CN107602473B - 一种雌激素受体配体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种雌激素受体配体的制备方法，在低分子量极性有机溶剂中加入5‑OH‑1H‑吲唑和芳基碘鎓盐，在催化剂的催化下反应，得到2‑（4‑羟基苯基）‑2H‑吲唑‑5‑醇；降至室温后在体系中加入三乙胺和乙酰氯保护羟基，反应2~6h后加入N‑氯代丁二酰亚胺，室温反应2~6h制得乙酰基保护的中间体；将乙酰基保护的中间体溶于混合溶剂中后，在碱性条件下脱除乙酰基得到式I化合物3‑氯‑2‑（4‑羟基苯基）‑2H‑吲唑‑5‑醇。本发明与常规的合成方法相比，本发明从易得的1H‑吲唑类化合物出发，采用廉价的亚铜为催化剂，反应条件温和，步骤简单，生成的目标化合物产率高等优势。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体来说是一种雌激素受体配体的制备方法。
背景技术
激素受体是一种蛋白质分子，它们较多地存在于靶器官的细胞内，可与激素发生特异性结合而形成激素-受体复合物，使激素发挥其生物学效应。经典的雌激素受体(ER)，包括ER-α和ER-β两种亚型。研究表明，两种雌激素受体亚型在体内的分布，有显著组织分布差异：ER-α主要分布在子宫、肝脏、乳腺、骨和心血管系统的组织细胞中；而ER-β则在前列腺、卵巢和泌尿道组织中高度表达。因此，对ER-β具有高度选择性的配体，不仅可以发挥雌激素在维持骨密度、调节血脂水平中的重要作用，还可以减少对子宫或者乳腺组织的不良副作用。
2005年Katzenellenbogen小组报道了一系列的2-芳基-2H-吲唑类化合物，其中3位带有氯取代的indazole-Cl化合物更是对ER-β亚型的选择性亲和力表现出了非常突出的选择性，其β/α比率可以达到107(Katzenellenbogen,J.A.et.all.J.Med.Chem.2005,48,1132.)。后续的研究中发现，该化合物还可以有效精准的刺激内源性髓鞘的相关功能，对于临床上多发性硬化症的治疗有着重要的意义(Moore,S.M.et.all.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2014,111,18061.)
(3-氯-2-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-5-醇)
目前合成2-芳基取代-2H吲唑母环结构的方法主要包括Cadogan反应，Davis-Beirut反应，铑催化的C-H加成环合反应，[3+2]极性环加成反应，过渡金属催化的多米诺反应等。这些方法或多或少存在反应的条件苛刻，催化剂价格昂贵，反应操作复杂等问题。鉴于indazole-Cl(3-氯-2-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-5-醇)对ER-β高度的选择性亲和性以及其潜在的临床应用价值，发展更加高效、简单的合成该化合物的方法是非常必要的。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种雌激素受体配体的制备方法，所述的这种雌激素受体配体的制备方法要解决现有技术中制备雌激素受体配体的反应条件苛刻，操作复杂，成本高的技术问题。
本发明提供了一种雌激素受体配体的制备方法，其特征在于包括步骤：
1)在低分子量极性有机溶剂中加入式4化合物吲唑化合物和式3化合物二芳基碘盐，在催化剂的催化下反应，得到2-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-5-醇；降至室温后在体系中加入三乙胺和乙酰氯保护羟基，反应2～6h后加入N-氯代丁二酰亚胺，室温反应2～6h制得式2化合物；
2)将式2化合物溶于混合溶剂中后，在碱性条件下脱除乙酰基得到式1化合物3-氯-2-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-5-醇；上述反应的方程式如下所示：
进一步的，所述的催化剂为氧化铜、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚酮或者碘化亚铜中的任意一种。
进一步的，所述的催化剂与式4化合物的摩尔比1：1～100，优选比例1：20。
进一步的，所述的低分子量极性有机溶剂选自甲苯、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或者水中的任意一种，优先选取四氢呋喃作为溶剂。
进一步的，步骤1)中所述反应在惰性气体氛中进行，所述反应的反应温度为30-120℃，优选80℃。
进一步的，步骤1)中，所述的三乙胺与式4化合物的摩尔比为1：1～5，优选比例1：2.5。
进一步的，步骤1)中，所述的乙酰氯与式4化合物的摩尔比为1：1～5，优选比例1：2.5。
进一步的，步骤1)中，所述的N-氯代丁二酰亚胺与式4化合物的摩尔比为1：1～2，优选比例1：1.1。
进一步的，步骤2)中，所述的的混合溶剂由四氢呋喃和水组成，所述的四氢呋喃和水的体积比为2：1。
进一步的，步骤2)中，碱采用氢氧化钠溶液，所述的氢氧化钠溶液中，所述的氢氧化钠与式2化合物的摩尔比为1：1～20，优选比例1：10。
具体的，在装有搅拌装置的容器中加入5-OH吲唑(式4化合物)、二芳基碘鎓盐(式3化合物)和氯化亚铜催化剂，置换氮气之后加入溶剂四氢呋喃，加热到60～90℃；反应8～16h，然后体系降至室温后，直接加入三乙胺和乙酰氯进行反应；2～6h后加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温反应2～6h后，将反应体系用石油醚-乙酸乙酯溶剂进行洗脱得到化合物中间体(式2化合物)。中间体(式2化合物)用THF和水的混合溶剂溶解后加入氢氧化钠的水溶液，室温下反应0.5～2h后，体系pH调制3.5～4.5。DCM(二氯甲烷)萃取，干燥，旋干之后加入氯仿析出白色固体(3-氯-2-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-5-醇)。
本发明在亚铜催化剂作用下，以5-OH-1H-吲唑为起始原料与芳基碘鎓盐发生条件温和的吲唑N-2位的偶联反应，高选择性的得到相应的2-芳基-2H-吲唑中间体。产物不经分离直接一锅对羟基进行保护后与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应制得乙酰基保护的中间体(式2化合物)。(式2化合物)经碱性条件下脱保护后得到目标化合物indazole-Cl(式1化合物)。与常规的式1化合物合成方法相比，本发明的方法具有从易得的1H-吲唑类化合物出发，采用廉价的亚铜为催化剂，反应条件温和，步骤简单，生成的目标化合物产率高等优势。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的方法具有从易得的1H-吲唑类化合物出发，采用廉价的亚铜为催化剂，反应条件温和，步骤简单，生成的目标化合物产率高等优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述
实施例1 3-氯-2-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-5-醇的合成
将26.8mg式4化合物(0.2mmol)、114.8mg式3化合物(1.05eq)、1.0mgCuCl(5mmol％)和1.0ml干燥的THF添加至反应管中。在N2保护下于80℃搅拌12h。反应完后冷却至室温，直接加入70.0μl三乙胺(2.5eq),43.0μl乙酰氯(2.5eq)，室温下反应4h后，再加入29.5mgNCS，室温下反应反应4h。反应体系直接用硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1～5：1)，得到白色固体式2化合物(51.9mg)，收率为75.2％。
将51.9mg式2化合物(0.15mmol)用3.0mlTHF/H2O(2：1)溶解，秤取60.0mg氢氧化钠用1.0mlH2O溶解后加入体系，室温反应1h后，用1M的HCl将pH调制4.0左右，DCM萃取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋去多余的溶剂剩余物中加入3.0ml氯仿，有白色固体析出。过滤得到白色固体37.1mg((3-氯-2-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-5-醇)，收率为94.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),9.59(s,1H),7.56-7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.47-7.45(d,J＝8.7Hz,2H),6.99-6.97(dd,J＝9.2Hz,2.1Hz，1H),6.95-6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.70-6.70(d,J＝1.7Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ158.50,153.37,144.40,130.20,127.43,122.63,119.94,119.77,116.29,116.01,97.52；HRMS(ESI)m/ecalculated for C13H10ClN2O2(M+H)+261.0431,found 261.0424。
Claims (7)
1.一种雌激素受体配体的制备方法，其特征在于包括步骤：
1)在低分子量极性有机溶剂中加入式4化合物吲唑化合物和式3化合物二芳基碘盐，在催化剂的催化下反应，得到2-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-5-醇；降至室温后在体系中加入三乙胺和乙酰氯保护羟基，反应2～6h后加入N-氯代丁二酰亚胺，室温反应2～6h制得式2化合物；所述的低分子量极性有机溶剂为四氢呋喃；所述的催化剂氯化亚铜；所述反应在惰性气体氛中进行，所述反应的反应温度为80℃；
2)将式2化合物溶于混合溶剂中后，所述的混合溶剂由四氢呋喃和水组成，在碱性条件下脱除乙酰基得到式1化合物3-氯-2-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-5-醇；上述反应的方程式如下所示：
2.如权利要求1所述的一种雌激素受体配体的制备方法，其特征在于：所述的催化剂与式4化合物的摩尔比1：1～100。
3.如权利要求1所述的一种雌激素受体配体的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的三乙胺与式4化合物的摩尔比为1：1～5。
4.如权利要求1所述的一种雌激素受体配体的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的乙酰氯与式4化合物的摩尔比为1：1～5。
5.如权利要求1所述的一种雌激素受体配体的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的N-氯代丁二酰亚胺与式4化合物的摩尔比为1：1～2。
6.如权利要求1所述的一种雌激素受体配体的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的四氢呋喃和水的体积比为2：1。
7.如权利要求1所述的一种雌激素受体配体的制备方法，其特征在于：步骤2)中，碱采用氢氧化钠溶液，所述的氢氧化钠溶液中，所述的氢氧化钠与式2化合物的摩尔比为1：1～20。
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| CN113862705A (zh) * | 2021-11-18 | 2021-12-31 | 浙江工业大学 | 一种2-芳基-3-卤代-2h-吲唑类化合物的电化学合成方法 |
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Non-Patent Citations (7)
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