RU2197485C2 - Полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5h-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пир идина - Google Patents

Полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5h-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пир идина Download PDF

Info

Publication number
RU2197485C2
RU2197485C2 RU2000102669/04A RU2000102669A RU2197485C2 RU 2197485 C2 RU2197485 C2 RU 2197485C2 RU 2000102669/04 A RU2000102669/04 A RU 2000102669/04A RU 2000102669 A RU2000102669 A RU 2000102669A RU 2197485 C2 RU2197485 C2 RU 2197485C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vwd
polymorphic form
crystalline
descarbonyl
ethoxyl
Prior art date
Application number
RU2000102669/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000102669A (ru
Inventor
Дорис П. ШУМАХЕР (US)
Дорис П. ШУМАХЕР
Юнинг ЛИ (US)
Юнинг ЛИ
Лоренс Р. РОУГЕРС (US)
Лоренс Р. РОУГЕРС
Чарльз Дж. ЭКХАРТ (US)
Чарльз Дж. ЭКХАРТ
Нанешва С. СОВАНТ (US)
Нанешва С. СОВАНТ
Мхаель Б. МЕЙЧЕЛ (US)
Мхаель Б. МЕЙЧЕЛ
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25389724&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2197485(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн
Publication of RU2000102669A publication Critical patent/RU2000102669A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2197485C2 publication Critical patent/RU2197485C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллическим полиморфным формам 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина. Также описана фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способ лечения аллергических реакций у млекопитающего. Технический результат - получены новые кристаллические полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина с постоянными физическими свойствами. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил.

Description

Предпосылки к созданию изобретения
Данное изобретение относится к кристаллическим полиморфным формам 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина (или в дальнейшем "дезкарбонилэтоксилоратадина"), представленного формулой I:
Figure 00000002

к фармацевтическим составам, содержащим такие полиморфные формы, и способам применения таких полиморфных форм для лечения аллергических реакций у млекопитающих.
Патент США 4,659,716 раскрывает дезкарбонилэтоксилоратадин, обладающий антигистаминными свойствами без существенного седативного эффекта. Этот патент США раскрывает также способы получения дезкарбонилэтоксилоратадина и применения его для лечения аллергических реакций у млекопитающих.
Для того чтобы приготовить фармацевтические составы, содержащие дезкарбонилэтоксилоратадин, пригодные для введения млекопитающим в соответствии с жесткими требованиями регистрации в системе здравоохранения США и в организациях международного здравоохранения, например, в соответствии с требованиями Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA, Food and Drug Administration), предъявляемыми к действующим нормам промышленного производства (Good Manufacturing Practices, GMP), необходимо получить дезкарбонилэтоксилоратадин в возможно более чистой форме, особенно в форме с постоянными физическими свойствами.
Краткое содержание изобретения
Заявители нашли, что дезкарбонилэтоксилоратадин может существовать в форме двух различных кристаллических полиморфных форм, причем каждая имеет различные физические свойства.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает кристаллическую полиморфную форму 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 2 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) примерно при:
Параметр d (±0.04) - ОИ
9.04 - Слабая
6.42 - Слабая
5.67 - Слабая
5.02 - Слабая
3.58 - Слабая
Данное изобретение обеспечивает также кристаллическую полиморфную форму 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 2 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, в значительной мере свободной от полиморфной формы 2 и имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
9.04 - W
7.24 - М
7.11 - VWD
6.69 - М
6.42 - W
6.02 - W
5.84 - VW
5.67 - W
5.02 - W
4.73 - М
4.54 - W
4.48 - W
4.40 - М
4.29 - WD
4.25 - W
4.18 - VS
3.72 - W
3.68 - W
3.63 - W
3.58 - W
3.52 - M
3.45 - W
3.37 - S
3.23 - W
3.19 - M
3.14 - VWD
3.10 - VWD
3.04 - M
2.99 - VWD
2.93 - VWD
2.87 - VWD
2.84 - W
2.79 - VWD
2.73 - VWD
2.70 - VWD
2.65 - W
2.57 - VWD
2.56 - VWD
2.55 - VWD
2.51 - VWD
2.48 - VWD
2.47 - VWD
2.44 - VWD
2.42 - WD
2.37 - VWD
2.34 - WD
2.32 - WD
2.29 - VWD
2.27 - W
Кроме того, данное изобретение обеспечивает кристаллическую полиморфную форму 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 1 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) примерно при:
Параметр d (±0.04) - ОИ
8.34 - Слабая
6.87 - Средняя
6.20 - Средняя
4.90 - Средняя
Данное изобретение обеспечивает также кристаллическую полиморфную форму 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 1 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
8.34 - W
7.21 - W
6.87 - М
6.75 - М
6.20 - М
6.04 - М
5.91 - VW
4.90 - М
4.71 - М
4.64 - М
4.50 - WD
4.39 - VS
4.34 - S
4.19 - VWD
4.08 - W
3.95 - S
3.84 - М
3.66 - S
3.52 - W
3.46 - W
3.45 - WD
3.39 - W
3.25 - S
3.18 - W
3.11 - W
3.07 - М
2.95 - W
2.88 - WD
2.81 - WD
2.79 - WD
2.72 - VW
2.59 - VW
2.51 - WD
2.45 - VWD
2.40 - VWD
2.38 - VWD
2.32 - VWD
2.30 - VWD
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде пленки в минеральном масле.
Фиг.2 представляет инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде пленки в минеральном масле.
Подробное описание изобретения
Выражение "полиморфная форма 1, в значительной мере свободная от полиморфной формы 2", как оно используется здесь, означает, что полиморфная форма 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, полученная по данному изобретению, содержит менее чем примерно 1% формы 2, что измерено с помощью инфракрасного спектрального анализа на ФПИК-спектрометре (инфракрасный спектрометр с преобразователем Фурье). Полиморфная форма 1, полученная в соответствии с примерами 1 и 2, не содержала формы 2 в количестве, определяемом с помощью спектрального анализа на ФПИК-спектрометре. Выражение "полиморфная форма 2, в значительной мере свободная от полиморфной формы 1", как оно используется здесь, означает, что полиморфная форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, полученная по данному изобретению, содержит менее чем примерно 15%, предпочтительно менее чем примерно 10% и более предпочтительно менее чем примерно 5-8% формы 1, что измерено с помощью инфракрасного спектрального анализа на ФПИК-спектрометре.
Дезкарбоксилоратин, полученный, как описано в патенте США 4,659,716, был выделен в виде соли с уксусной кислотой (пример III) и в виде смеси полиморфных форм свободного основания из гексана (см. примеры V и VI).
Мы нашли, что дезкарбонилэтоксилоратадин существует в виде смеси полиморфных форм. Такая смесь может привести к получению дезкарбонилэтоксилоратадинсодержащего продукта, который будет существовать в виде изменяющейся смеси переменного состава (т.е. с изменяющимся процентным составом полиморфных форм), имеющего непостоянные физические свойства, что неприемлемо с точки зрения строгих требований для установленных норм промышленного производства.
Заявители нашли специфические растворители и экспериментальные условия, которые позволяют производить две заметно отличающиеся кристаллические полиморфные формы дезкарбонилэтоксилоратадина, обеспечивая тем самым коммерческое производство соответствующего фармацевтического продукта, имеющего постоянные физические свойства.
В ходе получения чистых кристаллических полиморфных форм дезкарбонилэтоксилоратадина для использования в фармацевтических составах, приготовленных в соответствии со строгими регламентациями для действующих норм промышленного производства, заявители испытали большое количество растворителей, большая часть из которых позволяла получать только смеси полиморфных форм. Неожиданно было обнаружено, что одни спирты, например, гексанол и метанол, давали 100%-ную полиморфную форму 1, а другие, например, 3-метил-1-бутанол и циклогексанол, позволяли получить значительные количества формы 2. Хлорсодержащие растворители, например, дихлорметан, давали форму 1, в значительной мере свободную от формы 2, но получаемые соединения обесцвечивались. Растворители из класса простых эфиров, такие, как диоксан, позволяли получить форму 1, в значительной степени свободную от формы 2, другие алкановые простые эфиры, например, диизопропиловый эфир, давали форму 1 со значительными количествами формы 2, а ди-н-бутиловый простой эфир способствовал образованию формы 2. Кетоны, такие, как метилизобутилкетон, позволяли получить кристаллическую полиморфную форму 1, в значительной мере свободную от формы 2, а метилбутилкетон способствовал образованию формы 1 и формы 2 в соотношении 8: 1. Применение метилизобутилкетона является предпочтительным для получения кристаллической полиморфной формы 1, в значительной мере свободной от формы 2.
Было показано, что только этилацетат и ди-н-бутиловый простой эфир способствуют образованию кристаллической полиморфной формы 2, в значительной мере свободной от формы 1. Применение ди-н-бутилового простого эфира предпочтительнее для получения кристаллической формы 2, в значительной мере свободной от формы 1.
Инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, записанный для пленки в минеральном масле, характеризуется следующими характеристическими полосами (в обратных сантиметрах), отсутствующими в чистой полиморфной форме 2 и находящимися примерно при: частота, см-1: 3303; 1290; 803; 780.
Более полный инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, записанный для пленки в минеральном масле, характеризуется следующими характеристическими полосами (в обратных сантиметрах), отсутствующими в чистой полиморфной форме 2 и находящимися примерно при: частота, см-1: 3303; 3052; 3012; 1636; 1586; 1566; 1357; 1331; 1290; 1273; 1249; 1231; 1219; 1201; 1190; 1177; 1142; 1119; 1100; 1086; 1057; 1029; 1008; 987; 946; 934; 906; 882; 873; 847; 816; 803; 780; 767; 726; 703; 681; 642; 572; 549; 530; 520; 498; 490; 449.
Инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, записанный для пленки в минеральном масле, характеризуется следующими характеристическими полосами (в обратных сантиметрах), отсутствующими в чистой полиморфной форме 1 и находящимися примерно при: частота, см-1: 3326; 1153; 1133; 795; 771; 655.
Более полный инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, записанный для пленки в минеральном масле, характеризуется следующими характеристическими полосами (в обратных сантиметрах), отсутствующими в чистой полиморфной форме 2 и находящимися примерно при: частота, см-1: 3326; 3304; 3052; 3015; 1635; 1586; 1569; 1558; 1479; 1456; 1437; 1420; 1398; 1383; 1328; 1301; 1282; 1265; 1250; 1199; 1174; 1153; 1133; 1118; 1089; 1010; 977; 951; 915; 887; 868; 846; 816; 795; 781; 771; 730; 707; 688; 655; 623; 570; 550; 528; 515; 493; 476; 447.
Эти инфракрасные спектры для пленок в минеральном масле записаны на ФПИК-спектрометре модели 6021 фирмы Маттсон Гэлекси. Готовили пленки в минеральном масле и помещали их между пластинами хлористого натрия или бромистого калия в соответствии с методикой Фармакопеи США (197М). Смотри также "Эксперименты по методам инфракрасной спектроскопии", R.W. Hannah, J.C. Swinehart, издательство Корпорации Перкин-Элмер, сентябрь 1974 г., стр. 6-1-6-6. Спектральные данные представлены в виде полос поглощения в интервале от примерно 3370 до 3250 см-1. Площади полос поглощения при 3326±1 см-1 (форма 2) и при 3303±1 см-1 (форма 1) интегрировали для того, чтобы получить соотношение формы 2 и формы 1.
Измерения кристаллических решеток с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу проводили с использованием автоматизированной дифрактометрической системы фирмы Филипс APD3720 (модель PW 1800). Источником радиации служила медь (К-альфа) и длинная трубка с тонкой фокусировкой, соединенная с рентгеновским генератором фирмы Филипс XRG 3100, действующим при 45 кВ и 40 мА. Угол ввода составил 6 градусов, использовали графитный монохроматор. Применяли сцинтилляционный детектор, данные получали со скоростью сканирования 0.025 градусов в секунду, шаговой величиной 0.010 и шаговым временем 40 секунд на градус.
Данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу, характерные для кристаллической решетки полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ), приведены ниже.
Параметр d (±0.04) - ОИ
9.04 - Слабая
6.42 - Слабая
5.67 - Слабая
5.02 - Слабая
3.58 - Слабая
Более подробные данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу для кристаллической решетки кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ)) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)], приведены ниже.
Параметр d - ОИ
9.04 - W
7.24 - М
7.11 - VWD
6.69 - М
6.42 - W
6.02 - W
5.84 - VW
5.67 - W
5.02 - W
4.73 - М
4.54 - W
4.48 - W
4.40 - М
4.29 - WD
4.25 - W
4.18 - VS
3.72 - W
3.68 - W
3.63 - W
3.58 - W
3.52 - М
3.45 - W
3.37 - S
3.23 - W
3.19 - М
3.14 - VWD
3.10 - VWD
3.04 - М
2.99 - VWD
2.93 - VWD
2.87 - VWD
2.84 - W
2.79 - VWD
2.73 - VWD
2.70 - VWD
2.65 - W
2.57 - VWD
2.56 - VWD
2.55 - VWD
2.51 - VWD
2.48 - VWD
2.47 - VWD
2.44 - VWD
2.42 - WD
2.37 - VWD
2.34 - WD
2.32 - WD
2.29 - VWD
2.27 - W
Данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу, характерные для кристаллической решетки полиморфной формы 2, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ), приведены ниже.
Параметр d (±0.04) - ОИ
8.34 - Слабая
6.87 - Средняя
6.30 - Средняя
4.90 - Средняя
Более подробные данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу для кристаллической решетки кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ)) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)], приведены ниже.
Параметр d - ОИ
8.34 - W
7.21 - W
6.87 - М
6.75 - М
6.20 - М
6.04 - М
5.91 - VW
4.90 - М
4.71 - М
4.64 - М
4.50 - WD
4.39 - VS
4.34 - S
4.19 - VWD
4.08 - W
3.95 - S
3.84 - M
3.66 - S
3.52 - W
3.46 - W
3.45 - WD
3.39 - W
3.25 - S
3.18 - W
3.11 - W
3.07 - M
2.95 - W
2.88 - WD
2.81 - WD
2.79 - WD
2.72 - VW
2.59 - VW
2.51 - WD
2.45 - VWD
2.40 - VWD
2.38 - VWD
2.32 - VWD
2.30 - VWD
Фармацевтические составы
Фармацевтические составы по изобретению, помимо антиаллергического эффективного количества кристаллической полиморфной формы 1 или 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в качестве активного ингредиента, могут содержать инертные фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы составов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки или суппозитории. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые могут действовать так же как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие агенты, связующие или дезинтегрирующие агенты таблеток; это также может быть инкапсулирующий материал. В порошках носитель является мелко раздробленным твердым веществом, которое смешано с мелко раздробленным активным соединением. В таблетке активное соединение смешивается в соответствующих соотношениях с носителем, обладающим связующими свойствами, и прессуется для придания определенной формы и размера. Порошки и таблетки содержат предпочтительно от примерно 5% до примерно 20% активного ингредиента. Подходящими твердьми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Предполагается, что термин "составы" включает композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, что приводит к получению капсулы, в которой активный компонент (с другими носителями или без них) окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Подобным образом заполняются облатки. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут применяться в виде твердых лекарственных форм, пригодных для перорального применения.
Для получения суппозиториев низкоплавкий воск, такой, как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, предварительно расплавляют, и активный ингредиент диспергируют в нем путем перемешивания до гомогенного состояния. Затем расплавленную смесь выливают в пресс-форму, дают охладиться и затвердеть.
Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера может быть приведена вода или воднопропиленгликолевые растворы для местного применения. Жидкие препараты могут также быть приготовлены в виде раствора в водном полиэтиленгликоле. Водные растворы, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены прибавлением активного компонента к воде и добавлением при необходимости соответствующих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов, подсластителей, солюбилизаторов и загустителей. Водные суспензии, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования мелко измельченного активного соединения в воде с добавлением вязкого материала, т.е. природных или синтетических камедей, смол, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы в натриевой форме либо других хорошо известных суспендирующих агентов.
Предполагаются также лекарственные формы для местного применения, используемые для назального или офтальмологического введения. Лекарственная форма для местного применения, пригодная для назального введения, может быть раствором или суспензией. Офтальмологические лекарственные формы могут быть в виде растворов, суспензий или мазей. Мази обычно содержат липофильные носители, такие, как минеральное масло и/или вазелин. Растворы для офтальмологического применения могут содержать хлорид натрия, кислоту и/или основание для поддержания рН, а также очищенную воду и консерванты.
Антиаллергическое эффективное количество полиморфной формы 1 или формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина для местного применения изменяется от 0.1% до 5% весовых от общего фармацевтического состава.
Антиаллергическое эффективное количество полиморфной формы 1 или формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина для перорального введения изменяется от 1 до 50 мг/день, предпочтительно примерно от 2.5 до 20 мг/день и более предпочтительно от примерно 5 до 10 мг/день в одной или в нескольких дозах. Наиболее предпочтительным количеством является 5.0 мг однократно.
Разумеется, точные дозировки и дозовые режимы могут изменяться в зависимости от потребностей пациентов (например, в зависимости от пола, возраста), а также тяжести аллергических реакций, подлежащих лечению. Определение соответствующей дозы и дозового режима для каждого пациента будет являться прерогативой лечащего врача.
Полиморфная форма 1 или форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина обладает антигистаминными свойствами. Эти антигистаминные свойства продемонстрированы на стандартных животных моделях, таких, как предотвращение индуцированной гистамином летальности у морских свинок. Антигистаминная активность формы 1 и формы 2 продемонстрирована также на обезьяньей модели.
Пример 1
Получение полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина
К раствору 60.0 кг гидроксида калия в чешуйках в 200 л промышленного этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом, прибавляли 50.0 кг лоратадина (от фирмы Шеринг Корпорэйшн, Кенилуорт, штат Нью-Джерси, смотри также патент США 4,282,233). Полученную таким образом смесь нагревали при кипении в течение 3 часов и прибавляли 150 л воды. Образовавшуюся смесь перегоняли при атмосферном давлении до тех пор, пока температура не достигла 108oС. Смесь охлаждали до 68oС и прибавляли 150 л метилизобутилкетона (МИБК), затем смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ. Органический слой отделяли и промывали водой при 80oС до рН 9 отделяемого водного слоя. От органического слоя отгоняли при атмосферном давлении 50 л МИБК, оставшийся органический слой охлаждали в течение 1 часа до примерно 0oС. Образовавшийся кристаллический продукт отделяли путем центрифугирования, промывали при комнатной температуре МИБК (2х12 л) и сушили в центрифуге при высокой скорости. Полученный таким образом продукт сушили при 60oС в течение 6 часов, получая 29.05 кг полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества, т. пл. 156.8-157.7oС. Структура названного в заглавии соединения была подтверждена сравнением его ИК-спектра и ЯМР-спектра со спектрами стандартного образца.
Пример 2
Получение полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина
Лоратадин (45 кг, 117 моль) примерно в 180 л этанола, содержащего избыток гидроксида калия (примерно 40.5 кг), нагревали при кипении в течение примерно 5 часов до завершения гидролиза карбаматной группы (см. также пример VI в патенте США 4,659,716). Теплую реакционную смесь разбавляли примерно 135 л воды и перегоняли при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигла 105-110oС. Затем реакционную смесь охлаждали до 50-70oС, разбавляли примерно 135 л метилизобутилкетона (МИБК), полученную таким образом смесь снова нагревали до 80-90oС для того, чтобы полностью растворить твердое вещество. Водный слой отделяли, слой, содержащий МИБК, дополнительно промывали водой до рН 6-9 в промывном водном слое.
Затем слой, содержащий МИБК, концентрировали при атмосферном давлении и медленно охлаждали до-5-0oС в то время, как дезкарбонилэтоксилоратадин медленно кристаллизовался. Сырой дезкарбонилэтоксилоратадин отделяли фильтрованием, промывали МИБК и сушили примерно при 60oС, получая около 33.5 кг (92% теории) неочищенного дезкарбонилэтоксилоратадина, который может быть использован на следующей стадии в виде влажного осадка.
Сырой дезкарбонилэтоксилоратадин (33.6 кг, 108 моль) растворяли примерно в 135 л нагретого до 85-95oС МИБК, от полученной смеси отгоняли при атмосферном давлении примерно 50 л МИБК. Полученный таким образом раствор затем медленно охлаждали до 15-22oС, выдерживали в течение примерно 1 часа, образовавшийся кристаллический осадок дезкарбонилэтоксилоратадина отделяли фильтрованием, промывали МИБК и сушили примерно при 80oС, получая 31 кг (выход 92%) полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества. Это бесцветное кристаллическое вещество содержало 100% формы 1 и не содержало определяемых по методу ФПИК-спектрометрии количеств формы 2.
Кристаллическую полиморфную форму 1 мелко измельчали с применением гидравлической мельницы и паковали в двойные полиэтиленовые пакеты в картонный барабан, закрытый металлическим обручем.
Пример 3
Альтернативные способы получения полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина
А. В колбу Эрленмейера на 50 мл прибавляли 3.3 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученного в соответствии с примером VI патента США 4,659,716) и метанол (3.5 мл). Полученную таким образом смесь нагревали до полного растворения осадка. Образовавшемуся прозрачному раствору давали медленно охладиться до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 4 часов. Полученный кристаллический продукт отделяли фильтрованием, промывали гексаном (10 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40oС в атмосфере азота в течение 24 часов, получая 2.77 г полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества (DSC 157.30).
Б. В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную мешалкой с мотором, термопарой и источником газообразного азота, прибавляли 10 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученного, как описано в примере IV патента США 4,659,716) и 60 мл МИБК. Полученную таким образом смесь нагревали до 105oС и выдерживали при этой температуре до полного растворения осадка. Полученный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры, давая возможность кристаллическому продукту выпасть из раствора. Образовавшуюся при этом смесь охлаждали до 5oС и поддерживали эту температуру в течение 1 часа. Твердое вещество отделяли путем фильтрования с помощью вакуума и промывали 2 объемами МИБК (охлажденного до 5oС). Твердое вещество сушили в сушильном шкафу при 50oС до тех пор, пока потеря при высушивании не составила 0.4% или менее. Получали 8.30 г полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина (100% по методу ФПИК-спектрометрии) в виде бесцветного кристаллического вещества.
Пример 4
Получение полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина
Раствор 366 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученный, как описано в примере VI патента США 4,659,716) в 3 л этилацетата нагревали при кипении; прибавляли 15 г угля марки Дарко для обесцвечивания и 25 г вспомогательного фильтрующего средства суперсел, полученную таким образом смесь дополнительно нагревали при кипении в течение 10 минут. Горячую смесь фильтровали через фильтрующий слой суперсел. Фильтрат концентрировали при повышенной температуре до объема 650 мл. Полученный таким образом концентрированный фильтрат быстро охлаждали до 0oС. Выделившийся осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили в сушильном шкафу с воздушной тягой при 55-60oС, получая 333.2 г полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества с т. пл. 154.0-155.5oС, содержащего 100% формы 2 по анализу методом ФПИК-спектрометрии.
Пример 5
Альтернативный способ получения полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина
В первую трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл ("первая колба"), снабженную мешалкой с мотором, термопарой и источником газообразного азота, прибавляли 10 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученного, как описано в примере VI патента США 4,659,716) и 150 мл простого ди-н-бутилового эфира. Полученную таким образом смесь нагревали до 100oС и выдерживали при этой температуре до полного растворения твердого вещества и образования прозрачного раствора. Во вторую трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл ("вторая колба"), снабженную так же, как первая колба, прибавляли 50 мл простого ди-н-бутилового эфира. Вторую колбу охлаждали до -50oС. Сифонную трубку соединяли с обеими колбами, и ее концы располагали ниже поверхности раствора в обеих колбах. В первой колбе создавали давление азота, достаточное для того, чтобы раствор из первой колбы переместить полностью во вторую колбу. Во второй колбе поддерживали температуру ниже -20oС, полученный таким образом мутный раствор во второй колбе перемешивали в течение 5 минут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием с помощью вакуума. Твердое вещество сушили в сушильном шкафу в атмосфере азота при комнатной температуре. Не допускали нагрева, чтобы предотвратить изменение окраски продукта. Получали 7 г полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде кристаллического вещества, которое содержало 92% (±5%) формы 2 по анализу методом ФПИК-спектрометрии.
Исследование стабильности кристаллической полиморфной формы 1
Образцы кристаллической полиморфной формы 1, полученной по данному изобретению, были подвергнуты исследованию стабильности при различных температурах (25, 30 и 40oС) и относительной влажности 60, 60 и 75%, соответственно. Для формы 1 и всех родственных соединений проводили анализы, включающие анализ физического состояния, рентгеноструктурный анализ, ФПИК-спектроскопию (идентичность), ФПИК-спектроскопию (полиморфное состояние) и определение рН. Никаких значительных отклонений (<1%) по сравнению с исходным образцом формы 1 и родственных соединений не обнаружено.

Claims (6)

1. Кристаллическая полиморфная форма 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободная от полиморфной формы 2 и охарактеризованная с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
9.04 - W
7.24 - М
7.11 - VWD
6.69 - М
6.42 - W
6.02 - W
5.84 - VW
5.67 - W
5.02 - W
4.73 - М
4.54 - W
4.48 - W
4.40 - М
4.29 - WD
4.25 - W
4.18 - VS
3.72 - W
3.68 - W
3.63 - W
3.58 - W
3.52 - М
3.45 - W
3.37 - S
3.23 - W
3.19 - М
3.14 - VWD
3.10 - VWD
3.04 - М
2.99 - VWD
2.93 - VWD
2.87 - VWD
2.84 - W
2.79 - VWD
2.73 - VWD
2.70 - VWD
2.65 - W
2.57 - VWD
2.56 - VWD
2.55 - VWD
2.51 - VWD
2.48 - VWD
2.47 - VWD
2.44 - VWD
2.42 - WD
2.37 - VWD
2.34 - WD
2.32 - WD
2.29 - VWD
2.27 - W
2. Кристаллическая полиморфная форма 1 дезкарбоксилоратадина по п. 1, дополнительно охарактеризованная с помощью инфракрасного спектра, полученного для пленки упомянутой полиморфной формы 1 в минеральном масле и содержащего следующие характеристические максимумы в обратных сантиметрах приблизительно при: частота, см-1: 3303; 1290; 803; 780.
3. Кристаллическая полиморфная форма 1 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 1, дополнительно охарактеризованная инфракрасным спектром полиморфной формы 1, полученным для пленки упомянутой полиморфной формы в минеральном масле и содержащим характеристические максимумы, выраженные в обратных сантиметрах, примерно при: частота, см-1: 3303; 3052; 3012; 1636; 1586; 1566; 1357; 1331; 1290; 1273; 1249; 1231; 1219; 1201; 1190; 1177; 1142; 1119; 1100; 1086; 1057; 1029; 1008; 987; 946; 934; 906; 882; 873; 847; 816; 803; 780; 767; 726; 703; 681; 642; 572; 549; 530; 520; 498; 490; 449.
4. Кристаллическая полиморфная форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободная от полиморфной формы 1 и охарактеризованная с помощью рентгеноструктурного анализа следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
8.34 - W
7.21 - W
6.87 - М
6.75 - М
6.20 - М
6.04 - М
5.91 - VW
4.90 - М
4.71 - М
4.64 - М
4.50 - WD
4.39 - VS
4.34 - S
4.19 - VWD
4.08 - W
3.95 - S
3.84 - М
3.66 - S
3.52 - W
3.46 - W
3.45 - WD
3.39 - W
3.25 - S
3.18 - W
3.11 - W
3.07 - М
2.95 - W
2.88 - WD
2.81 - WD
2.79 - WD
2.72 - VW
2.59 - VW
2.51 - WD
2.45 - VWD
2.40 - VWD
2.38 - VWD
2.32 - VWD
2.30 - VWD
5. Кристаллическая полиморфная форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 4, охарактеризованная дополнительно инфракрасным спектром, полученным для пленки упомянутой полиморфной формы 2 в минеральном масле и имеющим следующие характеристические максимумы, выраженные в обратных сантиметрах, примерно при: частота, см-1: 3326; 1153; 1133; 795; 771; 655.
6. Кристаллическая полиморфная форма 2 дезкарбоксилоратадина по п. 4, охарактеризованная дополнительно инфракрасным спектром, полученным для пленки упомянутой полиморфной формы 2 в минеральном масле и имеющим следующие характеристические максимумы, выраженные в обратных сантиметрах, примерно при: частота, см-1: 3326; 3304; 3052; 3015; 1635; 1586; 1569; 1558; 1479; 1456; 1437; 1420; 1398; 1383; 1328; 1301; 1282; 1265; 1250; 1199; 1174; 1153; 1133; 1118; 1089; 1010; 977; 951; 915; 887; 868; 846; 816; 795; 781; 771; 730; 707; 688; 655; 623; 570; 550; 528; 515; 493; 476; 447.
7. Фармацевтическая композиция, включающая антиаллергическое количество кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 1 или кристаллической полиморфной формы 2 и дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 4 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ лечения аллергических реакций у млекопитающих, отличающийся тем, что упомянутому млекопитающему вводят антиаллергически эффективное количество кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 1 или кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 4.
RU2000102669/04A 1997-07-02 1998-07-01 Полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5h-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пир идина RU2197485C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88676697A 1997-07-02 1997-07-02
US08/886,766 1997-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000102669A RU2000102669A (ru) 2001-10-27
RU2197485C2 true RU2197485C2 (ru) 2003-01-27

Family

ID=25389724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000102669/04A RU2197485C2 (ru) 1997-07-02 1998-07-01 Полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5h-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пир идина

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0993455B1 (ru)
JP (2) JP2002507991A (ru)
KR (1) KR20010014316A (ru)
CN (1) CN1261886A (ru)
AR (1) AR013161A1 (ru)
AT (1) ATE239010T1 (ru)
AU (1) AU734487B2 (ru)
BR (1) BR9811658A (ru)
CA (1) CA2294352C (ru)
CO (1) CO4940423A1 (ru)
DE (1) DE69814076T2 (ru)
ES (1) ES2197480T3 (ru)
HK (1) HK1024687A1 (ru)
HU (1) HUP0004308A3 (ru)
IL (1) IL133387A (ru)
MY (1) MY132943A (ru)
NO (1) NO996547L (ru)
NZ (1) NZ501417A (ru)
PE (1) PE86399A1 (ru)
PL (1) PL337712A1 (ru)
RU (1) RU2197485C2 (ru)
SK (1) SK185299A3 (ru)
TR (1) TR199903308T2 (ru)
UA (1) UA62976C2 (ru)
WO (1) WO1999001450A1 (ru)
ZA (1) ZA985783B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
AU2003262141A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Preperation of desloratatine
AU2003251974C1 (en) * 2002-08-05 2006-09-14 Sandoz Ag Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
US20040229896A1 (en) * 2003-03-12 2004-11-18 Toth Zoltan G. Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
WO2006003479A2 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 EGIS Gyógyszergyár Rt. New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide
CA2641668A1 (en) * 2005-11-17 2008-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Desloratadine crystalline forms mixtures having a low level of residual solvents
HU230417B1 (hu) * 2006-10-26 2016-05-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására
CA2687019A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition comprising desloratadine
EP2269586B1 (en) 2009-07-01 2011-09-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising desloratadine
WO2011141483A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Laboratorios Lesvi, S.L. Stable pharmaceutical formulations containing an antihistaminic
EP2727592A1 (en) 2012-11-05 2014-05-07 Kücükgüzel, Sükriye Güniz A combination of desloratadine and paracetamol
CN103755682A (zh) * 2013-12-30 2014-04-30 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种地氯雷他定新晶型及制备方法
CN108358892A (zh) * 2018-04-11 2018-08-03 常州方圆制药有限公司 一种地氯雷他定粗品的提纯方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985003707A1 (en) * 1984-02-15 1985-08-29 Schering Corporation 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3677842D1 (de) * 1985-05-13 1991-04-11 Schering Corp Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln.

Also Published As

Publication number Publication date
PL337712A1 (en) 2000-08-28
MY132943A (en) 2007-10-31
HUP0004308A2 (hu) 2001-10-28
AR013161A1 (es) 2000-12-13
KR20010014316A (ko) 2001-02-26
CN1261886A (zh) 2000-08-02
HUP0004308A3 (en) 2004-07-28
SK185299A3 (en) 2000-07-11
IL133387A (en) 2004-02-08
CO4940423A1 (es) 2000-07-24
IL133387A0 (en) 2001-04-30
JP2009242436A (ja) 2009-10-22
AU8271098A (en) 1999-01-25
AU734487B2 (en) 2001-06-14
CA2294352C (en) 2008-05-06
HK1024687A1 (en) 2000-10-20
DE69814076T2 (de) 2004-02-26
EP0993455B1 (en) 2003-05-02
WO1999001450A1 (en) 1999-01-14
CA2294352A1 (en) 1999-01-14
DE69814076D1 (de) 2003-06-05
NO996547L (no) 2000-03-01
TR199903308T2 (xx) 2000-11-21
NO996547D0 (no) 1999-12-29
ATE239010T1 (de) 2003-05-15
BR9811658A (pt) 2000-09-05
ES2197480T3 (es) 2004-01-01
UA62976C2 (en) 2004-01-15
EP0993455A1 (en) 2000-04-19
JP2002507991A (ja) 2002-03-12
NZ501417A (en) 2000-10-27
ZA985783B (en) 1999-01-19
PE86399A1 (es) 1999-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2197485C2 (ru) Полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5h-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пир идина
RU2081116C1 (ru) Моногидрат 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-он хлоргидрата и способ его получения
KR100626109B1 (ko) 항진균성 결정성 다형체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6506767B1 (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
RU2186778C2 (ru) Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б
US6730326B2 (en) Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
JPH11228571A (ja) 新規化合物
JP5142448B2 (ja) ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体
EP0893440A1 (en) Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0187251A2 (en) 1,4-Dihydropyridines; a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
KR19990023433A (ko) 결정 형태의 ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드
US6713481B1 (en) Crystalline antifungal polymorph
US20080261959A1 (en) Novel crystalline forms of (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y)-N-pentanoyl-N[2&#39;-(1H-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine
RU2198167C2 (ru) Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция
JP3158638B2 (ja) 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途
TW385250B (en) Treating agent for diseases due to infection with helicobacter
KR19980064288A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 iii 형)
EP1539161A1 (en) Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
KR19980064287A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형)
MX2007009229A (es) Metodos para realizar pravastatina de sodio.
MXPA00000133A (en) POLYMORPHS OF 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11- (4-PIPERIDYLIDENE) -5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1, 2-b]PYRIDINE
JP2006524214A (ja) ４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンハイドロジェンメシラートおよびその多形型体
CA2615842A1 (en) Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
RU2288917C2 (ru) Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение
CZ460399A3 (cs) Polymorfy 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4- piperidy!iden)-5Hbenzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040702