CZ20001264A3

CZ20001264A3 - Krystalová modifikace proti plísním

Info

Publication number: CZ20001264A3
Application number: CZ20001264A
Authority: CZ
Inventors: David R. Andrews; William Leong; Anantha R. Sudhakar
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1997-10-07
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2000-08-16
Also published as: HK1029588A1; JP2012153729A; JP2001519346A; DE69822859T2; ID29290A; KR20010030959A; MXPA00003404A; PL189317B1; SK5122000A3; NO20001779D0; ZA989063B; CA2305803A1; EP1021439B1; AU9780398A; NO20001779L; IL135331A0; PE120499A1; PL339659A1; CZ299835B6; CO4970829A1

Description

Krystalová modifikace proti plísním

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nej stabilnější krystalové modifikace I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu, což je sloučenina strukturního vzorce I:

farmaceutických prostředků obsahujících takovou modifikaci a způsoby použití této modifikace pro léčení infekcí způsobených plísněmi u savců.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní publikace čísel WO/95/17407 (vydaná 29. června 1995) a WO 96/38443 (vydaná 5. prosince 1996) popisují způsoby výroby sloučenin strukturního vzorce I a jejich použití pro léčení infekcí způsobených plísněmi u savců. Tyto mezinárodní patentové publikace nepopisují ani se neodkazují, ba dokonce ani nenaznačují možnou existenci krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I; popsané

9 • 9 9 • · 9 »

99 • 9 9

99

9

9 9

9999 99

9

9 9

99 99 9 9 syntetické postupy vedou ke sloučenině strukturního vzorce I ve formě amorfní pevné látky.

Pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu strukturního vzorce I pro podávání savcům podle náročných požadavků zdravotní registrace v USA a mezinárodních orgánů pro zdravotní registraci, např. požadavky správné výrobní praxe (Good Manufacturing Practices - GMP) podle FDA, existuje potřeba vyrobit sloučeninu strukturního vzorce I v tak čisté formě jak je jen možné, zejména ve formě, která má neměnné fyzikální vlastnosti.

Podstata vynálezu

Shrnutí vynálezu

Zjistili jsme, že sloučenina strukturního vzorce I existuje ve formě tří krystalových modifikací, z nichž každá se jednoznačně odlišuje od ostatních a i od amorfní formy ve fyzikálně chemických datech, fyzikálních vlastnostech a jejich způsobech přípravy. Tyto tři nové krystalové modifikace popsané v předkládaném vynálezu se označují jako modifikace I, modifikace II a modifikace III. Z těchto tří forem je modifikace I nejstabilnější.

Předkládaný vynález poskytuje krystalovou modifikaci I od sloučeniny strukturního vzorce I:

(I) ί:

·· φφ • φ φ φ • ·· • · φ · φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ • φ φφφφ φφφ ·· φ kterou je (-)-4-[4-[4-[4-[ [ (2R-cis)-5-(2, 4-difluorfenyl',-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, který má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti d a relativních intenzit (RI):

vzdálenost d (+ 0,04) RI

6, 10 4, 63 4,10 3, 69 3, 05 střední střední široký široký široký

Předkládaný vynález se také týká krystalové modifikace I (_)_4_[4-[4_[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetra-hydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy-fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxy-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu, která má následující práškový rentgenogram (tabulka 1) vyjádřený v termínech vzdálenosti d a relativních intenzit (RI) (kde S=silný, M=střední, W=slabý, V=velmi, D=difuzní, kdy například VWD znamená velmi slabý difuzní):

Tabulka 1

d vzdálenost	relativní intenzita
22,14	VWD
12,27	VWD
11, 37	M
10,35	VWD
8,85	M
7, 90	VWD
7,52	W
6,77	W
6,10	M
5, 82	M
5, 63	M

4

9

9 4 • 4 4 4 • 4 4444

4 9

9

4· 49 • · 4 ·

4 9 4 • 4 4 4 4

4 4 4 ·· 44

4· •

4

44 4

4 4

5, 52	Μ
5, 41	Μ
5, 17	W
4, 95	VS
4,84	Μ
4, 63	Μ
4,54	Μ
4,42	S
4,29	VWD
4,23	WD
4,10	W
4, 02	WD
3, 98	Μ
3, 86	W
3, 82	W
3,76	W
3, 69	W
3, 63	W
3, 47	Μ
3, 45	WD
3,36	W
3, 30	VW
3,24	VWD
3,21	WD
3,17	VWD
3,14	VWD
3, 05	W
2, 99	VWD
2, 95	VWD
2, 90	VWD
2,87	VWD
2,84	VWD
2,77	VWD
2,72	WD
2, 67	VWD
2, 65	VWD
2, 61	VWD
2,58	VWD
2,52	VWD
2, 48	VWD
2, 44	VWD
2,41	VWD
2,35	VWD
2,34	VWD
2,28	VWD
2,26	VWD

>0 00 ♦ 0 0 0

00 0 0 0 0

0 0

0000 «0

0 ♦ 0 ·

Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující krystalovou modifikaci I a způsoby léčení a/nebo prevence infekce způsobené plísněmi pomocí takové krystalové modifikace.

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 představuje charakteristický práškový rentgenogram krystalové modifikace IV [vertikální osa: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontální osa: dvě theta (stupně)].

Obrázek 2 představuje charakteristický práškový rentgenogram krystalové modifikace II [vertikální osa: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontální osa: dvě theta (stupně)]; rentgenogram ukazuje, že modifikace II je částečně amorfní.

Obrázek 3 představuje charakteristický práškový rentgenogram krystalové modifikace III [vertikální osa: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontální osa: dvě theta (stupně)].

Obrázek 4 představuje charakteristické infračervené spektrum krystalové modifikace I v tabletě bromidu draselného [vertikální osa: transmitance (procenta); horizontální osa: vlnočet (cm^-1) ] .

Obrázek 5 představuje charakteristické infračervené spektrum krystalové modifikace II v tabletě bromidu draselného [vertikální osa: transmitance (procenta); horizontální osa: vlnočet (cm’¹) ] .

Obrázek 6 představuje charakteristické infračervené spektrum krystalové modifikace III v tabletě bromidu draselného [vertikální osa: transmitance (procenta); horizontální osa: vlnočet (cm¹)].

• · · • to toto * toto • ·· • to to · to ··♦· ·· ♦ · · ·· • to · • · · · • to··· « · * · · · ♦ · · toto • to • to • ·

Obrázek 7 představuje charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram krystalové modifikace I [měřeno na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skanovací rychlost 10 °C za minutu, jediný endoterm, počáteční teplota: 166 °C; vertikální osa; tepelný tok v kaloriích za sekundu na gram; 166 °C horizontální osa: teplota ve stupních Celsia].

Obrázek 8 představuje charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram krystalové modifikace II [měřeno na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skanovací rychlost 10 °C za minutu, endoterm, počáteční teplota 26 °C; endoterm, počáteční teplota 90 °C; exoterm, výchozí teplota 113 °C; endoterm, počáteční teplota 163 °C; vertikální osa; tepelný tok v kaloriích za sekundu na gram; horizontální osa: teplota ve stupních Celsia].

Obrázek 9 představuje charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram krystalové modifikace III [měřeno na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skanovací rychlost 10 °C za minutu, endoterm, počáteční teplota 98 °C; exoterm, výchozí teplota 114 °C; endoterm, počáteční teplota 168 °C; vertikální osa; tepelný tok v kaloriích za sekundu na gram; horizontální osa: teplota ve stupních Celsia].

Obrázek 10 představuje charakteristické ^XH NMR spektrum krystalových modifikací I, II a III [měřeno na Varian XL400 v CDC1₃ při 400 MHz s TMS jako vnitřním standardem].

Podrobný popis vynálezu

Krystalová modifikace I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5- (2,4difluorfenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu

9

1

9

1111 9 9 • ·· < · « ·· • · · • · ·

9·99 99 poskytuje lék proti plísním, který má ve srovnání s amorfní modifikací známou z dosavadního stavu techniky následující výhody: nižší obsah nečistot a jednotnější kvalitu produktu, tj. jednotnější fyzikální charakteristiky včetně jednotnější barvy, rychlosti rozpouštění a snadné manipulace stejně jako dlouhodobé stability.

Tři krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I se označují jako modifikace I, II a III a jednu od druhé lze snadno rozeznat pomocí charakteristických rentgenogramů (viz obrázky 1 až 3) charakteristických infračervených spekter (viz obrázky 4 až 6) a charakteristických diferenčních skanovacích kalorimetrických (DSC) termogramů (obrázky 7 až 9) . Modifikace I, nej stabilnější modifikace, nepřechází na žádnou jinou modifikaci za normálních podmínek skladování (15 °C až 30 °C, chráněno před světlem) ani za následujících obtížných podmínek:

150 °C po dobu 2 hodin 75 °C po dobu 6 týdnů

97% relativní vlhkost za laboratorní teploty po dobu 2 minut

75% relativní vlhkost za teploty 40 °C po dobu 6 týdnů.

DSC termogramy uvedené na obrázcích 8 a 9 ukazují, že modifikace II a modifikace III tepelně přecházejí na stabilnější modifikaci I při teplotách 100 °C až 125 °C. Charakteristická fyzikálně chemická data krystalické modifikace I sloučeniny strukturního vzorce I jsou shrnuta v následující tabulce.

Tabulka

Charakteristická fyzikálně chemická data krystalové modifikace I sloučeniny strukturního vzorce I

164 °C až 165 “C¹

Rozsah teploty tání Fyzický vzhled bílý až bělavý prášek

Specifická otáčivost

[<*]²⁵d = -29,4

Práškový rentgenogram Diferenční skanovací viz obrázek 1 a tabulka 1 obrázek 7 kalorimetrický termogram

Protonové NMR spektrum obrázek 10

Pro stanovení rozsahu teploty tání byl použit postup USP třída Ia.

² Koncentrace: 10 mg/ml v methanolu.

Všechny tyto výhody patřící ke krystalové modifikaci I sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze využít pro vývoj a schválení farmaceutického produktu obsahujícího protiplísňový lék strukturního vzorce I.

Krystalová modifikace I sloučeniny strukturního vzorce I se získá krystalizací sloučeniny strukturního vzorce I (ve formě volné báze) z rozpouštědel, jako je acetonitril, methanol ve směsi s vodou v objemovém poměru 1,5 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1:1, a isopropanol ve směsi s vodou v objemovém poměru 1,5 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1:1. Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se typicky zahřívá k varu a za míchání nechá chladnout na teplotu 60 °C až 40 °C a pak se pomalu nechá chladnout na laboratorní teplotu (20 °C až 25 °C) nebo dokonce na 0 °C (v případě acetonitrilu) s tím, že míchání trvalo ještě dalších 0,5 hodiny až 1 hodinu. Krystalická modifikace II sloučeniny strukturního vzorce I se získá krystalizací sloučeniny strukturního vzorce I (ve formě volné báze) z rozpouštědel, jako je směs acetonu s vodou v objemovém poměru

1,5 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1 : 1, nebo z methylenchloridu. Modifikace III produktu získaná z methylenchloridu také částečně obsahuje amorfní modifikaci. Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se typicky zahřívá k varu a pomalu nechá bez • · · • ♦·** míchání chladnout na laboratorní teplotu (20 °C až 25 °C) . Krystalová modifikace III vzniká tak, že se krystalová modifikace I (ve formě volné báze) vloží do rozpouštědla jako je vroucí methanol a výsledný roztok se nechá vychladnout bez míchání na laboratorní teplotu.

Infračervené spektrum krystalové modifikace I získané z tablety bromidu draselného se vyznačuje následujícími signály:

frekvence (cm^-1)
3118 cm'¹
3055
2967
2876
2830
1700
1687
1616
1551
1511
1451
1394
1272
1234
1136
1017
964
943
824
737
681
664

Úplné infračervené spektrum krystalové modifikace II získané z tablety bromidu draselného se vyznačuje následujícími signály:

φ φ φ

• Φ • φ φ φ * φ φ φ φ φ β * φφ φφ • · φ • φφφφ

φ · φ φ • ·

2827
1691
1616
1598
1554
1512
1501
1452
1420
1394
1328
1297
1272
1230
1186
1137
1101
1075
1056
1039
1027
965
943
915
849
824
786
738
680
660
584
545
537

Úplné infračervené spektrum krystalové modifikace III získané z tablety bromidu draselného se vyznačuje následujícími signály:

frekvence (cm'¹) _3120 cm^-1 _3072 _3054 _2971

2939

2874 • 9 • · · • 9 • · • »· 9 • 9 »·

9 • 9 9 • · 9 * • « 9999 « • · 9

9

2832
1699
1616
1598
1557
1512
1396
1271
1231
1136
1101
1075
1027
953
913
824
787
737
682
659

Infračervená spektra byla měřena na spektrometru Mattson Galaxy 6021 FTIR. Tablety bromidu draselného byly připravovány podle USP postupu <197K>, U.S. Pharmacopeia, National Formulary, USP XXIII, NF XVIII.

Práškové rentgenogramy byly měřeny na automatickém difraktometrickém systému Philips APD3720 (model PW 1800). Zdroj zářeni byla měď (K-alfa) a dlouhá zaostřující trubice připojená ke generátoru rentgenového záření Philips XRG 3100 pracujícím při 45 kV a 40 mA. Úhel vyzařování byl 6 stupňů a byl použit grafitový monochromátor. Byl použit scintilační detektor a data byla získávána skanovací rychlostí 0,025 stupně za sekundu, velikostí kroku 0,010 a dobou kroku 40 sekund na jeden stupeň.

Práškový rentgenogram pro modifikaci I deskarbonylethoxyloratadinu vyjádřený vyjádřený v termínech vzdálenosti d a relativních intenzit (RI) je následující:

0· 00

0 I ·» «· », .

* · * · 0 0 0 • *· 0 0 0 0 · 0 a ♦ · · · « < 0000 0 0 0 · »00 00

0 ·♦ 0 • 0 0 4

0« 00 vzdálenost d ( + 0,04)

6, 10 4, 63 4,10 3, 69 3, 05

Úplnější práškový modifikaci I je vyjádřen

RI střední střední široký široký široký pro krystalovou vzdálenosti d a rentgenogram v termínech relativních intenzit (RI) (kde S=silný, M=střední, W=slab^, V=velmi, D=difuzní) v následující tabulce 1:

Tabulka 1

d vzdálenost	relativní intenzita
22,14	VWD
12,27	VWD
11,37	M
10, 35	VWD
8,85	M
7, 90	VWD
7,52	W
6, 77	W
6,10	M
5, 82	M
5, 63	M
5,52	M
5, 41	M
5,17	W
4,95	vs
4,84	M
4, 63	M
4,54	M
4,42	S
4,29	VWD
4,23	WD
4,10	W
4,02	WD
3, 98	M
3, 86	W
3, 82	W
3,76	w
3, 69	w

• · • · • •9 9 999 · ·· ·

9 999 ······· · · ·

3, 63	W
3,47	M
3,45	WD
3, 36	W
3,30	VW
3,24	VWD
3,21	WD
3,17	VWD
3,14	VWD
3, 05	W
2, 99	VWD
2,95	VWD
2,90	VWD
2,87	VWD
2, 84	VWD
2,77	VWD
2,72	WD
2, 67	VWD
2, 65	VWD
2, 61	VWD
2,58	VWD
2,52	VWD
2,48	VWD
2,44	VWD
2,41	VWD
2,35	VWD
2,34	VWD
2,28	VWD
2,26	VWD

Krystalová modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-l-ylmethyl)-furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti d a relativních intenzit (RI):

vzdálenost d (+ 0,04)

20, 05 relativních

RI střední silný

Krystalová modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2, 4-difluorfenyl)tetra-hydro-5-(1H-1,2,4—triazol-l-ylmethyl)-furan-3-yl]methoxy-fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxy-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti d a relativních intenzit (RI) (kde S=silný, M=střední, W=slabý, V=velmi, D=difuzní, kdy například VWD znamená velmi slabý difuzní):

d vzdálenost	relativní intenzita
20, 05	M
13, 84	S
9, 44	M
6, 90	VWD
5,75	WD
5,28	VWD
4,75	VWD
3,85	VWD
3, 43	VWD

Krystalová modifikace III (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-1-ylmethyl)-furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S) -l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti d a relativních intenzit (RI):

vzdálenost d (+ 0,04) RI

28,69 silný

14,45 silný

10.59 silný

7,27 široký

6.59 široký

4,14 střední

3,58 velmi silný

3,53 střední • · ··· ·· ·· ··· ··· ···· ··· · ··· · · · · • · · · · ······· · · · • · · ·· ·· · ·· · ·

Krystalová modifikace III (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetra-hydro-5-(1H-1,2, 4—triazol-1-ylmethyl)-furan-3-yl]methoxy-fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxy-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti d a relativních intenzit (RI) (kde S=silný, M=střední, W=slabý, V=velmi, D=difuzní, kdy například VWD znamená velmi slabý difuzní):

d vzdálenost	relativní intenzita
28, 69	S
22,51	VWD
14,45	S
11, 44	VW
10,59	S
9, 65	W
9, 41	W
8, 88	W
7,90	M
7,54	VW
7,27	W
6, 82	VWD
6, 59	W
6,13	VWD
5, 82	W
5, 64	W
5, 57	W
5, 39	M
5,29	S
5,17	VWD
5,05	w
4, 94	w
4,84	w
4, 72	M
4,52	w
4, 45	VW
4,38	VWD
4,34	V
4,28	VW
4,14	M
4,03	W
3,97	W

• ·

0 «

0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 000 0 0 0 000 0000000

0000 00 00 ·

3, 87	VW
3,77	VWD
3, 66	WD
3, 58	VS
3, 53	M
3, 47	WD
3, 44	WD
3, 39	WD
3,36	WD
3,29	W
3,25	W
3,15	VWD
3,12	VWD
3, 10	WD
2, 99	VWD
2, 94	VWD
2,85	WD
2, 81	WD
2,78	WD
2,76	WD
2,72	VWD
2,71	VWD
2, 69	VWD
2, 64	VWD
2,58	VWD
2,53	WD
2, 50	VWD
2, 42	VWD
2,40	VWD
2, 36	WD
2,35	WD
2,32	VWD
2,26	VWD

Farmaceutické prostředky

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují, kromě účinného množství protiplísňové krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I jako aktivní složky, inertní farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou pevné nebo tekuté. Pevná forma prostředků zahrnuje prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsule, tobolky a čípky. Pevný nosič je jedna nebo více látek, které také působí jako » toto ·· to ·· ·· • to · · · · · · · <

• · · · · to to · · · 1 » · to · · ······· ·· I ·· toto to · · · 1 > · · · · · · ·· ·· ředidla, příchutě, solubilizátory, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá nebo činidla působící desintegraci tablet; také se případně jedná o zapouzdřující materiál. V prášcích je nosič jemná pevná látka, která je smíchána s jemně rozptýlenou aktivní složkou. V tabletě je aktivní složka ve vhodném poměru smíchána s nosičem, který má nezbytné vazebné vlastnosti, stlačena do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety s výhodou obsahují 5 % hmotnostních až 20 % hmotnostních aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobně. Pojem prostředek zahrnuje přípravek aktivní složky se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, čímž se získá kapsle, ve které je aktivní složka (s nebo bez nosiče) obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobně jsou zahrnuty i tobolky. Tablety, prášky, tobolky a kapsle lze použít jako pevnou dávkovači formu vhodnou pro orální podávání.

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízko tající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin, nebo kakaové máslo a aktivní složka se v něm homogenně disperguje zamícháním. Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem vhodného tvaru a nechá se vychladnout.

Tekutá forma prostředků zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést roztoky ve vodě nebo směsi vody s propylenglykolem určené pro vnější použití. Tekuté prostředky lze také vyrobit jako roztok ve vodném roztoku polyethylenglykolu. Vodné roztoky vhodné pro orální užívání lze připravit přidáním aktivní složky do vody a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizátorů, sladidel, solubilizátorů a zahušťovadel, podle potřeby. Vodné suspenze vhodné pro orální užívání se vyrábějí tak, že se disperguje jemně rozptýlená • · · · » * · 4

I · · 1

Β · · 4

Β · · « • · · · ► · · 4 • ·· aktivní složka ve vodě s viskózním materiálem, tj . přírodními nebo syntetickými gumami, pryskyřicemi, methylcelulosou, karboxymethylcelulosou sodná a jinými dobře známými suspendačními prostředky.

Povrchové přípravky použitelné pro podávání do nosu nebo do očí spadají také do rámce předkládaného vynálezu. Povrchové přípravky vhodné pro podávání do nosu jsou roztoky nebo suspenze. Přípravky do očí jsou roztoky, suspenze nebo masti. Masti obvykle obsahují lipofilní nosiče, jako je minerální olej a/nebo petrolatum. Roztok pro podávání do očí obsahuje chlorid sodný, kyselinu a/nebo bázi, aby se upravilo pH, stejně jako čištěnou vodu a konzervační látky, které normálně zahrnují nejedovaté, farmaceuticky přijatelné povrchové nosiče, a lze jej denně aplikovat na postiženou kůži dokud nedojde k vyléčení.

Protiplísňové účinné množství krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I pro povrchovou aplikaci je 0,1 % hmotnostních až 20 % hmotnostních celkového farmaceutického prostředku, který normálně obsahuje jeden nebo přijatelných povrchových lze používat denně na není plísňová infekce více nejedovatých, farmaceuticky nosičů; farmaceutický prostředek postižené místo pokožky, dokud odstraněna. Preferovaná množství jsou 0,5 % hmotnostních až 10 % hmotnostních celkového farmaceutického prostředku.

Protiplísňové účinné množství krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I pro orální užívání je 1 mg/den až 30 mg/den, výhodněji 1 mg/den až 20 mg/den a nejvýhodněji 1 mg/den až 10 mg/den v jediné nebo v několika dávkách.

Parenterální formy, které lze injikovat intravenózne, intramuskulámě nebo subkutánně, jsou obvykle ve formě sterilního roztoku a obsahují sůl nebo glukosu tak, aby výsledný roztok byl isotonický.

· • · · · • 99

9999 99 »« · ·· »· • · · * · ♦ · • · · · « · · · • · ·»·«··· ·· · • · ♦ · · · · • · · · · · ·

Obecně je preferovaná parenterální dávka pro lidi při protiplísňovém použití 0,25 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.

Přesné množství, frekvence a doba podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro protiplísňové použití se ovšem mění v závislosti na pohlaví, věku a zdravotním stavu pacienta, stejně jako vážnosti plísňové infekce, kterou stanoví ošetřující lékař.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují podle následujících příkladů za použití komerčně dostupných výchozích látek.

V roztoku neexistuje žádná krystalická forma, a proto jsou fyzikálně chemické vlastnosti v roztoku, t j. ^ΧΗ NMR spektra, ultrafialová spektra a specifické otáčivosti krystalové modifikace a amorfní formy sloučeniny strukturního vzorce I stejné. ^ΧΗ NMR spektrum uvedené na obrázku 10 je v souladu se strukturou sloučeniny strukturního vzorce I. Specifická otáčivost měřena při D čáře sodíkového spektra při teplotě 25 °C je -29,4.

Příklad 1

Příprava krystalové modifikace I (—)—4—[4—[4—[4—[[(2R— -cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]fenyl-2, 4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu

164 gramů surového produktu vyrobeného podle příkladu 32 mezinárodního patentu publikačního čísla WO 95/17407, vydané 29. června 1995 bylo rozpuštěno ve vroucím methanolu (1,64 1).

9 9

9 ·· ··

9 9 9 9

99 9

9 9 9 9

99

9 9 9

9 9 9 9 9

999999 99 9

99 9 99

Horký roztok byl přefiltrován přes sloupeček křemeliny a opět zahřán k varu. Za této teploty byla do roztoku přidána voda (984 ml) . Roztoky byl ponechá pomalu vychladnout na teplotu 45 °C. Výsledná směs byla míchána při této teplotě po dobu 1 hodiny, pak byla pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a dále míchána po dobu 1 hodiny. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promyta studenou směsí methanolu s vodou (1:1, 524 ml) . Produkt byl pak sušen v sušárně (45 °C, tlak 200 kPa, 24 hodin), čímž bylo získáno 156,5 g bílých krystalů.

Příklad 2

Příprava krystalové modifikace I (—)—4—[4—[4—[4—[[(2R— -cis)-5-(2, 4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1, 2, 4—triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l, 2,4-triazol-3—

-onu

Dva gramy (2 g) surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byly rozpuštěny ve vroucím isopropanolu (20 ml) . Za této teploty byla do tohoto roztoku přidána voda (20 ml). Roztok byl pak pomalu ponechán vychladnout na teplotu 63 °C, kdy začala krystalizace. Výsledná směs byla míchána po dobu 10 minut za této teploty a pak ponechána pomalu vychladnout na laboratorní teplotu a dále míchána po dobu 1 hodiny. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována. Produkt byl pak sušen v sušárně s prouděním vzduchu (45 °C, 24 hodin), čímž by’a získána bílá pevná látka.

Příklad 3

Příprava krystalové modifikace I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2, 4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]fenyl-2,421

9 99 ( 9 9 «

99

-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l, 2,4-triazol-3—

-onu

Pět gramů (5 g) surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byly rozpuštěny ve vroucím acetonitrilu (100 ml) . Roztok byl pak pomalu ponechán vychladnout na teplotu 50 °C, kdy začala krystalizace. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za této teploty a pak ponechána pomalu vychladnout na teplotu 0 °C a dále míchána po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována a promyta studeným acetonitrilem (25 ml) . Produkt byl pak sušen v sušárně (40 °C, tlak 200 kPa, 12 hodin), čímž bylo získáno 3,9 g bílých krystalů.

Příklad 4

Příprava krystalové modifikace II (—)—4—[4—[4—[4—[[(2R— -cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu g surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byl rozpuštěn ve vroucím acetonu (10 ml) . Za této teploty byla do tohoto roztoku přidána voda (3 ml) . Výsledný žlutý roztok byl za míchání ponechán vychladnout na laboratorní teplotu. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována a promyta směsí acetonu s vodou (1 : 1, 5 ml). Produkt byl pak sušen v sušárně (45 °C, tlak 200 kPa, 24 hodin), čímž bylo získáno 0,63 g bílých krystalů.

Příklad 5

Příprava krystalové modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]fenyl-2,499 1

1911 91

9 1 1

-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3—

-onu g surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byl rozpuštěn v horkém methylenchloridu (5 ml) a ponechán pomalu vyschnout v digestoři. Krystalová modifikace II byla získána spolu s určitým množstvím amorfní formy.

Příklad 6

Příprava krystalové modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu g surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byly rozpuštěny v horkém methanolu (10 ml) . Výsledný roztok byl ponechán za míchání vychladnout v digestoře na laboratorní teplotu. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována a vysušena v digestoři.

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků určených pro léčení plísňových infekcí u savců.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalová modifikace I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1-piperazinyl]-fenyl-2, 4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol—3onu strukturního vzorce I:

která má následující v termínech vzdálenosti vzdálenost d { + 0,04)

6,10 4, 63 4,10 3, 69 3, 05 \\ práškový rentgenogram vyjádřený d a relativních intenzit RI:

RI střední střední široký široký široký

2. Krystalová modifikace I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2, 4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4—triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxyfenyl]-1piperazinyl]-fenyl-2,4—dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S) hydroxypropyl-3H-l,2,4-triazol—3-onu, která má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti d a relativních intenzit RI, kde S=silný, M=střední, W=slabý, V=velmi, D=difuzní:

44 44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 4

44 44 44

4 4 4 4 4 4

4 44 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 44 4 44 44

4 · 4

4444 4 4

d vzdálenost relativní intenzita 22,14 VWD 12,27 VWD 11,37 M 10, 35 VWD 8,85 M 7,90 VWD 7,52 W 6,77 W 6,10 M 5, 82 M 5, 63 M 5, 52 M 5,41 M 5,17 W 4,95 vs 4,84 M 4, 63 M 4,54 M 4,42 S 4,29 VWD 4,23 WD 4,10 W 4,02 WD 3, 98 M 3,86 W 3,82 W 3,76 W 3, 69 W 3, 63 W 3, 47 M 3,45 WD 3,36 W 3,30 VW 3,24 VWD 3,21 WD 3, 17 VWD 3,14 VWD 3, 05 W 2, 99 VWD 2, 95 VWD 2, 90 VWD 2, 87 VWD

• 9 • · • · « · ····

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 99

9 9 9 9

9 9 9

9999 99

2,84 VWD 2,77 VWD 2,72 WD 2,67 VWD 2, 65 VWD 2, 61 VWD 2,58 VWD 2,52 VWD 2, 48 VWD 2,44 VWD 2,41 VWD 2,35 VWD 2,34 VWD 2,28 VWD 2,26 VWD

3. Krystalová modifikace sloučeniny podle nároku 1, která dále má infračervené spektrum měřené v tabletě bromidu draselného, které má následující signály:

frekvence (cm¹) 3118 cm ¹ 3055 2967 2876 2830 1700 1687 1616 1551 1511 1451 1394 1272 1234 1136 1017 964 943 824 737 681 664

·♦ ·· 99 9 99 V* • · » · 9 9 9 9 9 9 9 «·· 9 9 9 9 9 9 9 ·

Λ 9 999 9999999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 99 99

4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství krystalové modifikace I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
5. Způsob léčení a/nebo prevence plísňové infekce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání protiplísňového účinného množství krystalové modifikace I podle nároku 1 tomuto savci.