HU226460B1 - Process for producing 5- heterocyclic substituted tryptamines with palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine - Google Patents
Process for producing 5- heterocyclic substituted tryptamines with palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine Download PDFInfo
- Publication number
- HU226460B1 HU226460B1 HU9603236A HU9603236A HU226460B1 HU 226460 B1 HU226460 B1 HU 226460B1 HU 9603236 A HU9603236 A HU 9603236A HU 9603236 A HU9603236 A HU 9603236A HU 226460 B1 HU226460 B1 HU 226460B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- palladium
- indol
- ylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Description
A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 10 lap ábra)
HU 226 460 Β1
A találmány tárgya új eljárás 5-heterociklusos szubsztituált triptaminok, például 5-(1,2,4-triazol-1 -il)-triptamin előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek mint antimigrén szerek gyógyászatilag hatásosak. A találmány javított eljárásra vonatkozik ezen 5-heterociklusos szubsztituált triptaminszármazékok előállítására, palládiummal katalizált kondenzálási és gyürűzárásl reakcióval.
A neurotranszmitter szerotonin (5—HT) komplex fiziológiai és patofiziológiai folyamataira mind inkább több fény derül.1 (Az irodalmi listát a fejezet végén találjuk). A szerotonin egyik szerepe alapján az agyban érösszehúzó hatású (vazokonstriktor) és ezért a migrén gyógyításában hasznos tulajdonságokat mutat. Gyógyszerkészítményként történő alkalmazása azonban gyors in vivő anyagcseréje következtében korlátozott. Az elmúlt néhány évben intenzív érdeklődést szenteltek Ν,Ν-dialkil-triptaminok mint 5-HT1D receptor agonisták kifejlesztésének, hogy elérjék a migrén kezeléséhez szükséges kívánt hatást és szelektivitást. Az első ilyen gyógyszer csoporthoz tartozó szer, melyet erre a célra jóváhagyatnak, a szumatriptán.2 N,N-dimetil-triptamin=MK-0462, melyet a Merck & Co. cég fejlesztett ki, az 5 298 520 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel, és ez is hatásos 5-HT1D receptor agonista, amely jelenleg klinikai vizsgálat alatt van: (A), (B) és (C) képletű vegyületek.
Általában ezt a vegyületcsoportot Fisher-indol reakcióval állítják elő, amely az Ν,Ν-dimetil-triptamin előállítására szolgál. Ezt a módszert azonban az MK-0462 szintézisére nem lehet alkalmazni alacsony termelése miatt, ami a benzil-triazol-csoport instabilitásának következménye, ami a reakciókörülmények között következik be, és ami általában a triazolcsoport polímerizáfódásához és oligomerek képződéséhez vezet. Az irodalomban is kifejeződik az az igény, hogy az Ν,Ν-dimetil-triptamin, azaz MK-0462 (1) előállítására olyan hatékony módszert találjanak, amely a triazol polimerizáció nemkívánatos tendenciáját kiküszöböli.
Larock és munkatársai kimutatták, hogy ha egy jódanilin-származékot belső acetilénnel kondenzálnak palládiumkatalizátor segítségével, akkor jó, illetve kiváló termeléssel keletkeznek a 2,3-diszubsztituált indolok3. Smith és munkatársai is kimutatták ezt indol-3-ilalkil-piperazinok 4-pirimidinil és piridinilszármazékaira, az EPO 548 831 A1 számú közzétételi irat szerint. Ennek a módszernek két másik alkalmazása jelenik meg a heterokondenzált pirrolok4® és triptofánok4b szintézisénél. Mindezen módszerekben azonban trifenil-foszfinra van szükség a katalizátor-rendszer részeként, ami a környezetre veszélyt jelent.
Korábban nem írták le azonban az 5-triazolil-N,Ndimetil-triptamin-gyűrűrendszer speciális szintézisét palládiummal katalizált kondenzációs módszerrel.
Azt találtuk, hogy az ΜΚ-462-t jó termeléssel lehet szintetizálni, ha a 3-jód-4-amino-benzil-triazolt megfelelően védett butinolszármazékkal a megfelelő triptofollá kondenzáljuk palládiumkatalizátor jelenlétében, illetve gyűrűzárást hajtunk végre, majd a hidroxi-etil-csoportot dimetil-amino-etil-csoporttá alakítjuk. Ennek az új eljárásnak az az előnye, hogy nincs szükség trifenil-foszfin alkalmazására, sem pedig tetrabutil-ammónium-kloridot és lítium-kloridot nem kell használni, és a Fischer Indol Szintézisnél tapasztalt triazolil polimerizáció tendenciáját is ki lehet küszöbölni. Általában az eljárást 5-szubsztituált triptaminok előállítására alkalmazhatjuk, ahol az 5-szubsztituens jelentése triazolil-, triazolil-metil-, imidazolil-, imidazolil-metil-, tetrazolil- vagy tetrazolil-metil-csoport.
A találmány szerint az eljárás egyrészt abból áll, hogy egy (I) képletű vegyületet (II) képletű vegyülettel hozunk érintkezésbe (III) képletű vegyület előállítására az 1. reakcióvázlat szerint, és az eljárást vízmentes inért oldószerben hajtjuk végre 70-120 °C közötti hőmérsékleten palládiumkatalizátor jelenlétében, amely az oldószerben oldódik, és amely az (I) képletű vegyülethez viszonyítva 0,5-5 mol% mennyiségben van jelen, továbbá szervetlen vagy szerves aminvegyület jelenlétében, amely protonmegkötőként, azaz savmegkötőként működik, és kémiailag nem reagál a katalizátorral, ahol
X! és X2 jelentése egymástól függetlenül gyűrűs nitrogén- vagy szénatomok, halogén jelentése bróm- vagy jódatom, n értéke 0-1 közötti egész szám, p értéke 1-4 közötti egész szám,
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport védőcsoportként működő csoport, amely enyhén savas hidrolízissel eltávolítható például sósav és metanol elegyével, például 1:1 arányú 2 n sósav és metanol elegyével 0-30 °C-on,
R2 jelentése terminális acetilén szén-védőcsoportként működő csoport, amely enyhén savas hidrolízissel eltávolítható például úgy, hogy sósav és metanol, például 1:1 arányú 2 n sósav és metanol elegyével hozzuk érintkezésébe 0-30 °C hőmérsékleten.
Az (I), illetve (V) általános képletű MK-462 szintézisét az 1a. reakcióvázlat illusztrálja. A szintézis kulcseleme a (7) képletű triptofolprekurzor előállítása, amelyet úgy állíthatunk elő, hogy a (3) képletű 3-jód-4-amino-benzil-triazolt megfelelően védett (5) képletű butinolszármazékkal kondenzáljuk.
A reakcióvázlat lábjegyzetei: a Reakciókörülmények: a) ICI, CaCO3, MeOH-H2O; b) 2 mol% Pd(OAc)2, Na2CO3, DMF, 100 °C; c) MeOH-HCI; d) i. MsCI, Et3N, THF; ii. 40% HNMe2; e) benzoesav, izopropanol, szobahőmérséklet.
Az (1) képletű MK-462 szintézise a (3) képletű jódanilin előállításával kezdődik. A (2) képletű 4-aminobenzil-triazolt három lépésben több mint 90%-os össztermeléssel állíthatjuk elő 4-nitro-benzil-bromidból és 4-amino-1,2,4-triazolból módosított irodalmi eljárás segítségével.5 A (2) képletű vegyület és jód-monoklorid reagáltatásával kalcium-karbonát vizes metanolban történő jelenlétében (3) képletű 4-triazolil-jód-anilint kapunk 90%-os termeléssel, és a bizonyos mértékű túljódozás következtében 1-3% (4) képletű dijód-anilin is képződik. A túljódozást nem nehéz szabályozni, minthogy sokkal lassabban keletkezik.
HU 226 460 Β1
A (3) képletű jód-anilin és az (5) képletű butinol palládiummal katalizált kondenzálása, illetve a gyűrűzárás simán végbemegy meglepően jó termeléssel, ha a standard kívánt reagensek nincsenek jelen. Ilyenek a trifenil-foszfin, tetrabutil-ammónium-klorid és lítium-klorid, továbbá bármilyen triazolil által előidézett polimerizáció nélkül megy végbe a reakció.
A (3) képletű jód-anilin és a különböző 3-butin-1-olszármazékok közötti kondenzálási reakciót alaposan részletesen tanulmányoztuk (lásd az 1. táblázatot). Annak érdekében, hogy megakadályozzuk az acetilén terminális szénatomján végbemenő kondenzációt, azt találtuk, hogy szükséges szilil-védőcsoport bevezetése3. A szililcsoportokat butil-lítiummal végzett dianion képzésével vezettük be, majd 2 ekvivalens szilil-kloriddal fejeztük be a reakciót. A TBDMS, azaz tercier-butil-dimetil-szilil-csoporttal védett alkin esetében a bisz-szililezés váratlanul nem ment végbe tökéletesen, ehelyett inkább az (5d) és (5e) képletű vegyület 1:1 arányú elegye keletkezett. Azt találtuk, hogy alternatív O-védőcsoportot lehet bevezetni az O-szililcsoport szelektív hidrolízisével, például az (5a) képletű vegyületet kvantitatív termeléssel alakítottuk (5b) képletű vegyületté híg sósav vizes metanolos oldatának alkalmazásával. Az (5c) vegyület hidroxilcsoportját ezután a TBDMS vagy THP csoporttal lehet védeni, és így kvantitatív termeléssel kapjuk az (5f) és (5g) képletű alkinokat.
1. táblázat
Butinol-védőcsoport hatása a kondenzálás termelésére
Kísérlet száma | Acetilének | Indoltermelés |
1. | (5a) R1, R2=SiEt3 (TES) | (6a)+(6b) (80%) |
2. | (5b) R1=H, R2=SiEt3 | (6b) (74%) |
3. | (5c) R1=H, R2=SiMe3 | (6c) (56%) |
4. | (5d) RL R2=TBDMS | (6d) (78%) |
5. | (5e) R1=H, R2=TBDMS | (6e) (60%) |
6. | (5f) R1=TBDMS, R2=TMSS | (6f) (77%) |
7. | (5g) R1=THP, R2=TMS | (6g) (79%) |
a Körülmények: 2 mol% Pd (OAc)2, Na2CO3, DMF, 100 °C;
3/5 aránya=1:1,05-1,2. Me=metilcsoport, Et=etilcsoport, TBDMS=terc-butil-dimetil-szilil, TMS=trimetil-szilil, TES=trietilszilil, THPP=tetrahidropiranil.
Az (5c) képletű legegyszerűbb származék a (3) képletű jód-anilinnal történő összekapcsolásával (6c) képletű 2-TMS-indol keletkezik 56%-os termeléssel.6 Keletkezik 5%-ban a nemkívánatos regioizomer (9) is (lásd az
1. vázlatot). Más nemkívánatos szennyeződés is keletkezik. Feltételezzük, hogy a TMS csoport felelős ezekért a melléktermékekért és az alacsony termelésért. Meglepő módon azt találtuk, hogy stabilabb TMS és TBDMS csoportok az alkinon jobb termeléssel adják a (6a), illetve (6b) képletű indolokat8 (1. és 4. kiindulási anyag). Bár a stabilabb C-védelem jobb eredményeket ad, a terjedelmes TBDMS butil lényegesen lassabban kapcsolódik, ezért azt találtuk, hogy a TES különösen hasznos védőcsoport ebben a speciális szintézisben, mert megfelelő sebességű kondenzálást és stabilitást nyújt.
A (6a) és (6b) képletű kombinált indolok deszililezése metanol és sósav elegyében (7) képletű triptofolt eredményez8 70-80%-os össztermeléssel a feldolgozás és a kristályosítás után (lásd 1a reakcióvázlat). A 2-szililezett indolok deszililezését más savakkal, például alkánsavakkal, alumínium-kloriddal, metánszulfonsawal és más szulfonsavakkal is elvégezhetjük. Azt találtuk azonban, hogy a metanol-sósav rendszer határozottan hasznosabb és kényelmesebb, különösen környezeti szempontból. A (3) és (5a) képletű vegyület átalakítása (7) képletű vegyületté közvetlenül a (6) képletű vegyület izolálása nélkül történik. A (7) képletű vegyület kristályosításánál a 6%-ban jelen lévő (9) regioizomert az anyalúgban távolítjuk el.
A (7) képletű triptofol (1) képletű ΜΚ-0462-vé történő átalakítása során a (7) képletű triptofolból mezilát keletkezik, majd dimetil-aminnal reagáltatva 79%-os termeléssel kapjuk a (8) MK-0462 szabad bázist8. Meglepő módon azt találtuk, hogy a mezilát hajlamos a polimerizációra a triazoláttal végzett intermolekuláris alkilezésből eredően, és ezért a mezilátot közvetlenül kezeljük 40%-os dimetil-aminnal. A triptamint ezután úgy tisztítjuk, hogy a szabad bázishoz benzoesavoldatot adagolunk, és így az ΜΚ-0462-t benzoátsó formájában 95%-os termeléssel kapjuk.
Az MK-0462 (1) ezen új szintézise, ami a (3) jódanilin és az (5) bisz-TE-butinol palládiummal katalizált kondenzálásából és indolgyűrű képződéséből áll, hatékony eljárás, amely nagyüzemi felhasználásra is alkalmas, és több szennyeződés képződése ellenére váratlanul szükségtelenné teszi a kromatográfiás tisztítást, ellentétben a standard Fischer Indol Szintézissel.
Irodalom és lábjegyzetlista
1. Glennon, R. A.; Darmani, N. A.; Martin, B. R.: Life
Sciences, 48, 2493 (1991);
2. (a) Feniuk, W.; Humphery, P. P. A. Drug Dev. Rés.
26, 235 (1992); (b) Hopkins, S. J.: Drug of Today,
28, 155(1992).
3. Larock, R. C.; Yum, E. K.: J. Am. Chem. Soc. 113,
689(1991);
4. (a) Wensbo, D.; Eriksson, Jeschke, T.; Annby, U.;
Gronowitz, S.; Cohen, L. A. Tetrahedron Lett., 34,
2823 (1993). (b) Wensbo, D.; Eriksson, Jeschke,
T.; Annby, U.; Gronowitz, S.; Cohen, L. A.: Tetrahedron Lett. 34, 6471 (1993).
5. Astleford, B. A., Goe, G. L.; Keay, J. G.; Seriven, E.
F. V.: J. Org. Chem., 54, 731-732 (1989).
6. (a) az (5c) képletű vegyületet a Farchan Laboratoriestől szereztük be. (b) A Pd(OAc)2-t a JohnsonMatthey-től szereztük be.
8. Minden új vegyületet 1H-NMR (CDCI3), 13C-NMR és elemanalízis adatokkal jellemeztünk. Szelektív adatok (1H-NMR, 250 MHz, 13C-NMR, 62,5 MHz):
Indol (6b): 1H-NMR (CDCI3) δ=0,90 (m, 15H); 1,60 (t, J=5,2 Hz, 1H), 3,09 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,85 (dt,
HU 226 460 Β1
J=7,9, 5,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H); 7,10 (dd, J=8,3,
1,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,60 (d,
J=1,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (s, 1H); 8,10 (s,
1H); 13C-NMR (MeOH-d4) δ 152,1, 144,5, 140,5,
134,0, 130,3, 126,2, 123,0, 122,3, 119,9, 112,7,
64.5, 55,3, 30,9, 7,9, 4,6.
Elemanalízis a C19H27N5OSi képlet alapján:
Számított: C%=64,18; H%=7,66; N%=15,76;
Talált: C%=63,81; H%=7,87; N%=16,15.
Triptofol (7): olvadáspont: 132-132 °C.
1H-NMR (DMSO-dg) δ 2,81 (t, J=7,4, 2H), 3,63 (dt, J=7,4, 5,3 Hz, 2H), 4,65 (t, J=5,3 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H); 7,00 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 10,85 (s, 1H);
13C-NMR (DMSO-dg) δ 151,3, 143,6, 135,7, 127,3, 125,8, 123,6, 121,1, 118,3, 111,7, 111,4, 61,5, 53,0, 28,7.
Elemanalízis a C13H14N4O képlet alapján: Számított: C%=64,44; H%=5,82; N%=23,12;
Talált: C%=64,38; H%=5,85; N%=23,28.
Tríptamin (8): olvadáspont: 120-121 °C; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 2,34 (s, 6H); 2,63 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); 5,43 (s, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3): 151,7,142,8,136,4,127,7,
124.5, 123,1, 121,9, 119,1, 113,9, 112,0, 60,2, 54,6,45,3, 23,5.
Elemanalízis a C15H19N5 képlet alapján:
Számított: C%=66,89; H%=7,11; N%=26,00;
Talált: C%=66,89; H%=7,20; N%=26,04.
Az MK-462 fent leírt speciális szintézisét kiterjeszthetjük más aktív analógokra is, amelyek az indol 5-helyzetében a gyűrű nitrogénatomján keresztül, metiléncsoporton keresztül, vagy az indolgyűrű 5-helyzetéhez közvetlenül kapcsolódóan ímídazolt, tríazolt vagy tetrazolt tartalmaznak a következő 2. reakcióvázlat szerint.
Az eljárás kezdő lépésében az (la) képletű vegyületet halogénezőszerrel kezelve (1) képletű vegyületet kapunk (-10)-(+10) °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, megfelelő protonmegkötő szer jelenlétében.
A halogénezőszer például jód-monoklorid, N-jódszukcinimid, N-bróm-szukcinimid stb. lehet. A „halogén” kifejezésen bróm- vagy jódatomot értünk.
Az „n értéke 0 vagy 1, és „p” értéke 1,2,3 vagy 4 lehet.
Ebben a lépésben az oldószer lehet metanol, metanol és víz elegye, etanol, tetrahidrofurán és víz elegye, diklór-metán stb. Előnyös a 95% metanolt tartalmazó víz.
Protonmegkötőként használhatunk például kalcium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, lítium-karbonátot, lítium-oxidot, kálium-oxidot, nátrium-oxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb. N-brómszukcinimid vagy N-jód-szukcinimid alkalmazása esetén külön protonmegkötő szerre nincs szükség.
A halogénezési lépés előnyös körülmények között hajtható végre metanol és víz (95%) oldószer alkalmazása esetén 0 °C körüli hőmérsékleten, és a reakciót atmoszferikus nyomáson, inért atmoszférában, például száraz nitrogénben, kalcium-karbonát jelenlétében hajthatjuk végre.
A (II) képletű védett 1 -alkinol előállítása úgy történik, hogy a (Ha) képletű kiindulási 1-alkinolt, amely lehet
2-propin-1-ol (propargil-alkohol), 3-butin-1-ol, 4-pentin1-ol vagy 5-hexin-1-ol, megfelelő inért szerves éter oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban száraz atmoszférában, például száraz nitrogénben, -50 °C és -10 °C között reagáltatjuk enyhe n-butil-lítium-felesleggel, amely 1 mól alkinolra számítva 2,1 mól körüli, elegendő ideig, például 2-8 óráig ahhoz, hogy az alkinol dilítium-anionját teljesen kifejlesszük: 3. reakcióvázlat. Ezután a védőcsoportot prekurzor, például klór-trimetil-szilán hozzáadásával kapcsoljuk hozzá, ezt is körülbelül 2,1 mól feleslegben alkalmazzuk az alkinol 1 mól lítium-dianionjához képest és 1-4 óra hosszat keverve a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet ismert módon feldolgozva kapjuk a (II) képletű di-védett alkinolt.
Az R1 védőcsoportot enyhén savas hidrolízissel szelektív eltávolíthatjuk például úgy, hogy 2 n sósav és metanol 1:1 térfogatarányú elegyében 30 °C alatti hőmérsékleten, például 0-30 °C-on keverjük, majd a terméket kinyerjük. A kapott alkoholt egy másik védőcsoporttal szelektív védhetjük, egy másik R1 védőcsoporttal, a fent leírt eljárást követően, ahol is a (II) képletű vegyületet állítottuk elő. R1 és R2 különböző védőcsoportok.
A használható szililezőszerek általában halogénezett trihidrokarbil-szilánok, például klór-trietil-szilán.
A tetrahidropiranil-védőcsoportot (THP) úgy használhatjuk, hogy dihidropiránt mint prekurzort használunk kiindulási anyagként savkatalizátor, például paratoluolszulfonsav jelenlétében, és így az alkinolt a THP éterré alakítjuk.
Ezután az (I) képletű vegyületet a (II) képletű vegyülettel kondenzálva (III) képletű vegyületet kapunk palládiummal katalizált reakcióban vízmentes inért szerves oldószerben, amely az oldódó palládiumkatalizátort tartalmazza, és protonmegkötő jelenlétében, amely egy aromás amin, alkil-amin vagy szervetlen bázis lehet, és amely nem katalizátorméreg, és a reakció hőmérséklete 70-120 °C.
A (III) képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoport, beleértve a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butíl-csoportot.
R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, amely SiRa3 képletű szililligandum lehet, ahol minden Ra egymástól függetlenül lineáris vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (lásd fent) vagy fenilcsoport; továbbá tetrahidropiranilcsoport is lehet.
Az SiRa3 csoportra példaképpen említhetők a következők: trimetil-szilil-, trietil-szilil-, tributil-szilil-, trifenil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, dimetil-fenil-szilil-, difenil-metil-szilil-, triizopropil-szilil-csoport.
R2 jelentése a terminális acetilén szénatomját védő csoport, és ugyanolyan SiRa3 képletű a szerkezete, mint fent.
HU 226 460 Β1
Mindkét R1, illetve R2 csoport enyhén savas hidrolízissel távolítható el, például úgy, hogy 2 n sósav és metanol 1:1 térfogatarányú oldószer elegyével hozzuk érintkezésbe 0-30 °C-on 1-24 óra hosszat, hogy az R1 és R2 csoportokat teljesen eltávolítsuk. Ebben a kondenzálási, illetve gyűrűzárási lépésben olyan szerves oldószert használhatunk, amelyben az (I), (II) képletű vegyületek, valamint a palládiumkatalizátor is oldódik és kompatibilis, valamint kémiailag közömbös a használt reakciókörülmények között.
Ebben a reakcióban oldószerként használhatunk N,N-di(1—4 szénatomos)-1-2 szénatomos alkán-amidokat, 4-8 szénatomos lineáris étereket, 4-6 szénatomos ciklusos mono- vagy diétereket, di(1—4 szénatomos alkoxi)-etánokat, 6-10 szénatomos aromás szénhidrogéneket, mono- vagy diklórozott 1-4 szénatomos alkánokat, alkil-nitrileket vagy ezek elegyét.
Az oldószerek közül a következőket említjük: dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dietil-éter, dipropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, benzol, toluol, o-xilol, m-xilol, p-xilol, acetonitril, propionitril vagy ezek elegyét.
A reakciót 70-120 °C-on, előnyösen 90-110 °C-on és általában száraz nitrogéngáz-atmoszférában atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. A reakció során palládiumkatalizátorként használhatunk palládium-alkanoátot, palládium-acetonátot, palládium-halogenidet, palládium-halogenid komplexet, palládium-benzilidénaceton komplexet stb. Példaképpen a következők említhetők: Pd(ll)-acetát, Pd(ll)-acetil-acetonát, Pd(O)bisz-dibenzilidén-aceton, Pd(ll)-bromid, Pd(ll)-klorid, Pd(ll)-jodid, Pd(ll)-szulfát, Pd(ll)-trifluor-acetát, Pd(ll)-CI2(CH3CN)2 stb. Katalizátorként előnyösen palládium-acetátot használunk.
A palládiumkatalizátort előnyösen az (I) képletű jódanilinre vonatkoztatva 0,5-5 mol%-ban használjuk, és az oldódó palládiumkatalizátor előnyös mennyisége az (I) képletű jód-anilinre vonatkoztatva 2-3 mol%. Ebben a lépésben protonmegkötőként bázikus vegyületet használhatunk, amely lehet szerves vagy szervetlen, és protonmegkötőként hat, és egyben nem katalizátorméreg. „Katalizátormérgen” azt értjük, hogy a katalizátorral kölcsönhatásba lépve meggátolja annak hatását, és megelőzi az (I) és (II) képletű vegyület kondenzálását, illetve gyűrűzáródását.
Protonmegkötőként használhatunk alkil-aminokat, aromás aminokat, heterociklusos aminokat, (I) csoporthoz tartozó alkálifém-, illetve (II) csoporthoz tartozó alkáliföldfém-karbonátokat, hidrogén-karbonátokat, foszfátokat, biszfoszfátokat stb.
Idetartoznak a lítium-karbonát, nátrium-klarbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-dihidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin, Ν,Ν-dimetil-anilin, 4-dimetil-amino-piridin stb.
Az R1 és R2 védőcsoportok eltávolítását a (III) képletű vegyületről rendszerint enyhén savas hidrolízissel végezhetjük anélkül, hogy a (III) képletű vegyületet izolálni kellene. Amikor a kondenzálódás, illetve gyűrűzáródási reakció befejeződik, az oldószereket általában csökkentett nyomáson távolítjuk el.
A (III) képletű vegyület koncentrátumához 2 n sósav és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét adagoljuk szobahőmérsékleten, és az elegyet 30 °C alatt keverjük, például 0-30 °C-on, 2-4 óra hosszat, hogy az R1 és R2 védőcsoportokat teljesen eltávolítva (IV) képletű vegyületet kapjunk.
A (IV) képletű vegyületben a hidroxilcsoportot dialkil-aminnal helyettesítve (V) képletű vegyületet kapunk, és ezt rendszerint kétlépéses reakcióban egy reakcióedényben hajtjuk végre.
A (IV) képletű alkoholt mezil-kloriddal [(CF3SO2)2O] reagáltathatjuk, vagy hasonló szerrel vízmentes inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, diklórmetánban stb., (-30)-(10) °C-on, száraz nitrogénatmoszférában, protonmegkötő szer jelenlétében, amely egy oldódó alifás vagy aromás amin, például trietilamin, piridin, dietil-metil-amin, diizopropil-etil-amin, tributil-amin, 4-dimetil-amino-piridin stb. lehet, és így in situ képezzük az intermedier mezilátot vagy szulfonátot.
Ezután az (V) képletű dialkil-amin-analógot úgy állíthatjuk elő egyszerűen, hogy dialkil-amint adunk a mezilátos reakcióedény tartalmához, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük.
A kapott (V) képletű vegyületet, úgy ahogy van, izolálhatjuk, vagy megfelelő gyógyászatilag elfogadható savval, például sósavval, kénsavval, benzoesawal, borostyánkősavval, tejsavval, maleinsawal, reagáltatva a megfelelő savadd íciós sót kapjuk.
Az (V) képletű vegyietekre példaképpen a következőket adhatjuk meg:
N,N-dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol3-il]-etil-amin,
N,N-dimetil-2-[5-(1,3-imidazol-1-il-metil)-1H-indol3-ilj-etil-amin,
N,N-dimetil-2-[5-(5-metil-1,2,3,4-triazol-1 -il-metil)1 H-indol-3-il]-etil-amin,
N,N-dimetil-2-[5-(1,3,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol3-il]-etil-amin,
N,N-dimetil-2-[5-(1,3,4-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]etil-amin,
N,N-dietil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-il-metíl)-1H-indol3-il]-etil-amin,
N,N-dietil-2-[5-(1,3-imidazol-1 -il-metil)-1 H-indol3-ilj-etil-amin,
N,N-dietil-2-[5-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1-il-metil)1 H-indoí-3-ilj-etil-amin,
N,N-dietil-2-[5-(1,3,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol3-il]-etil-amin,
N,N-dietil-2-[5-(1,3,4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]-etilamin,
N,N-dimetil-[5-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1H-indol-3-iljmetil-amin,
N,N-dimetil-[5-(1,3-imidazol-1 -il-metil)-1 H-indol3-il]-metil-amin,
N,N-dimetil-[5-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1-il-metil)1 H-indol-3-ilj-metil-amin,
N,N-dimetil-[5-(1,3,4-triazol-1-il-metil)-1H-indol3-ilj-metil-amin,
HU 226 460 Β1
N,N-dimetil-[5-(1,3,4-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-iljmetíl-amin,
N,N-dietil-[5-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-iljpropil-amin,
N,N-dimetil-3-[5-(1,3-imidazol-1-íl)-1 H-indol-3-il]propil-amin,
N,N-dietil-3-[5-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -il-metil)1 H-indol-3-ilj-propil-amin,
N,N-dimetil-3-[5-(1,3,4-triazol-1-il-metil)-1H-indol3-il]-propil-amin,
N,N-dietil-3-[5-(1,3,4-triazol-1-il)-1H-indol-3-iljpropil-amin,
N,N-dimetil-4-[5-(3-metil-1,2,4,5-tetrazol-1 -il-meti I)1 H-indol-3-il]-butil-amin,
N,N-dimetil-4-[5-(2-etil-1,3-etil-imidazol-1-il-metil)1 H-indol-3-ilj-butil-amin,
N,N-dimetil-4-[5-(5-etil-1,2,3,4-triazol-1 -il-metil)-1 Hindol-3-il]-butil-amin,
N,N-dimetil-4-[5-(2-metil-1,3,4-triazol-1-il-metil)-1 Hindol-3-il]-butil-amin,
N,N-dimetil-4-[5-(2-etil-1,3,4-triazol-1-il)-1H-indol3-il]-butil-amin.
A fenti aminok alkohol analógjai is idetartoznak, például:
2-(5-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilalkohol,
2-(5-(1,3-imidazol-1 -íl-metil)-1 H-índol-3-ílj-etilalkohol,
2-[5-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1-il-metil)-1H-indol3-ilj-etil-alkohol,
2-(5-(1,3,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilalkohol,
2- (5-( 1,3,4-triazol-1 -il)-1 H-i ndol-3-il]-etil-alkohol, [5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-metilalkohol,
3- (5-( 1,3-imidazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-propilalkohol,
4- [5-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -i l-metil )-1 H-indol3-il]-butil-alkohol,
2-[5-(2-metil-1,3,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]etil-alkohoi,
2-(5-( 5-metil-1,3,4-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-i l]-etilalkohol.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa 1. lépés (3) képletű jód-anilin előállítása
4. reakcióvázlat
Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg |
(2) képletű Anilin | 30,0 g | 0,17 | 174,21 |
Jód-monoklorid | 30,3 g | 0,19 | 162,3 |
Metanol | 240 ml | ||
Etíl-acetát | 350 ml |
g, 0,34 mól porított kalcium-karbonát és 30 g, 0,17 mól (2) képletű anilin 240 ml metanollal és 12 ml vízzel készített elegyéhez nitrogénáramban 30,3 g, 0,19 mól jód-monoklorid 1201 metanollal készített oldatát adagoljuk fél óra alatt.
Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 5 ml félig telített nátríum-tioszulfát-oldattal befagyasztjuk, 30 percig keverjük, a szilárd anyagokat leszűrjük, 100 ml etil-acetáttal mossuk.
A szűrletet vákuumban 100 ml-re koncentráljuk, 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, 200 ml félig telített nátrium-tioszulfáttal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, 100 ml-re bepároljuk. Hexánok hozzáadásával kicsapjuk a (3) képletű jód-anilint, és így 48,5 g, 91% halvány cserszínű szilárd anyagot kapunk.
g (3) képletű jód-anilin átkristályosítása után etanolból 14,5 g jód-anilint kapunk 60%-os termeléssel fehér por formájában. Olvadáspont: 114-115 °C.
2. lépés
Butinol-védőcsoporttal való ellátása bisz-tríetilszilil-butinolként (5a) képletű vegyület
5. reakcióvázlat
Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg |
3-butin-1-ol | 985,5 g | 13,68 | 70,09 |
n-BuLi | |||
(1,6 mól hexánban) | 17,1 I | 27,36 | 64,06 |
Klór-trietil-szilán | 4,218 kg | 28,04 | 150,73 |
THF | 15,91 | ||
Heptán | 201 | ||
Nátrium-karbonát | |||
(1 tömeg/tömeg%-os | |||
vizes oldatként) | 90 g | 0,85 | 105,99 |
Víz | 30,41 |
15,9 liter vízmentes tetrahidrofuránt mechanikus keverővei és termoelemmel ellátott lombikba töltünk nitrogénatmoszférában, és a lombikba adagolunk még
958.5 g, 13,68 mól 3-butin-1 -olt. Az elegyet lehűtjük -30 °C-ra, és 4 óra alatt hozzácsepegtetünk 17,1 liter, 27,36 mól n-butil-lítiumot, és a hőmérsékletet -20 °C alatt tartjuk.
Az elegyet -20 °C-on 1,2 óra hosszat hagyjuk öregedni, és hozzácsepegtetünk 55-60 perc alatt 4,218 kg, 28,04 mól klór-trietil-szilánt, miközben a reakció hőmérsékletét -10 °C alatt tartjuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakció 22 °C-on
1.5 óra múlva válik befejezetté.
Az oldatot lehűtjük -10 °C-ra 25 perc alatt 0 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 1 tömeg/tömeg%, 8,4 liter nátrium-karbonátot, majd 10 liter heptánt, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 10 liter heptánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 22 liter vízzel mossuk, bepároljuk, halvány narancssárga olajat kapunk (5a) képletű termékként (98,1%-os kitermelés, 93,8%-os tömeg%-os tisztaságban).
3. lépés
Palládiummal katalizált kondenzáció (7) képletű tríptofol előállítására
6. reakcióvázlat
Anyagok Mennyiség Mmol Móltömeg (3) képletű jód-anilin 9g 30 300,10 (5a) képletű bisz-TESbutinol (40 tömeg%) 24,5 g 31,5 298
HU 226 460 Β1
Palládium-acetát | 134,4 mg | 0,6 | 224,5 |
Porított nátrium- | |||
karbonát | 15,9 g | 150,0 | 105,9 |
Dimetil-formamid | 120 ml | ||
Solka-Floc | 2g | ||
Izopropil-acetát | 365 ml | ||
Víz | 100 ml | ||
Metanol | 35 ml | ||
2 n sósav | 30 ml | ||
Heptán | 70 ml | ||
Telített nátrium- | |||
karbonát | 24 ml | ||
Darco G-60 | 0,5 g | ||
IPAc/heptán (1:2) | 36 ml |
ml vízmentes dimetil-formamidhoz hozzáadunk
24,5 g, 31,5 mmol 40 tömeg%-os heptánnal készített bisz-TES-butinol [(5a) képletű vegyület] oldatot. Az elegyet vákuumban 22 ml térfogatra koncentráljuk. Ehhez a koncentrátumhoz 78 ml dimetil-formamidot, 9 g, 30 mmol (3) képletű jód-anilint és 15,9 g, 0,15 mól porított nátrium-karbonátot adagolunk. Az elegyet vákuumban nitrogénnel gázmentesítjük.
Hozzáadunk 134,4 mg, 0,6 mmol palládium-acetátot, és az elegyet 100 °C-on 4 óra hosszat melegítjük.
A termék elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és Solka-Floc-on keresztül leszűrjük. A szűrési lepényt 30 ml dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosófolyadékot 26 Hgmm-nél desztilláljuk. Forráspont DMF-re 67 °C. Mintegy 25 ml-t kapunk, és mintegy 100 ml desztillátumot távolítunk el. Hozzáadunk 150 ml izopropil-acetátot, 50 ml vizet a desztillációs maradékhoz. A kapott elegyet 2 g Solka Floc-on keresztül leszűrjük, és a szűrési lepényt 15 ml izopropil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket 50 ml vízzel mossuk és 50 ml-re bepároljuk.
A fenti koncentrátumot 35 ml metanollal hígítjuk, 20 perc alatt hozzáadunk 30 ml 2 ekvivalens 2 n sósavat, és a reakció hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát állni hagyjuk, vagy ameddig a reakció teljes nem lesz. Hozzáadunk 36 ml heptánt, és a heptán-izopropil-acetát-fázlsokat elválasztjuk.
A (7) képletű terméket tartalmazó metanol vizes fázist vákuumban bepárolva 65 ml-t kapunk, miközben 20 ml metanolt eltávolítunk. Az elegyhez 50 ml izopropll-acetátot adunk, és lehűtjük 18 °C-ra, majd hozzáadunk 24 ml telített vizes nátrium-karbonátot 10 perc leforgása alatt. Az elegyhez 50 ml izopropil-acetátot adunk, és a vizes fázist elválasztjuk, 100 ml izopropilacetáttal extraháljuk. Az egyesített 200 ml szerves oldatot 0,6 g Darco G-60-nal kezeljük. Az elegyet 5 óra hosszat keverjük, leszűrjük. A szűrletet bepárolva 100 ml híg szuszpenziót kapunk, majd hozzáadunk 34 ml heptánt. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, és a szilárd anyagot leszűrjük, 36 ml heptán és izopropil-acetát 2:1 arányú elegyével mossuk. A terméket szárítjuk, 5,5 g, 75% (7) képletű triptofolt kapunk. Az NMR-adatokat és a C, H, N analitikai adatokat a referenciák és jegyzetek között találjuk.
4. lépés
MK-0462 szabad bázis
7. reakcióvázlat | |||
Kiindulási anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg |
(7) képletű triptofol | 4,87 g | 0,0201 | 242,28 |
Metánszulfonil-klorid | 2,30 g | 0,0201 | 114,55 |
Trietil-amin | 2,64 g | 0,0261 | 101,19 |
Tetrahidrofurán | 97 ml | ||
Vizes dimetil-amin | |||
(40 tömeg/tömeg%) | 49 ml | 0,39 | 45,09 |
Vizes kálium-karbonát | |||
(telített) | 15 ml | ||
Izopropil-acetát | 100 ml | ||
Darco G-60 | 0,48 g | ||
Heptán | 64 ml |
4,87 g (7) képletű triptofolt 97 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,64 g, 26,1 mmol szitán szárított trietil-amint. A szuszpenziót lehűtjük -20 °C-ra, és -15 °C alatt 45 perc leforgása alatt hozzáadunk 2,30 g, 20,1 mmol metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig -20 °C-on állni hagyjuk.
A szuszpenziót -15 °C alatt leszűrjük, a szűrési lepényt hideg 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk.
Az egyesített szűrletekhez 49 ml 40 tömeg/tömeg% 0,39 mól vizes dimetil-amint adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A tetrahidrofurán nagy részét vákuumban ledesztilláljuk, 30 °C alatti hőmérsékleten a végső térfogat 60 ml. Hozzáadunk 50 ml izopropil-acetátot és 5 ml telített vizes káliumkarbonátot. A fázisokat jól összekeverjük és elválasztjuk. A vizes fázist 50 ml izopropil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat 10 ml telített vizes kálium-karbonáttal mossuk, a híg szerves fázishoz 20 ml izopropil-acetátot adunk, és az oldatot melegítés közben visszafolyató hűtő alatt Dean-Stark-csapdán szárítjuk. Az oldatot lehűtjük, 0,5 g Darco G60-nal kezeljük 60 percig, majd az elegyet leszűrjük, a szűrleteket vákuumban desztillálva 20 ml-re koncentráljuk, beoltjuk, majd több mint 1 óra hosszat kristályosítjuk. 64 ml heptánt adunk hozzá 1 óra hosszat beoltás céljából, és a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük. 1 óra múlva a szuszpenziót leszűrjük, a terméket 2* 10 ml hideg heptán és izopropil-acetát 4:1 arányú elegyével mossuk, vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A (8) képletű MK-0462 szabad bázist krémszínű szilárd anyagként kapjuk 4,30 g mennyiségben, 73%-os termeléssel. Az NMR és C, Η, N analitikai adatok a „referenciák és lábjegyzetek között szerepelnek.
5. lépés
MK-0462 benzoát képződés
8. reakcióvázlat
Anyagok | Mennyiség | Mmol | Móltömeg |
MK-0462 szabad | |||
bázis (89 tömeg%-os | |||
tisztaság | 10g | 33,0 | 269,35 |
Benzoesav | 4,5 g | 36,8 | 122,12 |
Izopropanol | 80 ml | ||
Izopropil-acetát | 30 ml |
HU 226 460 Β1 g 89 tömeg% tisztaságú MK-0462 szabad bázis 80 ml izopropil-alkohollal készített oldatához szobahőmérsékleten 4,5 g, 36,8 mmol benzoesav 20 ml izopropil-acetáttal készített oldatát adagoljuk 10 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat állni hagyjuk, lehűtjük 0-5 °C-ra és leszűrjük. A szűrési lepényt 10 ml izopropil-acetáttal mossuk, szárítjuk, 13,1 g, 95 tömeg% tisztaságú, 96% nyers MK-0462 benzoátsót kapunk. Etanolból átkristályosítva kapjuk a tiszta szilárd anyagot, melynek analízise és analitikai színkép elemzése megfelel a javasolt szerkezetnek.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (III) és adott esetben (IV) és (V) általános képletű vegyület előállítására - ahol X-i és X2 jelentése egymástól függetlenül gyűrűs nitrogén- vagy szénatom, n értéke 0-1 közötti egész szám, p értéke 1-4 közötti egész szám,R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, R2 jelentése terminális acetilén szénatomot védő csoport, azzal jellemezve, hogy egy (I) képletű és (II) képletű vegyületet szerves oldószerben, 70-120 °C-on oldódó palládiumkatalizátor és protonmegkötő szerként működő és a katalizátorral nem reagáló szervetlen vagy szerves amin jelenlétében kondenzálunk, ahol az (I) képletben haló jelentése bróm- vagy jódatom, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, és a kapott (III) képletű vegyületet enyhén savasan hidrolizálva a (IV) képletű vegyületet képezzük, és adott esetben a (IV) képletű vegyületet először alkil-szulfonilkloriddal reagáltatjuk, majd di(1—4 szénatomos alkil)aminnal képezzük az (V) képletű vegyületet.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy palládiumkatalizátorként palládium-alkanoátot, palládium-halogenidet, palládium-acetonátot, palládium-halogenid komplexet vagy palládium-benzilidénaceton komplexet használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trifenil-foszfin távollétében végezzük a reakciót.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (la) képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva képezzük az (I) képletű vegyületet.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az (V) képletű vegyület N,N-dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-il-metil)1 H-indol-3-il]-etil-amin.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) egy (2) képletű vegyületet jód-monokloriddal reagáltatunk 95% metanolt tartalmazó vízben, kalciumkarbonát jelenlétében, 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában, és a kapott (3) képletű vegyületet (b) (5a) képletű vegyülettel reagáltatjuk palládiumdiacetátot és nátrium-karbonátot tartalmazó vízmentes dimetil-formamidban 100 °C-on, és (c) a kapott (6a) képletű vegyületet 2 n sósav és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével reagáltatva 0-30 °C-on a trietil-szilil-védőcsoportokat eltávolítjuk, és (d) a kapott (7) képletű vegyületet mezil-kloriddal reagáltatjuk -20 °C-on trietil-amint tartalmazó tetrahidrofuránban nitrogénáramban, és így in situ képezzük a mezilátintermediert, amelyet 40%-os vizes dimetilaminnal kezelünk, és így (8) képletű vegyületet kapunk.
- 7. (IV) általános képletű vegyület, ahol R3, X-i, X2, n és p jelentése a fenti.
- 8. 2-(5-(1,2,4-Triazol-1-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-alkohol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/248,288 US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
PCT/US1995/005506 WO1995032197A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9603236D0 HU9603236D0 (en) | 1997-01-28 |
HUT76469A HUT76469A (en) | 1997-09-29 |
HU226460B1 true HU226460B1 (en) | 2008-12-29 |
Family
ID=22938473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9603236A HU226460B1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Process for producing 5- heterocyclic substituted tryptamines with palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5567824A (hu) |
EP (1) | EP0763032B1 (hu) |
JP (1) | JP3947216B2 (hu) |
KR (1) | KR100385027B1 (hu) |
CN (2) | CN1157390C (hu) |
AT (1) | ATE252095T1 (hu) |
AU (1) | AU688505B2 (hu) |
DE (1) | DE69531939T2 (hu) |
DK (1) | DK0763032T3 (hu) |
ES (1) | ES2207648T3 (hu) |
FI (1) | FI116899B (hu) |
HK (2) | HK1009045A1 (hu) |
HR (1) | HRP950304B1 (hu) |
HU (1) | HU226460B1 (hu) |
MX (1) | MX9605838A (hu) |
NZ (1) | NZ285539A (hu) |
PT (1) | PT763032E (hu) |
RO (1) | RO118586B1 (hu) |
RU (1) | RU2138496C1 (hu) |
SK (1) | SK284495B6 (hu) |
TW (1) | TW300221B (hu) |
UA (1) | UA52586C2 (hu) |
WO (1) | WO1995032197A1 (hu) |
YU (1) | YU49345B (hu) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
DE69616335T2 (de) * | 1995-07-11 | 2002-07-11 | Merck & Co Inc | Ein triazolylmethyl-indol-ethylamin-bisulfat-salz |
US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
ATE228137T1 (de) * | 1996-08-13 | 2002-12-15 | Merck & Co Inc | Palladiumkatalysierte indolisierung |
DE60033859T2 (de) * | 1999-06-28 | 2007-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hemmer des Respiratorischen Syncytial Virus |
ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
US7777049B2 (en) * | 2004-01-09 | 2010-08-17 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline forms of Rizatriptan benzoate |
ATE461916T1 (de) * | 2004-01-28 | 2010-04-15 | Ratiopharm Gmbh | Syntheseverfahren und zwischenprodukte zur herstellung von rizatriptan |
GT200500065A (es) * | 2004-03-26 | 2005-10-24 | Procedimientos para la preparacion de compuestos aminoarilos yodados | |
WO2006082598A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate |
WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
US20090062550A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-05 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate |
WO2007083320A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
WO2008149152A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
-
1994
- 1994-05-24 US US08/248,288 patent/US5567824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-16 TW TW084104806A patent/TW300221B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 EP EP95918939A patent/EP0763032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 NZ NZ285539A patent/NZ285539A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 HU HU9603236A patent/HU226460B1/hu unknown
- 1995-05-19 ES ES95918939T patent/ES2207648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 MX MX9605838A patent/MX9605838A/es unknown
- 1995-05-19 DE DE69531939T patent/DE69531939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 AU AU24671/95A patent/AU688505B2/en not_active Expired
- 1995-05-19 AT AT95918939T patent/ATE252095T1/de active
- 1995-05-19 DK DK95918939T patent/DK0763032T3/da active
- 1995-05-19 RO RO96-02190A patent/RO118586B1/ro unknown
- 1995-05-19 WO PCT/US1995/005506 patent/WO1995032197A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-19 JP JP53030995A patent/JP3947216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 CN CNB011034440A patent/CN1157390C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 UA UA96124773A patent/UA52586C2/uk unknown
- 1995-05-19 SK SK1498-96A patent/SK284495B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 KR KR1019960706634A patent/KR100385027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 PT PT95918939T patent/PT763032E/pt unknown
- 1995-05-19 CN CN95194106A patent/CN1077104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 RU RU96124486A patent/RU2138496C1/ru active
- 1995-05-23 YU YU33495A patent/YU49345B/sh unknown
- 1995-05-23 HR HR08/248,288 patent/HRP950304B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-22 FI FI964669A patent/FI116899B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-11 HK HK98109812A patent/HK1009045A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102830.8A patent/HK1041262B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU226460B1 (en) | Process for producing 5- heterocyclic substituted tryptamines with palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine | |
KR100429754B1 (ko) | 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도 | |
BE1000072A4 (fr) | Derives de l'indole utiles comme medicaments et procede et intermediaires pour leur preparation. | |
EP1720829B1 (fr) | Derives d' heteroaryl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah | |
EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
EA003244B1 (ru) | Катализируемая палладием индолизация | |
CA2190851C (en) | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine | |
Katritzky et al. | Benzotriazole-assisted β-lithiation of vinyl ethers | |
JPH08283261A (ja) | 3−フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤 | |
EP0184809A1 (en) | Imidazolylalkoxyindanic derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical composition containing them | |
JP2896949B2 (ja) | 1−(4−アシルフェニル)アゾール類の製造方法 | |
JPS60181086A (ja) | 1h―イミダゾール誘導体及びその製造方法 | |
AU748710B2 (en) | Imidazole compounds | |
CA2313001A1 (en) | Process for preparing triazole antimycotic compounds | |
JPH05194292A (ja) | シクロアルキルアルキン類 | |
JPH0219117B2 (hu) | ||
JPH07278121A (ja) | 1h−1,2,3−トリアゾ−ルの製法 | |
EP1044192A1 (en) | Process for preparing triazole compounds | |
JPH0873445A (ja) | 1,2,3−トリアゾールの製造方法 | |
JP2001163892A (ja) | アゾール誘導体又はその塩 | |
JPS6139319B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US |
|
GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US |