CN112794809B - 一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明所述的制备方法，将一种氯化剂溶解于有机溶剂，低温下与2‑氨基二苯甲酮反应，生成的中间体与2‑(甲硫基)乙酰胺升温反应，反应完毕，经后处理后，分离得到2‑氨基‑3‑苯甲酰基‑α‑(甲硫基)苯乙酰胺粗品，将粗品重结晶得到2‑氨基‑3‑苯甲酰基‑α‑(甲硫基)苯乙酰胺精品。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高纯度奈帕芬胺中间体2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法。
背景技术
奈帕芬胺是一种新型眼用非甾体类解热镇痛抗炎药。用于眼内炎症的治疗。目前研究结果表明奈帕芬胺效果优于传统非甾体类解热镇痛抗炎药且安全性良好。2005年8月19日，美国食品与药物管理局允许其眼用混悬液(商品名为Nevanac，Alton公司)应用于临床，使其成为FDA批准的首个眼科用非激素类抗炎前体药物。
奈帕芬胺，化学名为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺，其结构式如下：
1981年专利U.S.Pat.No.4,313,949首次公开了奈帕芬胺的制备方法，该专利以2-氨基二苯甲酮为起始原料，次氯酸叔丁酯作为氯化剂，经过Sommelet-Hauser重排得到2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺式(I)，再经过Raney-Ni脱硫得奈帕芬胺。此路线制备式(I)的反应中反应温度-70℃要求太苛刻，能源消耗大，还需用到次氯酸叔丁酯，由于其极易分解，易爆，需在低温避光惰性气体中保存，且收率仅有43％，因此开发一种新的奈帕芬胺重要中间体式(I)的合成方法有利于奈帕芬胺的产业化。
MYLAN公司专利WO2014207769公开了奈帕芬胺的合成路线，与U.S.Pat.No.4,313,949不同的是，该专利保护了用磺酰氯取代次氯酸叔丁酯作为氯化剂合成式(I)，该方法将反应温度从-70℃提升至-30℃，降低了能耗，但是同样存在收率偏低的问题，摩尔收率仅为22.7％，仍旧不适于奈帕芬胺的工业生产。
US20090312575公开了式(I)的制备方法，在其制备过程中该专利用到了氮气保护，以及将溶剂二氯甲烷进行除水处理等方法，这些对于奈帕芬胺的生产来说增加了设备的要求，提高了生产成本。同时，US20090312575专利还公开了式(I)精制方法，式(I)用10倍量体积(体质比vol)的乙醚打浆1h，打浆两次，然后抽滤烘干得到式(I)，HPLC检测含量为99.74％，收率84％。该精制方法所用到的溶剂乙醚沸点很低，仅为34.6℃，极易挥发，易爆，若用于生产中会有很大的安全隐患，不利于奈帕芬胺的产业化。
杨巧宾等2012年在《中国药房》发表的文章《奈帕芬胺合成工艺的改进》中也公开了式(I)的制备方法。该方法中同专利US20090312575一样也用到了氮气保护和溶剂二氯甲烷除水。同时，该方法在-15℃将N-氯代丁二酰亚胺溶于用10vol的二氯甲烷中滴加入反应液，该操作方法有其局限性，因为在-15℃下N-氯代丁二酰亚胺在10vol的二氯甲烷中是溶解不完全的，表1.为在不同温度下N-氯代丁二酰亚胺在二氯甲烷中的溶解度。也就是说溶解1gN-氯代丁二酰亚胺需要55mL二氯甲烷，在-15℃条件下所需更多溶剂。体质比10vol二氯甲烷无法完全溶解。使得该工艺方法的重现性存在很大的问题。
表1.N-氯代丁二酰亚胺溶解度
发明内容
为了解决现有奈帕芬胺合成工艺中反应温度过低，反应条件苛刻，精制方法有缺陷，收率过低等问题，进一步提高奈帕芬胺的产率和品质，本发明提供一种奈帕芬胺中间体2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺式(Ⅰ)的制备方法，该制备方法提高了反应温度，减少了能耗，改进了精制方法，采用更安全的试剂，提高了收率。该中间体式(Ⅰ)经过脱硫反应后脱去甲硫基得到奈帕芬胺，本发明方法能够提高奈帕芬胺产率，降低生产成本，提高纯度，降低杂质含量，安全可靠。
本发明涉及一种式(Ⅰ)所示奈帕芬胺中间体的制备方法，
本发明所采用的技术方案如下所述：
一种高纯度奈帕芬胺中间体2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
S1.2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备：
将一种氯化剂溶解于有机溶剂，低温下滴加2-氨基二苯甲酮反应，生成的中间体与2-(甲硫基)乙酰胺升温反应，反应完毕，后处理后，分离得到目标产物2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺；
S2.2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的纯化：
将步骤S1.制备得到的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品重结晶得到2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺精品。
如上所述的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，步骤S1.中滴加顺序为2-氨基二苯甲酮溶于相应溶剂后，低温下缓慢滴加到氯化剂中。
所述步骤S1.中的加料顺序为将2-(甲硫基)乙酰胺固体加入2-氨基二苯甲酮与氯化剂反应生成的中间体体系中。
本发明将2-氨基二苯甲酮溶液，低温下缓慢滴加到氯化剂中，该种加料顺序能够使得工艺稳定，重现性好，并且不需要苛刻的无水无氧环境。2-(甲硫基)乙酰胺加料后在经过升温反应，容易控制，不需要特殊设备，能耗较低。
进一步的，所述步骤S1.中有机溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃或者乙酸乙酯，优选二氯甲烷。
进一步的，所述步骤S1.中低温反应的温度范围为-40℃～-20℃，优选-35℃～-25℃。
进一步的，所述步骤S1.中氯化剂可以为N-氯代丁二酰亚胺、氯化亚砜、磺酰氯或者次氯酸叔丁酯，优选N-氯代丁二酰亚胺。
进一步的，所述步骤S1.中升温反应的温度范围为-10℃～20℃，优选0℃～10℃。
进一步的，所述步骤S1.中2-氨基二苯甲酮与氯化剂反应的摩尔配比为1：(1～1.5)，优选1:1。
进一步的，所述步骤S1.中2-氨基二苯甲酮与2-(甲硫基)乙酰胺反应的摩尔配比为1：(1～1.5)，优选1:1。
进一步的，所述步骤S1.氯化剂滴加完毕后，-35℃～-25℃下搅拌反应10min～60min，优选30min～40min。
进一步的，所述步骤S1.中加入2-(甲硫基)乙酰胺之后，在0℃～10℃下搅拌反应1h～4h，优选2h～2.5h。
进一步的，所述步骤S1.中后处理具体为经三乙胺中和解盐，2-氨基二苯甲酮与三乙胺反应的摩尔配比为1：(0.8～1.5)，优选1:1.1。
再进一步的，所述步骤S1.中分离方法具体如下：三乙胺中和解盐后加入纯净水，搅拌萃取后静置分液，保留有机相，重复三次；有机相中加入无水硫酸钠，干燥除水，过滤得滤液，滤液减压蒸馏后除去溶剂得到固体；固体再加入有机溶剂打浆后过滤得滤饼，烘干后得到2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品。
具体的，所述步骤S1.分离方法中打浆的有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中一种或者两种的混合，优选异丙醚。
具体的，所述步骤S1.分离方法中2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺与异丙醚的质量比为5:1～15:1，优选6:1～8:1。
具体的，所述步骤S1.分离方法中打浆时间为1h～3h，优选2h～2.5h。
如上所述的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，步骤S2.中所述的重结晶方法具体步骤如下：将2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品加入有机溶剂中，升温至回流；固体完全溶解后回流温度下搅拌30min，之后撤去加热，自然降温冷却析出类白色固体，搅拌析晶；最后抽滤，滤饼用相应溶剂洗涤，抽干减压干燥得到2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺精制品。
进一步的，所述步骤S2.中所述的重结晶溶剂为异丙醇、甲醇、正丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈，优选异丙醇。
进一步的，所述步骤S2.所述的重结晶中2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺与异丙醇的质量比为5:1～50:1，优选16:1～18:1。
进一步的，所述步骤S2.中所述的重结晶加热溶清的温度为85℃～90℃。
进一步的，所述步骤S2.中所述的重结晶冷却析晶温度范围为10℃～30℃，优选15℃～25℃。析晶时间4h～6h。
有益效果：
本发明合成方法工艺简单，起始物料易得，相对于大多文献里的已知工艺，氯化剂N-氯代丁二酰亚胺性质相对稳定，提高了反应温度，反应迅速，转化率高。反应后处理避免了文献里出现的乙醚两次打浆，换用更加安全可靠的异丙醚打浆的方法。
本发明式(I)的制备过程中完全不需要氮气保护和无水溶剂，正常工业级溶剂对于反应没有影响，同样能够取得很好的产品质量和收率。
最后纯化方法运用异丙醇重结晶，简便，高效，产品纯度高。高纯度的奈帕芬胺中间体2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺对于后续奈帕芬胺成品的合成能够极大的提高收率，减少杂质含量，提高纯度，对于奈帕芬胺的工业化生产具有积极的意义。
本发明通过低温滴加、0-10℃反应的工艺方法，能够使得工艺不在氮气保护下操作，不要求溶剂是无水的，可以简化工艺。反应温度0-10℃，容易控制，不需要特殊设备，能耗较低。
附图说明
图1为实施例12-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的HPLC纯度图谱；注：34.123min为2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的主峰；1、2、3、5、6、7、8、9为杂质。
具体实施方式
下面结合具体优选的实施方式对本发明做进一步描述：
实施例1
S1：2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的合成
取67.70g N-氯代丁二酰亚胺溶解于1000ml二氯甲烷中，另取100g 2-氨基二苯甲酮溶解于1000ml二氯甲烷。在-35℃～-25℃下，将2-氨基二苯甲酮的二氯甲烷溶液慢慢滴加入N-氯代丁二酰亚胺的二氯甲烷溶液中。滴加完毕后，保持内温在-35℃～-25℃下搅拌反应0.5h。时间到后，将53.32g 2-(甲硫基)乙酰胺慢慢加入反应体系中，升高温度，控制温度在0℃～10℃下反应2h。TLC确定反应终点，展开剂为V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1。反应完毕后，在温度0℃～10℃下慢慢滴入56.43g三乙胺，滴加完毕后，整个体系由类白色浑浊液变成橙红色澄清透明溶液。向反应液中加入纯净水500ml，搅拌萃取10min，静置分液，保留有机相，重复操作三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂(25～30℃，≤-0.08MPa)。得到的固体加入异丙醚300ml，在室温下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醚100ml×2洗涤两次，得到的滤饼在鼓风干燥箱中45～55℃下干燥10h，最后得到2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品127.68g，收率83.83％。
S2.2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的纯化
取出干燥后的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品125g，加入异丙醇2500ml0，加热至回流，重结晶。在T＝85～90℃时，固体完全溶解，在此温度下继续回流30min。之后撤去加热，自然降温析晶，待温度降至15～25℃时，抽滤，滤饼用异丙醇250ml×2洗涤两次，抽滤后固体在鼓风干燥箱中45～55℃干燥10h，最后得到类白色固体102.50g，收率80.27％。
总体收率为67.29％，纯度为99.62％，结果如图1所示，峰号4为2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺。
实施例2
S1：2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的合成
取67.70g N-氯代丁二酰亚胺溶解于1000ml四氢呋喃中，另取100g 2-氨基二苯甲酮溶解于1000ml四氢呋喃。在-35℃～-25℃下，将2-氨基二苯甲酮的四氢呋喃溶液慢慢滴加入N-氯代丁二酰亚胺的四氢呋喃溶液中。滴加完毕后，保持内温在-35℃～-25℃下搅拌反应0.5h。时间到后，将53.32g 2-(甲硫基)乙酰胺慢慢加入反应体系中，升高温度，控制温度在0℃～10℃下反应2h。TLC确定反应终点，展开剂为V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1。反应完毕后，在温度0℃～10℃下慢慢滴入56.43g三乙胺，滴加完毕后，整个体系由类白色浑浊液变成橙红色澄清透明溶液。向反应液中加入纯净水500ml，搅拌萃取10min，静置分液，保留有机相，重复操作三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂(25～30℃，≤-0.08MPa)。得到的固体加入异丙醚300ml，在室温下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醚100ml×2洗涤两次，得到的滤饼在鼓风干燥箱中45～55℃下干燥10h，最后得到2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品105.80g，收率69.47％。
S2.2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的纯化
取出干燥后的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品105.5g，加入异丙醇2110ml，加热至回流，重结晶。在T＝85～90℃时，固体完全溶解，在此温度下继续回流30min。之后撤去加热，自然降温析晶，待温度降至15～25℃时，抽滤，滤饼用异丙醇250ml×2洗涤两次，抽滤后固体在鼓风干燥箱中45～55℃干燥10h，最后得到类白色固体84.86g，收率80.21％，纯度98.41％，总体收率55.72％。
实施例3
S1：2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的合成
取67.70g N-氯代丁二酰亚胺溶解于1000ml乙酸乙酯中，另取100g 2-氨基二苯甲酮溶解于1000ml乙酸乙酯。在-35℃～-25℃下，将2-氨基二苯甲酮的乙酸乙酯溶液慢慢滴加入N-氯代丁二酰亚胺的乙酸乙酯溶液中。滴加完毕后，保持内温在-35℃～-25℃下搅拌反应0.5h。时间到后，将53.32g 2-(甲硫基)乙酰胺慢慢加入反应体系中，升高温度，控制温度在0℃～10℃下反应2h。TLC确定反应终点，展开剂为V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1。反应完毕后，在温度0℃～10℃下慢慢滴入56.43g三乙胺，滴加完毕后，整个体系由类白色浑浊液变成橙红色澄清透明溶液。向反应液中加入纯净水500ml，搅拌萃取10min，静置分液，保留有机相，重复操作三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂(25～30℃，≤-0.08MPa)。得到的固体加入异丙醚300ml，在室温下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醚100ml×2洗涤两次，得到的滤饼在鼓风干燥箱中45～55℃下干燥10h，最后得到2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品115.55g，收率75.87％。
S2.2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的纯化
取出干燥后的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品115.5g，加入异丙醇2310ml，加热至回流，重结晶。在T＝85～90℃时，固体完全溶解，在此温度下继续回流30min。之后撤去加热，自然降温析晶，待温度降至15～25℃时，抽滤，滤饼用异丙醇250ml×2洗涤两次，抽滤后固体在鼓风干燥箱中45～55℃干燥10h，最后得到类白色固体92.57g，收率80.11％，纯度98.48％，总体收率60.78％。
实施例4
变换实施例1中步骤S1.中反应温度和滴加温度，具体步骤S1.产率结果如表2、表3所示。
表2.不同反应温度下式(I)的步骤S1.产率
表3.不同滴加温度下式(I)的步骤S1.产率
本发明经过试验证明0～10℃为最佳反应温度，最佳滴加温度为-35～-25摄氏度。该反应条件下能够稳定得到目标产品。在100g的投料级别第一步产率达到83.83％。
实施例5
变换实施例1的投料量，溶剂等物料相应比例变化，具体步骤S1.产率结果及重结晶后总产率如表4所示。
试验结果显示，本发明的方法重现性强，经过放大总产率也不会有明显下降。总产率保持60％以上。
表4.不同投料量下式(I)的产率
实施例6
参考文献2012年《中国药房》发表的文章《奈帕芬胺合成工艺的改进》方法进行2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺。
取2-氨基二苯甲酮(28.7g，0.146mol)加入氢化钙干燥过的二氯甲烷400mL，搅拌溶解后降温至－15℃，氮气保护下将N-氯代丁二酰亚胺(19.5g，0.146mol)溶于200mL二氯甲烷缓慢滴加至反应液中，加毕搅拌0.5h，将2-(甲硫基)乙酰胺(15.3g，0.146mol)溶于200mL二氯甲烷并缓慢滴加至反应液，－15℃保持3h后缓慢升温至0～8℃。立即过滤反应液，将得到的滤饼倒至二氯甲烷(500mL)中，冰浴滴加三乙胺(20mL)至二氯甲烷中，搅拌15min，水洗二氯甲烷层至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色固体粉末M1。加入异丙醚(500mL)，搅拌回流1h，降至室温，过滤得到产品M2。
通过3次重复试验产率如下表5所示，所的产品收率不稳定，因为N-氯代丁二酰亚胺溶解性的原因，无法完全溶剂，固体析出，无法正常滴加，产品收率较低。
表5.不同批次(I)的产率
Claims (8)
1.一种2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，其特征在于，
S1.将一种氯化剂溶解于有机溶剂，低温-35℃～-25℃下滴加2-氨基二苯甲酮反应，生成的中间体与2-(甲硫基)乙酰胺升温0～10℃反应，反应完毕，经后处理，分离得到2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺粗品；
S2.将粗品重结晶得到2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺精品；
所述氯化剂选自N-氯代丁二酰亚胺，所述有机溶剂选自二氯甲烷或者乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤S1.中滴加顺序为2-氨基二苯甲酮溶于相应溶剂后，低温下缓慢滴加到氯化剂中。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.中的加料顺序为将2-(甲硫基)乙酰胺固体加入2-氨基二苯甲酮与氯化剂反应生成的中间体体系中。
4.根据权利要求1-3任一项所述的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述氯化剂为N-氯代丁二酰亚胺，所述有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1-3任一项所述的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.中2-氨基二苯甲酮与氯化剂反应的摩尔配比为1：1～1.5。
6.根据权利要求1-3任一项所述的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.中2-氨基二苯甲酮与2-(甲硫基)乙酰胺反应的摩尔配比为1：1～1.5。
7.根据权利要求1-3任一项所述的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.中后处理具体为向反应体系中滴加三乙胺反应。
8.根据权利要求7所述的2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺的制备方法，其特征在于，2-氨基二苯甲酮与三乙胺反应的摩尔配比为1：0.8～1.5。
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