CN114805435B - 联芳基膦化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种联芳基膦化合物的制备方法，其包括以下步骤：非反应性气体氛围下，将卤代联芳基化合物、二烃基膦、钯盐、膦配体、碱以及溶剂混合，然后在80℃~120℃条件下反应。本发明通过选用4,5‑二(二‑叔丁基膦)‑9,9‑二甲基氧杂蒽和/或1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁作为配体，与钯盐搭配使用，能使得卤代联芳基化合物和二烃基膦在较温和的80℃~120℃条件下反应，无需传统技术中的‑78℃的苛刻条件；且无需将反应物预先制备成格氏试剂，也无需使用叔丁基锂等高危化学品，无需引入当量的铜，不会造成铜残留，避免对所得的联芳基膦化合物后续参与催化C‑X键成键反应时造成不利影响。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种联芳基膦化合物的制备方法。
背景技术
联芳基膦化合物是一类被广泛运用于C-X（X = C, N, O, S）偶联反应中的配体，特别是与钯催化剂配合时，能实现这些C-X键的高效成键。然而，目前报道的联芳基膦化合物的合成方法中，大多需要使用叔丁基锂这类高危化学品对联芳基膦化合物前体，即卤代联芳基化合物进行处理，或是需要将卤代联芳基化合物制备成格氏试剂，然后将叔丁基锂处理后的卤代联芳基化合物，或联芳基格氏试剂与烷基或芳基取代的氯化膦进行偶联反应，制备联芳基膦化合物。这两类方法由于均需要使用非常活泼的金属有机试剂，反应条件苛刻（如往往需要-78℃的超低反应温度），可操控性低，且前者还需要引入当量的氯化亚铜，因此会造成铜残留，对联芳基膦化合物参与偶联反应时造成不利影响；后者则由于电子效应和空间位阻的制约，对底物的普适性很差，格氏试剂的制备往往难以成功。
发明内容
基于此，有必要提供一种联芳基膦化合物的制备方法，其可以避免高度活泼的金属有机试剂的使用，能以较温和的反应条件实现对联芳基膦化合物的制备。
本发明提供了一种联芳基膦化合物的制备方法，其包括以下步骤：
非反应性气体氛围下，将卤代联芳基化合物、二烃基膦、钯盐、膦配体、碱以及溶剂混合，然后在80℃~120℃条件下反应；
其中，所述卤代联芳基化合物具有式I所示的结构，所述二烃基膦具有式II所示的结构，所述联芳基膦化合物具有式III所示的结构：
其中，X每次出现，分别独立地选自-Br或-I；
R1~R9每次出现，分别独立地选自-H、-D、-NMe2、-NO2、-CF3、卤素基、未取代或至少一个R12取代的C1~C10烷基或烷氧基、未取代或至少一个R13取代的C3~C6环烷基、未取代或至少一个R14取代的C6~C20芳基或芳氧基、未取代或至少一个R15取代的C3~C10杂芳基；
R10~R11每次出现，分别独立地金刚烷基、选自未取代或至少一个R12取代的C1~C10烷基、未取代或至少一个R13取代的C3~C8环烷基、未取代或至少一个R14取代的C6~C20芳基、未取代或至少一个R15取代的C3~C10杂芳基；
R12~R15每次出现，分别独立地选自-D、-NMe2、-NO2、-CF3、卤素基、甲基、乙基、甲氧基、环己基或苯基；
所述膦配体选自4,5-二(二-叔丁基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和/或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。
在一些实施方式中，所述R1~R9每次出现，分别独立地选自-H、-D、-NMe2、-NO2、-CF3、卤素基、未取代的C1~C6烷基或烷氧基、未取代或R14取代的C6~C10芳基或芳氧基；
所述R14每次出现，独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基或甲氧基。
在一些实施方式中，所述R1~R9每次出现，分别独立地选自-H、-NMe2、-F、-Cl、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、苯基或甲氧基取代的苯基。
在一些实施方式中，所述卤代联芳基化合物具有式I-1~I-23任一项所示的结构：
在一些实施方式中，所述R10~R11每次出现，分别独立地选自金刚烷基、未取代的C1~C6烷基、未取代的C3~C6环烷基、未取代或至少一个R14取代的C6~C10芳基、未取代或至少一个R15取代的C3~C10杂芳基；
所述R14~R15每次出现，分别独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基或甲氧基。
在一些实施方式中，所述R10~R11每次出现，分别独立地选自金刚烷基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基或呋喃基。
在一些实施方式中，所述二烃基膦选自二异丙基膦、二叔丁基膦、二环己基膦、二金刚烷基膦、二苯基膦以及二呋喃基膦中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述联芳基膦化合物具有式III-1~III-15任一项所示的结构：
在一些实施方式中，所述钯盐为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯以及双三苯基膦二氯化钯中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述碱为叔丁醇钠、甲醇钠以及碳酸铯中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环以及四氢呋喃中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述钯盐的物质的量为所述卤代联芳基化合物的物质的量的1%~4%。
在一些实施方式中，所述钯盐与所述膦配体的物质的量之比为1 : (1~2.5)。
在一些实施方式中，所述卤代联芳基化合物与所述二烃基膦的物质的量之比为1: (1.0~1.5)。
在一些实施方式中，所述卤代联芳基化合物与所述碱的物质的量之比为1 : (1~2)。
在一些实施方式中，所述联芳基膦化合物的制备方法包括以下步骤：
非反应性气体氛围、20℃~30℃条件下，将所述卤代联芳基化合物、所述钯盐、所述膦配体、所述碱以及所述溶剂混合，搅拌25 min ~ 35 min，然后加入所述二烃基膦，升温至80℃~120℃进行反应。
本发明通过特别选用4,5-二(二-叔丁基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和/或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁作为配体，与钯盐搭配使用，能够使得卤代联芳基化合物和二烃基膦在较温和的80℃~120℃条件下反应，无需传统技术中的-78℃的苛刻条件；且无需将反应物预先制备成格氏试剂，也无需使用叔丁基锂等高危化学品，无需引入当量的铜，不会造成铜残留，避免对所得的联芳基膦化合物后续参与催化C-X键成键反应时造成不利影响。且该制备方法底物普适性良好，对于卤素等吸电子取代、烷氧基等给电子取代的底物都能顺利发生反应，且反应位点邻位可以存在异丙基、异丙氧基等较大位阻的基团，不会影响反应的进行。
具体实施方式
本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在发明的描述中，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。在本发明的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
术语“烃基”是指包含碳原子和氢原子的取代基，例如可以是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基。
术语“烷基”是指包含伯（正）碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1~C6烷基”是指包含1~6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基、或螺环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“C3~C6环烷基”是指包含3~6个碳原子的环烷基，每次出现时，可以互相独立地为C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基或C6环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环和环己基（Cy）。另外，“环烷基”还可含有一个或多个双键，含有双键的环烷基的代表性实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环丁二烯基。
术语“烷氧基”是指具有-O-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C1~C6烷氧基”是指烷基部分包含1~6个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为C1烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基或C6烷氧基。合适的实例包括但不限于：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-O-CH2CH3或-OEt)和叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)。
术语“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“C6~C20芳基”是指包含6~20个碳原子的芳基，每次出现时，可以互相独立地为C6芳基、C10芳基、C14芳基、C18芳基或C20芳基。合适的实例包括但不限于：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物。可以理解地，多个芳基也可以被短的非芳族单元间断(例如<10%的非H原子，比如C、N或O原子)，具体如苊、芴，或者9,9-二芳基芴、三芳胺、二芳基醚体系也应该包含在芳基的定义中。
术语“芳氧基”是指具有-O-芳基的基团，即如上所定义的芳基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C6~C20芳氧基”是指芳基部分包含6~20个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为C6芳氧基、C7芳氧基或C8芳氧基。合适的实例包括但不限于：苯氧基。
术语“杂芳基”是指在芳基或环戊二烯基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“C3~C10杂芳基”是指包含3~10个碳原子的杂芳基，每次出现时，可以互相独立地为C3杂芳基、C4杂芳基、C5杂芳基、C6杂芳基、C7杂芳基或C8杂芳基。合适的实例包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑啉酮。
“非反应性气体”是指不参与所在反应体系的反应的气体，例如可以是氮气、氩气或其他惰性气体。
本发明提供了一种联芳基膦化合物的制备方法，其包括以下步骤：
非反应性气体氛围下，将卤代联芳基化合物、二烃基膦、钯盐、膦配体、碱以及溶剂混合，然后在80℃~120℃条件下反应；
其中，卤代联芳基化合物具有式I所示的结构，二烃基膦具有式II所示的结构，联芳基膦化合物具有式III所示的结构：
其中，X每次出现，分别独立地选自-Br或-I；
R1~R9每次出现，分别独立地选自-H、-D、-NMe2、-NO2、-CF3、卤素基、未取代或至少一个R12取代的C1~C10烷基或烷氧基、未取代或至少一个R13取代的C3~C6环烷基、未取代或至少一个R14取代的C6~C20芳基或芳氧基、未取代或至少一个R15取代的C3~C10杂芳基；
R10~R11每次出现，分别独立地金刚烷基、选自未取代或至少一个R12取代的C1~C10烷基、未取代或至少一个R13取代的C3~C8环烷基、未取代或至少一个R14取代的C6~C20芳基、未取代或至少一个R15取代的C3~C10杂芳基；
R12~R15每次出现，分别独立地选自-D、-NMe2、-NO2、-CF3、卤素基、甲基、乙基、甲氧基、环己基或苯基；
膦配体选自4,5-二(二-叔丁基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽（tBu-Xantphos）和/或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁（DPPF）。
通过特别选用tBu-Xantphos和/或DPPF作为配体，与钯盐搭配使用，能够使得卤代联芳基化合物和二烃基膦在较温和的80℃~120℃条件下反应，无需传统技术中的-78℃的苛刻条件；且无需将反应物预先制备成格氏试剂，也无需使用叔丁基锂等高危化学品，无需引入当量的铜，不会造成铜残留，避免对所得的联芳基膦化合物后续参与催化C-X键成键反应时造成不利影响。且该制备方法底物普适性良好，对于卤素等吸电子取代、烷氧基等给电子取代的底物都能顺利发生反应，且反应位点邻位可以存在异丙基、异丙氧基等较大位阻的基团，不会影响反应的进行。特定类型的膦配体的选用对于实现本发明的技术方案而言是至关重要的，除此之外，发明人还选取了其他几种常见的膦配体进行尝试，例如三苯基膦、三环己基膦、Xantphos、DIPPF等，但反应均不能顺利发生，反应收率很低，甚至完全不反应。
在一些实施方式中，反应温度例如可以是85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃或115℃，优选地，反应温度为110℃。合适的反应温度能使反应彻底进行，且不会导致副反应的发生。
在一些实施方式中，R1~R9每次出现，分别独立地选自-H、-D、-NMe2、-NO2、-CF3、卤素基、未取代的C1~C6烷基或烷氧基、未取代或R14取代的C6~C10芳基或芳氧基；
R14每次出现，独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基或甲氧基。
在一些实施方式中，R1~R9每次出现，分别独立地选自-H、-NMe2、-F、-Cl、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、苯基或甲氧基取代的苯基。
在一些实施方式中，卤代联芳基化合物具有式I-1~I-23任一项所示的结构：
在一些实施方式中，R10~R11每次出现，分别独立地选自金刚烷基、未取代的C1~C6烷基、未取代的C3~C6环烷基、未取代或至少一个R14取代的C6~C10芳基、未取代或至少一个R15取代的C3~C10杂芳基；
R14~R15每次出现，分别独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基或甲氧基。
在一些实施方式中，R10~R11每次出现，分别独立地选自金刚烷基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基或呋喃基。
在一些实施方式中，二烃基膦选自二异丙基膦、二叔丁基膦、二环己基膦、二金刚烷基膦、二苯基膦以及二呋喃基膦中的一种或多种。
在一些实施方式中，联芳基膦化合物具有式III-1~III-15任一项所示的结构：
在一些实施方式中，钯盐为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(DBA)3）以及双三苯基膦二氯化钯中的一种或多种。优选地，钯盐为醋酸钯。醋酸钯能在兼顾催化效率的前提下，将生产成本控制到更低。
在一些实施方式中，碱为叔丁醇钠、甲醇钠以及碳酸铯中的一种或多种。优选地，碱为叔丁醇钠，叔丁醇钠具备更合适的碱性，使反应能以更高的收率进行转化。
在一些实施方式中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环以及四氢呋喃中的一种或多种。优选地，溶剂为DMF、甲苯以及二甲苯中的一种或多种。由于DMF后处理时需要引入大量的水，增大了废液量，而二甲苯价格较甲苯略贵，因此，综合多方面考量，最优溶剂选用甲苯。
在一些实施方式中，钯盐的物质的量为卤代联芳基化合物的物质的量的1%~4%。优选地，钯盐的物质的量为卤代联芳基化合物的物质的量的2%~3%。合适的催化剂用量能够使反应具备高收率，同时兼顾生产成本。
在一些实施方式中，钯盐与膦配体的物质的量之比为1 : (1~2.5)。优选地，钯盐与膦配体的物质的量之比为1 : (1.5~2)。合适的膦配体用量能够进一步提升反应产率。
在一些实施方式中，卤代联芳基化合物与二烃基膦的物质的量之比为1 : (1.0~1.5)。可选地，卤代联芳基化合物与二烃基膦的物质的量之比例如还可以是1 : 1.2或1 :1.4。
在一些实施方式中，卤代联芳基化合物与碱的物质的量之比为1 : (1~2)。可选地，卤代联芳基化合物与碱的物质的量之比例如还可以是1 : 1.2、1 : 1.4、1 : 1.6或1 :1.8。
在一些实施方式中，联芳基膦化合物的制备方法包括以下步骤：
非反应性气体氛围、20℃~30℃条件下，将卤代联芳基化合物、钯盐、膦配体、碱以及溶剂混合，搅拌25 min ~ 35 min，然后加入二烃基膦，升温至80℃~120℃进行反应。
优选地，联芳基膦化合物的制备方法包括以下步骤：
非反应性气体氛围、25℃条件下，将卤代联芳基化合物、钯盐、膦配体、碱以及溶剂混合，搅拌30 min，然后加入二烃基膦，升温至110℃进行反应。
可以理解，本发明采用的卤代联芳基化合物原料可以是市售来源，也可以自己合成，例如，可以通过以下方法制备：
一种卤代联芳基化合物的制备方法，其包括以下步骤：
非反应性气体氛围下，将二卤代芳基化合物、芳基格氏试剂、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、碱以及溶剂混合，然后在50℃~75℃条件下反应；
二卤代芳基化合物具有式IV所示的结构，芳基格氏试剂具有式V所示的结构，所述卤代联芳基化合物具有式I所示的结构：
其中，X每次出现，分别独立地选自-Br或-I；
R1~R9每次出现，分别独立地选自-H、-D、-NMe2、-NO2、-CF3、卤素基、未取代或至少一个R16取代的C1~C10烷基或烷氧基、未取代或至少一个R17取代的C3~C6环烷基、未取代或至少一个R18取代的C6~C20芳基或芳氧基、未取代或至少一个R19取代的C3~C10杂芳基；
R16~R19每次出现，分别独立地选自-D、-NMe2、-NO2、-CF3、卤素基、甲基、乙基、甲氧基、环己基或苯基。
通过特别选用[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯（Pd-PEPPSI-IPr）作为催化剂，能够使得二卤代芳基化合物和芳基格氏试剂的C-C偶联反应在较温和的50℃~75℃条件下反应，无需传统技术中的-78℃的苛刻条件；且能高选择性地仅发生单取代反应，从而大大降低副反应的发生，以更高的收率制得卤代联芳基化合物目标产物。且该制备方法底物普适性良好，对于卤素等吸电子取代、烷氧基等给电子取代的底物都能顺利发生反应，且反应位点邻位可以存在异丙基、异丙氧基等较大位阻的基团，不会影响反应的进行。Pd-PEPPSI-IPr的选用对于实现本发明的技术方案而言是至关重要的，除此之外，发明人还选取了其他几种常见的钯催化剂进行尝试，如Pd(DPPF)Cl2、[PdCl(allyl)]2、Pd(dba)2以及Pd(PPh3)4，但均不能顺利催化反应，反应收率很低，甚至完全不反应。
在一些实施方式中，反应温度例如可以是55℃、60℃、65℃或70℃，优选地，反应温度为70℃。合适的反应温度能使反应彻底进行，且不会导致副反应的发生。
在一些实施方式中，R1~R9每次出现，分别独立地选自-H、-D、-NMe2、-NO2、-CF3、卤素基、未取代的C1~C6烷基或烷氧基、未取代或R18取代的C6~C10芳基或芳氧基。
在一些实施方式中，R18每次出现，独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基或甲氧基。
在一些实施方式中，R1~R9每次出现，分别独立地选自-H、-NMe2、-F、-Cl、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、苯基或甲氧基取代的苯基。
在一些实施方式中，二卤代芳基化合物具有式IV-1~IV-8任一项所示的结构：
在一些实施方式中，芳基格氏试剂具有式V-1~V-19任一项所示的结构：
在一些实施方式中，碱为叔丁醇钠、甲醇钠以及碳酸铯中的一种或多种。优选地，碱为叔丁醇钠，叔丁醇钠具备更合适的碱性，使反应能以更高的收率进行转化。
在一些实施方式中，溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及乙醚中的一种或多种。优选地，溶剂为四氢呋喃，由于芳基格氏试剂的溶剂通常为四氢呋喃，此处采用四氢呋喃，不仅能使得反应收率更高，且保证了反应体系溶剂的统一，能有效避免混合溶剂共沸和难以回收的问题。
在一些实施方式中，[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯的物质的量为二卤代芳基化合物的物质的量的1%~4%。优选地，[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯的物质的量为二卤代芳基化合物的物质的量的2%~3%。合适的催化剂用量能够使反应具备高收率，同时兼顾生产成本。
在一些实施方式中，二卤代芳基化合物与芳基格氏试剂的物质的量之比为1 :(1.05~1.5)。优选地，二卤代芳基化合物与芳基格氏试剂的物质的量之比为1 : (1.2~1.4)。进一步优选地，二卤代芳基化合物与芳基格氏试剂的物质的量之比为1 : 1.3。合适的芳基格氏试剂用量能使二卤代芳基化合物更彻底地转化，同时兼顾成本和后处理易操作性。
在一些实施方式中，二卤代芳基化合物与碱的物质的量之比为1 : (1~2)。可选地，二卤代芳基化合物与碱的物质的量之比例如还可以是1 : 1.2、1 : 1.4、1 : 1.6或1 :1.8。
在一些实施方式中，卤代联芳基化合物的制备方法包括以下步骤：
非反应性气体氛围、20℃~30℃条件下，将二卤代芳基化合物、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、碱以及溶剂混合，搅拌25 min ~ 35 min，然后加入芳基格氏试剂，升温至50℃~75℃进行反应。
优选地，卤代联芳基化合物的制备方法包括以下步骤：
非反应性气体氛围、25℃条件下，将二卤代芳基化合物、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、碱以及溶剂混合，搅拌30 min，然后加入芳基格氏试剂，升温至70℃进行反应。
可以理解，可以采用本领域公知的任何手段对本发明中的任何反应进程进行监测，例如，可以通过薄层层析色谱（TLC）对反应进行监测，原料消失后，即可以停止反应。
可以理解，可以采用本领域公知的手段对本发明中的任何反应体系进行后处理，例如：待反应体系停止反应并冷却至室温后，向反应体系中加入水，分液，保留有机相，采用乙酸乙酯或二氯甲烷等有机溶剂对水相进行一次或多次萃取，然后合并所有有机相，采用饱和食盐水进行洗涤，然后用无水硫酸钠等干燥剂进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，再通过柱层析对反应产物进行分离提纯。
以下结合具体实施例和对比例对本发明做进一步详细的说明。以下具体实施例中未写明的实验参数，优先参考本申请文件中给出的指引，还可以参考本领域的实验手册或本领域已知的其它实验方法，或者参考厂商推荐的实验条件。可理解，以下实施例所用的仪器和原料较为具体，在其他具体实施例中，可不限于此；本发明说明书实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明说明书实施例公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化学化工领域公知的质量单位。
实施例1
（1）卤代联芳基化合物的制备
Ar氛围下，向800 mL THF中加入1,4-二甲氧基-2,3-二溴苯（编号IV-4, 30 g,1.0 eq)、Pd-PEPPSI-IPr催化剂（1.38 g，2 mol%）以及tBuONa（14.61 g，1.5 eq），室温搅拌30min；然后缓慢加入2,4,6-三异丙基苯溴化镁格氏试剂（编号V-8, 1.3 eq），升温至70℃，TLC监测反应完全，停止反应冷却至室温；
向反应体系中缓慢加入500 mL水，分液并保留有机相，水相用乙酸乙酯萃取（300mL×3），合并所有有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤（1 L×1），无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析提纯，得到编号为I-12的目标产物，为37.8 g白色固体，产率89%；
I-12核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 (s, 2H), 6.89 (d, 1H),6.85 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (septet, 1H), 2.40 (septet,2H), 1.31 (d, 6H), 1.14 (d, 6H), 1.01 (d,6H)。
（2）联芳基膦化合物的制备
Ar氛围下，于100 mL甲苯中加入步骤（1）中制得的编号为I-12的化合物（5g，1.0eq)、Pd(OAc)2（0.0535g，2mol%）、tBu-Xantphos(0.2378g，4mol%)以及tBuONa（1.38g，1.2eq），室温搅拌30min；然后加入二环己基膦（2.84g，1.2eq），升温至110℃，反应24 h；TLC监测反应完全，停止反应冷却至室温；
反应液中加入50 mL水，分液，水相EA萃取（50 mL×3），合并所有有机相，饱和氯化钠溶液洗涤（200 mL×1），无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，甲醇析晶得到编号III-2的白色固体5.82g，产率91%；
III-2核磁数据：1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：6.96 (s, 2H), 6.85 (d, J =12.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.93(septet, J = 9.3 Hz, 1H), 2.42 (septet, J = 9.3 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.82 –1.60 (m, 8H), 1.41 – 0.90 (m, 12H), 1.31 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 1.16 (d, J =9.3 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 9.3 Hz, 6H) ppm；
31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ: -1.62 ppm。
实施例2~22
与实施例1基本一致，区别在于，部分反应条件不同，例如，采用的膦配体种类不同、钯盐用量不同、膦配体用量不同、碱的种类不同、溶剂的种类或反应温度不同，详见表1：
表1
分析表1的数据，从实施例1~7可知，合适的膦配体种类的选用对实现反应的顺利发生有着决定性的影响，tBu-Xantphos能以91%的高收率参与催化反应，DPPF也能达到65%的收率，而其他常见的膦配体，或是完全不能反应（如实施例2和7），或是产率很低。从实施例1、8~14可知，较高的催化剂用量或较高的配体用量都能提升反应产率，基于成本和产率的综合考虑，钯盐用量为2mol%、膦配体用量为4mol%时最佳。从实施例1、15~18可知，碱的种类对于反应也有着决定性影响，三乙胺和氢氧化钠几乎不能使得反应发生，碳酸铯作为碱时，产率也有明显下降。从实施例1、19~22可知，合适的溶剂和反应温度也是促使反应顺利发生并取得较高产率的重要因素。
实施例23
与实施例1基本相同，区别在于，步骤（2）中，卤代联芳基化合物原料的编号为I-19，采用二环己基膦，目标产物的编号为III-5，产率为74%；
III-5核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.54 (d, 1H, J = 9.2 Hz),7.42-7.24 (m, 4H), 7.08-6.93 (m, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.97-0.68 (m, 21H)；
31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ：-8.7。
实施例24
与实施例1基本相同，区别在于，步骤（2）中，卤代联芳基化合物原料的编号为I-12，采用二叔丁基膦，目标产物的编号为III-7，产率为75%；
III-7核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：6.98 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.96 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.51 (septet, J=6.6 Hz, 2H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.23 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 6H)；
31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ：34.56。
实施例25
与实施例1基本相同，区别在于，步骤（2）中，卤代联芳基化合物原料的编号为I-12，采用二金刚烷基膦，目标产物的编号为III-15，产率为70%；
III-15核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：6.94 (s, 2H), 6.85 (q, J =8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.85 (m,18 H), 1.63 (s, 12H), 1.31 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 8.0 Hz, 6H),0.91 (d, J = 8.0 Hz, 6H)；
31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ：37.3。
实施例26
与实施例1基本相同，区别在于，步骤（2）中，卤代联芳基化合物原料的编号为I-11，采用二苯基膦，目标产物的编号为III-13，产率为84%；
III-13核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.45 – 7.10 (m, 14H, ArH),6.97 (s, 2H, ArH), 2.92 (septet, J= 9.2Hz, 1H , ArCH), 2.36 (septet, J= 9.1Hz, 2H, ArCH), 1.29 (d, J= 9.2Hz, 6H , CH3), 0.96 (d, J=9.1 Hz, 6H, CH3),0.81 (d, J=9.2Hz, 6H , CH3)；
31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ ：-18.1。
实施例27
与实施例1基本相同，区别在于，步骤（2）中，卤代联芳基化合物原料的编号为I-1，采用二呋喃基膦，目标产物的编号为III-14，产率为65%；
III-14核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：6.22 (quint, J = 2.3Hz, 2H),6.42 (m, 2H), 7.08-7.27 (m, 9H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H) ppm；
31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ：-55.1 ppm。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种联芳基膦化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
非反应性气体氛围下，将卤代联芳基化合物、二烃基膦、钯盐、膦配体、碱以及溶剂混合，然后在80℃~120℃条件下反应；
其中，所述卤代联芳基化合物为
，且所述二烃基膦为二环己基膦，所
述联芳基膦化合物为
；或，所述卤代联芳基化合物为
，
且所述二烃基膦为二苯基膦，所述联芳基膦化合物为
；
所述膦配体为4,5-二(二-叔丁基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；
所述碱为叔丁醇钠；
所述溶剂为甲苯、二甲苯以及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯盐为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯以及双三苯基膦二氯化钯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯盐的物质的量为所述卤代联芳基化合物的物质的量的1%~4%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯盐与所述膦配体的物质的量之比为1 : (1~2.5)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯盐的物质的量为所述卤代联芳基化合物的物质的量的2%~3%。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯盐与所述膦配体的物质的量之比为1 : (1.5~2)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代联芳基化合物与所述二烃基膦的物质的量之比为1 : (1.0~1.5)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代联芳基化合物与所述碱的物质的量之比为1 : (1~2)。
9.根据权利要求1~8任一项所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
非反应性气体氛围、20℃~30℃条件下，将所述卤代联芳基化合物、所述钯盐、所述膦配体、所述碱以及所述溶剂混合，搅拌25 min ~ 35 min，然后加入所述二烃基膦，升温至80℃~120℃进行反应。
10.根据权利要求1~8任一项所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
非反应性气体氛围、25℃条件下，将所述卤代联芳基化合物、所述钯盐、所述膦配体、所述碱以及所述溶剂混合，搅拌30 min，然后加入所述二烃基膦，升温至110℃进行反应。
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