SK185299A3 - Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h- benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridine - Google Patents

Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h- benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridine Download PDF

Info

Publication number
SK185299A3
SK185299A3 SK1852-99A SK185299A SK185299A3 SK 185299 A3 SK185299 A3 SK 185299A3 SK 185299 A SK185299 A SK 185299A SK 185299 A3 SK185299 A3 SK 185299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
polymorphic form
vwd
descarbonylethoxyloratadine
characteristic peaks
crystalline
Prior art date
Application number
SK1852-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Doris P Schumacher
Junning Lee
Lawrence R Rogers
Charles G Eckhart
Naneshwar S Sawant
Michael B Mitchell
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25389724&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK185299(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SK185299A3 publication Critical patent/SK185299A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Polymorfy 8-chlór-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidén)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2b/pyridinu
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka kryštalických polymorfov 8-chlór-6,11-dihydro-1' piperidylidén)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridínu (ďalej sa bude používať označenie „deskarbonyletoxyloratadín“), ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom I:
(I) a ďalej sa týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich takéto polymorfý a spôsobov použitia takýchto polymorfov na liečenie alergických reakcií u cicavcov. Doterajší stav techniky
U.S. patent č. 4,659,716 uvádza deskarbonyletoxyloratadín, ktorý má antihistamínové vlastnosti a v podstate žiadne sedatívne vlastnosti. Tento U.S. patent tiež popisuje spôsob prípravy deskarbonyletoxyloratadínu a jeho použitia na liečenie alergických reakcií u cicavcov.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich deskarbonyletoxylora tadín na podávanie cicavcom v súlade s náročnými zdravotnými registračnými požiadavkami, ktoré majú americké a medzinárodné zdravotnícke registračné úrady, napríklad požiadavky Good Manufacturing Practices („GMP“), je potrebné vyrobiť deskarbonyletoxyloratadín v tiež čistej forme, zvlášť vo forme, ktorá má konštantné fyzikálne vlastnosti.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že deskarbonyletoxyloratadín môže existovať vo forme dvoch rozdielnych kryštalických polymorfov, pričom každý z nich má odlišné fyzikálne vlastnosti.
Tento vynález teda poskytuje kryštalickú polymorfnú formu 1 deskarbonyletoxyloratadínu, ktorá v podstate neobsahuje polymorfnú formu 2 a je charakterizovaná nasledujúcim rontgenovým práškovým difraktogramom, ktorý má
charakteristické vrcholy, vyjadrené v termínoch „d“ vzdialenosti a v intenzitách („Rl“): relatívnych
d vzdialenosť (± 0,04) Rl •
9,04 slabá
6,42 slabá
5,67 slabá
5,02 slabá
3,58 slabá
Tento vynález tiež poskytuje kryštalickú polymorfnú formu 1
deskarbonyletoxyloratadínu, v podstate bez polymorfnej formy 2 a charakterizovanou nasledujúcim rontgenovým práškovým difraktogramom v podstate bez polymorfnej formy 2 a majúci charakteristické vrcholy vyjadrené v termínoch „d vzdialenosti a relatívnej intenzity („Rl) (s = silná (strong), m = stredná (médium), w = slabá (weak), v = presná (very) a d = difúzna (diffuse)):
d vzdialenosť RI ----
“0754 W------
Λ24 Μ
-Zdl “VWD
ΊΜ------
W------
'W
5,84 ~VW-----
~5fi7 W
5752 W
C73 Μ
X54 “W
~^S W
VD “Μ'
4*20 “WD
Vf~ W
VJ5
3,72 W
3>δδ W
3,63 W
3,58 W
3^52 Μ
~φ(5 W
3,37 8
“373 W
ΊζϊΟ ΊνΙ
3,14 VWD
3j0 “VWD
3,04 Μ
ζ00 “VWD
~ξ§3 VWD
Ίξδ7 “VWD
~2fä W
2JS “VWD
“273 VWD
“270 vvVd
“2^5 W
^57 VWD
”ζ5δ VWD
“ξ55 “VWD
“2£1 “VWD
“2/ϊδ VWD
“2^7 “VWD
ΊξΤΪ VWD
“272 WD
“2Í37------- “VWD
“5734 “WD
“2/32 “WD
VWD
Ίζ27 W
Tento vynález tiež poskytuje kryštalickú polymorfnú formu 2 deskarbonyletoxyloratadínu, v podstate bez polymorfnej formy 1, charakterizovanú nasledujúcim rontgenovým práškovým difraktogramom majúcim charakteristické vrcholy vyjadrené v termínoch „d vzdialenosti a v relatívnych intenzitách („Rľ):
d vzdialenosť (± 0,04) Rl
8,34
6,87
6,20
4,90 slabá stredná stredná stredná
Tento vynález tiež poskytuje kryštalickú polymorfnú formu 2 deskarbonyletoxyloratadínu, v podstate bez polymorfnej formy 1, charakterizovanú nasledujúcimi räntgenovým práškovým difraktogramom majúcim charakteristické vrcholy vyjadrené v termínoch „d“ vzdialenosti a relatívnej intenzity („Rl“) (s = silná (strong), m = stredná (médium), w = slabá (weak), v = presná (very) a d = difúzna (diffuse)):
d vzdialenosť^ Rl--------
W
£21 w
M
£75 M
6,20 M
£04 M
5,9i ~VW
£93 M
T71 M
4,64 M
£50 WD
4,39 VŠ
4,34 Γ5
£T9 VWD
X05 W
3^5 S
£84 M
£88 s
£52 W
£48 W
£45 WD
£39 W
3,25 s
£T8 w
£T1 w
£07 M
£95 w
£88 WD
£81 WD
£79 WD
£72 ~VW
ť® - “VW
£51 WD
Ίξ45 VWD
2,40 · VwD
£33 VWD
£32 VWD
£30 VWD
Prehľad obrázkov na výkresoch
Pripojené obrázky znázorňujú:
Na obrázku 1 je znázornené infračervené spektrum kryštalickej polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu ako rozotrená vzorka v minerálnom oleji.
Na obrázku 2 je znázornené infračervené spektrum kryštalickej polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu ako rozotrená vzorka v minerálnom oleji.
Pod pojmom „polymorfná forma 1 v podstate bez polymorfnej formy 2“ v tu použitom zmysle znamená, že deskarbonyletoxyloratadín v polymorfnej forme 1 pripravený podľa tohto vynálezu obsahuje menej ako 1 % polymorfnej formy 2 pri stanovení pomocou infračervenej spektrálnej analýzy na FTIR spektrometri. Polymorfná forma 1 pripravená podľa Príkladu 1 a 2 nemá stanoviteľné množstvo formy 2 pomocou FTIR spektrometra. Pod pojmom „polymorfná forma 2 v podstate bez polymorfnej formy 1“tu znamená, že deskarbonyletoxyloratadín v polymorfnej forme 2 pripravený podľa tohto vynálezu obsahuje menej ako 15 %, s výhodou menej ako 10 % a výhodnejšie menej ako 5 až 8 % formy 1 pri stanovení pomocou infračervenej spektrálnej analýzy na FTIR spektrometri.
Deskarbonyletoxyloratadín pripravený podľa popisu v U.S. patente č.4,659,716 bol izolovaný vo forme soli kyseliny octovej (Príklad III) a ako zmes polymorfov bez zásaditých zložiek, pričom izolácia bola vykonaná z hexánu (viď Príklady V + VI).
Teraz bolo zistené, že deskarbonyletoxyloratadín existuje ako zmes polymorfov. Táto zmes by mohla viesť k príprave deskarbonyletoxyloratadínového produktu, ktorý by mohol byť zmesou s variabilným zložením (tj. variabilné percentuálne množstvo polymorfov) majúcou variabilné fyzikálne vlastnosti, čo je vzhľadom na dané okolnosti neprijateľné z hľadiska prísnych GMP požiadaviek.
Boli tiež zistené špecifické rozpúšťadlá a experimentálne podmienky, ktoré umožňujú konzistentne produkovať dva úplne odlišné kryštalické polymorfy deskarbonyletoxyloratadínu, a tým teda umožňujú komerčnú výrobu konzistentného farmaceutického produktu majúceho konštantné fyzikálne vlastnosti.
V prípade vyvíjania čistých kryštalických polymorfov deskarbonyletoxyloratadínu pre farmaceutický prostriedok pripravený v zhode s prísnymi predpismi GMP, bolo skúmaných veľa rozpúšťadlových systémov, pričom väčšina z nich produkovala len zmesi polymorfov. Prekvapivo bolo zistené, že isté alkoholové rozpúšťadlá, napr. hexanol a metanol, produkujú 100 % polymorfné formy 1, ale iné, napr. 3-metyl-1-butanol a cyklohexanol, produkujú významné množstvá formy 2. Chlórované rozpúšťadlá, napr. dichlórmetán, produkujú formu 1 v podstate bez formy 2, ale tieto zlúčeniny boli odfarbené. Iné rozpúšťadlá, ako je dioxán, produkujú formu 1, ktorá v podstate neobsahuje formu 2, ale iné alkanové étery, napr. diizopropyléter produkuje formu 1 s významným množstvom formy 2 a di-nbutyléter uprednostňuje tvorbu formy 2. Ketóny, ako je metylizobutylketón, produkujú kryštalickú polymorfnú formu 1, ktorá v podstate neobsahuje formu 2, ale metylbutylketón produkuje zmes formy 1 a formy 2 v pomere 8:1. Použitie metylizobutylketónu je výhodné na prípravu kryštalickej polymorfnej formy 1, ktorá v podstate neobsahuje formu 2.
Len pri etylacetáte a di-n-butyléteri bolo zistené, že produkujú kryštalickú polymorfnú formu 2, ktorá v podstate neobsahuje formu 1. Použitie di-n-butyléteru je výhodnejšie na produkciu kryštalickej formy 2, ktorá v podstate neobsahuje formu 1.
Infračervené spektrum kryštalickej polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu ako vzorka, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, je charakterizovaná nasledujúcimi charakteristickými vrcholmi (v reciprokých centimetroch), ktoré sa nenašli v čistej polymorfnej forme 2:
Frekvencia (cm'1)
3303
1290
803
780
Úplnejšie infračervené spektrum kryštalickej polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu ako vzorka, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, je charakterizované nasledujúcimi charakteristickými vrcholmi (v reciprokých centimetroch):
frekvencia (cm'1)
3303
3052
3012
1636
1586
1566
1357
1331
1290
1273 .
1249
1231 !
1219
1201
1190 >
1177
1142
1119
1100
1086 *
1057
1029
1008
987
946
934
906
882
873
847
816
803
780
767
726
703
681
642
572
549
530
520
498
490
449
Infračervené spektrum kryštalickej formy 2 deskarbonyletoxyloratadinu ako vzorka, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, je charakterizovaná nasledujúcimi vrcholmi (v reciprokových centimetroch), ktoré sa nenašli v čistej polymorfnej forme 1:
frekvencia (cm-1)
3326
1153
1133
795
771
655
Úplnejšie infračervené spektrum kryštalickej polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadinu ako vzorka, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, je charakterizovaná nasledujúcimi charakteristickými vrcholmi (v reciprokých centimetroch):
frekvencia (cm'1)
3326
3304
3052
3015
1635
1586
1569
1558
1479
1456
1437
1420
1398
1383
1328
1301
1282
• 1265
1250
1199
1174
1153
1133
1118
1089
1010
977
951
915
887
868
846
816
795
781
771
730
707
688
655
623
570
550
528
515
493
467
447
Tieto infračervené spektrá boli získané zo vzoriek, ktoré boli rozotrené v minerálnom oleji a merané na Mattson Galaxy 6021 FTIR spektrometri. Vzorky, rozotrené v minerálnom oleji, boli pripravené a umiestnené medzi doštičky z NaCI alebo KBr zhodne podľa USP spôsobu <197 M>. Viď tiež „Experiments in Techniques of Oinfrared Spectroscopy“, R. W. Hannah a j.S. Swinehart, PerkinElmer Corpation, September, 1974, str. 6-1 až 6-6. Spektrálne dáta boli uvedené pri absorbancii od 3370 do 3250 cm’1. Oblasť vrcholov pri 3326 ± 1 cm’1 (forma 1) sa integruje na získanie pomeru formy 2 k forme 1.
Rôntgenové práškové difraktogramy sa stanovujú pomocou Philips APD 3720 automatizovaného difraktometrového systému (model PW 1800). Zdrojom žiarenia bola meď (K-alfa) a dlhý jemný zaostrovací tubus pripojený na Philips XRG.3100 róntgenový generátor operujúci pri 45 KV a 40 mA. Uhol odoberania bol 6 stupňov a bol použitý grafitový monochromátor. Použitý bol aj scintilačný detektor a údaje sa získali s rýchlosťou snímania 0,025 stupňov za sekundu, veľkosťou kroku 0,010 a časovania kroku 40 sekúnd na jeden stupeň.
Róntgenový práškový difraktogram, charakteristický pre kryštalickú polymorfnú formu 1 deskarbonyletoxyloratadínu, majúci charakteristické vrcholy, vyjadrené v termínoch „d“ vzdialenosti a v relatívnych intenzitách („Rl“), je uvedený nižšie:
vzdialenosť (± 0,04) Rl
9,04 slabá
6,42 slabá
5,67 slabá
5,02 slabá
3,58 slabá
Úplnejší róntgenový práškový difraktogram kryštalickej polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu, majúci charakteristické vrcholy, vyjadrené v termínoch „d vzdialenosti a v relatívnych intenzitách („Rl), je uvedený nižšie:
d vzdialenosť ΊΉ----
W
W - M
-fii VWD
M
672 “W
6,02 W
5,84 W
5,67 W
5/52 w
ξ73 M
4,54 W
~w-----
3/0 M
Í2S WD
x? ~ W
Χτδ VS
'3,72 W
3^3 W
ľ3/53 W
“3^55 W
3^52 M
375 w
3,37 S
T?3 W
M
3,14 VWD
3,10 VWD
“3754 M
— VWD
Ίζδ3 VWD
2fi7 VWD
~2fô W
2,70 VWD
2/3 ~VWD
2/0 VWD
2,65 W
^57 “VWD
2/ίδ TWD
2,55 VWD
2£l VWD
2/Ô VWD
147 VWD
Ί2/3 VWD
2/2 WD
2$7 VWD
2,34 WD
Ίζ32 WD
Ίζ20 VWD
~ξ27 W
Rôntgenový práškový difraktogram, charakteristický pre kryštalickú polymorfnú formu 2 deskarbonyletoxyloratadinu, majúci charakteristické vrcholy, vyjadrené v termínoch „d“ vzdialenosti a v relatívnych intenzitách („Rl), je uvedený nižšie:
vzdialenosť (± 0,04) Rl
8,34 slabá
6,87 stredná
6,30 stredná
4,90 stredná
Úplnejší rôntgenový práškový difraktogram kryštalickej polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadinu, majúci charakteristické vrcholy, vyjadrené v termínoch „d“ vzdialenosti a v relatívnych intenzitách („Rl), je uvedený nižšie:
d vzdialenosť RT---------
“3^4 W
w
XS7 M
Ί675 M
δ^Σϋ M
“6,0'4 M
“5£ί “VW
“3ξ30 M
4,71 M
4,64 M
4,50 ~WD
Xsš vs
S
Xts VWb
4753 w
Ίξδδ------ s
“3^3 M
3j>3 S
^52 W
3,46 W
“3^45 WD
3,39 W
*375 S
“3JB ’ w
Tfn w
^757------- M
“2£5 W
“2^3 ~WD
“2j5Í WD
273 WD
2/2 VW
“2?3 *W
“2^1 WD
“2*45 *VWD
“2^0 “VWD
27Š W
272 WD
VWD
Farmaceutické prostriedky
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú okrem antialergicky účinného množstva kryštalickej polymorfnej formy 1 alebo formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu, ako aktívnej zložky, inertné farmaceutický prijateľné nosiče, čo môžu byť pevné látky alebo kvapaliny. Medzi prostriedky v pevnej forme patria napríklad prášky, tabletky, disperzné granule, kapsule, sáčky a čipky. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viacej látok, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá, vonné činidlá, solubilizátory, mazivá, suspenzačné činidlá, spojivá alebo tabletky, drviace činidlá, tiež to môže byť látka na zapúzdrenie. V práškoch je nosič pevný a jemne rozdrvený, primiešaný k jemne rozdrvenej aktívnej látke. V tabletkách sa aktívna látka mieša s nosičom, majúcim nenahraditeľné väzbové vlastnosti vo vhodných podieloch a lisuje sa do žiadaného tvaru a veľkosti. Prášky a tabletky obsahujú od 5 do 20 % aktívnej látky. Medzi vhodné pevné nosiče patrí uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talok, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragantová želatína, metylcelulóza, sodná karboxymetylcelulóza, nízkotopiaci vosk, kakaové maslo a pod. Pojem „prostriedky“ sa týka aktívnej látky so zapúzdrujúcou látkou ako nosičom poskytujúcim kapsule, v ktorých je aktívna látka (s inými nosičmi alebo bez nich) obklopená nosičom, ktorý je spojený s aktívnou látkou. Podobne je to so sáčkami. Tabletky, sáčky a kapsule môžu byť použité ako pevné dávkové formy, vhodné na perorálne podávanie.
Pri príprave čípkov sa nízkotopiaci vosk, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, najprv roztopí a do tejto hmoty sa aktívna látka homogénne disperguje miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem bežných veľkostí, potom nasleduje ochladenie a tuhnutie.
Medzi kvapalné prostriedky patria roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad je možné uviesť vodné roztoky alebo roztoky v zmesi vody a propylénglykolu na miestne používanie. Kvapalné prostriedky môžu byť tiež formulované v roztoku, v kvapalnom vodnom roztoku polyetylénglykolu. Vodné roztoky, vhodné na perorálne podávanie, je možné pripraviť pridávaním aktívnej zložky do vody a pridávaním vhodných farbív, vonných látok, stabilizačných činidiel, sladidiel a zahusťovadiel podľa priania. Vodné suspenzie, vhodné na perorálne podávanie je možné pripraviť dispergovaním jemne rozdrvenou aktívnou látkou do vody s viskóznou látkou, tj.
prírodnou alebo syntetickou želatínou, živicou, metylcelulózou, sodnou karboxymetylcelulózou a inými dobre známymi suspenzačnými činidlami.
Ďalej sa tu uvažuje aj o zmesiach na miestne použitie, vhodné na nosné alebo očné podávanie. Zmesi na miestne použitie, vhodné na nosné podávanie, môžu byť roztoky alebo emulzie. Očnými zmesami sú roztoky, suspenzie alebo masti. Masti obyčajne obsahujú lipofilné nosiče, ako je minerálny olej a/alebo vazelína. Roztok na očné podávanie obsahuje chlorid sodný, kyselinu a/alebo zásaditú látku na úpravu pH, aj čistenú vodu a konzervačné látky.
Antialergicky účinné množstvo polymorfnej formy 1 alebo formy 2 deskarbonyletoxyloratadinu na miestne použitie kolíše od 0,1 do 5 % hmotnostných, vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku. Výhodné množstvo sa pohybuje od 0,5 do 2 % hmotnostných, vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku.
Antialergicky účinné množstvo polymorfnej formy 1 alebo formy 2 deskarbonyletoxyloratadinu na perorálne podávanie kolíše od 1 do 50 mg/deň, s výhodou 2,5 až 20 mg/deň a výhodnejšie 5 až 10 mg/deň v jednorazových alebo rozdelených dávkach. Najvýhodnejšie množstvo je 5,0 mg, a to jedenkrát za deň.
Presné dávkovanie a dávkovací režim veľmi závisí od pacienta (napr. závisí od jeho pohlavia, veku) aj od vážnosti liečeného alergického stavu. Stanovenie vhodného dávkovania a dávkovacieho režimu pre daného pacienta už vykonáva odborný klinický lekár.
Polymorfná forma 1 alebo forma 2 deskarbonyletoxyloratadinu má antihistamínové vlastnosti. Tieto antihistamínové vlastnosti boli demonštrované na štandardných živočíšnych modeloch, ako prevencia histamínu - indukovaná letalita u morčiat. Antihistamínová aktivita formy 1 a formy 2 je tiež ukázaná na modeli opice.
I
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadinu
K roztoku 60,0 kg šupinkového hydroxidu draselného v 200 litroch technického metylovaného liehu sa pridá 50,0 kg loratadínu (dostupného od firmy Schering
Corporation, Kenilworth, NJ, viď tiež U. S. patent č. 4,282,233). Takto vytvorená zmes sa potom zohrieva pod spätným chladičom v čase troch hodín a potom sa pridá 150 litrov vody. Vzniknutá zmes sa destiluje pri obyčajnom tlaku, dokiaľ teplota nedosiahne 108 °C. Zmes sa potom ochladí na teplotu 68 °C a pridá sa 150 litrov metylizobutylketónu (MIBK) a zmes sa pretrepáva, dokiaľ sa nerozpustia všetky pevné látky. Organická vrstva sa oddelí a premýva sa vodou pri teplote 80 °C, dokiaľ nemá oddelená vodná vrstva hodnotu pH 9. Päťdesiat (50) litrov MIBK sa potom odstráni od organickej vrstvy destiláciou pri obyčajnom tlaku a vytvorená organická vrstva sa ochladí na teplotu 0 °C v čase 1 hodiny. Výsledný kryštalický produkt sa oddelí odstredením, premyje sa 2 x 12 litrami MIBK pri teplote miestnosti a potom sa odstreďuje v odstreďovači pri vysokej rýchlosti. Utvorený produkt sa suší pri teplote 60 °C v čase 6 hodín, získa sa 29,05 kg polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyratadinu ako bielej kryštalickej látky, t. t. 156,8 až 157,7 °C. Štruktúra látky, uvedenej v titule, bola potvrdená porovnaním svojho IR a NMR spektra so spektrami referenčného štandardu.
Príklad 2
Príprava polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu
Loratadín (45 kg, 117 molov) sa varí pod spätným chladičom v 180 litroch etanolu obsahujúceho hydroxid draselný (40,5 kg, prebytok) v čase 5 hodín tak, že dôjde k úplnej hydrolýze karbomatu (viď tiež Príklad VI v U. S. patente č. 4,659,716). Teplá reakčná zmes sa zriedi 135 litrami vody a destiluje sa pri obyčajnom tlaku, dokiaľ sa nedosiahne v reakčnej zmesi teplota 105 až 110 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 50 až 70 °C, zriedi sa 135 litrami metylizobutylketónu (MIBK) a takto utvorená zmes sa opäť zohreje na teplotu 80 až 90 °C, čo vedie k spätnému rozpúšťaniu pevných podielov. Vodná vrstva sa oddelí a vrstva MIBK sa premýva s ďalšími podielmi vody, dokiaľ sa vo vodnej vrstve nedosiahne hodnota pH 6 až 9.
Vrstva MIBK sa potom koncentruje pri obyčajnom tlaku a pomaly sa ochladzuje na teplotu -5 až 0 °C, pričom dochádza ku kryštalizácii surového deskarbonyletoxyloratadínu. Surový deskarbonyletoxyloratadin sa filtruje, premýva sa MIBK a suší sa pri teplote 60 °C, pričom sa získa 33,5 kg (92 % teoretického výťažku) surového deskarbonyletoxyloratadínu, ktorý môže byť tiež v ďalšom stupni premenený na formu vlhkého koláča.
Surový deskarbonyletoxyloratadín (33,6 kg, 108 molov) sa rozpustí v 135 litroch teplého (85 až 95 °C) MIBK, filtruje sa a 50 litrov MIBK sa destiluje v zmesi pri obyčajnom tlaku. Tento vzniknutý roztok sa potom pomaly ochladzuje na teplotu 15 až 22 °C, ponechá sa takto jednu hodinu a výsledná kašovitá zmes s kryštálmi deskarbonyletoxyloratadínu sa filtruje, premyje sa MIBK a suší sa pri teplote 80 °C, a takto sa získa 31 kg (výťažok 92 %) polymorfnej hmoty 1 deskarbonyletoxyloratadínu, ako biela kryštalická látka. Táto biela kryštalická látka obsahuje 100 % formy 1, pričom neobsahuje zistiteľné množstvo formy 2 pomocou FTIR spektrofotometrie.
Kryštalická polymorfná forma 1 sa veľmi jemne melie na mikromletú formu pomocou fluidnej energie v mlecom zariadení a plní sa do dvojitých polyetylénových balíčkov v lepenkovom bubne, pričom sa používa uzáver kovovým krúžkom.
Príklad 3
Alternatívna príprava polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu
A. Do Erlenmayerovej banky s objemom 50 ml sa vloží 3,3 g deskarbonyletoxyloratadínu (pripraveného podľa Príkladu VI uvedeného v U.S. patente č. 4,659,716) a metanol (3,5 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva, dokiaľ nedôjde k úplnému rozpúšťaniu. Takto vytvorený číry roztok sa podrobí pomalému ochladzovaniu na teplotu miestnosti a udržuje sa pri teplote miestnosti v čase 4 hodín. Získaný kryštalický produkt sa filtruje, premyje sa hexánom (10 ml) a suší sa vo vákuovej sušiarni pri teplote 40 °C v atmosfére dusíka počas 24 hodín, pričom sa získa 2,77 g polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu vo forme bielej kryštalickej látky (DSC 157.30).
B. Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom s objemom 250 ml vybavenej vo vrchnej časti trepačkou, termočlánkom a zdrojom dusíka sa vloží 10 g deskarbonyletoxyloratadínu (pripraveného tak, ako je uvedené v Príklade VI v USP 4,659,716) a 60 ml MIBK. Takto vytvorená zmes sa ohreje na teplotu 105 °C a teplota sa udržuje na 105 °C dokiaľ nedôjde k úplnému rozpusteniu. Vzniknutý roztok sa pomaly ochladzuje na teplotu miestnosti a z roztoku sa vyzráža kryštalický produkt. Takto vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu 5 °C a teplota sa udržuje na 5 °C jednu hodinu. Pevné podiely sa odfiltrujú pri veľmi nízkom tlaku (vákuum) a dvakrát sa premyjú veľkým množstvom MIBK (ochladeným na teplotu 5 °C). Pevné podiely sa sušia v sušiarni pri teplote 50 °C , dokiaľ strata sušením je 0,4 % alebo nižšia. Získa sa 8,30 g polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu (100 % podľa FTIR spektrofotometrie) vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 4
Príprava polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu
Roztok 366 g deskarbonyletoxyloratadínu (pripraveného podľa Príkladu VI v USP 4,659,716) v 3 litroch etylacetátu sa zohrieva pod spätným chladičom, pridá sa 15 g Darco odfarbovacieho aktívneho uhlia a 25 g Supercel filtračného prostriedku a vytvorená zmes sa ďalej varí pod spätným chladičom počas 10 minút. Táto zmes sa teplá filtruje cez filtračnú prekážku zo Supercelu. Filtrát sa koncentruje pri zvýšenej teplote na objem 650 ml. Vzniknutý koncentrovaný filtrát sa rýchlo ochladí na teplotu 0 °C. Výsledná zrazenina sa filtruje, premýva sa hexánom a suší sa v sušiarni s reguláciou cirkulácie vzduchu pri teplote 55 až 60 °C za vzniku 333,2 g polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu, ako bielej kryštalickej pevnej látky, majúcej t t. 154,0 až 155,5 °C a obsahujúcej 100 % formy podľa FTIR spektrofotometrie.
Príklad 5
Alternatívna príprava polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu
Do prvej trojhrdlovej banky s guľatým dnom s objemom 250 ml („prvá banka“) vybavenej vo vrchnej časti trepačkou, termočlánkom a zdrojom dusíka, sa vloží 10 g deskarbonyletoxyloratadínu (pripraveného tak, ako je popísané v Príklade VI v USP 4,659,716) a 150 ml di-n-butyléteru. Vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu 100 °C, pri dosiahnutí tejto teploty sa pevné podiely rozpustia a vytvorí sa číry roztok. Do druhej trojhrdlovej banky s guľatým dnom s objemom 250 ml („druhá banka“), ktorá má rovnaké vybavenie, sa vloží 50 ml di-n-butyléteru. Druhá banka sa ochladí na teplotu - 50 °C. K obidvom bankám sa pripojí pružná trubička a jej konce sa umiestnia pod plochou povrchu roztokov v obidvoch bankách. V prvej banke sa použije tlak dusíka, ktorý sa volí tak, aby dokonale tlačil roztok z prvej banky do banky druhej. Teplota v druhej banke sa udržuje pod - 20 °C a takto vytvorený veľmi zakalený roztok v druhej banke sa mieša počas piatich minút. Výsledná zrazenina sa filtruje pri veľmi nízkom tlaku (vákuum). Pevné podiely sa potom sušia vo vákuovej sušiarni pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Aby sa zabránilo zmene zafarbenia, nepoužíva sa žiadny ohrev. Získa sa sedem gramov (7 g) polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu vo forme bielej kryštalickej látky, ktorá obsahuje 92 % (± 5 %) formy 2, stanovené pomocou FTIR spektrofotometrie.
Testovanie stability kryštalickej polymorfnej formy 1
Vzorky kryštalickej polymorfnej formy 1 pripravené podľa tohto vynálezu sa podrobia testovaniu stability pri rôznych teplotách (25, 30 a 40 °C) a hodnotách relatívnej vlhkosti 60 %, 60 % a poprípade 75 %. Boli vykonané skúšky formy 1 a u radu príbuzných látok a to vrátane fyzikálneho vzhľadu, difrakcie rôntgenového žiarenia, FTIR (identity), FTIR (polymorfného pomeru) a pH. Nebola zistená žiadna významná zmena (<1 %), týkajúca sa východiskovej vzorky % formy 1 a príbuzných látok.
Priemyselná využiteľnosťVzhľadom na svoje vlastnosti sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu významné pre farmaceutický priemysel.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštalická polymorfná forma 1 deskarbonyletoxyloratadinu, ktorá v podstate neobsahuje polymorfnú formu 2 a je charakterizovaná nasledujúcim rôntgenovým práškovým difraktogramom, ktorý má charakteristické vrcholy, vyjadrené v termínoch „d“ vzdialenosti a v relatívnych intenzitách („Rľ):
    d vzdialenosť (± 0,04)
    Rl
    9,04
    6,42
    5,67
    5,02
    3,58 slabá slabá slabá slabá slabá
  2. 2. Kryštalická polymorfná forma 1 deskarbonyletoxyloratadinu, v podstate bez polymorfnej formy 2 a charakterizovaná nasledujúcim rôntgenovým práškovým difraktogramom majúcim charakteristické vrcholy vyjadrené v termínoch „ď* vzdialenosti a relatívnej intenzity („Rl“) (s = silná (strong), m = stredná (médium), w = slabá (weak), v = presná (very) a d = difúzna (diffuse)):
    d vzdialenosti Rl 9,04 W 774 M 7ΖΠ WD 379 M Πδ72 W ~6JJ2 Vv 574 W 577 W 572 W 473 M ~474~~ Vv 4,4ô Vv 4^43 M 47S “WD---- 4725 W 473 VS 3772 W 373 W 373 W 378 W 372 M 3,45 W “377 S 373 W 5/Γ9 T7i 774---- “VWD--- Týro “VWD 374 M “273 “VWD “VWD ^77 “VWD 274 w 2/9 VWD 273 VWD 77O VWD “275 W “557 “VWD 273 VWD 2,55 VWD 271 “VWD 543 “VWD 277----- VWD Ίζ44 “VWD 542 “WD 537 “VWD 534 WD “272 “WD 523 “VWD “527----- W
  3. 3. Kryštalická polymorfná forma 1 deskarbonyletoxyloratadínu podľa nároku 1, ktorá je ďalej charakterizovaná infračerveným spektrom, získaným vo vzorke polymorfnej formy 1, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, ktorý prejavuje nasledujúce charakteristické vrcholy (v reciprokých centimetroch):
    frekvencia (cm-1)
    3303
    1290
    803
    780
  4. 4. Kryštalická polymorfná forma 1 deskarbonyletoxyloratadínu podľa nároku 1, ktorá je ďalej charakterizovaná infračerveným spektrom, získaným vo vzorke polymorfnej formy 1, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, ktorý prejavuje nasledujúce charakteristické vrcholy (v reciprokých centimetroch):
    frekvencia (cm'1)
    3303 3052 3012 1636 1586 1566 1357 1331 1290 1273 1249 1231 1219 1201 1190 1177 1142 1119 1100 1086 1057 1029 1008 987 946 934 906 882 873 847 816 803 780 767 726 703 681 642 572 549 530 520 498 490 449
  5. 5. Kryštalická polymorfná forma 1 deskarboxyloratadínu podľa nároku 2, ktorá je ďalej charakterizovaná infračerveným spektrom, získaným vo vzorke polymorfnej formy 1, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, ktorý prejavuje nasledujúce charakteristické vrcholy (v reciprokých centimetroch):
    frekvencia (cm’1)
    3303
    1290
    803
    780
  6. 6. Kryštalická polymorfná forma 1 deskarbonyletoxyloratadínu podľa nároku 2, ktorá je ďalej charakterizovaná infračerveným spektrom, získaným vo vzorke polymorfnej formy 1, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, ktorý prejavuje nasledujúce charakteristické vrcholy (v reciprokých centimetroch):
    frekvencia (cm'1)
    3303 3052 3012 1636 1586 1566 1357 1331 1290 1273 1249 1231 1219 1201 1190 1177 1142 1119 1100 1086 1057 1029 1008 987 946 934 906 882 873 847 816 803 780 767 726 703 681 642 572 549 530 520 498 490 449
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje antialergicky účinné množstvo kryštalickej polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  8. 8. Kryštalická polymorfná forma 2 deskarbonyletoxyloratadínu, ktorá v podstate neobsahuje polymorfnú formu 1 a je charakterizovaná nasledujúcim rôntgenovým práškovým difraktogramom, ktorý má charakteristické vrcholy, vyjadrené v termínoch „d“ vzdialenosti a v relatívnych intenzitách (,,Rľ‘):
    d vzdialenosť (± 0,04) Rl 8,34 slabá 6,87 stredná 6,20 stredná 4,90 stredná
  9. 9. Kryštalická polymorfná forma 2 deskarbonyletoxyloratadínu, v podstate bez polymorfnej formy 1 a charakterizovaná nasledujúcim rôntgenovým práškovým difraktogramom majúcim charakteristické vrcholy vyjadrené v termínoch „d vzdialenosti a relatívnej intenzity (,,Rľ) (s - silná (strong), m = stredná (médium), w = slabá (weak), v = presná (very) a d = difúzna (diffuse)):
    d vzdšlenosf R1 S74 w ~7£1 W 377 M M ~5£ΰ M 6,04 M 57Π W 470 M 4,71 ' M 4,64 M 4,50 ~V7D 479 VS 4,34 B ifra VWU 473 W Ί£ϋ5 8 374 M 376 8 3,52 W 3^46 W 335 ľ 3,30 w 375 8 3/TS W ' 3,11 W 377 : M 275 w 276 ττπ 271 WD 270 WD 272 w 279 w 271 WD ^45 VWD 276 VWD 275 WD 272 ” VWD 270 VWD
  10. 10. Kryštalická polymorfná forma 2 deskarboxyloratadínu podľa nároku 8, ktorá je ďalej charakterizovaná infračerveným spektrom, získaným vo vzorke polymorfnej formy 2, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, ktorý prejavuje nasledujúce charakteristické vrcholy (v reciprokých centimetroch):
    frekvencia (cm'1)
    3326
    1153
    1133
    795
    771
    655
  11. 11. Kryštalická polymorfná forma 2 deskarboxyloratadínu podľa nároku 8, ktorá je ďalej charakterizovaná infračerveným spektrom, získaným vo vzorke polymorfnej formy 1, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, ktorý prejavuje nasledujúce charakteristické vrcholy (v reciprokých centimetroch):
    frekvencie (cm‘1)
    3326 3304 3052 3015 1635 1586 1569 1558 1479 1456 1437 1420 1398 1383 1328 · . 1301 1282 1265 1250 1199 1174 1153 1133 1118 1089 1010 977 951 915 887 868 846 816 795 781 771 730 707 688 655 623 570 550 528 515 493 467 447
  12. 12. Kryštalická polymorfná forma 2 deskarboxyloratadínu podľa nároku 9, ktorá je ďalej charakterizovaná infračerveným spektrom, získaným vo vzorke polymorfnej formy 2, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, ktorý prejavuje nasledujúce charakteristické vrcholy (v reciprokých centimetroch):
    frekvencia (cm'1)
    3326
    1153
    1133
    795
    771
    655
  13. 13. Kryštalická polymorfná forma 2 deskarboxyloratadínu podľa nároku 9, ktorá je ďalej charakterizovaná infračerveným spektrom, získaným vo vzorke polymorfnej formy 2, ktorá je rozotrená v minerálnom oleji, ktorý prejavuje nasledujúce charakteristické vrcholy (v reciprokých centimetroch):
    frekvencia (cm'1)
    3326 3304 3052 3015 1635 1586 1569 1558 1479 1456 1437 1420 1398 1383 1328 1301 1282 1265 1250 1199 1174 1133 1118 1089 1010 ’ 977 951 915 887 868 846 816 795 781 771 730 707 688 655 623 570 550 528 515 493 467 447
  14. 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje antialergicky účinné množstvo kryštalickej polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu podľa nároku 8 a farmaceutický prijateľný nosič.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje antialergicky účinné množstvo kryštalickej polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu podľa nároku 9 a farmaceutický prijateľný nosič.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje antialergicky účinné množstvo kryštalickej polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu podľa nároku 2 a farmaceutický prijateľný nosič.
  17. 17. Spôsob liečenia alergických reakcií u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva antialergicky účinné množstvo kryštalickej polymorfnej formy 1 deskarbonyletoxyloratadínu podľa nároku 1.
  18. 18. Spôsob liečenia alergických reakcii u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva antialergicky účinné množstvo kryštalickej polymorfnej formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu podľa nároku 8.
SK1852-99A 1997-07-02 1998-07-01 Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h- benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridine SK185299A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88676697A 1997-07-02 1997-07-02
PCT/US1998/013433 WO1999001450A1 (en) 1997-07-02 1998-07-01 POLYMORPHS OF 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11- (4-PIPERIDYLIDENE) -5H-BENZO[5,6] CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK185299A3 true SK185299A3 (en) 2000-07-11

Family

ID=25389724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1852-99A SK185299A3 (en) 1997-07-02 1998-07-01 Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h- benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridine

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0993455B1 (sk)
JP (2) JP2002507991A (sk)
KR (1) KR20010014316A (sk)
CN (1) CN1261886A (sk)
AR (1) AR013161A1 (sk)
AT (1) ATE239010T1 (sk)
AU (1) AU734487B2 (sk)
BR (1) BR9811658A (sk)
CA (1) CA2294352C (sk)
CO (1) CO4940423A1 (sk)
DE (1) DE69814076T2 (sk)
ES (1) ES2197480T3 (sk)
HK (1) HK1024687A1 (sk)
HU (1) HUP0004308A3 (sk)
IL (1) IL133387A (sk)
MY (1) MY132943A (sk)
NO (1) NO996547L (sk)
NZ (1) NZ501417A (sk)
PE (1) PE86399A1 (sk)
PL (1) PL337712A1 (sk)
RU (1) RU2197485C2 (sk)
SK (1) SK185299A3 (sk)
TR (1) TR199903308T2 (sk)
UA (1) UA62976C2 (sk)
WO (1) WO1999001450A1 (sk)
ZA (1) ZA985783B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US7678908B2 (en) * 2002-04-15 2010-03-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing desaloratadine
EP1539161A1 (en) * 2002-08-05 2005-06-15 Sandoz AG Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
WO2004108700A1 (en) * 2003-03-12 2004-12-16 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
WO2006003479A2 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 EGIS Gyógyszergyár Rt. New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide
WO2008056202A2 (en) * 2005-11-17 2008-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Desloratadine crystalline forms mixtures having a low level of residual solvents
HU230417B1 (hu) * 2006-10-26 2016-05-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására
EA200901387A1 (ru) * 2007-05-11 2010-04-30 Рациофарм Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая дезлоратадин
EP2269586B1 (en) 2009-07-01 2011-09-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising desloratadine
WO2011141483A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Laboratorios Lesvi, S.L. Stable pharmaceutical formulations containing an antihistaminic
EP2727592A1 (en) 2012-11-05 2014-05-07 Kücükgüzel, Sükriye Güniz A combination of desloratadine and paracetamol
CN103755682A (zh) * 2013-12-30 2014-04-30 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种地氯雷他定新晶型及制备方法
CN108358892A (zh) * 2018-04-11 2018-08-03 常州方圆制药有限公司 一种地氯雷他定粗品的提纯方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61501205A (ja) * 1984-02-15 1986-06-19 シェリング・コ−ポレ−ション ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物
DE3677842D1 (de) * 1985-05-13 1991-04-11 Schering Corp Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0993455A1 (en) 2000-04-19
KR20010014316A (ko) 2001-02-26
BR9811658A (pt) 2000-09-05
DE69814076D1 (de) 2003-06-05
EP0993455B1 (en) 2003-05-02
CO4940423A1 (es) 2000-07-24
JP2002507991A (ja) 2002-03-12
CA2294352A1 (en) 1999-01-14
NZ501417A (en) 2000-10-27
AR013161A1 (es) 2000-12-13
PE86399A1 (es) 1999-10-23
NO996547D0 (no) 1999-12-29
ES2197480T3 (es) 2004-01-01
HUP0004308A2 (hu) 2001-10-28
TR199903308T2 (xx) 2000-11-21
UA62976C2 (en) 2004-01-15
AU8271098A (en) 1999-01-25
CA2294352C (en) 2008-05-06
WO1999001450A1 (en) 1999-01-14
JP2009242436A (ja) 2009-10-22
IL133387A0 (en) 2001-04-30
HUP0004308A3 (en) 2004-07-28
DE69814076T2 (de) 2004-02-26
NO996547L (no) 2000-03-01
ZA985783B (en) 1999-01-19
CN1261886A (zh) 2000-08-02
ATE239010T1 (de) 2003-05-15
RU2197485C2 (ru) 2003-01-27
IL133387A (en) 2004-02-08
HK1024687A1 (en) 2000-10-20
AU734487B2 (en) 2001-06-14
MY132943A (en) 2007-10-31
PL337712A1 (en) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1660482B1 (de) 3-[(2-{ 4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] -propionsäure-ethylester -methansulfonat und dessen verwendung als arzneimittel
US6506767B1 (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
SK185299A3 (en) Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h- benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridine
KR100333215B1 (ko) 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)-에틸)-6-클로로-1,3-디하이드로-2(1에이치)-인돌-2-온(지프라시돈)의메실레이트디하이드레이트염,이의제조방법및도파민디2길항물질로서의이의용도
HUE029324T2 (en) Polymorphic forms of an MGLUR5 receptor antagonist
CA2464961A1 (en) Polymorphous forms of rosiglitazone maleate
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
KR19980064286A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 1형)
BE1014454A6 (nl) Amlodipinehemimaleaat.
EP0405342B1 (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
DE69816456T2 (de) Verwendung von 4-substituierten tetrahydropyridinen zur herstellung eines arzneimittels mit wirkung auf tgf-beta-1
KR19980064287A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형)
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
CZ460399A3 (cs) Polymorfy 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4- piperidy!iden)-5Hbenzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu
JP2791069B2 (ja) シクロオクタン神経保護剤
JPS6163635A (ja) アシルアントロン誘導体、その製法および用途
NL8302776A (nl) Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.
MXPA00000133A (en) POLYMORPHS OF 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11- (4-PIPERIDYLIDENE) -5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1, 2-b]PYRIDINE
CA2615842A1 (en) Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
NL1018759C1 (nl) Amlodipinehemimaleaat.
JPH0529227B2 (sk)
JPS6229588A (ja) ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
JPH0390086A (ja) ラセミ形のおよび光学的に活性な（＋）―または（―）―エナンチオマー状のデヒドロシクロクラウセンアミドおよびそれの誘導体の製法
CS259646B1 (cs) Způsob přípravy diarylmethyI-4-tetrahydrothiopyranyletherů a Jejich methojodidů
JPS63246377A (ja) ピラゾロピリミジン類