JP3210017B2 - 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物 - Google Patents
三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 背景の技術 本発明は、（−）−［（5R）−シス−［４−［４−
［４−［４−［［５−（2,4−ジハロフェニル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル］置換抗
真菌化合物などの三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合
物、これを含有する医薬組成物、三置換テトラヒドロフ
ラン抗真菌化合物の合成中間体、および三置換テトラヒ
ドロフラン抗真菌化合物を用いて特にヒトなどの温血動
物を含むホストの真菌感染を予防および／または治療す
る方法に関する。
［４−［４−［［５−（2,4−ジハロフェニル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル］置換抗
真菌化合物などの三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合
物、これを含有する医薬組成物、三置換テトラヒドロフ
ラン抗真菌化合物の合成中間体、および三置換テトラヒ
ドロフラン抗真菌化合物を用いて特にヒトなどの温血動
物を含むホストの真菌感染を予防および／または治療す
る方法に関する。
1990年６月１日付国際公開WO89/04829号および米国特
許第5,039,676号（A.K.Saksenaら）には、式： （上式において、Ｘは、ＦまたはClであり;Zは、低級ア
ルキル、炭素数２−８のアルカノイルまたは２−低級ア
ルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−４−イル
で置換されたフェニルである）で表される（±）シスお
よび（±）トランス抗真菌化合物が開示されている。例
えば、（±）シスおよび（±）トランス−１−［４−
［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒド
ロ−４−フラニル］メトキシ］フェノキシ］−４−（１
−メチルエチル）ピペラジンが含まれる。しかし、国際
公開WO89/04829号には、本発明の化合物は具体的に記載
されていない。
許第5,039,676号（A.K.Saksenaら）には、式： （上式において、Ｘは、ＦまたはClであり;Zは、低級ア
ルキル、炭素数２−８のアルカノイルまたは２−低級ア
ルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−４−イル
で置換されたフェニルである）で表される（±）シスお
よび（±）トランス抗真菌化合物が開示されている。例
えば、（±）シスおよび（±）トランス−１−［４−
［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒド
ロ−４−フラニル］メトキシ］フェノキシ］−４−（１
−メチルエチル）ピペラジンが含まれる。しかし、国際
公開WO89/04829号には、本発明の化合物は具体的に記載
されていない。
広範囲な全身性真菌感染［とくにアスペルギルス（As
pergillus）やカンジダ（Candida）］に対する抗真菌剤
を開発することが必要とされている。
pergillus）やカンジダ（Candida）］に対する抗真菌剤
を開発することが必要とされている。
発明の要約 本発明は、式I: （上式において、Ｘは、２つともＦであるか、２つとも
Clであるか、一方がＦでもう一方がClであり、 Ｙは、 であり、 Ｒ′は、炭素数１−10のアルキル、炭素数２−10のア
ルケニル、炭素数２−10のアルキニル、炭素数３−８の
シクロアルキルまたはCH2R2であり、 R2は、炭素数１−３の過ハロアルキル、CO2R3、＊CH
（OR4）CH2OR4またはCH2N（R5）であり、 R3は、低級アルキルまたはＨであり、 R4は、R3または（CH2）2OR3であり、 R5は、低級アルキルであり、 Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、 アステリスク（＊）が付いている炭素原子はＲまたは
Ｓの絶対配置を有する）で表される化合物またはその薬
学的に許容される塩を提供する。
Clであるか、一方がＦでもう一方がClであり、 Ｙは、 であり、 Ｒ′は、炭素数１−10のアルキル、炭素数２−10のア
ルケニル、炭素数２−10のアルキニル、炭素数３−８の
シクロアルキルまたはCH2R2であり、 R2は、炭素数１−３の過ハロアルキル、CO2R3、＊CH
（OR4）CH2OR4またはCH2N（R5）であり、 R3は、低級アルキルまたはＨであり、 R4は、R3または（CH2）2OR3であり、 R5は、低級アルキルであり、 Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、 アステリスク（＊）が付いている炭素原子はＲまたは
Ｓの絶対配置を有する）で表される化合物またはその薬
学的に許容される塩を提供する。
本発明の好適な態様において、式I a: （上式において、Ｘは、２つともＦであるか、２つとも
Clであるか、一方がＦでもう一方がClであり、 Ｒ′は、 であり、 アステリスク（＊）が付いている炭素原子はＲまたは
Ｓの絶対配置を有する）で表される化合物またはその薬
学的に許容される塩が提供される。
Clであるか、一方がＦでもう一方がClであり、 Ｒ′は、 であり、 アステリスク（＊）が付いている炭素原子はＲまたは
Ｓの絶対配置を有する）で表される化合物またはその薬
学的に許容される塩が提供される。
また、本発明は、式Ｉで表される抗真菌化合物の製造
に有用な中間体をも提供する。すなわち、本発明は、式
III−VI: （上式において、Ｘは、２つともＦであるか、２つとも
Clであるか、一方がＦでもう一方がClであり、 Ｒ′は、 であり、 Ｌは、OHまたはLGであり、 LGは、脱離基であり、 Ｒ″は、低級アルキルまたはＺであり、 Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、 アステリスク（＊）が付いている炭素原子はＲまたは
Ｓの絶対配置を有する）で表される化合物を提供する。
に有用な中間体をも提供する。すなわち、本発明は、式
III−VI: （上式において、Ｘは、２つともＦであるか、２つとも
Clであるか、一方がＦでもう一方がClであり、 Ｒ′は、 であり、 Ｌは、OHまたはLGであり、 LGは、脱離基であり、 Ｒ″は、低級アルキルまたはＺであり、 Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、 アステリスク（＊）が付いている炭素原子はＲまたは
Ｓの絶対配置を有する）で表される化合物を提供する。
式VIIの化合物のアステリスクが付いている炭素原子
は、ＺがＨでない場合はＲまたはＳの絶対配置を有す
る。式VIIIの各光学異性体は、各々独立に後述するスキ
ームIIIの合成経路に従って式IIIの化合物にすることが
できる。
は、ＺがＨでない場合はＲまたはＳの絶対配置を有す
る。式VIIIの各光学異性体は、各々独立に後述するスキ
ームIIIの合成経路に従って式IIIの化合物にすることが
できる。
図面の簡単な説明 本願の唯一の図面は、本発明の好ましい抗真菌化合物
の効力（PO）を示したグラフである。例えば、式II aお
よびII bで表される本発明化合物とイトラコナゾール、
フルコナゾール、サペルコナゾールの効力を、Aspergil
lusflavus胞子吸入により感染させたコンプロマイズし
たマウスを用いて検討した結果を示している。
の効力（PO）を示したグラフである。例えば、式II aお
よびII bで表される本発明化合物とイトラコナゾール、
フルコナゾール、サペルコナゾールの効力を、Aspergil
lusflavus胞子吸入により感染させたコンプロマイズし
たマウスを用いて検討した結果を示している。
発明の詳細な説明および好ましい実施態様 本願において、「低級アルキル」という用語は、直鎖
または分枝鎖の炭素数１−６の炭化水素を意味し、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ
−、sec−およびtert−ブチル、ｎ−、sec−、iso−、t
ert−およびneo−ペンチル、ｎ−、sec−、iso−、tert
−およびneo−ヘキシルなどを挙げることができる。
または分枝鎖の炭素数１−６の炭化水素を意味し、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ
−、sec−およびtert−ブチル、ｎ−、sec−、iso−、t
ert−およびneo−ペンチル、ｎ−、sec−、iso−、tert
−およびneo−ヘキシルなどを挙げることができる。
本願において、「炭素数１−10のアルキル」という用
語は、直鎖または分枝鎖の炭素数１−10のアルキルを意
味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロ
ピル、ｎ−、sec−およびtert−ブチル、ｎ−、sec−、
iso−、tert−およびneo−ペンチル、ｎ−、sec−、iso
−、tert−およびneo−ヘキシル、ｎ−、sec−、iso
−、tert−およびneo−ヘプチル、ｎ−、sec−、iso
−、tert−およびneo−オクチル、ｎ−、sec−、iso
−、tert−およびneo−ノニル、ｎ−、sec−、iso−、t
ert−およびneo−デシルを挙げることができるが、これ
らに限定されるものではない。
語は、直鎖または分枝鎖の炭素数１−10のアルキルを意
味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロ
ピル、ｎ−、sec−およびtert−ブチル、ｎ−、sec−、
iso−、tert−およびneo−ペンチル、ｎ−、sec−、iso
−、tert−およびneo−ヘキシル、ｎ−、sec−、iso
−、tert−およびneo−ヘプチル、ｎ−、sec−、iso
−、tert−およびneo−オクチル、ｎ−、sec−、iso
−、tert−およびneo−ノニル、ｎ−、sec−、iso−、t
ert−およびneo−デシルを挙げることができるが、これ
らに限定されるものではない。
本願において、「炭素数２−10のアルケニル」という
用語は、１以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の
炭素数２−10のアルケニルを意味し、例えば、 −CH2CH＝CH2,−CH2CH＝CH−CH3, −（CH2）3CH＝CHCH3,−（CH2）2CH＝CHCH3,−CH2CH＝CHC2H5, −CH＝CHCH（CH3）2;＊CH（CH3）CH2CH＝CH2,−＊CH（C2H5）CH2CH＝CH2, −＊CH（C2H5）（CH2）2CH＝CH2,−＊CH（C3H7）CH2CH＝CH2, −＊CH（C4H7）CH2CH＝CH2,−＊CH（CH3）CH2CH＝（CH3）2, −＊CH（C2H3）CH2CH＝Ｃ（CH3）2. を挙げることができる。ここにおいて、二重結合はシス
型またはトランス型をとることができるが、トランス型
であるのが好ましい。
用語は、１以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の
炭素数２−10のアルケニルを意味し、例えば、 −CH2CH＝CH2,−CH2CH＝CH−CH3, −（CH2）3CH＝CHCH3,−（CH2）2CH＝CHCH3,−CH2CH＝CHC2H5, −CH＝CHCH（CH3）2;＊CH（CH3）CH2CH＝CH2,−＊CH（C2H5）CH2CH＝CH2, −＊CH（C2H5）（CH2）2CH＝CH2,−＊CH（C3H7）CH2CH＝CH2, −＊CH（C4H7）CH2CH＝CH2,−＊CH（CH3）CH2CH＝（CH3）2, −＊CH（C2H3）CH2CH＝Ｃ（CH3）2. を挙げることができる。ここにおいて、二重結合はシス
型またはトランス型をとることができるが、トランス型
であるのが好ましい。
本願において、「例えば３−10のアルキニル」という
用語は、１以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の
炭素数３−10のアルキニルを意味し、例えば、 −CH2C≡CH3,−CH≡C2CH5,−（CH2）3C≡CH, −Ｃ（CH2）4C≡CH,−（CH2）3C≡CCH3,＊CH（CH3）CH2C≡CH, −＊CH（C2H5）CH2C≡CCH,−＊CH（C3H7）（CH2）2C≡CH3, −＊CH（C4H9）（CH2）2C≡CCH,−CH2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（CH3）３ −CH2−CH＝CH−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（CH3） を挙げることができる。
用語は、１以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の
炭素数３−10のアルキニルを意味し、例えば、 −CH2C≡CH3,−CH≡C2CH5,−（CH2）3C≡CH, −Ｃ（CH2）4C≡CH,−（CH2）3C≡CCH3,＊CH（CH3）CH2C≡CH, −＊CH（C2H5）CH2C≡CCH,−＊CH（C3H7）（CH2）2C≡CH3, −＊CH（C4H9）（CH2）2C≡CCH,−CH2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（CH3）３ −CH2−CH＝CH−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（CH3） を挙げることができる。
本願において、「炭素数３−８のシクロアルキル」と
いう用語は、炭素数３−８のシクロアルキルを意味し、
例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメ
チルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルを挙げることができる。
いう用語は、炭素数３−８のシクロアルキルを意味し、
例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメ
チルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルを挙げることができる。
本願において、「炭素数１−３の過ハロアルキル」と
いう用語は、すべての水素がハロゲン（とくにフッ素ま
たは塩素）で置換された炭素数１−３のアルキルを意味
する。安定で典型的な炭素数１−３の過ハロアルキルと
して、CF3−、CF3CF2−、CCl3CCl2−およびｎ−およびi
so−C3F7を挙げることができる。
いう用語は、すべての水素がハロゲン（とくにフッ素ま
たは塩素）で置換された炭素数１−３のアルキルを意味
する。安定で典型的な炭素数１−３の過ハロアルキルと
して、CF3−、CF3CF2−、CCl3CCl2−およびｎ−およびi
so−C3F7を挙げることができる。
本願において、「脱離基」という用語は、有機合成反
応の当業者に周知の通常条件下で、適当な反応剤と迅速
に置き換わって式Ｉで表される化合物を形成することが
できる脱離基を意味する。適切で典型的な脱離基とし
て、ハライド（とくにブロミド、その他にヨーシド、ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ、メチルスルホニル
オキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ）を挙げ
ることができるが、これに限定されるものではない。
応の当業者に周知の通常条件下で、適当な反応剤と迅速
に置き換わって式Ｉで表される化合物を形成することが
できる脱離基を意味する。適切で典型的な脱離基とし
て、ハライド（とくにブロミド、その他にヨーシド、ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ、メチルスルホニル
オキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ）を挙げ
ることができるが、これに限定されるものではない。
本願において、「炭素数１−５のアルカノイル」とい
う用語は、直鎖または分枝鎖の炭素数１−５のアルカノ
イルを意味し、例えばホルミル、アセチル、ｎ−および
iso−プロピオニル、ｎ−、sec−およびiso−ブチリル
およびｎ−、sec−、iso−およびtert−ペンタノイルを
挙げることができる。
う用語は、直鎖または分枝鎖の炭素数１−５のアルカノ
イルを意味し、例えばホルミル、アセチル、ｎ−および
iso−プロピオニル、ｎ−、sec−およびiso−ブチリル
およびｎ−、sec−、iso−およびtert−ペンタノイルを
挙げることができる。
本発明化合物中のジハロフェニルの例としては、2,4
−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、２−
クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−ク
ロロフェニルを挙げることができる。
−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、２−
クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−ク
ロロフェニルを挙げることができる。
本発明の化合物は、イースト、デマトファイト（dema
tophytes）やAspergillusに対するさまざまなインビボ
アッセイやAspergillus肺感染マウスモデル（POおよび
非経口）、Candida全身感染モデル（通常およびコンプ
ロマイズしたマウス、POおよび非経口）、Candida膣感
染ハムスターモデル（POおよび非経口）において広範囲
な抗真菌活性を示す。例えば、式II a、II bおよびII c
で表される抗真菌化合物は、Aspergilus flavus肺感染
インビボマウスモデルに対する抗真菌活性が、イトラコ
ナゾール、フルコナゾール、サペルコナゾールよりも高
い（比較例31、表１、図１を参照されたい）。また、式
II a、II bおよびII cで表される抗真菌化合物は、
（ａ）全身カンジダ症の通常マウスまたはコンプロマイ
ズしたマウス（比較例33、表２、比較例36、表５を参照
されたい）、（ｂ）Candida vaginal感染ハムスターモ
デルに対する抗真菌活性が、イトラコナゾールやサペル
コナゾールよりも高い。
tophytes）やAspergillusに対するさまざまなインビボ
アッセイやAspergillus肺感染マウスモデル（POおよび
非経口）、Candida全身感染モデル（通常およびコンプ
ロマイズしたマウス、POおよび非経口）、Candida膣感
染ハムスターモデル（POおよび非経口）において広範囲
な抗真菌活性を示す。例えば、式II a、II bおよびII c
で表される抗真菌化合物は、Aspergilus flavus肺感染
インビボマウスモデルに対する抗真菌活性が、イトラコ
ナゾール、フルコナゾール、サペルコナゾールよりも高
い（比較例31、表１、図１を参照されたい）。また、式
II a、II bおよびII cで表される抗真菌化合物は、
（ａ）全身カンジダ症の通常マウスまたはコンプロマイ
ズしたマウス（比較例33、表２、比較例36、表５を参照
されたい）、（ｂ）Candida vaginal感染ハムスターモ
デルに対する抗真菌活性が、イトラコナゾールやサペル
コナゾールよりも高い。
式Ｉで表される本発明の抗真菌化合物は、ジハロフェ
ニルと1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル基が
結合しているテトラヒドロフラン環の炭素原子の立体配
置がＲ型であり、CH2OYが1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル基とシスの関係にある。以下の式Ｉを参照
されたい。
ニルと1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル基が
結合しているテトラヒドロフラン環の炭素原子の立体配
置がＲ型であり、CH2OYが1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル基とシスの関係にある。以下の式Ｉを参照
されたい。
式Ｉの化合物は、サクセナ（Soksena）らの米国特許
第5,039,676号９欄59−68行のタイプiiや５欄16行〜52
欄44行の実施例68に一般的に記載されてはいるが、シス
型については特に言及されていない。本発明の抗真菌化
合物（例えば式II bで表される化合物）は、アスペルギ
ルス（Aspergillus）肺疾患マウスモデルに対して経口
活性を示すが、米国特許第5,039,676号の実施例68に記
載される化合物はインビボのアスペルギルスモデルに対
しては付活性である。比較例34と表IIIを参照された
い。
第5,039,676号９欄59−68行のタイプiiや５欄16行〜52
欄44行の実施例68に一般的に記載されてはいるが、シス
型については特に言及されていない。本発明の抗真菌化
合物（例えば式II bで表される化合物）は、アスペルギ
ルス（Aspergillus）肺疾患マウスモデルに対して経口
活性を示すが、米国特許第5,039,676号の実施例68に記
載される化合物はインビボのアスペルギルスモデルに対
しては付活性である。比較例34と表IIIを参照された
い。
一般合成法 本発明化合物は以下に示すスキームＩ−IIIに記載さ
れる合成経路にしたがって合成することができる。スキ
ームＩにおいて、化合物３は実施例1a、1bおよび1cにし
たがって商業的に入手可能な化合物１から容易に合成す
ることができる。化合物４は、Ｌ（＋）−酒石酸ジメチ
ル（Ｌ−DET）とモレキュラーシーブとをチタニウムテ
トライソプロポキシド（ｉ−PrO）4Tiの存在する非プロ
トン性溶媒中で（例えば塩化メチレン中で）０〜−35℃
で反応させることによって合成することができる。例え
ば、T.カツチ（Katsuki）、K.B.シャープレス（Sharple
ss）のJ.Am.Chem.Soc.,102,5974（1980）や103,464（19
81）を参照されたい。酸化剤（たとえばtert−ブチルヒ
ドロペルオキシド“TBHP"）を反応混合物に添加し（ス
キームＩの工程ｄ）、さらに化合物３を添加することに
よって、式４の化合物（Ｌ（＋）−酒石酸ジメチルを用
いた場合）が生成する。０〜５℃で強塩基（例えばNa
H）が存在する非プロトン性溶媒中において（たとえばD
MF中）、化合物４と1H−1,2,4−トリアゾールとを反応
させることによって、式５のジオール化合物が生成す
る。塩基（例えばトリエチルアミン“Et3N"）の存在す
る非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中で化合物
５を例えば塩化メシル“MsCl"と反応させることによっ
て、化合物５の１級ヒドロキシ基を脱離基（たとえばメ
シレートやトシレート（化合物６））にする。室温にお
いて非プロトン性溶媒（例えばDMF）中で化合物６と強
塩基（例えば水素化ナトリウム（NaH））とを反応させ
ることによってオキシラン７が生成する。強塩基（例え
ば水素化ナトリウム）の存在する非プロトン性溶媒（例
えばDMSO）中において、オキシラン７とマロン酸ジエチ
ルとを25−75℃で反応させることによって、ラクトン８
が生成する。このラクトン８を、アルコール（例えばエ
タノール）中で水素化金属（例えば水素化ホウ素リチウ
ムLiBH4）と反応させることによって、トリオール９に
する。これを塩基（例えばトリエチルアミン）の存在す
る非プロトン性溶媒（例えばTHF）中で過剰のトシルク
ロリドと反応させることによって、トリオール９の２つ
の１級アルコールを脱離基（メシレートまたはトシレー
ト）にした化合物10にする。これを100−120℃で非プロ
トン性溶媒（例えばトルエン）中で強塩基（例えば水素
化ナトリウム）と接触させることによって、シスとトラ
ンスの２種類のトシレートの混合物にし、クロマトグラ
フィーによって分離してシストシレート11を得る。これ
を、強塩基（水素化ナトリウム）が存在する非プロトン
性溶媒（例えばDMSO）中でアルコールHOYと25−75℃で
反応させることにより、式Ｉの化合物にする。
れる合成経路にしたがって合成することができる。スキ
ームＩにおいて、化合物３は実施例1a、1bおよび1cにし
たがって商業的に入手可能な化合物１から容易に合成す
ることができる。化合物４は、Ｌ（＋）−酒石酸ジメチ
ル（Ｌ−DET）とモレキュラーシーブとをチタニウムテ
トライソプロポキシド（ｉ−PrO）4Tiの存在する非プロ
トン性溶媒中で（例えば塩化メチレン中で）０〜−35℃
で反応させることによって合成することができる。例え
ば、T.カツチ（Katsuki）、K.B.シャープレス（Sharple
ss）のJ.Am.Chem.Soc.,102,5974（1980）や103,464（19
81）を参照されたい。酸化剤（たとえばtert−ブチルヒ
ドロペルオキシド“TBHP"）を反応混合物に添加し（ス
キームＩの工程ｄ）、さらに化合物３を添加することに
よって、式４の化合物（Ｌ（＋）−酒石酸ジメチルを用
いた場合）が生成する。０〜５℃で強塩基（例えばNa
H）が存在する非プロトン性溶媒中において（たとえばD
MF中）、化合物４と1H−1,2,4−トリアゾールとを反応
させることによって、式５のジオール化合物が生成す
る。塩基（例えばトリエチルアミン“Et3N"）の存在す
る非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中で化合物
５を例えば塩化メシル“MsCl"と反応させることによっ
て、化合物５の１級ヒドロキシ基を脱離基（たとえばメ
シレートやトシレート（化合物６））にする。室温にお
いて非プロトン性溶媒（例えばDMF）中で化合物６と強
塩基（例えば水素化ナトリウム（NaH））とを反応させ
ることによってオキシラン７が生成する。強塩基（例え
ば水素化ナトリウム）の存在する非プロトン性溶媒（例
えばDMSO）中において、オキシラン７とマロン酸ジエチ
ルとを25−75℃で反応させることによって、ラクトン８
が生成する。このラクトン８を、アルコール（例えばエ
タノール）中で水素化金属（例えば水素化ホウ素リチウ
ムLiBH4）と反応させることによって、トリオール９に
する。これを塩基（例えばトリエチルアミン）の存在す
る非プロトン性溶媒（例えばTHF）中で過剰のトシルク
ロリドと反応させることによって、トリオール９の２つ
の１級アルコールを脱離基（メシレートまたはトシレー
ト）にした化合物10にする。これを100−120℃で非プロ
トン性溶媒（例えばトルエン）中で強塩基（例えば水素
化ナトリウム）と接触させることによって、シスとトラ
ンスの２種類のトシレートの混合物にし、クロマトグラ
フィーによって分離してシストシレート11を得る。これ
を、強塩基（水素化ナトリウム）が存在する非プロトン
性溶媒（例えばDMSO）中でアルコールHOYと25−75℃で
反応させることにより、式Ｉの化合物にする。
スキームIIは、本発明の化合物を合成する別経路を示
したものである。水素化ナトリウムの存在下で、化合物
11を商業的に入手可能な化合物12と反応させて化合物13
にする。これを、ｎ−ブタノールの存在下で強塩基（例
えば水酸化ナトリウム）と反応させることによって、化
合物13のＮ−アセチル基を加水分解して化合物14にす
る。化合物12のＮ−アセチル基の代わりに他の塩基に対
して不安定な基（例えばＮ−ホルミル、Ｎ−ベンゾイ
ル）を有するものを用いて、化合物13を対応するＮ−ホ
ルミルおよびＮ−ベンゾイルの対応誘導体にすることも
できる。化合物13を、塩酸スカベンジャー（例えば炭酸
カリウム）の存在下でｐ−クロロニトロベンゼンと反応
させることによってニトロ化合物15にする。白金または
パラジウム触媒の存在下で化合物15を触媒還元すること
によってアミン16にする。これを、ピリジンの存在下で
フェニルクロロフォーメートと反応させることによって
ウレタン中間体17にし、これをさらにヒドラジンと反応
させてセミカルバジド18にする。これを、酢酸ホルムア
ミジンの存在下で環化してトリアゾロン19にする。これ
を、実施例19および20にしたがってアルキル化すること
により、II aおよびII bの構造を有する化合物20にす
る。
したものである。水素化ナトリウムの存在下で、化合物
11を商業的に入手可能な化合物12と反応させて化合物13
にする。これを、ｎ−ブタノールの存在下で強塩基（例
えば水酸化ナトリウム）と反応させることによって、化
合物13のＮ−アセチル基を加水分解して化合物14にす
る。化合物12のＮ−アセチル基の代わりに他の塩基に対
して不安定な基（例えばＮ−ホルミル、Ｎ−ベンゾイ
ル）を有するものを用いて、化合物13を対応するＮ−ホ
ルミルおよびＮ−ベンゾイルの対応誘導体にすることも
できる。化合物13を、塩酸スカベンジャー（例えば炭酸
カリウム）の存在下でｐ−クロロニトロベンゼンと反応
させることによってニトロ化合物15にする。白金または
パラジウム触媒の存在下で化合物15を触媒還元すること
によってアミン16にする。これを、ピリジンの存在下で
フェニルクロロフォーメートと反応させることによって
ウレタン中間体17にし、これをさらにヒドラジンと反応
させてセミカルバジド18にする。これを、酢酸ホルムア
ミジンの存在下で環化してトリアゾロン19にする。これ
を、実施例19および20にしたがってアルキル化すること
により、II aおよびII bの構造を有する化合物20にす
る。
スキームIIIは、酵素化学を応用することによって、
シスアルコール26とシストシレート11を立体特異的に合
成する経路を示したものである。例えば、トリオール９
をブタすい臓リパーゼの存在下で酢酸エチルと反応させ
て、一酢化物21のみを得る。化合物21に存在する残りの
１級ヒドロキシ基は酸に対して不安定な基（例えばテト
ラヒドロピラニル）で保護し22のような化合物にする。
塩基（例えば水酸化カリウム）を用いて化合物22のアセ
トキシ基を加水分解することによって化合物23にする。
残りの工程は、（ｉ）化合物23をトシル化して化合物24
にし、（ii）化合物24を水素化ナトリウムの存在下で環
化して化合物25にし、（iii）化合物25のTHPエーテルを
酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）を用いて脱保
護して化合物26にし、これをさらにトシル化して目的と
する中間体11にする（実施例37−41）。
シスアルコール26とシストシレート11を立体特異的に合
成する経路を示したものである。例えば、トリオール９
をブタすい臓リパーゼの存在下で酢酸エチルと反応させ
て、一酢化物21のみを得る。化合物21に存在する残りの
１級ヒドロキシ基は酸に対して不安定な基（例えばテト
ラヒドロピラニル）で保護し22のような化合物にする。
塩基（例えば水酸化カリウム）を用いて化合物22のアセ
トキシ基を加水分解することによって化合物23にする。
残りの工程は、（ｉ）化合物23をトシル化して化合物24
にし、（ii）化合物24を水素化ナトリウムの存在下で環
化して化合物25にし、（iii）化合物25のTHPエーテルを
酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）を用いて脱保
護して化合物26にし、これをさらにトシル化して目的と
する中間体11にする（実施例37−41）。
試薬：（ａ）NaOAc;（ｂ）ウィッティヒ反応（Witti
g）；（ｃ）KOH;（ｄ）Ｌ−DET,TBHP,（ｉ−Pr）4Ti;
（ｅ）NaH,1,2,4−トリアゾール,DMF;（ｆ）MsCl,Et3N,
CH2Cl2;（ｇ）NaH,DMF;（ｈ）NaH,CH2,CH2（COOEt）2,D
MSO;（ｉ）LiBH4,EtOH;（ｊ）TsCl,Et3N,THF;（ｋ）Na
H,トルエン、加熱；（ｌ）クロマトグラフィー；（ｍ）
NaOY,DMSO Ｘ＝ＦまたはCl 試薬：（ａ）NaH;（ｂ）NaOH/n−BuOH;（ｃ）ｐ−Cl−C
6H4NO2/K2CO3/DMSO;（ｄ）H2/Pt/C;（ｅ）C6H5OCOCl/ピ
リジン/CH2Cl2;（ｆ）NH2NH2/H2O/H2O/ジオキサン；
（ｇ）酢酸ホルムアミジン/DMF/加熱；（ｈ）実施例19
および20による 試薬：（ａ）ブタすい臓リパーゼ/EtOAc;（ｂ）ジヒド
ロピラン/H+;（ｃ）KOH;（ｄ）トシルクロリド／ピリジ
ン；（ｅ）NaH;（ｆ）メタノール/H+;（ｇ）トシルクロ
リド／ピリジン （Ｒ）“トシレート”系化合物 実施例15参照 ここにおいて、ＸはＦまたはClであり、 Ｙは、 であり、 Ｒ′は、炭素数１−10のアルキル、炭素数２−10のアル
ケニル、炭素数２−10のアルキニル、炭素数３−８のシ
クロアルキルまたはCH2R2であり、 R2は、炭素数１−３の過ハロアルキル、CO2R3、−＊CH
（OR4）CH2O R4またはCH2N（R5）２であり、 R3は、低級アルキルまたはＨであり、 R4は、R3または（CH2）2OR3であり、 R5は、低級アルキルであり、 Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、 アステリスク（＊）が付された炭素はＲまたはＳの絶対
配置を有する。
g）；（ｃ）KOH;（ｄ）Ｌ−DET,TBHP,（ｉ−Pr）4Ti;
（ｅ）NaH,1,2,4−トリアゾール,DMF;（ｆ）MsCl,Et3N,
CH2Cl2;（ｇ）NaH,DMF;（ｈ）NaH,CH2,CH2（COOEt）2,D
MSO;（ｉ）LiBH4,EtOH;（ｊ）TsCl,Et3N,THF;（ｋ）Na
H,トルエン、加熱；（ｌ）クロマトグラフィー；（ｍ）
NaOY,DMSO Ｘ＝ＦまたはCl 試薬：（ａ）NaH;（ｂ）NaOH/n−BuOH;（ｃ）ｐ−Cl−C
6H4NO2/K2CO3/DMSO;（ｄ）H2/Pt/C;（ｅ）C6H5OCOCl/ピ
リジン/CH2Cl2;（ｆ）NH2NH2/H2O/H2O/ジオキサン；
（ｇ）酢酸ホルムアミジン/DMF/加熱；（ｈ）実施例19
および20による 試薬：（ａ）ブタすい臓リパーゼ/EtOAc;（ｂ）ジヒド
ロピラン/H+;（ｃ）KOH;（ｄ）トシルクロリド／ピリジ
ン；（ｅ）NaH;（ｆ）メタノール/H+;（ｇ）トシルクロ
リド／ピリジン （Ｒ）“トシレート”系化合物 実施例15参照 ここにおいて、ＸはＦまたはClであり、 Ｙは、 であり、 Ｒ′は、炭素数１−10のアルキル、炭素数２−10のアル
ケニル、炭素数２−10のアルキニル、炭素数３−８のシ
クロアルキルまたはCH2R2であり、 R2は、炭素数１−３の過ハロアルキル、CO2R3、−＊CH
（OR4）CH2O R4またはCH2N（R5）２であり、 R3は、低級アルキルまたはＨであり、 R4は、R3または（CH2）2OR3であり、 R5は、低級アルキルであり、 Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、 アステリスク（＊）が付された炭素はＲまたはＳの絶対
配置を有する。
化合物11は、式III（LGはOTs）の化合物の好ましい中
間体である。
間体である。
アルコールHOYは、商業的に入手しうる化合物である
が、出版物に記載されている方法や本発明にしたがって
合成することもできる。式IV、Ｖ、VIの中間体の合成に
ついては実施例27および28を参照されたい。
が、出版物に記載されている方法や本発明にしたがって
合成することもできる。式IV、Ｖ、VIの中間体の合成に
ついては実施例27および28を参照されたい。
本発明の好ましい化合物は、式IIで表される化合物で
ある。
ある。
上式において、２つのＸはともにＦまたはともにClで
ある。
ある。
Ｒ′は アステリスク（＊）が付された炭素はＲまたはＳの絶対
配置を有する。
配置を有する。
本発明の好ましい抗真菌性化合物は、式II a、II bお
よびII cで表される。
よびII cで表される。
で表される（−）−［（5R）−シス］−４−［４−［４
−［４−［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−
［（Ｒ）−（１−メチルプロピル）］−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 で表される（−）−［（5R）−シス］−４−［４−［４
−［４−［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−
［（Ｓ）−（１−メチルプロピル）］−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、または、 で表される（−）−［（5R）−シス］−４−［４−［４
−［４−［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（３
−ペンチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン
（実施例27.5を参照されたい） 上記化合物の中でも、化合物II cがより好ましい。
−［４−［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−
［（Ｒ）−（１−メチルプロピル）］−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、 で表される（−）−［（5R）−シス］−４−［４−［４
−［４−［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−
［（Ｓ）−（１−メチルプロピル）］−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、または、 で表される（−）−［（5R）−シス］−４−［４−［４
−［４−［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（３
−ペンチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン
（実施例27.5を参照されたい） 上記化合物の中でも、化合物II cがより好ましい。
式Ｉで表される化合物は、ヒトおよび哺乳動物に対す
る以下に例示するような病原体に対する通常の抗真菌ス
クリーニングテストにおいて広範囲の抗真菌活性を示
す。Aspergillus,Blastomyces,Candida,Cryptococcus,C
occidioides,Epidermophyton,Fonsecaea,Fusarium,Isto
plasma,Monosporium,Paracoccidioides,Rhodotorula,Sa
ccharomyces,Torulopsis,Trichophyton 式IIで表される化合物は、インビボラットモデルの種
々のチトクロームＰ−450肝臓薬代謝酵素の誘導物質で
はない。
る以下に例示するような病原体に対する通常の抗真菌ス
クリーニングテストにおいて広範囲の抗真菌活性を示
す。Aspergillus,Blastomyces,Candida,Cryptococcus,C
occidioides,Epidermophyton,Fonsecaea,Fusarium,Isto
plasma,Monosporium,Paracoccidioides,Rhodotorula,Sa
ccharomyces,Torulopsis,Trichophyton 式IIで表される化合物は、インビボラットモデルの種
々のチトクロームＰ−450肝臓薬代謝酵素の誘導物質で
はない。
式Ｉで表される化合物は、哺乳動物のインビボテスト
において局所、経口および非経口抗真菌活性を示す。こ
の活性は、サペルコナゾール（saperconazole）やイト
ラコナゾール（itraconazole）やサクセナ（Saksena）
らの米国特許第5,039,676号に具体的に記載される化合
物と比較して予期せぬほど高いものである。
において局所、経口および非経口抗真菌活性を示す。こ
の活性は、サペルコナゾール（saperconazole）やイト
ラコナゾール（itraconazole）やサクセナ（Saksena）
らの米国特許第5,039,676号に具体的に記載される化合
物と比較して予期せぬほど高いものである。
本発明の式Ｉで表される抗真菌化合物や医薬組成物
は、抗アレルギー、抗炎症、免疫調節、広範囲な抗真菌
活性（例えば抗菌、抗原虫、抗ぜん虫活性）を示すとい
えよう。
は、抗アレルギー、抗炎症、免疫調節、広範囲な抗真菌
活性（例えば抗菌、抗原虫、抗ぜん虫活性）を示すとい
えよう。
本発明はまた、抗真菌効果量の式Ｉで表される化合物
またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される
担体か希釈剤からなる、真菌感染予防および治療剤を提
供する。
またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される
担体か希釈剤からなる、真菌感染予防および治療剤を提
供する。
本発明の医薬組成物は、細胞癖活性化合物のような他
の抗真菌化合物を抗真菌効果量含んでいてもよい。本願
において「細胞壁活性化合物」とは、菌細胞壁を干渉す
るすべての化合物を意味し、パプラカンディンス（papu
lacandins）、エキノカンディンス（echinocandins）や
アキュレアシンス（aculeacins）、およびニッコマイシ
ン（nikkomycins）のような菌細胞壁抑制剤（例えばニ
ッコマイシンＫや本明細書において引用する米国特許第
5,006,513号に記載される他の化合物）を挙げることが
できるがこれらに限定されるものではない。
の抗真菌化合物を抗真菌効果量含んでいてもよい。本願
において「細胞壁活性化合物」とは、菌細胞壁を干渉す
るすべての化合物を意味し、パプラカンディンス（papu
lacandins）、エキノカンディンス（echinocandins）や
アキュレアシンス（aculeacins）、およびニッコマイシ
ン（nikkomycins）のような菌細胞壁抑制剤（例えばニ
ッコマイシンＫや本明細書において引用する米国特許第
5,006,513号に記載される他の化合物）を挙げることが
できるがこれらに限定されるものではない。
薬学的に許容される好ましい酸付加塩は、本発明の化
合物に化学量論量の鉱酸（例えばHCl,HBr,H2SO4,HNO3、
H3PO4）か強イオン化有機酸（例えばトリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸）を付加することによって調整される非毒性
の酸不可塩である。
合物に化学量論量の鉱酸（例えばHCl,HBr,H2SO4,HNO3、
H3PO4）か強イオン化有機酸（例えばトリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸）を付加することによって調整される非毒性
の酸不可塩である。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所または膣
投与することができる。式Ｉの化合物または式Ｉの薬学
的に許容しうる等量の塩を薬学的に許容しうる適切な不
活性担体か希釈剤と組み合わせることによって製剤化す
る。
投与することができる。式Ｉの化合物または式Ｉの薬学
的に許容しうる等量の塩を薬学的に許容しうる適切な不
活性担体か希釈剤と組み合わせることによって製剤化す
る。
本発明に適した医薬組成物として、液体または固体の
経口剤を挙げることができる。例えば、錠剤（tablet,p
ill）、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、座剤、懸濁
剤や乳剤を挙げることができる。固体担体として、希釈
剤、芳香剤、溶剤、滑剤、懸濁剤、結合剤や錠剤崩壊剤
として働く１以上の化合物を用いることができる。固体
担体は、カプセル化剤として用いることもできる。粉剤
においては、担体は微粉末化した活性化合物と混合する
微粉末化した固体である。錠剤においては、活性化合物
は必要な結合力を備えた担体と適当な割合で混合して、
所望の形と大きさに成形される。
経口剤を挙げることができる。例えば、錠剤（tablet,p
ill）、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、座剤、懸濁
剤や乳剤を挙げることができる。固体担体として、希釈
剤、芳香剤、溶剤、滑剤、懸濁剤、結合剤や錠剤崩壊剤
として働く１以上の化合物を用いることができる。固体
担体は、カプセル化剤として用いることもできる。粉剤
においては、担体は微粉末化した活性化合物と混合する
微粉末化した固体である。錠剤においては、活性化合物
は必要な結合力を備えた担体と適当な割合で混合して、
所望の形と大きさに成形される。
局所投与剤は、当業者に周知の方法によって調製する
ことができる。また、種々の成分、賦形剤や添加物を含
ませてもよい。局所投与剤の剤形として、軟膏、クリー
ム、ローション、パウダー、エアロゾル、ペッサリー、
スプレーを挙げることができる。
ことができる。また、種々の成分、賦形剤や添加物を含
ませてもよい。局所投与剤の剤形として、軟膏、クリー
ム、ローション、パウダー、エアロゾル、ペッサリー、
スプレーを挙げることができる。
座剤は、脂肪酸とグリセリドかカカオバターの混合物
などの低融点ワックスを溶融し、その中に活性化合物を
撹拌して均一に分散して、適切なサイズの型に入れ冷却
して固化することによって調製する。
などの低融点ワックスを溶融し、その中に活性化合物を
撹拌して均一に分散して、適切なサイズの型に入れ冷却
して固化することによって調製する。
液状の製剤には、溶剤、座剤、乳剤などが含まれる。
非経口投与用の水または水／プロピレングリコール溶液
を例示することができる。液状製剤は、シクロデキスト
リン１分子あたりヒドロキシプロピル基を２−11有する
ヒドロキシプロピルα−、β−またはγ−シクロデキス
トリンや、ポリエチレングリコール（例えばPEG−200ま
たはプロピレングリコール）の適量を用いて溶液中で製
剤することができる。経口投与用の水溶液は、水中に活
性化合物を添加し、適当な着色剤、芳香剤、安定剤、甘
味剤、溶剤、増量剤を所望に応じて添加することによっ
て調製することができる。経口投与用の水性懸濁液は、
水中で微粉末化した活性化合物を分散することによって
調製することができる。とくに好ましい水性医薬組成物
は、式Ｉ、II aまたはII bで表される化合物とヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンとを水中で混合し
たものである。α−、β−またはγ−シクロデキストリ
ン誘導体（例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン）を使用することについては、N.ボーダー（Bo
dor）の米国特許第4,983,586号や、ピッサ（Pitha）の
米国特許第4,727,064号およびジャンセンファーマシュ
ーティカル（Janssen Pharmaceutical）の国際特許出願
PCT/EP84/00417号に記載されている。
非経口投与用の水または水／プロピレングリコール溶液
を例示することができる。液状製剤は、シクロデキスト
リン１分子あたりヒドロキシプロピル基を２−11有する
ヒドロキシプロピルα−、β−またはγ−シクロデキス
トリンや、ポリエチレングリコール（例えばPEG−200ま
たはプロピレングリコール）の適量を用いて溶液中で製
剤することができる。経口投与用の水溶液は、水中に活
性化合物を添加し、適当な着色剤、芳香剤、安定剤、甘
味剤、溶剤、増量剤を所望に応じて添加することによっ
て調製することができる。経口投与用の水性懸濁液は、
水中で微粉末化した活性化合物を分散することによって
調製することができる。とくに好ましい水性医薬組成物
は、式Ｉ、II aまたはII bで表される化合物とヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンとを水中で混合し
たものである。α−、β−またはγ−シクロデキストリ
ン誘導体（例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン）を使用することについては、N.ボーダー（Bo
dor）の米国特許第4,983,586号や、ピッサ（Pitha）の
米国特許第4,727,064号およびジャンセンファーマシュ
ーティカル（Janssen Pharmaceutical）の国際特許出願
PCT/EP84/00417号に記載されている。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容しうる担体（例
えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を
水中で混合し、その中に本発明の活性化合物を抗真菌効
果量添加することによって調製することができる。こう
して調製した溶液を濾過し、場合により、水を周知の方
法（例えば回転式蒸留機か凍結乾燥）で除去してもよ
い。この溶液の調製は、約15から35℃で行う。使用する
水は安定化した水であるのが普通であり、薬学的に許容
しうる塩、緩衝液（例えばリン酸塩やクエン酸塩）およ
おび保存剤が含まれていてもよい。式Ｉの抗真菌化合物
とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル
比は約1:1から1:80であり、好ましくは1:1から1:2であ
る。通常は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンを過剰モル使用する。
えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を
水中で混合し、その中に本発明の活性化合物を抗真菌効
果量添加することによって調製することができる。こう
して調製した溶液を濾過し、場合により、水を周知の方
法（例えば回転式蒸留機か凍結乾燥）で除去してもよ
い。この溶液の調製は、約15から35℃で行う。使用する
水は安定化した水であるのが普通であり、薬学的に許容
しうる塩、緩衝液（例えばリン酸塩やクエン酸塩）およ
おび保存剤が含まれていてもよい。式Ｉの抗真菌化合物
とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル
比は約1:1から1:80であり、好ましくは1:1から1:2であ
る。通常は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンを過剰モル使用する。
使用直前に経口または比経口投与用液状製剤にする固
体製剤も、本発明に含まれる。この固体製剤には、本発
明の化合物のような活性化合物に加えて、細胞壁活性化
合物、特に菌細胞壁活性阻害剤（例えばニッコマイシ
ン）、芳香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工または天
然甘味剤、分散剤、増量剤、溶剤などを含ませることが
できる。液状製剤の調製に用いる溶媒として、水、等張
液、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコールやこれらの混合物を挙げるこ
とができる。
体製剤も、本発明に含まれる。この固体製剤には、本発
明の化合物のような活性化合物に加えて、細胞壁活性化
合物、特に菌細胞壁活性阻害剤（例えばニッコマイシ
ン）、芳香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工または天
然甘味剤、分散剤、増量剤、溶剤などを含ませることが
できる。液状製剤の調製に用いる溶媒として、水、等張
液、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコールやこれらの混合物を挙げるこ
とができる。
静脈、筋肉、皮下投与用の非経口製剤は、通常は無菌
溶液であり、塩やグルコースを含有して等張溶液になっ
ていてもよい。
溶液であり、塩やグルコースを含有して等張溶液になっ
ていてもよい。
式Ｉの化合物（通常約0.1重量％−約20重量％、好ま
しくは約0.5重量％−約10重量％）と薬学的に許容しう
る非毒性担体を含む局所投与用ヒト用抗真菌剤は、相乗
が改善されるまで毎日患部皮膚に投与する。
しくは約0.5重量％−約10重量％）と薬学的に許容しう
る非毒性担体を含む局所投与用ヒト用抗真菌剤は、相乗
が改善されるまで毎日患部皮膚に投与する。
概してヒト用抗真菌経口剤は、１日１回か２回以上に
分けて体重1kgあたり約1mgから約50mg、好ましくは約2m
gから約20mg投与する。
分けて体重1kgあたり約1mgから約50mg、好ましくは約2m
gから約20mg投与する。
概してヒト用抗真菌非経口剤は、１日１回か２回以上
に分けて体重1kgあたり約0.5mgから約20mg、好ましくは
約1mgから約10mg投与する。
に分けて体重1kgあたり約0.5mgから約20mg、好ましくは
約1mgから約10mg投与する。
実施例1a ２−アセチルオキシ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）エタノン 酢酸ナトリウム246g、NaI3gおよびDMF3リットルの混
合物に２−クロロ２′,4′−ジフルオロアセトフェノン
（アルドリッチケミカル社）を添加し、20℃で18時間撹
拌した。その後、反応混合物を１リットルに濃縮して冷
希塩酸６リットルに注いで、酢酸エチルで抽出した。抽
出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後に濾過した。濾液から溶媒を留去して残渣を得、
塩化メチレン／ヘキサンを展開液としてシリカゲルクロ
マトグラフィーを行うことによって表題化合物198gを得
た。
ル）エタノン 酢酸ナトリウム246g、NaI3gおよびDMF3リットルの混
合物に２−クロロ２′,4′−ジフルオロアセトフェノン
（アルドリッチケミカル社）を添加し、20℃で18時間撹
拌した。その後、反応混合物を１リットルに濃縮して冷
希塩酸６リットルに注いで、酢酸エチルで抽出した。抽
出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後に濾過した。濾液から溶媒を留去して残渣を得、
塩化メチレン／ヘキサンを展開液としてシリカゲルクロ
マトグラフィーを行うことによって表題化合物198gを得
た。
実施例1b 酢酸１−［２−（2,4−ジフルオロフェニル）］−２−
プロペニル 乾燥THF270mlを20℃で機械的に撹拌しながら、MePh3P
Br131gを懸濁した。温度が23℃未満に維持できる程度の
氷を添加しながら、1MのNaN（Me3Si）2393mlを最初はゆ
っくりとやがて素早く５分かけてTHFに添加した。反応
混合物を１時間20−24℃で撹拌し、−70℃に冷却してさ
らに30分撹拌した。その後、実施例1aの生成物65.5gの
乾燥THF（140ml）溶液を、温度を−70℃未満に維持する
のに十分な速度で添加した。一晩冷浴中で撹拌を続け、
温度を20℃に上げた。生成した懸濁液に酢酸エチル50ml
を添加して、ヘキサン３リットルを添加した。反応混合
物を約15分間放置し、吸引濾過してPh3POを除去した。
濾過物が湿っている間にビーカーに移し、ヘキサン0.5
リットルを用いて十分に破砕して再度吸引濾過すること
によって残留生成物を回収した。ヘキサンの濾液をすべ
てあわせて、1:1（v/v）メタノール／水１リットルで２
回洗浄し、その後生理食塩水で洗浄した。有機走を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去して赤色オ
イルを得た。これにヘキサン1.5リットルを添加して、
セライトパッドを通して吸引濾過することによって黄色
透明溶液を得た。ヘキサン500mlに次いで15:1（v/v）ヘ
キサン／酢酸エチル１リットルを展開液に用いて、シリ
カゲルクロマトグラフィーを行い、同質画分を集めるこ
とによってオイル状の表題化合物38.6gを得た。
プロペニル 乾燥THF270mlを20℃で機械的に撹拌しながら、MePh3P
Br131gを懸濁した。温度が23℃未満に維持できる程度の
氷を添加しながら、1MのNaN（Me3Si）2393mlを最初はゆ
っくりとやがて素早く５分かけてTHFに添加した。反応
混合物を１時間20−24℃で撹拌し、−70℃に冷却してさ
らに30分撹拌した。その後、実施例1aの生成物65.5gの
乾燥THF（140ml）溶液を、温度を−70℃未満に維持する
のに十分な速度で添加した。一晩冷浴中で撹拌を続け、
温度を20℃に上げた。生成した懸濁液に酢酸エチル50ml
を添加して、ヘキサン３リットルを添加した。反応混合
物を約15分間放置し、吸引濾過してPh3POを除去した。
濾過物が湿っている間にビーカーに移し、ヘキサン0.5
リットルを用いて十分に破砕して再度吸引濾過すること
によって残留生成物を回収した。ヘキサンの濾液をすべ
てあわせて、1:1（v/v）メタノール／水１リットルで２
回洗浄し、その後生理食塩水で洗浄した。有機走を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去して赤色オ
イルを得た。これにヘキサン1.5リットルを添加して、
セライトパッドを通して吸引濾過することによって黄色
透明溶液を得た。ヘキサン500mlに次いで15:1（v/v）ヘ
キサン／酢酸エチル１リットルを展開液に用いて、シリ
カゲルクロマトグラフィーを行い、同質画分を集めるこ
とによってオイル状の表題化合物38.6gを得た。
実施例1c ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−プロペノール ジオキサン400ml中に実施例1bの生成物40gを溶解し、
水315ml中の85％水酸化カリウム18g溶液を添加した。こ
の混合物を１時間激しく撹拌して、エーテル１リットル
中に注いだ。水層を分離して、エーテル250mlで抽出
し、有機層をあわせて水と生理食塩水で洗浄した。有機
抽出物を炭酸カリウムで乾燥して、木炭10gを添加し
た。濾過し、溶媒を留去することによってわら色の表題
化合物31.3gを得た。
水315ml中の85％水酸化カリウム18g溶液を添加した。こ
の混合物を１時間激しく撹拌して、エーテル１リットル
中に注いだ。水層を分離して、エーテル250mlで抽出
し、有機層をあわせて水と生理食塩水で洗浄した。有機
抽出物を炭酸カリウムで乾燥して、木炭10gを添加し
た。濾過し、溶媒を留去することによってわら色の表題
化合物31.3gを得た。
実施例1d （Ｓ）−（−）−［２−［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）］オキシラニル］メタノール Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル13gを塩化メチレン2.3リ
ットルに溶解した溶液に、活性化した３Åモレキュラー
シーブ粉末33gを添加した。この混合物を−５℃に冷却
して、チタニウム テトラ−イソプロポキシド15.4mlの
塩化メチレン100ml溶液を２−３分かけて添加した。そ
の後、冷却して−22℃に冷却し、2,2,4−トリメチルペ
ンタン中のtert−ブチルヒドロペルオキシドの5.5M溶液
109.5mlを４−６分かけて添加し、−25℃に冷却した。
混合物を−25℃で25分撹拌して、塩化メチレン100ml中
の実施例ｃの２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
プロペノール40gの溶液を３−４分かけて添加した。こ
の混合物を−27℃で４時間半撹拌し、塩化ナトリウムで
飽和した30％水酸化ナトリウム水溶液102mlを添加し
て、30分かけて10℃まで暖めつつ撹拌した。さらに無水
硫酸マグネシウム100gとセライト33gを添加して30分10
℃で撹拌した。混合物を吸引濾過して、得られた濾過物
をエーテル1.2リットルで洗浄し、次いでトルエン1.5リ
ットルで洗浄した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。有機層を濾過し、濾液を減圧留去し
て残渣を得た。この残渣をエーテル１リットルに溶解
し、吸引濾過して不要物を除去した。濾過をさらにシリ
カゲル100gで吸引濾過し、パッドを新しいエーテル200m
lで洗浄した。濾液を減圧留去して黄色オイル状の粗表
題化合物41g（94％）を得た。
ニル）］オキシラニル］メタノール Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル13gを塩化メチレン2.3リ
ットルに溶解した溶液に、活性化した３Åモレキュラー
シーブ粉末33gを添加した。この混合物を−５℃に冷却
して、チタニウム テトラ−イソプロポキシド15.4mlの
塩化メチレン100ml溶液を２−３分かけて添加した。そ
の後、冷却して−22℃に冷却し、2,2,4−トリメチルペ
ンタン中のtert−ブチルヒドロペルオキシドの5.5M溶液
109.5mlを４−６分かけて添加し、−25℃に冷却した。
混合物を−25℃で25分撹拌して、塩化メチレン100ml中
の実施例ｃの２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
プロペノール40gの溶液を３−４分かけて添加した。こ
の混合物を−27℃で４時間半撹拌し、塩化ナトリウムで
飽和した30％水酸化ナトリウム水溶液102mlを添加し
て、30分かけて10℃まで暖めつつ撹拌した。さらに無水
硫酸マグネシウム100gとセライト33gを添加して30分10
℃で撹拌した。混合物を吸引濾過して、得られた濾過物
をエーテル1.2リットルで洗浄し、次いでトルエン1.5リ
ットルで洗浄した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。有機層を濾過し、濾液を減圧留去し
て残渣を得た。この残渣をエーテル１リットルに溶解
し、吸引濾過して不要物を除去した。濾過をさらにシリ
カゲル100gで吸引濾過し、パッドを新しいエーテル200m
lで洗浄した。濾液を減圧留去して黄色オイル状の粗表
題化合物41g（94％）を得た。
▲［α］25 D▼−36.7゜（ｃ＝１、MeOH） PMR（CDCl3）δ7.40（m,1H）、6.85（m,2H）、3.95（m,
2H）、3.31（d,1H）、2.84（d,1H,ジュウテリウム交換
可能） 実施例２ （Ｒ）−（＋）−［２−［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）オキシラニル］メタノール Ｌ−（＋）酒石酸ジエチルの代わりに等量のＤ−
（−）酒石酸ジエチルを用いて、実施例1dの工程を繰り
返し、粗表題化合物を得た。
2H）、3.31（d,1H）、2.84（d,1H,ジュウテリウム交換
可能） 実施例２ （Ｒ）−（＋）−［２−［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）オキシラニル］メタノール Ｌ−（＋）酒石酸ジエチルの代わりに等量のＤ−
（−）酒石酸ジエチルを用いて、実施例1dの工程を繰り
返し、粗表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼＋33.9゜（ｃ＝1,MeOH） 粗生成物の一部をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、TLCで均質のサンプルを得た。
製し、TLCで均質のサンプルを得た。
▲［α］25 D▼＋40.0゜（ｃ＝1,MeOH） 実施例３ （Ｒ）−（−）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2−プロパ
ンジオール 無水DMF150ml中に1H−1,2,4−トリアゾール8.91gを溶
解し、０−５℃に冷却した。水素化ナトリウム2.81g（6
0％オイル分散液）を添加して、混合物を室温で30分間
撹拌した。実施例1dの生成物10.9gを添加して、60−70
℃で２時間撹拌した。混合物を室温で冷却して、水10ml
を添加し溶媒を減圧留去して残渣を得た。この残渣を水
100mlと酢酸エチル900ml中に溶解した。水層をさらに酢
酸エチル250mlで抽出して、酢酸エチル抽出物を生理食
塩水100mlで洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を留去した。オイル状残渣を塩化メチ
レン10ml中で破砕して、エーテル100mlを添加した。塩
化メチレン／エーテル混合物溶液を室温で１時間撹拌し
た。濾過して、表題化合物11.2g（75％）を得た。
３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2−プロパ
ンジオール 無水DMF150ml中に1H−1,2,4−トリアゾール8.91gを溶
解し、０−５℃に冷却した。水素化ナトリウム2.81g（6
0％オイル分散液）を添加して、混合物を室温で30分間
撹拌した。実施例1dの生成物10.9gを添加して、60−70
℃で２時間撹拌した。混合物を室温で冷却して、水10ml
を添加し溶媒を減圧留去して残渣を得た。この残渣を水
100mlと酢酸エチル900ml中に溶解した。水層をさらに酢
酸エチル250mlで抽出して、酢酸エチル抽出物を生理食
塩水100mlで洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を留去した。オイル状残渣を塩化メチ
レン10ml中で破砕して、エーテル100mlを添加した。塩
化メチレン／エーテル混合物溶液を室温で１時間撹拌し
た。濾過して、表題化合物11.2g（75％）を得た。
▲［α］25 D▼−70.7゜（ｃ＝10,MeOH） マススペクトル（FAB）:256（Ｍ＋H+） 濾過した生成物をCH3CN5mlで再結晶して表題化合物0.
83gを得た。
83gを得た。
融点99−100℃ ▲［α］25 D▼−71.5゜（ｃ＝1.0,MeOH） 元素分析値：計算値（C11H11F2N3O2・1/2CH3CN）:52.27
C、4.57H、17.78、N13.78F 実測値:52.26C、4.58H、17.54N、13.78F PMR（DMSO）：δ8.25（s,1）、7.66（s,1）、7.33（m,
1）、7.09（t,1）、6.90（t,1）、5.72（s,1）、5.05
（t,1）、4.53（s,2）、3.61（m,2） 実施例４ （Ｓ）−（＋）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2−プロパ
ンジオール 実施例１の生成物の代わりに等量の実施例２の生成物
を用いて、実施例３の工程を繰り返し表題化合物を得
た。
C、4.57H、17.78、N13.78F 実測値:52.26C、4.58H、17.54N、13.78F PMR（DMSO）：δ8.25（s,1）、7.66（s,1）、7.33（m,
1）、7.09（t,1）、6.90（t,1）、5.72（s,1）、5.05
（t,1）、4.53（s,2）、3.61（m,2） 実施例４ （Ｓ）−（＋）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2−プロパ
ンジオール 実施例１の生成物の代わりに等量の実施例２の生成物
を用いて、実施例３の工程を繰り返し表題化合物を得
た。
融点:95−101℃ ▲［α］25 D▼＋70.0゜（Ｃ＝1.0,MeOH） PMRおよびマススペクトルは表題化合物の構造と符合
した。
した。
実施例５ （Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）1,2−プロパンジオール
−１−メタンスルホネート 塩化メチレン150mlに溶解した実施例３の粉末生成物1
0.9gを懸濁した。トリエチルアミン8.95mlを添加して０
−５℃に冷却した。塩化メチレン20ml中の塩化メタンス
ルホニル3.64mlを10分かけて添加した。混合物を室温で
１時間撹拌し、０−５℃に冷却した。５％KH2PO4100m
l、次いで冷水（０−５℃）、次いで生理食塩水50mlで
洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去して表題化合物13.7gを得た（96
％）。
2,4−トリアゾール−１−イル）1,2−プロパンジオール
−１−メタンスルホネート 塩化メチレン150mlに溶解した実施例３の粉末生成物1
0.9gを懸濁した。トリエチルアミン8.95mlを添加して０
−５℃に冷却した。塩化メチレン20ml中の塩化メタンス
ルホニル3.64mlを10分かけて添加した。混合物を室温で
１時間撹拌し、０−５℃に冷却した。５％KH2PO4100m
l、次いで冷水（０−５℃）、次いで生理食塩水50mlで
洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去して表題化合物13.7gを得た（96
％）。
マススペクトル（FAB）:333（Ｍ＋H+） PMR（CDCl3）：δ7.95（s,1）、9.82（s,1）、7.53（m,
1）、6.81（m,2）、4.84（d,1）、4.65（d,1）、4.46
（m,2）、3.05（s,3） 実施例６ （Ｓ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2−プロパンジオー
ル−１−メタンスルホネート 実施例の生成物の代わりに等量の実施例４の生成物を
用いて、実施例５の工程を繰り返すことによって表題化
合物を得た。PMRは表題化合物の構造と符合した。
1）、6.81（m,2）、4.84（d,1）、4.65（d,1）、4.46
（m,2）、3.05（s,3） 実施例６ （Ｓ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2−プロパンジオー
ル−１−メタンスルホネート 実施例の生成物の代わりに等量の実施例４の生成物を
用いて、実施例５の工程を繰り返すことによって表題化
合物を得た。PMRは表題化合物の構造と符合した。
実施例７ （Ｒ）−１−［２−［２−［2,4−ジフルオロフェニ
ル）］オキシラニルメチル］−1,2,4−トリアゾール 無水DMF200ml中に実施例５の生成物13.7gを溶解し、
この溶液を10−15℃に冷却した。水素化ナトリウム1.71
gを添加し（60％分散液）、混合物を室温で90分撹拌し
た。減圧濃縮して50mlにし、これに冷水（０−５℃）20
0mlを添加して、酢酸エチル200mlで３回抽出した。酢酸
エチル層をあわせて生理食塩水100mlで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去することによって
10.8gの残渣を得た。この残渣を塩化メチレン中に溶解
して、１リットルあたり1mlのトリエチルアミンを含有
する塩化メチレンをスラリー状でパッキングしたMPLC級
シリコーンゲル400gのカラムに入れた。25％、50％、75
％（v/v）酢酸エチル／塩化メチレン各１リットルと酢
酸エチル２リットルを展開液として用いた。画分を集め
て6.92gの表題化合物を得た（68％）。
ル）］オキシラニルメチル］−1,2,4−トリアゾール 無水DMF200ml中に実施例５の生成物13.7gを溶解し、
この溶液を10−15℃に冷却した。水素化ナトリウム1.71
gを添加し（60％分散液）、混合物を室温で90分撹拌し
た。減圧濃縮して50mlにし、これに冷水（０−５℃）20
0mlを添加して、酢酸エチル200mlで３回抽出した。酢酸
エチル層をあわせて生理食塩水100mlで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去することによって
10.8gの残渣を得た。この残渣を塩化メチレン中に溶解
して、１リットルあたり1mlのトリエチルアミンを含有
する塩化メチレンをスラリー状でパッキングしたMPLC級
シリコーンゲル400gのカラムに入れた。25％、50％、75
％（v/v）酢酸エチル／塩化メチレン各１リットルと酢
酸エチル２リットルを展開液として用いた。画分を集め
て6.92gの表題化合物を得た（68％）。
マススペクトル（FAB）:238（Ｍ＋H+） PMR（CDCl3）：δ7.97（s,1）、7.77（s,1）、7.07（m,
1）、6.73（m,2）、4.73（d,1）、4.41（d,1）、2.84
（d,1）,2.78（d,1） 実施例８ （Ｓ）−１−［２−［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）］オキシラニルメチル］−1,2,4−トリアゾール 実施例５の生成物の代わりに等量の実施例６の生成物
を用いて、実施例７と同一の工程を繰り返すことによっ
て表題化合物を得た。PMRは表題化合物の構造と符合し
た。
1）、6.73（m,2）、4.73（d,1）、4.41（d,1）、2.84
（d,1）,2.78（d,1） 実施例８ （Ｓ）−１−［２−［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）］オキシラニルメチル］−1,2,4−トリアゾール 実施例５の生成物の代わりに等量の実施例６の生成物
を用いて、実施例７と同一の工程を繰り返すことによっ
て表題化合物を得た。PMRは表題化合物の構造と符合し
た。
実施例９ （5R−シス）−および（5R−トランス）−５−（2,4−
ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−［（1H−1,2,
4−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒドロ−
３−フランカルボン酸エチル 無水DMSO70ml中にマロン酸ジエチル9.35mlを溶解し、
これに水素化ナトリウム2.24g（60％分散液）を２部添
加して室温で１時間撹拌した。実施例７の生成物6.65g
を添加して、50−55℃で18時間撹拌した。室温に冷却し
て、反応混合物をよく撹拌したKH2PO4500ml、生理食塩
水500mlと酢酸エチル１リットルの混合物に注いだ。酢
酸エチル層をあわせて生理食塩水500mlで抽出し、酢酸
エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
留去した。得られたオイルを塩化メチレンに溶解し、ヘ
キサンで調製してあるMPLC級シリカゲルカラムに適用し
た。ヘキサン500ml、次いで50％（v/v）酢酸エチル／ヘ
キサン２リットルで展開して、画分をあわせることによ
って表題化合物8.66g（80％）を得た。
ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−［（1H−1,2,
4−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒドロ−
３−フランカルボン酸エチル 無水DMSO70ml中にマロン酸ジエチル9.35mlを溶解し、
これに水素化ナトリウム2.24g（60％分散液）を２部添
加して室温で１時間撹拌した。実施例７の生成物6.65g
を添加して、50−55℃で18時間撹拌した。室温に冷却し
て、反応混合物をよく撹拌したKH2PO4500ml、生理食塩
水500mlと酢酸エチル１リットルの混合物に注いだ。酢
酸エチル層をあわせて生理食塩水500mlで抽出し、酢酸
エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
留去した。得られたオイルを塩化メチレンに溶解し、ヘ
キサンで調製してあるMPLC級シリカゲルカラムに適用し
た。ヘキサン500ml、次いで50％（v/v）酢酸エチル／ヘ
キサン２リットルで展開して、画分をあわせることによ
って表題化合物8.66g（80％）を得た。
マススペクトル（FAB）:352（Ｍ＋H+） PMR（CDCl3）：δ8.08（s,2）、7.71（s,1）、7.42（m,
1）、7.13（m,1）、7.85（m,2）、4.60（m,4）、4.10
（m,4）、3.49（t,1）、3.14（t,1）、3.89（m,4）、1.
18（m,6） 実施例10 （5S−シス）−および（5S−トランス）−５−（2,4−
ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−［（1H−1,2,
4−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒドロ−
３−フランカルボン酸エチル 実施例７の生成物の代わりに等量の実施例８の生成物
を用いて、実施例９の工程を繰り返すことによって表題
化合物を得た。PMRは表題化合物の構造と符合した。
1）、7.13（m,1）、7.85（m,2）、4.60（m,4）、4.10
（m,4）、3.49（t,1）、3.14（t,1）、3.89（m,4）、1.
18（m,6） 実施例10 （5S−シス）−および（5S−トランス）−５−（2,4−
ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−［（1H−1,2,
4−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒドロ−
３−フランカルボン酸エチル 実施例７の生成物の代わりに等量の実施例８の生成物
を用いて、実施例９の工程を繰り返すことによって表題
化合物を得た。PMRは表題化合物の構造と符合した。
実施例11 （Ｒ）−（−）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシメチル−５−［1H−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）］−1,4−ペンタンジオール エタノール125ml中に実施例９の生成物8.5gを溶解
し、この溶液に塩化リチウム2.15gを添加した。撹拌し
た混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム1.92
gを数回に分けて添加した。さらに冷却することなく混
合物を18時間撹拌した。メタノール125mlと水10mlを混
合物に添加して４時間撹拌した。混合物を蒸留して乾燥
し、残渣を温エタノールで抽出して溶媒を留去し乾燥し
た。その後、THF200mlを添加して、撹拌しながら15分音
波破砕した。混合物を濾過して、濾過の溶媒を留去し
た。残渣を95:5:1（v/v/v）塩化メチレン／メタノール
／水酸化アンモニウムを展開液としてシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、表題化合物3.9gを得た。
２−ヒドロキシメチル−５−［1H−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）］−1,4−ペンタンジオール エタノール125ml中に実施例９の生成物8.5gを溶解
し、この溶液に塩化リチウム2.15gを添加した。撹拌し
た混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム1.92
gを数回に分けて添加した。さらに冷却することなく混
合物を18時間撹拌した。メタノール125mlと水10mlを混
合物に添加して４時間撹拌した。混合物を蒸留して乾燥
し、残渣を温エタノールで抽出して溶媒を留去し乾燥し
た。その後、THF200mlを添加して、撹拌しながら15分音
波破砕した。混合物を濾過して、濾過の溶媒を留去し
た。残渣を95:5:1（v/v/v）塩化メチレン／メタノール
／水酸化アンモニウムを展開液としてシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、表題化合物3.9gを得た。
マススペクトル（FAB）:314（Ｍ＋H+） PMR（DMSO）：δ8.25（s,1）、7.69（s,1）、7.35（m,
1）、7.13（m,1）、6.94（m,1）、6.27（s,1）、5.16
（t,1）、4.44（m,4）、3.39（m,1）、3.20（m,1）、3.
05（t,2）、2.11（m,1）、1.52（m,1） 実施例12 （Ｓ）−（＋）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシメチル−５−［1H−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）］−1,4−ペンタンジオール 実施例９の生成物の代わりに等量の実施例10の生成物
を用いて、実施例11の工程を繰り返すことによって表題
化合物を得た。粗生成物の一部を、塩化メチレン／メタ
ノール／水酸化アンモニウムを展開液としてシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し、TLCで等質の精製
物を得た。これを水に溶解し濾過し、濾液を凍結乾燥す
ることによって表題化合物を得た。
1）、7.13（m,1）、6.94（m,1）、6.27（s,1）、5.16
（t,1）、4.44（m,4）、3.39（m,1）、3.20（m,1）、3.
05（t,2）、2.11（m,1）、1.52（m,1） 実施例12 （Ｓ）−（＋）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシメチル−５−［1H−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）］−1,4−ペンタンジオール 実施例９の生成物の代わりに等量の実施例10の生成物
を用いて、実施例11の工程を繰り返すことによって表題
化合物を得た。粗生成物の一部を、塩化メチレン／メタ
ノール／水酸化アンモニウムを展開液としてシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し、TLCで等質の精製
物を得た。これを水に溶解し濾過し、濾液を凍結乾燥す
ることによって表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼＋54.5゜（ｃ＝1.0,MeOH） 実施例13 （Ｒ）−（−）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−［［（４−メチルフェニル）−スルホニルオキシ］
メチル］−５−［1H−（1,2,4−トリアゾリル）］−1,4
−ペンタンジオール−１−（４−メチルベンゼン）スル
ホネート 1:1（v/v）塩化メチレン/THF50mlに実施例11の生成物
4.4gを溶解し、トリエチルアミン4.7mlとN,N−ジメチル
アミノピリジン180mlを添加した。この溶液を０℃に冷
却し、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド5.9gを数回に分
けて添加し、反応混合物を０℃で30分間撹拌した。その
後、室温で５時間撹拌して、酢酸エチル100mlを添加し
て吸引濾過した。濾過液を濃縮して、酢酸エチル150ml
を添加し、５％KH2PO4で洗浄した。有機層を冷５％炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、さらに飽和生理食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し溶媒を
留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを行うことによって表題化合物
6.4gを得た（73％）。
２−［［（４−メチルフェニル）−スルホニルオキシ］
メチル］−５−［1H−（1,2,4−トリアゾリル）］−1,4
−ペンタンジオール−１−（４−メチルベンゼン）スル
ホネート 1:1（v/v）塩化メチレン/THF50mlに実施例11の生成物
4.4gを溶解し、トリエチルアミン4.7mlとN,N−ジメチル
アミノピリジン180mlを添加した。この溶液を０℃に冷
却し、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド5.9gを数回に分
けて添加し、反応混合物を０℃で30分間撹拌した。その
後、室温で５時間撹拌して、酢酸エチル100mlを添加し
て吸引濾過した。濾過液を濃縮して、酢酸エチル150ml
を添加し、５％KH2PO4で洗浄した。有機層を冷５％炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、さらに飽和生理食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し溶媒を
留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを行うことによって表題化合物
6.4gを得た（73％）。
PMR（CDCl3）：δ7.95（s,1）、7.67（m,5）、7.30（m,
6）、6.70（t,2）、4.74（d,1）、4.53（d,1）、4.13
（m,1）、3.97（m,1）、3.8（m,2）、2.43（s,6）、1.9
5（m,2）、1.77（m,1） マススペクトル（FAB）:622（Ｍ＋H+） 実施例14 （Ｓ）−（＋）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−［［（４−メチルフェニル）−スルホニルオキシ］
メチル］−５−［1H−（1,2,4−トリアゾリル）］−1,4
−ペンタンジオール−１−（４−メチルベンゼン）スル
ホネート 実施例11の生成物の代わりに等量の実施例12の生成物
を用いて、実施例13の工程を繰り返すことによって表題
化合物を得た。
6）、6.70（t,2）、4.74（d,1）、4.53（d,1）、4.13
（m,1）、3.97（m,1）、3.8（m,2）、2.43（s,6）、1.9
5（m,2）、1.77（m,1） マススペクトル（FAB）:622（Ｍ＋H+） 実施例14 （Ｓ）−（＋）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−［［（４−メチルフェニル）−スルホニルオキシ］
メチル］−５−［1H−（1,2,4−トリアゾリル）］−1,4
−ペンタンジオール−１−（４−メチルベンゼン）スル
ホネート 実施例11の生成物の代わりに等量の実施例12の生成物
を用いて、実施例13の工程を繰り返すことによって表題
化合物を得た。
▲［α］25 D▼＋14.2゜（ｃ＝1.0,MeOH） 実施例15 ４−トルエンスルホン酸 （−）−（5R−シス）−５−
（2,4−ジフルオロフェニル）−５−［（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）メチル］−テトラヒドロ−３−
フランメタノール トルエン150ml中に実施例13の生成物6.3gを溶解し、
混合物を100℃に加熱した。オイル中の60％水素化ナト
リウム2.4gを少しずつ添加し、反応混合物を環化反応が
終了するまで還流温度で加熱した（約３−４時間）。混
合物を冷却して、傾斜法によって過剰の水素化ナトリウ
ムを除去した。溶液を例や５％KH2PO4水溶液で洗浄し、
有機層を留去して残渣を得た。これをアセトン／ヘキサ
ンを展開液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行うことによって２生成物の極性が低い方の表題化合
物1.6gを得た（35％）。
（2,4−ジフルオロフェニル）−５−［（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）メチル］−テトラヒドロ−３−
フランメタノール トルエン150ml中に実施例13の生成物6.3gを溶解し、
混合物を100℃に加熱した。オイル中の60％水素化ナト
リウム2.4gを少しずつ添加し、反応混合物を環化反応が
終了するまで還流温度で加熱した（約３−４時間）。混
合物を冷却して、傾斜法によって過剰の水素化ナトリウ
ムを除去した。溶液を例や５％KH2PO4水溶液で洗浄し、
有機層を留去して残渣を得た。これをアセトン／ヘキサ
ンを展開液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行うことによって２生成物の極性が低い方の表題化合
物1.6gを得た（35％）。
▲［α］25 D▼−39.4゜（ｃ＝1.0,CHCl3） PMR（CDCl3）：δ8.09（s,1）、7.88（m,3）、7.31（m,
3）、6.81（m,2）、4.52（ABq,2）、3.99（m,1）、3.85
（m,1）、3.70（m,1）、3.59（m,1）、2.49（m,2）、2.
47（s,3）、1.90（m,1） マススペクトル（FAB）:450（Ｍ＋H+） 実施例16 ４−トルエンスルホン酸 （＋）−（5S−シス）−５−
（2,4−ジフルオロフェニル）−５−［（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）メチル］−テトラヒドロ−３−
フランメタノール 実施例13の生成物の代わりに等量の実施例14の生成物
を用いて、実施例15の工程を繰り返すことによって表題
化合物を得た。
3）、6.81（m,2）、4.52（ABq,2）、3.99（m,1）、3.85
（m,1）、3.70（m,1）、3.59（m,1）、2.49（m,2）、2.
47（s,3）、1.90（m,1） マススペクトル（FAB）:450（Ｍ＋H+） 実施例16 ４−トルエンスルホン酸 （＋）−（5S−シス）−５−
（2,4−ジフルオロフェニル）−５−［（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）メチル］−テトラヒドロ−３−
フランメタノール 実施例13の生成物の代わりに等量の実施例14の生成物
を用いて、実施例15の工程を繰り返すことによって表題
化合物を得た。
▲［α］25 D▼＋40.3゜（ｃ＝0.3,CHCl3） 融点:96−98℃ 実施例17 Ｓ−（＋）−２−ブタノール トシレート 乾燥ピリジン600mlにＳ−（＋）−２−ブタノール57.
07gを溶解した。これにｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ド161.44gを窒素雰囲気下で撹拌しながら０−５℃にて
少しずつ添加した。混合物を０−５℃で２日間撹拌し
て、30−35℃でピリジンを高減圧下で留去した。残渣を
エーテル１リットルと水750ml中に溶解した。有機層を1
N塩酸、次いで５％炭酸ナトリウム、次いで飽和生理食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
して、混合物を濾過して濾液を留去し、表題化合物174g
を得た（99％）。
07gを溶解した。これにｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ド161.44gを窒素雰囲気下で撹拌しながら０−５℃にて
少しずつ添加した。混合物を０−５℃で２日間撹拌し
て、30−35℃でピリジンを高減圧下で留去した。残渣を
エーテル１リットルと水750ml中に溶解した。有機層を1
N塩酸、次いで５％炭酸ナトリウム、次いで飽和生理食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
して、混合物を濾過して濾液を留去し、表題化合物174g
を得た（99％）。
▲［α］25 D▼＋10.53゜（ｃ＝1.0,MeOH） 実施例18 Ｒ−（−）−２−ブタノールトシレート Ｓ−（＋）−２−ブタノールの代わりに等量のＲ−
（−）−２−ブタノールを用いて、実施例17の工程を繰
り返し、表題化合物を得た。
（−）−２−ブタノールを用いて、実施例17の工程を繰
り返し、表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼−11.97゜（ｃ＝1,MeOH） 実施例19 Ｒ−（−）−2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−フェニル］
−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン 乾燥DMSO450ml中に実施例17の生成物18.9gを溶解し
た。J.ヘールス（Heers）らのJ.Med.Chem.（1984）27、
894−900に記載される方法にしたがって合成した2,4−
ジヒドロ−４−［４−４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］フェニル］3H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン22.5gを添加し、次いで粉末水酸化カリウ
ム5.3gを添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下で４
時間室温で撹拌し、氷水4.5リットルに注いだ。生成し
た沈殿を濾過して、水で洗浄した。残渣を塩化メチレン
／アセトンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーすることによって、表題化合物9.79gを得た（36
％）。
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−フェニル］
−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン 乾燥DMSO450ml中に実施例17の生成物18.9gを溶解し
た。J.ヘールス（Heers）らのJ.Med.Chem.（1984）27、
894−900に記載される方法にしたがって合成した2,4−
ジヒドロ−４−［４−４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］フェニル］3H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン22.5gを添加し、次いで粉末水酸化カリウ
ム5.3gを添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下で４
時間室温で撹拌し、氷水4.5リットルに注いだ。生成し
た沈殿を濾過して、水で洗浄した。残渣を塩化メチレン
／アセトンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーすることによって、表題化合物9.79gを得た（36
％）。
▲［α］25 D▼−5.56゜（ｃ＝1,CHCl3） 実施例20 （Ｓ（＋）−2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−フェニル］
−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン、およびその２−（１−メチルエチル）
および２−（１−メチルブチル）置換3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン系化合物Ｓ−（＋）−２−ブタノー
ル トシレートの代わりに等量の下記カラムＡの化合物
（実施例18）を用いて、実施例19の工程を繰り返し、下
記カラムＢの化合物を得た。
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−フェニル］
−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン、およびその２−（１−メチルエチル）
および２−（１−メチルブチル）置換3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン系化合物Ｓ−（＋）−２−ブタノー
ル トシレートの代わりに等量の下記カラムＡの化合物
（実施例18）を用いて、実施例19の工程を繰り返し、下
記カラムＢの化合物を得た。
実施例21 Ｒ−（−）−2,4−ジヒトロ−４−［４−［４−（４−
ヒドロキシフェニル）］−１−ピペラジニル］−フェニ
ル］−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン 48％臭化水素水溶液150ml中に実施例19の生成物9.7g
を懸濁した。混合物を一晩還流して、沈殿が生成するま
で冷却し、生成したスラリーを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液中に注いだ。沈殿を濾過して酢酸エチル／ヘキサ
ンで洗浄した。CH3CNから再結晶して表題化合物7.3gを
得た（78％）。
ヒドロキシフェニル）］−１−ピペラジニル］−フェニ
ル］−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン 48％臭化水素水溶液150ml中に実施例19の生成物9.7g
を懸濁した。混合物を一晩還流して、沈殿が生成するま
で冷却し、生成したスラリーを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液中に注いだ。沈殿を濾過して酢酸エチル／ヘキサ
ンで洗浄した。CH3CNから再結晶して表題化合物7.3gを
得た（78％）。
▲［α］25 D▼−5.29゜（ｃ＝1,CHCl3） 実施例22 実施例19の生成物の代わりに等量の実施例20の各生成
物を用いて、実施例21の工程を繰り返し、下記の対応す
るデメチル化物を得た。
物を用いて、実施例21の工程を繰り返し、下記の対応す
るデメチル化物を得た。
実施例23 （−）−［（5R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニ
ル］フェニル−2,4−ジヒドロ−２−［（1R）−（１−
メチルプロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 乾燥DMSO70ml中に実施例21の生成物2.9gを溶解した。
これにオイル中に分散した60％水素化ナトリウム0.32g
を添加し、60℃に加熱して30分加熱した。実施例15の生
成物3.3gを添加して、80℃に加熱し45分撹拌した。これ
を炭酸カリウム0.5gを含む氷水700ml中に注いで、10分
撹拌した。吸引濾過して得られた沈殿を乾燥した。この
沈殿を塩化メチレンに溶解しアセトン／塩化メチレンを
展開液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
って表題化合物4.18gを得た（85％）。
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニ
ル］フェニル−2,4−ジヒドロ−２−［（1R）−（１−
メチルプロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 乾燥DMSO70ml中に実施例21の生成物2.9gを溶解した。
これにオイル中に分散した60％水素化ナトリウム0.32g
を添加し、60℃に加熱して30分加熱した。実施例15の生
成物3.3gを添加して、80℃に加熱し45分撹拌した。これ
を炭酸カリウム0.5gを含む氷水700ml中に注いで、10分
撹拌した。吸引濾過して得られた沈殿を乾燥した。この
沈殿を塩化メチレンに溶解しアセトン／塩化メチレンを
展開液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
って表題化合物4.18gを得た（85％）。
▲［α］25 D▼−28.3゜（ｃ＝1,CHCl3） PMR（CDCl3）：δ8.13（s,1）、7.81（s,1）、7.63（s,
1）、7.40（m,3）、7.05（d,2）、6.95−6.75（m,7）、
4.66（d,1）、4.52（d,1）、4.30（m,1）、4.12（t,
1）、3.78（m,1）、3.70（m,1）、3.62（m,1）、3.37
（m,4）、3.22（m,4）、2.60（m,2）、2.09（q,1）、1.
73（m,1）、1.40（d,3）、0.91（t,3） マススペクトル：（FAB）:669（Ｍ＋H+） 実施例24 （−）−［（5R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニ
ル］フェニル−1,4−ジヒドロ−２−［（1S）−（１−
メチルプロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 実施例21の生成物の代わりに等量の実施例22.1の生成
物を用いて、実施例23の工程を繰り返し、表題化合物を
得た。
1）、7.40（m,3）、7.05（d,2）、6.95−6.75（m,7）、
4.66（d,1）、4.52（d,1）、4.30（m,1）、4.12（t,
1）、3.78（m,1）、3.70（m,1）、3.62（m,1）、3.37
（m,4）、3.22（m,4）、2.60（m,2）、2.09（q,1）、1.
73（m,1）、1.40（d,3）、0.91（t,3） マススペクトル：（FAB）:669（Ｍ＋H+） 実施例24 （−）−［（5R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニ
ル］フェニル−1,4−ジヒドロ−２−［（1S）−（１−
メチルプロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 実施例21の生成物の代わりに等量の実施例22.1の生成
物を用いて、実施例23の工程を繰り返し、表題化合物を
得た。
▲［α］25 D▼−22.2゜（ｃ＝1,CHCl3） 実施例25 （＋）−［（5S）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニ
ル］フェニル−2,4−ジヒドロ−２−［（1S）−（１−
メチルプロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 実施例15の生成物の代わりに等量の実施例16の生成物
を用いて、実施例24の工程を繰り返し、表題化合物を得
た。
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニ
ル］フェニル−2,4−ジヒドロ−２−［（1S）−（１−
メチルプロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 実施例15の生成物の代わりに等量の実施例16の生成物
を用いて、実施例24の工程を繰り返し、表題化合物を得
た。
▲［α］25 D▼＋30.3゜（ｃ＝1,CHCl3） 元素分施：計算値（C36H40F2N8O3）:C64.46、H6.01、N1
6.71 実測値:C64.48、H5.96、N15.57 実施例26 （＋）−［（5S）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニ
ル］フェニル−2,4−ジヒドロ−２−［（1R）−（１−
メチルプロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 実施例15の生成物の代わりに等量の実施例16の生成物
を用いて、実施例23の工程を繰り返し、表題化合物を得
た。
6.71 実測値:C64.48、H5.96、N15.57 実施例26 （＋）−［（5S）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニ
ル］フェニル−2,4−ジヒドロ−２−［（1R）−（１−
メチルプロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン 実施例15の生成物の代わりに等量の実施例16の生成物
を用いて、実施例23の工程を繰り返し、表題化合物を得
た。
▲［α］25 D▼＋22.4゜（Ｃ＝1,CHCl3） 元素分析：計算値（C36H40F2N8O3）:C64.46、H6.01、N1
6.71 実測値:C64.47、H5.97、N15.56 実施例21の生成物の代わりに等量の以下の６種のアル
コールHOYのいずれか１つを用いて、実施例23の工程を
繰り返した。
6.71 実測値:C64.47、H5.97、N15.56 実施例21の生成物の代わりに等量の以下の６種のアル
コールHOYのいずれか１つを用いて、実施例23の工程を
繰り返した。
1. ４−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル） アルドリッチから市場に提供されている。
2. ４−（テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−４−イ
ル）フェノール 欧州特許出願第0173258に記載される方法によって合
成することができる。
ル）フェノール 欧州特許出願第0173258に記載される方法によって合
成することができる。
3. ４−（テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−４−イ
ル−4,4−ジオキシド）フェノール 欧州特許出願第0173258に記載される方法によって合
成することができる。
ル−4,4−ジオキシド）フェノール 欧州特許出願第0173258に記載される方法によって合
成することができる。
4. 2,4−ジヒドロ−４−［４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）］−１−ピペラジニル］−フェニル−２−（１−
メチルエチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 実施例22.2を参照されたい。
ニル）］−１−ピペラジニル］−フェニル−２−（１−
メチルエチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 実施例22.2を参照されたい。
5. 2,4−ジヒドロ−４−［４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）］−１−ピペラジニル］−フェニル−２−（１−
エチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン 実施例22.3を参照されたい。
ニル）］−１−ピペラジニル］−フェニル−２−（１−
エチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン 実施例22.3を参照されたい。
6. アルドリッチ社から市場に提供されている とＲ−（−）またはＳ−（＋）−２−ブタノールトシレ
ートのいずれかを実施例19−22にしたがって反応させる
ことによって合成することあできる。
ートのいずれかを実施例19−22にしたがって反応させる
ことによって合成することあできる。
7. 実施例28および29 適切な精製工程を終えた後、式Ｉ（Ｘ＝Ｆ）で表され
る化合物が得られた。
る化合物が得られた。
Ｚ＝Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、ア
ステリスク（＊）が付された炭素原子はＲまたはＳの立
体配置を有する。
ステリスク（＊）が付された炭素原子はＲまたはＳの立
体配置を有する。
式Ｉ（ここにおいてＸ＝Cl）で表される化合物は、実
施例15の対応するジクロロ化合物を用いて合成すること
ができる。Ｘの１つがＦであり他がClである化合物は、
適切なジハロフェニル化合物を用いて合成することがで
きる。
施例15の対応するジクロロ化合物を用いて合成すること
ができる。Ｘの１つがＦであり他がClである化合物は、
適切なジハロフェニル化合物を用いて合成することがで
きる。
４−［３−（１−メチルエチル）アミノ］ピロリジン
−１−イル］フェノールを以下の合成経路と工程Ａ−Ｃ
にしたがって合成した。
−１−イル］フェノールを以下の合成経路と工程Ａ−Ｃ
にしたがって合成した。
工程Ａ ４−アミノフェノール１（10.9g）とジメチルイタコ
ネート２（15.8g）の混合物を、撹拌しながら180−195
℃で４時間加熱し、その間連続的にメタノールをディー
ンスターク（Dean Stark）の器具を用いて除去した。反
応混合物を冷却して、メタノール（約50ml）に溶解し、
塩化メチレン（１リットル）中に注いだ。有機溶液を蒸
留水（約500ml）で抽出して、抽出中に形成された不溶
性ガムを傾斜法によって除去した。塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して乾燥
することによって、粗生成物３（16.1g）を得た。さら
に１％（v/v）メタノール／塩化メチレン展開液を用い
てシリカゲルクロマトグラフィーを行い、経過を５％
（v/v）メタノール／塩化メチレン展開液を用いてTLCで
確認した。純粋な画分をあわせて溶媒を除去し、さらに
減圧乾燥することによって純粋化合物３を11.4g得た。
ネート２（15.8g）の混合物を、撹拌しながら180−195
℃で４時間加熱し、その間連続的にメタノールをディー
ンスターク（Dean Stark）の器具を用いて除去した。反
応混合物を冷却して、メタノール（約50ml）に溶解し、
塩化メチレン（１リットル）中に注いだ。有機溶液を蒸
留水（約500ml）で抽出して、抽出中に形成された不溶
性ガムを傾斜法によって除去した。塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して乾燥
することによって、粗生成物３（16.1g）を得た。さら
に１％（v/v）メタノール／塩化メチレン展開液を用い
てシリカゲルクロマトグラフィーを行い、経過を５％
（v/v）メタノール／塩化メチレン展開液を用いてTLCで
確認した。純粋な画分をあわせて溶媒を除去し、さらに
減圧乾燥することによって純粋化合物３を11.4g得た。
分子式:C12H13NO4（M+235.7） 工程Ｂ 実施例28Aの化合物３（5.8g）をメタノール100mlに溶
解した溶液をイソプロピルアミン（50ml）で処理し、得
られた混合物を２日還流した。反応混合物に対してTLC
を行ったところ、未反応の化合物３が残存していること
が確認されたため、さらに２日間還流した。反応混合物
を蒸留して減圧乾燥して、粗化合物４を得た。さらに２
％（v/v）メタノール／塩化メチレン（溶液１リットル
あたり2ml）の濃水酸化アンモニウムを含む）でシリカ
ゲルクロマトグラフィーを行い、幾つかの画分から純粋
な化合物４が得られた（4.98g）。
解した溶液をイソプロピルアミン（50ml）で処理し、得
られた混合物を２日還流した。反応混合物に対してTLC
を行ったところ、未反応の化合物３が残存していること
が確認されたため、さらに２日間還流した。反応混合物
を蒸留して減圧乾燥して、粗化合物４を得た。さらに２
％（v/v）メタノール／塩化メチレン（溶液１リットル
あたり2ml）の濃水酸化アンモニウムを含む）でシリカ
ゲルクロマトグラフィーを行い、幾つかの画分から純粋
な化合物４が得られた（4.98g）。
分子式:C14H18N2O3（M+262.2） 工程Ｃ THF（アルドリッチゴールドラベル、150ml）中に懸濁
した実施例28Bの化合物４（6.9g）を撹拌しながら、1M
のリチウムアルミニウムヒドリド（53.2ml）を10分かけ
て滴下して処理した。室温で10分撹拌した後、反応混合
物を約12時間還流した。その後、冷却してTHF（250ml）
を添加し、水（25ml）を10分かけて添加した。得られた
懸濁液をセライトで濾過し、濾過物をTHFで洗浄した。
濾液をあわせ、洗浄液を減圧蒸留して乾燥することによ
って、粗生成物５を得た。さらに1.5％（v/v）メタノー
ル／塩化メチレン（溶液１リットルあたり1.5mlの濃水
酸化アンモニウムを含む）、次いで2.5％メタノール／
塩化メチレン（溶液１リットルあたり2.5mlの濃水酸化
アンモニウムを含む）を展開液としてシリカゲルクロマ
トグラフィーを行った。所望の生成物を含む画分を集め
て、溶媒を減圧留去し乾燥することによって純粋化合物
５を4.6g得た。
した実施例28Bの化合物４（6.9g）を撹拌しながら、1M
のリチウムアルミニウムヒドリド（53.2ml）を10分かけ
て滴下して処理した。室温で10分撹拌した後、反応混合
物を約12時間還流した。その後、冷却してTHF（250ml）
を添加し、水（25ml）を10分かけて添加した。得られた
懸濁液をセライトで濾過し、濾過物をTHFで洗浄した。
濾液をあわせ、洗浄液を減圧蒸留して乾燥することによ
って、粗生成物５を得た。さらに1.5％（v/v）メタノー
ル／塩化メチレン（溶液１リットルあたり1.5mlの濃水
酸化アンモニウムを含む）、次いで2.5％メタノール／
塩化メチレン（溶液１リットルあたり2.5mlの濃水酸化
アンモニウムを含む）を展開液としてシリカゲルクロマ
トグラフィーを行った。所望の生成物を含む画分を集め
て、溶媒を減圧留去し乾燥することによって純粋化合物
５を4.6g得た。
分子式:C14H22N2O（M+234.3） （5R−シス）−１−［４−［［５−（2,4−ジフルオロ
フェニル）テトラヒドロ−５−［（1H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル］−３−フラニル］メトキ
シ］フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ピロ
リジンアミン 乾燥DMSO（アルドリッチゴールドラベル、20ml）中に
溶解した実施例28の４−［３−［（１−メチルエチル）
アミノ］ピロリジン−１−イル］フェノール1.02gを、
水素化ナトリウム（174ml）を用いてアルゴン雰囲気下
上で処理した。この混合物を50℃で20分撹拌し、その
後、乾燥DMSO（20ml）中に溶解した実施例15の生成物
（1.95g）を添加した。反応混合物を80−90℃で90分撹
拌し、冷却して酢酸エチル（500ml）中に注いだ。有機
層を水（500ml）と生理食塩水（500ml）で洗浄し、酢酸
エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留
することによって乾燥した。得られた粗表題化合物2.34
gを、１％メタノール／塩化メチレン（溶液１リットル
あたり1mlの水酸化アンモニウムを含む）を展開液とし
てシリカゲルクロマトグラフィーを行った。所望の化合
物を含む画分を集めて減圧蒸留で乾燥することによって
純粋な表題化合物1.6gを得た。
フェニル）テトラヒドロ−５−［（1H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル］−３−フラニル］メトキ
シ］フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ピロ
リジンアミン 乾燥DMSO（アルドリッチゴールドラベル、20ml）中に
溶解した実施例28の４−［３−［（１−メチルエチル）
アミノ］ピロリジン−１−イル］フェノール1.02gを、
水素化ナトリウム（174ml）を用いてアルゴン雰囲気下
上で処理した。この混合物を50℃で20分撹拌し、その
後、乾燥DMSO（20ml）中に溶解した実施例15の生成物
（1.95g）を添加した。反応混合物を80−90℃で90分撹
拌し、冷却して酢酸エチル（500ml）中に注いだ。有機
層を水（500ml）と生理食塩水（500ml）で洗浄し、酢酸
エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留
することによって乾燥した。得られた粗表題化合物2.34
gを、１％メタノール／塩化メチレン（溶液１リットル
あたり1mlの水酸化アンモニウムを含む）を展開液とし
てシリカゲルクロマトグラフィーを行った。所望の化合
物を含む画分を集めて減圧蒸留で乾燥することによって
純粋な表題化合物1.6gを得た。
分子式:C26H35F2N5O2（M+511.6） （5R−シス）−Ｎ−［１−［４−［［５−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）テトラヒドロ−５−［（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）メチル］−３−フラニル］メ
トキシ］フェニル］−３−ピロリジニル］メチル］−Ｎ
−（１−メチルエチル）アセトアミド メタノール（5ml）中に溶解した実施例29の生成物（5
54ml）を、無水酢酸を用いてアルゴン雰囲気下で処理し
た。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、塩化メチレン
（50ml）、水（50ml）および10％炭酸ナトリウム（5m
l）を添加した。約５分撹拌後、水層を分離し、塩化メ
チレン層を水（50ml）で洗浄した。塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して乾燥し粗表
題化合物550mgを得た。さらに１％メタノール／塩化メ
チレン（展開液としての溶液１リットルあたり濃水酸化
アンモニウム1ml含む）を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーを行った、純粋な表題化合物を340mg得た。
ルオロフェニル）テトラヒドロ−５−［（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）メチル］−３−フラニル］メ
トキシ］フェニル］−３−ピロリジニル］メチル］−Ｎ
−（１−メチルエチル）アセトアミド メタノール（5ml）中に溶解した実施例29の生成物（5
54ml）を、無水酢酸を用いてアルゴン雰囲気下で処理し
た。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、塩化メチレン
（50ml）、水（50ml）および10％炭酸ナトリウム（5m
l）を添加した。約５分撹拌後、水層を分離し、塩化メ
チレン層を水（50ml）で洗浄した。塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して乾燥し粗表
題化合物550mgを得た。さらに１％メタノール／塩化メ
チレン（展開液としての溶液１リットルあたり濃水酸化
アンモニウム1ml含む）を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーを行った、純粋な表題化合物を340mg得た。
分子式:C30H37F2N5O3（M+553.6） 比較例31 Aspergilus肺感染したマウスモデルに対する実施例23
−26の生成物のインビボ経口抗真菌活性を、イトラコナ
ゾール、フルコナゾール、サペルコナゾールと比較し
た。
−26の生成物のインビボ経口抗真菌活性を、イトラコナ
ゾール、フルコナゾール、サペルコナゾールと比較し
た。
デビット ロエベンバーグ（David Loebinberg）らの
「Sch42427、抗真菌剤の活性エナンチオマーSch39304:
インビトロおよびインビボ活性」と題するantimicrobia
l Agent and Chemotherapy（1992），36,498−501を用
いた。Aspergilus fuavus肺感染モデルを試験対象とし
て用いたが、具体的には体重20gのオスCF−１マウスを
酢酸コルチゾン（100mg/kg）でコンプロマイズし、１日
１回３日間皮下投与した。さらに、最近病防止のため
に、テトラサイクリンHCl（300mg/）を飲料水に添加
しておき、不断給餌した。コンプロマイズ２日目に、ピ
ゴット（Piggot）とエモオンス（Emmons）が1960年に最
初に記載し我々が改良した方法により、マウスを吸引チ
ャンバーで感染させた。このチャンバーは、１リットル
の肉厚パイレックスフラスコで、８つの環状のサイドア
ームがフラスコ内に伸びている。各サイドアームは長さ
14cmのパイレックス管であり、フラスコ内の1cmの開口
部に締め付けられている。フラスコの底は麦芽抽出寒天
培地で覆われており、その上でAspergilus flavus ATCC
24133胞子を室温で13日間培養した。フラスコ頭部は＃1
0栓でとめられており、その栓には60mlのシリンジから
伸びているゴム管を取り付けたガラス管を通してある。
マウスを各サイドアームにおき、底に押してマウスの鼻
孔が管の開口部から出て寒天にあたるようにした。綿栓
をマウスの背後に挿入してマウスを定位置に固定した。
60mlのシリンジを２回ポンピングして、空気を培地に送
り込んで胞子混濁した。マウスは１分間胞子混濁し、そ
の後15−30分以内に複数のマウスを犠牲にして肺組織サ
ンプルを培養用に均一化して吸入胞子数を数えた。感染
から24時間後にエタノール中活性化合物５−250mg/kgと
担体（Emulphor EL−719P,GAF,Wayne,NJ115mlと水１リ
ットルあたり20％w/v乳酸5ml）からなる組成物（10:90v
/v）を１日１回４日間経口投与した。
「Sch42427、抗真菌剤の活性エナンチオマーSch39304:
インビトロおよびインビボ活性」と題するantimicrobia
l Agent and Chemotherapy（1992），36,498−501を用
いた。Aspergilus fuavus肺感染モデルを試験対象とし
て用いたが、具体的には体重20gのオスCF−１マウスを
酢酸コルチゾン（100mg/kg）でコンプロマイズし、１日
１回３日間皮下投与した。さらに、最近病防止のため
に、テトラサイクリンHCl（300mg/）を飲料水に添加
しておき、不断給餌した。コンプロマイズ２日目に、ピ
ゴット（Piggot）とエモオンス（Emmons）が1960年に最
初に記載し我々が改良した方法により、マウスを吸引チ
ャンバーで感染させた。このチャンバーは、１リットル
の肉厚パイレックスフラスコで、８つの環状のサイドア
ームがフラスコ内に伸びている。各サイドアームは長さ
14cmのパイレックス管であり、フラスコ内の1cmの開口
部に締め付けられている。フラスコの底は麦芽抽出寒天
培地で覆われており、その上でAspergilus flavus ATCC
24133胞子を室温で13日間培養した。フラスコ頭部は＃1
0栓でとめられており、その栓には60mlのシリンジから
伸びているゴム管を取り付けたガラス管を通してある。
マウスを各サイドアームにおき、底に押してマウスの鼻
孔が管の開口部から出て寒天にあたるようにした。綿栓
をマウスの背後に挿入してマウスを定位置に固定した。
60mlのシリンジを２回ポンピングして、空気を培地に送
り込んで胞子混濁した。マウスは１分間胞子混濁し、そ
の後15−30分以内に複数のマウスを犠牲にして肺組織サ
ンプルを培養用に均一化して吸入胞子数を数えた。感染
から24時間後にエタノール中活性化合物５−250mg/kgと
担体（Emulphor EL−719P,GAF,Wayne,NJ115mlと水１リ
ットルあたり20％w/v乳酸5ml）からなる組成物（10:90v
/v）を１日１回４日間経口投与した。
式II a（実施例23）およびII b（実施例24）で表され
る本発明の化合物は、Aspergilus肺感染モデルに対する
抗真菌活性がイトラコナゾール、サペルコナゾールやフ
ルコナゾールよりも高かった。Aspergilus flavus胞子
を吸入して感染したコンプロマイズしたマウスモデルの
体重1kgあたり100mg投与した試験結果を、図１にグラフ
で表示した。
る本発明の化合物は、Aspergilus肺感染モデルに対する
抗真菌活性がイトラコナゾール、サペルコナゾールやフ
ルコナゾールよりも高かった。Aspergilus flavus胞子
を吸入して感染したコンプロマイズしたマウスモデルの
体重1kgあたり100mg投与した試験結果を、図１にグラフ
で表示した。
実施例32 PCT/US88/03987号および米国特許第5,039,676号の実
施例68に記載される（2RS）−（±）−シス−１−［４
−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［（1H,
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル］−テトラヒド
ロ−４−フラニル］メトキシ］フェニル−４−（１−メ
チルエチル）ピペラジンと、そのＲ−（−）およびＳ−
（＋）エナンチオマーの抗真菌活性を試験した。Ｒ−
（−）とＳ−（＋）エナンチオマーは、70:30（v/v）ヘ
キサン／エタノールで平衡化したキラルセル（chiralce
l）（ID中5x50）調製カラム上の調製HPLCを用いて分離
した。分離の際の展開液としては、70:30から50:50（v/
v）ヘキサン／エタノールを用いた。実施例68の化合物
のＲ−（−）エナンチオマーは、以下に記載する比較例
33の方法によって処理したCandida感染マウスモデルに
対する経口活性が、Ｓ−（＋）エナンチオマーよりも高
かった。実施例68のＲ−（−）エナンチオマーは、実施
例31に記載されるAspergilus肺感染マウスモデルに対す
るインビボ経口活性がないことが判明した。
施例68に記載される（2RS）−（±）−シス−１−［４
−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［（1H,
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル］−テトラヒド
ロ−４−フラニル］メトキシ］フェニル−４−（１−メ
チルエチル）ピペラジンと、そのＲ−（−）およびＳ−
（＋）エナンチオマーの抗真菌活性を試験した。Ｒ−
（−）とＳ−（＋）エナンチオマーは、70:30（v/v）ヘ
キサン／エタノールで平衡化したキラルセル（chiralce
l）（ID中5x50）調製カラム上の調製HPLCを用いて分離
した。分離の際の展開液としては、70:30から50:50（v/
v）ヘキサン／エタノールを用いた。実施例68の化合物
のＲ−（−）エナンチオマーは、以下に記載する比較例
33の方法によって処理したCandida感染マウスモデルに
対する経口活性が、Ｓ−（＋）エナンチオマーよりも高
かった。実施例68のＲ−（−）エナンチオマーは、実施
例31に記載されるAspergilus肺感染マウスモデルに対す
るインビボ経口活性がないことが判明した。
比較例33 実施例23−26の生成物とイトラコナゾール、フルコナ
ゾールおよびサペルコナゾールについて、Candida全身
感染モデルに対する経口抗真菌活性を試験した。この試
験では、C.albicans C−43（500万CFU）を尾静脈に注射
して感染させたCF1オスマウス（平均体重20g、Harlan S
prague Dawley社、インディアナポリス、イインヂィア
ナ州）を用いた。活性化合物は、ポリエチレングリコー
ル−200（PEG−200）に溶解し、感染から４時間後に活
性化合物を50,25,10mpk経口投与し、その後１日１回さ
らに３日投与した。経口活性は、４日後の生存率と腎臓
中に残存している数（すなわちCFU:Colony Forming Uni
ts）を測定することによって検討した。マウスを犠牲に
して、各マウスの腎臓を無菌生理食塩水中でホモジナイ
ズし、希釈してMycosel寒天上にのばした。37℃で48時
間後にコロニー数を数えた。幾何学平均の計算のため
に、実験中に死んだマウスは109CFU/腎臓として計算し
た（多くの先行実験に基づいて決定した）。実施例23
（式II a）および実施例24（式II b）に記載される好ま
しい本発明化合物の経口活性は、イトラコナゾールより
高かった（投与量50,2510mpkで各々PEG−200に溶解）。
結果は表２に示すとおりであった。
ゾールおよびサペルコナゾールについて、Candida全身
感染モデルに対する経口抗真菌活性を試験した。この試
験では、C.albicans C−43（500万CFU）を尾静脈に注射
して感染させたCF1オスマウス（平均体重20g、Harlan S
prague Dawley社、インディアナポリス、イインヂィア
ナ州）を用いた。活性化合物は、ポリエチレングリコー
ル−200（PEG−200）に溶解し、感染から４時間後に活
性化合物を50,25,10mpk経口投与し、その後１日１回さ
らに３日投与した。経口活性は、４日後の生存率と腎臓
中に残存している数（すなわちCFU:Colony Forming Uni
ts）を測定することによって検討した。マウスを犠牲に
して、各マウスの腎臓を無菌生理食塩水中でホモジナイ
ズし、希釈してMycosel寒天上にのばした。37℃で48時
間後にコロニー数を数えた。幾何学平均の計算のため
に、実験中に死んだマウスは109CFU/腎臓として計算し
た（多くの先行実験に基づいて決定した）。実施例23
（式II a）および実施例24（式II b）に記載される好ま
しい本発明化合物の経口活性は、イトラコナゾールより
高かった（投与量50,2510mpkで各々PEG−200に溶解）。
結果は表２に示すとおりであった。
比較例34 比較例31の工程を用いて、（＋）−5R/S−（シス）−
４−［４−［４−［４−［［５−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル
メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メトキシフェ
ニル−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ
−２［（R/S）−（１−メチルプロピル）］−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オンと、米国特許第5,039,676号
の実施例68に記載される（＋）−2R/S−（シス）−１−
［４−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒド
ロ−４−フラニル］メトキシ］フェニル］−４−（１−
メチルエチル）ピペラジンを、実施例31に記載されるAs
pergillus肺感染モデルを用いて比較した。表３に記載
されるように、米国特許第5,039,676号の実施例68に記
載される化合物は、この動物モデルに対して活性が認め
られなかった。
４−［４−［４−［４−［［５−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル
メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メトキシフェ
ニル−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ
−２［（R/S）−（１−メチルプロピル）］−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オンと、米国特許第5,039,676号
の実施例68に記載される（＋）−2R/S−（シス）−１−
［４−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒド
ロ−４−フラニル］メトキシ］フェニル］−４−（１−
メチルエチル）ピペラジンを、実施例31に記載されるAs
pergillus肺感染モデルを用いて比較した。表３に記載
されるように、米国特許第5,039,676号の実施例68に記
載される化合物は、この動物モデルに対して活性が認め
られなかった。
（J.ヘーレス（Heeres）らのJ.Med.Chem.（1984）、2
7、894−900に記載される工程にしたがって合成した）
を水素化ナトリウムを含む乾燥DMSO中で50℃で30分撹拌
した。この反応混合物を80−90℃で１時間撹拌し、塩化
メチレンと酢酸エチル中と生理食塩水中に注いだ。有機
層を分離して、水と生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、粗生成物を得た。こ
れをさらにシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、（＋）−5RS−（シス）−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］−2,4−ジヒドロ−２−［（RS）−（１−メチル
プロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンを
得た。
7、894−900に記載される工程にしたがって合成した）
を水素化ナトリウムを含む乾燥DMSO中で50℃で30分撹拌
した。この反応混合物を80−90℃で１時間撹拌し、塩化
メチレンと酢酸エチル中と生理食塩水中に注いだ。有機
層を分離して、水と生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、粗生成物を得た。こ
れをさらにシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、（＋）−5RS−（シス）−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフ
ラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］−2,4−ジヒドロ−２−［（RS）−（１−メチル
プロピル）］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンを
得た。
比較例35 比較例31および34の工程を用いた。
比較例36 実施例23および24、イトラコナゾール、フルコナゾー
ルのCandida全身モデルに対するインビボ経口抗真菌活
性を試験した。この試験では、C.albicans C−65（500
万CFU）で感染した通常マウスおよびコンプロマイズし
たマウスCF−１を用いて、比較例33の工程により行っ
た。活性化合物は、室温でポリエチレングリコール200
（PEG−200）に溶解し、各化合物を100,50,25,10,1mpk
経口投与することによって試験した。経口活性は、４日
後の生存と腎臓中に残存している数（すならちCFU:Colo
ny Forming Units）を測定することによって検討した。
実施例23（式II a）および実施例24（式II b）に記載さ
れる好ましい本発明化合物の経口活性は、イトラコナゾ
ールより高かった（投与量50,25mpkで各々PEG−200に溶
解）。実施例24の式II bで表される好ましい化合物とヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPβCD）
（HPβCDあたり7.4のヒドロキシプロピル基を有する;Ph
armatec社、Alachua,フロリダ32615）からなる医薬組成
物を、適量の式II aの化合物と40％（w/v）HPβCD溶液
（蒸留水10mlあたりHPβCD4g）を混合することによって
調製した。透明溶液を得るためにゆるやかに加熱した。
10mpk投与するために、式II aの化合物12gを40％（w/
v）HPβCD溶液6mlに添加した。希釈のために無菌水を撹
拌しながら溶液中に添加した。イトラコナゾールの製剤
と上記のHPβCDを以下の方法により調製した。プロピレ
ングリコール（10ml）を濃塩酸0.95mlと40−45℃で撹
拌、混合した。イトラコナゾール（2.5g）をこれに添加
し、均一になるまで撹拌した。この混合物を20−30℃に
冷却して、蒸留水40mlに溶解したHPβCD60g溶液と混合
し透明溶液を調製した。10N水酸化ナトリウムを用いてp
Hを1.9−2.1に調整し、十分な量の蒸留水を撹拌しなが
ら添加して体積を100mlにした。希釈のために無菌水を
イトラコナゾール/HPβCDに添加した。Candida全身感染
通常マウスモデルに対する抗真菌経口活性は、式II bで
表される化合物を含む医薬組成物の方がイトラコナゾー
ル/HPβCDを含む医薬組成物よりも高かった（通常マウ
スには1mpk、コンプロマイズしたマウスには10pmk）。
結果は表５に示すとおりであった。
ルのCandida全身モデルに対するインビボ経口抗真菌活
性を試験した。この試験では、C.albicans C−65（500
万CFU）で感染した通常マウスおよびコンプロマイズし
たマウスCF−１を用いて、比較例33の工程により行っ
た。活性化合物は、室温でポリエチレングリコール200
（PEG−200）に溶解し、各化合物を100,50,25,10,1mpk
経口投与することによって試験した。経口活性は、４日
後の生存と腎臓中に残存している数（すならちCFU:Colo
ny Forming Units）を測定することによって検討した。
実施例23（式II a）および実施例24（式II b）に記載さ
れる好ましい本発明化合物の経口活性は、イトラコナゾ
ールより高かった（投与量50,25mpkで各々PEG−200に溶
解）。実施例24の式II bで表される好ましい化合物とヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPβCD）
（HPβCDあたり7.4のヒドロキシプロピル基を有する;Ph
armatec社、Alachua,フロリダ32615）からなる医薬組成
物を、適量の式II aの化合物と40％（w/v）HPβCD溶液
（蒸留水10mlあたりHPβCD4g）を混合することによって
調製した。透明溶液を得るためにゆるやかに加熱した。
10mpk投与するために、式II aの化合物12gを40％（w/
v）HPβCD溶液6mlに添加した。希釈のために無菌水を撹
拌しながら溶液中に添加した。イトラコナゾールの製剤
と上記のHPβCDを以下の方法により調製した。プロピレ
ングリコール（10ml）を濃塩酸0.95mlと40−45℃で撹
拌、混合した。イトラコナゾール（2.5g）をこれに添加
し、均一になるまで撹拌した。この混合物を20−30℃に
冷却して、蒸留水40mlに溶解したHPβCD60g溶液と混合
し透明溶液を調製した。10N水酸化ナトリウムを用いてp
Hを1.9−2.1に調整し、十分な量の蒸留水を撹拌しなが
ら添加して体積を100mlにした。希釈のために無菌水を
イトラコナゾール/HPβCDに添加した。Candida全身感染
通常マウスモデルに対する抗真菌経口活性は、式II bで
表される化合物を含む医薬組成物の方がイトラコナゾー
ル/HPβCDを含む医薬組成物よりも高かった（通常マウ
スには1mpk、コンプロマイズしたマウスには10pmk）。
結果は表５に示すとおりであった。
実施例37 ［2R,4R］−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシメチル−５−［1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）］−1,4−ペンタンジオール−１−アセテート 酢酸エチル100ml中で実施例11の生成物2gとブタすい
臓リパーゼ（シグマケミカル社、L3126）を混合した。
周囲温度でこの混合物を24時間撹拌し、濾過した。溶媒
を留去し、残渣を9:1酢酸エチル／アセトンでシリカゲ
ルクロマツグラフィーを行うことによって、表題化合物
1.1gを得た。
ドロキシメチル−５−［1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）］−1,4−ペンタンジオール−１−アセテート 酢酸エチル100ml中で実施例11の生成物2gとブタすい
臓リパーゼ（シグマケミカル社、L3126）を混合した。
周囲温度でこの混合物を24時間撹拌し、濾過した。溶媒
を留去し、残渣を9:1酢酸エチル／アセトンでシリカゲ
ルクロマツグラフィーを行うことによって、表題化合物
1.1gを得た。
PMR（CDCl3）：δ7.94（s,1）、7.80（s,1）、7.48（m,
1）、6.78（m,2）、4.72（d,1）、4.3（d,1）、4.12
（m,2）、3.39（m,2）、2.2−1.8（m,6） 実施例38 ［2R,4R］−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−５−
［1H−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）］−1,4−ペ
ンタンジオール−１−アセテート 塩化メチレン30mlに実施例37の生成物1gを溶解し、ジ
ヒドロフラン5mlとｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム0.7gを添加して18時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾
液を蒸留して、残渣を9:1酢酸エチル／アセトンを用い
てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化
合物を得た。
1）、6.78（m,2）、4.72（d,1）、4.3（d,1）、4.12
（m,2）、3.39（m,2）、2.2−1.8（m,6） 実施例38 ［2R,4R］−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−５−
［1H−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）］−1,4−ペ
ンタンジオール−１−アセテート 塩化メチレン30mlに実施例37の生成物1gを溶解し、ジ
ヒドロフラン5mlとｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム0.7gを添加して18時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾
液を蒸留して、残渣を9:1酢酸エチル／アセトンを用い
てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化
合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ8.03および8.01（2s,1）、7.5（mc,
1）、6.8（m,2）、4.41（d,1）、4.55−4.30（m,2）、
4.12（m,2）、3.9−3.4（m.3）、3.11（m,1）,2.3−1.4
（m,12） 実施例39 ［2R,4R］−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−５−
［1H−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）］−1,4−ペ
ンタンジオール 実施例38の生成物0.9g、THF60mlおよび1Nの水酸化カ
リウム20mlを混合して、18時間撹拌した。その後、エー
テル中に注いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。反応混合物を濾過して、濾液を蒸留した。残渣を9
5:5酢酸エチル／アセトンを用いてシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1）、6.8（m,2）、4.41（d,1）、4.55−4.30（m,2）、
4.12（m,2）、3.9−3.4（m.3）、3.11（m,1）,2.3−1.4
（m,12） 実施例39 ［2R,4R］−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−５−
［1H−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）］−1,4−ペ
ンタンジオール 実施例38の生成物0.9g、THF60mlおよび1Nの水酸化カ
リウム20mlを混合して、18時間撹拌した。その後、エー
テル中に注いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。反応混合物を濾過して、濾液を蒸留した。残渣を9
5:5酢酸エチル／アセトンを用いてシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ8.12および8.10（2s,1）,7.89（s,
1）、7.55（m,1）、6.8（m,2）、4.54（s,2）、4.43
（m,1）、3.7（m,2）、3.5（m,3）、3.15（m,1）、2.4
（m,1）、1.9−1.4（m,8） 実施例40 ［2R,4R］−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−５−
［1H−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）］−1,4−ペ
ンタンジオール,1−（４−メチルフェニル）スルホネー
ト TMF20mlに実施例39の生成物0.5gを溶解した。N,N−ジ
メチルアミノピリジン0.05g、トリエチルアミン0.3mlを
添加し、その後、［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］クロリド0.26gを添加した。反応混合物を周囲温度
で18時間撹拌して濾過した。溶媒を留去して残渣を、9
5:5酢酸エチル／アセトンを用いてシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し、表題化合物を得た。これを
さらに精製したり分析したりすることなく、次の工程で
使用した。
1）、7.55（m,1）、6.8（m,2）、4.54（s,2）、4.43
（m,1）、3.7（m,2）、3.5（m,3）、3.15（m,1）、2.4
（m,1）、1.9−1.4（m,8） 実施例40 ［2R,4R］−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−５−
［1H−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）］−1,4−ペ
ンタンジオール,1−（４−メチルフェニル）スルホネー
ト TMF20mlに実施例39の生成物0.5gを溶解した。N,N−ジ
メチルアミノピリジン0.05g、トリエチルアミン0.3mlを
添加し、その後、［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］クロリド0.26gを添加した。反応混合物を周囲温度
で18時間撹拌して濾過した。溶媒を留去して残渣を、9
5:5酢酸エチル／アセトンを用いてシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し、表題化合物を得た。これを
さらに精製したり分析したりすることなく、次の工程で
使用した。
実施例41 （−）−（5R−（シス）−５−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−５−［（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）］メチル テトラヒドロ−３−フランメタノール THF20ml中に実施例40の生成物0.55gを溶解し、オイル
中の60％水素化ナトリウム分散液を添加して周囲温度で
１時間撹拌した。その後、水中に注いで酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液
を蒸留した。
ニル）−５−［（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）］メチル テトラヒドロ−３−フランメタノール THF20ml中に実施例40の生成物0.55gを溶解し、オイル
中の60％水素化ナトリウム分散液を添加して周囲温度で
１時間撹拌した。その後、水中に注いで酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液
を蒸留した。
残渣をメタノール20ml中に溶解し、（４−メチルフェ
ニル）スルホン酸100mgを添加し、周囲温度で18時間撹
拌した。水酸化アンモニウム1mlを添加して、水溶液を
濃縮した。その後、酢酸エチル／水で残渣を分離した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し濾液を蒸
留した。残渣を、8:2酢酸エチル／アセトンを用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物
0.5gを得た。
ニル）スルホン酸100mgを添加し、周囲温度で18時間撹
拌した。水酸化アンモニウム1mlを添加して、水溶液を
濃縮した。その後、酢酸エチル／水で残渣を分離した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し濾液を蒸
留した。残渣を、8:2酢酸エチル／アセトンを用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物
0.5gを得た。
PMR（CDCl3）：δ8.11（s,1）、7.81（m,1）、6.81（m,
2）、4.57（q,2）、4.04（t,1）、3.72（m,1）、3.4
（m,2）、2.55−2.25（m,2）、2.05−1.90（m,1） 化学量論を確認するために、表題化合物を（４−メチ
ルフェニル）スルホニルクロリドおよびピリジンを反応
させ、標準的な方法によって処理して実施例15の生成物
と完全に同一の化合物を得た。
2）、4.57（q,2）、4.04（t,1）、3.72（m,1）、3.4
（m,2）、2.55−2.25（m,2）、2.05−1.90（m,1） 化学量論を確認するために、表題化合物を（４−メチ
ルフェニル）スルホニルクロリドおよびピリジンを反応
させ、標準的な方法によって処理して実施例15の生成物
と完全に同一の化合物を得た。
実施例19のＳ−（＋）−２−ブタノールの代わりに等
量のカラムＡの化合物を用いて、実施例19および20に記
載される工程を行うことによって、Ｒ′がカラムＢに記
載される原子団である式IVで表される化合物を得た。
量のカラムＡの化合物を用いて、実施例19および20に記
載される工程を行うことによって、Ｒ′がカラムＢに記
載される原子団である式IVで表される化合物を得た。
B.実施例21の化合物の代わりに等量の実施例42のＡの化
合物を用いて、実施例21の工程を行い対応するデメチル
化物を得た。次いで、得られたデメチル化物を実施例23
のデメチル化物の代わりに等量用いて実施例23の工程を
行い、Ｒ′が工程ＡのカラムＢに記載される式IIIの化
合物を得た。
合物を用いて、実施例21の工程を行い対応するデメチル
化物を得た。次いで、得られたデメチル化物を実施例23
のデメチル化物の代わりに等量用いて実施例23の工程を
行い、Ｒ′が工程ＡのカラムＢに記載される式IIIの化
合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガンガリー，アシット・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州 07043，アッパー・モントクレア，クー パー・アベニュー 96 (72)発明者 ロヴィー，レイモンド・ジー アメリカ合衆国ニュージャージー州 07006，ウエスト・コールドウェル，ウ ッドサイド・アベニュー 65 (56)参考文献 特表 平２−504033（ＪＰ，Ａ) 米国特許5039676（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/14 A61K 31/496 A61P 31/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式II c: で表される（−）−［（5R）−シス］−４−［４−［４
−［４−［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（３
−ペンチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンま
たはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】抗真菌効果量の請求項１の化合物および薬
学的に許容される担体を含んでなる真菌感染治療用組成
物。
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