CN116655714A - 一种阿兹夫定杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿兹夫定杂质的制备方法，以化合物4和氢溴酸水溶液为原料，在反应过程中，严格控制反应温度，得到中间产物化合物5，再与二乙氨基三氟化硫进行化学反应，得到阿兹夫定杂质，具体合成路线如下，避免了常规杂质制备收率低，难分离等特点，可以得到单一的杂质，操作简单，提高了产物的收率，收率达到90％以上，纯度达到95％以上，原料易得，对反应设备要求低，后处理简单。本发明提供的阿兹夫定杂质，为阿兹夫定原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在阿兹夫定原料药中的含量。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种阿兹夫定杂质的制备方法。
背景技术
阿兹夫定(Azvudine)，又称阿滋福啶，由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它是一种艾滋病毒逆转录酶(RT)抑制剂，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。2020年2月，阿兹夫定被发现可以抗新冠病毒后，2020年4月便被国家药监局批准开展抗新冠病毒Ⅲ期临床试验。2021年7月，作为抗HIV药物的阿兹夫定获批上市，是全球首个双靶点抗艾滋病创新药。
药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些杂质的存在会影响药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的研究是药品研发的一个重要方面。
阿兹夫定的合成过程中，常伴随杂质1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-alpha-D-呋喃核糖(杂质6)的产生，因此，探索杂质6的制备方法对于阿兹夫定的制备以及质量研究显得尤为重要。其中，杂质6的结构式如下。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种阿兹夫定杂质(杂质6)的制备方法。
本发明的技术方案如下：
阿兹夫定杂质(杂质6)是阿兹夫定制备过程中的重要杂质，在制备阿兹夫定的过程中会残留在成品中，从而影响产品质量。因此，探索杂质6的制备方法对于阿兹夫定的制备以及质量研究显得尤为重要。
一种阿兹夫定杂质(杂质6)的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将化合物4、氢溴酸水溶液和溶剂混合均匀后，在-25-5℃的条件下进行化学反应，制备中间产物化合物5；
(2)将步骤(1)中得到的化合物5、溶剂和二乙氨基三氟化硫混合均匀，在0-10℃的条件下进行化学反应，得到杂质化合物6，具体合成路线如下：
本发明提供的阿兹夫定杂质(杂质6)的制备方法，以化合物4和氢溴酸水溶液为原料，在反应过程中，严格控制反应温度，得到中间产物化合物5，再与二乙氨基三氟化硫进行化学反应，得到阿兹夫定杂质(杂质6)，避免了常规杂质制备收率低，难分离等特点，可以得到单一的杂质，操作简单，提高了产物的收率，收率达到90％以上，纯度达到95％以上。
在本发明中，在步骤(1)中，在制备中间产物化合物5时，包括如下更详细的步骤：在氮气保护下，将化合物4和溶剂混合均匀，在-25-5℃的条件下滴加由氢溴酸水溶液和溶剂组成的混合液进行化学反应，反应结束后，向所得反应液加水进行淬灭，分液，所得有机相依次采用水和饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，干燥，得到中间产物化合物5。
在本发明中，在步骤(1)中，氢溴酸水溶液的浓度为25～35％，可以但不局限于25％、、28％、30％、32％、33％或35％，为了获得更好的效果，氢溴酸水溶液的浓度为33％。
对于本发明而言，在步骤(1)中，在制备中间产物化合物5时，反应温度过高或者过低，不利于整个反应的进行，当反应温度过高时，容易产生副反应，降低反应的收率和纯度；而反应温度过低时，容易导致化合物4不能完全反应。因此，控制反应温度为-25-5℃，可以但不局限于-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃或50℃，在一种优选方案中，反应温度为-20-0℃，进一步优选地，反应温度为-5℃。
进一步地，反应时间为1-4小时；优选为2小时。
对于本发明而言，在步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮；优选为二氯甲烷。
在本发明中，在步骤(2)中，在制备阿兹夫定杂质(杂质6)时，包括如下更详细的步骤：在氮气保护下，将步骤(1)中得到的化合物5、溶剂和二乙氨基三氟化硫混合均匀，在0-10℃的条件下进行化学反应，反应结束后，向所得反应液加饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，分液，洗涤，干燥，得到杂质化合物6粗品。
在一种优选方案中，将得到的杂质化合物6粗品进行重结晶，具体重结晶过程如下：向杂质化合物6粗品中加入90～95％乙醇，升温至回流温度打浆20～40分钟，再降温至20～30℃进行析晶，抽滤，得到杂质化合物6精品。
对于本发明而言，在步骤(2)中，化合物5与二乙氨基三氟化硫的摩尔比为1:1.0～2.0，可以但不局限于1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:9或1:2.0，为了提高阿兹夫定杂质(杂质6)的收率和纯度，化合物5与二乙氨基三氟化硫的摩尔比为优选为1:1.1～1.8，更优选为1:1.1。
对于本发明而言，在步骤(2)中，溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮；优选为二氯甲烷。
对于本发明而言，在步骤(2)中，化合物5与溶剂的质量体积比为1:1-10g/ml，可以但不局限于1:1g/mL、1:3g/mL、1:5g/mL、1:5.2g/mL、1:5.4g/mL、1:5.6g/mL、1:5.8g/mL、1:6g/mL、1:6.5g/mL、1:7g/mL、1:8g/mL、1:9g/mL或1:10g/mL，为了提高阿兹夫定杂质(杂质6)的收率和纯度，化合物5与溶剂的质量体积比为1:5～6g/mL，进一步优选地，化合物5与溶剂的质量体积比为1:5.4g/mL。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)本发明提供了阿兹夫定杂质(杂质6)的制备方法，以化合物4和氢溴酸水溶液为原料，在反应过程中，严格控制反应温度，得到中间产物化合物5，再与二乙氨基三氟化硫进行化学反应，得到阿兹夫定杂质(杂质6)，避免了常规杂质制备收率低，难分离等特点，可以得到单一的杂质，操作简单，提高了产物的收率，收率达到90％以上，纯度达到95％以上，原料易得，对反应设备要求低，后处理简单。
(2)本发明制备的阿兹夫定杂质(杂质6)，为阿兹夫定原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在阿兹夫定原料药中的含量，为阿兹夫定合成方法的控制提供方向，更有利于阿兹夫定原料药中有关物质检测方法的开发，从而控制产品质量，提高药品的安全性。
附图说明
图1是本发明实施例1所得目标产物的HPLC色谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
一种阿兹夫定有关物质的制备方法，它包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，向三口瓶中加入化合物4(59g，0.117mol)，二氯甲烷(DCM)120ml，开启搅拌，搅拌均匀后降温至-5℃，滴加由45.88g 33％氢溴酸水溶液和472ml二氯甲烷(DCM)组成的混合液，控温在-5℃的条件下进行搅拌反应2h，向所得反应液中滴加300ml水进行淬灭反应，在-5℃的条件下搅拌反应1h后分液，有机相用水洗涤两次，每次120ml；再分液，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次150ml；分液后，所得有机相在35℃水浴中旋干，得白色固体，即为中间产物化合物5，收率为97.61％。
(2)在氮气保护下，向三口瓶中加入步骤(1)得到的化合物5(46.2g，0.1mol)和二氯甲烷(DCM)250ml，开启搅拌，搅拌均匀后控温在0-10℃的条件下，滴加二乙氨基三氟化硫(17.7g，0.11mol)，所得混合溶液变为深黄褐色，冰水浴控温在5℃的条件下反应1h，所得反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭反应，产生大量气泡，搅拌30-60min，测得混合溶液的pH为7-8；分液后，水相用250ml二氯甲烷(DCM)反萃；将得到的有机相合并，并用500ml 1N盐酸进行洗涤；再次分液，有机相用500ml水洗涤；所得有机相在45℃条件下旋干，得到白色固体粗品，即为化合物6。
对所得粗品进行重结晶，具体过程如下：向所得粗品中加入95％乙醇加热至回流打浆半小时，自然降温至20～30℃进行析晶，抽滤，得到白色固体，再鼓风干燥过夜，得目标产物，纯度为97.98％，收率为92.32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.17-7.96(m,6H),7.61(q,J＝7.3Hz,2H),7.47(ddd,J＝26.5,15.4,7.6Hz,5H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),6.02(d,J＝58.4Hz,1H),5.71(d,J＝6.1Hz,1H),5.60(d,J＝3.5Hz,1H),4.90-4.79(m,2H),4.71(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H)。
两步反应的总收率为：97.61％*92.32％＝90.11％。
具体合成路线如下：
实施例2
一种阿兹夫定有关物质的制备方法，它包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，向三口瓶中加入化合物4(59g，0.117mol)，二氯甲烷(DCM)120ml，开启搅拌，搅拌均匀后降温至-20℃，滴加由45.88g 33％氢溴酸水溶液和472ml二氯甲烷(DCM)组成的混合液，控温在-20℃的条件下进行搅拌反应2h，向所得反应液中滴加300ml水进行淬灭反应，在-20℃的条件下搅拌反应1h后分液，有机相用水洗涤两次，每次120ml；再分液，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次150ml；分液后，所得有机相在35℃水浴中旋干，得白色固体，即为中间产物化合物5，收率为95.52％。
(2)在氮气保护下，向三口瓶中加入步骤(1)得到的化合物5(46.2g，0.1mol)和二氯甲烷(DCM)250ml，开启搅拌，搅拌均匀后控温在0-10℃的条件下，滴加二乙氨基三氟化硫(17.7g，0.11mol)，所得混合溶液变为深黄褐色，冰水浴控温在5℃的条件下反应1h，所得反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭反应，产生大量气泡，搅拌30-60min，测得混合溶液的pH为7-8；分液后，水相用250ml二氯甲烷(DCM)反萃；将得到的有机相合并，并用500ml 1N盐酸进行洗涤；再次分液，有机相用500ml水洗涤；所得有机相在45℃条件下旋干，得到白色固体粗品，即为化合物6。
对所得粗品进行重结晶，具体过程如下：向所得粗品中加入95％乙醇加热至回流打浆半小时，自然降温至20～30℃进行析晶，抽滤，得到白色固体，再鼓风干燥过夜，得目标产物，纯度为96.53％，收率为91.32％。
两步反应的总收率为：95.52％*91.32％＝87.23％。
实施例3
一种阿兹夫定有关物质的制备方法，它包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，向三口瓶中加入化合物4(59g，0.117mol)，二氯甲烷(DCM)120ml，开启搅拌，搅拌均匀后降温至0℃，滴加由45.88g 33％氢溴酸水溶液和472ml二氯甲烷(DCM)组成的混合液，控温在0℃的条件下进行搅拌反应2h，向所得反应液中滴加300ml水进行淬灭反应，在0℃的条件下搅拌反应1h后分液，有机相用水洗涤两次，每次120ml；再分液，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次150ml；分液后，所得有机相在35℃水浴中旋干，得白色固体，即为中间产物化合物5，收率为96.94％。
(2)在氮气保护下，向三口瓶中加入步骤(1)得到的化合物5(46.2g，0.1mol)和二氯甲烷(DCM)250ml，开启搅拌，搅拌均匀后控温在0-10℃的条件下，滴加二乙氨基三氟化硫(17.7g，0.11mol)，所得混合溶液变为深黄褐色，冰水浴控温在5℃的条件下反应1h，所得反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭反应，产生大量气泡，搅拌30-60min，测得混合溶液的pH为7-8；分液后，水相用250ml二氯甲烷(DCM)反萃；将得到的有机相合并，并用500ml 1N盐酸进行洗涤；再次分液，有机相用500ml水洗涤；所得有机相在45℃条件下旋干，得到白色固体粗品，即为化合物6。
对所得粗品进行重结晶，具体过程如下：向所得粗品中加入95％乙醇加热至回流打浆半小时，自然降温至20～30℃进行析晶，抽滤，得到白色固体，再鼓风干燥过夜，得目标产物，纯度为97.51％，收率为90.45％。
两步反应的总收率为：96.94％*90.45％＝87.68％。
实施例4
一种阿兹夫定有关物质的制备方法，它包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，向三口瓶中加入化合物4(59g，0.117mol)，二氯甲烷(DCM)120ml，开启搅拌，搅拌均匀后降温至-5℃，滴加由45.88g 33％氢溴酸水溶液和472ml二氯甲烷(DCM)组成的混合液，控温在-5℃的条件下进行搅拌反应2h，向所得反应液中滴加300ml水进行淬灭反应，在-5℃的条件下搅拌反应1h后分液，有机相用水洗涤两次，每次120ml；再分液，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次150ml；分液后，所得有机相在35℃水浴中旋干，得白色固体，即为中间产物化合物5，收率为97.61％。
(2)在氮气保护下，向三口瓶中加入步骤(1)得到的化合物5(46.2g，0.1mol)和二氯甲烷(DCM)250ml，开启搅拌，搅拌均匀后控温在0-10℃的条件下，滴加二乙氨基三氟化硫(24.2g，0.15mol)，所得混合溶液变为深黄褐色，冰水浴控温在5℃的条件下反应1h，所得反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭反应，产生大量气泡，搅拌30-60min，测得混合溶液的pH为7-8；分液后，水相用250ml二氯甲烷(DCM)反萃；将得到的有机相合并，并用500ml 1N盐酸进行洗涤；再次分液，有机相用500ml水洗涤；所得有机相在45℃条件下旋干，得到白色固体粗品，即为化合物6。
对所得粗品进行重结晶，具体过程如下：向所得粗品中加入95％乙醇加热至回流打浆半小时，自然降温至20～30℃进行析晶，抽滤，得到白色固体，再鼓风干燥过夜，得目标产物，纯度为96.88％，收率为90.57％。
两步反应的总收率为：97.61％*90.57％＝88.41％。
实施例5
一种阿兹夫定有关物质的制备方法，它包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，向三口瓶中加入化合物4(59g，0.117mol)，二氯甲烷(DCM)120ml，开启搅拌，搅拌均匀后降温至-5℃，滴加由45.88g 33％氢溴酸水溶液和472ml二氯甲烷(DCM)组成的混合液，控温在-5℃的条件下进行搅拌反应2h，向所得反应液中滴加300ml水进行淬灭反应，在-5℃的条件下搅拌反应1h后分液，有机相用水洗涤两次，每次120ml；再分液，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次150ml；分液后，所得有机相在35℃水浴中旋干，得白色固体，即为中间产物化合物5，收率为97.61％。
(2)在氮气保护下，向三口瓶中加入步骤(1)得到的化合物5(46.2g，0.1mol)和二氯甲烷(DCM)250ml，开启搅拌，搅拌均匀后控温在0-10℃的条件下，滴加二乙氨基三氟化硫(29g，1.8mol)，所得混合溶液变为深黄褐色，冰水浴控温在5℃的条件下反应1h，所得反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭反应，产生大量气泡，搅拌30-60min，测得混合溶液的pH为7-8；分液后，水相用250ml二氯甲烷(DCM)反萃；将得到的有机相合并，并用500ml 1N盐酸进行洗涤；再次分液，有机相用500ml水洗涤；所得有机相在45℃条件下旋干，得到白色固体粗品，即为化合物6。
对所得粗品进行重结晶，具体过程如下：向所得粗品中加入95％乙醇加热至回流打浆半小时，自然降温至20～30℃进行析晶，抽滤，得到白色固体，再鼓风干燥过夜，得目标产物，纯度为95.83％，收率为90.12％。
两步反应的总收率为：97.61％*90.12％＝87.97％。
对比例1
一种阿兹夫定有关物质的制备方法，它包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，向三口瓶中加入化合物4(59g，0.117mol)，二氯甲烷(DCM)120ml，开启搅拌，搅拌均匀后降温至10℃，滴加由45.88g 33％氢溴酸水溶液和472ml二氯甲烷(DCM)组成的混合液，控温在10℃的条件下进行搅拌反应2h，向所得反应液中滴加300ml水进行淬灭反应，在10℃的条件下搅拌反应1h后分液，有机相用水洗涤两次，每次120ml；再分液，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次150ml；分液后，所得有机相在35℃水浴中旋干，得白色固体，即为中间产物化合物5，收率为72.56％。
(2)在氮气保护下，向三口瓶中加入步骤(1)得到的化合物5(46.2g，0.1mol)和二氯甲烷(DCM)250ml，开启搅拌，搅拌均匀后控温在0-10℃的条件下，滴加二乙氨基三氟化硫(17.7g，0.11mol)，所得混合溶液变为深黄褐色，冰水浴控温在5℃的条件下反应1h，所得反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭反应，产生大量气泡，搅拌30-60min，测得混合溶液的pH为7-8；分液后，水相用250ml二氯甲烷(DCM)反萃；将得到的有机相合并，并用500ml 1N盐酸进行洗涤；再次分液，有机相用500ml水洗涤；所得有机相在45℃条件下旋干，得到白色固体粗品，即为化合物6。
对所得粗品进行重结晶，具体过程如下：向所得粗品中加入95％乙醇加热至回流打浆半小时，自然降温至20～30℃进行析晶，抽滤，得到白色固体，再鼓风干燥过夜，得目标产物，纯度为97.98％，收率为92.32％。
两步反应的总收率为：72.56％*92.32％＝66.99％。
对比例2
一种阿兹夫定有关物质的制备方法，它包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，向三口瓶中加入化合物4(59g，0.117mol)，二氯甲烷(DCM)120ml，开启搅拌，搅拌均匀后降温至-5℃，滴加由45.88g 33％氢溴酸水溶液和472ml二氯甲烷(DCM)组成的混合液，控温在-5℃的条件下进行搅拌反应2h，向所得反应液中滴加300ml水进行淬灭反应，在-5℃的条件下搅拌反应1h后分液，有机相用水洗涤两次，每次120ml；再分液，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次150ml；分液后，所得有机相在35℃水浴中旋干，得白色固体，即为中间产物化合物5，收率为97.61％。
(2)在氮气保护下，向三口瓶中加入步骤(1)得到的化合物5(46.2g，0.1mol)和二氯甲烷(DCM)250ml，开启搅拌，搅拌均匀后控温在0-10℃的条件下，滴加二乙氨基三氟化硫(37.1g，0.23mol)，所得混合溶液变为深黄褐色，冰水浴控温在5℃的条件下反应1h，所得反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭反应，产生大量气泡，搅拌30-60min，测得混合溶液的pH为7-8；分液后，水相用250ml二氯甲烷(DCM)反萃；将得到的有机相合并，并用500ml 1N盐酸进行洗涤；再次分液，有机相用500ml水洗涤；所得有机相在45℃条件下旋干，得到白色固体粗品，即为化合物6。
对所得粗品进行重结晶，具体过程如下：向所得粗品中加入95％乙醇加热至回流打浆半小时，自然降温至20～30℃进行析晶，抽滤，得到白色固体，再鼓风干燥过夜，得目标产物，纯度为94.33％，收率为72.45％。
两步反应的总收率为：97.61％*72.45％＝70.72％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将化合物4、氢溴酸水溶液和溶剂混合均匀后，在-25-5℃的条件下进行化学反应，制备中间产物化合物5；
(2)将步骤(1)中得到的化合物5、溶剂和二乙氨基三氟化硫混合均匀，在0-10℃的条件下进行化学反应，得到杂质化合物6，具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在氮气保护下，将化合物4和溶剂混合均匀，在-25-5℃的条件下滴加由氢溴酸水溶液和溶剂组成的混合液进行化学反应，反应结束后，向所得反应液加水进行淬灭，分液，所得有机相依次采用水和饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，干燥，得到中间产物化合物5。
3.根据权利要求2所述的阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为-20-0℃；优选为-5℃。
4.根据权利要求2所述的阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应时间为1-4小时，优选为2小时。
5.根据权利要求2所述的阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述氢溴酸水溶液的浓度为25～35％，优选为33％。
6.根据权利要求1所述的阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在氮气保护下，将步骤(1)中得到的化合物5、溶剂和二乙氨基三氟化硫混合均匀，在0-10℃的条件下进行化学反应，反应结束后，向所得反应液加饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，分液，洗涤，干燥，得到杂质化合物6粗品。
7.根据权利要求6所述的阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，将得到的杂质化合物6粗品进行重结晶，具体重结晶过程如下：向杂质化合物6粗品中加入90～95％乙醇，升温至回流温度打浆20～40分钟，再降温至20～30℃进行析晶，抽滤，得到杂质化合物6精品。
8.根据权利要求1所述的阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物5与二乙氨基三氟化硫的摩尔比为1:1.0～2.0，优选为1:1.1～1.8。
9.根据权利要求1所述的阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)或步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮；优选为二氯甲烷。
10.根据权利要求9所述的阿兹夫定杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物5与溶剂的质量体积比为1:1-10g/ml；优选为1:5-6g/ml；更优选为1:5.4g/ml。
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