SK285190B6 - Kryštálová modifikácia proti plesniam a farmaceutický prostriedok s jej obsahom - Google Patents
Kryštálová modifikácia proti plesniam a farmaceutický prostriedok s jej obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK285190B6 SK285190B6 SK512-2000A SK5122000A SK285190B6 SK 285190 B6 SK285190 B6 SK 285190B6 SK 5122000 A SK5122000 A SK 5122000A SK 285190 B6 SK285190 B6 SK 285190B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- vwd
- crystal modification
- triazol
- weak
- modification
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Opísaná je kryštálová modifikácia štruktúrneho vzorca (I), farmaceutické prostriedky obsahujúce túto modifikáciu a spôsoby použitia tejto modifikáciena liečenie plesňovej infekcie cicavcov.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález rieši najstabilnejšie kryštálové modifikácie I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-1 -piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-1 -etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu, čo je zlúčenina štruktúrneho vzorca (I):
o
Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich takúto modifikáciu a spôsoby použitia tejto modifikácie na liečenie infekcií spôsobených plesňami u cicavcov.
Doterajší stav techniky
Medzinárodné publikácie čísiel WO/95/17407 (vydaná 29. júna 1995) a WO 96/38443 (vydaná 5. decembra 1996) opisujú spôsoby výroby zlúčenín štruktúrneho vzorca (I) a ich použitie na liečenie infekcií spôsobených plesňami u cicavcov. Tieto medzinárodné patentové publikácie neopisujú ani sa neodkazujú, ba dokonca ani nenaznačujú možnú existenciu kryštálovej modifikácie zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I); opísané syntetické postupy vedú k zlúčenine štruktúrneho vzorca (1) vo forme amorfnej pevnej látky.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I) na podávanie cicavcom podľa náročných požiadaviek zdravotnej registrácie v USA a medzinárodných orgánov pre zdravotnú registráciu, napríklad požiadavky správnej výrobnej praxe (Good Manufacturing Practices - GMP) podľa FDA, existuje potreba vyrobiť zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I) tak čistej forme, ako je len možné, predovšetkým vo forme, ktorá má nemenne fyzikálne vlastnosti.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčenina štruktúrneho vzorca (I) existuje vo forme troch kryštálových modifikácií, z ktorých každá sa jednoznačne odlišuje od ostatných a aj od amorfnej formy vo fyzikálne chemických dátach, fyzikálnych vlastnostiach a ich spôsoboch prípravy. Tieto tri nové kryštálové modifikácie opísané v predkladanom vynáleze sa označujú ako modifikácia I, modifikácia II a modifikácia III. Z týchto troch foriem je modifikácia I najstabilnejšia
Predkladaný vynález poskytuje kryštálovú modifikáciu I od zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I):
ktorou je (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3 -yl]-metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón, ktorý má na sledujúci práškový rontgenogram vyjadrený v termínoch vzdialenosti „d“ a relatívnych intenzít („Rl“):
Vzdialenosť d (± 0,04) | Rl |
6,10 | stredná |
4,63 | stredná |
4,10 | slabá |
3,69 | slabá |
3,05 | slabá |
Predkladaný vynález tiež rieši kryštálovú modifikáciu I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetra-hydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)furan-3-yl]-metoxy-fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu, ktorá má nasledujúci práškový rontgenogram vyjadrený v termínoch vzdialenosti „d“ a relatívnych intenzít („Rl“) (kde S = silný, M = stredný, W = slabý, V = veľmi, D = difúzny, keď napríklad VWD znamená veľmi slabý difúzny):
Tabuľka 1
d vzdialenosť | relatívna intenzita |
22,14 | VWD |
12,27 | VWD |
11,37 | M |
10,35 | VWD |
8,85 | M |
7,90 | VWD |
7,52 | W |
6,77 | W |
6,10 | M |
5,82 | M |
5,63 | M |
5,52 | M |
5,41 | M |
5,17 | W |
4,95 | VS |
4,84 | M |
4,63 | M |
4,54 | M |
4,42 | S |
4,29 | VWD |
4,23 | WD |
4,10 | W |
4,02 | WD |
3,98 | M |
3,86 | W |
3,82 | W |
3,76 | W |
3,69 | W |
3,63 | W |
3,47 | M |
3,45 | WD |
3,36 | W |
3,30 | vw |
3,24 | VWD |
3,21 | WD |
3,17 | VWD |
3,14 | VWD |
3,05 | W |
2,99 | VWD |
2,95 | VWD |
2,90 | VWD |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
d vzdialenosť | relatívna intenzita |
2,87 | VWD |
2,84 | VWD |
2,77 | VWD |
2,72 | WD |
2,67 | VWD |
2,65 | VWD |
2,61 | VWD |
2,58 | VWD |
2,52 | VWD |
2,48 | VWD |
2,44 | VWD |
2,41 | VWD |
2,35 | VWD |
2,34 | VWD |
2,28 | VWD |
2,26 | VWD |
Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci kryštálovú modifikáciu I a spôsoby liečenia a/alebo prevencie infekcie spôsobené plesňami pomocou takej kryštálovej modifikácie.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 predstavuje charakteristický práškový rôntgenogram kryštálovej modifikácie IV [vertikálna os: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontálna os: dva theta (stupne)].
Obrázok 2 predstavuje charakteristický práškový rôntgenogram kryštálovej modifikácie II [vertikálna os: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontálna os: dva theta (stupne)]; rôntgenogram ukazuje, že modifikácia II je čiastočne amorfná.
Obrázok 3 predstavuje charakteristický práškový rôntgenogram kryštálovej modifikácie III [vertikálna os: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontálna os: dva theta (stupne)].
Obrázok 4 predstavuje charakteristické infračervené spektrum kryštálovej modifikácie I v tablete bromidu draselného [vertikálne os: transmitancia (percentá); horizontálna os: vlnočet (cm-1)].
Obrázok 5 predstavuje charakteristické infračervené spektrum kryštálovej modifikácie II v tablete bromidu draselného [vertikálna os: transmitancia (percentá); horizontálna os: vlnočet (cm-1)].
Obrázok 6 predstavuje charakteristické infračervené spektrum kryštálovej modifikácie III v tablete bromidu draselného [vertikálna os: transmitancia (percentá); horizontálna os: vlnočet (cm'1)].
Obrázok 7 predstavuje charakteristický diferenčný kalorimetrický termogram kryštálovej modifikácie I [merané na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skenovacia rýchlosť 10 °C za minútu, jediný endoterm, počiatočná teplota: 166 °C; vertikálna os; tepelný tok v kalóriách za sekundu na gram; 166 °C horizontálna os: teplota v stupňoch Celsia].
Obrázok 8 predstavuje charakteristický diferenčný skenovací kalorimetrický termogram kryštálovej modifikácie II [merané na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skenovacia rýchlosť 10 °C za minútu, endoterm, počiatočná teplota 26 °C; endoterm, počiatočná teplota 90 °C; exoterm, východiskový teplota 113 °C; endoterm, počiatočná teplota 163 °C; vertikálna os: tepelný tok v kalóriách za sekundu na gram; horizontálna os: teplota v stupňoch Celsia],
Obrázok 9 predstavuje charakteristický diferenčný skenovací kalorimetrický termogram kryštálovej modifikácie III [merané na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skenovacia rýchlosť 10 °C za minútu, endoterm, počiatočná teplota 98 °C; exoterm, východisková teplota 114 °C; endoterm, počiatočná teplota 168 °C; vertikálna os; tepelný tok v kalóriách za sekundu na gram; horizontálna os: teplota v stupňoch Celsia],
Obrázok 10 predstavuje charakteristické IH NMR spektrum kryštálových modifikácií I, II a III [merané na Varian XL 400 v CDC13 pri 400 MHz s TMS ako vnútorným štandardom].
Podrobný opis vynálezu
Kryštálová modifikácia I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furán-3-yl]-metoxy-fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu, poskytuje liek proti plesniam, ktorý má v porovnaní s amorfnou modifikáciou známou z doterajšieho stavu techniky nasledujúce výhody: nižší obsah nečistôt a jednotnejšiu kvalitu produktu, t. j. jednotnejšie fyzikálne charakteristiky vrátane jednotnejšej farby, rýchlosti rozpúšťania a ľahkej manipulácie rovnako ako dlhodobej stability.
Tri kryštálové modifikácie zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) sa označujú ako modifikácie I, II a III a jednu od druhej možno ľahko rozoznať pomocou charakteristických rontgenogramov (pozri obrázky 1 až 3), charakteristických infračervených spektier (pozri obrázky 4 až 6) a charakteristických diferenčných skenovacích kalorimetrických (DSC) termogramov (obrázky 7 až 9).
Modifikácia I, najstabilnejšia modifikácia, neprechádza na žiadnu inú modifikáciu za normálnych podmienok skladovania (15 °C až 30 °C, chránené pred svetlom) ani za nasledujúcich ťažkých podmienok:
150 °C počas 2 hodín, °C počas 6 týždňov, % relatívna vlhkosť za laboratórnej teploty 40 °C počas 2 minút, % relatívna vlhkosť za teploty 40 °C počas 6 týždňov.
DSC termogramy uvedené na obrázkoch 8 a 9 ukazujú, že modifikácia II a modifikácia III tepelne prechádzajú na stabilnejšiu modifikáciu I pri teplotách 100 °C až 125 °C.
Charakteristické fyzikálne chemické dáta kryštalickej modifikácie I zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
164 °C až 165 °C‘ biely až belavý prášok [a]25 D= -29,4 0 2 pozri obrázok 1 a tabuľka 1 obrázok 7
Tabuľka
Charakteristické fyzikálne chemické dáta kryštálovej modifikácie I zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I)
Rozsah teploty topenia Fyzický vzhľad Špecifická otáčavosť Práškový rôntgenogram Diferenčný skenovací kalorimetrický termogram protónové NMR spektrum 1 Na stanovenie rozsahu teploty tavenia bol použitý postup USP trieda la.
2 Koncentrácia: 10 mg/ml v metanole.
obrázok 10
Všetky tieto výhody patriace ku kryštálovej modifikácii I zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu možno využiť na vývoj a schválenie farmaceutického produktu obsahujúceho protiplesňový liek štruktúrneho vzorca (I).
Kryštálová modifikácia I zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) sa získa kryštalizáciou zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) (vo forme voľnej bázy) z rozpúšťadiel, ako je acetonitril, metanol v zmesi s vodou v objemovom pomere 1,5 : 1 až 1 : 1,5, výhodne 1:1, aizopropanol v zmesi s vodou v objemovom pomere 1,5 : 1 až 1 : 1,5, výhodne 1:1. Rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel sa typicky zahrieva do varu a za miešania nechá chladnúť na teplotu 60 °C až 40 °C a potom sa pomaly nechá chladnúť na laboratórnu teplotu (20 °C až 25 °C) alebo dokonca na 0 °C (v prípade acetonitrilu) s tým, že miešanie trvalo ešte ďalších 0,5 hodiny až 1 hodinu. Kryštalická modifikácia II zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) sa získa kryštalizáciou zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) (vo forme voľnej bázy) z rozpúšťadiel, ako je zmes acetónu s vodou v objemovom pomere 1,5 : 1 až 1 : 1,5, výhodne 1:1, alebo metylénchloridu. Modifikácia III produktu získaná z metylénchloridu tiež čiastočne obsahuje amorfnú modifikáciu. Rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel sa typicky zahrieva do varu a pomaly nechá bez miešania chladnúť na laboratórnu teplotu (20 °C až 25 °C). Kryštálová modifikácia III vzniká tak, že sa kryštálová modifikácia I (vo forme voľnej bázy) vloží do rozpúšťadla, ako je vriaci metanol a výsledný roztok sa nechá vychladnúť bez miešania na laboratórnu teplotu.
Infračervené spektrum kryštálovej modifikácie I získané z tablety bromidu draselného sa vyznačuje nasledujúcimi signálmi:
Frekvencia (cm'1) |
3118 |
3055 |
2967 |
2876 |
2830 |
1700 |
1687 |
1616 |
1551 |
1511 |
1451 |
1394 |
1272 |
1234 |
1136 |
1017 |
964 |
943 |
824 |
737 |
681 |
664 |
Úplné infračervené spektrum kryštálovej modifikácie II získané z tablety bromidu draselného sa vyznačuje nasledujúcimi signálmi:
Infračervené spektrá boli namerané na spektrometre Mattson Galaxy 6021 FTIR Tablety bromidu draselného boli pripravované podľa USP postupu 197K. US Pharmacopeia. National Formulary USP XXIII. NF XVIII
Práškové rôntgenogramy boli merané na automatickom difraktometnckom systéme Philips APD3720 (model PW 1800). Zdroj žiarenia bola meď (K-alfa) a dlhá zaostrujúca trubica pripojená na generátor rontgenového žiarenia Philips XRG 3100 pracujúcom pri 45 kV a 40 mA. Uhol vyžarovania bol 6 stupňov a bol použitý grafitový monochromátor. Bol použitý scintilačny detektor a dáta boli získavané skenovacou rýchlosťou 0,025 stupňa za sekundu, veľkosťou kroku 0,010 a časom kroku 40 sekúnd na jeden stupeň.
Práškový róntgenogram na modifikáciu I deskarbonyletoxyloratadínu vyjadrený v termínoch vzdialenosti „d“ a relatívnych intenzít („RI“) je nasledujúci
Vzdialenosť d (± 0,04) | RI |
6,10 | stredná |
4,63 | stredná |
4,10 | slabá |
3,69 | slabá |
3,05 | slabá |
Úplnejší práškový rontgenogram na kryštálovú modifikáciu I je vyjadrený v termínoch vzdialenosti „d“ a relatívnych intenzít („RI“) (kde S = silný, M = stredný, W = slabý, V = veľmi, D = difúzny) v nasledujúcej tabuľke I:
Tabuľka I
d vzdialenosť (± 0,04) | relatívna intenzita |
22,14 | VWD |
12,27 | VWD |
11,37 | M |
10,35 | VWD |
8,85 | M |
7,90 | VWD |
7,52 | W |
6,77 | W |
6,10 | M |
5,82 | M |
5,63 | M |
5,52 | M |
5,41 | M |
5,17 | W |
4,95 | VS |
4,84 | M |
4,63 | M |
4,54 | M |
4,42 | S |
4,29 | VWD |
4,23 | WD |
4,10 | W |
d vzdialenosť (± 0,04) | relatívna intenzita |
4,02 | WD |
3,98 | M |
3,86 | W |
3,82 | W |
3,76 | W |
3,69 | W |
3,63 | W |
3,47 | M |
3,45 | WD |
3,36 | W |
3,30 | vw |
3,24 | VWD |
3,21 | WD |
3,17 | VWD |
3,14 | VWD |
3,05 | W |
2,99 | VWD |
2,95 | VWD |
2,90 | VWD |
2,87 | VWD |
2,84 | VWD |
2,77 | VWD |
2,72 | WD |
2,67 | VWD |
2,65 | VWD |
2,61 | VWD |
2,58 | VWD |
2,52 | VWD |
2,48 | VWD |
2,44 | VWD |
2,41 | VWD |
2,35 | VWD |
2,34 | VWD |
2,28 | VWD |
2,26 | VWD |
Kryštálová modifikácia II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-1 -etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-1,2,4-triazol-3-ónu, má nasledujúci práškový rontgenogram vyjadrený v termínoch „d“ a relatívnych intenzít („RI“):
vzdialenosť d (± 0,04) | RI |
20,05 | stredná |
13,84 | silná |
Kryštálová modifikácia II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahvdro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxy-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu, má nasledujúci práškový rontgenogram vyjadrený v termínoch vzdialenosti „d“ a relatívnych intenzít („RI“) (kde S = silný, M = stredný, W = slabý, V = veľmi, D = = difúzny, kde napríklad VWD znamená veľmi slabý difúzny):
d vzdialenosť | relatívna intenzita |
20,05 | M |
13,84 | S |
9,44 | M |
6,90 | VWD |
5,75 | WD |
5,28 | VWD |
d vzdialenosť | relatívna intenzita |
4,75 | VWD |
3,85 | VWD |
3,43 | VWD |
Kryštálová modifikácia III (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ctyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu, má nasledujúci práškový rontgenogram vyjadrený v termínoch vzdialenosti ,,d“ a relatívnych intenzít („Rl“):
d vzdialenosť (± 0,04) | relatívna intenzita |
28,69 | silná |
14,45 | silná |
10,59 | silná |
7,27 | slabá |
6,59 | slabá |
4,14 | stredná |
3,58 | veľmi silná |
3,53 | stredná |
Kryštálová modifikácia III (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)furan-3-yl]-metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l -etyl-2(S)-hydroxylpropyl)-3 H-1,2,4-triazo 1-3-ónu ma nasledujúci práškový rontgenogram vyjadrený v termínoch vzdialenosti „d“ a relatívnych intenzít („Rl“) (kde S = silný, M = stredný, W = slabý, V= veľmi, D = difúzny):
d vzdialenosť | relatívna intenzita |
28,69 | S |
22,51 | VWD |
14,45 | S |
11,44 | VW |
10,59 | S |
9,65 | W |
9,41 | W |
8,88 | W |
7,90 | M |
7,54 | VW |
7,27 | W |
6,82 | VWD |
6,59 | W |
6,13 | VWD |
5,82 | W |
5,64 | W |
5,57 | W |
5,39 | M |
5,29 | S |
5,17 | VWD |
5,05 | W |
4,94 | W |
4,84 | w |
4,72 | M |
4,52 | W |
4,45 | VW |
4,38 | VWD |
4,34 | V |
4,28 | VW |
4,14 | M |
4,03 | W |
3,97 | W |
3,87 | VW |
3,77 | VWD |
d vzdialenosť | relatívna intenzita |
3,66 | WD |
3,58 | VS |
3,53 | M |
3,47 | WD |
3,44 | WD |
3,39 | WD |
3,36 | WD |
3,29 | W |
3,25 | W |
3,15 | VWD |
3,12 | VWD |
3,10 | WD |
2,99 | VWD |
2,94 | VWD |
2,85 | WD |
2,81 | WD |
2,78 | WD |
2,76 | WD |
2,72 | VWD |
2,71 | VWD |
2,69 | VWD |
2,64 | VWD |
2,58 | VWD |
2,53 | WD |
2,50 | VWD |
2,42 | VWD |
2,40 | VWD |
2,36 | WD |
2,35 | WD |
2,32 | VWD |
2,26 | VWD |
Farmaceutické prostriedky
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú, okrem účinného množstva protiplesňovej kryštálovej modifikácie, zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I), ako aktívne zložky inertné farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sú pevné alebo tekuté. Pevná forma prostriedkov zahrnuje lieky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, tobolky a čapíky. Pevný nosič je jedna alebo viacej látok, ktoré tiež pôsobia ako riedidlá, príchuti, solubilizátory, lubrikanty, suspendačné činidlá, spojivá alebo činidlá pôsobiace dezintegráciu tabliet; tiež prípadne ide o zapuzdrujúci materiál. V práškoch je nosič jemná pevná látka, ktorá je zmiešaná s jemne rozptýlenou aktívnou zložkou. V tablete je aktívna zložka vo vhodnom pomere zmiešaná s nosičom, ktorý má nevyhnutné viažuce vlastnosti, stlačená do požadovaného tvaru a veľkosti. Lieky a tablety výhodne obsahujú 5 % hmotnostných až 20 % hmotnostných aktívnej zložky. Vhodné pevné nosiče sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, nízko topiaci sa vosk, kakaové maslo a podobne. Pojem „prostriedok“ zahrnuje prípravok aktívnej zložky so zapuzdrujúcim materiálom ako nosičom, čim sa získa kapsula, v ktorej je aktívna zložka (s nosičom alebo bez nosiča) obklopená nosičom, ktorý je tak s ňou spojený. Podobne sú zahrnuté aj tobolky. Tablety, prášky, tobolky a kapsuly možno použiť ako pevnú dávkovaciu formu vhodnú na orálne podávanie.
Na prípravu čapíkov sa najprv roztopí nízko topiaci sa vosk, ako je zmes glyceridov mastných kyselín, alebo kakaové maslo a aktívna zložka sa v ňom homogénne disperguje zamiešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodného tvaru a nechá sa vychladnúť.
Tekutá forma prostriedkov zahrnuje roztoky, suspenzie a emulzie. Ako napríklad možno uviesť roztoky vo vode alebo zmesi vody s propylénglykolom určené na vonkajšie použitie. Tekuté prostriedky možno tiež vyrobiť ako roztok vo vodnom roztoku polyetylénglykolu. Vodné roztoky vhodné na orálne užívanie možno pripraviť pridaním aktívnej zložky do vody a pridaním vhodných farbív, príchutí, stabilizátorov, sladidiel, solubilizátorov a zahusťovadiel, podľa potreby. Vodné suspenzie vhodné na orálne užívanie sa vyrábajú tak, že sa disperguje jemne rozptýlená aktívna zložka vo vode s viskóznym materiálom, t. j. prírodnými alebo syntetickými gumami, živicami, metylcelulózou, karboxymetylcelulózou sodnou a inými dobre známymi suspendačnými prostriedkami.
Povrchové prípravky použiteľné na podávanie do nosa alebo do očí patria tiež do rámca predkladaného vynálezu. Povrchové prípravky vhodné na podávanie do nosa sú roztoky alebo suspenzie. Prípravky do očí sú roztoky, suspenzie alebo masti. Masti obvykle obsahujú lipofílné nosiče, ako je minerálny olej a/alebo petrolátum. Roztok na podávanie do očí obsahuje chlorid sodný, kyselinu a/alebo bázu, aby sa upravilo pH, rovnako ako čistenú vodu a konzervačné látky, ktoré normálne zahrnujú nejedovaté, farmaceutický prijateľné povrchové nosiče, a možno ich denne aplikovať na postihnutú kožu, pokiaľ nedôjde k vyliečeniu.
Protiplesňové účinné množstvo kryštálovej modifikácie zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) na povrchovú aplikáciu je 0,1 % hmotnostných až 20 % hmotnostných celkového farmaceutického prostriedku, ktorý normálne obsahuje jeden alebo viacej nejedovatých, farmaceutický prijateľných povrchových nosičov; farmaceutický prostriedok možno používať denne na postihnuté miesto pokožky, pokiaľ nie je plesňová infekcia odstránená. Preferované množstvá sú 0,5 % hmotnostných až 10 % hmotnostných celkového farmaceutického prostriedku.
Pritiplesňové účinné množstvo kryštálovej modifikácie zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) na orálne užívanie je 1 mg/deň až 30 mg/deň, výhodnejšie 1 mg/deň až 20 mg/deň a najvýhodnejšie 1 mg/deň až 10 mg/deň v jedinej alebo niekoľkých dávkach.
Parenterálne formy, ktoré možno injikovať intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne, sú obvykle vo forme sterilného roztoku a obsahujú soľ alebo glukózu tak, aby výsledný roztok bol izotonický.
Všeobecne je preferovaná parenterálna dávka pre ľudí pri protiplesňovom použití 0,25 mg až 20 mg na kilogram telesnej hmotnosti a deň.
Presné množstvo, frekvencia a doba podávania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na protiplesňové použitie sa však mení v závislosti od pohlavia, veku a zdravotného stavu pacienta, rovnako ako vážnosti plesňovej infekcie, ktorú určí ošetrujúci lekár.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú podľa nasledujúcich príkladov s použitím komerčne dostupných východiskových látok.
V roztoku neexistuje žiadna kryštalická forma, a preto sú fyzikálne chemické vlastnosti v roztoku, t. j. 'H NMR spektrá, ultrafialové spektrá a špecifické otáčavosti kryštálovej modifikácie a amorfné formy zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) rovnaké. ’H MNR spektrum uvedené na obrázku 10 je v súlade so štruktúrou zlúčeniny štruktúrneho vzorca (1). Špecifická otáčavosť meraná pri D čiare sodíkového spektra pri teplote 25 °C je -29,4.
Príklad 1
Príprava kryštálovej modifikácie I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tctrahydro-5-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-1 -piperazinylj-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu:
164 gramov surového produktu vyrobeného podľa príkladu 32 medzinárodného patentu publikačného čísla WO 95/17407, vydané 29. júna 1995 bolo rozpustené vo vriacom metanole (1,64 1).
Horúci roztok bol prefíltrovaný cez stlpček kremeliny a opäť zahriaty do varu. Za tejto teploty bola do roztoku pridaná voda (984 ml). Roztok bol ponechaný pomaly vychladnúť na teplotu 45 °C. Výsledná zmes bola miešaná pri tejto teplote počas 1 hodiny, potom bola pomaly ochladená na laboratórnu teplotu a ďalej miešaná počas 1 hodiny. Vzniknutá pevná látka bola odfiltrovaná a premytá studenou zmesou metanolu s vodou (1 : 1,524 ml). Produkt bol potom sušený v sušiarni (45 °C, tlak 200 kPa, 24 hodín), čím bolo získaných 156,5 g bielych kryštálov.
Príklad 2
Príprava kryštálovej modifikácie I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-1 -etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-1,2,4-triazol-3-ónu:
Dva gramy (2 g) surovej východiskovej látky pripravenej podľa príkladu 1 boli rozpustené vo vriacom izopropanole (20 ml). Pri tejto teplote bola do tohto roztoku pridaná voda (20 ml). Roztok bol potom pomaly ponechaný vychladnúť na teplotu 63 °C, keď začala kryštalizácia. Výsledná zmes bola miešaná počas 10 minút pri tejto teplote a potom ponechaná pomaly vychladnúť na laboratórnu teplotu a ďalej miešaná počas 1 hodiny. Vzniknutá pevná látka potom bola odfiltrovaná. Produkt bol potom sušený v sušiarni s prúdením vzduchu (45 °C, 24 hodín), čím bola získaná biela pevná látka.
Príklad 3
Príprava kryštálovej modifikácie I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l ,2,4-triazol-3-ónu:
Päť gramov (5 g) surovej východiskovej látky pripravenej podľa príkladu 1 bolo rozpustené vo vriacom acetonitrile (100 ml). Roztok bol potom pomaly ponechaný vychladnúť na teplotu 50 °C, keď začala kryštalizácia. Výsledná zmes bola miešaná počas 30 minút pri tejto teplote a potom ponechaná pomaly vychladnúť na teplotu 0 °C a ďalej miešaná počas 30 minút. Vzniknutá pevná látka potom bola odfiltrovaná a premytá studeným acetonitrilom (25 ml). Produkt bol potom sušený v sušiarni s prúdením vzduchu (40 °C, tlak 200 kPa, 12 hodín), čím bolo získané 3,9 g bielych kryštálov.
Príklad 4
Príprava kryštálovej modifikácie II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l -etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-1,2,4-triazol-3-ónu:
g surovej východiskovej látky pripravenej podľa príkladu 1 bol rozpustený vo vriacom acetóne (10 ml). Pri tejto teplote bola do tohto roztoku pridaná voda (3 ml). Výsledný žltý roztok bol za miešania ponechaný vychladnúť na labo7 ratómu teplotu. Vzniknutá pevná látka potom bola odfiltrovaná a premytá zmesou acetónu s vodou (1 : 1,5 ml). Produkt bol potom sušený v sušiarni (45 °C, tlak 200 kPa, 24 hodín), čím bolo získané 0,63 g bielych kryštálov.
Príklad 5
Príprava kryštálovej modifikácie II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-(l H-l ,2,4-triazol-l-ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l -etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l ,2,4-triazol-3-ónu:
g surovej východiskovej látky pripravenej podľa príkladu bol rozpustený v horúcom metylénchloride (5 ml) a ponechaný pomaly vyschnúť v digestore. Kryštálová modifikácia II bola získaná spolu s určitým množstvom amorfnej formy.
Príklad 6
Príprava kryštálovej modifikácie II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-(lH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenyl]-l-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-1 -etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-1,2,4-triazol-3-ónu:
g surovej východiskovej látky pripravenej podľa príkladu 1 boli rozpustené v horúcom metanole (10 ml). Výsledný roztok bol ponechaný za miešania vychladnúť v digestore na laboratórnu teplotu. Vzniknutá pevná látka potom bola odfiltrovaná a vysušená v digestore.
Priemyselná využiteľnosť
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú priemyselne využiteľné na výrobu liekov na liečenie plesňových infekcií u cicavcov.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kryštálová modifikácia I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)furan-3-yl]-metoxyfenylj-1 -piperazinyl] -fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu štruktúrneho vzorca (I) a ktorá ma nasledujúci práškový rôntgenogram vyjadrený v termínoch vzdialenosti „d“ a relatívnych intenzít „Rl“:
Vzdialenosť d (± 0,04) Rl 6,10 stredná 4,63 stredná 4,10 slabá 3,69 slabá 3,05 slabá - 2. Kryštálová modifikácia I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]-metoxy]fenyl]-l-piperazmyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2(S)-hydroxylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa nároku 1, ktorá ma ďalej nasledujúci práško- vý rôntgenogram vyjadrený v termínoch vzdialenosti „d“ a relatívnych intenzít „Rl“, kde S = silný M = stredný, W = = slabý, V = veľmi, D = difúzny
d vzdialenosť relatívna intenzita 22,14 VWD 12,27 VWD 11,37 M 10,35 VWD 8,85 M 7,90 VWD 7,52 W 6,77 W 6,10 M 5,82 M 5,63 M 5,52 M 5,41 M 5,17 W 4,95 VS 4,84 M 4,63 M 4,54 M 4,42 S 4,29 VWD 4,23 WD 4,10 W 4,02 WD 3,98 M 3,86 W 3,82 W 3,76 W 3,69 W 3,63 W 3,47 M 3,45 WD 3,36 W 3,30 VW 3,24 VWD 3,21 WD 3,17 VWD 3,14 VWD 3,05 W 2,99 VWD 2,95 VWD 2,90 VWD 2,87 VWD 2,84 VWD 2,77 VWD 2,72 WD 2,67 VWD 2,65 VWD 2,61 VWD 2,58 VWD 2,52 VWD 2,48 VWD 2,44 VWD 2,41 VWD 2,35 VWD 2,34 VWD 2,28 VWD 2,26 VWD - 3. Kryštálová modifikácia zlúčeniny podľa nároku 1, ktorá ďalej má infračervené spektrum merané v tablete bromidu draselného, ktorá má nasledujúce signály:
Frekvencia (cm'1) 3118 3055 2967 2876 2830 1700 1687 1616 1551 1511 1451 1394 1272 1234 1136 1017 964 943 824 737 681 664 - 4 Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo kryštálovej modifikácie I podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 5. Použitie kryštálovej modifikácie I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu ochorení spôsobených plesňami pri cicavcov.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94618397A | 1997-10-07 | 1997-10-07 | |
PCT/US1998/020476 WO1999018097A1 (en) | 1997-10-07 | 1998-10-05 | Crystalline antifungal polymorph |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK5122000A3 SK5122000A3 (en) | 2000-09-12 |
SK285190B6 true SK285190B6 (sk) | 2006-08-03 |
Family
ID=25484068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK512-2000A SK285190B6 (sk) | 1997-10-07 | 1998-10-05 | Kryštálová modifikácia proti plesniam a farmaceutický prostriedok s jej obsahom |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1021439B1 (sk) |
JP (4) | JP2001519346A (sk) |
KR (1) | KR100626109B1 (sk) |
CN (1) | CN1125067C (sk) |
AR (1) | AR015947A1 (sk) |
AT (1) | ATE263163T1 (sk) |
AU (1) | AU759982B2 (sk) |
BR (1) | BR9812866A (sk) |
CA (1) | CA2305803C (sk) |
CO (1) | CO4970829A1 (sk) |
CZ (1) | CZ299835B6 (sk) |
DE (1) | DE69822859T2 (sk) |
DK (1) | DK1021439T3 (sk) |
ES (1) | ES2217594T3 (sk) |
HK (1) | HK1029588A1 (sk) |
HU (1) | HU225233B1 (sk) |
ID (1) | ID29290A (sk) |
IL (1) | IL135331A (sk) |
IN (1) | IN1998CH02232A (sk) |
MX (1) | MX225999B (sk) |
MY (1) | MY130126A (sk) |
NO (1) | NO318827B1 (sk) |
NZ (1) | NZ503662A (sk) |
PE (1) | PE120499A1 (sk) |
PH (1) | PH11998002606B1 (sk) |
PL (1) | PL189317B1 (sk) |
PT (1) | PT1021439E (sk) |
SK (1) | SK285190B6 (sk) |
TW (1) | TW589310B (sk) |
WO (1) | WO1999018097A1 (sk) |
ZA (1) | ZA989063B (sk) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2130540A1 (en) | 2008-06-02 | 2009-12-09 | Sandoz AG | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of posaconazole |
EP2141159A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-06 | Sandoz AG | A Crystalline form of posaconazole |
CA2767489A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Sandoz Ag | A crystalline form of posaconazole |
EP2571871B1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-06-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral triazolones |
EP2571868B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-05-04 | Sandoz AG | Preparation of posaconazole intermediates |
MX337804B (es) | 2010-05-19 | 2016-03-18 | Sandoz Ag | Proceso para la preparacion de hidrazinas quirales. |
MX2012013331A (es) | 2010-05-19 | 2013-02-01 | Sandoz Ag | Purificacion de posaconazol y de intermediarios de posaconazol. |
WO2012172015A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a chiral compound |
WO2013042138A2 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof |
WO2015011224A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Sandoz Ag | Improved process for the preparation of crystalline form iv of posaconazole |
ITMI20132118A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
ITMI20132114A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
ITMI20132117A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
ITMI20132115A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
CN104370894A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-02-25 | 江苏恒盛药业有限公司 | 无定型泊沙康唑的制备工艺 |
CN104387374A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-03-04 | 江苏恒盛药业有限公司 | 泊沙康唑晶型i的制备工艺 |
MX2017005120A (es) | 2014-10-21 | 2018-02-12 | Ariad Pharma Inc | Formas cristalinas de 5-cloro-n4-[-2-(dimetilfosforil) fenil]-n2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il] pirimidin-2,4-diamina. |
ES2759801T3 (es) | 2015-08-08 | 2020-05-12 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Formulación gastro-resistente que contiene posaconazol |
CN108473467B (zh) | 2015-12-24 | 2021-08-13 | 武田药品工业株式会社 | 共结晶、其制造方法及含有共结晶的药物 |
EP3210599A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-30 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant formulation containing posaconazole and a polymeric precipitation inhibitor |
CN105949278B (zh) * | 2016-03-30 | 2019-12-06 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用 |
WO2017032908A1 (en) | 2016-07-08 | 2017-03-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous posaconazole |
TR201620462A2 (tr) | 2016-12-31 | 2018-07-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ |
TR201722493A2 (tr) | 2017-12-28 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Posakonazol i̇çeren kati farmasöti̇k kompozi̇syon |
EP4196096A1 (en) | 2020-08-13 | 2023-06-21 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant high-strength formulation containing posaconazole |
WO2023012378A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-02-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh Und Co. Kg) | Granules containing posaconazole |
EP4091604B1 (en) | 2021-11-25 | 2024-04-03 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Granules containing posaconazole |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
CN1064685C (zh) * | 1993-12-21 | 2001-04-18 | 先灵公司 | 四氢呋喃抗真菌剂 |
PT741737E (pt) * | 1994-01-24 | 2000-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungicos do tipo azole soluveis em agua |
US5625064A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
IL118464A (en) * | 1995-06-02 | 2000-08-13 | Schering Corp | (2R-cis)-4-¬4-¬4-¬4¬¬-5-(2',4 dihalophenyl)-tetrahydro-5-(1-H-1,2,4,triazol-1-yl-methyl)furan-3-yl(methoxy¾phenyl¾-1-piperazinyl¬phenyl2,4,dihydro2¬(5)-1-ethyl-2-(5)hydroxy propyl¾-3H-1,2,4-triazol-3-one and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1998
- 1998-10-05 AT AT98951994T patent/ATE263163T1/de active
- 1998-10-05 DE DE69822859T patent/DE69822859T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 SK SK512-2000A patent/SK285190B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 CZ CZ20001264A patent/CZ299835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 PL PL98339659A patent/PL189317B1/pl unknown
- 1998-10-05 AU AU97803/98A patent/AU759982B2/en not_active Expired
- 1998-10-05 KR KR20007003709A patent/KR100626109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 IL IL13533198A patent/IL135331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 DK DK98951994T patent/DK1021439T3/da active
- 1998-10-05 CA CA002305803A patent/CA2305803C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 HU HU0004899A patent/HU225233B1/hu unknown
- 1998-10-05 WO PCT/US1998/020476 patent/WO1999018097A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-05 ES ES98951994T patent/ES2217594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 ZA ZA989063A patent/ZA989063B/xx unknown
- 1998-10-05 ID IDW20000632A patent/ID29290A/id unknown
- 1998-10-05 NZ NZ503662A patent/NZ503662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 AR ARP980104957A patent/AR015947A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 BR BR9812866-3A patent/BR9812866A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 CN CN98811886A patent/CN1125067C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 PT PT98951994T patent/PT1021439E/pt unknown
- 1998-10-05 EP EP98951994A patent/EP1021439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 JP JP2000514908A patent/JP2001519346A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-05 CO CO98057733A patent/CO4970829A1/es unknown
- 1998-10-05 PE PE1998000942A patent/PE120499A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 PH PH11998002606A patent/PH11998002606B1/en unknown
- 1998-10-06 IN IN2232CH1998 patent/IN1998CH02232A/en unknown
- 1998-10-06 TW TW087116562A patent/TW589310B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 MY MYPI98004576A patent/MY130126A/en unknown
-
2000
- 2000-04-06 MX MXPA00003404 patent/MX225999B/es active IP Right Grant
- 2000-04-06 NO NO20001779A patent/NO318827B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-13 HK HK01100382A patent/HK1029588A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-04 JP JP2008000110A patent/JP2008106075A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-05-18 JP JP2012114724A patent/JP2012153729A/ja active Pending
- 2012-05-18 JP JP2012114725A patent/JP2012153730A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK285190B6 (sk) | Kryštálová modifikácia proti plesniam a farmaceutický prostriedok s jej obsahom | |
US6958337B2 (en) | Crystalline antifungal polymorph | |
MX2008002541A (es) | Formas de cristal delta y epsilon de mesilato de imatinib. | |
SK14832000A3 (sk) | Kryštalické formy 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-l- ribofuranozyl)-1h-benzimidazolu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
CA2550726A1 (en) | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms | |
RU2198167C2 (ru) | Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция | |
JPS59206360A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
ZA200500372B (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
EP0010361A1 (en) | Bis-imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
HU195502B (en) | Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them | |
SK283735B6 (sk) | Forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-L-ribofuranozyl)- 1H-benzimidazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
JPS6030290B2 (ja) | 製薬組成物及び使用 | |
US6335347B1 (en) | Ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidene carboxylate polymorph | |
SK281688B6 (sk) | Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu | |
AU768491B2 (en) | Antifungal ethers | |
WO1999018111A1 (en) | Crystalline antifungal glycine ester polymorph | |
CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121108 |
|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20181005 |