TW589310B - Crystalline antifungal polymorph - Google Patents
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Description
589310 五、發明說明（1) 發明背景 本發明係有關於含以下圖式I (後稱’’式I化合物π )所示之 (一）-4-[4-[4-[4-[[(2R-順）-5-(2, 4-二氟苯基）四氫基 -5 -（1H-1，2, 4-三唑-1 —基曱基）呋喃-3-基]曱氧基]苯基]-1 -口成曉基]苯基一風基—2-[(S) - 1-乙基- 2(S)-經丙 基]-3H-1，2, 4-三唑-3-酮之最穩定晶性多晶形物I型
N
之藥學組合物及應用該多晶形物以治療哺乳動物真菌感染 之方法。 國際公告號碼W0/9 5/1 7407 (公布於1995年6月29日）及W0 9 6/38443(公布於1996年12月5日）揭露式I化合物之製備及 應用於治療哺乳動物抗真菌感染之方法。這些國際專利公 告並未揭露或提及’或甚至建議式I化合物之晶性多晶形 物存在之可能性；因其中所揭露之合成步驟所製備之忒τ 化合物為非晶形固體。 欲製備能符合美國及國際健康註冊機構之健康註冊要求 [如 FDA 之優良製造實務（Good Manufacturing Pr^ctiees) (n GMPn )]之用於投予哺乳動物的含式i化合物之藥學組合
C:\Program Files\Patent\55172.ptd 第 5 頁 589310 五、發明說明（2) ----- 物，必須生產儘可能高純度型式之 有穩定物理特性之型式。 飞 物特別奋具 發明概要 已發現式I化合物可· μ二括a卩丄 互相之間及與其非晶开4 多晶形物型式存在’其 ^ 7 i互相比較起來，於其物理-化學 f據二物理特性及製備方法上皆有明顯地不同。描述於本 利犮月中之二種新穎晶性多晶形物型式後稱為I型、Η 型及III型。此三種型式中I型最安定。 據此，本發明提供一種以下式I表示之 4-[4-[4-[4-[U2R-順）—5 —(2,4_二氟笨基）四氫基 -5-(1H-1, 2,4-三唑-1-基甲基）呋喃一3-基]甲氧基]苯 基]-卜哌嗉基]苯基-2, 4~二氫基-2一 [(S)-卜乙基-2(S)-羥 丙基]-3H-1，2, 4-三唑-3-酮之晶性多晶形物！型
N
Me
Me OH 且其特徵為下列X-光粉末衍射圖形，以” d"間距及相對強 度（nRIn )表示：
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第 6 頁 589310 五、發明說明（3) d 間距（土 0 · 0 4 ) 相對強度 6. 10 中 4. 63 中 4. 10 寬 3. 69 寬 3. 05 寬 本發明亦提供一種（-）-4-[4-[4-[4-[ [(2R-順）-5-(2, 4-二氟苯基）四氫基-5-（1H -1，2, 4-三唑-1-基甲基）呋喃-3-基]曱氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基-2,4-二氫-2 -[(S) -卜 乙基-2(S) -羥丙基]-3H-1，2, 4-三唑-3 -酮之晶性多晶形物 I型，其特徵為下列X-光粉末衍射圖形（表1)，以ndn間距 及相對強度（nRIn )表示（S=強，中，W=弱，V=非常，D = 漫射及如VWD =.非常弱漫射）： 表1
d間距 相對強度 22.14 VWD 12.27 VWD 11.37 Μ 10.35 VWD 8.85 Μ 7.90 VWD 7.52 W 6.77 W 6.10 M 5.82 M 5.63 M 5.52 M 5.41 M 5.17 W
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第7頁 589310 五、發明說明（4)
4.95 VS 4.84 Μ 4.63 Μ 4.54 Μ 4.42 S 4.29 VWD 4.23 WD 4.10 W 4.02 WD 3.98 Μ 3.86 W 3.82 W 3.76 W 3.69 W 3.63 W 3.47 Μ 3.45 WD 3.36 W 3.30 VW 3.24 VWD 3.21 WD 3.17 VWD 3.14 VWD 3.05 W 2.99 VWD 2.95 VWD 2.90 VWD 2.87 VWD 2.84 VWD 2.77 VWD 2.72 WD 2.67 VWD 2.65 VWD 2.61 VWD 2.58 VWD 2.52 VWD 2.48 VWD 2.44 VWD 2.41 VWD C:\Prograin Files\Patent\55172. ptd 第8頁 589310 五、發明說明（5) 2.35 VWD 2.34 ~~~ VWD — 2.28 VWD ^ [2.26^^ VWD ^ 本發明更進一步提供含型式I之晶性多晶形物之藥學組 合物及使用該晶性多晶形物治療及/或預防真菌感染方 法0 附圖簡述 圖1顯示I型晶性多晶形物之特殊χ_光粉末衍射圖形[縱 轴：強度（CPS，計數（平方根））；橫轴：2 0 (度數）]。 圖2顯示11型多晶形物之特殊χ-光粉末衍射圖形[縱轴·· 強度（CPS ’計數（平方根）；橫轴：2 0 (度數刈；χ_光散射 指出I I型部分為非晶形。 圖3顯示111型晶性多晶形物之特殊χ ―光粉末衍射圖形 [縱軸：強度（CPS，計數（平方根））；橫軸·· 2 度數）] 〇 圖4顯示ί型晶性多晶形物於漠化卸板之特殊'红外線光譜 [縱軸·透射率（百分比）；橫軸：波數（公分Η )]。 ，圖5顯示Π型晶性多晶形物於溴化鉀板之特 譜[縱軸··透射率（百分比）；橫軸··波數（公分^ j 、” 圖6顯示I 11型晶性多晶形物於溴化鉀板之二）]。 譜[縱軸：透射率（百分比）；橫軸：波數（公分^紅外線光 圖7顯示I型晶性多晶形物之特殊差示掃把θ )] 1熱法熱分析
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第9頁 589310 五、發明說明（6)
^ ^使二杜广iDUP:nt)21〇° :於氮氣中進行熱分析；1〇 U 二里勒：。’單次吸熱’反應開始溫度··約1 66 °C ;縱 轴，熱卡/秒/克）；約166。橫軸：攝氏溫度]。 圖8顯示11型晶性多晶形物之特殊差示埶埶 =圖[使用杜邦21〇m氣中進行熱分析；^"分鐘刀掃 :速率’ 口及熱，反應開始溫度約26。。；吸熱，反應開始溫 度糊t ;放熱，起始溫度約113t ;吸熱反應開始溫度 約163 C ;縱軸··熱流（卡/秒/克）；橫軸：攝溫产 圖9顯示型晶性多晶形物之特殊差示掃1描量熱法熱分 =圖[使用杜邦2100 :於氮氣中進行熱分析；1(pc /分鐘 掃描速率；吸熱，反應開始溫度約98t ;放熱，起始溫度 約114°C ;吸熱，反應開始溫度約168^ ;縱軸：麵流（卡^ 秒/克）；橫軸：攝氏溫度] … 圖10顯示I、II及III型晶性多晶形物之特殊4核磁共振 光譜[利用華里安（Vvarian)XL40 0於CDClq中，在400北 # 。 3 中在4〇〇 兆 發明說明
(-）-4-[4-[4-[4-[[(2R-順）-5-(2, 4-二氟苯基）四氫基 - 5-(1H - 1，2,4 -三唾-1_基甲基）咲喃-3 -基]甲氧基]苯 基]-1-哌嗪基]苯基-2, 4-二氫基-2-[(s)-1-乙基一^2(δ)—声 丙基]-3Η-1，2，4 -三峻-3 -酮之晶性多晶形物][型提供_種 較先前技藝之非晶形物具有下列益處之抗真菌藥物：較低 之雜質含量及較一致之產品品質，即較一致之物理特徵： 包含較一致之顏色、溶解速率且易於操作；及較長期之穩
C:\Program Files\Patent\55172.ptd 589310
定性。 這三種稱為型式I、11及Z丨I之晶性多晶形物型式化合物 可藉檢驗特殊x—光散射圖形（請見圖卜3)、特殊紅外線光 譜（請見圖4-6)及特殊差示掃描量熱法（DSL)熱分析圖（圖 7一 9)容易地互相區分。I型為最穩定塑式，於一般貯存狀 況下（15 ° -30 °C且避免光照）或於下列緊迫狀況下不會轉 化為任何其它型式： 1 5 0 °C之下2小時 75 °C之下6週 9 7%相對濕度之下於室溫2分鐘 7 5%相對濕度之下於4〇 °c 6週 顯示於圖8及9之DSC差示熱分析圖顯示II型及III型於介 於100及125 °C之溫度下熱轉化為較穩定之I型。式I化合^ 晶性多晶形物I型之特殊物理—化學資料概述於下列表中。
C:\Program F i1es\Patent\55172. ptd
589310 五、發明說明（8)
式I化合物晶件多晶形物I型之特殊物理-化學資料 熔點範圍： 164-1650C1 物理外觀： 白色至灰白色粉末 特殊偏光度： [a]25D = -29.4。2 X-光粉末散射圖形： 見圖1及表1 差示掃描量熱法熱分析圖 圖7 質子核磁共振光譜 圖10 1應用美國要點la級法測定熔點範圍。 2濃度：於甲醇中10毫克/毫升。 本發明化合物之晶性多晶形物I型之所有固有益處可有 效應用來發展及促成包含式I抗真菌藥物之藥學產品。 I型化合物之晶性多晶形物型式的形成可利用溶劑系統 (如乙腈、曱醇以1.5 :1至i :1·5之體積/體積比例與水混 合，較佳為約1 :ι ;及異丙醇以15 :1幻：15體積/體 積比例與水混合’較佳為約！ ： υ將式！化合物（作為自由 基）結晶化。將溶劑或溶劑系統加熱至回流產生並授拌缓 慢冷卻至60-40 C，隨後緩慢冷卻至室溫（2〇。—25。〇或甚 至〇。（如使用乙腈），同時繼續攪拌1/2至1小時。丨丨型化 合物之晶性多晶形物型可利用溶劑系統（如丨，5 : 1至工： 1. 5體積/體積比例之丙g同—水，較佳為約丄：丨，或二氣曱
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第12頁 589310 五、發明說明（9) 烷）將式I化合物（作為自由基）結晶化而形成。得自二氣曱 烷之I I I型產品仍含一些非晶形型式。將溶劑或溶劑系統 加熱至產生回流並緩慢冷卻（不需攪拌）至室溫（20 ° -25 °C )。I I I型化合物之晶性多晶形物型式可形成藉將式I化 合物（作為自由基）加至溶劑系統（如沸騰曱醇），再將產生 溶液冷卻至室溫（不需攪拌）。 I型晶性多晶形物之紅外線光譜之溴化鉀板型式特徵為 下列峰值：
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第 13 頁 589310 五、發明說明（ίο) 11型晶性多晶形物之完全紅外線光譜之溴化鉀板型式特 徵為下列峰值：
醒黼_1 C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第14頁 589310 五、發明說明（11)
I 11型晶性多晶形物之完全紅外線光譜之溴化鉀板型式 特徵為下列峰值： 頻率(热M) 3120公分 3072 3054 2971 2939 2874 2832 1699 1616 1598 1557 1512 1396 1271 1231 1136 1101 1075 1027 953 913 824 787 737 682 659
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第15頁 589310 五、發明說明（12) 紅外線光譜係得自馬特森蓋樂西（Matts〇n Galaxy) 602 1 FTIR光譜儀。溴化鉀板係依據usp步驟 <<197K>製備，美國藥典，國家處方集（us· Pharmacopeia, National Formulary), USP XXIII ^NF XVIII 〇 x-光粉末散射圖形係由菲利浦（phi丨ips)APD372〇自動衍 射計系統（型號：P W 1 8 0 0 )測得。放射線來源為銅（κ 一 α)，以細長聚焦管連接至菲利浦XRG 310〇 χ—光發生器 (以45千伏及40毫安操作）。接取角度為6度並使用石墨單 色儀。利用閃爍檢測器（以每秒〇· 0 25度之掃描速率，步幅 0.010及每度40秒的步速）來取得數據。 多晶形物型式1去幾基乙氧基歐拉塔定 (descarbony 1 ethoxy 1 ora tad ine)之特殊X- 光粉末衍射圖 形以下列區隔n d"間距及相對強度（"R I")表示： d間距（土 0 · 0 4) 相對強度 6· 10 中 4· 63 中 4. 10 寬 3. 69 見 3. 05 寬 較完全之式I化合物晶性多晶形物X-光粉末街射圖形以 dn間距及相對強度（nRIn )，加上前所定義的v、M、/、
C:\Program Fi1es\Patent\55172. ptd 第 16 頁 589310 五、發明說明（13) V、及D表示於下列表1中： 表1
d間距 相對強度 22.14 VWD 12.27 VWD 11.37 Μ 10.35 VWD 8.85 Μ 7.90 VWD 7.52 W 6.77 W 6.10 M 5.82 M 5.63 M 5.52 M 5.41 M 5.17 W 4.95 VS 4.84 M 4.63 M 4.54 M 4.42 S 4.29 VWD 4.23 WD 4.10 W 4.02 WD 3.98 M 3.86 W 3.82 W 3.76 W 3.69 W 3.63 W 3.47 M 3.45 WD 3.36 W 3.30 VW 画__11 C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第17頁 589310 五、發明說明（14)
3.24 VWD 3.21 WD 3.17 VWD 3.14 VWD 3.05 W 2.99 VWD 2.95 VWD 2.90 VWD 2.87 VWD 2.84 VWD 2.77 VWD 2.72 WD 2.67 VWD 2.65 VWD 2.61 VWD 2.58 VWD 2.52 VWD 2.48 VWD 2.44 VWD 2.41 VWD 2.35 VWD 2.34 VWD 2.28 VWD 2.26 VWD (-）-4-[4-[4-[4-[[(2R-順）-5-(2, 4-二氟苯基）四氫基 - 5-（1 Η-1,2,4-三唑-1-基曱基）呋喃-3-基]甲氧基]苯 基]-1-脈嗦基]苯基-2，4_二氩基-2 - [(S)-l -乙基_2(S) -經 丙基]-3H-1，2, 4-三唑-3-酮之晶性多晶形物I I型，其特 徵為以下列X-光粉末衍射圖形，使用n dn間距及相對強度（ n R Γ )表示：
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第18頁 589310 五、發明說明（15) d
間距（土 0· 04) 20. 05 13. 84
#對強度 Μ S (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-順）-5-(2,4_ 二氟苯基）四氫美 -5-(111-1，2,4-三唑_1_基甲基）呋喃_3_基]曱氧基]笨 基]-1-哌嗪基]苯基-2,4_二氫基-2-Us)-；! -乙基_2(s)_羥 丙基]-3H-1，2, 4-三唑-3-酮之晶性多晶形物η型之特徵 利用下列X-光粉末衍射圖形，以” d"間距及相對強度 (”RI，，）（S=強，中，W=弱，V=非常，D=漫射；例如，VWD =非常弱漫射）來表示：
__d間距 相對強度 20.05 Μ _13.84 S _9.44 Μ 6.90 VWD —_ 5.75 WD 5.28 VWD 4.75 VWD _3.85 VWD 3.43 VWD 4-[4-[4-[4-[ [(2R-順）-5-(2, 4-二氟苯基）四氫基 -5-(1Η-1，2,4 -三η坐-1-基曱基）咲喃-3 -基]曱氧基]苯 基]-1-哌嗪基]苯基-2,4-二氫基-2-[(S)-1-乙基-2(S)-經 丙基]-3H -1，2, 4 -三唑-3 -酮之晶性多晶形物1型1特徵利 用下列X _光粉末衍射圖形，以"dπ間距及相對強度（n RIπ )
C:\Program Files\Patent\55172. ptd
第19頁 589310 五、發明說明（16) 表示： 距（±0· 04) 相對強度 28. 69 強 14. 45 強 10. 59 強 7· 27 寬 6. 59 寬 4. 14 中 3· 58 非常強 3. 53 中 (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-順）-5-(2,4 -二氟苯基）四氫基 -5-(1Η-1，2, 4-三唑-1-基甲基）呋喃-3-基]甲氧基]笨 基]-1-哌嗪基]苯基-2,4-二氫基-2-[(8)-1-乙基-2(3)-經 丙基]-3H -1，2, 4 -三唑-3 -酮之晶性多晶形物111型之特徵 使用下列X-光粉末衍射圖形，以” dπ間距及相對強度 (nRI")(S=強，Μ=中，W=弱，V=非常，漫射及如VWD=非 常弱漫射）表示：
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第20頁 589310 五、發明說明（17)
d間距 相對強度 28.69 S 22.51 VWD 14.45 S 11.44 VW 10.59 S 9.65 W 9.41 W 8.88 W 7.90 Μ 7.54 VW 7.27 W 6.82 VWD 6.59 W 6.13 VWD 5.82 W 5.64 W 5.57 W 5.39 M 5.29 S 5.17 VWD 5.05 W 4.94 W 4.84 W 4.72 M 4.52 W 4.45 VW 4.38 VWD 4.34 V 4.28 VW 4.14 M 4.03 W 3.97 W 3.87 VW 3.77 VWD 3.66 WD 3.58 VS mum C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第21頁 589310 五、發明說明（18)
3.53 Μ 3.47 WD 3.44 WD 3.39 WD 3.36 WD 3.29 W 3.25 W 3.15 VWD 3.12 VWD 3.10 WD 2.99 VWD 2.94 VWD 2.85 WD 2.81 WD 2.78 WD 2.76 WD 2.72 VWD 2.71 VWD 2.69 VWD 2.64 VWD 2.58 VWD 2.53 WD 2.50 VWD 2.42 VWD 2.40 VWD 2.36 WD 2.35 WD 2.32 VWD 2.26 VWD 發明藥學組合物本發明之藥學組合物除以抗-真菌有效量之式I化合物晶 性多晶形物做為主成份，尚可含惰性藥理學可接受載劑 (固體或液體）固體型式組合物包含粉朱、藥片、分散顆
C:\Program Fi1es\Patent\55172. ptd 第 22 頁 oyjiu 五、發明說明（19) 粒、膠囊、藥包，及拴劑。 其亦可作為稀釋劑、調味劑 ^可為一或多種物質， 黏合劑或藥片崩解劑；其：潤滑劑、懸浮劑、 之結合特性及適當比例性：ί:係與具有必需 及大小。於太及藥κ鲈社ί β /吧口 ，並壓製成所需之形狀 固體載劑為碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石、糖類成 =其：膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素 2基纖維素鈉、低熔點臘、可可油及其類似物。"組合物" 1 =含活性化合物配方以包封物質作為載劑以製成膠 =，其中之活性成份（可含其它載劑）以載劑包圍，在此載 巧就是以此法與主成份結合。相同的，藥包也包含其内。 $片叙末、藥包及膠囊可適用於口服投藥之固體劑量型 口欲製備栓劑，首先熔解低熔點的臘（如脂肪酸甘油酯或 可可油之混合物），且將主成份攪拌使均勻分散。再^熔 化之均勻混合物倒入合適大小的模型，冷卻並固化。 液體型式製劑包含溶液、懸浮液及乳劑。其中—實例為 供局部投藥的水或水—丙二醇溶液。液體製劑亦可調配在 聚乙二醇水溶液中。製備適合應用於口服用途之水溶液可 將活性成份添加於水中，並依需要添加適當著色劑、調味 劑、穩定劑、甜味劑、加溶劑及增稠劑。製造適合應用於 口服用途之含水的懸浮液可將微細分割活性成份分散於含 C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第 23 頁 589310
況，以及臨床醫師判斷所需抗真菌感染的嚴重程度。 太菸昍儿人 一般性實驗 ㈣液中；===實例使用市，始曰物質 外線光譜及特特：，即’H核磁共振光譜、紫 式I化合物結構相符圖10所不之Η核磁共振圖與 一29. 4。 、5 C測自鈉之d線之特殊偏光度為 實例1 :二亇巧⑽”叫2,4-二氣苯基)四氣基 一唑I—基甲基）呋喃-3 -基]曱氧基]苯 S 苯基-2’4-二氫基_2-[(s)小乙基_2⑻-羥 土] 3H-1，2,4-三唑-3-酮之晶性多晶形物！型之製備 將164克之依據國際專利公告第w〇 95/1 74〇7號（發表於 1 995年6月29日）實例32所製備之粗產物溶於回流甲醇、 (1 · 64升）。該熱溶液經由矽板過濾，並加熱回到回流中。 一面保持回流溫度，一面將水（984毫升）加入溶液。讓产 液緩慢冷卻至約45 °C。將所產生混合物於此溫度攪拌工: 時，再緩慢冷卻至室溫，並更進一步攪拌丨小時。過濾 集所形成之固體’並以冰甲醇-水（1 : 1，約5 2 4毫^ )、生 洗。再將產品於烘箱中乾燥（45 °C，29磅/平方英时真=， 24小時），獲得156· 5克之白色晶體。 ' /工’
1M C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第25頁 589310 五、發明說明（22) 實例2 (-）_4_[4-[4-[4-[[(2R-順）-5-(2, 4-二氟笨基）四氫基 -5_(1H-1, 2, 4-三唑-1-基甲基）呋喃-3-基]曱氧基]笨 基]-1-哌嗪基]苯基-2, 4-二氫基-2-[(S)-卜乙基-2(S)-經 丙基]-3H -1，2,4 -三嗤-3-_之晶性多晶形物I型之製備
將2克根據實例1所述製備之粗初始物質溶於回流異丙醇 (20毫升）中。維持回流溫度的同時將水（2〇毫升）加入溶液 中。讓溶液緩慢冷卻至約63 °C，產生結晶。將所產生混合 物於該溫度授拌1〇分鐘，再緩慢冷卻至室溫，並更進一步 攪拌1小時。過濾收集所形成之固體。將產品於通風烘箱 乾燥（45 °C，24小時），獲得白色固體。 實例3 4-[4-[4-[4-[[(2R-順）-5-(2, 4-二氟苯基）四氫基 -5-（1 Η-1，2, 4-三唑-1—基甲基）呋喃一3—基]甲氧基]苯 基]-1-哌嗪基]笨基-2,4-二氫基-2-[(8)-1-乙基-2(3)-羥 丙基]-3Η -1，2, 4-三唑-3-酮之晶性多晶形物ϊ型之製備
，5克根據實例1所述製備之粗初始物質溶於回流乙腈（i丨 毫升）中。讓溶液緩慢冷卻至約5〇 t，產生結晶。將產4 混合物於此溫度下攪拌3〇分鐘，再緩慢冷卻至，並多 二一Λ授：30分鐘。過渡收集所形成之固體，並以冰乙 (25笔升）>月洗。將產物於烘箱乾燥（4()。匚，29磅/平方英
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 苐26頁 589310 五'發明說明（23) - 真空，12小時），獲得3· 9克之白色晶體。 實例4 (-）-4-[4-[4-[4-[[(21?-順）-5-(2,4-二氟苯基）四氫基 -5-（1H-1，2, 4-三唑-1-基甲基）呋喃一3_基]甲氧基]苯 基]-卜哌嗪基]苯基-2, 4-二氫基-2_[(S)-卜乙基-2(S)〜輕 丙基]-3H-1，2, 4-三唑-3-酮之晶性多晶形物I型之製傷 將約1克根據實例1所述製備之粗初始物質溶於回流丙_ (10毫克）中。維持回流溫度的同時將水（3毫克）加入該混 合物中。讓所產生黃色溶液冷卻至室溫（不需攪拌）。過濾 收集形成之固體，並以丙酮—水:丨，約5毫升）清洗。 將產品於烘箱乾燥（45t，29磅/平方英吋真空，24丹 時），獲得0.63克之白色晶體。 實例5 -5-(111-1，2,4-三唑-1-基甲基）呋喃__3__ 基]-1-哌嗪基]苯基-2, 4_二氫基_2 甲氧基]本 丙基]-3H-1，2,4-三唑-3__之日曰 ）卜乙基~2(S)-羥 日日性夕晶形物II型之製備 執 將約1克根據實例1所述製備之粗初始… 氣甲烷中，並於通風櫥φ绥榀私^ °質溶於5毫升 量非晶 形型式· I 1
C:\Program Files\Patent\55172.ptd 第 27 頁 589310 五、發明說明（24) 實例6 (〜）-4-[4-[4-[4-[[(2R-順）-5-(2, 4-二氟笨基）四氫基 一5-（1H-1，2, 4-三唑-1-基甲基）呋喃一3-基]甲氧基]苯 基]-1-哌嗪基]笨基-2, 4-二氫基-2-[(S)-l -乙基-2(S)-羥 丙基]-3H-1，2, 4-三唑-3-酮之晶性多晶形物III型之製備 巧約2克根據實例丨所述製備之粗初始物質溶於丨〇毫升熱号
Ϊ t二將產生溶液於通風櫥中冷卻至室溫（不需攪拌）。逆 濾收集所形成之固體，並於通風櫥中乾燥。 、
C:\Program Files\Patent\55172. ptd 第28頁
Claims (1)
- 58931^5.〇B 案號 87116562 年 月 修正 口· 六、申請專利範圍 1. 一種（-）-4-[4-[4-[4-[[(2R-順）-5-(2，4 -二氟苯基） 四氫基-5-(1Η-1，2, 4 -三唑-1-基甲基）呋喃-3 -基]-甲氧 基]苯基]-1_暖11秦基]苯基-2，4-二氫基-2-[(8)-1-乙基 -2(S) -羥丙基]-3Η-1，2, 4 -三唑-3 -酮之晶性多晶形物I 型，以式I表示以” d ” 間距及相對強度 相對強度 其特徵為下列X -光粉末衍射圖形 (n R Iπ )表示： d 間距（± 0 · 0 4 ) 6.10 中 4. 63 中 4.10 寬 3.69 寬 3.05 寬 利範圍第1項一種（ -)-4- 順）-5-(2,4-二氟苯基）四氫基-5-(111-1，2,4-三唑-1-基 曱基）咲喃-3-基]-甲氧基]苯基]- 1-哌嗪基]苯基-2 ,4 -二 氫基- 2-[(S) -1-乙基- 2(S)-經丙基]-3H-1，2，4-三 °坐-3 -O:\55\55172-920508.ptc 第30頁 589310 _案號 87116562 〜年 < 月 曰 修正__ 六、申請專利範圍 酮之晶性多晶形物I型，其特徵如下 X-光粉末衍射圖形（表1 )，以n dn 間距及相對強度 (nRIn )表示（S=強、中、W=弱、V=非常、及漫射） 表1 d間距 相對強度 22.14 VWD 12.27 VWD 11.37 Μ 10.35 VWD 8.85 Μ 7.90 VWD 7.52 W 6.77 W 6.10 M 5.82 M 5.63 M 5.52 M 5.41 M 5.17 W 4.95 VS 4.84 M 4.63 M 4.54 M 4.42 S 4.29 VWD 4.23 WD 4.10 W 4.02 WD 3:98 M 3.86 W 3.82 W 3.76 W _ W 3.63 WO:\55\55172-920508.ptc 第31頁 589310 _案號87116562 θν年 β 日 修正 —- 六、申請專利範圍 3.47 Μ 3.45 WD 3.36 W 3.30 VW 3.24 VWD 3.21 WD 3.17 VWD 3.14 VWD 3.05 W 2.99 VWD 2.95 VWD 2.90 VWD 2.87 VWD 2.84 VWD 2.77 VWD 2.72 WD 2.67 VWD 2.65 VWD 2.61 VWD 2.58 VWD 2.52 VWD 2.48 VWD 2.44 VWD 2.41 VWD 2.35 VWD 2.34 VWD 2.28 VWD 2.26 VWD 3 .如申請專利範圍第1項之化合物之晶性多晶形物，其 更進一步特徵為該晶性多晶形物於溴化鉀粒上產生之紅外 線光譜表現出下列峰值：O:\55\55172-920508.ptc 第32頁 589310 _案號87116562 0^年\^月 日 修正 六、申請專利範圍4 . 一種抗真菌之醫藥組合物，其包含抗真菌有效量之如 申請專利範圍第1項之晶性多晶形物I型及藥學可接受之載 劑。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用以治 療及/或預防哺乳動物真菌感染。O:\55\55172-920508.ptc 第33頁
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