RO118586B1 - Procedeu pentru obtinerea unui derivat de triazoliltriptamina si intermediar pentru realizarea acestuia - Google Patents
Procedeu pentru obtinerea unui derivat de triazoliltriptamina si intermediar pentru realizarea acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- RO118586B1 RO118586B1 RO96-02190A RO9602190A RO118586B1 RO 118586 B1 RO118586 B1 RO 118586B1 RO 9602190 A RO9602190 A RO 9602190A RO 118586 B1 RO118586 B1 RO 118586B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- formula
- derivative
- palladium
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- -1 alkylsulphonyl chloride Chemical compound 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical group C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXWBRTKSGCYLQS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanol Chemical group C1=C2C(CCO)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 WXWBRTKSGCYLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical group [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 2
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 3
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 claims 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N n-iodoaniline Chemical class INC1=CC=CC=C1 RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 abstract description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000004001 serotonin 1D antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 15
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 3
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical class OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- FAJPDCOAVIOZDR-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-(2h-triazol-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(I)C(N)=CC=C1CC1=CNN=N1 FAJPDCOAVIOZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N tryptophol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=CNC2=C1 MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPRGDKNJYQULU-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(trimethyl)silane Chemical compound C1=CC=C2NC([Si](C)(C)C)=CC2=C1 ISPRGDKNJYQULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBWOGMDDIRKHV-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-triazol-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CNN=N1 APBWOGMDDIRKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZSIKUVPDWILZ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-ethyl-1,2,4-triazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCC1=NN=CN1C1=CC=C(NC=C2CCCCN(C)C)C2=C1 DQZSIKUVPDWILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFNEMCYFOJAGR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2h-triazole Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CNN=N1 KUFNEMCYFOJAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BORARTCLAVHMNX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-methylnonane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCC(C)C BORARTCLAVHMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-yl acetate Chemical compound CCCCCCC.CC(C)OC(C)=O LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VCYKJCWZSYTCAR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]propan-1-amine Chemical compound C1=C2C(CCCN(CC)CC)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 VCYKJCWZSYTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRAIPUIUVOJQAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[5-[(5-methyltetrazol-1-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]propan-1-amine Chemical compound C1=C2C(CCCN(CC)CC)=CNC2=CC=C1CN1N=NN=C1C LRAIPUIUVOJQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUKVNOFJCPIJZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diiodoaniline Chemical compound IN(I)C1=CC=CC=C1 KJUKVNOFJCPIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELUNNXYYCMUOG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]methanamine Chemical compound C1=C2C(CN(C)C)=CNC2=CC=C1N1C=NN=C1 GELUNNXYYCMUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOXMBPLNVLFTJF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[5-(1,2,4-triazol-4-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]methanamine Chemical compound C1=C2C(CN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NN=C1 HOXMBPLNVLFTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAUOQJATNZVEKX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[5-[(5-methyltetrazol-1-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]methanamine Chemical compound C1=C2C(CN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1N=NN=C1C ZAUOQJATNZVEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZOWVJLDMGXED-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]propan-1-amine Chemical compound C1=C2C(CCCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NN=C1 STZOWVJLDMGXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLWIBPBOJFTBM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[5-[(3-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]butan-1-amine Chemical compound C1=C2C(CCCCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NN=C1C AQLWIBPBOJFTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUVMJLMCDCJGT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[5-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]butan-1-amine Chemical compound C1=C2C(CCCCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1N=NC(C)=N1 SYUVMJLMCDCJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANFTMKSPGJURU-UHFFFAOYSA-N n-iodo-4-(2h-triazol-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(NI)=CC=C1C1=CNN=N1 PANFTMKSPGJURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-1-ol Chemical compound OCCCC#C CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Abstract
Inventia descrie un procedeu de obtinere a unui derivat de triazoliltriptamina: si un intermediar pentru realizarea acestuia: Procedeul consta din urmatoarele etape: obtinerea unui derivat de iodanilina pornind de la un derivat de 1,2,4-triazol; contactarea derivatului de iodanilina substituit cu un 1-alchinol protejat; tratarea derivatului de triptamina obtinut anterior cu un acid slab si contactarea derivatului obtinut cu o clorura de alchilsulfonil si o dialchilamina C1-C4, obtinandu-se derivatul cu formula I. Procedeul se realizeaza la temperatura inalta (100 degree C), intr-un solvent inert si in prezenta unui acceptor de protoni. Derivatul de triazoliltriptamina obtinut, ca si sarea acestuia, este un antagonist de receptor 5-HT1D, fiind utilizat in tratamentul migrenelor.
Description
Invenția se referă la un procedeu pentru obținerea unui derivat de triazoliltriptamină substituit în poziția 5 a heterociclului care este activ din punct de vedere terapeutic în combaterea migrenelor. Invenția se referă, de asemenea, și la un intermediar utilizat la realizarea acestui procedeu.
Au fost studiate și elucidate procesele complexe, fiziologice și fiziopatologice ale serotoninei (5-hidroxitriptaminei, 5-HT) ca neurotransmițător. Se știe că la nivel cerebral serotonina are acțiune vasoconstrictoare, manifestând proprietăți benefice în terapia migrenei. Potențialul său ca agent farmaceutic este totuși limitat datorită metabolismului său rapid in vivo. în ultimii ani s-a făcut un efort extensiv în scopul dezvoltării N,N-dialchiltriptaminelor ca antagoniști ai receptorului 5-HT10 în sensul obținerii activității și a selectivității dorite în tratamentul migrenei. Sumatriptanul este primul din această clasă de medicamente aprobat în acest scop.
în brevetul US 5298520 este descris compusul MK-0462 ( Merck & Co), care este un antagonist de receptor 5-HT1D eficace, ceea ce s-a demonstrat prin studii clinice.
în general, această clasă de compuși se obține prin reacția îndoi Fisher prin care se obțin structuri de Ν,Ν-dimetiltriptamină. Aplicarea acestei metodologii la sinteza compusului MK-0462, este ineficientă și decurge cu randamente scăzute datorită instabilității porțiunii de benziltriazol în condițiile de reacție care în general, conduc la polimerizarea porțiunii de triazol cu producerea de oligomeri. Ceea ce se dorește în acest domeniu este o metodă cu eficiență ridicată pentru prepararea Ν,Ν-dimetiltriptaminei, ( MK-0462) (1), care să elimine tendința nedorită de polimerizare a triazolului.
Larock R. C; Yum, E. K în J. Am. Chem. Soc, 1991,113, 6689, au arătat că cuplarea derivaților de iodoanilină cu o acetilenă internă folosind catalizatori de platină conduce la indoli 2,3-disubstituiți cu randamente bune până la excelente.
în brevetul EP 548831, s-a demonstrat de asemenea, aceasta pentru derivații 4pirimidinil și piridinil ai indol-3-il-alchilpiperazinelor. în alte publicații este descrisă tehnoligia sintezei pirolilor heterocondensați și triptofanilor. Toate aceste metode necesită trifenilfosfină ca parte a sistemului catalitic care prezintă un risc major pentru mediul înconjurător.
Procedeul pentru obținerea unui derivat de triazoliltriptamină cu formula generală V:
(V)
R0118586 Β1 plecînd de la un compus cu formula la:
conform invenției elimină dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că, constă din următoarele etape:
a) reacția compusului cu formula la cu un reactiv de iodurare, formându-se un derivat de iodoanilină cu formula I: 65
b) contactarea derivatului de iodoanilină cu formula I cu un compus cu formula generală II:
OR1 k
în care, R1 este H sau o grupare hidroxi protectoare aleasă dintre : ligandul silii SiRa3, în care, fiecare Ra este în mod independent ales dintre alchil C, - C4 liniar sau ramificat sau fenil și tetrahidropiranil și R2 reprezintă SiRa 3 în care fiecare Raeste definit mai sus, obținându-se un compus cu formula generală III, în care R1 și R2 au semnificațiile menționate: 90
(ΠΙ)
RO 118586 Β1
c) tratarea compusului cu formula III cu un acid slab pentru a se forma un compus cu formula IV:
(IV)
d) contactarea compusului cu formula IV inițial cu o clorură de alchilsulfonil apoi cu o dialchil (C, - C4) amină, obținându-se compusul cu formula V definit mai sus.
Avantajele procedeului, conform invenției, constau în aceea că nu este necesară utilizarea trifenilfosfinei și a clorurii de tetrabutilamoniu și clorurii de litiu, eliminându-se în același timp tendința de polimerizare a triazolilului așa cum se întâmplă în sinteza îndoi Fisher. Se obțin astfel randamente superioare printr-o cuplare/ciclizare catalizată de paladiu a unui 3-iodo-4-aminobenziltriazol cu un derivat de butinol, protejat adecvat, cu obținerea triptofolului corespunzător urmată de conversia porțiunii hidroxietil la un dimetilaminoetil.
în general, procedeul poate fi utilizat pentru prepararea triptaminelor 5-substituite, în care substituientul din poziția 5 este triazolil, triazolilmetil, imidazolil, imidazolilmetil, tetrazolil sau tetrazolilmetil.
Procedeul, conform invenției, cuprinde etapa de contactare a unui compus cu formula generală I cu un compus cu formula generală II, pentru a forma un compus cu formula generală III:
RO 118586 Β1
Acest procedeu este efectuat într-un solvent organic inert, uscat, pentru structurile
I și II, la o temperatură cuprinsă între 70 și 120°C, în prezența unui catalizator de paladiu, 150 solubil în solventul respectiv, prezent într-o cantitate de 0,5 până la 5 % moli, în raport cu
I și în prezența unui compus organic sau a unei amine organice care funcționează ca un acceptor de protoni, de exemplu, un agent de eliminare a acidului și care nu reacționează chimic cu catalizatorul, în care; X, și X2 reprezintă independent atomi de azot sau carbon în ciclu; halo reprezintă Br sau I ; n este un număr întreg egal cu 0 sau 1; p este un număr 155 întreg cuprins între 1 și 4; R3 este H sau alchil C, - C4, linear sau ramificat; R1 este H sau un radical care funcționează ca o grupă protectoare pentru hidroxi, care este scindabilă, în hidrolize acide blânde, de exemplu, prin contactare cu un amestec de HCI/MeOH,de exemplu, 1 :1 2N HCI/MeOH, la 0 - 30°C; R2 este un radical care funcționează ca o grupare protectoare pentru atomul de carbon terminal acetilenic și care este îndepărtată prin hidro- 160 liză acidă blândă, de exemplu, prin contactare cu un amestec de HCI/MeOH, de exemplu, :1 2N HCI/MeOH la 0 - 30°C.
Sinteza compusului MK - 462 (1) este ilustrată în schema 1 care urmează:
165
Schema 1
MK-462 (1)
170
175
180
185
190
Un element cheie al sintezei este producerea precursorului de triptofol 7, care poate fi preparat prin cuplarea 3-iodo-4-aminobenziltriazolului 3 cu un derivat de butinol, protejat convenabil 5.
Condiții de reacție : a) ICI, CaCO3, MeOH-H2O ; b) 2 mol % Pd ( OAc )2, Na2CO3, DMF, 100°C; c) MeOH - HCI; d) i. MsCI, Et3N, THF; ii.40 % HNMe2 ; e) Acid benzoic, 195 izopropanol, RT.
RO 118586 Β1
Sinteza compusului MK-462 (1) începe cu prepararea iodoanilinei 3. 4-aminobenziltriazolul 2 este disponibil în 3 etape din bromura de 4-nitrobenzil și 4-amino -1,2,4 triazol cu un randament mai mare de 90 % utilizând un procedeu cunoscut în literatură dar modificat. Prin reacția compusului 2 cu monoclorură de iod în prezență de CaCO3 în soluție apoasă de metanol se obține 4 - triazoliliodoanilina 3 cu un randament de 91 % ; o oarecare supraiodurare are loc cu obținere de 1 - 3 % diiodoanilină_4. Supraiodurarea nu este dificil de controlat, deoarece are loc mult mai lent.
Cuprarea/ciclizarea catalizată de paladiu dintre iodoanilina 3 și butinolul 5 s-a observat că are loc ușor cu un randament surprinzător de înalt în absența reactivilor standard necesari - trifenilfosfina, clorură de tetrabutilamoniu și clorură de litiu, și în absența oricărei polimerizări indusă de triazolil.
Reacția de cuplare dintre iodoanilina 3 și diferiți derivați de 3 - butin -1 - ol a fost studiată în detaliu. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos. Pentru a preveni cuplarea la atomul de carbon terminal al acetilenei este necesară protejarea cu silii. Grupările silii au fost încorporate prin formarea di - anionului cu BuLi urmată de tratare în condiții blânde cu 2 echivalenți de clorură de silii. In cazul TBDMS - alchină protejată (terț - butii dimetilsilil), bis - sililarea, în mod neprevăzut, nu duce la completare ; mai degrabă rezultă un amestec 1 : 1 de 5d și 5e . S-a găsit că o protecție alternativă s-ar putea efectua prin hidroliză selectivă a grupării O - silii; de exemplu, 5a a fost transformat în compusul 5b cu randament cantitativ, utilizând soluție apoasă diluată de HCI în metanol. Gruparea hidroxi a compusului 5c poate fi apoi protejată cu grupa TBDMS sau THP pentru se obține, respectiv, alchinele 5f și 5g, cu randamente cantitative.
Tabelul 1
Efectul protecției butinolului asupra randamentului de cuplare1
| înregistrare | Acetilene | Randamente indoli |
| 1 | 5a R1, R2 = SiEt3 (TES ) | 6a + 6b (80 %) |
| 2 | 5b R1 = H, R2 = SiEt3 | 6b (74 %) |
| 3 | 5c R1 = H, R2 = SiMe3 | 6c (56 % ) |
| 4 | 5d R1, R2 = TBDMS | 6d (78 %) |
| 5 | 5e R1 = H, R2 = TBDMS | 6e (60 %) |
| 6 | 5f R1 = TBDMS, R2 = TMS | 6f ( 77 % ) |
| 7 | 5g R1 = THP, R2 = TMS | 6g(79 %) |
Condiții1 :
mol % Pd(OAc)2, Na2CO3, DMF, 100°C; Raport 3/5=1 :1,05 -1,2. Me = metil, Et = etil, TBDMS = terț - butildimetilsilil, TMS = trimetilsilil, TES = trietilsilil, THP = tetrahidropiranil.
Derivatul cel mai simplu 5c cuplează cu iodoanilina 3 pentru a se obține 2 - TMS indolul 6c cu un randament de 56 %. Se formează de asemenea, regioizomerul nedorit, 9 într-o concentrație de 5 %. Se formează de asemenea, și alte impurități nedorite. Se presupune că gruparea TMS este responsabilă de formarea acestor compuși secundari și de randamentele scăzute obținute. Autorii au observat că grupările cele mai stabile TES și
RO 118586 Β1
TBDMS pe alchină dau respectiv indolii 6a și 6d, cu randamente mai mari, (înregistrările 1 240 și 4). Deși, protecția la atomul de carbon, mai stabilă, duce la rezultate mai bune, TBDMS butina voluminoasă cuplează considerabil mai lent. Astfel s-a găsit că TES este în special, utilizat ca grupare de protecție în această sinteză specifică, deoarece conferă stabilitate și o viteză convenabilă.
Structura 1 245
I
t
H
250
255
Desililarea indolilor combinați 6a și 6b în MeOH - HCI conduce la formarea de triptofol 7 cu un randament, în general, de 70 - 80 % după prelucrare și cristalizare, (Schema
1). Desililarea indolilor 2 - sililați poate fi efectuată cu alți acizi, cum sunt acizii alcanoici, AICI3, acidul metansulfonic și alți acizi sulfonici. S-a găsit că sistemul MeOH-HCI este în mod sigur mai utilizabil și convenabil pentru a fi folosit din punct de vedere al mediului încon- 260 jurător. Transformarea compușilor 3 și 5a în compusul 7 este realizată direct, fără izolarea compusului 6. în timpul cristalizării compusului 7, regioizomerul 9, (6 %) este separat în lichidul mumă.
Conversia triptofolului 7 la compusul MK-0462 (1) implică formarea de mezilat din triptofol 7 urmată de înlocuirea dimetilaminei pentru a se obține MK-0462 ca bază liberă_8, 265 cu un randament de 79 %. Autorii au descoperit că mezilatul este înclinat spre polimerizare prin alchilare intermoleculară cu formare de triazol. în acest sens, mezilatul este tratat direct cu 40 % dimetilamină. Triptamina izolată este apoi purificată prin adăugarea unei soluții de acid benzoic la baza liberă pentru a se obține compusul MK-0462 ca o sare de benzoat cu un randament de 95 %. 270
Această nouă cale de sintetizare a MK-0462 caracterizată de cuplarea catalizată de paladiu a iodoanilinei 3 cu bis-TES-butinolul 5a pentru a forma ciclul de îndoi este un proces eficient în ciuda formării unor impurități și nu necesită purificări cromatografice în contrast cu sinteza îndoi Fisher standard. Toți compușii au fost analizați prin 1H RMN, 13C RMN și analiză elementară. Date selective (1H RMN la 250 MHz, 13C RMN la 62,5 MHz): 275 îndoi 6b : 1H RMN ( CDCI3) δ 0,90 ( m, 15 H ), 1,60 (t, J = 5,2 Hz, 1H ), 3,09 (t,J =
7,9 Hz, 2H), 3,85 (dt, J = 7,9, 5,2Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,10 (dd, J =8,3, 1,4 Hz,1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d,J =1,4Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (s,1H), 8,10 (s,1H); 13C RMN (MeOH-d4 ) δ 152,1, 144,5, 140,5, 134,0, 130,3, 126,2, 123,0, 122,3, 119,9, 112,7, 64,5,
55,3, 30,9, 7,9, 4,6; Analiza: calculat pentru C19H27N5OSi: C= 64,18, H= 7,66, N= 15,76; 280 găsit: C= 63,81, H= 7,87, N=16,15.
Triptofol 7 : punct topire 131 - 132°C; 1H RMN (DMSO - d6) δ 2,81 (t,J=7, 4Hz, 2H),
3,63 (dt,J=7,4, 5,3 Hz, 2H), 4,65 (t,J=5,3Hz, 1H), 5,43 (s,2H), 7,00 (dd,J=8,4, 1,4Hz, 1H), 7,15(d,J=2,0Hz,1H), 7,51(s,1H), 7,94 (s,1H), 8,62 (s,1H), 10,85 (s,1H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 151,3, 143,6, 135,7, 127,3, 125,8, 123,6, 121,1, 118,3, 111,7, 111,4, 61,5, 53,0, 28,7. 285
Analiza: calculat pentru C13H14N4O: C= 64,44; H= 5,82; N= 23,12; găsit: C= 64,38; H= 5,85;
N= 23,28.
RO 118586 Β1
Triptamină 8 : punct topire 120 -121°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,34 (s, 6H), 2,36 (m,
2H), 2,93 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,56 (s,1H), 7,97 (s,
1H), 7,99 (s, 1H), 8,49 (s, 1H); 13C RMN (CDCIJ 151,7, 142,8, 136,4, 127,7, 124,5, 123,1,
121,9, 119,1, 113,9,112,0, 60,2, 54,6, 45,3, 23,5; Analiza: calculat pentru C15H19N5: C=
66,89, H= 7,11, N= 26,00; găsit: C= 66,89; H= 7,20, N= 26,04.
Sinteza specifică, descrisă mai sus, a compusului MK-462 poate fi extinsă la alți compuși analogi activi, care conțin un imidazol, triazol sau tetrazol atașat la poziția 5 a indolului la un atom de azot al ciclului, la o grupă metilen sau atașat direct în poziția 5 a ciclului de îndoi așa cum se ilustrează în schema următoare:
Schemă:
II (II)
(III)
RO 118586 Β1
330
335
(CH2)pN(C 1*04)2
340
345 în etapa de început a procesului, compusul cu structura I -a reacționează cu un agent de halogenare pentru a forma compusul cu structura I la o temperatură de - 10 până la 10°C, într-un solvent convenabil și în prezența unui acceptor de protoni adecvat. 350
Agentul de halogenare poate fi, de exemplu, monoclorura de iod, N-iodo-succinimida, N-bromsuccinimida etc. Termenul “ halo” folosit se referă la Br sau I.
Valorile pentru n sunt 0,1 și pentru p sunt 1,2, 3 și 4. Solventul în această etapă poate fi MeOH, MeOH-H2O, EtOH, THF-H2O, CH2CI2 și alții. Un solvent preferat este MeOH-H2O 95 %. 355
Acceptorii de protoni care pot fi utilizați includ: CaCO3, K2CO3, Na2CC^, I4CO3, LiOH, KOH, NaOH, NaHCO3, etc. Când se utilizează N-bromosuccinimida sau N-iodosuccinimida nu este necesar un acceptor de protoni separat.
Condițiile de reacție pentru etapa de halogenare sunt: solvent, MeOH-H2O (95 %), o temperatură de aproximativ 0°C, în timp ce reacția este efectuată la presiunea atmosfe- 360 rică, sub atmosferă inertă, de exemplu N2 uscat, în prezență de carbonat de calciu. Compusul cu structura II, este 1-alchinol protejat, care se prepară prin reacția 1-alchinolului inițial Ila, ales dintre 2-propin-1-ol (alcool propargilic), 3-butin-1-ol, 4-pentin-1-ol și 5-hexin-1oll:
365 (Ha) (II) când p=l-4
370 într-un eter ca solvent organic, inert, convenabil, de exemplu, tetrahidrofuran, dioxan, dietileter, 1,2-dimetoxietan, etc., sub o atmosferă uscată, de exemplu N2 uscat, la o temperatură de -50°C până la -10°C, cu un mic exces de n-butillîtiu, de 2,1 mol per mol de alchinol, un timp suficient, de exemplu 2-8 h pentru a fi completă generarea antonului de dilitiu al alchinolului. Apoi gruparea de protecție este atașată prin adăugarea unui precursor, de exemplu, 375 clortrimetilsilan, de asemenea, într-un mic exces de circa 2,1 mol per mol de dianion de litiu al alchinolului urmată de agitarea timp de 1 - 4 h, pentru completarea reacției. Masa de reacție este prelucrată prin procedee cunoscute, pentru a se obține alchinolul II diprotejat.
R0118586 Β1
Gruparea de protecție R1 poate fi selectiv îndepărtată prin hidroliză acidă blândă, de exemplu, prin agitare în circa 1 :1 părțLvolume de 2N HCI / MeOH, la sub 30°C, de exemplu, 0-30°C, cu recuperarea produsului. Alcoolul rezultat poate fi selectiv protejat cu o altă grupare de protecție R1, urmând procedeul de protecție descris mai sus, pentru a se obține derivatul II, în care R1 și R2 sunt grupe de protecție diferite.
Agenții de sililare care pot fi utilizați sunt în general, trihidrocarbilsilani halogenați, de exemplu, clortrietilsilan.
Gruparea de protecție tetrahidropiranil, THP, poate fi aplicată utilizând compusul dihidropiran inițial ca un precursor, în prezența unui catalizator acid, de exemplu, pCH3PhSO2OH pentru a transforma alchinolul în eterul THP.
Compusul cu formula I este apoi cuplat cu compusul cu formula II pentru a forma compusul cu formula III, trecând printr-o reacție catalizată de paladiu, într-un solvent organic, inert, conținând un catalizator de paladiu solubil și în prezența unui acceptor de protoni care poate fi o amină aromatică, alchilamină sau bază anorganică, care nu este o otravă pentru catalizator, la o temperatură de 70 până la 120°C.
în compusul cu formula generală III, R3 este alchil - C4 linear sau ramificat, incluzând metil, etil, n-propil, n-butil, sec-butil, izobutil și te/ț-butil.
R1 este H sau o grupă protectoare hidroxi aleasă dintre: ligandul silii, SiR23, în care fiecare R2 este independent ales dintre alchil C1 - C4 linear sau ramificat, fenil și tetrahidropiranil.
Exemple reprezentative de radicali SiR2 3 sunt trimetilsilil, trietilsilil, tributilsilil, trifenilsilil, dimetil-te/ț-butilsilil, dimetil-fenilsilil, difenilmetilsilil, triizopropilsilil etc.
R2 acționează ca o grupă de protecție pentru atomul de carbon terminal acetilenic și are aceiași structură ca SiR2 3, descris mai sus.
R1 și R2, ambii, pot fi îndepărtați prin hidroliză acidă blândă, de exemplu, prin contactare cu un amestec de solvenți 2N HCI/MeOH în raport volumar de 1 :1, la temperatura de 0 - 30°C, timp de 1 - 24 h, pentru a completa îndepărtarea radicalilor R1, R2.
Solventul organic utilizat în etapa de ciclizare/cuplare trebuie să fie unul în care compușii cu formulele generale I și II și catalizatorul de paladiu sunt solubili și compatibili și care este chimic inert în condițiile de reacție. Clasele de solvenți utilizași în această reacție sunt: N,N-di(C1-C4)C1-C2alcanoamide, eteri lineari C4-C8, mono sau dieteri ciclici C4-C6, dialcoxi (Cj-CJetani, hidrocarburi aromatice C6-C10, alcani CrC4 mono sau diclorurați, alchilnitrili sau amestecuri ale acestora.
Solvenții reprezentativi includ: dimetilformamidă, dimetilacetamida, dietileterul, dipropileterul, tetrahidrofuran, dioxan, 1,2-dimetoxietan, benzen, toluen, o-xilen, m-xilen, pxilen, acetonitril, propionitril sau amestecurile lor. Se utilizează o temperatură cuprinsă între 70 și 120°C, de preferință, cuprinsă între 90 și 110°C. în general, reacția este efectuată în atmosferă de azot uscat la presiunea atmosferică. Catalizatorul de paladiu utilizat în reacție poate fi ales dintre: alcanoați de paladiu, acetonați de paladiu, halogenuri de paladiu, halogenuri complexe de paladiu, complecși Pd-benzilidenacetonă și alți compuși de paladiu. Exemple reprezentative sunt : acetat de Pd (II), acetilacetonat de Pd (II), Pd (0) bis dibenzilidenacetonă, bromură de Pd (II), clorură de Pd (II), iodură de Pd (II), sulfat de Pd (II), trifluoroacetat de Pd (II), Pd(ll)CI2-(CH3CN)2 și alți compuși de paladiu. Un catalizator preferat este acetatul de paladiu.
Catalizatorul de paladiu este folosit într-o cantitate de aproximativ 0,5 până la 5 % mol față de iodoanilina I, de preferință, 2 până la 3 % mol catalizator de paladiu față de iodoanilina I. Acceptorul de protoni utilizat în această etapă poate fi un acid organic sau anorganic care acționează ca un acceptor de protoni și care nu este o otravă pentru catalizator. Prin termenul de otravă pentru catalizator se înțelege că nu interacționează cu catalizatorul pentru a-i inhiba acțiunea catalitică și nu împiedică reacția de ciclizare/cuplare dintre compușii cu structura I și II.
RO 118586 Β1
430
Clase adecvate de acceptori de protoni includ alchilamine, amine aromatice, amine heterociclice, carbonați, bicarbonați, bifosfați de metale alcaline din grupa I a tabelului periodic al elementelor și metale alcalino-pământoase din grupa a II a. Compușii reprezentativi sunt: carbonatul de litiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, bicarbonatul de sodiu, bicarbonatul de potasiu, carbonatul de calciu, trietilamină, diizopropiletilamina, piridină, N,Ndimetil-anilina, 4-dimetiaminopiridina etc. îndepărtarea radicalilor de protecție R1 și R2 din compusul cu formula generală III este uzual realizată prin hidroliza acidă blândă fără izolarea separată a compusului cu formula generală III. Când ciclizarea/cuplarea este completă, solvenții sunt, în general, îndepărtați sub presiune redusă. Se adaugă un amestec 1 :1 în volume acid clorhidric 2N și alcool metilic la concentratul compusului III, la temperatura camerei și amestecul este lăsat sub agitare la temperatura de sub 30°C, de exemplu, la o temperatură cuprinsă între 0 - 30°C, timp de 2 - 4 h, îndepărtându-se ambele grupe de protecție R1 și R2 și obținându-se compusul cu formula generală IV. în compusul cu formula generală IV se înlocuiește gruparea hidroxil cu dialchilamină printr-o reacție în două etape efectuată într-un vas de reacție, obținându-se compusul cu formula generală V.
Alcoolul IV poate reacționa cu clorură de mezil, CH3CISO2, într-un solvent organic inert, uscat, de exemplu tetrahidrofuran, dioxan, dietileter, 1,2-dimetoxietan, diclormetan etc, la temperatura de -30°C până la -10°C, sub o atmosferă de azot uscat, în prezența unui acceptor de protoni, care este o amină alifatică sau aromatică solubilă, de exemplu, trietilamină, piridină, dietilmetilamină, diizopropiletilamină, tributilamină, 4-dimetilaminopiridină etc, formându-se mezilatul sau sulfonatul intermediar in situ.
Dialchilamina analoagă V, poate fi apoi preparată prin simpla adăugare a dialchilaminei la mezilatul conținut în vasul de recție, după care se lasă sub agitare la temperatura camerei timp de 1 h. Compusul cu formula generală V obținut, poate fi izolat sau recționat cu un acid corespunzător, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, cu HCI, H2SO4, acid benzoic, acid succinic, acid lactic, acid maleic formându-se sarea de adiție acidă corespunzătoare.
Exemple reprezentative de compuși cu formula generală V care pot fi obținuți prin acest procedeu sunt:
N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il] etilamina, N,N-Dimetil-2-[5-(1,3-imidazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il] etilamina, N,N-Dimetil -2- [5-(5-metil-1,2,3,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilamina, Ν,Ν-Dimetil - 2 - [5-(1,3,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilamină, N,N - Dimetil -2- [5-(1,3,4-triazol-1-il)-1 H-indol-3-il]etilamină, N,N-Dietil -2 - [5-(1,2,4- triazol-1 -ilmetil) -1 H-indol-3-il] etilamina, N,N-Dietil-2- [5-(1,3-imidazol-1 -ilmetil) -1 H-indol-3-il] etilamina, N,N-Dietil- 2 - [5 -(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilamina, N,N - Dietil -2-(5-(1,3,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilamina, N,N -Dietil-2 - [5- (1,3,4 - triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il] etilamina,
N,N - Dimetil-[5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il] metilamina, N,N-Dimetil-[5-(1,3-imidazol-1-ilmetil)-1 H-indol-3-il] metilamina, N,N-Dimetil-[5-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il] metilamina, N,N-Dimetil-[5-( 1,3,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il] metilamina, N,N-Dimetil-[5-(1,3,4-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il] metilamina, N,N-Dietil-3-[5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]propilamina, N,N-Dimetil-3-[5-(1,3-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]propilamina,
N,N-Dietil-3-[5-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]propilamina, N,N-Dimetil-3-[5-(1,3,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]propilamina, N,N-Dietil-3-[5-(1,3,4-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]propilamina,
N,N-Dimetil-4-[5-(3-metil-1,2,4,5-tetrazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]butilamina, N,N-Dimetil-4-[5-(2-etil-1,3-etilimidazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]butilamina,
435
440
445
450
455
460
465
470
475
480
RO 118586 Β1
Ν,Ν-Dimetil -4 -[5-(5-etil-1,2,3,4-triazol-1 -ilmetiI)-1 H-indol-3-il]butilamină
N,N-Dimetil-4-[5-(2-metil-1,3,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]butilamina,
N,N-Dimetil-4-[5-(2-etil-1,3,4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]butilamina.
De asemenea, sunt incluși alcoolanalogii aminelor de mai sus, de exemplu:
485 2-(5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]etilalcool,
2-(5-(1,3-imidazol-1-ilmetil)-1 H-indol-3-il]etilalcool,
2-[5-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]etilalcool,
2-(5-(1,3,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilalcool,
2- (5-(1,3,4-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]etilalcool,
490 [5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol -3-il]metilalcool,
3- (5-(1,3-imidazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]propilalcool,
4- [5-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol -1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]butilalcool,
2-[5-(2-metil-1,3,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]etilalcool, 2-[5-(5-metil-1,3,4-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]etilalcool.
495 Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1.
Etapa 1. Prepararea iodoanilinei 3
500 /
505
Manoclorixra de iod
FW 162.36
CaCO3
FW 100.09
MeOH
| Materiale | Cantitate | Mol | Greut. molec. |
| Anilină 2 | 30,0 g | 0,17 | 174,21 |
| Monoclorură de iod | 30,3 g | 0,19 | 162,3 |
| Carbonat de calciu | 34,0 g | 0,34 | 100,09 |
| Metanol | 240 ml | ||
| Acetat de etil | 350 ml |
515 La un amestec de 34 g (0,34 mol) pulbere de carbonat de calciu și 30,0 g, (0,17 mol), anilină 2 în 240 ml metanol și 12 ml apă la 0°C în atmosferă de azot se adaugă o soluție conținând 30,3 g, (0,19 mol) monoclorură de iod în 120 ml metanol, timp de peste 0,5 h.
Amestecul este încălzit la temperatura camerei și reacția se calmează cu 5 ml dintr-o 520 soluție semisaturată de tiosulfat de sodiu. Amestecul este agitat timp de 30 min. Partea solidă este filtrată și spălată cu 100 ml acetat de etil. Filtratul este concentrat în vacuum la 100 ml este diluat cu 250 ml acetat de etil, spălat cu 200 ml soluție semisaturată de tiosulfat de sodiu, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat la 100 ml. Pentru a precipita 48,5 g, (randament de 91 %), iodoanilină 3 sub formă solidă de culoare cafenie, se adaugă hexani. 525 Prin recristalizarea iodoanilinei 3 (24) din etanol, se obține iodoanilina 3 (14,5 g, recuperare 60 %) sub formă de pulbere albă cu punctul de topire 114 -115°C.
RO 118586 Β1
Etapa 2 . Protejarea butinolului ca bis-trietilsililbutinol 5a
530
2.TESCI „„ _
H-^-x_oh F3/.15P.7. tes-=-^or2
THF ,
5a R2’TES, FW298 FW 70.09 sfc R2eH πλ/184
| Materiale | Cantitate | Mol | Greut.molec. |
| 3-Butin-1-ol | 958,5 | 13,68 | 70,09 |
| n-BuLi (1,6M în hexan) | 17,1 I | 27,36 | 64,06. |
| Clorotrietilsilan | 4,218 kg | 28,04 | 150,73 |
| THF | 15,91 | ||
| Heptan | 201 | ||
| Carbonat de sodiu ca soluție apoasă 1 %(g/g) | 90 g | 0,85 | 105,99 |
| Apă | 30,41 |
535
540 într-un recipient de sticlă prevăzut cu un agitator mecanic și cu un termocuplu se introduc 15,91 tetrahidrofuran uscat sub atmosferă de azot și apoi, în recipient, se introduc 958,5 g, (13,68 mol), 3-butin-1-ol. Amestecul este răcit la -30°C și se adaugă, în picături, 17,1 I, (27,36 mol), n- BuLi, timp de peste 4 h, menținând temperatura sub -20°C.
Amestecul este lăsat la maturare la -20°C timp de 1,2 h. Se adaugă în picături 4,218 kg,(28,04 mol), clorotrietilsilan, timp de peste 55 - 60 min, menținând temperatura de reacție sub -10°C. Amestecul este apoi lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Reacția este completă după 1,5 h, la aproximativ 22°C.
Soluția este răcită la -10°C și se adaugă 8,41 Na2CO31 % în greutate timp de peste 25 min la o temperatură mai mică de 0°C. Se adaugă 10 I heptan și straturile se împart. Stratul apos este extras cu 101 heptan. Straturile organice reunite sunt spălate cu 221 apă și sunt concentrate până la obținerea unui ulei galben-portocaliu pal, obținându-se produsul 5a având o puritate de 93,8 % în greutate și cu un randament de 98,1 %.
Etapa 3 .Cuplare catalizată de paladiu pentru prepararea triptofolului 7
545
550
555
Pd(OAc)z NajCQj, DMF 100°C 4h
560
565
570
RO 118586 Β1
| Materiale | Cantitate | mMol | Greut.molec. |
| Iodoanilină 3 | 9g | 30 | 300,10 |
| bis-TES-butinol 5a( 40 % în greutate) | 24,5 | 31,5 | 298 |
| Acetat de paladiu | - 134,4 | 0,6 | 224,5 |
| Carbonat de sodiu (pulbere) | 15,9 | 150,0 | 105.9 |
| Dimetilformamidă | 120 ml | ||
| Solka-Floc | 2g | ||
| Acetat de izopropil | 365 ml | ||
| Apă | 100 ml | ||
| Metanol | 35 ml | ||
| HCI 2N | 30 ml | ||
| Heptan | 70 ml | ||
| Na2CO3 saturat | 24 ml | ||
| Darco G - 60 | 0,5 g | ||
| IPAc/Heptan (1:2) | 36 ml |
Peste 12 ml dimetilformamidă uscată se introduce o soluție de bis-TES-butinol 5a în heptan, (24,5 g, 31,5 mmol, 40 % în greutate). Amestecul se concentrează în vid până la un volum de 22 ml. Peste acest concentrat se introduc 78 ml dimetilformamidă, 9 g, (30 mmol), iodoanilină 3 și 15,9 g (0,15 mol) carbonat de sodiu pulbere. Amestecul este degazat prin purjare cu azot/vacuum.
Se adaugă 134,4 mg (0,6 mmol) acetat de paladiu și amestecul este încălzit la 100°C, timp de 4 h.
Amestecul produs este răcit la temperatura camerei și este filtrat prin Solka-Floc. Turta de pe filtru se spală cu 30 ml dimetilformamidă. Filtratele reunite și soluțiile de spălare se distilă la 26 mmHg, (punct de fierbere pentru DMF : 67°C) până la 25 ml pentru a îndepărta 100 ml. distilat. Se adaugă 150 ml acetat de izopropil (IPAC) și 50 ml apă la reziduul de distilare. Amestecul rezultat este filtrat prin 2 g de Solka-Floc și turta este spălată cu 15 ml acetat de izopropil. Filtratele reunite se spală cu 50 ml apă și se concentrează la 50 ml. Concentratul astfel obținut este diluat cu 35 ml metanol după care se adaugă 30 ml, (2 echivalenți), acid clorhidric 2 N, timp de peste 20 min menținând temperatura de reacție sub 30°C. Amestecul este lăsat la temperatura camerei, timp de 2h sau până când reacția este completă.
Se adaugă 36 ml heptan și stratul de heptan-acetat de izopropil este separat. Stratul metanol-apă, care conține produsul 7 este concentrat în vacuum până la 65 ml cu îndepărtarea a 20 ml metanol. In amestec se adaugă 50 ml acetat de izopropil.
Amestecul este răcit la 18°C, după care se adaugă 24 ml soluție apoasă saturată de carbonat de sodiu, timp de 10 min. în acest amestec se adaugă 50 ml acetat de izopropil.
Stratul apos este separat și extras cu 100 ml acetat de izopropil. 200 ml din soluțiile apoase reunite se tratează cu 0,5 g Darco G-60. Amestecul este agitat timp de 5 h și se filtrează.
Filtratul este concentrat la 100 ml și se obține un șlam fin, după care se adaugă 34 ml heptan. Șlamul este lăsat la maturare la temperatura camerei timp de o oră. Solidul este
R0118586 Β1 filtrat și spălat cu 36 ml heptan / acetat de izopropil în raport de 2 la 1. Produsul se usucă și se obțin 5,5 g triptofol 7 cu un randament de 75 %. Rezultatele obținute în urma analizei RMN și analizei analitice C, Η, N au fost prezentate mai sus.
Etapa 4. MK-0462 Bază liberă
620
1. MsCI, FW 114.55 Et3N, FW 101.19
2.40%HNMe2 FW 45.09
MK-462 bază liberă (8)
625
630
635
FW 269,35
| Materiale | Cantitate | Mol | Greut. molec. |
| Triptofol 7 | 4,87 g | 0,0201 | 242,28 |
| Clorură de metansulfonil | 2,30 g | 0,0201 | 114,55 |
| Trietilamină | 2,64 g | 0,0261 | 101,19 |
| Tetrahidrofuran | 97 ml | ||
| Dimetilamină soluție apoasă (40% g/g) | 49 ml | 0,39 | 45,09 |
| Carbonat de potasiu soluție apoasă saturată | 15 ml | ||
| Acetat de izopropil | 100 ml | ||
| Darco G - 60 | 0,48 g | ||
| Heptan | 64 ml |
650
4,87 g triptofol 7 este suspendat în 97 ml tetrahidrofuran uscat și se adaugă 2,64 g, (26,1 mmol) trietilenamină usactă pe site moleculare. Șlamul este răcit la- 20°C și se adaugă 2,30 g, (20,1 mmol) clorură de metansulfonil la o temperatură mai mică de - 15°C, timp de peste 45 min. Amestecul de reacție este lăsat timp de 30 min la - 20°C. Se filtrează șlamul la o temperatură mai mică de - 15°C și turta de pe filtru se spală cu 25 ml tetrahidrofuran 655 uscat rece. La filtratele reunite se adaugă 49 ml (0,39 mol), soluție apoasă de dimetilamină 40 % g/g. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Cea mai mare parte din tetrahidrofuran (THF) se îndepărtează prin distilare în vacuum la sub 30°C până la un volum final de 60 ml. Se adaugă 50 ml acetat de izopropil și 5 ml soluție
RO 118586 Β1 apoasă saturată de carbonat de potasiu. Straturile sunt bine amestecate și apoi sunt separate. Stratul apos este extras cu acetat de izopropil (50 ml). Straturile organice reunite sunt spălate cu 10 ml soluție apoasă saturată de carbonat de potasiu. Se adaugă 20 ml acetat de izopropil la stratul organic diluat și soluția de produs este uscată prin încălzire sub reflux într-un separator Dean/Stark. Soluția este răcită și este tratată cu 0,5 g Darco G-60, timp de 60 min și amestecul este filtrat. Filtratele sunt concentrate la 20 ml prin distilare sub vacuum, sunt însămânțate și apoi lăsate să cristalizeze timp de mai puțin de 1 h. Se adaugă 64 ml heptan și se lasă la însămânțat timp la peste o oră și șlamul se răcește la 0°C. După maturare timp de 1 h, șlamul este filtrat. Produsul se spală cu un amestec heptan-acetat de izopropil 4:1 (2 x 10 ml) și se usucă în vacuum la 40°C. Baza liberă de MK - 0462 (8) este obținută sub forma unui solid de culoare crem (4,30 g, 73 % randament). Datele RMN și datele analitice pentru C, Η, N au fost prezentate mai sus.
Etapa 5 . Formarea benzoatului de MK-0462
Bază liberă (8) FW 269,35
| Materiale | Cantitate | Mol | Greut. molec. |
| MK-0462 bază liberă (puritate 89%) | 10 g | 33,0 | 269,35 |
| Acid benzoic | 4,5 g | 36,8 | 122,12 |
| Izopropanol | 80 ml | ||
| Acetat de izopropil | 30 ml |
La o soluție de MK-0462 bază liberă (10 g, puritate 89 %, în greutate) în alcool izopropilic (80 ml) la temperatura camerei, este adăugată o soluție de acid benzoic (4,5 g,
36,8 mmol) în acetat de izopropil (20 ml), timp de peste 10 min. Amestecul este lăsat la temperatura camerei timp de 0,5 h, este răcit la 0 - 5° C și este filtrat. Turta de pe filtru este spălată cu 10 ml acetat de izopropil și este uscată obținându-se sarea brută de benzoat de MK0462, (13,1 g, puritate 95 % în greutate, randament 96 %). Prin recristalizare din EtOH se obține materialul solid pur. Analiza elementară și spectrele analitice au fost compatibile cu structura propusă.
Claims (11)
1. Procedeu pentru obținerea unui derivat de triazoliltriptamină cu formula generală 705
V:
710 (V)
715 plecând de la un compus cu formula la:
caracterizat prin aceea că, constă din următoarele etape:
a) reacția compusului cu formula la cu un reactiv de iodurare, formându-se un derivat de iodanilină cu formula I: 730
735
740
b) contactarea derivatului de iodanilină cu formula I cu un compus cu formula generală II:
745
750 (II)
RO 118586 Β1 în care, R1 este H sau o grupare hidroxi protectoare aleasă dintre: ligandul silii SiRa 3, în care, fiecare Ra este în mod independent ales dintre alchil C, - C4 liniar sau ramificat sau fenil și tetrahidropiranil și R2 reprezintă SiRa 3, în care fiecare Ra este definit mai sus, obținându-se un compus cu formula generală III, în care R1 și R2 au semnificațiile menționate:
c) tratarea compusului cu formula III cu un acid slab pentru a se forma un compus cu formula IV:
d) contactarea compusului cu formula IV inițial cu o clorură de alchilsulfonil apoi cu o dialchilțC^-CJamină, obținându-se compusul cu formula V definit mai sus.
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, radicalul SiRa 3 este ales dintre trimetilsilil, trietilsilil, tributilsilil, trifenilsilil, dimetil-t-butilsilil, dimetiifenilsilil, difenilmetisilil și triizopropilsilil.
3. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, pentru obținerea compusului cu formula III, compusul cu formula I este cuplat cu un compus cu formula II, reacția fiind efectuată într-un solvent organic ales dintre N,N-di(C1-C4)C,-C2 alcanoamide, eteri liniari C4-C8, mono- sau dieteri ciclici C4-C6, dialcoxi (C,-^)etani, hidrocarburi aromatice C6-C10, alcani Ο,-Ο4 mono- sau diclorurați sau alchilnitrili, sau amestecurile acestora, la o temperatură cuprinsă între 70 și 120°C, în prezența unui catalizator de paladiu solubil și în prezența unui compus anorganic sau a unei amine organice care funcționează ca un acceptor de protoni și care nu reacționează chimic cu catalizatorul, procedeul fiind condus în absența trifenilfosfinei, clorurii de litiu și a clorurii de tetrabutilamoniu.
4. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, solventul utilizat este dimetilformamidă.
5. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, temperatura este cuprinsă între 90 și 110°C.
RO 118586 Β1
6. Procedu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, catalizatorul de 800 paladiu este un alcanoat de paladiu, halogenură de paladiu, acetonat de paladiu, complex de halogenură de paladiu sau complex benzilidenacetonă-paladiu, de preferință, acetat de paladiu.
7. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, catalizatorul de paladiu este prezent într-o cantitate cuprinsă între 0,5 până la 5 % mol față de compusul cu 805 formula I.
8. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, acceptorul de protoni este ales dintre carbonat de litiu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de calciu, trietilamină, diizopropiletilamină, piridină, Ν,Ν-dimetilanilină și 4-dimetilaminopiridină, de preferință, carbonat de sodiu. 810
9. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula V este N,N-dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]etilamină.
10. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se realizează conform următoarelor etape:
a) contactarea compusului cu formula la cu monoclorură de iod în MeOH/H2O 95%, 815 în prezență de carbonat de calciu, la 0°C în atmosferă de azot, obținându-se compusul cu formula I:
ICI, CaCO3
MeOH-H2O
820
825
b) tratarea compusului cu formula I cu compusul cu formula Ila în dimetilformamidă anhidră care conține Pd(OAc)2 și carbonat de sodiu la 100°C, o perioadă suficientă de timp pentru a se produce compusul cu formula lila. 830
Pd(OAc)a Na2CO3, DMF (lila)
840
845
RO 118586 Β1
c) contactarea compusului cu formula lila cu un amestec de HCI 2N/MeOH într-un raport de 1:1 în volum, la o temperatură cuprinsă între 0 și 30°C, o perioadă de timp
850 suficientă pentru a îndepărta grupările protectoare SiEt3 și pentru a se forma compusul IV:
855
860
d) contactarea compusului IV cu clorură de mesil în tetrahidrofuran anhidru la -20°C care conține trietilamină, în atmosferă de azot anhidru o perioadă de timp suficientă pentru 865 a forma un mesilat intermediar in situ, care apoi este contactat cu o soluție apoasă 40% de dimetilamină și amestecul este lăsat să reacționeze pentru a se forma compusul Va.
870
875
11. Intermediar pentru realizarea procedeului, definit în revendicarea 1, caracterizat
880 prin aceea că este 2-[5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]etilalcool cu formula IV.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/248,288 US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
| PCT/US1995/005506 WO1995032197A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118586B1 true RO118586B1 (ro) | 2003-07-30 |
Family
ID=22938473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-02190A RO118586B1 (ro) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Procedeu pentru obtinerea unui derivat de triazoliltriptamina si intermediar pentru realizarea acestuia |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567824A (ro) |
| EP (1) | EP0763032B1 (ro) |
| JP (1) | JP3947216B2 (ro) |
| KR (1) | KR100385027B1 (ro) |
| CN (2) | CN1157390C (ro) |
| AT (1) | ATE252095T1 (ro) |
| AU (1) | AU688505B2 (ro) |
| DE (1) | DE69531939T2 (ro) |
| DK (1) | DK0763032T3 (ro) |
| ES (1) | ES2207648T3 (ro) |
| FI (1) | FI116899B (ro) |
| HK (1) | HK1041262B (ro) |
| HR (1) | HRP950304B1 (ro) |
| HU (1) | HU226460B1 (ro) |
| MX (1) | MX9605838A (ro) |
| NZ (1) | NZ285539A (ro) |
| PT (1) | PT763032E (ro) |
| RO (1) | RO118586B1 (ro) |
| RU (1) | RU2138496C1 (ro) |
| SK (1) | SK284495B6 (ro) |
| TW (1) | TW300221B (ro) |
| UA (1) | UA52586C2 (ro) |
| WO (1) | WO1995032197A1 (ro) |
| YU (1) | YU49345B (ro) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
| EP0840733B1 (en) * | 1995-07-11 | 2001-10-24 | Merck & Co., Inc. | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
| US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| AU4053497A (en) * | 1996-08-13 | 1998-03-06 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| EP1400519B1 (en) * | 1999-06-28 | 2007-03-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| EP1709032A2 (en) | 2004-01-09 | 2006-10-11 | Ratiopharm GmbH | Crystalline forms of rizatriptan benzoate |
| ATE461916T1 (de) * | 2004-01-28 | 2010-04-15 | Ratiopharm Gmbh | Syntheseverfahren und zwischenprodukte zur herstellung von rizatriptan |
| PA8626701A1 (es) * | 2004-03-26 | 2006-05-16 | Wyeth Corp | Procedimientos para la preparacion de compuestos aminoarilos yodados |
| WO2006082598A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate |
| WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
| EP1951713A1 (en) * | 2005-11-14 | 2008-08-06 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the large scale production of rizatriptan benzoate |
| US20110313171A1 (en) * | 2006-01-19 | 2011-12-22 | Chandra Purna Ray | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| AU2008259518A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| CA3010568C (en) | 2016-01-27 | 2023-10-17 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
| GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
-
1994
- 1994-05-24 US US08/248,288 patent/US5567824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-16 TW TW084104806A patent/TW300221B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 PT PT95918939T patent/PT763032E/pt unknown
- 1995-05-19 RO RO96-02190A patent/RO118586B1/ro unknown
- 1995-05-19 MX MX9605838A patent/MX9605838A/es unknown
- 1995-05-19 EP EP95918939A patent/EP0763032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 CN CNB011034440A patent/CN1157390C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 JP JP53030995A patent/JP3947216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 WO PCT/US1995/005506 patent/WO1995032197A1/en not_active Ceased
- 1995-05-19 AT AT95918939T patent/ATE252095T1/de active
- 1995-05-19 DE DE69531939T patent/DE69531939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 ES ES95918939T patent/ES2207648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 NZ NZ285539A patent/NZ285539A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 UA UA96124773A patent/UA52586C2/uk unknown
- 1995-05-19 AU AU24671/95A patent/AU688505B2/en not_active Expired
- 1995-05-19 CN CN95194106A patent/CN1077104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 KR KR1019960706634A patent/KR100385027B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 RU RU96124486A patent/RU2138496C1/ru active
- 1995-05-19 HU HU9603236A patent/HU226460B1/hu unknown
- 1995-05-19 DK DK95918939T patent/DK0763032T3/da active
- 1995-05-19 SK SK1498-96A patent/SK284495B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 YU YU33495A patent/YU49345B/sh unknown
- 1995-05-23 HR HR08/248,288 patent/HRP950304B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-22 FI FI964669A patent/FI116899B/fi not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102830.8A patent/HK1041262B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3947216B2 (ja) | トリアゾリルトリプタミンのパラジウム触媒閉環 | |
| EA015542B1 (ru) | Новые 2-замещённые бензимидазолы в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена (sarms) | |
| KR100429754B1 (ko) | 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도 | |
| EA003244B1 (ru) | Катализируемая палладием индолизация | |
| JPH08283261A (ja) | ３−フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤 | |
| EP0433267B1 (fr) | Préparation de l'acide éicosatétraynoique | |
| JP2013502401A (ja) | ナラトリプタンの合成方法 | |
| EP4130020A1 (en) | Novel method for preparing inotodiol | |
| CA2190851C (en) | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine | |
| JP2654516B2 (ja) | ケイ素アジド化合物の製造方法 | |
| CN107602473B (zh) | 一种雌激素受体配体的制备方法 | |
| HK1009045B (en) | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine | |
| JP3495774B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール類の製法 | |
| JP4701185B2 (ja) | カンプトテシン誘導体の製造方法 | |
| CN108218908A (zh) | 一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法 | |
| US6545163B1 (en) | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers | |
| JP4616454B2 (ja) | １−置換フェニル−１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルコール類、その製造法および用途 |