加入15mol的草酰氯，加入速度为0.1mL/s，在30℃下反应1h，反应完成后加入3mol/L的异丙基托品醇甲磺酸盐溶液2.5L，30℃反应2h后，升温至45℃，继续反应24h，然后移至旋转蒸发器中旋蒸去除反应液中的有机溶剂，并向剩余反应液中加入0.5mol的盐酸，30℃下水解3h，得到水解液；其中，异丙基托品醇甲磺酸盐溶液的制备方法为：向二氯甲烷中加入异丙基托品醇，在10℃下，以0.1ml/s的滴加速度加入甲磺酸进行反应得到，甲磺酸与所述异丙基托品醇的摩尔量比值为1.2:1；
b、向所述水解液中加入4160g的二氯甲烷进行萃取，分离保留水相，重复萃取3次，合并水相；调节水相的pH值至10.5，加入4160g二氯甲烷萃取，分离保留有机相，重复萃取4次，合并有机相；
c、将有机相转移至高压反应罐，然后连接溴甲烷钢瓶，抽真空至高压反应罐的真空度≤-0.04MPa，在温度为5℃的条件下，反应12h，反应结束后，高压反应罐连接排空管道，30℃搅拌排空30min；排空后抽真空至真空度≤-0.02MPa，并重复一次；打开高压反应罐底阀将物料转移至抽滤漏斗中，进行过滤，控制温度为35℃、真空度≤-0.09MPa下对滤饼干燥4h，得白色固体约1.58kg，即异丙托溴铵。
得到的异丙托溴铵的质量收率为76.70％，产品HPLC纯度为99.97％，对映异构体HPLC纯度为0.01％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：
a、将2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在有机溶剂中，加入草酰氯进行酰氯化反应，反应完成后加入异丙基托品醇甲磺酸盐溶液，20-30℃反应1.5-2h后，升温至40-45℃，继续反应20-24h，然后蒸发去除反应液中的有机溶剂，并向剩余反应液中加入无机酸进行水解，得到水解液；
b、向所述水解液中加入二氯甲烷萃取，分离并保留水相，调节水相的pH值至9.5-10.5，加入二氯甲烷萃取，分离并保留有机相；
c、在真空度≤-0.04MPa、温度为0-5℃的条件下，向所述有机相中加入溴甲烷进行溴甲基化反应，对反应产物进行干燥处理，得到异丙托溴铵。
2.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述有机溶剂为二氯甲烷；和/或
步骤a中，所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在所述有机溶剂中的浓度为2-3mol/L。
3.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤a中还包括，所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在所述有机溶剂中后加入DMF，所述DMF的加入量为2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的质量的20-30％。
4.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述草酰氯与所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的摩尔比为1.5-3:1，所述草酰氯的加入速度为0.05-0.1mL/s；和/或
步骤a中，所述酰氯化反应温度为20-30℃，反应时间为0.5-1h。
5.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述异丙基托品醇甲磺酸盐溶液中异丙基托品醇甲磺酸盐的浓度为2-3mol/L，所述异丙基托品醇甲磺酸盐与2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的摩尔比为1-1.5:1。
6.如权利要求5所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述异丙基托品醇甲磺酸盐溶液的制备方法为：向二氯甲烷中加入异丙基托品醇，在0-10℃下，以0.05-0.1ml/s的滴加速度加入甲磺酸进行反应得到；所述甲磺酸与所述异丙基托品醇的摩尔量比值为1-1.2:1。
7.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述无机酸为盐酸，加入量为2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的摩尔量的5-10％；和/或
步骤a中，所述水解的温度为20-30℃、时间为2-3h。
8.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤b中，向所述水解液中加入的所述二氯甲烷的质量为所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的质量的3-4倍，分为2-3次对所述水解液重复萃取；和/或
步骤b中，向所述水相中加入的二氯甲烷的质量为所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的质量的3-4倍，分为3-4次对所述水相重复萃取。
9.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤c中所述的溴甲基化反应的时间为10-12h。
10.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤c还包括在干燥处理前对溴甲基化反应产物进行抽真空处理，所述抽真空处理的真空度≤-0.02MPa；和/或
步骤c中，所述干燥处理的过程为：在真空度≤-0.09MPa、温度为20-30℃下干燥3-4h。
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