KR20010030959A - 항진균성 결정성 다형체 - Google Patents

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둘락 노먼 씨.
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Abstract

본원에는 화학식 I의 (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 I, 이러한 다형체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 다형체를 사용하여 포유동물의 진균 감염을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
화학식 I

Description

항진균성 결정성 다형체 {Crystalline antifungal polymorph}
발명의 배경
본 발명은 화학식 I의 (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(이후, 화학식 I의 화합물이라 함)의 가장 안정한 결정성 다형체 형태 I, 이러한 다형체를 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 다형체를 사용하여 포유동물의 진균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
국제공개공보 제WO 95/17407호(1995년 6월 29일자로 공개) 및 제WO 96/38443호(1996년 12월 5일자로 공개)에는 화학식 I의 화합물의 제조방법 및 이를 사용하여 포유동물의 진균 감염을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 이들 국제 특허 공보에는 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체의 존재가능성에 대해서는 언급하거나 제안하고 있지 않으며, 이들 특허 문헌에 기술된 합성과정에서는 화학식 I의 화합물이 무정형 고체로서 생성된다.
미국 및 국제 보건 등록 당국의 현행 보건 등록 조항, 예를 들면, FDA의 GMP(Good Manufacturing Practices) 조항에 따라 포유동물에 투여하기 위한 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 화학식 I의 화합물을 가능한 한 순수한 형태, 특히 일정한 물리학적 특성을 갖는 형태로 제조할 필요가 있다.
발명의 요지
본 발명가들은 화학식 I의 화합물이, 각각 서로 확연히 다르며 물리화학적 데이타, 물리학적 특성 및 제조방법 면에서 무정형과도 확연히 다른 3가지 결정성 다형체의 형태로 존재할 수 있음을 밝혀냈다. 본 명세서에 기술되어 있는 이러한 신규한 3가지 결정성 다형체의 형태를 형태 I, 형태 II, 형태 III이라 칭한다. 이들 3가지 형태 중에서, 형태 I이 가장 안정하다.
따라서, 본 발명은 "d" 간격 및 상대 강도("RI")로 표현되는 하기의 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 I의 (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 I을 제공한다.
d 간격(±0.04) RI
6.104.634.103.693.05 중간중간광범위함광범위함광범위함
본 발명은 또한 "d" 간격 및 상대 강도("RI")(S=강함, M=중간, W=약함, V=매우, D=분산, 예를 들면, VWD는 매우 약한 분산)로 표현되는 하기의 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 I의 (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 I을 제공한다.
"d" 간격 상대 강도
22.1412.2711.3710.358.857.907.526.776.105.825.635.525.415.174.954.844.634.544.424.29 VWDVWDMVWDMVWDWWMMMMMWVSMMMSVWD
"d" 간격 상대 강도
4.234.104.023.983.863.823.763.693.633.473.453.363.303.243.213.173.143.052.992.952.902.872.842.772.722.672.652.612.582.522.482.442.412.352.342.282.26 WDWWDMWWWWWMWDWVWVWDWDVWDVWDWVWDVWDVWDVWDVWDVWDWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWD
본 발명은 또한 결정성 다형체 형태 I을 함유하는 약제학적 조성물, 이들 결정성 다형체를 사용하여 진균 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
도면에 대한 간단한 설명
도 1은 결정성 다형체 형태 I의 특징적인 x선 분말 회절 패턴[세로축: 강도(CPS, 카운트(제곱근); 가로축: 2θ(°)]를 나타낸다.
도 2는 다형체 형태 II의 특징적인 x선 분말 회절 패턴[세로축: 강도(CPS, 카운트(제곱근); 가로축: 2θ(°)]를 나타낸다; x선 회절은 형태 II가 부분적으로 무정형임을 나타낸다.
도 3은 결정성 다형체 형태 III의 특징적인 x선 분말 회절 패턴[세로축: 강도(CPS, 카운트(제곱근); 가로축: 2θ(°)]를 나타낸다.
도 4는 브롬화칼륨 펠렛으로서의 결정성 다형체 형태 I의 특징적인 적외선 스펙트럼[세로축: 투과율(%); 가로축: 파수(cm-1)]을 나타낸다.
도 5는 브롬화칼륨 펠렛으로서의 결정성 다형체 형태 II의 특징적인 적외선 스펙트럼[세로축: 투과율(%); 가로축: 파수(cm-1)]을 나타낸다.
도 6은 브롬화칼륨 펠렛으로서의 결정성 다형체 형태 III의 특징적인 적외선 스펙트럼[세로축: 투과율(%); 가로축: 파수(cm-1)]을 나타낸다.
도 7은 결정성 다형체 형태 I의 특징적인 시차 주사 열량 측정 서모그램[듀퐁(DuPont) 2100으로 측정: 질소 대기하에 열 분석; 10℃/분의 스캔 속도; 단일 흡열 개시 온도 약 166℃; 세로축: 열류량(cal/초/g); 가로축: 온도(℃)]을 나타낸다.
도 8은 결정성 다형체 형태 II의 특징적인 시차 주사 열량 측정 서모그램[듀퐁 2100으로 측정: 질소 대기하에 열 분석; 10℃/분의 스캔 속도; 흡열 개시 온도 약 26℃; 흡열 개시 온도 약 90℃; 발열 개시 온도 약 113℃; 흡열 개시 온도 약 163℃; 세로축: 열류량(cal/초/g); 가로축: 온도(℃)]을 나타낸다.
도 9는 결정성 다형체 형태 III의 특징적인 시차 주사 열량 측정 서모그램[듀퐁 2100으로 측정: 질소 대기하에 열 분석; 10℃/분의 스캔 속도; 흡열 개시 온도 약 98℃; 발열 개시 온도 약 114℃; 흡열 개시 온도 약 168℃; 세로축: 열류량(cal/초/g); 가로축: 온도(℃)]을 나타낸다.
도 10은 결정성 다형체 형태 I, II 및 III의 특징적인1H NMR 스펙트럼[내부 표준 물질로서 TMS를 사용하여 400MHz에서 CDCl3에 대해 Vvarian XL400으로 측정]을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 I은 선행 기술에 따르는 이의 무정형과 비교하여, 낮은 불순물 함량 및 보다 균일한 제품 품질, 즉 보다 균일한 색상, 용해율, 취급 용이성 및 장기간에 걸친 안정성을 포함한 보다 균일한 물리학적 특성과 같은 잇점을 갖는 항진균성 약제를 제공한다.
형태 I, II 및 III으로 나타낸 화학식 I의 화합물의 3가지 결정성 다형체는 특징적인 x선 회절 패턴(도 1 내지 3 참조), 특징적인 적외선 스펙트럼(도 4 내지 6 참조) 및 특징적인 시차 주사 열량 측정(DSL) 서모그램(도 7 내지 9 참조)을 조사함으로써 용이하게 분간할 수 있다. 가장 안정한 형태인 형태 I은 통상의 저장 조건(15 내지 30℃, 빛 차단) 또는 하기의 변형 조건들하에서도 다른 형태로 전환되지 않는다:
150℃에서 2시간
75℃에서 6주
주위 온도, 97% 상대 습도하에서 2분
40℃, 75% 상대 습도하에서 6주
도 8 및 9에 제시되어 있는 DSC 서모그램은 형태 II 및 형태 III이 100 내지 125℃의 온도에서 열에 의해 보다 안정한 형태 I로 전환됨을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체 형태 I의 특징적인 물리-화학적 데이타가 표 3에 요약되어 있다.
화학식 I의 화합물의 결정성 다형체 형태 I의 특징적인 물리-화학적 데이타
융점 164 내지 165℃1
물리적인 외관 흰색 내지 회백색 분말
비선광도 [α]25 D= -29.4°2
X선 분말 회절 패턴 도 1 및 표 2 참조
시차 주사 열량 측정 서모그램 도 7 참조
양성자 NMR 스펙트럼 도 10 참조
1USP Class Ia 과정을 사용하여 융점 측정
2농도 : 10㎎/메탄올 ㎖
본 발명의 화합물인 결정성 다형체 형태 I에서의 이러한 고유의 잇점들은 모두 화학식 I의 항진균성 약제를 함유하는 약제학적 제품을 개발 및 시용판매하는데 있어서 유용하다.
화합물의 결정성 다형체 형태 I은 아세토니트릴, 물과 1.5:1 내지 1:1.5, 바람직하게는 약 1:1의 용적/용적(v/v) 비로 배합된 메탄올 및 물과 1.5:1 내지 1:1.5, 바람직하게는 약 1:1의 v/v 비로 배합된 이소프로필과 같은 용매계를 사용하여 화학식 I의 화합물(유리 기재로서)을 결정화함으로써 형성할 수 있다. 용매 또는 용매계는 통상적으로 환류처리하여 교반하면서 60 내지 40℃로 서서히 냉각시킨 다음, 1/2 내지 1시간 동안 계속 교반하면서 실온(20 내지 25℃) 또는 심지어 0℃(아세토니트릴 사용)로 서서히 냉각시킨다. 화합물의 결정성 다형체 형태 II는 1.5:1 내지 1:1.5, 바람직하게는 약 1:1의 v/v 비의 아세톤-물 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매계를 사용하여 화학식 I의 화합물(유리 기재로서)을 결정화함으로써 형성할 수 있다. 메틸렌 클로라이드로부터 수득된 형태 III의 생성물은 또한 약간의 무정형을 함유한다. 용매 또는 용매계는 통상적으로 환류처리한 다음 교반하지 않고 실온(20 내지 25℃)으로 서서히 냉각시킨다. 형태 III의 화합물의 결정성 다형태는 화학식 I의 화합물(유리 기재로서)을 비등 메탄올과 같은 용매계에 가하여 생성된 용액을 교반하지 않고 실온으로 냉각시킴으로써 형성할 수 있다.
브롬화칼륨 펠렛의 형태를 취하는 결정성 다형체 형태 I의 적외선 스펙트럼은 하기의 피크에 의해 특징지워진다:
주파수(cm-1) : 3118, 3055, 2967, 2935, 2876, 2830, 1700, 1687, 1616, 1551, 1511, 1451, 1394, 1272, 1234, 1136, 1017, 964, 943, 824, 737, 681, 664.
브롬화칼륨 펠렛의 형태를 취하는 결정성 다형체 형태 II의 전체 적외선 스펙트럼은 하기의 피크에 의해 특징지워진다:
주파수(cm-1) : 3121, 3066, 2969, 2934, 2874, 2827, 1691, 1616, 1598, 1554, 1512, 1501, 1452, 1420, 1394, 1328, 1297, 1272, 1230, 1186, 1137, 1101, 1075, 1056, 1039, 1027, 965, 943, 915, 849, 824, 786, 738, 680, 660, 584, 545, 537.
브롬화칼륨 펠렛의 형태를 취하는 결정성 다형체 형태 III의 전체 적외선 스펙트럼은 하기의 피크에 의해 특징지워진다:
주파수(cm-1) : 3120, 3072, 3054, 2971, 2939, 2874, 2832, 1699, 1616, 1598, 1557, 1512, 1396, 1271, 1231, 1136, 1101, 1075, 1027, 953, 913, 824, 787, 737, 682, 659.
적외선 스펙트럼은 매트슨 갤럭시(Mattson Galaxy) 6021 FTIR 분광계를 사용하여 수득한다. 브롬화칼륨 펠렛은 문헌(참조; USP Procedure 〈197K〉, U.S. Pharmacopeia, National Formulary, USP XXIII, NF XVIII)에 따라 제조한다.
x선 분말 회절 패턴은 필립스 APD3720 자동 회절계 시스템(모델 PW 1800)을 사용하여 측정한다. 방사선 공급원은 구리(K-알파) 및 45KV, 40mA에서 작동되는 필립스 XRG 3100 x선 발생기에 연결된 긴 미세 초점 튜브(long fine focus tube)이다. 인취각도(take-off angle)는 6°이며, 흑연 모노크로메터를 사용한다. 섬광 검출기를 사용하며, 데이타는 초당 0.025°의 스캔 속도, 0.010의 스텝 크기 및 °당 40초의 스텝 시간을 사용하여 수득한다.
하기의 특징적인 "d" 간격 및 상대 강도("RI")로 표현되는 데스카보닐에톡시로라타딘 다형체 형태 I에 대한 특유의 x선 분말 회절 패턴이 하기에 제시되어 있다.
d 간격(±0.04) RI
6.104.634.103.693.05 중간중간광범위함광범위함광범위함
"d" 간격 및 상대 강도("RI", 앞서 정의한 바와 같은 V, M, W, V 및 D로 나타냄)로 표현되는 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체에 대한 보다 전반적인 x선 분말 회절 패턴이 하기 표 5에 제시되어 있다.
"d" 간격 상대 강도
22.1412.2711.3710.358.857.907.526.776.105.825.635.525.415.174.954.844.634.544.424.294.234.104.023.983.863.823.763.693.633.473.453.363.303.243.21 VWDVWDMVWDMVWDWWMMMMMWVSMMMSVWDWDWWDMWWWWWMWDWVWVWDWD
"d" 간격 상대 강도
3.173.143.052.992.952.902.872.842.772.722.672.652.612.582.522.482.442.412.352.342.282.26 VWDVWDWVWDVWDVWDVWDVWDVWDWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWD
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 II는 "d" 간격 및 상대 강도("RI")로 표현되는 하기의 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
d 간격(±0.04) RI
20.0513.84 중간강함
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 II는 "d" 간격 및 상대 강도("RI")(S=강함, M=중간, W=약함, V=매우, D=분산, 예를 들면, VWD=매우 약한 분산)로 표현되는 하기의 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
"d" 간격 상대 강도
20.0513.849,446.905.755.284.753.853.43 MSMVWDWDVWDVWDVWDVWD
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 III은 "d" 간격 및 상대 강도("RI")로 표현되는 하기의 x선 분말 회절 패턴를 특징으로 한다.
d 간격(±0.04) RI
28.6914.4510.597.276.594.14 강함강함강함광범위함광범위함중간
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 III은 "d" 간격 및 상대 강도("RI")(S=강함, M=중간, W=약함, V=매우, D=분산, 예를 들면, VWD=매우 약한 분산)로 표현되는 하기의 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
"d" 간격 상대 강도
28.6922.5114.4511.4410.599.659.418.887.907.547.276.826.596.135.825.645.575.395.295.175.054.944.84 SVWDSVWSWWWMVWWVWDWVWDWWWMSVWDWWW
"d" 간격 상대 강도
4.724.524.454.384.344.284.144.033.973.873.773.663.583.533.473.443.393.363.293.253.153.123.102.992.942.852.812.782.762.722.712.692.642.582.532.502.422.402.362.352.322.26 MWVWVWDVVWMWWVWVWDWDVSMWDWDWDWDWWVWDVWDWDVWDVWDWDWDWDWDVWDVWDVWDVWDVWDWDVWDVWDVWDWDWDVWDVWD
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 항진균 유효량의 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체 뿐만 아니라 고체 또는 액체일 수 있는 약제학적으로 허용되는 불활성 담체를 함유할 수 있다. 고체 형태의 조성물은 산제, 정제, 분산가능한 입제, 캡슐제, 샤쉐제 및 좌제를 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 방향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있으며, 이는 캡슐화제일 수도 있다. 산제에서, 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 상태로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 필요한 결합 특성을 갖는 적절한 분량의 담체와 혼합하여 바람직한 형태 및 크기로 압축한다. 산제 및 정제는 바람직하게는 약 5 내지 약 20%의 활성 성분을 함유한다. 적절한 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. "조성물"이라는 용어는 활성 성분(다른 담체를 함유하거나 함유하지 않음)이 담체에 의해 둘러싸여 이와 결합되어 있는 캡슐제를 제공하는 담체로서 캡슐화제를 포함하는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 이해된다. 유사하게는, 샤쉐제가 포함된다. 정제, 산제, 샤쉐제 및 캡슐제를 경구 투여용으로 적합한 고체 제형으로서 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 융용시킨 다음 이에 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 그후, 용융된 균질 혼합물을 통상의 크기를 갖는 금형에 부어 냉각시켜 고화시킨다.
액체 형태의 제제에는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함된다. 이의 예로는 국소 투여용 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 물을 언급할 수 있다. 액체 제제는 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용매 중의 용액으로서 제형화시킬 수 있다. 경구 용도에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 가하고 경우에 따라 적절한 착색제, 방향제, 안정화제, 감미제, 가용화제 및 증점제를 부가함으로써 제조할 수 있다. 경구 용도로 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 즉 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 잘 공지된 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
비강 또는 안과 투여용으로 유용한 국소 제형을 고려할 수도 있다. 비강 투여에 적합한 국소 제형은 용액 또는 현탁액일 수 있다. 안과용 제형은 용액, 현탁액 또는 연고일 수 있다. 연고는 통상적으로 광유 및/또는 석유와 같은 친유성 담체를 함유한다. 안과 투여용 용액은 염화나트륨, pH를 조절하는 산 및/또는 염기, 정제수 및 방부제를 함유하며, 이는 통상적으로 질환이 개선될 때까지 손상된 피부에 매일 바를 수 있는 약제학적으로 허용되는 무독성 국소 담체를 함유할 수 있다.
국소 투여용의 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체의 항진균 유효량은, 통상적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 국소 담체를 함유하며 진균 감염이 치료될 때까지 피부의 손상 부위에 매일 바를 수 있는 총 약제학적 조성물의 0.1 내지 20중량%이다. 바람직한 양은 총 약제학적 조성물의 0.5 내지 10중량%이다.
경구 투여용의 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체의 항진균 유효량은 1회 용량 또는 수회 용량으로 약 1 내지 30㎎/일, 보다 바람직하게는 약 1 내지 20㎎/일, 가장 바람직하게는 약 1 내지 10㎎/일이다.
정맥내, 근육내 또는 피하에 주사되는 비경구 형태는 통상적으로 멸균 용액의 형태로 존재하며 등장성 용액을 제조하기 위해 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있다.
일반적으로, 항진균 용도로 사람에게 사용되는 비경구 용량은 약 0.25 내지 약 20㎎/체중㎏/일이 바람직하다.
항진균 용도를 위한 본 발명의 화합물의 정확한 양, 투여 빈도 및 투여 시기는 물론 환자의 성별, 연령 및 의학적 상태 뿐만 아니라 담당의에 의해 측정되는 항진균 감염의 중증도에 따라 다를 것이다.
일반적인 실험
본 발명의 화합물은 시판되는 출발 물질을 사용하여 하기의 실시예에 따라 제조한다.
용액에는 결정 형태가 존재하지 않기 때문에 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체 및 무정형의 물리화학적 용액 특성, 즉1H NMR 스펙트럼, 자외선 스펙트럼 및 비선광도는 동일하다. 도 10에 제시되어 있는1H NMR은 화학식 I의 화합물의 구조와 일치한다. 25℃에서 나트륨의 D라인에서 측정한 비선광도는 -29.4이다.
실시예 1
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 I의 제조
국제 특허 공보 제WO 95/17407호(1995년 6월 29일자로 공개)의 실시예 32에 따라 제조된 조 생성물 164g을 환류 메탄올(1.64ℓ)에 용해시킨다. 가열한 용액을 셀리트 패드를 통해 여과하고 다시 환류시켜 가온한다. 환류 온도를 유지하면서, 용액에 물(984㎖)을 가한다. 용액을 약 45℃로 서서히 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 서서히 냉각시켜 1시간 더 교반한다. 형성된 고체를 여과하여 수거하고 냉각 메탄올-물(1:1, 약 524㎖)로 세척한다. 그후, 생성물을 오븐에서 건조(45℃, 29psi 진공, 24시간)하여, 백색 결정 156.5g을 수득한다.
실시예 2
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 I의 제조
실시예 1에 따라 제조된 조 출발 물질 2g을 환류 이소프로필 알콜(20㎖)에 용해시킨다. 환류 온도를 유지하면서, 이들 용액에 물(20㎖)을 가한다. 용액을 약 63℃로 서서히 냉각시키면 결정화 반응이 일어난다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음 실온으로 서서히 냉각시켜 1시간 더 교반한다. 형성된 고체를 여과하여 수거한다. 그후, 생성물을 통기성 오븐에서 건조(45℃, 24시간)하여, 백색 고체를 수득한다.
실시예 3
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 I의 제조
실시예 1에 따라 제조된 조 출발 물질 5g을 환류 아세토니트릴(100㎖)에 용해시킨다. 용액을 약 50℃로 서서히 냉각시키면 결정화 반응이 일어난다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 0℃로 서서히 냉각시켜 30분 더 교반한다. 형성된 고체를 여과하여 수거하고 냉각 아세토니트릴(25㎖)로 세척한다. 그후, 생성물을 오븐에서 건조(40℃, 29psi 진공, 12시간)하여, 백색 결정 3.9g을 수득한다.
실시예 4
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 II의 제조
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 조 출발 물질 약 1g을 환류 아세톤(10㎖)에 용해시킨다. 환류 온도를 유지하면서, 상기 혼합물에 물(3㎖)을 가한다. 생성된 황색 용액을 교반하지 않고 실온으로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과하여 수거하고 아세톤-물(1:1, 약 5㎖)로 세척한다. 그후, 생성물을 오븐에서 건조(45℃, 29psi, 24시간)하여, 백색 결정 0.63g을 수득한다.
실시예 5
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 결정성 다형체 형태 II의 제조
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 조 출발 물질 약 1g을 가열한 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시켜 퓨움 배출 후드에서 서서히 건조한다. 몇가지 무정형과 함께, 형태 II의 물질이 수득된다.
실시예 6
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 III의 제조
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 조 출발 물질 약 2g을 가열한 메탄올 10㎖에 용해시킨다. 생성된 용액을 교반하지 않고 퓨움 배출 후드에서 실온으로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과하여 수거한 다음 퓨움 배출 후드에서 건조한다.

Claims (5)

  1. "d" 간격 및 상대 강도("RI")로 표현되는 하기의 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 I의 (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 I.
    화학식 I
    d 간격(±0.04) RI 6.104.634.103.693.05 중간중간광범위함광범위함광범위함
  2. "d" 간격 및 상대 강도("RI")(S=강함, M=중간, W=약함, V=매우, D=분산)로 표현되는 하기의 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 I의 (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-시스)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-2,4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2-(S)-하이드록실프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정성 다형체 형태 I.
    "d" 간격 상대 강도 22.1412.2711.3710.358.857.907.526.776.105.825.635.525.415.174.954.844.634.544.424.294.234.104.023.983.863.823.763.693.633.473.453.363.303.243.21 VWDVWDMVWDMVWDWWMMMMMWVSMMMSVWDWDWWDMWWWWWMWDWVWVWDWD
    "d" 간격 상대 강도 3.173.143.052.992.952.902.872.842.772.722.672.652.612.582.522.482.442.412.352.342.282.26 VWDVWDWVWDVWDVWDVWDVWDVWDWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWDVWD
  3. 제1항에 있어서, 3118cm-1, 3055cm-1, 2967cm-1, 2935cm-1, 2876cm-1, 2830cm-1, 1700cm-1, 1687cm-1, 1616cm-1, 1551cm-1, 1511cm-1, 1451cm-1, 1394cm-1, 1272cm-1, 1234cm-1, 1136cm-1, 1017cm-1, 964cm-1, 943cm-1, 824cm-1, 737cm-1, 681cm-1, 664cm-1의 주파수 피크를 나타내는 결정성 다형체의 브롬화칼륨 펠렛에 대해 발생하는 적외선 스펙트럼이 추가로 특징인 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체.
  4. 항진균 유효량의 제1항의 결정성 다형체 형태 I 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 항진균 유효량의 제1항의 결정성 다형체 형태 I을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물의 진균 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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