CN114380797A - 一种达比加群酯的合成方法 - Google Patents

一种达比加群酯的合成方法 Download PDF

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隋海超
李建兵
杨川
林军
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Abstract

本发明涉及一种达比加群酯的合成方法，包括以下步骤：将(Z)‑己基(氨基(4‑氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯加入装有溶剂的反应瓶中，滴加氢氧化钠溶液，加热溶解，分液，保留有机相；向有机相中加入碘化钠、碳酸氢钠、四丁基溴化铵和3‑(1‑(2‑(氯甲基)‑1H‑吲哚‑5‑基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯，反应完成后分液，降温析晶，离心，得到达比加群酯粗品；将达比加群酯粗品进行精制，得到达比加群酯精品。本发明中的合成路线简单、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高，更适合于工业化大生产；本发明得到的产品摩尔收率为96％左右，纯度为99.8％左右，高于目前文献报道的99.71％，最大单杂0.1％以下，满足了对下一步甲磺酸达比加群酯合成的要求。

Description

一种达比加群酯的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种达比加群酯的合成方法。
背景技术
达比加群酯是口服抗凝药甲磺酸达比加群酯的一种重要中间体，其结构式如下：
Figure BDA0003435953670000011
甲磺酸达比加群酯是一种新型的口服抗凝药，通过强效、竞争性、可逆性地结合凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，使得纤维蛋白合成受阻，从而能够抑制血栓的形成。达比加群酯是一种小分子前体药物，它本身没有任何药理活性，口服给药后在体内代谢成为活性成分，达比加群发挥抗凝血的药理作用。达比加群酯可口服给药，用药过程无需频繁检测凝血功能和调整用药剂量，药物之间相互作用的风险较低。
专利CN201080052215.8公开了一种达比加群酯的制备方法，其合成方法如下所示：
Figure BDA0003435953670000021
该方法存在如下缺陷：所用溶剂乙酸丁酯在市场上售价昂贵且不易购买，因此生产成本高；该方法显示收率高，但是产品纯度不明，不利于大规模工业化生产；在合成过程中使用环己烷，增加了使用的溶剂种类，不利于标准的建立，进一步增加了成本。且其他报道的达比加群酯的合成方法，绝大部分都是采用直接合成法，合成步骤繁琐复杂，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述背景技术中提出的问题，本发明提供一种达比加群酯的合成方法。
本发明提供的一种达比加群酯的合成方法，包括以下步骤：
⑴、将(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯加入装有溶剂的反应瓶中，滴加氢氧化钠溶液，加热溶解，分液，保留有机相；所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯的结构式如下：
Figure BDA0003435953670000022
⑵、向步骤⑴得到的有机相中加入碘化钠、碳酸氢钠、四丁基溴化铵和3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯，反应完成后分液，降温搅拌析晶，离心，得到达比加群酯粗品；所述3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯的结构式如下：
Figure BDA0003435953670000031
⑶、将上述步骤⑵得到的达比加群酯粗品进行精制，得到达比加群酯精品。
优选的，所述步骤⑴中的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇和乙醇中的一种，所述氢氧化钠溶液的质量百分数为30％，所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和氢氧化钠溶液的质量比为1:(6.0～8.5)。
优选的，所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和所述3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯的质量比为1:(1.0～1.3)。
优选的，所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和碘化钠的质量比为1:(0.15～0.33)。
优选的，所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和碳酸氢钠的质量比为1:(0.45～0.68)。
优选的，所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和四丁基溴化铵的质量比为1:(0.1～0.15)。
优选的，所述步骤⑴中加热溶解的温度为40～50℃；所述步骤⑵中的反应温度为65～75℃，反应时间为2～4h，降温析晶的温度为10～20℃，搅拌时间为3～4h。
优选的，所述步骤⑶中的精制包括将所述步骤⑵得到的达比加群酯粗品加入溶剂中进行重结晶，真空干燥。
优选的，所述步骤⑶中精制时所用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇和乙醇中的一种，所述真空干燥的温度为40～50℃，真空压力为-0.06～0.08MPa，真空干燥的时间为7～8h。
优选的，所述步骤⑶中达比加群酯粗品和溶剂的体积比为1：(2～5)。
综上所述，本发明具有如下的有益技术效果：
1、本发明中合成方法的合成路线简单、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高，更适合于工业化大生产。
2、本发明使用的溶剂，价格更便宜，有利于工业化放大生产。
3、本发明的合成过程中未加入环己烷，减少了溶剂的种类，进一步降低了成本，控制溶剂残留的同时减少工作量，有利于工业生产时三废的处理。
4、本发明本得到的产品摩尔收率为96％左右，纯度为99.8％左右，高于目前文献报道的99.71％，最大单杂0.1％以下，满足了对下一步甲磺酸达比加群酯合成的要求。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详细说明。
本发明实施例公开一种达比加群酯的合成方法。
本发明制备达比加群酯的反应方程式如下：
Figure BDA0003435953670000041
实施例1
在1L反应瓶中依次加入350mL乙酸乙酯和40.2g(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯，滴加280g 30％的氢氧化钠水溶液，45℃加热完全溶解。分液，有机相用水洗涤。向合并的有机相中加入8.1g碘化钠、20.4g碳酸氢钠、5.2g四丁基溴化铵、44.3g 3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯和160mL水，70℃反应3h。分液，有机相用水洗涤，降温至15℃，搅拌3.5h析出固体，离心。用3倍达比加群酯粗品体积的乙酸乙酯重结晶。在45℃，0.07MPa的条件下真空干燥8h，得到80.5g达比加群酯，收率为96.9％，HPLC纯度为99.85％。
实施例2
在1L反应瓶中依次加入352mL二氯甲烷和40.5g(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯，滴加250g 30％的氢氧化钠水溶液，40℃加热完全溶解。分液，有机相用水洗涤。向合并的有机相中加入6.0g碘化钠、18.3g碳酸氢钠、4.0g四丁基溴化铵、41.2g 3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯和160mL水，65℃反应2h。分液，有机相用水洗涤，降温至10℃，搅拌3h析出固体，离心。用2倍达比加群酯粗品体积的二氯甲烷重结晶。在40℃，-0.06MPa的条件下真空干燥7h，得到79.8g达比加群酯，收率为96.1％，HPLC纯度为99.80％。
实施例3
在1L反应瓶中依次加入440mL四氢呋喃和40.3g(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯，滴加340g 30％的氢氧化钠水溶液，50℃加热完全溶解。分液，有机相用水洗涤。向合并的有机相中加入12.3g碘化钠、27.4g碳酸氢钠、6.0g四丁基溴化铵、52.4g 3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯和200mL水，75℃反应4h。分液，有机相用水洗涤，降温至20℃，搅拌4h析出固体，离心。用5倍达比加群酯粗品体积的四氢呋喃重结晶。在50℃，0.08MPa的条件下真空干燥8h，得到80.3g达比加群酯，收率为96.3％，HPLC纯度为99.89％。
对比例1
在1L反应瓶中依次加入350mL乙酸乙酯和40.2g(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯，滴加125g 30％的氢氧化钠水溶液，45℃加热完全溶解。分液，有机相用水洗涤。向合并的有机相中加入4.1g碘化钠、8.5g碳酸氢钠、4.0g四丁基溴化铵、40.4g 3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯和160mL水，70℃反应3h。分液，有机相用水洗涤，降温至15℃,搅拌3.5h析出固体，离心。用3倍达比加群酯粗品体积的四氢呋喃重结晶，在45℃，0.07MPa的条件下真空干燥8h，得到62.3g达比加群酯，收率为74.4％，HPLC纯度为89.56％。
对比例1与实施例1的区别在于加入的氢氧化钠水溶液、碘化钠、碳酸氢钠、四丁基溴化铵和3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯的量不同，反应条件均相同。用来确定氢氧化钠水溶液、碘化钠、碳酸氢钠、四丁基溴化铵和3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯的加入量对制备的达比加群酯的收率和纯度的影响。
对比例2
在1L反应瓶中依次加入350mL乙酸乙酯和40.2g(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯，滴加280g 30％的氢氧化钠水溶液，70℃加热完全溶解。分液，有机相用水洗涤。向合并的有机相中加入8.1g碘化钠、20.4g碳酸氢钠、5.2g四丁基溴化铵、44.3g 3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯和160mL水，90℃反应1h。分液，有机相用水洗涤，降温至5℃，搅拌1h析出固体，离心。用10倍达比加群酯粗品体积的四氢呋喃重结晶，在30℃，0.07MPa的条件下真空干燥3h，得到55.6g达比加群酯，收率为66.44％，HPLC纯度为95.83％。
对比例2与实施例1的区别在于加入的30％的氢氧化钠水溶液、碘化钠、碳酸氢钠、四丁基溴化铵和3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯的量相同，反应条件不同。用来确定反应条件对制备的达比加群酯的收率和纯度的影响。
由实施例1～3可知，本发明中使用的溶剂，价格更便宜，有利于工业化放大生产；且合成路线简单，合成过程中未加入环己烷，减少了溶剂的种类，进一步降低了成本，控制溶剂残留的同时减少工作量，三废量少、绿色环保，有利于工业生产时三废的处理；由实施例1～3和对比例1～2可知，本发明得到的产品摩尔收率为96％左右，纯度为99.8％左右，高于目前文献报道的99.71％，最大单杂0.1％以下，满足了对下一步甲磺酸达比加群酯合成的要求。
以上均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
⑴、将(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯加入装有溶剂的反应瓶中，滴加氢氧化钠溶液，加热溶解，分液，保留有机相；所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯的结构式如下：
Figure FDA0003435953660000011
⑵、向步骤⑴得到的有机相中加入碘化钠、碳酸氢钠、四丁基溴化铵和3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯，反应完成后分液，降温搅拌析晶，离心，得到达比加群酯粗品；所述3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯的结构式如下：
Figure FDA0003435953660000012
⑶、将上述步骤⑵得到的达比加群酯粗品进行精制，得到达比加群酯精品。
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述步骤⑴中的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇和乙醇中的一种，所述氢氧化钠溶液的质量百分数为30％，所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和氢氧化钠溶液的质量比为1:(6.0～8.5)。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和所述3-(1-(2-(氯甲基)-1H-吲哚-5-基)乙烯基)(苯基)氨基)丙酸乙酯的质量比为1:(1.0～1.3)。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和碘化钠的质量比为1:(0.15～0.33)。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和碳酸氢钠的质量比为1:(0.45～0.68)。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述(Z)-己基(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯和四丁基溴化铵的质量比为1:(0.1～0.15)。
7.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述步骤⑴中加热溶解的温度为40～50℃；所述步骤⑵中的反应温度为65～75℃，反应时间为2～4h，降温析晶的温度为10～20℃，搅拌时间为3～4h。
8.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述步骤⑶中的精制包括将所述步骤⑵得到的达比加群酯粗品加入溶剂中进行重结晶，真空干燥。
9.根据权利要求8所述的一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述步骤⑶中精制时所用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇和乙醇中的一种，所述真空干燥的温度为40～50℃，真空压力为-0.06～0.08MPa，真空干燥的时间为7～8h。
10.根据权利要求8所述的一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述步骤⑶中达比加群酯粗品和溶剂的体积比为1：(2～5)。
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