CZ299835B6

CZ299835B6 - Krystalová modifikace triazolem substituované piperazinové slouceniny s protiplísnovým úcinkem, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití

Info

Publication number: CZ299835B6
Application number: CZ20001264A
Authority: CZ
Inventors: R. Andrews@David; Leong@William; R. Sudhakar@Anantha
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1997-10-07
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2008-12-10
Also published as: CZ20001264A3; SK285190B6; SK5122000A3; KR100626109B1; MX225999B; CA2305803C; ES2217594T3; HUP0004899A2; EP1021439B1; JP2008106075A; DK1021439T3; BR9812866A; ATE263163T1; JP2001519346A; HK1029588A1; KR20010030959A; HUP0004899A3; ZA989063B; ID29290A; NO318827B1

Abstract

Popsána je krystalová modifikace I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-onu strukturního vzorce I, farmaceutické prostredky obsahující tuto modifikaci a zpusoby použití této modifikace pro prípravu léciva pro lécení plísnové infekce u savcu.

Description

Krystalová modifikace triazolem substituované piperazinové sloučeniny s protiplísňovým účinkem, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nejstabilnější krystalové modifikace I (-)-~4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(lH-I,2,4-trÍazol-l-ylmethyl)furan-3-yI]methoxy]fenyl]-lpíperazÍnyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-trÍazol-3-onu, což je sloučenina strukturního vzorce I:

farmaceutických prostředků obsahujících takovou modifikaci a způsobu použití této modifikace pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení infekcí způsobených plísněmi u savců.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní publikace WO 95/17407 (vydaná 29. června 1995) a WO 96/38443 (vydaná 5. prosince 1996) popisují způsoby výroby sloučenin strukturního vzorce I ajejich použití pro léčení infekcí způsobených plísněmi u savců. Tyto mezinárodní patentové přihlášky nepopisují ani se neodkazují, ba dokonce ani nenaznačují možnou existenci krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I; popsané syntetické postupy vedou ke sloučenině strukturního vzorce I ve ' formě amorfní pevné látky. .........

Pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu strukturního vzorce 1 pro podávání savcům podle náročných požadavků zdravotní registrace v USA a mezinárodních orgánů pro zdravotní registraci, např. požadavky správné výrobní praxe (Good Manufacturing Practices 30 GMP) podle FDA, existuje potřeba vyrobit sloučeninu strukturního vzorce I v tak čisté formě jak je jen možné, zejména ve formě, která má neměnné fyzikální vlastnosti.

Podstata vynálezu

Sloučenina strukturního vzorce I existuje ve formě tří krystalových modifikací, z nichž každá se jednoznačně odlišuje od ostatních a i od amorfní formy ve fyzikálně chemických datech, fyzikálních vlastnostech a jejich způsobech přípravy. Tyto tři nové krystalové modifikace popsané v předkládaném vynálezu se označují jako modifikace I, modifikace II a modifikace III. Z těchto tří forem je modifikace I nej stabilnější.

Předkládaný vynález poskytuje kiystalovou modifikaci 1 od sloučeniny strukturního vzorce I:

- 1 CZ 299835 B6

kterou je (-)>4-[4-[4“[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfeny l)tetrahydro-5-( 1 H-l,2,4-triazol-ly Imethy l)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4“dihydro-2-[(S)“t-ethyl-2(S)5 hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3~on, který má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „ď‘ a relativních intenzit („RI“):

vzdálenost d (± 0,04)	RI
6,10	střední
4,63	střední
4,10	široký
3,69	široký
3,05	široký

Předkládaný vynález se také týká krystalové modifikace I (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4difluorfenyl)tetrahydro-5-( 1 H-l ,2,4-tríazol-1 -ylmethyl)furan-3-yl]rnethoxy] fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2,4~dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol“3-onu, která má následující práškový rentgenogram (tabulka 1) vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („RI“) (kde S—silný, M=střední. W=slabý, V=velmi, D=difuzní, kdy například

VWD znamená velmi slabý difuzní):

Tabulka. 1.

;d vzdálenost	relativní intenzita
22,14	VWD
12,27	VWD
11,37	M
10,35	VWD
8,85	M
7,90	VWD
7,52	W
6,77	W
6,10	M
5,82	M
5,63	M

-2CZ 299835 B6

5,52	Μ .
5,41	Μ
5,17	,W
4, 95	vs
4,84	ÍM
4,63	M
4,54	M.
4,42	S
4,29	VWD
4,23	WD
4>ί0	W
4,02	WD
3,98	M .........
3,86	w.
3,82	w
3,76	w
3, 59	w
3,63	W
3, 47	M
3,45	WD
3,36	W
3,30	vw
3,24;	VWD
3,21	WD
3,17	VWD
3,14	VWD
3,05	w
2,99	VWD
2,95	VWD
2,,90	VWD
2.,87.	VWD
2,84	VWD
2,.77 .	VWD
2.,72	WD
:2,67	VWD
2,65	VWD
2,61	VWD ..........
2,58	VWD
2,52	VWD
2,48	VWD
2,44	VWD
2,41	VWD
2., 35	VWD
2,34	VWD
2,.28	VWD
2,26 .....	VWD

-3CZ 299835 B6

Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující krystalovou modifikaci

I a způsoby léčení a/nebo prevence infekce způsobené plísněmi pomocí takové krystalové modifikace.

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 představuje charakteristický práškový rentgenogram krystalové modifikace l [vertikálio ní osa: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontální osa: dvě theta (stupně)].

Obrázek 2 představuje charakteristický práškový rentgenogram krystalové modifikace II [vertikální osa: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontální osa: dvě theta (stupně)]; rentgenogram ukazuje, že modifikace lije částečně amorfní.

Obrázek 3 představuje charakteristický práškový rentgenogram krystalové modifikace III [vertikální osa: intenzita (CPS, počty (druhá odmocnina)); horizontální osa: dvě theta (stupně)].

Obrázek 4 představuje charakteristické infračervené spektrum kiystalové modifikace I v tabletě 20 bromidu draselného [vertikální osa: transmitance (procenta); horizontální osa: vlnočet (cm^-1)].

Obrázek 5 představuje charakteristické infračervené spektrum krystalové modifikace II v tabletě bromidu draselného [vertikální osa: transmitance (procenta); horizontální osu: vlnočet (cm¹)],

Obrázek 6 představuje charakteristické infračervené spektrum krystalové modifikace III v tabletě bromidu draselného [vertikální osa: transmitance (procenta); horizontální osa: vlnočet (cm^-1)]..

Obrázek 7 představuje charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram krystalové modifikace I [měřeno na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skanova30 cí rychlost 10 °Č za minutu, jediný endoterm, počáteční teplota: 166 °C; vertikální osa; tepelný tok v kaloriích za sekundu na gram; 1,66 ^QC horizontální osa: teplota ve stupních Celsia].

Obrázek 8 představuje charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram krystalové modifikace II [měřeno na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skano35 vací rychlost 10°C za minutu, endoterm,..počáteční teplota_26 °C;.endoterm,.počáteční .teplota_______ °Č; exoterm, výchozí teplota 113°C; endoterm, počáteční teplota 163 °C; vertikální osa;

tepelný tok v kaloriích za sekundu na gram; horizontální osa: teplota ve stupních Celsia].

Obrázek 9 představuje charakteristický diferenční skanovací kalorimetrický termogram krysta40 lové modifikace III [měřeno na DuPont 2100: tepelná analýza pod dusíkovou atmosférou; skano. vací rychlost 10 °C za minutu, endoterm, počáteční teplota 98 ^qC; exoterm, výchozí teplota

114 °C; endoterm, počáteční teplota 168 °C; vertikální osa; tepelný tok v kaloriích za sekundu na gram; horizontální osa: teplota ve stupních Celsia].

Obrázek 10 představuje charakteristické ’H NMR spektrum krystalových modifikací I, II a III [měřeno na Varian XL400 v CDClj při 400 MHz s TMS jako vnitřním standardem].

Podrobný popis vynálezu 50

Krystalová modifikace I (~)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4--diflLiorfeiiyl)tetrahydro-5-(lHl,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l~piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)l-ethyl-2(Sý-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu, poskytuje lék proti plísním, který má ve srovnání s amorfní modifikací známou z dosavadního stavu techniky následující výhody: nižší

-4CZ 299835 B6 obsah nečistot a jednotnější kvalitu produktu, tj. jednotnější fyzikální charakteristiky včetně jednotnější barvy, rychlosti rozpouštění a snadné manipulace stejně jako dlouhodobé stability.

Tři krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I se označují jako modifikace I, II a lil a jednu od druhé lze snadno rozeznat pomocí charakteristických rentgenogramů (viz obrázky 1 až 3), charakteristických infračervených spekter (viz obrázky 4 až 6) a charakteristických diferenčních skanovacích kalorimetrických (DSC) termogramů (obrázky 7 až 9). Modifikace l, nejstabilnější modifikace, nepřechází na žádnou jinou modifikaci za normálních podmínek skladování (15 °C až 30 °C, chráněno před světlem) ani za následujících obtížných podmínek:

.

150 °C po dobu 2 hodin;

^QC po dobu 6 týdnů,

97% relativní vlhkost za teploty místnosti po dobu 2 minut,

75% relativní vlhkost za teploty 40 °C po dobu 6 týdnů.

DSC termogramy uvedené na obrázcích 8 a 9 ukazují, že modifikace II a modifikace III tepelně přecházejí na stabilnější modifikaci I při teplotách 100 °C až 125 °C. Charakteristická fyzikálně chemická data krystalické modifikace I sloučeniny strukturního vzorce I jsou shrnuta v následující tabulce.

Tabulka > Charakteristická fyzikálně chemická data krystalové modifikace I sloučeniny strukturního vzor25 ce I

164 °C až 165 °C' bílý až bělavý prášek [a]²⁵,) = -29,4°²viz obrázek 1 a tabulka 1 obrázek 7 obrázek 10 ¹ Pro stanovení rozsahu teploty tání byl použit postup USP třída ía.

² Koncentrace: 10 mg/ml v methanolu.

Všechny tyto výhody patřící ke krystalové modifikaci Ϊ sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze využít pro vývoj a schválení farmaceutického produktu obsahujícího proti plísňový lék strukturního vzorce I.

Krystalová modifikace l sloučeniny strukturního vzorce I se získá krystalizaci sloučeniny strukturního vzorce I (ve formě volné báze) z rozpouštědel, jako je acetonitril, methanol ve směsi s vodou v objemovém poměru 1,5 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1 : 1, a izopropanol ve směsi s vodou v objemovém poměru 1,5 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1:1. Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se typicky zahřívá k varu a za míchání se nechá vychladnout na teplotu 60 °C až 40 °C a pak se pomalu nechá vychladnout na teplotu místnosti (20 °C až 25 °C) nebo dokonce na 0 °C (v případě acetonitrilu) s tím, že míchání trvalo ještě dalších 0,5 hodiny až 1 hodinu. Krystalická modifikace II sloučeniny strukturního vzorce I se získá krystalizaci sloučeniny strukturního vzorce I (ve formě volné báze) z rozpouštědel, jakoje směs acetonu s vodou v objemovém poměru 1,5 : 1 až 1 ; 1,5, s výhodou 1:1, nebo z methylenchloridu. Modifikace III produktu získaná z methylenchloridu také částečně obsahuje amorfní modifikaci, Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se

Rozsah teploty tání Fyzický vzhled Specifická otáčivost 30 Práškový rentgenogram

Diferenční skanovaeí kalorimetrický termogram Protonové NMR spektrum

-5CZ 299835 B6 typicky zahřívá k varu a pomalu se nechá bez míchání vychladnout na teplotu místnosti (20 °C až 25 °C). Krystalová modifikace III vzniká tak, že se krystalová modifikace I (ve formě volné báze) vloží do rozpouštědla jako je vroucí methanol a výsledný roztok se nechá vychladnout bez míchání na teplotu místnosti.

Infračervené spektrum krystalové modifikace I získané z tablety bromidu draselného se vyznačuje následujícími signály:

frekvence (ciň ¹) .
3118
3055
2967 .
2876
2830
1700......
1687
,1616
1551
1511
1451
1394
. 1272
123,4. ,
1136
1.017
964
943
824
737
-ί-' - - 681-..........
664

Úplné infračervené spektrum ktystalové modifikace II získané z tablety bromidu draselného se vyznačuje následujícími signály:

-6CZ 299835 B6

2827
1691
1616
1598
1554
1512
1501
1452
. 14 20
1394
1328
1297
1272......
......... 1230. . . ..
1186
1137
1101
1075.
1056
1039.....
1027
965
943
915
84’9
.824
786
738
680....... /
660
584
545
537

Úplné infračervené spektrum krystalové modifikace III získané z tablety bromidu draselného se vyznačuje následujícími signály:

- 7 CZ 299835 B6

2832
1699
1616
1598
1557
1512
.......1396
1271
1231
1136
1101. . .
. .1075 . .
1027..........
953 .....
' . ,913
824
787
i .737
582
659

Infračervená spektra byla měřena na spektrometru Mattson Galaxy 6021 FTIR. Tablety bromidu draselného byly připravovány podle USP postupu <197K>, U.S. Pharmacopeia, National Formu5 laiy, USP XXIII, NF XVIII.

Práškové rentgenogramy byly měřeny na automatickém difraktometrickém systému Philips APD3720 (model PW 1800). Zdroj záření byla měď (K-alfa) a dlouhá zaostřující trubice připojená ke generátoru rentgenového záření Philips XRG 3100 pracujícím při 45 kV a 40 mA. Úhel io vyzařování byl 6 stupňů a byl použit grafitový monochromátor. Byl použit scintilační detektor a data byla získávána skánovací rychlostí 0,025 stupně za sekundu, velikostí kroku 0,010 a dobou kroku 40 sekunďna jeden stupeň:------------- ........... .......— - .. ...........Práškový rentgenogram pro modifikaci I deskarbonylethoxyloratadinu vyjádřený v termínech 15 vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („RI“) je následující:

Úplnější práškový rentgenogram pro krystalovou modifikaci I je vyjádřen v terminech vzdálenos25 ti „d“ a relativních intenzit („RI“) (kde S=silný, M=střední, W=slabý, V=velmi, D=difuzní) v následující tabulce 1:

-8CZ 299835 Bó

Tabulka 1

d vzdálenost	relativní intenzita
22,14	VWD
12 >27	;vwd
11,37	M
10,35 .	VWD .
8,85	M
7,90	VWD
7,52 ,	W'
6,77	W
6,10	M,
5,82	M.....
5,63	M
5,52	M...........
5,41	M
5,17	W
4,95	vs
4,84	M
4,63	M , .
4,54	M
4,42.......	s
4,29	VWD
4,23	WD
4,10	W
4,02	WD'
3,98	M
3,86	W
3,82	w
3,76. '?'	w
3,69	W
3,63:	w
3,47	M
3,45	WD
3,36	W
3,30	vw
3,24	VWD
3,21	WD
3,17	VWD
3,14	VWD
:3,05	W
2,99	VWD
2,95	VWD

-9CZ 299835 B6

2,90	VWD
2,87	VWD
2,84	VWD
2,77	VWD
2,72	WD
2,67.	VWD
2,65	VWD
2,61	VWD
2,58	VWD
2,-52	VWD
2,48	VWD
2,.44	VWD.
2,41	VWD
2,35	VWD
2,34	VWD.
2,28	VWD:
2,26	VWD

Krystalová modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro~5-(lH1.2.4- triazol-l—yl methy l)furan-3~yl] methoxy] feny 1]—1 -piperazinyl] feny l]-2,4-dihydro-2-[(S)i-cthyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu, má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („Rl“):

vzdálenost d (± 0,04) Rl

20,05 střední

13,84 silný io

Krystalová modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4--difluorfenyl)tetrahydro-5-(lH1.2.4- triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu, má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („Rl“) (kde S=silný, M=střední, is W=slabý, V=velmi, D=difuzní, kdy například VWD znamená velmi slabý difuzní):

d vzdálenost	relativní intenzita
20,05	M
13,84	S
9,44	M
6,90	VWD·
5,75	WD ,
5,28 .	VWD
4,75	VWD
3,85	VWD
,3,43	VWĎ

Krystalová modifikace III (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difiuorfenyl)tetrahydro-5-(lH20 l,2,4~triazol-l-ylmethyl)furan-3-yÍ]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)l-ethvl-2(S)-hydroxypropyl_]-3H-l,2,4-triazoí-3-onu, má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („Rl“):

-10CZ 299835 B6

vzdálenost d (± 0,04)	RI
28,69	silný
14,45	silný
10,59	silný
7,27	široký
6,59	široký
4,14	střední
3,58	velmi silný
3,53	střední

Krystalová modifikace I1T (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-541H1,2,4-triazo 1-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy] fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)l-ethyl-2(S}-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu, má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit („RI“) (kde S=silný, M=střední, W=slabý, V=velmi, D=difuzní, kdy například VWD znamená velmi slabý difuznt):

d vzdálenost	relativní intenzita
28,69	s
22,51	VWD ,
14,45	s
11/44	vw
10,59	s
9,65	w
9,41	w
8,88	w
.7,90	M
7,54,	VW.
7,27	w
6-,-82---...... --	VWD -- - _: -
:6,59	W:
6,13 .......	VWD - .
5,82	W
:s·, 64	w
5,57	w
:5,39	M '
5,29	s
5,17	VWD
5,05	W
4,94	W
4,84	w
4,72	M . ' :
4,52	W
:4/4,5.	vw
4,38	VWD
Φ, 3-4,	V

'4,2.8	vw
4 >14	M‘=
4,03.	W
3,97	W
3,87	vw
3,77	VWD
3,66	WD
3,58	VS
3,53	M
3,47	WD
3,44	WD'
3,39	WD
3,36	wd
3 >29	w
3,25	w
3,15	VWD
3,12	VWD
3,10	WD
:2,99	VWD
2,94	VWD
2,85	WD
2,81	WD
2,78	WD
2M6.	WD
:2,72	VWD
:2,71	VWD
2,69	VWD.
2,64	VWD
2,58	VWD
2,,53	WD
2,50	VWD
2,42	VWD
2,40	VWD
2,36 ' '	WD
.2,35	WD
2,32	VWD
2,26	VWD

Farmaceutické prostředky

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují, kromě účinného množství protíplísňové krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I jako aktivní složky, inertní farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou pevné nebo tekuté. Pevná forma prostředků zahrnuje to prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsule, tobolky a čípky. Pevný nosič je jedna nebo více látek, které také působí jako ředidla, příchutě, solubilizátoiy, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá nebo činidla působící dezintegraci tablet; také se případně jedná o zapouzdřující materiál.

V prášcích je nosič jemná pevná látka, která je smíchána s jemně rozptýlenou aktivní složkou.

V tabletě je aktivní složka ve vhodném poměru smíchána s nosičem, který má nezbytné vazebné 15 vlastnosti, stlačena do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety s výhodou obsahují 5 %

-12CZ 299835 Bó hmotnostních až 20 % hmotnostních aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou uhličitan horečnatý, steatit horečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylceluíóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobně. Pojem „prostředek“ zahrnuje přípravek aktivní složky se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, čímž se získá kapsle, ve které je aktivní složka (s nebo bez nosiče) obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobně jsou zahrnuty i tobolky. Tablety, prášky, tobolky a kapsle lze použít jako pevnou dávkovači formu vhodnou pro orální podávání.

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízko tající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin, io nebo kakaové máslo a aktivní složka se v něm homogenně disperguje zamícháním. Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem vhodného tvaru a nechá se vychladnout.

Tekutá forma prostředků zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést roztoky ve vodě nebo směsi vody s propylenglykolem určené pro vnější použití. Tekuté prostředky lze také vyrobit jako roztok ve vodném roztoku polyethylenglykolu. Vodné roztoky vhodné pro orální užívání lze připravit přidáním aktivní složky do vody a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizátorů, sladidel, solubilizátorů a zahušťovadel, podle potřeby. Vodné suspenze vhodné pro orální užívání se vyrábějí tak, že se disperguje jemně rozptýlená aktivní složka ve vodě s viskózním materiálem, tj. přírodními nebo syntetickými gumami, pryskyřicemi, methylcelulózou, karboxymethylcelulózou sodnou a jinými dobře známými suspendačními prostředky.

Povrchové přípravky použitelné pro podávání do nosu nebo do očí spadají také do rámce předkládaného vynálezu. Povrchové přípravky vhodné pro podávání do nosu jsou roztoky nebo suspenze. Přípravky do očí jsou roztoky, suspenze nebo masti. Masti obvykle obsahují lipofilní nosiče, jako je minerální olej a/nebo petrolatum. Roztok pro podávání do očí obsahuje chlorid sodný, kyselinu a/nebo bází, aby se upravilo pH, stejně jako čištěnou vodu a konzervační látky, které normálně zahrnují nejedovaté, farmaceuticky přijatelné povrchové nosiče, a lze jej denně aplikovat na postiženou kůži dokud nedojde k vyléčení.

Protiplísňové účinné množství krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I pro povrchovou aplikaci je 0,1 % hmotnostního až 20 % hmotnostních celkového farmaceutického prostředku, který normálně obsahuje jeden nebo více nejedovatých, farmaceuticky přijatelných povrchových nosičů; farmaceutický prostředek lze používat denně na postižené místo pokožky, dokud není plísňová infekce vyléčena. Preferovaná množství jsou 0,5 % hmotnostního až 10 % hmot35_ postních celkového farmaceutického prostředku. ....................................................,

Protiplísňové účinné množství krystalové modifikace sloučeniny strukturního vzorce I pro orální užívání je 1 mg/den až 30 mg/den, výhodněji 1 mg/den až 20 mg/dén a nejvýhodněji 1 mg/den až 10 mg/den v jediné nebo v několika dávkách.

Parenteráíní formy, které lze podávat intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně, jsou obvykle ve formě sterilního roztoku a obsahují sůl nebo glukózu tak, aby výsledný roztok byl izotonický.

Obecně je preferovaná parenteráíní dávka pro lidi při protiplísňovém použití 0,25 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.

Přesné množství, frekvence a doba podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro protiplísňové použití se ovšem mění v závislosti na pohlaví, věku a zdravotním stavu pacienta, stejně jako vážností plísňové infekce, kterou stanoví ošetřující lékař.

-13 CZ 299835 B6

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují podle následujících příkladů za použití komerčně dostupných výchozích látek.

V roztoku neexistuje žádná krystalická forma, a proto jsou fyzikálně chemické vlastnosti v roztoku, tj. ^]H NMR spektra, ultrafialová spektra a specifické otáčivosti krystalové modifikace a amorfní formy sloučeniny strukturního vzorce I stejné. ^!H NMR spektrum uvedené na obrázku 10 je io v souladu se strukturou sloučeniny strukturního vzorce I. Specifická otáčivost měřena při D čáře sodíkového spektra při teplotě 25 °C je -29,4.

Příklad 1

Příprava krystalové modifikace I (-)-4-[4~-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenylpl-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihýdro-2[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu.

1 64 gramů surového produktu vyrobeného podle příkladu 32 dokumentu WO 95/17407, vydaného 29. června 1995, bylo rozpuštěno ve vroucím methanolu (1,64 1). Horký roztok byl přefiltrován přes sloupeček křemeliny a opět zahřát k varu. Za této teploty byla do roztoku přidána voda (984 ml). Roztok byl ponechán pomalu vychladnout na teplotu 45 °C. Výsledná směs byla míchána při této teplotě po dobu 1 hodiny, pak byla pomalu ochlazena na teplotu místnosti a dále míchána po dobu 1 hodiny. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promyta studenou směsí methanolu s vodou (1:1, 524 ml). Produkt byl pak sušen v sušárně (45 °C, tlak 200 kPa, 24 hodin), čímž bylo získáno 156,5 g bílých krystalů.

Příklad 2

Příprava krystalové modifikace I (-)~4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5(1 H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3 H-l ,2,4-triazol-3-onu.

Dva gramy (2 g) surové výchozí látky připravené podle z příkladu 1 byly rozpuštěny ve vroucím izopropanolu (20 ml), Za této teploty byla do tohoto roztoku přidána voda (20 ml). Roztok byl pak pomalu ponechán vychladnout ňa teplotu 63 °C, kdy začala krystalizace. Výsledná směs byla míchána po dobu 10 minut za této teploty a pak ponechána pomalu vychladnout na teplotu míst40 nosti a dále míchána po dobu l hodiny. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována. Produkt byl pak sušen v sušárně s prouděním vzduchu (45 ^ĎC, 24 hodin), čímž byla získána bílá pevná látka.

Příklad 3

Příprava krystalové modifikace I (-}-4-[4-[4_[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan_3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperaziny]]fenyl]-2,4-dihydro-2[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu.

Pět gramů (5 g) surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 bylo rozpuštěno ve vroucím acetonitrilu (100 ml). Roztok byl pak pomalu ponechán vychladnout na teplotu 50 °C, kdy začala krystalizace. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za této teploty a pak ponechána pomalu vychladnout na teplotu 0 °C a dále míchána po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka pak . byla odfiltrována a promyta studeným aceton itr i lem (25 ml). Produkt byl pak sušen v sušárně (40 °C, tlak 200 kPa, 12 hodin), čímž bylo získáno 3,9 g bílých krystalů.

-14CZ 299835 B6

Příklad 4

Příprava krystalové modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5^(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-55 (1 H-l, 2,4-triazol-l-y Imethy l)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu.

g surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byl rozpuštěn ve vroucím acetonu (10 ml). Za této teploty byla do tohoto roztoku přidána voda (3 ml). Výsledný žlutý roztok byl za míchaní io ponechán vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována a promyta směsí acetonu s vodou (1 : 1,5 ml). Produkt byl pak sušen v sušárně (45 °C, tlak 200 kPa, 24 hodin), čímž bylo získáno 0,63 g bílých krystalů.

Příklad 5

Příprava krystalové modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2_í4-difluorfenyl)tetrahydro-5(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dÍhydrO“2[(S)—1—ethyl—2(S)—hydroxypropyl]—3 H—l,2,4-triazol-3-onu.

g surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byl rozpuštěn v horkém methylenchloridu (5 ml) a ponechán pomalu vyschnout v digestoři. Krystalová modifikace II byla získána spolu s určitým množstvím amorfní formy.

Příklad 6

Příprava krystalové modifikace II (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yljmethoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2₎4-dihydro-2³⁰ [(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu.

g surové výchozí látky připravené podle příkladu 1 byly rozpuštěny v horkém methanolu (10 ml). Výsledný roztok byl ponechán za míchání vychladnout v digestoři na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka pak byla odfiltrována a vysušena v digestoři.

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků určených 40 pro léčení plísňových infekcí u savců.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Krystalová modifikace I(-)-^-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(lH1,2,4-triazol- l-ylmethyí)furan-3-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperaziny l]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)1 -ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu strukturního vzorce I:

která má následující práškový rentgenogram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit „Rl“:

vzdálenost d (± 0,04) RI 6,10 střední 4,63 střední 4,10 široký 3,69 široký 3,05 široký

2. Krystalová modifikace I (-)-4-[4-[4-[4_[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(l Hl,2,4-triazol-l-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S) 1-ethyl-2(Sphýdroxypropýl]-3H-l ,2;4-triažól-3-óriu', která má’následující práškový řěňťgenógram vyjádřený v termínech vzdálenosti „d“ a relativních intenzit „RI“, kde S=silný, M=střední,

25 W=slabý, V=velmi, D-dífuzní: .....

d vzdálenost relativní intenzita 22,14 VWD 12,27 VWD 11,37 M 10,35 VWD 8,85 M- 7,90 VWD ‘ 7,52 W 6,77 W 6,10 M..... 5,82 M 5,63 M

-16CZ 299835 B6

5, 52 5,41 M 5,17 W 4,95 vs 4,84 •M 4,63 ....... M 4,54 M 4,42 S 4,29' VWĎ 4,23 WD ,4,10 . W 4,02 WD 3,98 M..... 3,86 W 3,82 W 3,76 w 3,69 w 3:,.63 w 3,47 M 3,45 WD 3,36 W 3,30 VW 3,24 VWD 3,21 WD 3,17 VWD 3,14 VWD \ 3,05 W 2,99 VWD 2,95 VWD 2,90 VWD 2, 87 VWD 2,84 VWD 2,77 VWD 2,72 WD 2,67 VWD , 2,65. VWD 2,61 VWD 2,58 VWD 2,52 VWD 2,48 VWD 2,.44 VWD 2,41 VWD 2,35 VWD 2,34 VWD 2,2,8 VWD 2,26...... VWD

_ 17 _

3. Krystalová modifikace sloučeniny podle nároku 1, která má dále infračervené spektrum měřené v tabletě bromidu draselného, které má následující signály:

frekvence (cm ^x) .....3118 3055 2967 2876 . 2830 1700/ 1687 1616 1551 1511 1451 1394 1272 1234 1136 1017 964 943 ,824 737 681 664

_.__4.... Farmaceutický prostředek, _vy znač ující se tí m, že obsahujeúčinné množství krystalové modifikace 1 podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

io 5. Použití krystalové modifikace I podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci plísňové infekce u savce.