MXPA00003404A - Polimorfo antifungico cristalino. - Google Patents

Abstract

Se describe la forma I del polimorfo cristalino de (-)-4[4- [4[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5- (1H,1,2,4,triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1- piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil- 2(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-representado por la fórmula I (Ver Fórmula) composiciones farmacéuticas que contienen dicho polimorfo y métodos para utilizar ese tipo de polimorfo en el tratamiento de infecciones fúngicas en mamífer

Description

POLIMORFO ANTIFUNGICO CRISTALINO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con la forma 1 polimorfa cristalina más estable de (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3-il]metoxi]feniI]-1 -piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2-(S)-hidroxilpropil]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona representada por la fórmula I (en adelante denominado "el compuesto de la fórmula I").

Con composiciones farmacéuticas que contienen dicho polimorfo y con métodos que utilizan dicho polimorfo para tratar infecciones fúngicas en mamíferos. Las publicaciones internacionales números WO/95/17407 (publicada el 29 de junio de 1995 correspondiente a la solicitud de patente argentina N° 330.481 , presentada el 21 de diciembre de 1994 y WO 96/38443 correspondiente a la solicitud de patente argentina N° P96 01 02806, presentada el 30 de mayo de 1996, publicada el 29/4/98 (AR 002751 A1 ) (publicada el 5 de diciembre de 1996) describe métodos para preparar el compuesto de la fórmula I utilizándola para tratar infecciones fúngicas en mamíferos. Estas publicaciones de patentes internacionales no describen ni se refieren, ni siquiera sugieren la posible existencia de un polimorfo cristalino del compuesto de la fórmula I; los procedimientos sintéticos descritos en la presente producen el compuesto de la fórmula I en forma de sólido amorfo. Para preparar composiciones farmacéuticas que contengan el compuesto de la fórmula I para la administración a mamíferos de acuerdo con rigurosos requisitos de registro sanitario de las autoridades de registro sanitario de los Estados Unidos e internacionales, por ejemplo los requisitos impuestos por la FDA's Good Manufacturing Practices ("GMP") (Prácticas de Fabricación Favorables de la Administración de Alimentos y Fármacos), existe la necesidad de producir el compuesto de la fórmula I en la forma más pura posible, especialmente en una forma que tenga propiedades físicas constantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que el compuesto de la fórmula I puede existir en forma de tres polimorfos cristalinos, cada uno de los cuales tiene características diferentes de la otra y de la forma amorfa en sus datos físico-químicos, sus propiedades físicas y sus métodos de preparación. En adelante se hace referencia a estas tres novedosas formas polimorfas cristalinas descritas en esta memoria descriptiva con las denominaciones forma 1 , forma 11, forma 111. De estas tres formas, la forma 1 es la más estable. En consecuencia, esta invención presenta un forma 1 polimorfa cristalina de (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1 -etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona representada por la fórmula I y se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de polvo por rayos X expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades relativas ("IR"): espaciamiento d(± 0.04) IR 6.10 Media 4.63 Media 4.10 Amplia 3.69 Amplia 3.05 Amplia Esta invención presenta asimismo una forma 1 polimorfa cristalina (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fen¡l-2,4-dihidro-2-[(S)-1-et¡l-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona que se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de polvo por rayos X (Cuadral ) expresado en términos de espac.amientos "d" e intensidades relativas ("IR") (F=fuerte, Med=media, D=débil, M=muy, Di=difusa y MDDI, por ejemplo = muy débil difusa): CUADRO 1 espaciamiento d (± 0.04) Intensidad relativa 22.14 MDDi 12.27 MDDi 1 1.37 Med 10.35 MDDi 8.85 Med 7.90 MDDi 7.52 D 6.77 D 6.10 Med 5.82 Med 5.63 Med 5.52 Med 5.41 Med 5.17 D 4.95 MF 4.84 Med 4.63 Med 4.54 Med 4.42 F 4.29 MDDi 4.23 DDi Espaciamiento d (± Intensidad p 0.04) 4.02 DDi 3.98 Med 3.86 D 3.82 D 3.76 D 3.69 D 3.63 D 3.47 Med 3.45 DDi 3.36 D 3.30 MD 3.24 MDDi 3.21 DDi 3.17 MDDi 3.14 MDDi 3.05 D 2.99 MDDi 2.95 MDDi 2.90 MDDi 2.87 MDDi 2.84 MDDi 2.77 MDDi 2.72 DDi 2.67 MDDi 2.65 MDDi Esta invención presenta asimismo una composición farmacéutica que contiene la fórmula 1 de polimorfo cristalino, así como métodos para tratar y/o prevenir infecciones fúngicas utilizando ese tipo de polimorfo cristalino.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo característico del polimorfo cristalino de forma 1 [Eje vertical: Intensidad (CPS, recuentos (raíz cuadrada)); Eje horizontal: Dos Theta (grados)]. La figura 2 presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo característico del polimorfo cristalino de forma 11 [Eje vertical: Intensidad (CPS, recuentos (raíz cuadrada)); Eje horizontal: Dos Theta (grados)]; la difracción de rayos X indica que la forma 11 es parcialmente amorfa. La figura 3 presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo característico del polimorfo cristalino de forma 111 [Eje vertical: Intensidad (CPS, recuentos (raíz cuadrada)); Eje horizontal: Dos Theta (grados)]. La figura 4 presenta un espectro de infrarrojos característico del polimorfo cristalino de formal en un pellet de bromuro de potasio [Eje vertical; Transmitancia (porcentaje); Eje horizontal: número de onda cm"1)]. La figura 5 presenta un espectro de infrarrojos característico del polimorfo cristalino de forma 11 en un pellet de bromuro de potasio [Eje vertical; Transmitancia (porcentaje); Eje horizontal: número de onda cm"1)]. La figura 6 representa un espectro de infrarrojos característico del polimorfo cristalino de forma 111 en un pellet de bromuro de potasio [Eje vertical; Transmitancia (porcentaje); Eje horizontal: número de onda cm"1)]. La figura 7 presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial característico del polimorfo cristalino de forma 1 [tomada en un DuPont 2100: Análisis térmico bajo atmósfera de nitrógeno; velocidad de barrido 10°C/min; endoterma simple, temperatura de inicio: aproximadamente 166°C; Eje vertical; Flujo térmico en cal/seg/g; aproximadamente 166°. Eje Horizontal: temperatura en grados centígrados].

La figura 8 presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial característico del polimorfo cristalino de forma 11 [tomada en un DuPont 2100: Análisis térmico bajo atmósfera de nitrógeno; velocidad de barrido 10°C/min; endoterma, temperatura de inicio: aproximadamente 26°C, endoterma, temperatura de inicio: aproximadamente 90°C, exoterma: temperatura de inicio: aproximadamente 113°C; endoterma, temperatura de inicio: aproximadamente 163°C; Eje Vertical; Flujo térmico en cal/ seg/ g; aproximadamente 166°. Eje Horizontal: temperatura en grados centígrados]. La figura 9 presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial característico de polimorfo cristalino de forma 111 [tomada en un DuPont 2100: Análisis térmico bajo atmósfera de nitrógeno; velocidad de barrido 10°C/ min; endoterma, temperatura de inicio; aproximadamente 98°C, exoterma: temperatura de inicio: aproximadamente 1 14°C; endoterma, temperatura de inicio: aproximadamente 168°C; Eje Vertical; flujo térmico en cal/ seg/ g; aproximadamente 166°. Eje horizontal: temperatura en grados centígrados]. La figura 10 presenta un espectro característico de 1H RMN del polimorfo cristalino de forma 1 , II y lll] tomado en un Vvarian XL400 en CDCI3 a 400 MHz con TMS como standard interno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El polimorfo cristalino de forma 1 de (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1 -etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona constituye un fármaco antifúngico que tiene las siguientes ventajas en comparación con su forma amorfa de la técnica anterior: menor contenido de impurezas y calidad de producto más estable, es decir; características físicas más constantes, incluyendo color, velocidad de disolución y facilidad de manipulación más constantes, así como un período de estabilidad más prolongado. Las tres formas polimorfas cristalinas del compuesto de la fórmula designada como forma 1 , II y lll se pueden distinguir fácilmente entre sí mediante el examen de los patrones de Difracción de rayos característicos (ver figuras 1-3), los espectros de infrarrojos característicos (ver figuras 4-6) y los termogramas de Calorimetría de Barrido Diferencial (DSL) (figuras 7-9). La forma 1 , la más estable, no se trasformó en ninguna otra forma en condiciones de almacenamiento estable (15°-30°C y protegida de la luz) ni en las siguientes condiciones de stress: 150°C durante 2 horas 75°C durante 2 semanas 97% de humedad relativa a temperatura ambiente durante 2 minutos 75% de humedad relativa a 40°C durante 6 semanas. Los termogramas de CBD expuestos en las figuras 8 y 9 indican que la forma 11 y la forma 111 se convierten térmicamente a la forma más estable forma 1 a temperaturas de 100 a 12°C. Los datos físico-químicos característicos del polimorfo cristalino de forma 1 del compuesto de la fórmula I están resumidos en el siguiente cuadro.

CUADRO Datos físico-químicos característicos de la forma 1 de polimorfo cristalino del compuesto de la fórmula I Tango de Punto de Fusión 164-165°C Aspecto Físico polvo blanco a blancuzco Rotación específica [a]25D = -29,4o2 Patrón de Difracción de rayos Ver figura 1 y cuadro 1 X en polvo Termograma por Calorimetría Figura 7 de Barrido Diferencial Espectro protónico de RMN Figura 10 Procedimiento de la USP Clase la utilizado para determinar el rango de punto de fusión Concentración: 10 mg/ ml en metanol.

Todas las ventajas inherentes a la forma 1 de poliformo cristalino del compuesto de la presente invención serían beneficiosas en el desarrollo y aprobación de un producto farmacéutico que contenga el fármaco antifúngico de la fórmula I. La forma poliforma cristalina del compuesto de la fórmula I se puede formar cristalizando el compuesto de la fórmula I (como base libre) empleando un sistema de solventes tal como acetonitrilo, metanol en combinación con agua en una relación v/v de 1.5:1 a 1 :1.5, preferentemente aproximadamente 1 :1 , y alcohol isopropílico en combinación con agua en una relación de volumen / volumen (v/v) de 1.5:1 a 1 :1.5, preferentemente aproximadamente 1 :1. El solvente o sistema de solventes se calienta típicamente a reflujo y se enfría lentamente a 60-40°C con agitación, tras lo cual se enfría lentamente a temperatura ambiente (20°C 25°C) o hasta 0° (con acetonitrilo) con agitación ininterrumpida durante 1/2 a 1 hora. La forma de poliformo cristalino del compuesto de la fórmula II se pueden formar cristalizando el compuesto de la fórmula II (como base libre) empleando un sistema de solventes tal como acetona - agua en una relación de volumen / volumen (v/v) de 1.5:1 a 1 :1.5, preferentemente aproximadamente 1 :1 , o cloruro de metileno. El producto de la forma 111 obtenido a partir de cloruro de metileno también contiene algo de forma amorfa. El solvente o sistema solvente se calienta típicamente a reflujo y se enfría lentamente sin agitación a temperatura ambiente (20° - 25°C). La forma poliforma cristalina del compuesto de la fórmula lll se puede formar agregando el compuesto de la fórmula I (como base libre) a un sistema solvente tal como metanol en ebullición y dejando que la solución resultante enfríe sin agitación a temperatura ambiente. El espectro de infrarrojos del polimorfo cristalino de la forma 1 tomado en forma el pellet de bromuro de potasio se caracteriza por presentar los siguientes picos: frecuencia (cm"1) 3118 cm"1 3055 2967 2935 2876 2830 1700 1687 1616 1551 1511 1451 1394 1272 1234 1136 1017 964 943 824 737 681 664 El espectro de infrarrojos completo del poliformo cristalino de la forma 11 tomado en la forma de pellet de bromuro de potasio se caracteriza por presentar los siguientes picos: frecuencia (cm"1) 3121 cm-1 3066 2969 2934 2874 2827 1691 1616 1598 1554 1512 1501 1452 1420 1394 1328 1297 1272 1230 1186 1137 10 1101 1075 1056 1039 1027 15 965 943 915 849 824 20 786 738 680 660 584 545 537 El espectro de infrarrojos completo del polimorfo cristalino de la forma 11 tomado en forma de pellet de bromuro de potasio se caracteriza por presentar los siguientes picos: frecuencia (cm"1) 3120 cm-1 3072 3054 2971 2939 2874 2832 1699 1616 1598 1557 1512 1396 1271 1231 1 101 1075 1027 953 913 824 787 737 682 659 Los espectros de infrarrojos se obtuvieron en un espectrómetro Mattson Galaxy 6021 FTIR. Los pellets de bromuro de potasio se prepararon de acuerdo con el procedimiento <197K> de la USP, Farmacopea de los Estados Unidos, Vademécum Nacional, UPS XXIII, NF XVIII. Los patrones de difracción de rayos X en polvo fueron determinados en un aparato difractómetro automático Philips APD3720 (modelo PW 1800), La fuente de radiación consistió en cobre (K-alfa) y el tubo focal largo y fino conectado a un generador de rayos X Philips XRG 3100 funcionó a 45 KV y 40 mA. El ángulo de despegue fue de 6 grados y se utilizó un monocromatizador de grafito. Se empleó un detector de centelleo y se adquirieron los datos con una velocidad de barrido de 0.025 grados por segundo, un tamaño de paso de 0.010 y un tiempo de paso de 40 segundos por grado. A continuación se presenta el patrón de difracción de rayos X en polvo distintivo de la forma polimorfa 1 descarboniletoxiloratadina expresada en términos de los siguientes espaciamientos "d" e intensidades relativas "IR": espaciamiento d (± 0.04) Rl 6.10 Media 4.63 Media 4.10 Amplia 3.69 Amplia 3.05 Amplia A continuación, en el cuadro 1 se presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo para el polimorfo cristalino del compuesto de la fórmula I expresado en términos de espaciamientos "d" e intensidades relativas ("IR"), donde F, Med, D, M, Di y MDDI, tienen los significados expuestos.

CUADRO 1 10 15 La forma 11 de polimorfo cristalino de (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1 -etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades relativas ("IR") La forma 11 de polimorfo cristalino de (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades relativas ("IR") (F=fuerte, Med=media, D=débil, M=muy, Di=difusa y MDDI, por ejemplo=muy débil difusa): La forma 11 de polimorfo cristalino de (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difIuorofenil)tetrah¡dro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1 -etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades relativas ("IR") La forma 111 de polimorfo cristalino de (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1 -etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades relativas ("IR") (F=fuerte, Med=media, D=débil, M=muy, Di=difusa y MDDI, por ejemp!o=muy débil difusa): 10 15 Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener, además de una cantidad efectiva como antifúngica del polimorfo cristalino del compuesto de la fórmula I como ingrediente activo, vehículos inertes farmacéuticamente aceptables que pueden ser sólidos o líquidos. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede consistir en una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes o agentes desintegrantes de tabletas; también puede consistir en un material encapsulante. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el compuesto activo finamente dividido. En la tableta, el compuesto activo está mezclado con el vehículo, con las propiedades aglutinantes suficientes en proporciones adecuadas y compactados en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 por ciento del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Se pretende que el término "composiciones" incluya la formulación del compuesto activo con materíal encapsulante como vehículo, para producir una cápsula en la cual el componente activo (con o sin vehículos) está rodeado por un vehículo, que así resulta asociarse a aquél. Los sellos están igualmente incluidos. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas se pueden emplear en formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, como ser una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el ingrediente activo de manera homogénea en la misma, por ejemplo por agitación. A continuación, se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y así solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se pueden mencionar el agua o soluciones de agua propilenglicol para la administración tópica. Las preparaciones líquidas pueden ser formuladas asimismo en solución en una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar agregando el componente activo en agua y adicionando los agentes colorantes, sabores, estabilizantes, edulcorantes solubilizantes y espesantes adecuados que se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, es decir gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes suspensores conocidos. También está contemplada la formulación tópica para la administración nasal u oftálmica. La formulación tópica para la administración nasal puede consistir en soluciones o suspensiones. Las formulaciones oftálmicas pueden ser soluciones, suspensiones o ungüentos. Habitualmente los ungüentos pueden contener cloruro de sodio, ácido y/o base para ajustar el pH, así como agua purificada y conservadores, y normalmente contiene un vehículo no tóxico, tópico farmacéuticamente aceptable que se puede aplicar diariamente a la piel afectada hasta observar la mejoría de la afección. La cantidad antifúngica mente efectiva del polimorfo cristalino del compuesto de la fórmula I para la administración tópica varía de 0.1 a 20% en peso de la composición farmacéutica total, que normalmente contiene uno o más vehículos no tóxicos de uso tópico farmacéuticamente aceptables; la composición farmacéutica puede ser aplicada diariamente a la piel afectada hasta la eliminación de la infección fúngica. La cantidad preferida varía entre 0.5 y 10% en peso de la composición farmacéutica total. La cantidad antifúngicamente efectiva del polimorfo cristalino del compuesto de la fórmula I para la administración varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/día, más preferentemente de aproximadamente 1 a 20 mg/día y muy preferentemente de aproximadamente 1 a 10 mg/día en dosis únicas o divididas Las formas parenterales para ser inyectadas por vía endovenosa, intramuscular o subcutánea se presentan habitualmente en forma de solución estéril, y pueden contener sales o glucosa para transformar la solución en isotónica. En general, la dosificación parenteral para humanos para uso antifúngico oscila entre aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal por día a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día, como se prefiere. La cantidad exacta, frecuencia y período de administración del compuesto de la presente invención para uso antifúngico varía, naturalmente, de acuerdo con el sexo, edad, y estado clínico del paciente, así como la gravedad de la infección fúngica a criterio del médico interviniente.

Parte experimental general Los compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con los siguientes ejemplos utilizando materiales iniciales disponibles en el comercio. En solución, no existe forma cristalina alguna, y por consiguiente las características físico-químicas de la solución, es decir, espectros de RMN 1H, espectros ultravioletas y rotaciones específicas de las formas de polimorfo cristalino y amorfas del compuesto de la fórmula I son los mismos. La RMN 1H expuesta en la figura 10 coincide con la estructura del compuesto de la fórmula I. La rotación específica medida en la línea D de sodio a 25°C es de -29.4.

EJEMPLO 1 Preparación de la forma 1 del polimorfo cristalino de (-)-4-r4-r4-r4-_T_2R- cis.-5-(2.4-difluorofenil.tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3- illmetox¡lfen¡ll-1 -p¡perazin¡llfenil-2,4-dih¡dro-2-r(S)-1 -et¡i-2(S)- hidroxiprop¡n-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona Se disolvió ciento sesenta y cuatro gramos del producto crudo producido de acuerdo con el ejemplo 32 de la publicación de patente internacional No. WO 95/17407 publicada el 29 de junio de 1995 en metanol a reflujo (1.64 I). Se filtró la solución caliente utilizando una plancha de celite y se volvió a calentar a reflujo. A la solución se adicionó agua (984 ml), manteniendo la temperatura de reflujo. Se dejó que la solución enfriara lentamente a aproximadamente 45°C. La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora a esta temperatura, luego enfriada lentamente a temperatura ambiente y agitada durante 1 hora más. Los sólidos que se formaron fueron recogidos por filtración y lavados con metanol-agua helado (1 :1 , aproximadamente 524 ml). Luego se secó el producto en un horno (45°C, vacío de 29 psi, 24 horas) para dar 156.5 de cristales blancos.

EJEMPLO 2 Preparación de la forma 1 del polimorfo cristalino de (-)-4-G4-G4-G4-_T(2R- cis.-5-.2.4-d¡fluorofen¡l.tetrah¡dro-5-.1 H-1.2.4-triazoM -i I meti »f uran -3- ¡llmetox¡lfen¡l1-1-p¡peraz¡n¡!lfen¡l-2.4-dih¡dro-2-r(S)-1-et¡l-2(S)- hidroxilpropip-3H-1.2.4-triazol-3-ona Se disolvieron 2 gramos (2 g) del material inicial preparado de acuerdo con el ejemplo 1 en alcohol ¡sopropílico a reflujo (20 ml). A la solución se adicionó agua (20 ml) en tanto se mantenía la temperatura de reflujo. Se dejó enfriar la solución lentamente a aproximadamente 63°C, cuando se produjo la cristalización. La mezcla resultante fue agitada durante 10 minutos a esta temperatura, luego se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. Los sólidos que se formaron fueron recogidos por filtración. A continuación se secó el producto en un horno por aspiración (45°C, 24 horas) para dar un sólido blanco.

EJEMPLO 3 Preparación de la forma 1 del polimorfo cristalino de (-)-4-r4-r4-í -.T(2R- cis)-5-(2,4-difluorofenil.tetrahidro-5-.1 H-1 ,2.4-triazol-1 -ilmet¡l)furan-3- ¡llmetox¡lfen¡l]-1 -p¡perazin¡llfen¡l-2.4-d¡hJdro-2-r(S)-1 -etil-2(S)- hidroxilpropil1-3H-1.2.4-triazol-3-ona Se disolvieron 5 gramos (5 g) del material inicial preparado de acuerdo con el ejemplo 1 en acetonitrilo a reflujo (100 ml). Se dejó, enfriar lentamente la solución a aproximadamente 50°C, cuando se produjo la cristalización. La mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos a esta temperatura, luego se enfrió lentamente a 0°C y se agitó durante 30 minutos más. Los sólidos que se formaron fueron recogidos por filtración y lavados con acetonitrilo frío (25 ml). A continuación se secó el producto en un horno (40°C, vacío de 29 psi, 24 horas) para dar 3.9 g de cristales blancos.

EJEMPLO 4 Preparación de la forma 1 I del polimorfo cristalino de (-)-4-r4-r4-r4-_T(2R- cis)-5-(2,4-d¡fluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 _2,4-triazol-1 -ilmetil.furan-3- ipmetoxilfen¡il-1 -piperazin¡nfenil-2.4-d¡h¡dro-2-r(S)-1 -et¡l-2(S)- hidroxilprop¡n-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Se disolvió aproximadamente 1 g del material inicial preparado de acuerdo con el ejemplo 1 en acetona a reflujo (10 ml). Se adicionó agua a esta mezcla (30 ml) en tanto se mantenía la temperatura de reflujo. Se dejó enfriar la solución amarilla resultante sin agitación a temperatura ambiente. Los sólidos que se formaron fueron recogidos por filtración y lavados con acetona - agua (1 :1 , aproximadamente 5 ml). A continuación se secó el producto en un horno (45°C, vacío de 29 psi, 24 horas) para dar 0.63 g de cristales blancos.

EJEMPLO 5 Preparación de la forma 11 del polimorfo cristalino de (-)-4-r4-r4-r4-_T(2R- cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-f 1 H-1 ,2_4-triazol-1 -ilmetil.furan-3- ¡llmetox¡1fenip-1 -p¡perazin¡l1fen¡l-2.4-dih¡dro-2-r(S)-1 -etil-2(S)- hidroxilpropin-3H-1.2.4-triazol-3-ona Se disolvió aproximadamente 1 g del material inicial crudo preparado de acuerdo con el ejemplo 1 en 5 ml de cloruro de metileno caliente y se dejó enfriar lentamente en una campana de ventilación. Se obtuvo un material de la forma 11 junto con algo de forma amorfa.

EJEMPLO 6 Preparación de la forma 111 del polimorfo cristalino de (-)-4-r4-r4-r4-¡T(2R- cis)-5-(2.4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 _2.4-triazol-1 -ilmetil)furan-3- illmetox¡1fen¡ll-1 -p¡peraz¡nillfenil-2.4-d¡h¡dro-2-r(S)-1 -etil-2(S)- hidroxilpropill-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona Se disolvió aproximadamente 2 g del material inicial crudo preparado de acuerdo con el ejemplo 1 en 10 ml de metanol caliente. Se dejó enfriar la solución resultante sin agitación a temperatura ambiente en una campana de ventilación. Los sólidos formados fueron recogidos por filtración y secados en la campana de ventilación.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma 1 del polimorfo cristalino de (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difIuorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3-il]metox¡]fenil]-1-p¡perazinil]fenil-2,4-dih¡dro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxilpropii]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona representado por la fórmula I y que se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de polvo por rayos X expresado en términos de espaciamiento "d" (±0.04) e intensidades relativas ("IR"), respectivamente, de: 6.10, media; 4.63, media; 4.10, amplia; 3.69, amplia; 3.05, amplia.

2.- Una forma 1 del polimorfo cristalino de (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazin¡l]fenil-2,4-d¡hidro-2-[(S)-1 -etil-2(S)-h¡droxilpropil]-3H-1 ,2,4-tríazol-3-ona que se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de polvo por rayos X (cuadro 1 ) expresado en términos de espaciamientos "d" (±0.04) e intensidades relativas ("IR") (F=fuerte, Med=media, D=débil, M=muy, Di=difusa y MDDI, por ejemplo=muy débil difusa), respectivamente, de: 22.14, MDDi; 12.27, MDDi; 1 1.37, Med; 10.35, MDDi; 8.85, Med; 7.90, MDDi; 7.52, D; 6.77, D; 6.10, Med; 5.82, Med; 5.63, Med; 5.52, Med; 5.41 , Med; 5.17, D; 4.95, MF; 4.84, Med; 4.63, Med; 4.54, Med; 4.42, F; 4.29, MDDi; 4.23, DDi; 4.10, D; 4.02, DDi;

3.98, Med; 3.86, D; 3.82, D; 3.76, D; 3.69, D; 3.63, D; 3.47, Med; 3.45, DDi; 3.36, D; 3.30, MD; 3.24, MDDi; 3.21 , DDi; 3.17, MDDi; 3.14, MDDi; 3.05, D; 2.99, MDDi; 2.95, MDDi; 2.90, MDDi; 2.87, MDDi; 2.84, MDDi; 2.77, MDDi; 2.72, DDi; 2.67, MDDi; 2.65, MDDi; 2.61 , MDDi; 2.58, MDDi; 2.52, MDDi; 2.48, MDDi; 2.44, MDDi; 2.41 , MDDi; 2.35, MDDi; 2.34, MDDi; 2.28, MDDi; 2.26, MDDi. 3.- El polimorfo cristalino del compuesto de la reivindicación 1 que además se caracteriza por un espectro de infrarrojos generado en un pellet de bromuro de potasio de dicho polimorfo cristalino que exhibe los siguientes picos de frecuencia (cm'1): 3118, 3055, 2967, 2935, 2876, 2830, 1700, 1687, 1616, 1551 , 151 1 , 1451 , 1394, 1272, 1234, 1 136, 1017, 964, 943, 824, 737, 681 , 66

4. 4.- Una composición farmacéutica que contiene una cantidad antifúngica mente efectiva de la forma 1 de polimorfo cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5.- El uso de una cantidad antifúngicamente efectiva de la forma 1 de polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir infecciones fúngicas en un mamífero.