CN111978316A - 一种异丙托溴铵的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种强效抗胆碱药异丙托溴铵的合成方法,该方法是在原工艺的基础上,以托品酸‑N‑异丙基去甲托品酯为原料、氯仿为溶剂,加入过量的溴甲烷,采用逐步升温的方法,提高生产收率。采用本发明的异丙托溴铵的合成方法,还可以回收高度易挥发的原料溴甲烷,以减少对臭氧层的破坏,达到提高收率,减少原料消耗,保护环境的目的。由于采取的措施在工业上容易实现,且条件温和,适合于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学技术领域,具体而言,涉及一种异丙托溴铵的合成方法。
背景技术
异丙托溴铵,又名溴异丙托品;溴化异丙阿托品;异丙阿托品,化学名为[(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物,是一种抗胆碱类药物。异丙托溴铵对支气管平滑肌M受体有较高的选择性,松弛支气管平滑肌的作用较强,而对呼吸道腺体和心血管系统的作用较弱。异丙托溴铵的主要适应症为:①用于缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状;②防治哮喘、尤适用于因用β受体激动药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。具有安全有效,快速达到有效部位,副作用小等优点,在我国平喘临床上的应用越来越多,具备广阔的应用前景。
异丙托溴铵作为经典的抗胆碱药,已有多年的生产和应用历史,治疗效果已经过长期的临床使用得到肯定,该品种对其适应症来说,具有确切的治疗效果,延长生存期,市场对该品种非常认同,市场可以进行进一步的拓展。如今在临床上仍然是重要的一线用药。
目前,异丙托溴铵常用的合成方法及路线为:
在此合成方法中,通常是将中间体1托品酸-N-异丙基去甲托品酯溶解在无水氯仿中,加入或通入溴甲烷至设定量,在0℃左右反应过夜,然后过滤,滤饼用冷的氯仿洗涤。其中,所用的溴甲烷的用量和中间体1的摩尔比为2.1:1。最终合成的异丙托溴铵收率仅为80%。而且溴甲烷不易回收,直接放入溶剂中作为废液处理。溴甲烷易挥发,且为剧毒品化学试剂,对操作者危害大,并会造成环境污染。
CN106349238A涉及一种异丙托溴铵的制备方法,中间体2用非极性有机溶剂溶解,加入溴甲烷,反应得到异丙托溴铵。所述非极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈中的一种,中间体2和溴甲烷的摩尔比为1:3~1:5。制备的异丙托溴铵收率仅为38.5%~69.3%,收率忽高忽低,且无法回收溴甲烷。
如果能提高异丙托溴铵的收率,并有效回收溴甲烷,不仅能降低成本,有利于生产,而且可以保护环境。
发明内容
有鉴于此,本发明旨在提出一种异丙托溴铵的合成方法,以提高异丙托溴铵的收率,并保证纯度,回收溴甲烷。
为达到上述目的,本发明的技术方案是这样实现的:
一种异丙托溴铵的合成方法,采用中间体1托品酸-N-异丙基去甲托品酯为原料,中间体1经溴甲烷甲基化反应得到异丙托溴铵,合成工艺如下:
包括如下步骤:
S1.将中间体1加入氯仿使其全部溶解后,冷却降温至-5~0℃;
S2.通入溴甲烷,并保持温度在-5~0℃;
S3.待溴甲烷通完后,进行搅拌,并回收溴甲烷;
S4.过滤,滤饼用氯仿充分泡洗,滤干,真空干燥后得到异丙托溴铵粗品;
S5.将所述异丙托溴铵粗品重结晶;
其中,步骤S2中所述溴甲烷的通入量为过量。
进一步的,步骤S2中,所述溴甲烷和中间体1的摩尔比为7~9.5:1。
进一步的,步骤S2中,所述溴甲烷分为至少两次进行分阶段添加。可优选分两次到四次添加溴甲烷,避免使操作麻烦。
进一步的,步骤S2中,所述每一阶段的间隔时间为1h~1.5h。
进一步的,步骤S2中,所述每一阶段的间隔时间为1h。
进一步的,步骤S3中,所述搅拌过程包括-5~0℃的第一搅拌程序、23~27℃的第二搅拌程序和40~50℃的第三搅拌程序。
进一步的,步骤S3中,所述第一搅拌程序的搅拌时间为15~17h。
进一步的,步骤S3中,所述第二搅拌程序的搅拌时间为3~5h。
进一步的,步骤S3中,所述第三搅拌程序的搅拌时间为3~5h。
进一步的,步骤S3中,在所述第一搅拌程序和第二搅拌程序中,通过冷凝器进行冷凝,在所述第三搅拌程序中,通过蒸馏装置回收溴甲烷。
本发明在已批准原料药的生产工艺的基础上,通过调整投料量,并在不同的阶段,控制体系在不同的温度范围,使反应进行更彻底。并在反应结束后,通过适当的方法,将溴甲烷回收,继续用于下次的生产使用。通过本发明的异丙托溴铵的合成方法,可以将中间体1完全转化,提高物料的转化率。投入的反应物溴甲烷通过回收,可以用于下次生产,在生产实践中也证明了回收的溴甲烷能用于生产,对最终产品品质没有任何不良的影响。
相对于现有技术,本发明所述的异丙托溴铵的合成方法具有以下优势:
(1)大幅提高物料的转化率,制备的终产品异丙托溴铵收率大大提高,纯度也提高;
(2)过量的溴甲烷可以充分回收利用,减少了环境的污染,使该工艺成为一个真正的绿色工艺;
(3)采用本申请的异丙托溴铵的合成方法,工艺简单,操作方便,对原注册工艺变动小,可以提升工艺水平和产品品质,适用于异丙托溴铵原料药的大规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。应理解,这些这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。需要说明的是,在不冲突的情况下,本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
于反应罐内,投入中间体1(2kg)、氯仿24L,使其全部溶解,冷却至0℃,分三次通入溴甲烷共计5kg,每次间隔1h,保持通入温度在0℃。通完后于0℃搅拌16h后再升温至25℃搅拌4h。同时在搅拌反应过程中,氮气保护下,用-25℃的蛇形冷凝器冷却,防止溴甲烷逸失。再升温至40℃搅拌4h,并关闭冷凝器,打开蒸馏装置,充分回收过量的溴甲烷。
待溴甲烷回收完毕后,冷却至室温,过滤,滤饼用氯仿充分泡洗,滤干,70℃真空干燥6h,得异丙托溴铵粗品,粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶,以丙酮洗涤,70℃真空干燥6h,得产品2.51kg,收率96.7%,纯度为99.95%。按欧洲药典方法检测,各项指标均符合要求,特别是有关物质含量都低于限度要求。
回收得到的溴甲烷为无色透明液体,共4.11kg,溴甲烷的回收率为93.3%。
实施例2
于反应罐内,投入中间体1(2kg)、氯仿24L,使其全部溶解,冷却至-5℃,分三次通入溴甲烷共计5.68kg,每次间隔1.5h,保持通入温度在-5℃。通完后于-5℃以下搅拌17h,再升温至27℃搅拌5h。在搅拌反应过程中,氮气保护下,以-25℃的蛇形冷凝器冷却,防止溴甲烷逸失。再升温至50℃搅拌3h,并关闭冷凝器,打开蒸馏装置,充分回收过量的溴甲烷。
待溴甲烷回收完毕,冷却至室温,过滤,滤饼用氯仿充分泡洗,滤干,75℃真空干燥7h,得异丙托溴铵粗品,粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶,以丙酮洗涤,70℃真空干燥8h,得产品2.54kg,收率97.8%,纯度为99.98%。按欧洲药典方法检测,各项指标均符合要求,特别是有关物质含量都低于限度要求。
回收得到的溴甲烷为无色透明液体,共4.5kg,回收率为93.7%。
实施例3
于反应罐内,投入中间体1(2.3kg)、氯仿25L,使其全部溶解,冷却至-3℃,分四次通入溴甲烷共计4.81kg,每次间隔1h,保持通入温度在-3℃。通完后于-3℃以下搅拌16h,再升温至23℃搅拌4h。在搅拌反应过程中,氮气保护下,以-25℃的蛇形冷凝器冷却,防止溴甲烷逸失。再升温至45℃搅拌5h,并关闭冷凝器,打开蒸馏装置,充分回收过量的溴甲烷。
待溴甲烷回收完毕,冷却至室温,过滤,滤饼用氯仿充分泡洗,滤干,75℃真空干燥7h,得异丙托溴铵粗品,粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶,以丙酮洗涤,73℃真空干燥7h,得产品2.95kg,收率98.8%,纯度为99.96%。按欧洲药典方法检测,各项指标均符合要求,特别是有关物质含量都低于限度要求。
回收得到的溴甲烷为无色透明液体,共3.82kg,回收率为94.1%。
实施例4
于反应罐内,投入中间体1(2kg)、氯仿24L,使其全部溶解,冷却至-4℃,搅拌下分两次缓慢加入实施例1中回收的4.1kg溴甲烷,第三次再通入0.9kg的溴甲烷,溴甲烷共计加入5kg,每次通入溴甲烷的时间间隔为70min。
保持通入温度在-4℃。通完后于-4℃搅拌16h,再升温至26℃搅拌4h,在搅拌反应过程中,氮气保护下,以-25℃的蛇形冷凝器冷却反应罐罐口,防止溴甲烷逸失。再升温至48℃搅拌4h,并关闭冷凝器,打开蒸馏装置,充分回收过量的溴甲烷。
待溴甲烷回收完毕后,冷却至室温,过滤,滤饼用氯仿充分泡洗,滤干,76℃真空干燥7h,得异丙托溴铵粗品,粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶,以丙酮洗涤,78℃真空干燥8h,得产品2.49kg,收率96.0%,纯度为99.97%。按欧洲药典方法检测,各项指标均符合要求,特别是有关物质含量都低于限度要求。
回收得到的溴甲烷为无色透明液体,共4.09kg,回收率为92.9%。
实施例5
于反应罐内,投入中间体1(1.5kg)、氯仿20L,使其全部溶解,冷却至-2℃,搅拌下分两次缓慢加入实施例1中回收的4.1kg溴甲烷,每次通入溴甲烷的时间间隔为70min。
保持通入温度在-2℃。通完后于-2℃搅拌17h,再升温至24℃搅拌4.5h,在搅拌反应过程中,氮气保护下,以-25℃的蛇形冷凝器冷却反应罐罐口,防止溴甲烷逸失。再升温至47℃搅拌3.5h,并关闭冷凝器,打开蒸馏装置,充分回收过量的溴甲烷。
待溴甲烷回收完毕后,冷却至室温,过滤,滤饼用氯仿充分泡洗,滤干,78℃真空干燥7h,得异丙托溴铵粗品,粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶,以丙酮洗涤,80℃真空干燥8h,得产品1.86kg,收率95.9%,纯度为99.94%。按欧洲药典方法检测,各项指标均符合要求,特别是有关物质含量都低于限度要求。
回收得到的溴甲烷为无色透明液体,共3.38kg,回收率为92.1%。
对比例1
对比例1的合成方法同实施例1。不同之处在于在通入溴甲烷的时候,将5kg的溴甲烷一次性全部通入。最后得到异丙托溴铵产品2.1kg,收率为80.89%,纯度为99.05%。
对比例2
对比例2的合成方法同实施例1。不同之处在于将溴甲烷分三次通入的时候,每次时间间隔0.5h。最后得到异丙托溴铵产品2.32kg,收率为89.2%,纯度为99.12%。
对比例3
对比例3的合成方法同实施例1。不同之处在于将溴甲烷分三次通入的时候,每次时间间隔2.5h。最后得到异丙托溴铵产品2.29kg,收率为88.2%,纯度为98.95%。
对比例4
对比例4的合成方法同实施例1。不同之处在于,搅拌的过程中第二搅拌程序的温度为0℃。
具体为,于反应罐内,投入中间体1(2kg)、氯仿24L,使其全部溶解,冷却至0℃,分三次通入溴甲烷共计5kg,每次间隔1h,保持通入温度在0℃。通完后于0℃搅拌20h。同时在搅拌反应过程中,氮气保护下,用-25℃的蛇形冷凝器冷却,防止溴甲烷逸失。再升温至40℃搅拌4h,关闭冷凝器,并打开蒸馏装置,充分回收过量的溴甲烷。
待溴甲烷回收完毕后,冷却至室温,过滤,滤饼用氯仿充分泡洗,滤干,7℃真空干燥6h,得异丙托溴铵粗品,粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶,以丙酮洗涤,70℃真空干燥6h,得产品1.98kg,收率为76.3%,纯度为99.25%。
对比例5
对比例5的合成方法同实施例1。不同之处在于第一搅拌程序的搅拌时间为10h,即在通完溴甲烷后于0℃搅拌10h。
具体为,于反应罐内,投入中间体1(2kg)、氯仿24L,使其全部溶解,冷却至0℃,分三次通入溴甲烷共计5kg,每次间隔1h,保持通入温度在0℃。通完后于0℃搅拌10h后再升温至25℃搅拌4h。同时在搅拌反应过程中,氮气保护下,用-25℃的蛇形冷凝器冷却,防止溴甲烷逸失。再升温至40℃搅拌4h,关闭冷凝器,并打开蒸馏装置,充分回收过量的溴甲烷。
待溴甲烷回收完毕后,冷却至室温,过滤,滤饼用氯仿充分泡洗,滤干,70℃真空干燥6h,得异丙托溴铵粗品,粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶,以丙酮洗涤,70℃真空干燥6h,最后得到异丙托溴铵产品2.15kg,收率为82.8%,纯度为99.85%。
对比例6
按照CN106349238A中实施例2步骤4中异丙基托品醇的合成来制备异丙托溴铵。具体的,向反应瓶中依次加入中间体2(3.0g)、氯仿(30ml)、甲苯(15ml),降温至-10℃,加入溴甲烷(3.6g),T=20~30℃反应10h,抽滤,干燥,得异丙托溴铵(2.7g),收率为69.3%,纯度为99.12%。
对比例7
按照CN106831753A中实施例1步骤(5)中的方法合成异丙托溴铵,具体为,反应釜中加入700毫升无水乙醇,加入70克(0.22mol)化合物4,冷却至0~5℃下,加入42克(0.44mol)温度降至-5℃的溴甲烷,加入后立即密封,升温至40~50℃反应8小时,将反应液减压浓缩至100毫升,降温至5~10℃析晶,过滤,60℃减压干燥得到81克异丙托溴铵,收率为89.36%,纯度为99.8%。
采用对比例1的合成方法制备的异丙托溴铵,一次性的将过量溴甲烷全部通入,不利于反应进行完全,异丙托溴铵收率仅为80.89%。对比例2的合成方法,尽管也采用了将溴甲烷分三次通入的方法,但是每次通入溴甲烷的时间间隔为0.5h,异丙托溴铵收率仅为89.2%。对比例3的合成方法,也采用了将溴甲烷分三次通入的方法,但是每次通入溴甲烷的时间间隔并非是越长越好,异丙托溴铵收率为88.2%。可见,溴甲烷的加入方式会影响异丙托溴铵的收率。
在甲基化的过程中,通入溴甲烷后需要进行搅拌,所述搅拌过程分为-5~0℃的第一搅拌程序、23~27℃的第二搅拌程序和40~50℃的第三搅拌程序。所述第一搅拌程序的搅拌时间为15~17h,第二搅拌程序的搅拌时间为3~5h,第三搅拌程序的搅拌时间为3~5h。对比例4的合成方法,在第二搅拌程序中的温度为0℃,不利于反应的进行,合成的异丙托溴铵的收率为76.3%。对比例5的合成方法中,在第一搅拌程序中的搅拌时间为10h,低于本发明的设定值,异丙托溴铵的收率为82.8%。可见,在合成工艺中,需要对搅拌过程中的温度和时间进行控制,从而提高收率。
采用对比例6的合成方法,溴甲烷和中间体的摩尔比为4:1,但是异丙托溴铵的收率仅为69.3%,而且由于溴甲烷含量少,无法回收溴甲烷,造成资源的浪费和环境的污染。采用对比例7的合成方法,溴甲烷和中间体的摩尔比为2:1,但是异丙托溴铵的收率仅为89.36%。可见,少量的溴甲烷不利于异丙托溴铵的收率,且会造成原料的浪费。
采用本发明异丙托溴铵合成方法的实施例1~5,通入过量的溴甲烷,溴甲烷与中间体1的摩尔量比值为7~9.5:1,并在不同阶段控制体系的反应温度和时间,不仅不会造成溴甲烷的浪费,且能大大提高异丙托溴铵的收率,高达95.9%~98.8%,远超对比例1~7合成的异丙托溴铵的收率,且能保证纯度。由于加入过量的溴甲烷,便于回收。本发明通过合理的工艺回收未反应的溴甲烷,将回收的溴甲烷用于异丙托溴铵的合成,例如实施例4~5,依然可以保证反应正常进行,且异丙托溴铵的收率高,避免了原料的浪费和对环境的污染。采用本发明的异丙托溴铵的合成工艺,绿色环保,能大幅度提高异丙托溴铵的收率,有利于异丙托溴铵的大规模生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种异丙托溴铵的合成方法,其特征在于,步骤S2中,所述溴甲烷和中间体1的摩尔比为7~9.5:1。
3.根据权利要求1所述的一种异丙托溴铵的合成方法,其特征在于,步骤S2中,所述溴甲烷分为至少两次进行分阶段添加。
4.根据权利要求3所述的一种异丙托溴铵的合成方法,其特征在于,步骤S2中,所述每一阶段的间隔时间为1h~1.5h。
5.根据权利要求4所述的一种异丙托溴铵的合成方法,其特征在于,步骤S2中,所述每一阶段的间隔时间为1h。
6.根据权利要求1所述的一种异丙托溴铵的合成方法,其特征在于,步骤S3中,所述搅拌过程包括-5~0℃的第一搅拌程序、23~27℃的第二搅拌程序和40~50℃的第三搅拌程序。
7.根据权利要求6所述的一种异丙托溴铵的合成方法,其特征在于,步骤S3中,所述第一搅拌程序的搅拌时间为15~17h。
8.根据权利要求6所述的一种异丙托溴铵的合成方法,其特征在于,步骤S3中,所述第二搅拌程序的搅拌时间为3~5h。
9.根据权利要求6所述的一种异丙托溴铵的合成方法,其特征在于,步骤S3中,所述第三搅拌程序的搅拌时间为3~5h。
10.根据权利要求6所述的一种异丙托溴铵的合成方法,其特征在于,步骤S3中,在所述第一搅拌程序和第二搅拌程序中,通过冷凝器进行冷凝,在所述第三搅拌程序中,通过蒸馏装置回收溴甲烷。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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