CN104418805A - 一种达比加群酯新中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种达比加群酯新中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式4所示的达比加群酯新中间体及其制备方法，该方法操作简单，反应条件温和，生产成本低，收率高，非常适合于工业化生产。本发明还涉及式4所示的中间体化合物在制备达比加群酯中的用途。

Description

一种达比加群酯新中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种达比加群酯的新中间体及其制备方法，以及该中间体在制备达比加群酯中的用途。
背景技术
达比加群酯(Dabigatran Etexilate)是德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物，其化学式如式6所示：
勃林格殷格翰公司在专利WO9837075中报道了一条达比加群酯的合成方法，其合成路线如下所示：
此合成路线总收率较低，终产物及中间体分离困难，而且在合成苯脒中间体时需要使用大量的氯化氢气体，对设备腐蚀严重，造成环境污染。
针对上述路线的缺点，该公司又报道了另外一条合成方法，其合成路线如下所示：
此合成路线在制备中间体5a的过程中使用了价格昂贵的氯代原乙酸酯，增加了生产成本，而且该合成方法操作繁琐，不适合工业化生产。
本发明合成了可以用于生成达比加群酯的新中间体。利用该新中间体来合成达比加群酯，克服了其它现有工艺操作繁琐，环境污染等缺点。采用本发明提出的方法合成达比加群酯提高了收率，降低了成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备达比加群酯的新中间体及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供利用上述新中间体制备达比加群酯的方法，以至于能够高收率，低成本的合成达比加群酯，克服现有技术合成达比加群酯的不足。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种合成达比加群酯化合物的新中间体，其结构如式4所示：
其中R1为氯，溴或其中R为C1-C10的烷基，取代或非取代的苯基；R1优选为氯，溴或更优选为氯。
本发明还提供了一种制备如式4所示化合物的方法，
包括如下步骤：
将式3化合物
在催化剂的存在下与氯化剂进行反应，得到式4化合物
其中R1如前所述。
其中，所述的氯化剂是指能够将式3化合物中的羟基置换成氯的试剂，包括但不限于氯化亚砜或草酰氯。反应溶剂没有特别的限制，可直接将反应中加入的氯化剂，如氯化亚砜或草酰氯作为反应溶剂，也可选择其它的溶剂作为反应溶剂，包括但不限于烷烃，杂环烷烃，卤代烷烃，芳烃，酮，醚或酯，优选草酰氯，氯化亚砜，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物。所述的催化剂选白DMF或吡啶。反应温度为0℃到所用溶剂的回流温度，优选为0-120℃，更优选为0-30℃。反应时间为3-24小时。
本发明还提供了一种制备式3化合物的方法，
包括：
(1)将式1化合物
与式8化合物
进行反应，得到式2化合物
(2)将步骤(1)得到的式2化合物在催化剂的存在下生成式3化合物
其中R1如前所述。
其中，步骤(1)的反应溶剂选自烷烃，杂环烷烃，卤代烷烃，芳烃，酮，醚或酯，优选四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物；反应温度为0℃到所用溶剂的回流温度，优选为0-100℃，更优选为0-30℃；反应时间为3-24小时。步骤(2)的反应溶剂选白烷烃，杂环烷烃，卤代烷烃，芳烃，酮，醚，酯或醇，优选甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物；所述的催化剂选自质子酸，路易斯酸或铵盐，优选盐酸，磷酸，氯化锌或氯化铵；反应温度为0℃到所用溶剂的回流温度，优选为0-120℃，更优选为20-80℃。反应时间为1-12小时。
本发明还提供了另外一种制备式3化合物的方法
其包括：
将式1化合物
与式8化合物
在催化剂的存在下加热回流反应，生成式3化合物
其中R1如前所述。
其中，所述的催化剂选自质子酸，路易斯酸或铵盐，优选盐酸，磷酸，氯化锌或氯化铵。反应溶剂选自烷烃，卤代烷烃，芳烃，醇，醚，酯或酮，优选四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，1，4-二氧六环，或它们的混合物。
本发明还提供了式4化合物在制备达比加群酯中的用途。
本发明还提供了一种制备如式6所示的达比加群酯的方法，
所述方法包括如下步骤：
(1)将式4化合物
与式9化合物
进行反应，得到式5化合物
(2)将步骤(1)得到的式5化合物与式10化合物
在碱和碘化物的存在下进行反应，得到式6的达比加群酯，
其中，R1如前所述，Hex代表正己基。
其中，步骤(1)的反应是在碱的存在下进行的，所述的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺或吡啶，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾或碳酸氢钠。反应溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，1，4-二氧六环，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物。反应温度为0-30℃。反应时间为1-5小时。
其中，步骤(2)所述的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺或吡啶，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾或碳酸氢钠。反应溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，1，4-二氧六环，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物。反应温度为0-70℃。反应时间为1-6小时。
其中，式5化合物与式10化合物的反应通过加入碘化物进行活化，生成式6的达比加群酯。所述碘化物选自碘化钠，碘化钾等，优选碘化钠。
本发明的有益效果：本发明提供的式4化合物，其本身的制备方法简单，反应条件温和。利用式4化合物，通过两步反应就能高收率的得到目标化合物达比加群酯。相比现有技术，本发明的制备方法采用的试剂价格便宜，各步反应时间短，收率高，条件温和，中间体纯化方法简单，是一种高收率低成本制备达比加群酯的好方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：3-(2-氯乙酰胺基)-4-(甲胺基)-苯甲酸的制备
将6克3-氨基-4-甲胺基苯甲酸和6.3克氯乙酸酐加入到30毫升四氢呋喃溶液中，室温搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩。浓缩液加入15毫升四氢呋喃，搅拌30分钟后过滤。两批滤饼合并烘干，得到6克的3-(2-氯乙酰胺基)-4-(甲胺基)-苯甲酸，收率69％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.20(br s，1H)，9.42(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝8.4HzandJ’＝1.6Hz)，7.63(d，J＝1.6Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，5.94(br s，1H)，2.27(d，J＝8.8Hz，3H)。
实施例2：2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的制备
将6克3-(2-氯乙酰胺基)-4-(甲胺基)-苯甲酸投入反应瓶中，加入60毫升甲醇，滴加2滴浓盐酸，在70℃回流反应3小时。反应结束后，将反应液冷却到0℃，过滤，得到4克的2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸，收率72.7％。
实施例3：2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的制备
将6克3-氨基-4-甲胺基苯甲酸，6.3克氯乙酸酐投入反应瓶中，加入60毫升乙酸乙酯。滴加2滴浓盐酸，80℃回流反应2小时。反应完成后冷却反应液到0℃，过滤。得到5.1克的2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸，收率62.9％。
实施例4：2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氯的制备
将3克2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸溶解在30毫升二氯甲烷中，加入30毫升氯化亚砜和1毫升DMF，反应液回流8小时。减压浓缩除去大部分的氯化亚砜，加入20毫升甲苯重结晶，得到2.4克橙色的2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氯，收率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3+Et3N，ppm)δ8.58(s，1H)，8.06(dd，1H，J＝8.8Hz andJ’＝1.6Hz.1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.96(s，3H).
实施例5：3-(2-氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基丙酸乙酯的制备
将1.6克3-(2-氨基吡啶基)丙酸乙酯溶解在8毫升二氯甲烷中，加入20毫升三乙胺。在室温搅拌下将1.3克的2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氯加入到上述溶液中，加完后反应2小时。减压浓缩反应液。残余物溶解在15毫升乙酸乙酯中。水洗涤有机溶液。分液收集有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到1.1克的灰白色固体。收率42.3％。
实施例6：达比加群酯的合成
将1.2克3-(2-氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基丙酸乙酯溶解在12毫升1，4-二氧六环中，加入1.9克碳酸氢钠，0.7克碘化钠，反应30分钟。然后加入20毫升溶解有1.2克4-氨基苯甲脒-氨基甲酸-N-己酯的1，4-二氧六环溶液，60℃反应6小时。反应完成后冷却到室温，加入120毫升乙酸乙酯，水洗，分液收集有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩旋干得到达比加群酯1.7克。收率90.4％。
以上描述了本发明优选实施例内容，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进。这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书和其等效物界定。

Claims (11)

1.一种如式4所示的化合物：
其中R1为氯，溴或其中R为C1-C10的烷基，取代或非取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的式4化合物，其中R1为氯，溴或优选为氯。
3.一种制备如权利要求1或2所述的式4化合物的方法，包括：
将式3化合物
在催化剂的存在下与氯化剂进行反应，得到式4化合物
其中R1如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的氯化剂选白氯化亚砜或草酰氯；所述的催化剂选白DMF或吡啶；反应溶剂选白氯化剂，烷烃，杂环烷烃，卤代烷烃，芳烃，酮，醚或酯，优选草酰氯，氯化亚砜，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物；反应温度为0℃到所用溶剂的回流温度，优选为0-120℃，更优选为0-30℃。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述式3化合物是由以下方法制备得到：
(1)将式1化合物
与式8化合物
进行反应，得到式2化合物
(2)将步骤(1)得到的式2化合物在催化剂的存在下生成式3化合物
其中R1如权利要求1所述。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(1)的反应溶剂选白烷烃，杂环烷烃，卤代烷烃，芳烃，酮，醚或酯，优选四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物；步骤(2)的反应溶剂选白烷烃，杂环烷烃，卤代烷烃，芳烃，酮，醚，酯或醇，优选甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物；其中步骤(2)所述的催化剂选白质子酸，路易斯酸或铵盐，优选盐酸，磷酸，氯化锌或氯化铵。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述式3化合物是由以下方法制备得到的：
将式1化合物
与式8化合物
在催化剂的存在下加热回流反应，生成式3化合物
其中R1如权利要求1所述。
8.根据权利要求7所述的方法，其中反应溶剂选自烷烃，卤代烷烃，芳烃，醇，醚，酯或酮，优选四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，1，4-二氧六环，或它们的混合物；所述催化剂选自质子酸，路易斯酸或铵盐，优选盐酸，磷酸，氯化锌或氯化铵。
9.权利要求1或2所述的式4化合物在制备达比加群酯化合物中的用途。
10.一种制备式6所示的达比加群酯的方法，
其包括：
(1)将式4化合物
与式9化合物
进行反应，得到式5化合物
(2)将步骤(1)得到的式5化合物与式10化合物
在碱和碘化物存在下进行反应，得到式6的达比加群酯，
其中，R1如权利要求1所述，Hex代表正己基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(1)是在碱性条件下进行的，所述的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺或吡啶，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾或碳酸氢钠；步骤(1)的反应溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，1，4-二氧六环，丙酮，乙酸乙酯，或它们的混合物；其中步骤(2)所述的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺或吡啶，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾或碳酸氢钠；步骤(2)的反应溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，1，4-二氧六环，丙酮，乙酸乙酯，或它们的混合物；步骤(2)所述的碘化物选自碘化钠，碘化钾，优选碘化钠。
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