JP2001163892A - アゾール誘導体又はその塩 - Google Patents
アゾール誘導体又はその塩Info
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- JP2001163892A JP2001163892A JP2000295612A JP2000295612A JP2001163892A JP 2001163892 A JP2001163892 A JP 2001163892A JP 2000295612 A JP2000295612 A JP 2000295612A JP 2000295612 A JP2000295612 A JP 2000295612A JP 2001163892 A JP2001163892 A JP 2001163892A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1は置換フェニル基を示し、Ｒ2及びＲ3はフ
ッ素原子又はアルキル基等を示し、Ｒ4はアルキル基を
示す。〕で表わされるアゾール誘導体又はその塩、及び
これを有効成分とする医薬。 【効果】 優れた抗真菌作用を有し、かつ水溶性であ
る。
ッ素原子又はアルキル基等を示し、Ｒ4はアルキル基を
示す。〕で表わされるアゾール誘導体又はその塩、及び
これを有効成分とする医薬。 【効果】 優れた抗真菌作用を有し、かつ水溶性であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗真菌作用
と良好な水溶性を有するアゾール誘導体又はその塩、及
びこれを有効成分とする医薬に関する。
と良好な水溶性を有するアゾール誘導体又はその塩、及
びこれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗真菌作用を有するアゾール系化合物
は、すでに数多くのものが知られている。しかしなが
ら、従来のアゾール系化合物は、水系溶媒への溶解度が
低く、皮膚外用剤として用いるには問題はないが、経口
剤、静脈内製剤等の水性製剤とすることは、そのままで
は困難であった。そこで、水性製剤を得るため、錯体形
成剤を添加したり、シクロデキストリン誘導体を添加す
ることが提案された（欧州特許出願公開第０４４０３７
２号）。しかしながら、副作用を最小限とするために
は、これらの添加剤は用いない方が好ましく、アゾール
誘導体そのものが水系溶媒に溶解することが好ましい。
は、すでに数多くのものが知られている。しかしなが
ら、従来のアゾール系化合物は、水系溶媒への溶解度が
低く、皮膚外用剤として用いるには問題はないが、経口
剤、静脈内製剤等の水性製剤とすることは、そのままで
は困難であった。そこで、水性製剤を得るため、錯体形
成剤を添加したり、シクロデキストリン誘導体を添加す
ることが提案された（欧州特許出願公開第０４４０３７
２号）。しかしながら、副作用を最小限とするために
は、これらの添加剤は用いない方が好ましく、アゾール
誘導体そのものが水系溶媒に溶解することが好ましい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、強い抗真菌作用を有すると共に水系溶媒への優れた
溶解性を有する新たな化合物を提供することにある。
は、強い抗真菌作用を有すると共に水系溶媒への優れた
溶解性を有する新たな化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み、本発
明者は、新規なアゾール誘導体を多種合成し、その抗菌
作用と水系溶媒に対する溶解性を鋭意研究した結果、下
記一般式（１）で表わされる化合物が、この両者を満足
することを見出し本発明を完成した。
明者は、新規なアゾール誘導体を多種合成し、その抗菌
作用と水系溶媒に対する溶解性を鋭意研究した結果、下
記一般式（１）で表わされる化合物が、この両者を満足
することを見出し本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、Ｒ1は、１もしくは２以上のハロ
ゲン原子が置換したフェニル基又はトリフルオロメチル
基が置換したフェニル基を示し、Ｒ2及びＲ3は、フッ素
原子又はアルキル基を示すか、又はＲ2及びＲ3が一緒に
なって低級アルキレン基を形成してもよく、Ｒ4はアル
キル基を示す〕で表わされるアゾール誘導体又はその
塩、及びこれらを有効成分とする医薬を提供するもので
ある。
ゲン原子が置換したフェニル基又はトリフルオロメチル
基が置換したフェニル基を示し、Ｒ2及びＲ3は、フッ素
原子又はアルキル基を示すか、又はＲ2及びＲ3が一緒に
なって低級アルキレン基を形成してもよく、Ｒ4はアル
キル基を示す〕で表わされるアゾール誘導体又はその
塩、及びこれらを有効成分とする医薬を提供するもので
ある。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明のアゾール誘導体（１）に
おいて、Ｒ1のフェニル基に置換するハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられるが、フッ素原子が特に好ましい。Ｒ1として
は、ジフルオロフェニル基又はトリフルオロメチルフェ
ニル基、特に２，４−ジフルオロフェニル基又は４−ト
リフルオロメチルフェニル基が好ましい。
おいて、Ｒ1のフェニル基に置換するハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられるが、フッ素原子が特に好ましい。Ｒ1として
は、ジフルオロフェニル基又はトリフルオロメチルフェ
ニル基、特に２，４−ジフルオロフェニル基又は４−ト
リフルオロメチルフェニル基が好ましい。
【０００９】また、Ｒ2及びＲ3のアルキル基としては、
炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好まし
く、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基
等が挙げられる。Ｒ2及びＲ3としては、フッ素原子又は
メチル基が好ましく、Ｒ2及びＲ3は同じ基であることが
好ましい。
炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好まし
く、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基
等が挙げられる。Ｒ2及びＲ3としては、フッ素原子又は
メチル基が好ましく、Ｒ2及びＲ3は同じ基であることが
好ましい。
【００１０】Ｒ2及びＲ3が一緒になって形成されるアル
キレン基としては、炭素数２〜５のものが好ましく、例
えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、
ペンタメチレン基が挙げられ、このうちエチレン基（−
ＣＨ2ＣＨ2−）が好ましい。Ｒ2とＲ3がアルキレン基と
なるとき、Ｒ2及びＲ3は隣接する炭素原子とともに飽和
の環状炭化水素を形成する。
キレン基としては、炭素数２〜５のものが好ましく、例
えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、
ペンタメチレン基が挙げられ、このうちエチレン基（−
ＣＨ2ＣＨ2−）が好ましい。Ｒ2とＲ3がアルキレン基と
なるとき、Ｒ2及びＲ3は隣接する炭素原子とともに飽和
の環状炭化水素を形成する。
【００１１】Ｒ4で示されるアルキル基としては、炭素
数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が好ま
しく、特に炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
あるいは炭素数３〜６の環状のアルキル基が好ましい。
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が
挙げられ、このうち、メチル基、エチル基、シクロプロ
ピル基が最も好ましい。
数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が好ま
しく、特に炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
あるいは炭素数３〜６の環状のアルキル基が好ましい。
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が
挙げられ、このうち、メチル基、エチル基、シクロプロ
ピル基が最も好ましい。
【００１２】本発明のアゾール誘導体（１）の塩として
は、薬学的に許容されている塩であれば特に制限され
ず、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩等が挙げられる。本発明のアゾール誘導体
（１）には、不斉炭素原子に基づく光学活性が存在する
が、ラセミ体、光学活性体のいずれもが包含される。ま
た、これらの化合物の水和物等の溶媒和物もまた包含さ
れるものである。
は、薬学的に許容されている塩であれば特に制限され
ず、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩等が挙げられる。本発明のアゾール誘導体
（１）には、不斉炭素原子に基づく光学活性が存在する
が、ラセミ体、光学活性体のいずれもが包含される。ま
た、これらの化合物の水和物等の溶媒和物もまた包含さ
れるものである。
【００１３】本発明のアゾール誘導体（１）またその塩
は、例えば以下の反応式に従って製造することができ
る。
は、例えば以下の反応式に従って製造することができ
る。
【００１４】
【化３】
【００１５】〔式中、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立し
て、炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても
よいフェニル基を示すか、Ｒa及びＲbが結合している窒
素原子と一緒になって、モルホリン環等の環を形成して
もよい。Ｒc及びＲdは、それぞれ独立してヒドロキシ保
護基を示す。Ｒ1〜Ｒ4は前記と同じものを示す。〕
て、炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても
よいフェニル基を示すか、Ｒa及びＲbが結合している窒
素原子と一緒になって、モルホリン環等の環を形成して
もよい。Ｒc及びＲdは、それぞれ独立してヒドロキシ保
護基を示す。Ｒ1〜Ｒ4は前記と同じものを示す。〕
【００１６】すなわち、化合物（２）に化合物（３）を
反応させて化合物（４）とし、これを酸化して化合物
（５）とし、これを水素化することにより、目的とする
アゾール誘導体（１）を製造することができる。
反応させて化合物（４）とし、これを酸化して化合物
（５）とし、これを水素化することにより、目的とする
アゾール誘導体（１）を製造することができる。
【００１７】以下、この製造工程を詳細に説明する。原
料となる化合物（２）は、例えば特開平３−２２３２６
６号、特開平９−２２７５３１号、特開平１１−２４０
８７１号及び特開平１１−２７９１６０号に記載された
方法により得ることができる。
料となる化合物（２）は、例えば特開平３−２２３２６
６号、特開平９−２２７５３１号、特開平１１−２４０
８７１号及び特開平１１−２７９１６０号に記載された
方法により得ることができる。
【００１８】まず、化合物（２）に化合物（３）を反応
させて化合物（４）を得る。ここで用いる化合物（３）
のＲc及びＲdのヒドロキシ保護基としては、ハロゲン原
子で置換されていてもよいベンジル基及びｔ−ブチル基
等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。ベンジル
基は後に接触水素添加で除去でき、炭素数１〜６のアル
キル基は、加水分解条件下で除去できる。化合物（３）
の好ましいものとしては、例えば、アルドリッチ社市販
のジベンジルイソプロピルホスホルアミダイト（ＲaＲb
＝イソプロピル、Ｒc，Ｒd＝ベンジル）が挙げられる。
させて化合物（４）を得る。ここで用いる化合物（３）
のＲc及びＲdのヒドロキシ保護基としては、ハロゲン原
子で置換されていてもよいベンジル基及びｔ−ブチル基
等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。ベンジル
基は後に接触水素添加で除去でき、炭素数１〜６のアル
キル基は、加水分解条件下で除去できる。化合物（３）
の好ましいものとしては、例えば、アルドリッチ社市販
のジベンジルイソプロピルホスホルアミダイト（ＲaＲb
＝イソプロピル、Ｒc，Ｒd＝ベンジル）が挙げられる。
【００１９】化合物（２）と化合物（３）との反応にお
いて、反応溶媒としては反応に悪影響を与えない溶媒、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙
げられ、特に塩化メチレンが好ましい。添加剤として
は、１Ｈ−テトラゾール、４−ジメチルアミノピリジ
ン、臭化水素酸テトラゾール、臭化水素酸５−メチルテ
トラゾールや臭化水素酸ピリジニウム等が挙げられる。
反応温度としては、室温又はそれ以上で行うのがよく、
室温で行うのが好ましい。
いて、反応溶媒としては反応に悪影響を与えない溶媒、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙
げられ、特に塩化メチレンが好ましい。添加剤として
は、１Ｈ−テトラゾール、４−ジメチルアミノピリジ
ン、臭化水素酸テトラゾール、臭化水素酸５−メチルテ
トラゾールや臭化水素酸ピリジニウム等が挙げられる。
反応温度としては、室温又はそれ以上で行うのがよく、
室温で行うのが好ましい。
【００２０】化合物（４）は酸化することにより、化合
物（５）とすることができる。ここで用いる酸化剤とし
ては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、過酢酸、
過マンガン酸カリウム、オキソン等を挙げることができ
る。反応溶媒としては反応に悪影響を与えない溶媒、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げ
られ、特に塩化メチレンが好ましい。反応温度として
は、室温未満で行うのがよく、０℃で行うのが好まし
い。
物（５）とすることができる。ここで用いる酸化剤とし
ては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、過酢酸、
過マンガン酸カリウム、オキソン等を挙げることができ
る。反応溶媒としては反応に悪影響を与えない溶媒、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げ
られ、特に塩化メチレンが好ましい。反応温度として
は、室温未満で行うのがよく、０℃で行うのが好まし
い。
【００２１】一般式（５）で表わされる水酸基が保護さ
れたリン酸エステルを触媒存在下、水素化させることに
より一般式（１）で表わされる化合物に導くことができ
る。反応溶媒中の触媒としては、パラジウム炭素やパー
ルマン（Pearlsman' s）触媒等が挙げられる。触媒の使
用量は、化合物（５）に対して重量比で０．０１〜１０
倍であり、０．１〜１倍使用することが好ましい。
れたリン酸エステルを触媒存在下、水素化させることに
より一般式（１）で表わされる化合物に導くことができ
る。反応溶媒中の触媒としては、パラジウム炭素やパー
ルマン（Pearlsman' s）触媒等が挙げられる。触媒の使
用量は、化合物（５）に対して重量比で０．０１〜１０
倍であり、０．１〜１倍使用することが好ましい。
【００２２】反応溶媒としては出発化合物（５）と反応
しないものであればよく、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、グリセリン又はメチルセルソルブ
などのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン
又はジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、
これらは単独であるいは混合液として使用される。この
うち特に好ましい溶媒はメタノールである。
しないものであればよく、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、グリセリン又はメチルセルソルブ
などのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン
又はジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、
これらは単独であるいは混合液として使用される。この
うち特に好ましい溶媒はメタノールである。
【００２３】反応温度は０℃〜１００℃、好ましくは１
０℃〜５０℃である。反応時間は１時間〜２００時間、
好ましくは５時間〜４８時間である。反応圧は、常圧〜
３００psi、好ましくは４０psi〜８０psiである。
０℃〜５０℃である。反応時間は１時間〜２００時間、
好ましくは５時間〜４８時間である。反応圧は、常圧〜
３００psi、好ましくは４０psi〜８０psiである。
【００２４】反応終了後、触媒を除去し、溶媒を留去し
再結晶又はクロマトグラフィーなどの手段により精製す
ることにより一般式（１）で表わされる本発明化合物が
単離される。
再結晶又はクロマトグラフィーなどの手段により精製す
ることにより一般式（１）で表わされる本発明化合物が
単離される。
【００２５】一般式（１）で表わされる本発明化合物は
必要に応じて、医薬として許容される塩、例えば塩酸、
硫酸、硝酸、燐酸又は臭化水素酸などとの無機塩類、フ
マル酸、マレイン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸など
との有機塩類とすることができる。
必要に応じて、医薬として許容される塩、例えば塩酸、
硫酸、硝酸、燐酸又は臭化水素酸などとの無機塩類、フ
マル酸、マレイン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸など
との有機塩類とすることができる。
【００２６】かくして得られた本発明化合物（１）又は
その塩は、優れた抗真菌作用を示し、かつ安全性も高
く、また水系溶媒への高い溶解性を示し、静脈内製剤、
経口製剤等の製剤化に適した化合物であり、ヒトを含む
動物の種々の真菌感染症の予防及び治療用の医薬として
有用である。
その塩は、優れた抗真菌作用を示し、かつ安全性も高
く、また水系溶媒への高い溶解性を示し、静脈内製剤、
経口製剤等の製剤化に適した化合物であり、ヒトを含む
動物の種々の真菌感染症の予防及び治療用の医薬として
有用である。
【００２７】本発明化合物は薬学的に許容される担体を
配合して通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤
等の種々の剤型の医薬組成物、特に抗真菌剤とすること
ができる。固形製剤を製造するには、本発明化合物に賦
形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、増量剤、被覆
剤、糖衣剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、カ
プセル剤等にすることが好ましい。注射剤を調製する場
合は、本発明化合物を注射用蒸留水等の水性担体にあら
かじめ溶解、分散、乳化等にするか、又は注射用の粉末
にして用時に溶解等すればよい。注射剤の投与方法とし
ては静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、
静注点滴が挙げられる。外用剤を製造するには、本発明
化合物に油性基剤又は乳剤性基剤等を加えた後、常法に
より坐剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤等にすることが好
ましい。
配合して通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤
等の種々の剤型の医薬組成物、特に抗真菌剤とすること
ができる。固形製剤を製造するには、本発明化合物に賦
形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、増量剤、被覆
剤、糖衣剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、カ
プセル剤等にすることが好ましい。注射剤を調製する場
合は、本発明化合物を注射用蒸留水等の水性担体にあら
かじめ溶解、分散、乳化等にするか、又は注射用の粉末
にして用時に溶解等すればよい。注射剤の投与方法とし
ては静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、
静注点滴が挙げられる。外用剤を製造するには、本発明
化合物に油性基剤又は乳剤性基剤等を加えた後、常法に
より坐剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤等にすることが好
ましい。
【００２８】本発明化合物の投与量は、成人１日あたり
１mg〜１０ｇ、好ましくは３mg〜５０mg程度であり、投
与方法としては上記１日あたりの投与量を１回ないし数
回にわけて投与する方法が挙げられる。
１mg〜１０ｇ、好ましくは３mg〜５０mg程度であり、投
与方法としては上記１日あたりの投与量を１回ないし数
回にわけて投与する方法が挙げられる。
【００２９】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
【００３０】参考例１ ジベンジル［１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２−（エチルスルホニル）−２，
２−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）エチル］ホスホネート（光学活性
体）の合成：（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ
−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−プロパノール（１．０ｇ，３．２７mmol）、１Ｈ
−テトラゾール（０．６９ｇ，９．８０mmol）及びジベ
ンジルジイソプロピルホスホルアミド（２．４４ｇ，
６．５４mmol）のジクロロメタン（５０ml）溶液を窒素
雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。氷冷後、ｍ−クロ
ロ過安息香酸（０．９７ｇ，３．９２mmol）を徐々に加
えたのち室温にて１時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナ
トリウム水溶液（１０％）及び飽和重曹水を加え抽出
し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下留去した。得られた残留物をジクロロメタンを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し
て表題の化合物（１．９０ｇ，収率９２．７％）を得
た。
フルオロフェニル）−２−（エチルスルホニル）−２，
２−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）エチル］ホスホネート（光学活性
体）の合成：（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ
−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−プロパノール（１．０ｇ，３．２７mmol）、１Ｈ
−テトラゾール（０．６９ｇ，９．８０mmol）及びジベ
ンジルジイソプロピルホスホルアミド（２．４４ｇ，
６．５４mmol）のジクロロメタン（５０ml）溶液を窒素
雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。氷冷後、ｍ−クロ
ロ過安息香酸（０．９７ｇ，３．９２mmol）を徐々に加
えたのち室温にて１時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナ
トリウム水溶液（１０％）及び飽和重曹水を加え抽出
し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下留去した。得られた残留物をジクロロメタンを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し
て表題の化合物（１．９０ｇ，収率９２．７％）を得
た。
【００３１】1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(t,3H,J=8Hz), 2.9
6(q,2H,J=8Hz),4.9-5.0(m,2H), 5.16(d,2H,J=7Hz), 5.5
0(d,1H,JAB=15Hz),5.92(d,1H,JAB=15Hz), 6.6-7.1(m,2
H), 7.1-7.7(m,1H), 7.36(s,10H),7.69(s,1H), 8.54(s,
1H).
6(q,2H,J=8Hz),4.9-5.0(m,2H), 5.16(d,2H,J=7Hz), 5.5
0(d,1H,JAB=15Hz),5.92(d,1H,JAB=15Hz), 6.6-7.1(m,2
H), 7.1-7.7(m,1H), 7.36(s,10H),7.69(s,1H), 8.54(s,
1H).
【００３２】参考例２ ジベンジル［１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（メチ
ルスルホニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）エチル］ホスホネート（光学活性
体）の合成 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１
−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）−３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパ
ノールを用いて参考例１と同様にして、表題の化合物を
得た（収率７８．９％）。
フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（メチ
ルスルホニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）エチル］ホスホネート（光学活性
体）の合成 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１
−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）−３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパ
ノールを用いて参考例１と同様にして、表題の化合物を
得た（収率７８．９％）。
【００３３】1H-NMR(CDCl3)δ：2.7-2.8(m,3H), 4.9-5.
0(m,2H), 5.16(d,2H,J=8Hz),5.50(d,1H,JAB=15Hz), 5.8
9(d,1H,JAB=15Hz), 6.6-7.1(m,2H),7.1-7.7(m,1H), 7.3
6(s,10H), 7.68(s,1H), 8.52(s,1H).
0(m,2H), 5.16(d,2H,J=8Hz),5.50(d,1H,JAB=15Hz), 5.8
9(d,1H,JAB=15Hz), 6.6-7.1(m,2H),7.1-7.7(m,1H), 7.3
6(s,10H), 7.68(s,1H), 8.52(s,1H).
【００３４】参考例３ ジベンジル［１−（１−（メチ
ルスルホニル）シクロプロピル）−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリ
フルオロメチル）フェニル）エチル］ホスホネート（光
学活性体）の合成 （＋）−１−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピ
ル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−
１−エタノール（１．０ｇ，２．６７mmol）、４−ジメ
チルアミノピリジン（０．５５ｇ，４．５３mmol）、１
Ｈ−テトラゾール（０．５６ｇ，８．００mmol）及びジ
ベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（１．９９
ｇ，５．３３mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液を
窒素雰囲気下２時間還流攪拌したのち、室温にてさらに
２時間攪拌した。反応液を希塩酸、飽和重曹水、次いで
水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去
した。得られた残留物をクロロホルムを用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製して無色の油
状物（１．４６ｇ）を得た。この油状物をジクロロメタ
ン（５０mL）に溶解させ、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香
酸（０．６６ｇ，２．６７mmol）のジクロロメタン（２
０mL）溶液を０℃以下の温度を維持しながら加えた。２
０分かけて室温まで昇温後、反応液にチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液（１０％）及び飽和重曹水を加え抽出し、有機
層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去
した。得られた残留物をクロロホルムを用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製して表題の化
合物（１．２４ｇ，収率７２．１％）を得た。
ルスルホニル）シクロプロピル）−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリ
フルオロメチル）フェニル）エチル］ホスホネート（光
学活性体）の合成 （＋）−１−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピ
ル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−
１−エタノール（１．０ｇ，２．６７mmol）、４−ジメ
チルアミノピリジン（０．５５ｇ，４．５３mmol）、１
Ｈ−テトラゾール（０．５６ｇ，８．００mmol）及びジ
ベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（１．９９
ｇ，５．３３mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液を
窒素雰囲気下２時間還流攪拌したのち、室温にてさらに
２時間攪拌した。反応液を希塩酸、飽和重曹水、次いで
水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去
した。得られた残留物をクロロホルムを用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製して無色の油
状物（１．４６ｇ）を得た。この油状物をジクロロメタ
ン（５０mL）に溶解させ、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香
酸（０．６６ｇ，２．６７mmol）のジクロロメタン（２
０mL）溶液を０℃以下の温度を維持しながら加えた。２
０分かけて室温まで昇温後、反応液にチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液（１０％）及び飽和重曹水を加え抽出し、有機
層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去
した。得られた残留物をクロロホルムを用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製して表題の化
合物（１．２４ｇ，収率７２．１％）を得た。
【００３５】1H-NMR(CDCl3)δ：0.1-0.5(m,1H), 0.7-1.
1(m,1H), 1.1-1.6(m,2H),1.85(s,3H), 4.5-4.7(m,2H),
5.0-5.3(m,2H), 5.75(d,1H,JAB=15Hz),6.01(d,1H,JAB=1
5Hz), 7.33(s,10H), 7.59(d,2H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=9H
z), 7.93(s,1H), 8.51(s,1H).
1(m,1H), 1.1-1.6(m,2H),1.85(s,3H), 4.5-4.7(m,2H),
5.0-5.3(m,2H), 5.75(d,1H,JAB=15Hz),6.01(d,1H,JAB=1
5Hz), 7.33(s,10H), 7.59(d,2H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=9H
z), 7.93(s,1H), 8.51(s,1H).
【００３６】実施例１ （＋）−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−（エチルスルホニル）−２，２−
ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）エチル ジハイドロジェン ホスフェ
ートの合成：ジベンジル［１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−（エチルスルホニル）−２，２−ジフル
オロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）エチル］ホスホネート（光学活性体）（１．
８６ｇ，２．９７mmol）のメタノール（４０ml）溶液に
パールマン触媒（４００mg）を加え室温、５９psi にて
１６時間攪拌して水素化した。触媒を濾去後、メタノー
ルにて洗浄し洗液を濃縮した。析出した結晶をメタノー
ルにて再結晶して表題の化合物（４９０mg，収率３７．
０％）を得た。
オロフェニル）−２−（エチルスルホニル）−２，２−
ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）エチル ジハイドロジェン ホスフェ
ートの合成：ジベンジル［１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−（エチルスルホニル）−２，２−ジフル
オロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）エチル］ホスホネート（光学活性体）（１．
８６ｇ，２．９７mmol）のメタノール（４０ml）溶液に
パールマン触媒（４００mg）を加え室温、５９psi にて
１６時間攪拌して水素化した。触媒を濾去後、メタノー
ルにて洗浄し洗液を濃縮した。析出した結晶をメタノー
ルにて再結晶して表題の化合物（４９０mg，収率３７．
０％）を得た。
【００３７】融点：212-214℃ MS(FAB)：448(M+H).1 H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25(t,3H,J=7.3Hz), 3.30-3.45
(m,2H),5.33(d,1H,JAB=15Hz), 5.85(d,1H,JAB=15Hz),
7.04-7.09(m,1H),7.16-7.23(m,1H), 7.63-7.69(m,1H),
7.78(s,1H), 8.65(s,1H),10-12(br.,2H).19 F-NMR(DMSO-d6)δ：-33.50〜-33.41(m,1F), -30.18(d
d,1F,J=243Hz,48Hz),-29.59(dd,1F,J=242Hz,17Hz), -2
5.02〜-24.76(m,1F).31 P-NMR(DMSO-d6)δ：-6.79(s,1P). IR(KBr)：1617, 1501, 1345, 1156cm-1 ［α］D 20=+6.0°(c=0.1,H2O).
(m,2H),5.33(d,1H,JAB=15Hz), 5.85(d,1H,JAB=15Hz),
7.04-7.09(m,1H),7.16-7.23(m,1H), 7.63-7.69(m,1H),
7.78(s,1H), 8.65(s,1H),10-12(br.,2H).19 F-NMR(DMSO-d6)δ：-33.50〜-33.41(m,1F), -30.18(d
d,1F,J=243Hz,48Hz),-29.59(dd,1F,J=242Hz,17Hz), -2
5.02〜-24.76(m,1F).31 P-NMR(DMSO-d6)δ：-6.79(s,1P). IR(KBr)：1617, 1501, 1345, 1156cm-1 ［α］D 20=+6.0°(c=0.1,H2O).
【００３８】実施例２ （＋）−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（メチルス
ルホニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）エチル ジハイドロジェン ホスフェ
ートの合成 ジベンジル［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２，２−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
エチル］スルホネート（光学活性体）を用いて実施例１
と同様にして、表題の化合物を得た（収率４８．８
％）。
オロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（メチルス
ルホニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）エチル ジハイドロジェン ホスフェ
ートの合成 ジベンジル［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２，２−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
エチル］スルホネート（光学活性体）を用いて実施例１
と同様にして、表題の化合物を得た（収率４８．８
％）。
【００３９】融点：216-218℃ MS(FAB)：434(M+H).1 H-NMR(DMSO-d6)δ：3.22(s,3H), 5.33(d,1H,JAB=15H
z), 5.86(d,1H,JAB=15Hz),7.04-7.10(m,1H), 7.17-7.24
(m,1H), 7.62-7.69(m,1H), 7.78(s,1H),8.65(s,1H).19 F-NMR(DMSO-d6)δ：-33.49〜-33.39(m,1F), -32.64(d
d,1F,J=243Hz,J=55Hz),-30.01(dd,1F,J=243Hz,J=11Hz),
-25.09〜-24.88(m,1F).31 P-NMR(DMSO-d6)δ：-6.83(s)． IR(KBr)：1600, 1500, 1350, 1122cm-1 [α]D 25=+5.0°(c=0.1,H2O).
z), 5.86(d,1H,JAB=15Hz),7.04-7.10(m,1H), 7.17-7.24
(m,1H), 7.62-7.69(m,1H), 7.78(s,1H),8.65(s,1H).19 F-NMR(DMSO-d6)δ：-33.49〜-33.39(m,1F), -32.64(d
d,1F,J=243Hz,J=55Hz),-30.01(dd,1F,J=243Hz,J=11Hz),
-25.09〜-24.88(m,1F).31 P-NMR(DMSO-d6)δ：-6.83(s)． IR(KBr)：1600, 1500, 1350, 1122cm-1 [α]D 25=+5.0°(c=0.1,H2O).
【００４０】実施例３ （＋）−１−（１−（メチルス
ルホニル）シクロプロピル）−２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エチル ジハイドロジェン ホス
フェートの合成 ジベンジル［１−（１−（メチルスルホニル）シクロプ
ロピル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エチル］ホスホネート（光学活性体）を用いて実施
例１と同様にして、表題の化合物を得た（収率１７．７
％）。
ルホニル）シクロプロピル）−２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エチル ジハイドロジェン ホス
フェートの合成 ジベンジル［１−（１−（メチルスルホニル）シクロプ
ロピル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エチル］ホスホネート（光学活性体）を用いて実施
例１と同様にして、表題の化合物を得た（収率１７．７
％）。
【００４１】融点：234-236℃ MS(FAB)：456(M+H).1 H-NMR(DMSO-d6)δ：0.3-0.4(m,1H), 1.1-1.2(m,1H),
1.2-1.3(m,1H),1.5-1.6(m,1H), 2.05(s,3H), 5.49(d,1
H,JAB=15Hz), 5.88(d,1H,JAB=15Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),
7.91(d,2H,J=8Hz), 8.01(s,1H), 8.57(s,1H).19 F-NMR(DMSO-d6)δ：14.13(s).31 P-NMR(DMSO-d6)δ：-5.96(s). IR(KBr)：1335, 1313, 1132, 1072cm-1 [α]D 25=+30.0°(c=0.1,H2O).
1.2-1.3(m,1H),1.5-1.6(m,1H), 2.05(s,3H), 5.49(d,1
H,JAB=15Hz), 5.88(d,1H,JAB=15Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),
7.91(d,2H,J=8Hz), 8.01(s,1H), 8.57(s,1H).19 F-NMR(DMSO-d6)δ：14.13(s).31 P-NMR(DMSO-d6)δ：-5.96(s). IR(KBr)：1335, 1313, 1132, 1072cm-1 [α]D 25=+30.0°(c=0.1,H2O).
【００４２】実施例４ 上記の参考例及び実施例と同様にして、２−（シクロプ
ロピルスルホニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２，２−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）エチル ジハイドロジ
ェン ホスフェートを得た。
ロピルスルホニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２，２−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）エチル ジハイドロジ
ェン ホスフェートを得た。
【００４３】実施例５ 実施例１の化合物の水性溶解度を、親（非リン酸化）化
合物（遊離塩基の形）の溶解度と比較した。結果を次の
表１で示す。
合物（遊離塩基の形）の溶解度と比較した。結果を次の
表１で示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】実施例６ Candida albicansに対する作用
（in vivo） ＩＣＲ系４週齢雄マウスを６時間絶食させた後、C. alb
icans IFM 40009を３×１０6cells／マウスとなるよう
にマウス尾静脈へ接種し、感染を成立させた。感染対照
群は１群１０匹、薬剤投与群は１群５匹とし、２０％ポ
リエチレングリコール２００に溶解した薬剤を菌接種１
時間後に１回、翌日より３日間１日１回、計４回尾静脈
内に投与した。実施例１の化合物及び親化合物とも投与
量は各１mg／kgとした。感染１４日目まで生存状況を観
察し、感染対照群と各薬剤投与群間の生存日数をLog-Ra
nk test により検定した。結果を表２に示す。
（in vivo） ＩＣＲ系４週齢雄マウスを６時間絶食させた後、C. alb
icans IFM 40009を３×１０6cells／マウスとなるよう
にマウス尾静脈へ接種し、感染を成立させた。感染対照
群は１群１０匹、薬剤投与群は１群５匹とし、２０％ポ
リエチレングリコール２００に溶解した薬剤を菌接種１
時間後に１回、翌日より３日間１日１回、計４回尾静脈
内に投与した。実施例１の化合物及び親化合物とも投与
量は各１mg／kgとした。感染１４日目まで生存状況を観
察し、感染対照群と各薬剤投与群間の生存日数をLog-Ra
nk test により検定した。結果を表２に示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】
【発明の効果】本発明のアゾール誘導体又はその塩は、
優れた抗真菌作用を有すると共に、水性溶媒に良好な溶
解性を示すため、静脈内製剤及び経口製剤に好適であ
る。
優れた抗真菌作用を有すると共に、水性溶媒に良好な溶
解性を示すため、静脈内製剤及び経口製剤に好適であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 勝 千葉県印旛郡富里町日吉台６−12−18 (72)発明者 浅岡 健光 千葉県成田市加良部１−17−１−306 (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６−15−５ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA38 MA01 MA04 MA52 MA66 NA14 ZB35 4H050 AA01 AA03 AB29
Claims (3)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1は、１もしくは２以上のハロゲン原子が置
換したフェニル基又はトリフルオロメチル基が置換した
フェニル基を示し、Ｒ2及びＲ3は、フッ素原子又はアル
キル基を示すか、又はＲ2及びＲ3が一緒になって低級ア
ルキレン基を形成してもよく、Ｒ4はアルキル基を示
す〕で表わされるアゾール誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のアゾール誘導体又はその
塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項３】 抗真菌剤である請求項２記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000295612A JP2001163892A (ja) | 1999-09-29 | 2000-09-28 | アゾール誘導体又はその塩 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27643199 | 1999-09-29 | ||
| JP11-276431 | 1999-09-29 | ||
| JP2000295612A JP2001163892A (ja) | 1999-09-29 | 2000-09-28 | アゾール誘導体又はその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001163892A true JP2001163892A (ja) | 2001-06-19 |
Family
ID=26551898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000295612A Pending JP2001163892A (ja) | 1999-09-29 | 2000-09-28 | アゾール誘導体又はその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001163892A (ja) |
-
2000
- 2000-09-28 JP JP2000295612A patent/JP2001163892A/ja active Pending
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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