CZ299835B6 - Krystalová modifikace triazolem substituované piperazinové slouceniny s protiplísnovým úcinkem, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití - Google Patents
Krystalová modifikace triazolem substituované piperazinové slouceniny s protiplísnovým úcinkem, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299835B6 CZ299835B6 CZ20001264A CZ20001264A CZ299835B6 CZ 299835 B6 CZ299835 B6 CZ 299835B6 CZ 20001264 A CZ20001264 A CZ 20001264A CZ 20001264 A CZ20001264 A CZ 20001264A CZ 299835 B6 CZ299835 B6 CZ 299835B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vwd
- phenyl
- crystal modification
- triazole
- modification
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Popsána je krystalová modifikace I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-onu strukturního vzorce I, farmaceutické prostredky obsahující tuto modifikaci a zpusoby použití této modifikace pro prípravu léciva pro lécení plísnové infekce u savcu.
Description
Krystalová modifikace triazolem substituované piperazinové sloučeniny s protiplísňovým účinkem, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nejstabilnější krystalové modifikace I (-)-~4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(lH-I,2,4-trÍazol-l-ylmethyl)furan-3-yI]methoxy]fenyl]-lpíperazÍnyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-trÍazol-3-onu, což je sloučenina strukturního vzorce I:
farmaceutických prostředků obsahujících takovou modifikaci a způsobu použití této modifikace pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení infekcí způsobených plísněmi u savců.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní publikace WO 95/17407 (vydaná 29. června 1995) a WO 96/38443 (vydaná 5. prosince 1996) popisují způsoby výroby sloučenin strukturního vzorce I ajejich použití pro léčení infekcí způsobených plísněmi u savců. Tyto mezinárodní patentové přihlášky nepopisují ani se neodkazují, ba dokonce ani nenaznačují možnou existenci krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I; popsané syntetické postupy vedou ke sloučenině strukturního vzorce I ve ' formě amorfní pevné látky. .........
Pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu strukturního vzorce 1 pro podávání savcům podle náročných požadavků zdravotní registrace v USA a mezinárodních orgánů pro zdravotní registraci, např. požadavky správné výrobní praxe (Good Manufacturing Practices 30 GMP) podle FDA, existuje potřeba vyrobit sloučeninu strukturního vzorce I v tak čisté formě jak je jen možné, zejména ve formě, která má neměnné fyzikální vlastnosti.
Podstata vynálezu
Sloučenina strukturního vzorce I existuje ve formě tří krystalových modifikací, z nichž každá se jednoznačně odlišuje od ostatních a i od amorfní formy ve fyzikálně chemických datech, fyzikálních vlastnostech a jejich způsobech přípravy. Tyto tři nové krystalové modifikace popsané v předkládaném vynálezu se označují jako modifikace I, modifikace II a modifikace III. Z těchto tří forem je modifikace I nej stabilnější.
Předkládaný vynález poskytuje kiystalovou modifikaci 1 od sloučeniny strukturního vzorce I:
- 1 CZ 299835 B6
kterou je (-)>4-[4-[4“[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfeny l)tetrahydro-5-( 1 H-l,2,4-triazol-ly Imethy l)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4“dihydro-2-[(S)“t-ethyl-2(S)5 hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3~on, který má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „ď‘ a relativních intenzit („RI“):
vzdálenost d (± 0,04) | RI |
6,10 | střední |
4,63 | střední |
4,10 | široký |
3,69 | široký |
3,05 | široký |
Předkládaný vynález se také týká krystalové modifikace I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4difluorfenyl)tetrahydro-5-( 1 H-l ,2,4-tríazol-1 -ylmethyl)furan-3-yl]rnethoxy] fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2,4~dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol“3-onu, která má následující práškový rentgenogram (tabulka 1) vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („RI“) (kde S—silný, M=střední. W=slabý, V=velmi, D=difuzní, kdy například
VWD znamená velmi slabý difuzní):
Tabulka. 1.
;d vzdálenost | relativní intenzita |
22,14 | VWD |
12,27 | VWD |
11,37 | M |
10,35 | VWD |
8,85 | M |
7,90 | VWD |
7,52 | W |
6,77 | W |
6,10 | M |
5,82 | M |
5,63 | M |
-2CZ 299835 B6
5,52 | Μ . |
5,41 | Μ |
5,17 | ,W |
4, 95 | vs |
4,84 | ÍM |
4,63 | M |
4,54 | M. |
4,42 | S |
4,29 | VWD |
4,23 | WD |
4>ί0 | W |
4,02 | WD |
3,98 | M ......... |
3,86 | w. |
3,82 | w |
3,76 | w |
3, 59 | w |
3,63 | W |
3, 47 | M |
3,45 | WD |
3,36 | W |
3,30 | vw |
3,24; | VWD |
3,21 | WD |
3,17 | VWD |
3,14 | VWD |
3,05 | w |
2,99 | VWD |
2,95 | VWD |
2,,90 | VWD |
2.,87. | VWD |
2,84 | VWD |
2,.77 . | VWD |
2.,72 | WD |
:2,67 | VWD |
2,65 | VWD |
2,61 | VWD .......... |
2,58 | VWD |
2,52 | VWD |
2,48 | VWD |
2,44 | VWD |
2,41 | VWD |
2., 35 | VWD |
2,34 | VWD |
2,.28 | VWD |
2,26 ..... | VWD |
-3CZ 299835 B6
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující krystalovou modifikaci
I a způsoby léčení a/nebo prevence infekce způsobené plísněmi pomocí takové krystalové modifikace.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 představuje charakteristický práškový rentgenogram krystalové modifikace l [vertikálio ní osa: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontální osa: dvě theta (stupně)].
Obrázek 2 představuje charakteristický práškový rentgenogram krystalové modifikace II [vertikální osa: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontální osa: dvě theta (stupně)]; rentgenogram ukazuje, že modifikace lije částečně amorfní.
Obrázek 3 představuje charakteristický práškový rentgenogram krystalové modifikace III [vertikální osa: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontální osa: dvě theta (stupně)].
Obrázek 4 představuje charakteristické infračervené spektrum kiystalové modifikace I v tabletě 20 bromidu draselného [vertikální osa: transmitance (procenta); horizontální osa: vlnočet (cm-1)].
Obrázek 5 představuje charakteristické infračervené spektrum krystalové modifikace II v tabletě bromidu draselného [vertikální osa: transmitance (procenta); horizontální osu: vlnočet (cm1)],
Obrázek 6 představuje charakteristické infračervené spektrum krystalové modifikace III v tabletě bromidu draselného [vertikální osa: transmitance (procenta); horizontální osa: vlnočet (cm-1)]..
Obrázek 7 představuje charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram krystalové modifikace I [měřeno na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skanova30 cí rychlost 10 °Č za minutu, jediný endoterm, počáteční teplota: 166 °C; vertikální osa; tepelný tok v kaloriích za sekundu na gram; 1,66 QC horizontální osa: teplota ve stupních Celsia].
Obrázek 8 představuje charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram krystalové modifikace II [měřeno na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skano35 vací rychlost 10°C za minutu, endoterm,..počáteční teplota_26 °C;.endoterm,.počáteční .teplota_______ °Č; exoterm, výchozí teplota 113°C; endoterm, počáteční teplota 163 °C; vertikální osa;
tepelný tok v kaloriích za sekundu na gram; horizontální osa: teplota ve stupních Celsia].
Obrázek 9 představuje charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram krysta40 lové modifikace III [měřeno na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skano. vací rychlost 10 °C za minutu, endoterm, počáteční teplota 98 qC; exoterm, výchozí teplota
114 °C; endoterm, počáteční teplota 168 °C; vertikální osa; tepelný tok v kaloriích za sekundu na gram; horizontální osa: teplota ve stupních Celsia].
Obrázek 10 představuje charakteristické ’H NMR spektrum krystalových modifikací I, II a III [měřeno na Varian XL400 v CDClj při 400 MHz s TMS jako vnitřním standardem].
Podrobný popis vynálezu 50
Krystalová modifikace I (~)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4--diflLiorfeiiyl)tetrahydro-5-(lHl,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l~piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)l-ethyl-2(Sý-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu, poskytuje lék proti plísním, který má ve srovnání s amorfní modifikací známou z dosavadního stavu techniky následující výhody: nižší
-4CZ 299835 B6 obsah nečistot a jednotnější kvalitu produktu, tj. jednotnější fyzikální charakteristiky včetně jednotnější barvy, rychlosti rozpouštění a snadné manipulace stejně jako dlouhodobé stability.
Tři krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I se označují jako modifikace I, II a lil a jednu od druhé lze snadno rozeznat pomocí charakteristických rentgenogramů (viz obrázky 1 až 3), charakteristických infračervených spekter (viz obrázky 4 až 6) a charakteristických diferenčních skanovacích kalorimetrických (DSC) termogramů (obrázky 7 až 9). Modifikace l, nejstabilnější modifikace, nepřechází na žádnou jinou modifikaci za normálních podmínek skladování (15 °C až 30 °C, chráněno před světlem) ani za následujících obtížných podmínek:
.
150 °C po dobu 2 hodin;
QC po dobu 6 týdnů,
97% relativní vlhkost za teploty místnosti po dobu 2 minut,
75% relativní vlhkost za teploty 40 °C po dobu 6 týdnů.
DSC termogramy uvedené na obrázcích 8 a 9 ukazují, že modifikace II a modifikace III tepelně přecházejí na stabilnější modifikaci I při teplotách 100 °C až 125 °C. Charakteristická fyzikálně chemická data krystalické modifikace I sloučeniny strukturního vzorce I jsou shrnuta v následující tabulce.
Tabulka > Charakteristická fyzikálně chemická data krystalové modifikace I sloučeniny strukturního vzor25 ce I
164 °C až 165 °C' bílý až bělavý prášek [a]25,) = -29,4°2 viz obrázek 1 a tabulka 1 obrázek 7 obrázek 10 1 Pro stanovení rozsahu teploty tání byl použit postup USP třída ía.
2 Koncentrace: 10 mg/ml v methanolu.
Všechny tyto výhody patřící ke krystalové modifikaci Ϊ sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze využít pro vývoj a schválení farmaceutického produktu obsahujícího proti plísňový lék strukturního vzorce I.
Krystalová modifikace l sloučeniny strukturního vzorce I se získá krystalizaci sloučeniny strukturního vzorce I (ve formě volné báze) z rozpouštědel, jako je acetonitril, methanol ve směsi s vodou v objemovém poměru 1,5 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1 : 1, a izopropanol ve směsi s vodou v objemovém poměru 1,5 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1:1. Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se typicky zahřívá k varu a za míchání se nechá vychladnout na teplotu 60 °C až 40 °C a pak se pomalu nechá vychladnout na teplotu místnosti (20 °C až 25 °C) nebo dokonce na 0 °C (v případě acetonitrilu) s tím, že míchání trvalo ještě dalších 0,5 hodiny až 1 hodinu. Krystalická modifikace II sloučeniny strukturního vzorce I se získá krystalizaci sloučeniny strukturního vzorce I (ve formě volné báze) z rozpouštědel, jakoje směs acetonu s vodou v objemovém poměru 1,5 : 1 až 1 ; 1,5, s výhodou 1:1, nebo z methylenchloridu. Modifikace III produktu získaná z methylenchloridu také částečně obsahuje amorfní modifikaci, Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se
Rozsah teploty tání Fyzický vzhled Specifická otáčivost 30 Práškový rentgenogram
Diferenční skanovaeí kalorimetrický termogram Protonové NMR spektrum
-5CZ 299835 B6 typicky zahřívá k varu a pomalu se nechá bez míchání vychladnout na teplotu místnosti (20 °C až 25 °C). Krystalová modifikace III vzniká tak, že se krystalová modifikace I (ve formě volné báze) vloží do rozpouštědla jako je vroucí methanol a výsledný roztok se nechá vychladnout bez míchání na teplotu místnosti.
Infračervené spektrum krystalové modifikace I získané z tablety bromidu draselného se vyznačuje následujícími signály:
frekvence (ciň 1) . |
3118 |
3055 |
2967 . |
2876 |
2830 |
1700...... |
1687 |
,1616 |
1551 |
1511 |
1451 |
1394 |
. 1272 |
123,4. , |
1136 |
1.017 |
964 |
943 |
824 |
737 |
-ί-' - - 681-.......... |
664 |
Úplné infračervené spektrum ktystalové modifikace II získané z tablety bromidu draselného se vyznačuje následujícími signály:
-6CZ 299835 B6
2827 |
1691 |
1616 |
1598 |
1554 |
1512 |
1501 |
1452 |
. 14 20 |
1394 |
1328 |
1297 |
1272...... |
......... 1230. . . .. |
1186 |
1137 |
1101 |
1075. |
1056 |
1039..... |
1027 |
965 |
943 |
915 |
84’9 |
.824 |
786 |
738 |
680....... / |
660 |
584 |
545 |
537 |
Úplné infračervené spektrum krystalové modifikace III získané z tablety bromidu draselného se vyznačuje následujícími signály:
- 7 CZ 299835 B6
2832 |
1699 |
1616 |
1598 |
1557 |
1512 |
.......1396 |
1271 |
1231 |
1136 |
1101. . . |
. .1075 . . |
1027.......... |
953 ..... |
' . ,913 |
824 |
787 |
i .737 |
582 |
659 |
Infračervená spektra byla měřena na spektrometru Mattson Galaxy 6021 FTIR. Tablety bromidu draselného byly připravovány podle USP postupu <197K>, U.S. Pharmacopeia, National Formu5 laiy, USP XXIII, NF XVIII.
Práškové rentgenogramy byly měřeny na automatickém difraktometrickém systému Philips APD3720 (model PW 1800). Zdroj záření byla měď (K-alfa) a dlouhá zaostřující trubice připojená ke generátoru rentgenového záření Philips XRG 3100 pracujícím při 45 kV a 40 mA. Úhel io vyzařování byl 6 stupňů a byl použit grafitový monochromátor. Byl použit scintilační detektor a data byla získávána skánovací rychlostí 0,025 stupně za sekundu, velikostí kroku 0,010 a dobou kroku 40 sekunďna jeden stupeň:------------- ........... .......— - .. ...........Práškový rentgenogram pro modifikaci I deskarbonylethoxyloratadinu vyjádřený v termínech 15 vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („RI“) je následující:
vzdálenost d (± 0,04) | RI |
6,10 | střední |
4,63 | střední |
4,10 | široký |
3,69 | široký |
3,05 | široký |
Úplnější práškový rentgenogram pro krystalovou modifikaci I je vyjádřen v terminech vzdálenos25 ti „d“ a relativních intenzit („RI“) (kde S=silný, M=střední, W=slabý, V=velmi, D=difuzní) v následující tabulce 1:
-8CZ 299835 Bó
Tabulka 1
d vzdálenost | relativní intenzita |
22,14 | VWD |
12 >27 | ;vwd |
11,37 | M |
10,35 . | VWD . |
8,85 | M |
7,90 | VWD |
7,52 , | W' |
6,77 | W |
6,10 | M, |
5,82 | M..... |
5,63 | M |
5,52 | M........... |
5,41 | M |
5,17 | W |
4,95 | vs |
4,84 | M |
4,63 | M , . |
4,54 | M |
4,42....... | s |
4,29 | VWD |
4,23 | WD |
4,10 | W |
4,02 | WD' |
3,98 | M |
3,86 | W |
3,82 | w |
3,76. '?' | w |
3,69 | W |
3,63: | w |
3,47 | M |
3,45 | WD |
3,36 | W |
3,30 | vw |
3,24 | VWD |
3,21 | WD |
3,17 | VWD |
3,14 | VWD |
:3,05 | W |
2,99 | VWD |
2,95 | VWD |
-9CZ 299835 B6
2,90 | VWD |
2,87 | VWD |
2,84 | VWD |
2,77 | VWD |
2,72 | WD |
2,67. | VWD |
2,65 | VWD |
2,61 | VWD |
2,58 | VWD |
2,-52 | VWD |
2,48 | VWD |
2,.44 | VWD. |
2,41 | VWD |
2,35 | VWD |
2,34 | VWD. |
2,28 | VWD: |
2,26 | VWD |
Krystalová modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro~5-(lH1.2.4- triazol-l—yl methy l)furan-3~yl] methoxy] feny 1]—1 -piperazinyl] feny l]-2,4-dihydro-2-[(S)i-cthyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu, má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („Rl“):
vzdálenost d (± 0,04) Rl
20,05 střední
13,84 silný io
Krystalová modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4--difluorfenyl)tetrahydro-5-(lH1.2.4- triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu, má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („Rl“) (kde S=silný, M=střední, is W=slabý, V=velmi, D=difuzní, kdy například VWD znamená velmi slabý difuzní):
d vzdálenost | relativní intenzita |
20,05 | M |
13,84 | S |
9,44 | M |
6,90 | VWD· |
5,75 | WD , |
5,28 . | VWD |
4,75 | VWD |
3,85 | VWD |
,3,43 | VWĎ |
Krystalová modifikace III (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difiuorfenyl)tetrahydro-5-(lH20 l,2,4~triazol-l-ylmethyl)furan-3-yÍ]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)l-ethvl-2(S)-hydroxypropyl_]-3H-l,2,4-triazoí-3-onu, má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („Rl“):
-10CZ 299835 B6
vzdálenost d (± 0,04) | RI |
28,69 | silný |
14,45 | silný |
10,59 | silný |
7,27 | široký |
6,59 | široký |
4,14 | střední |
3,58 | velmi silný |
3,53 | střední |
Krystalová modifikace I1T (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-541H1,2,4-triazo 1-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy] fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)l-ethyl-2(S}-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu, má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („RI“) (kde S=silný, M=střední, W=slabý, V=velmi, D=difuzní, kdy například VWD znamená velmi slabý difuznt):
d vzdálenost | relativní intenzita |
28,69 | s |
22,51 | VWD , |
14,45 | s |
11/44 | vw |
10,59 | s |
9,65 | w |
9,41 | w |
8,88 | w |
.7,90 | M |
7,54, | VW. |
7,27 | w |
6-,-82---...... -- | VWD -- - : - |
:6,59 | W: |
6,13 ....... | VWD - . |
5,82 | W |
:s·, 64 | w |
5,57 | w |
:5,39 | M ' |
5,29 | s |
5,17 | VWD |
5,05 | W |
4,94 | W |
4,84 | w |
4,72 | M . ' : |
4,52 | W |
:4/4,5. | vw |
4,38 | VWD |
Φ, 3-4, | V |
'4,2.8 | vw |
4 >14 | M‘= |
4,03. | W |
3,97 | W |
3,87 | vw |
3,77 | VWD |
3,66 | WD |
3,58 | VS |
3,53 | M |
3,47 | WD |
3,44 | WD' |
3,39 | WD |
3,36 | wd |
3 >29 | w |
3,25 | w |
3,15 | VWD |
3,12 | VWD |
3,10 | WD |
:2,99 | VWD |
2,94 | VWD |
2,85 | WD |
2,81 | WD |
2,78 | WD |
2M6. | WD |
:2,72 | VWD |
:2,71 | VWD |
2,69 | VWD. |
2,64 | VWD |
2,58 | VWD |
2,,53 | WD |
2,50 | VWD |
2,42 | VWD |
2,40 | VWD |
2,36 ' ' | WD |
.2,35 | WD |
2,32 | VWD |
2,26 | VWD |
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují, kromě účinného množství protíplísňové krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I jako aktivní složky, inertní farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou pevné nebo tekuté. Pevná forma prostředků zahrnuje to prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsule, tobolky a čípky. Pevný nosič je jedna nebo více látek, které také působí jako ředidla, příchutě, solubilizátoiy, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá nebo činidla působící dezintegraci tablet; také se případně jedná o zapouzdřující materiál.
V prášcích je nosič jemná pevná látka, která je smíchána s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletě je aktivní složka ve vhodném poměru smíchána s nosičem, který má nezbytné vazebné 15 vlastnosti, stlačena do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety s výhodou obsahují 5 %
-12CZ 299835 Bó hmotnostních až 20 % hmotnostních aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou uhličitan horečnatý, steatit horečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylceluíóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobně. Pojem „prostředek“ zahrnuje přípravek aktivní složky se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, čímž se získá kapsle, ve které je aktivní složka (s nebo bez nosiče) obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobně jsou zahrnuty i tobolky. Tablety, prášky, tobolky a kapsle lze použít jako pevnou dávkovači formu vhodnou pro orální podávání.
Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízko tající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin, io nebo kakaové máslo a aktivní složka se v něm homogenně disperguje zamícháním. Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem vhodného tvaru a nechá se vychladnout.
Tekutá forma prostředků zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést roztoky ve vodě nebo směsi vody s propylenglykolem určené pro vnější použití. Tekuté prostředky lze také vyrobit jako roztok ve vodném roztoku polyethylenglykolu. Vodné roztoky vhodné pro orální užívání lze připravit přidáním aktivní složky do vody a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizátorů, sladidel, solubilizátorů a zahušťovadel, podle potřeby. Vodné suspenze vhodné pro orální užívání se vyrábějí tak, že se disperguje jemně rozptýlená aktivní složka ve vodě s viskózním materiálem, tj. přírodními nebo syntetickými gumami, pryskyřicemi, methylcelulózou, karboxymethylcelulózou sodnou a jinými dobře známými suspendačními prostředky.
Povrchové přípravky použitelné pro podávání do nosu nebo do očí spadají také do rámce předkládaného vynálezu. Povrchové přípravky vhodné pro podávání do nosu jsou roztoky nebo suspenze. Přípravky do očí jsou roztoky, suspenze nebo masti. Masti obvykle obsahují lipofilní nosiče, jako je minerální olej a/nebo petrolatum. Roztok pro podávání do očí obsahuje chlorid sodný, kyselinu a/nebo bází, aby se upravilo pH, stejně jako čištěnou vodu a konzervační látky, které normálně zahrnují nejedovaté, farmaceuticky přijatelné povrchové nosiče, a lze jej denně aplikovat na postiženou kůži dokud nedojde k vyléčení.
Protiplísňové účinné množství krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I pro povrchovou aplikaci je 0,1 % hmotnostního až 20 % hmotnostních celkového farmaceutického prostředku, který normálně obsahuje jeden nebo více nejedovatých, farmaceuticky přijatelných povrchových nosičů; farmaceutický prostředek lze používat denně na postižené místo pokožky, dokud není plísňová infekce vyléčena. Preferovaná množství jsou 0,5 % hmotnostního až 10 % hmot35_ postních celkového farmaceutického prostředku. ....................................................,
Protiplísňové účinné množství krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I pro orální užívání je 1 mg/den až 30 mg/den, výhodněji 1 mg/den až 20 mg/dén a nejvýhodněji 1 mg/den až 10 mg/den v jediné nebo v několika dávkách.
Parenteráíní formy, které lze podávat intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně, jsou obvykle ve formě sterilního roztoku a obsahují sůl nebo glukózu tak, aby výsledný roztok byl izotonický.
Obecně je preferovaná parenteráíní dávka pro lidi při protiplísňovém použití 0,25 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.
Přesné množství, frekvence a doba podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro protiplísňové použití se ovšem mění v závislosti na pohlaví, věku a zdravotním stavu pacienta, stejně jako vážností plísňové infekce, kterou stanoví ošetřující lékař.
-13 CZ 299835 B6
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují podle následujících příkladů za použití komerčně dostupných výchozích látek.
V roztoku neexistuje žádná krystalická forma, a proto jsou fyzikálně chemické vlastnosti v roztoku, tj. ]H NMR spektra, ultrafialová spektra a specifické otáčivosti krystalové modifikace a amorfní formy sloučeniny strukturního vzorce I stejné. !H NMR spektrum uvedené na obrázku 10 je io v souladu se strukturou sloučeniny strukturního vzorce I. Specifická otáčivost měřena při D čáře sodíkového spektra při teplotě 25 °C je -29,4.
Příklad 1
Příprava krystalové modifikace I (-)-4-[4~-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenylpl-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihýdro-2[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu.
1 64 gramů surového produktu vyrobeného podle příkladu 32 dokumentu WO 95/17407, vydaného 29. června 1995, bylo rozpuštěno ve vroucím methanolu (1,64 1). Horký roztok byl přefiltrován přes sloupeček křemeliny a opět zahřát k varu. Za této teploty byla do roztoku přidána voda (984 ml). Roztok byl ponechán pomalu vychladnout na teplotu 45 °C. Výsledná směs byla míchána při této teplotě po dobu 1 hodiny, pak byla pomalu ochlazena na teplotu místnosti a dále míchána po dobu 1 hodiny. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promyta studenou směsí methanolu s vodou (1:1, 524 ml). Produkt byl pak sušen v sušárně (45 °C, tlak 200 kPa, 24 hodin), čímž bylo získáno 156,5 g bílých krystalů.
Příklad 2
Příprava krystalové modifikace I (-)~4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5(1 H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3 H-l ,2,4-triazol-3-onu.
Dva gramy (2 g) surové výchozí látky připravené podle z příkladu 1 byly rozpuštěny ve vroucím izopropanolu (20 ml), Za této teploty byla do tohoto roztoku přidána voda (20 ml). Roztok byl pak pomalu ponechán vychladnout ňa teplotu 63 °C, kdy začala krystalizace. Výsledná směs byla míchána po dobu 10 minut za této teploty a pak ponechána pomalu vychladnout na teplotu míst40 nosti a dále míchána po dobu l hodiny. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována. Produkt byl pak sušen v sušárně s prouděním vzduchu (45 ĎC, 24 hodin), čímž byla získána bílá pevná látka.
Příklad 3
Příprava krystalové modifikace I (-}-4-[4-[4_[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan_3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperaziny]]fenyl]-2,4-dihydro-2[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu.
Pět gramů (5 g) surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 bylo rozpuštěno ve vroucím acetonitrilu (100 ml). Roztok byl pak pomalu ponechán vychladnout na teplotu 50 °C, kdy začala krystalizace. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za této teploty a pak ponechána pomalu vychladnout na teplotu 0 °C a dále míchána po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka pak . byla odfiltrována a promyta studeným aceton itr i lem (25 ml). Produkt byl pak sušen v sušárně (40 °C, tlak 200 kPa, 12 hodin), čímž bylo získáno 3,9 g bílých krystalů.
-14CZ 299835 B6
Příklad 4
Příprava krystalové modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5^(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-55 (1 H-l, 2,4-triazol-l-y Imethy l)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu.
g surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byl rozpuštěn ve vroucím acetonu (10 ml). Za této teploty byla do tohoto roztoku přidána voda (3 ml). Výsledný žlutý roztok byl za míchaní io ponechán vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována a promyta směsí acetonu s vodou (1 : 1,5 ml). Produkt byl pak sušen v sušárně (45 °C, tlak 200 kPa, 24 hodin), čímž bylo získáno 0,63 g bílých krystalů.
Příklad 5
Příprava krystalové modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2í4-difluorfenyl)tetrahydro-5(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dÍhydrO“2[(S)—1—ethyl—2(S)—hydroxypropyl]—3 H—l,2,4-triazol-3-onu.
g surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byl rozpuštěn v horkém methylenchloridu (5 ml) a ponechán pomalu vyschnout v digestoři. Krystalová modifikace II byla získána spolu s určitým množstvím amorfní formy.
Příklad 6
Příprava krystalové modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yljmethoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2)4-dihydro-230 [(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu.
g surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byly rozpuštěny v horkém methanolu (10 ml). Výsledný roztok byl ponechán za míchání vychladnout v digestoři na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována a vysušena v digestoři.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků určených 40 pro léčení plísňových infekcí u savců.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Krystalová modifikace I(-)-^-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(lH1,2,4-triazol- l-ylmethyí)furan-3-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperaziny l]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)1 -ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu strukturního vzorce I:která má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit „Rl“:
vzdálenost d (± 0,04) RI 6,10 střední 4,63 střední 4,10 široký 3,69 široký 3,05 široký - 2. Krystalová modifikace I (-)-4-[4-[4-[4_[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(l Hl,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S) 1-ethyl-2(Sphýdroxypropýl]-3H-l ,2;4-triažól-3-óriu', která má’následující práškový řěňťgenógram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit „RI“, kde S=silný, M=střední,25 W=slabý, V=velmi, D-dífuzní: .....
d vzdálenost relativní intenzita 22,14 VWD 12,27 VWD 11,37 M 10,35 VWD 8,85 M- 7,90 VWD ‘ 7,52 W 6,77 W 6,10 M..... 5,82 M 5,63 M -16CZ 299835 B65, 52 5,41 M 5,17 W 4,95 vs 4,84 •M 4,63 ....... M 4,54 M 4,42 S 4,29' VWĎ 4,23 WD ,4,10 . W 4,02 WD 3,98 M..... 3,86 W 3,82 W 3,76 w 3,69 w 3:,.63 w 3,47 M 3,45 WD 3,36 W 3,30 VW 3,24 VWD 3,21 WD 3,17 VWD 3,14 VWD \ 3,05 W 2,99 VWD 2,95 VWD 2,90 VWD 2, 87 VWD 2,84 VWD 2,77 VWD 2,72 WD 2,67 VWD , 2,65. VWD 2,61 VWD 2,58 VWD 2,52 VWD 2,48 VWD 2,.44 VWD 2,41 VWD 2,35 VWD 2,34 VWD 2,2,8 VWD 2,26...... VWD _ 17 _ - 3. Krystalová modifikace sloučeniny podle nároku 1, která má dále infračervené spektrum měřené v tabletě bromidu draselného, které má následující signály:
frekvence (cm x) .....3118 3055 2967 2876 . 2830 1700/ 1687 1616 1551 1511 1451 1394 1272 1234 1136 1017 964 943 ,824 737 681 664 _.__4.... Farmaceutický prostředek, _vy znač ující se tí m, že obsahujeúčinné množství krystalové modifikace 1 podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.io 5. Použití krystalové modifikace I podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci plísňové infekce u savce.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94618397A | 1997-10-07 | 1997-10-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20001264A3 CZ20001264A3 (cs) | 2000-08-16 |
CZ299835B6 true CZ299835B6 (cs) | 2008-12-10 |
Family
ID=25484068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20001264A CZ299835B6 (cs) | 1997-10-07 | 1998-10-05 | Krystalová modifikace triazolem substituované piperazinové slouceniny s protiplísnovým úcinkem, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1021439B1 (cs) |
JP (4) | JP2001519346A (cs) |
KR (1) | KR100626109B1 (cs) |
CN (1) | CN1125067C (cs) |
AR (1) | AR015947A1 (cs) |
AT (1) | ATE263163T1 (cs) |
AU (1) | AU759982B2 (cs) |
BR (1) | BR9812866A (cs) |
CA (1) | CA2305803C (cs) |
CO (1) | CO4970829A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299835B6 (cs) |
DE (1) | DE69822859T2 (cs) |
DK (1) | DK1021439T3 (cs) |
ES (1) | ES2217594T3 (cs) |
HK (1) | HK1029588A1 (cs) |
HU (1) | HU225233B1 (cs) |
ID (1) | ID29290A (cs) |
IL (1) | IL135331A (cs) |
IN (1) | IN1998CH02232A (cs) |
MX (1) | MX225999B (cs) |
MY (1) | MY130126A (cs) |
NO (1) | NO318827B1 (cs) |
NZ (1) | NZ503662A (cs) |
PE (1) | PE120499A1 (cs) |
PH (1) | PH11998002606B1 (cs) |
PL (1) | PL189317B1 (cs) |
PT (1) | PT1021439E (cs) |
SK (1) | SK285190B6 (cs) |
TW (1) | TW589310B (cs) |
WO (1) | WO1999018097A1 (cs) |
ZA (1) | ZA989063B (cs) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2130540A1 (en) | 2008-06-02 | 2009-12-09 | Sandoz AG | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of posaconazole |
EP2141159A1 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-06 | Sandoz AG | A Crystalline form of posaconazole |
US20120101277A1 (en) | 2009-07-09 | 2012-04-26 | Sandoz Ag | Crystalline form of posaconazole |
CN102906087B (zh) * | 2010-05-19 | 2016-03-23 | 桑多斯股份公司 | 制备手性三唑酮的方法 |
WO2011144656A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Sandoz Ag | Preparation of posaconazole intermediates |
AU2011254658B2 (en) | 2010-05-19 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates |
AU2011254656B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-04-16 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral hydrazides |
CN108329303A (zh) | 2011-06-16 | 2018-07-27 | 桑多斯股份公司 | 制备手性化合物的方法 |
EP2758385B1 (en) * | 2011-09-19 | 2018-03-28 | MSN Laboratories Limited | Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof |
WO2015011224A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Sandoz Ag | Improved process for the preparation of crystalline form iv of posaconazole |
ITMI20132115A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
ITMI20132114A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
ITMI20132117A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
ITMI20132118A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
CN104387374A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-03-04 | 江苏恒盛药业有限公司 | 泊沙康唑晶型i的制备工艺 |
CN104370894A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-02-25 | 江苏恒盛药业有限公司 | 无定型泊沙康唑的制备工艺 |
KR20210142781A (ko) | 2014-10-21 | 2021-11-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 결정 형태의 5-클로로-n4-[2-(디메틸포스포릴)페닐]-n2-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민 |
US11058682B2 (en) | 2015-08-08 | 2021-07-13 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Gastro-resistant formulation containing posaconazole |
CA3009610C (en) | 2015-12-24 | 2024-02-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cocrystal of (s)-3-(1-((1-acryloylpyrrolidin-3-yl)oxy)isoquinolin-3-yl)-1h-1,2,4-triazol-5(4h)-one, production method thereof and pharmaceutical composition containing said cocrystal |
EP3210599A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-30 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant formulation containing posaconazole and a polymeric precipitation inhibitor |
CN105949278B (zh) * | 2016-03-30 | 2019-12-06 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用 |
WO2017032908A1 (en) | 2016-07-08 | 2017-03-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous posaconazole |
TR201620462A2 (tr) | 2016-12-31 | 2018-07-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ |
TR201722493A2 (tr) | 2017-12-28 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Posakonazol i̇çeren kati farmasöti̇k kompozi̇syon |
EP4196096A1 (en) | 2020-08-13 | 2023-06-21 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant high-strength formulation containing posaconazole |
WO2023012378A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-02-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh Und Co. Kg) | Granules containing posaconazole |
EP4091604B1 (en) | 2021-11-25 | 2024-04-03 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Granules containing posaconazole |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993009114A1 (en) * | 1991-10-30 | 1993-05-13 | Schering Corporation | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
WO1995017407A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
WO1995019983A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
WO1996033178A1 (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
WO1996038443A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
-
1998
- 1998-10-05 EP EP98951994A patent/EP1021439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 IL IL13533198A patent/IL135331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 ID IDW20000632A patent/ID29290A/id unknown
- 1998-10-05 AU AU97803/98A patent/AU759982B2/en not_active Expired
- 1998-10-05 ES ES98951994T patent/ES2217594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 KR KR20007003709A patent/KR100626109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 PE PE1998000942A patent/PE120499A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 DE DE69822859T patent/DE69822859T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 AT AT98951994T patent/ATE263163T1/de active
- 1998-10-05 BR BR9812866-3A patent/BR9812866A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 WO PCT/US1998/020476 patent/WO1999018097A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-05 NZ NZ503662A patent/NZ503662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 CO CO98057733A patent/CO4970829A1/es unknown
- 1998-10-05 CZ CZ20001264A patent/CZ299835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 JP JP2000514908A patent/JP2001519346A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-05 DK DK98951994T patent/DK1021439T3/da active
- 1998-10-05 PL PL98339659A patent/PL189317B1/pl unknown
- 1998-10-05 CN CN98811886A patent/CN1125067C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 CA CA002305803A patent/CA2305803C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 SK SK512-2000A patent/SK285190B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 ZA ZA989063A patent/ZA989063B/xx unknown
- 1998-10-05 AR ARP980104957A patent/AR015947A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 HU HU0004899A patent/HU225233B1/hu unknown
- 1998-10-05 PT PT98951994T patent/PT1021439E/pt unknown
- 1998-10-06 IN IN2232CH1998 patent/IN1998CH02232A/en unknown
- 1998-10-06 PH PH11998002606A patent/PH11998002606B1/en unknown
- 1998-10-06 MY MYPI98004576A patent/MY130126A/en unknown
- 1998-10-06 TW TW087116562A patent/TW589310B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-06 MX MXPA00003404 patent/MX225999B/es active IP Right Grant
- 2000-04-06 NO NO20001779A patent/NO318827B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-13 HK HK01100382A patent/HK1029588A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-04 JP JP2008000110A patent/JP2008106075A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-05-18 JP JP2012114725A patent/JP2012153730A/ja active Pending
- 2012-05-18 JP JP2012114724A patent/JP2012153729A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993009114A1 (en) * | 1991-10-30 | 1993-05-13 | Schering Corporation | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
WO1995017407A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
WO1995019983A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
WO1996033178A1 (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
WO1996038443A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ299835B6 (cs) | Krystalová modifikace triazolem substituované piperazinové slouceniny s protiplísnovým úcinkem, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití | |
US6713481B1 (en) | Crystalline antifungal polymorph | |
US7297683B2 (en) | Crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
KR100593395B1 (ko) | 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸 | |
ZA200500372B (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
PL191943B1 (pl) | Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamidu, preparat farmaceutyczny zawierający taką odmianę krystaliczną oraz zastosowanie takiej odmiany krystalicznej | |
HU195502B (en) | Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them | |
US6335347B1 (en) | Ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidene carboxylate polymorph | |
JP2003511437A (ja) | N−[3−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロピル]−4−ニトロベンズアミド塩酸塩の多型相 | |
WO1999018111A1 (en) | Crystalline antifungal glycine ester polymorph |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181005 |