JP2791069B2 - シクロオクタン神経保護剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）受
容体の特異的拮抗物質であり、従って発作、低血糖症、
脳性麻痺、一過性脳貧血発作、心肺外科手術又は心搏動
停止時脳貧血、分娩時仮死、てんかん、ハンチントン舞
踏病、アルツハイマー病、オリブ橋小脳皮質萎縮、おぼ
れによるような酸素欠乏症、脊髄障害及び外生NMDA毒に
よる中毒のような病的条件の結果起こる神経変性疾患の
治療及び／又は予防に有用である。又この化合物は抗痙
攣剤としても有用であるシクロオクテンイミン誘導体の
類に関する。

ある種のジベンゾシクロオクテンイミンは米国特許第
4,414,154号と英国特許第2,004,550号に開示されてお
り、これらの化合物の神経変性疾患の治療への使用は公
開欧州特許願第230,370号に記述されている。先行技術
の化合物はジベンゾ［a,d］シクロオクテンイミン誘導
体である。

本発明のシクロオクテンイミンは新規な環系を表すジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテンイミン部分を含むか、又
はそれらは縮合したベンゾ環を持たない。本発明のシク
ロオクテンイミンは、そのジベンゾ誘導体も含めて、高
度に強力な非拮抗的で中枢神経に作用する選択的NMDA受
容体拮抗物質であることが認められた。

従って、本発明は式Ｉ （式中、 点線は任意に二重結合を表し、 R¹は水素、水酸基、アルケニル基、アルキル基、アミ
ノアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し、 R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は独立して水素、水酸基、フル
オロ、アルケニル基、アリール基、アルキル基、又はア
リール基、アミノ基、水酸基、カルボキシ基又はフルオ
ロで置換されたアルキル基を表し、又 R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰は同時に水素でないことを条件と
して、R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰は独立して水素、炭化水素又
は複素環を表す、またR⁷とR⁸及び／又はR⁹とR¹⁰は飽和
又は不飽和のC₄〜C₉の炭化水素又は複素環を完成し得
る）の化合物を提供する。

用語「炭化水素」は18までの炭素原子、好適には10ま
での炭素原子、好便には６つまでの炭素原子を持つ基を
含む。適当な炭化水素基はＣ_１〜６アルキル基、Ｃ
_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、Ｃ_３〜７
シクロアルキル基、Ｃ_３〜７シクロアルキル
（Ｃ_１〜６）アルキル基、Ｃ_５〜７シクロアルケニル
基、Ｃ_５〜７シクロアルケニル（Ｃ_１〜６）アルキル
基、アリール基及びアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基を
含む。

好適なアルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基
及びブチル基のような１つ〜６つの炭素原子を含む直鎖
及び分岐鎖のアルキル基を含む。

ここで使用する用語「アリール」は任意に置換された
フェニル基とナフチル基を含む。

適当なアルケニル基はエテニル基のようなＣ_２〜６ア
ルケニル基である。

用語「複素環」は酸素、窒素及び硫黄から選ばれる４
つまでのヘテロ原子を環に含む単環又は縮合環を含む。
好適な複素環はピリジル、チエニル、フリル、インドリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル及びキノリニルを含
む。

任意の炭化水素又は複素環はハロゲン、Ｃ_１〜６アル
キル基、アリール基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜６ア
ルコキシ基、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル基、水酸基、ア
ミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ_１〜６アルコキシ
カルボニル基、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル（Ｃ
_１〜６）アルキル基、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキ
シ基及びＣ_１〜６アルキルカルボニル基から選ばれる基
で置換されることができる。好ましい置換基はハロゲ
ン、水酸基、Ｃ_１〜６アルキル基及びＣ_１〜６アルコキ
シ基を含む。

本発明の化合物の適当な酸付加塩は硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩のような
薬学的に受容し得る無機塩、及び酢酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ア
スコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタ
ル酸塩、α−グリセロリン酸塩及びグルコース−１−リ
ン酸塩のような薬学的に受容し得る有機酸付加塩を含
む。好ましい酸付加塩は半コハク酸塩、塩酸塩、α−ケ
トグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩マレイン酸塩又
はグルコース−１−リン酸塩であり、特に好ましいのは
塩酸塩又はマレイン酸塩である。

置換基R⁴、R⁵及びR⁶はexo又はendo配置で存在するこ
とができる。本発明はすべてのそのような異性体とそれ
らの混合物を含む。更に、本発明の化合物がキラル中心
を持つ場合、すべてのエナンチオマーとそれらのラセミ
混合物を含むそれらの混合物は本発明の範囲に含まれ
る。

R⁷とR⁸又はR⁹とR¹⁰が共同して炭化水素環の残基を表
す場合、環は飽和又は不飽和であることができる。R⁷/R
⁸又はR⁹/R¹⁰の炭素鎖は２つ〜７つの炭素原子、好まし
くは３つ又は４つの炭素原子を含み、すなわち縮合した
５員又は６員環を形成することができる。好ましくはR⁷
とR⁸及びR⁹とR¹⁰も任意に置換されたベンゾ環又はシク
ロヘキサン環を形成する。

置換基R¹の好ましい例は水素とＣ_１〜４アルキル基で
ある。

好ましくは、R²〜R⁶は独立に水素、水酸基、フルオロ
又はＣ_１〜６アルキル基、特に水素、水酸基又はＣ
_１〜４アルキル基を表す。

本発明の化合物の１つの具体例は式Ｉ （式中、環ＡとＢは独立にシクロヘキサン、シクロヘキ
セン、シクロヘキサジエン又はベンゼン環を表し、R¹¹
は上でR¹で定義した通りであり、又は、R¹²ないしR¹⁷は
独立に水素、水酸基、Ｃ_１〜６アルキル基、アリール
基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜６アルコキシ基又はハ
ロゲンを表す。）によって表される。

環Ａ又は環Ｂに共通な結合とシクロオクタン環が飽和
されている場合、各々の橋頭堡位置はexo又はendo配置
であることができる。これにより各々の構造につき最大
２つのcis及び２つのtrans異性体が存在することとな
る。又、橋頭堡位置はキラルであり、それによりエナン
チオマー異性体が存在する結果となる。

好ましくは、環ＡとＢはベンゼン環を表し、R¹⁶とR¹⁷
は独立に水素、メチル基、水酸基、メトキシ基、ブロモ
又はクロロを表す。好ましくは、R¹³はメチル基であ
る。

本発明の個別の化合物には ６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,
e］シクロオクテン−6,11−イミン、 11−ｎ−ブチル−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒ
ドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 5,6−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ２−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ９−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 3,6−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 6,8−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ２−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ９−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ３−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ６−メチル−5,6,6a−exo,7,8,9,10,10a−exo,11,12
−デカヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−
イミン、 ６−メチル−5,6,6a−endo,7,8,9,10,10a−endo,11,1
2−デカヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−
イミン、 5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオク
テン−6,11−イミン、 6,11−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ２−メトキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ３−メトキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ２−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒ
ドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ３−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒ
ドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 12−exo−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テト
ラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミ
ン、 １−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 10−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ６−エチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,
e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ８−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 11−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒ
ドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 6,13−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン 及びそれらの塩が含まれる。

又、本発明の範囲には本発明のイミンを含む薬学組成
物が含まれる。好ましくは、これらの組成物は経口、非
経口又は直腸内投与のための錠剤、ピル、カプセル、粉
末、顆粒、無菌の非経口用溶液又は懸濁液又は座薬のよ
うな単位投与形態である。錠剤のような固体組成物を製
造するには、主要活性成分を薬学用担体、たとえばコー
ンスターチ、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウム又はガムのような通常の錠剤用成分、及び他の薬学
用希釈剤たとえば水と混合して本発明のイミン又はその
無毒の薬学的に受容し得る塩の均質な混合物を含む固体
前処方組成物を作る。これらの前処方組成物が均質であ
るということは、活性成分が組成物全体に均一に分散さ
れその結果組成物は錠剤、ビル又はカプセルのような均
等に有効な単位投与形態に容易に再分割できるというこ
とを意味する。次いでこの固体前処方組成物は本発明の
活性成分の0.1〜約500mgを含む上述の種類の単位投与形
態に再分割する。本新規組成物の錠剤又はピルは、持続
する作用という利点を持つ投与形態とするために被覆し
たり又は他の配合とすることができる。例えば、錠剤又
はピルは内部投与及び外部投与成分から成ることがで
き、後者は前者を包む形をとる。二つの成分は、胃で崩
壊することを妨げ内部成分が完全な形で十二指腸へ通過
するか又はその放出を遅延させる腸溶層で分離すること
ができる。種々の材料をそのような腸溶層又は被覆に使
用することができ、そのような材料にはポリマー性酸及
びポリマー性酸とセラック、セチルアルコール又は酢酸
セルロースのような材料との混合物が含まれる。

経口又は注射による投与のため本発明の新規組成物を
配合することのできる液体形態には、綿実油、ゴマ油、
ココナッツ油及び落花生油のような食用油並びにエリキ
シル及び同様な薬学用賦形剤を含む水溶液、適当に香り
付けしたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び香り付け
した乳濁液が含まれる。水性懸濁液の適当な分散剤又は
懸濁剤にはトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デ
キストラン、ナトリウム・カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びゼラ
チンのような合成及び天然ガムが含まれる。

本発明の新規なイミンは体重kg当たり約0.01〜約20m
g、好ましくは約0.05〜2mg/kg・体重の投与量水準を１
日に１〜４回の計画で投与することにより、抗痙攣剤と
して有用である。

神経変性の治療においては、適当な投与量水準は約0.
01〜50mg/kg/日であり、好ましくは約0.05〜10mg/kg/
日、特に好ましくは約0.05〜1mg/kg/日である。本化合
物は１日に１〜４回の計画で投与することができる。

R¹が水酸基以外である上の式Ｉの化合物は式III （式中、R²¹は水酸基又はＣ_１〜６アルコキシ基を表
し、R²〜R¹⁰は上の式Ｉで定義した通りである。）の化
合物を還元し、次いでR¹が水素以外の場合、生成物をア
ルキル化又はアルケニル化することから成る方法により
製造することができる。好ましい還元剤は金属好ましく
は亜鉛と酸好ましくは酢酸との作用により発生する発生
期の水素である。工程の適当な条件は40℃〜100℃の温
度で１〜約10時間である。

式IIIの中間体化合物は式IV （式中、R²〜R¹⁰は上の式Ｉで定義した通りである。）
の化合物を酸の存在下でヒドロキシルアミン誘導体R²¹N
H₂と反応させ、次いで水酸化ナトリウムのような塩基で
処理することにより製造することができる。

ある状況下では、式Ｖ （式中、R²〜R¹⁰及びR²¹は上で定義した通りである。）
の未環化中間体化合物が上の工程から分離される。所望
の式IIIの化合物に完全に変換するには式Ｖの中間体化
合物を強塩基例えばカリウム・ｔ−ブトキシドで処理す
ることが必要である。

R²がアルキル基、カルボキシメチル基又はハロゲンで
ある上の式Ｉの化合物は式VI （式中、R³〜R¹⁰は上の式Ｉで定義した通りであり、Ｘ
はメトキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−
トルエンスルホニル基又はハロゲンのような脱離基を表
す。）の化合物をアニオンR²と反応させて製造すること
ができる。

橋頭堡基R²及び／又はR³は水酸基を表す式Ｉの化合物
は一般に欧州特許願第0264183号に記述されたのと類似
の方法で製造することができる。別な方法では、R²及び
／又はR³が水素である上の式IIIの化合物を酢酸マンガ
ンで処理し、次いで得られる生成物をたとえば酢酸中亜
鉛で還元する。

この方法は次の工程図で説明することができる。

R¹は水素以外にすることが望まれるときは、得られる
生成物を次にアルキル化又はアルケニル化することがで
きる。

R⁶は水素を表す場合R⁴及び／又はR⁵は水酸基を表す式
Ｉの化合物は、窒素原子を保護することができる相当す
るオキソ又はジオキソ化合物を還元することにより製造
することができる。還元は、例えば、エーテル、テトラ
ヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエタンのようなエー
テル性溶媒中水素化ジイソブチルアルミニウム（Dibal
−Ｈ）で、約−90〜−60℃好ましくは約−78℃で約１〜
３時間処理することにより行うことができる。

この方法によりendo及びexoヒドロキシ誘導体の混合
物が生成し、これは保護基を除いた後、調製用クロマト
グラフのような通常の技術により分離することができ
る。又は、ヒドロキシ化合物を所望のexo又はendo異性
体として選択的に得たいときは、適当なオキソ化合物を
Ｄ−又はＬ−セレクトライド（Selectride）のようなキ
ラル還元剤で還元することができる。従って、exo及びe
ndoヒドロキシ異性体の混合物は相当するオキソ化合物
に酸化し、次いで上述の選択的還元法を適用することに
より単一の所望のexo又はendo異性体に変換することが
できる。この方法は単一のexo又はendoヒドロキシ異性
体を反対の異性体に変換するのに同様に用いることがで
きる。

exo及びendoヒドロキシ化合物を関連する系列で選択
的に製造する方法の別の例は欧州特許願第0264183号に
記述されている。

R²、R³、R⁴及び／又はR⁵はフルオロを表す式Ｉの化合
物は塩素化炭化水素例えばクロロホルム又は二塩化メチ
レンのような不活性有機溶媒中三フッ化ジエチルアミノ
硫黄で、約15〜30℃で約30分〜２時間処理することによ
り製造することができる。

本発明の別な方法では、式VII （式中、R¹〜R⁶及びR¹⁷は上で定義した通りである。）
の縮合した飽和環を持つ化合物は相当するジベンゾ化合
物を還元することにより製造することができる。好まし
い還元剤は白金触媒を伴う水素である。もしくは、ジベ
ンゾ化合物はエタノール溶液中の塩化ロジウム（RhCl₃
・3H₂O）で、約15〜40℃で約１〜４時間処理し、次いで
ナトリウム・ボロヒドリド（NaBH₄）で、約15〜40℃で
約１〜５時間処理することができる。

又、化合物VIIはエタノール中ジベンゾ出発物質を酸
化アルミニウム上ロジウム（Rh/Al₂O₃）触媒の存在下
で、約40〜70℃で3.5×10⁵〜10.5×10⁵kgm^-2（500〜150
0p.s.i.）で開始し、約10〜24時間又は水素がもはや消
費されなくなるまで水素添加し、次いで触媒を除き還元
生成物の成分をクロマトグラフで分離することにより製
造することができる。

別の方法は、ジベンゾ出発物質又はそのＮ−ヒドロキ
シ誘導体を５％パラジウム／炭素で、約50〜100℃、195
kgm^-2（約40p.s.i.）で水素添加することから成る。

任意の上述の反応の間、関係する任意の分子の任意の
反応性基は通常の保護基により保護し、次いでこれを当
該技術分野で公知の方法により除き得ることが必要であ
る。

本発明で有用な化合物はラット脳皮質からの膜に高度
に親和性で、可逆的且つ飽和可能な方法で結合する。そ
の上、これらの化合物はラット皮質の脳薄片のNMDAに対
して強力且つ選択的に阻害反応し、又マウスにおけるNM
DA誘導急発作に拮抗する。

結合実験 本発明の化合物に付き、ラット脳から標準化合物を排
除する能力を試験した。使用した標準化合物は５−メチ
ル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
テン−5,10−イミンであり、以後MK−801と表す。

ラット脳への［³H］−MK−801の結合をハルム（Hulm
e）らの変法（モレキュラー・ファーマコロジー（Molec
ular Pharmacology）、1978年、14巻、737〜750ペー
ジ）によりラット大脳皮質から調製した粗シナプトソー
ム膜分画（P2）中で、イン・ビトロで行った。本発明の
化合物は濃度依存様式で［³H］−MK−801結合を排除し
た。特異的［³H］−MK−801結合の50％を排除するに要
する実施例１〜19に伴う化合物の濃度（IC₅₀）は各々の
場合５μＭ以下であった。

皮質薄片実験 本発明の化合物のNMDAに対する反応への影響をウオン
（Wong）らの記述（プロシーディングス・オブ・ナショ
ナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ユー・エ
ス・エー（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、1986年、83巻、
7104ページ）によりラット皮質薄片を使用して評価し
た。見掛けの平衡定数（K_b）を試験化合物により生ずる
NMDA濃度応答曲線の右方変位から計算した。実施例１〜
８、12、13及び15〜17に伴う化合物を試験し、それらの
K_b値は各々の場合２μＭ以下であることが認められた。

NMDLA誘導急発作の拮抗 本発明の化合物につき、Ｎ−メチル−DL−アスパラギ
ン酸（DMDLA）によって誘導される緊張性急発作に対す
るそれらの拮抗能力を試験した。８匹の雄のSwiss−Web
sterマウス（25〜30g）にNMDLAの皮下投与（500mg/kg）
の15分前、試験化合物を種々な投与量で静脈内に注射し
た。引き続き動物を30分間観察し、前肢の緊張性伸張か
ら保護されるマウスの数を記録した。NMDLA誘導緊張性
急発作の拮抗作用のED₅₀値をプロビット分析を用いて決
定した。実施例１、３、15及び16に伴う化合物を試験
し、それらのED₅₀値は各々の場合5mg/kg以下であること
が認められた。

次の実施例はこの発明の化合物の製造を例証するもの
である。

実施例１ ６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,
e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ５−メチレン−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテ
ン ジエチルエーテル（200ml）中ジベンゾスベレノン（2
0.6g）に０℃窒素下で、メチルリチウムの溶液（ジエチ
ルエーテル中1.4M溶液の100ml）を撹拌しながらゆっく
り添加した。この溶液を０℃で10分間保ち、次いで水
（50ml）を注意深く添加した。水層を廃棄し、更にエー
テル溶液を水（50ml）で洗浄し、乾燥し蒸発して粗メチ
ルカルビノール（20.2g）を得た。これをジクロロメタ
ン（100ml）に溶解し、ジクロロ酢酸（2ml）を添加し、
赤色溶液を３時間還流した。この溶液を冷却し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（50ml）と水（25ml）で洗浄し、乾
燥し蒸発した。粗炭化水素をｎ−ヘキサンから結晶化し
（17.2g）、mp 117〜９℃であった。

工程Ｂ ５−ヒドロキシメチル−ジベンゾ［a,b］シク
ロヘプテン 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中５−メチレン−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン（15g）の溶液に、室温窒
素下で９−BBNの溶液（テトラヒドロフラン中0.5M溶液
の160ml）を添加した。そしてその溶液を窒素下で３時
間還流した。溶液を氷中で冷却し、2N水酸化ナトリウム
水溶液（250ml）と30％過酸化水素水溶液（50ml）を添
加した。冷却（氷浴）した混合物を30分間激しく撹拌
し、次いで室温まで加温させた。混合物をエーテル（２
×200ml）で抽出し、有機層を水とブラインで洗浄し、
乾燥し蒸発した。ｎ−ヘキサン中30％酢酸エチルで溶離
するシリカゲル上のクロマトグラフにより純粋なアルコ
ール（12.2g）を得、mp 86〜７℃であった。

工程Ｃ ５−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン ジクロロメタン（100ml）中５−ヒドロキシメチル−
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（11.1g）の溶液にｐ−
トルエンスルホニルクロリド（9.5g）とピリジン（7.9
g、KOH上で乾燥）を添加し、溶液を乾燥管で保護しなが
ら撹拌した。わずかに発熱反応が見られた。２時間後反
応混合物を水（50ml）で洗浄し、有機層を乾燥し蒸発し
た。残留物を温ヘキサンで磨砕し、固体生成物を集めて
ヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥して所要のトシ
ル酸塩（17.1g）を得、mp 139〜40℃であった。

工程Ｄ ５−ヒドロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオク
テン 氷酢酸（150ml）中５−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シメチル−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（17g）の溶
液に無水酢酸ナトリウム（8.2g）を添加し、溶液を撹拌
しながら４時間還流した。溶媒を真空下で除き、残留物
をメタノール（100ml）に溶解し、０℃に冷却し、十分
量の固体水酸化カリウムを添加してpH14とした。懸濁液
を室温で２時間撹拌し、次いでメタノールを真空下で除
き、残留物をエーテル（200ml）と水（50ml）の間で分
配した。有機層を水（50ml）で３回洗浄し、次いで乾燥
し過して粗アルコールを得、これをｎ−ヘキサン/5％
酢酸エチルから結晶化し（10.2g）、mp 120〜１℃であ
った。

工程Ｅ ５−オキソ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン 乾燥ジクロロメタン（75ml）中塩化オキザリル（5m
l）の溶液に、−78℃窒素下でジメチルスルホキシド
（8.75ml）を滴下添加し、溶液を−78℃で15分間撹拌し
た。ジクロロメタン（75ml）中５−ヒドロキシ−ジベン
ゾ［a,e］シクロオクテン（11.1g）の溶液を−78℃で５
分間にわたって添加し、次いでトリエチルアミン（30m
l）を添加し、混合物を室温まで加温させた。混合物を
水（100ml）、1N塩酸（50ml）、水（100ml）、ブライン
（50ml）で洗浄し、乾燥し蒸発して粗ケトンを得、これ
をエチルアルコール／ヘキサンから再結し（10.0g）、m
p 112〜６℃であった。

工程Ｆ ５−ヒドロキシ−５−メチル−ジベンゾ［a,
e］シクロオクテン 乾燥ジエチルエーテル中５−オキソ−ジベンゾ［a,
e］シクロオクテン（10.0g）の撹拌している溶液に、０
℃窒素下でメチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中
1.4M溶液の40ml）をカニューレを通して５分間にわたっ
て添加した。更に10分間撹拌後水（40ml）を注意深く添
加し、水層を分離して廃棄した。有機層を水で洗浄し、
乾燥し蒸発した。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結
して純粋なアルコール（6.2g）を得、mp 108〜109℃で
あった。

工程Ｇ 13−ヒドロキシ−５−メチル−5,6,11,12−テ
トラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イ
ミン ジクロロメタン（25ml）中ヒドロキシアミン塩酸（2.
64g）と無水酢酸ナトリウム（3.11g）の懸濁液に５−ヒ
ドロキシ−５−メチル−ジベンゾ［a,e］シクロオクテ
ン（0.90g）を添加した。混合物を激しく撹拌し、窒素
下で還流状態に至らせた。激しく撹拌し還流する懸濁液
にジクロロメタン（50ml）中ジクロロ酢酸（8ml）を10
分間にわたって添加した。混合物を２時間還流し、次い
で室温まで冷却させ、2N水酸化ナトリウム（60ml）を添
加した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥し蒸発し
た。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して所望のイミン
（370mg）を得、mp 159〜63℃であった。

工程Ｈ ６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベン
ゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン 氷酢酸（3ml）中ヒドロキシイミン（工程Ｇ、200mg）
の溶液に亜鉛末（500mg）を添加し、懸濁液を68℃で一
夜撹拌した。混合物を過し、ケーキを酢酸（1ml）で
洗浄し、次いで液を蒸発し、エーテル（10ml）と2N水
酸化ナトリウム水溶液（10ml）の間で分配した。エーテ
ル層と水とブラインで洗浄し、次いで乾燥し蒸発して粗
生成物を淡黄色の固体として得た。これを温ｎ−ヘキサ
ンから再結して６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン（110m
g）を得、mp 125〜６゜であった。構造を単結晶Ｘ線回
折により確認した。

工程Ｉ ６−メチル−5,6,11−12−テトラヒドロジベン
ゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 酢酸エチル（2ml）中イミン（工程Ｈ、50mg）の溶液
に酢酸エチル（2ml）中飽和塩化水素の溶液を添加し
た。２分後白色沈殿が堆積した。これを過して集め、
酢酸エチルと乾燥エーテルで順次洗浄し、真空下で乾燥
して純粋な６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベ
ンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸（38m
g、mp 270〜275℃）を得た。

δ（CDCl₃,360MHz） 2.03（3H,s,CH₃）,2.92（1H,d,Ｊ
＝16.6Hz,C（CH₃）−ＣＨ _AH_B）,3.17（1H,dd,Ｊ＝16.8
及び5.7Hz,CＨ _CH_D−CH_E（NH））,4.10（1H,d,Ｊ＝16.8H
z,CH_C Ｈ _Ｄ−CH_E（NH））,4.24（1H,d,Ｊ＝16.6Hz,C（CH
₃）−CH_A Ｈ _Ｂ）,5.13（1H,m,CH_CH_D−ＣＨ _Ｅ（NH））,6.
79〜7.18（8H,m,ArH） 実施例２ ９−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ２−ブロモ−５−メチレン−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン 無水テトラヒドロフラン（200ml）中２−ブロモ−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（7.7g）の溶
液を０℃に冷却し、メチルリチウム（1.4M溶液の19.5m
l）を注射器で添加した。15分後、水（50ml）を滴下添
加し、反応混合物をジエチルエーテル（３×100ml）で
抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、真空下で濃縮して無色油状物（6.5g）を得
た。

δ（360MHz,CDCl₃）1.6（3H,br,s,CH₃）,6.9（1H,d,Ｊ
＝12Hz,CＨ _Ａ＝CH_B）,7.0（1H,d,Ｊ＝12Hz,CH_A＝Ｃ
Ｈ _Ｂ）,7.4〜8.0（7H,m,ArH） m/e 302及び300（Ｍ ^＋） これをジクロロ酢酸（2.5ml）と共にジクロロメタン
（50ml）に溶解し、９時間還流した。溶媒を真空下で除
き、残留物をヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として
SiO₂上でクロマトグラフし、表記化合物を無色固体（5.
8g、mp 112〜114℃）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 5.24（1H,d,Ｊ＝1.4Hz,＝ＣＨ
_AH_B）,5.26（1H,d,Ｊ＝1.4Hz,＝CH_A Ｈ _Ｂ）,6.71（1H,d,
Ｊ＝12Hz,CＨ _ｃ＝CH_D）,6.85（1H,d,Ｊ＝12Hz,CH_C＝Ｃ
Ｈ _Ｄ）,7.2〜7.5（7H,m,ArH） m/e 284及び282（Ｍ ^＋） 工程Ｂ ２−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中２−ブロモ−５−
メチレン−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（5.7g）の
溶液に、不活性ガス下室温で９−ボラビシクロ［3.3.
1］ノナン（テトラヒドロフラン中0.5M溶液の4.4mlを添
加し、次いで反応混合物を３時間還流した。氷浴中で冷
却後2N水酸化ナトリウム溶液（100ml）及び30％過酸化
水素（20ml）をゆっくり添加して反応を停止した。０℃
で45分間激しく撹拌後反応混合物を２時間にわたって室
温まで昇温させ、次いでジエチルエーテル（３×200m
l）で抽出した。合併した有機層をブライン（１×100m
l）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮
すると残留物が残り、これをヘキサン中30％酢酸エチル
を溶離剤としてフラッシュシリカ上のクロマトグラフに
より精製し、表記化合物を無色油状物（6.0g）として得
た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.81（2H,d,Ｊ＝7.9Hz,CH−ＣＨ ₂
OH）,4.17（1H,d,Ｊ＝7.9Hz,CＨ−CH₂OH）,6.75（1H,d,
Ｊ＝12Hz,CＨ _Ａ＝CH_B）,6.89（1H,d,Ｊ＝12Hz,CH_A＝Ｃ
Ｈ _Ｂ）,7.15〜7.48（7H,m,ArH） 工程Ｃ ２−ブロモ−５−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シメチル−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン 乾燥ジクロロメタン（60ml）中２−ブロモ−５−ヒド
ロキシメチル−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（6.1
g）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（4.9
g）、ピリジン（4g）及び４−ジメチルアミノピリジン
（100mg）を添加した。反応混合物を14時間還流し、冷
却し、水（２×50ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
過し真空下で濃縮した。残留物をヘキサン中10％酢酸エ
チルを溶離剤として使用するフラッシュシリカクロマト
グラフにより精製し、表記化合物を無色油状物（8.2g）
として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 2.46（3H,s,CH₃）,4.12（1H,dd,
Ｊ＝6.2及び3.5Hz,CＨ−CH₂−Ｏ）,4.24〜4.32（2H,m,C
H−ＣＨ _２−Ｏ）,6.50（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,CＨ _Ａ＝C
H_B）,6.73（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,CH_A＝ＣＨ _Ｂ） 7.10〜7.
40（11H,m,ArH） 工程Ｄ ２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ジベンゾ［a,
e］シクロオクテン及び２−ブロモ−６−ヒドロキシ−
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン 氷酢酸（75ml）中２−ブロモ−５−ｐ−トルエンスル
フォニルオキシメチル−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテ
ン（8.1g）の溶液に無水酢酸ナトリウム（2.9g）を添加
した。反応混合物を24時間還流し、次いで溶媒を真空下
で除くと残留物が残り、これをジクロロメタン（３×10
0ml）と水（100ml）の間で分配した。合併した有機層を
乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮すると残留物が
残り、これを75％メタノール水溶液（100ml）に溶解
し、水酸化カリウム（4g）で処理した。14時間後反応混
合物を真空下で濃縮し、残留物を水（50ml）とジエチル
エーテル（３×50ml）の間で分配した。合併した有機層
を乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮した。残留物
をヘキサン中10％酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュ
シリカ上のクロマトグラフにより、より極性の小さい異
性体、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ジベンゾ［a,e］
シクロオクテン（2.54g、mp 148〜151℃）を得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.26（1H,dd,Ｊ＝13.9及び9.9Hz,
CＨ _AH_B−CHOH）,3.46（1H,dd,Ｊ＝13.9及び6.2Hz,CH_A Ｈ
_Ｂ−CHOH）,5.24（1H,dd,Ｊ＝9.9及び6.2Hz,CHOH）,6.7
6（1H,d,Ｊ＝12.1Hz,CＨ _Ｃ＝CH_D）,6.87（1H,d,Ｊ＝12.
1Hz,CH_C＝ＣＨ _Ｄ）,7.09〜7.35（7H,m,ArH） m/e 302及び300（Ｍ ^＋） 又、より極性の大きい異性体２−ブロモ−６−ヒドロ
キシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.04g）を油状
物として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.25（1H,dd,Ｊ＝13.8及び10.0H
z,CＨ _AH_B−CHOH）,3.40（1H,dd,Ｊ＝13.8及び6.4Hz,CH_A
Ｈ _Ｂ−CHOH）,5.26（1H,dd,Ｊ＝10.0及び6.4Hz,CH_AH_B−
ＣＨOH）,6.75（1H,d,Ｊ＝12.1Hz,CＨ _Ｃ＝CH_D）,6.90
（1H,d,Ｊ＝12.1Hz,CH_C＝ＣＨ _Ｄ）,7.08〜7.45（7H,m,A
rH） m/e 302及び300（Ｍ ^＋） 工程Ｅ ２−ブロモ−５−オキソ−ジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン 乾燥ジクロロメタン（100ml）中２−ブロモ−５−ヒ
ドロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（2.3g）の
溶液にジクロム酸ピリジニウム（5.75g）及び粉砕した4
A分子ぶるい（3g）を添加した。室温で14時間撹拌後ジ
エチルエーテル（200ml）を添加し、反応混合物をセラ
イトのプラグを通して過した。溶媒を真空下で除き、
残留物をヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤とするフラ
ッシュシリカクロマトグラフにより精製して表記化合物
を無色固体（2.1g、mp 121〜123℃）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 4.03（2H,s,CH₂）6.92（1H,d,Ｊ
＝12.8Hz,CＨ _Ａ＝CH_B）,7.09（1H,d,Ｊ＝12.8Hz,CH_A＝
ＣＨ _Ｂ）,7.20〜7.56（6H,m,ArH）,8.08（1H,d,Ｊ＝8.5
Hz,BrC＝CH−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ） m/e 300及び298（Ｍ ^＋） 工程Ｆ ９−ブロモ−13−ヒドロキシ−６−メチル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミン 乾燥ジエチルエーテル（20ml）中２−ブロモ−５−オ
キソ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1g）の溶液
に、０℃窒素ガス下でメチルリチウム（1.6M溶液2.2m
l）を添加した。室温で３時間後反応混合物を０℃に冷
却し、水（20ml）を滴下添加して反応を止め、ジエチル
エーテル（３×30ml）で抽出した。合併した有機層を乾
燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で蒸発すると油状物（1.
03g）が残り、これを乾燥ジクロロメタン（15ml）に溶
解し、２時間前に調製したジクロロメタン（55ml）中ジ
クロロ酢酸（4.1ml）、酢酸ナトリウム（2.7g）及びヒ
ドロキシルアミン・塩酸（2.3g）を含む溶液に添加し
た。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで更に６時
間還流した。冷却後2N水酸化カリウム溶液をpHが14にな
るまで添加し、二相混合物を30分間激しく撹拌した。有
機層を分離し、水（１×50ml）とブライン（１×50ml）
で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮し
た。粗残留物を熱ヘキサンで磨砕すると所望の生成物が
白色結晶性固体として生成し、これを過して集めた
（0.17g、mp 147〜149℃）。スペクトル（360MHz.CDCl
₃）は２つのアトロプ異性体を含む複雑な混合物を示し
た。

工程Ｇ ９−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラ
ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン
・塩酸 氷酢酸（4ml）中９−ブロモ−13−ヒドロキシ−６−
メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シク
ロオクテン−6,11−イミン（0.1g）の溶液に亜鉛末（0.
2g）を添加した。反応混合物を不活性ガス下70℃で６時
間加熱し、次いで過し真空下で濃縮すると残留物が残
り、これをジクロロメタン（30ml）と希水酸化ナトリウ
ム溶液（30ml）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥
（Na₂SO₄）し、過し濃縮すると残留物が残り、これを
酢酸エチル（15ml）中5M塩化水素に溶解した。溶媒を蒸
発すると固形物が残り、これを酢酸エチル／ジエチルエ
ーテルから再結した。表記化合物（0.07g、mp 172〜17
5℃）を過して集め、高真空下で乾燥した。

δ（DMSO,360MHz） 1.87（3H,s,CH₃）,3.11（1H,d,Ｊ
＝16.4Hz,PhCＨ _AH_B−Ｃ（NH）CH₃）,3.25（1H,dd,Ｊ＝1
6.7及び5.0Hz,PhCＨ _CH_D−Ｃ（NH）H_E）,3.69（1H,d,Ｊ
＝16.7Hz,PhCH_C Ｈ _Ｄ−Ｃ（NH）H_E）,3.84（1H,d,Ｊ＝1
6.4Hz,PhCH_A Ｈ _Ｂ−Ｃ（NH）CH₃）,5.16（1H,d,Ｊ＝5.0H
z,PhCH_CH_D−Ｃ（NH）Ｈ _Ｅ）,6.88〜6.98（4H,m,ArH）,
7.19（1H,d,Ｊ＝8.1Hz,CＨ _Ｆ＝CH_G−CBr＝CH_H）,7.37
（1H,dd,Ｊ＝8.1及び1.8Hz,CH_F＝ＣＨ _Ｇ−CBr−CH_H）,
7.51（1H,d,J＝1.8Hz,CH_F＝CH_G−CBr＝ＣＨ _Ｈ） n.O.e.（核オーバーハウザー効果）はCH₃〜H_F及びH_H
〜H_Eから認められた。

実施例３ ２−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテイン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ２−ブロモ−６−オキソ−ジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン 乾燥ジクロロメタン（50ml）中２−ブロモ−６−ヒド
ロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.0g）の溶
液にジクロム酸ピリジニウム（2.75g）と粉砕した4A分
子ふるい（1.5g）を添加した。室温で14時間撹拌後ジエ
チルエーテル（150ml）を添加し、反応混合物をセライ
トのプラグを通して過した。溶媒を真空下で除き、残
留物をヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤とするフラッ
シュシリカクロマトグラフにより精製し、表記化合物
（0.76g、mp 147〜150℃）を無色固体として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 4.01（2H,s,CH₂−Ｃ＝Ｏ）,6.96
（1H,d,Ｊ＝12.7Hz,CＨ _Ａ＝CH_B）,7.06（1H,d,Ｊ＝12.7
Hz,CH_A＝ＣＨ _Ｂ）,7.25〜7.52（6H,m,ArH）,8.21（1H,
d,Ｊ＝8.0Hz,C（Ｏ）Ｃ＝ＣＨ−CH＝CH−CH） m/e 302及び300（Ｍ ^＋） 工程Ｂ ２−ブロモ−13−ヒドロキシ−６−メチル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミン 乾燥ジエチルエーテル（30ml）中２−ブロモ−６−オ
キソ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（0.7g）の溶液
に、窒素ガス下０℃でメチルマグネシウムブロミド（3M
溶液2ml）を添加した。室温で４時間後反応混合物を０
℃に冷却し、飽和硫酸アンモニウム溶液（20ml）を滴下
添加して反応を停止し、ジエチルエーテル（３×30ml）
に抽出した。合併した有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、過
し濃縮すると油状物（0.72g）が残り，これを乾燥ジク
ロロメタン（10ml）に溶解し、２時間前に調製したジク
ロロメタン（40ml）中ジクロロ酢酸（3.1ml）、酢酸ナ
トリウム（2.1g）及びヒドロキシルアミン・塩酸（1.7
g）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間
撹拌し、次いで更に６時間還流した。冷却後2N水酸化カ
リウム溶液をpHが14になるまで添加し、二相混合物を30
分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水（１×40ml）
とブライン（１×40ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
過し、真空下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中30％
酢酸エチルを使用するフラッシュシリカクロマトグラフ
により精製し、表記化合物（0.15g）を無色泡状物とし
て得た。nmrスペクトル（360MHz,CDCl₃）は、２つのア
トロプ異性体の混合物を示した。

m/e 331及び329（Ｍ ^＋） 工程Ｃ ２−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラ
ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン
・塩酸 氷酢酸（5ml）中２−ブロモ−13−ヒドロキシ−６−
メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シク
ロオクテン−6,11−イミン（0.14g）の溶液に亜鉛末
（0.28g）を添加した。反応混合物を窒素ガス下65℃で
６時間加熱し、次いで過し真空下で濃縮すると残留物
が残り、これをジクロロメタン（30ml）と希水酸化ナト
リウム溶液（30ml）の間で分配した。有機層を分離し、
乾燥（Na₂SO₄）し、過し蒸発すると残留物が残りこれ
を酢酸エチル（20ml）中5M塩化水素に溶解した。溶媒を
蒸発すると固形物が残り、これを酢酸エチル／ジエチル
エーテルから再結した。表記化合物（0.04g、mp 189〜
191℃）を過して集め、高真空下で乾燥した。

δ（DMSO,360MHz） 1.88（3H,s,CH₃）,3.12（1H,d,Ｊ
＝16.5Hz,C（CH₃）ＣＨ _AH_B）,3.36（1H,dd,Ｊ＝16.7及
び5.9Hz,CＨ _CH_DCH_E（NH））,3.72（1H,d,Ｊ＝16.7Hz,CH
_C Ｈ _DCH_E（NH））,3.83（1H,d,Ｊ＝16.5Hz,C（CH₃）−CH
_A Ｈ _Ｂ）,5.19（1H,d,Ｊ＝5.9Hz,CH_CH_DCＨ _Ｅ（NH））,6.
84（1H,d,Ｊ＝8.1Hz,CＨ _Ｆ＝CH_G−CBr＝CH）,7.12（1H,
dd,Ｊ＝8.1及び2.0Hz,CH_F＝ＣＨ _Ｇ−CBr＝CH）,7.17〜
7.42（5H,m,ArH） n.O.e.はCH₃、及び置換されていない環のH_Eないし芳
香族プロトン、及びH_F〜H_AとH_F〜H_Gから認められた。

実施例４ ９−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ２−クロロ−５−メチレン−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン 無水ジエチルエーテル（200ml）中２−クロロジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（8.7g）の溶液を
０℃に冷却し、メチルリチウム（1.4M溶液38ml）を注射
器で添加した。20分後水（50ml）を滴下添加し、反応混
合物をジエチルエーテル（３×100ml）で抽出した。合
併した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し真空
下で濃縮して無色油状物（9.3g）を得た。これをジクロ
ロ酢酸（3ml）と共にジクロロメタン（200ml）に溶解
し、１時間還流した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液（１×100ml）とブライン（１×100ml）で洗
浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮して表記
化合物を無色固体（8.4g、mp 100〜102℃）として得
た。

δ（360MHz,CDCl₃） 5.24（1H,d,Ｊ＝1.4Hz,CＨ _AH_B）,
5.26（1H,d,Ｊ＝1.4Hz,CH_A Ｈ _Ｂ）,6.72（1H,d,Ｊ＝12H
z,CＨ _Ｃ＝CH_D）,6.86（1H,d,Ｊ＝12Hz,CH_C＝ＣＨ _Ｄ）,
7.24〜7.39（7H,m,ArH） m/e 240及び238（Ｍ ^＋） 工程Ｂ ２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ジベンゾ
［a,e］シクロヘプテン 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中２−クロロ−５−
メチレン−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（8.3g）の
溶液に、不活性ガス下室温で９−ボラビシクロ［3.3.
1］ノナン（テトラヒドロフラン中0.5M溶液71ml）を添
加し、反応混合物を３時間還流した。冷却後2N水酸化ナ
トリウム溶液（180ml）と30％過酸化水素（36ml）をゆ
っくり添加して反応を停止した。０℃で45分間激しく撹
拌後反応混合物を２時間にわたって室温に加温させ、次
いでジエチルエーテル（３×250ml）に抽出した。合併
した有機層をブライン（１×150ml）で洗浄し、乾燥（N
a₂SO₄）し、過し真空下で濃縮すると残留物が残り、
これをヘキサン中40％酢酸エチルを溶離剤とするフラッ
シュシリカクロマトグラフにより精製し、表記化合物を
無色油状物（8.1g）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.80（2H,d,Ｊ＝7.9Hz,CH−ＣＨ ₂
OH）,4.18（1H,t,Ｊ＝7.9Hz,CＨ−CH₂OH）,6.76（1H,d,
Ｊ＝11.9Hz,CＨ _Ａ＝CH_B）,6.89（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,CH_A
＝ＣＨ _Ｂ）,7.24〜7.38（7H,m,ArH） m/e 258及び256（Ｍ ^＋） 工程Ｃ ２−クロロ−５−ヒドロキシ−ジベンゾ［a,
e］シクロオクテン及び２−クロロ−６−ヒドロキシ−
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン 乾燥ジクロロメタン（70ml）中２−クロロ−５−ヒド
ロキシメチル−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（8.1
g）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（6.7
g）、ピリジン（2.9ml）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（100mg）を添加した。反応混合物を14時間還流し、
冷却し、水（２×50ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
過し真空下で濃縮すると油状物が残り、これをヘキサ
ン中10％酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュシリカク
ロマトグラフにより精製した。精製したトシル酸を無水
酢酸ナトリウム（7.4g）と共に氷酢酸（70ml）に溶解
し、14時間還流した。混合物を真空下で濃縮すると残留
物が残り、これをジクロロメタン（３×100ml）と水（1
00ml）の間で分配した。合併した有機層を乾燥（Na₂S
O₄）し、過し真空下で濃縮すると残留物が残り、これ
を75％メタノール水溶液（150ml）に溶解し、水酸化カ
リウム（10g）で処理した。14時間後反応混合物を真空
下で濃縮し、残留物を水（75ml）とジエチルエーテル
（３×75ml）の間で分配した。合併した有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、過し真空下で濃縮した。残留物
をヘキサン中15％酢酸エチルを溶離剤としてフラッシュ
シリカクロトグラフを行い、極性のより小さい異性体２
−クロロ−５−ヒドロキシジベンゾ［a,e］シクロオク
テン（2.9g、mp 148〜149℃）を得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.26（1H,dd,Ｊ＝14.0及び9.9Hz,
CＨ _AH_B−CHOH）,3.46（1H,dd,Ｊ＝14.0及び6.3Hz,CH_A Ｈ
_Ｂ−CHOH）,5.27（1H,dd,Ｊ＝9.9及び6.3Hz,CH_AH_B−Ｃ
ＨOH）,6.77（1H,d,Ｊ＝12.0Hz,CＨ _Ｃ＝CH_D）,6.87（1
H,d,Ｊ＝12.0Hz,CH_C＝ＣＨ _Ｄ）,7.08〜7.41（7H,m,Ar
H） m/e 258及び256（Ｍ ^＋） 又、極性のより大きい異性体２−クロロ−６−ヒドロ
キシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.7g）を油状
物として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.27（1H,dd,Ｊ＝13.8及び10.0H
z,CＨ _AH_B−CHOH）,3.41（1H,dd,Ｊ＝13.8及び6.3Hz,CH_A
Ｈ _Ｂ−CHOH）,5.25（1H,dd,Ｊ＝10.0および6.3Hz,CH_AH_B
−ＣＨOH）,6.75（1H,d,Ｊ＝12.0Hz,CＨ _Ｃ＝CH_D）,6.90
（1H,d,Ｊ＝12.0Hz,CH_C＝ＣＨ _Ｄ）,7.07〜7.44（7H,m,A
rH） m/e 258及び256（Ｍ ^＋） 工程Ｄ ２−クロロ−５−オキソ−ジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン 乾燥ジクロロメタン（60ml）中２−クロロ−５−ヒド
ロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.5g）の溶
液にジクロム酸ピリジニウム（5g）及び粉砕した4A分子
ふるい（2.5g）を添加した。室温で14時間撹拌後ジエチ
ルエーテル（150ml）を添加し、反応混合物をセライト
のプラグを通して過した。溶媒を真空下で除き、残留
物をヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤とするフラッシ
ュシリカクロトグラフにより精製し、表記化合物を無色
油状物（1.4g）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 4.04（2H,s,CH₂）、6.93（1H,d,
Ｊ＝12.9Hz,CＨ _Ａ＝CH_B）,7.10（1H,d,Ｊ＝12.9Hz,CH_A
＝ＣＨ _Ｂ）,7.22〜7.42（6H,m,ArH）,8.17（1H,d,Ｊ＝
8.4Hz,ClC＝CH−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ） m/e 256及び254（Ｍ ^＋） 工程Ｅ ９−クロロ−13−ヒドロキシ−６−メチル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミン 乾燥ジエチルエーテル中２−クロロ−５−オキソ−ジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.4g）の溶液に窒素ガ
ス下０℃でメチルリチウム（1.6M溶液4ml）を添加し
た。室温で３時間後反応混合物を０℃に冷却し、水（30
ml）を滴下添加して反応を停止し、ジエチルエーテル
（３×30ml）で抽出した。合併した有機層を乾燥（Na₂S
O₄）し、過し蒸発すると油状物（1.73g）が残り、こ
れを乾燥ジクロロメタン（15ml）に溶解し、２時間前に
調製したジクロロメタン（70ml）中ジクロロ酢酸（12.2
ml）、酢酸ナトリウム（5.2g）及びヒドロキシルアミン
・塩酸（4.4g）を含む溶液に添加した。反応混合物を室
温で２時間撹拌し、次いで更に３時間還流した。冷却後
2N水酸化カリウム溶液をpHが14になるまで添加し、二相
混合物を30分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水
（１×60ml）とブライン（１×60ml）で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮した。粗残留物を熱
ヘキサンで磨砕すると表記化合物（0.2g、mp 182℃）
が生成した。nmrスペクトル（360MHz,CDCl₃）は２つの
アトロプ異性体の混合物を示した。

工程Ｆ ９−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラ
ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン
・塩酸 氷酢酸（3ml）中９−クロロ−13−ヒドロキシ−６−
メチル−5,6,11,12−テトラヒドロベンゾ［a,e］シクロ
オクテン−6,11−イミン（0.1g）の溶液に亜鉛末（0.2
g）を添加した。反応混合物を不活性ガス下70℃で11時
間加熱し、次いで過し真空下で濃縮すると残留物が残
り、これをジクロロメタン（30ml）と希水酸化ナトリウ
ム溶液（30ml）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥
（Na₂SO₄）し、過し蒸発すると油状物が残り、これを
酢酸エチル中5M塩化水素（15ml）に溶解させた。溶媒を
蒸発させると固体が残り、これを酢酸エチル／ジエチル
エーテルから再結した。表記化合物を過して集め（0.
064g,mp 187〜191℃）、高真空下で乾燥した。

δ（DMSO,360MHz） 1.89（3H,s,CH₃）,3.09（1H,d,Ｊ
＝16.5Hz,PhCＨ _AH_B−Ｃ（NH）CH₃）,3.27（1H,dd,Ｊ＝1
6.7Hz及び4.91Hz,PhCＨ _CH_D−Ｃ（NH）CH₃）,3.73（1H,
d,Ｊ＝16.7Hz,CH_C Ｈ _Ｄ−Ｃ（NH）H_E）,3.89（1H,d,Ｊ＝
16.5Hz,CH_A Ｈ _Ｂ−Ｃ（NH）CH₃）,5.17（1H,d,Ｊ＝4.9H
z,PhCH_CH_D−Ｃ（NH）Ｈ _Ｅ）,6.90〜6.97（4H,m,ArH）,
7.23〜7.27（2H,m,ArH）,7.37（1H,s,CＨ _Ｆ＝CBr−CH＝
CH） n.O.e.はH_E〜H_F及びCH₃ないしδ7.25（塩素置換芳香
族環の２つの他のプロトンの内の１つから）認められ
た。

m/e 271及び269（Ｍ ^＋） 実施例５ ２−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ２−クロロ−６−オキソ−ジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン 乾燥ジクロロメタン（80ml）中２−クロロ−６−ヒド
ロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.6g）の溶
液にジクロム酸ピリジニウム（4.3g）と粉砕した4A分子
ふるい（2.5g）を添加した。室温で14時間撹拌後、ジエ
チルエーテル（200ml）を添加し、反応混合物をセライ
トのプラグを通して過した。溶媒を真空下で除き、残
留物をヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤とするファッ
シュシリカクロマトグラフにより精製し、表記化合物を
無色油状物（0.7g）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 4.03（2H,s,CH₂−Ｃ＝Ｏ）,6.97
（1H,d,Ｊ＝12.8Hz,CＨ _Ａ＝CH_B）,7.06（1H,d,Ｊ＝12.8
Hz,CH_A＝ＣＨ _Ｂ）,7.23〜7.53（6H,m,aromatics）,8.22
（1H,d,Ｊ＝7.9Hz,C（Ｏ）Ｃ＝ＣＨ−CH＝CH−CH） m/e 256及び254（Ｍ ^＋） 工程Ｂ ２−クロロ−13−ヒドロキシ−６−メチル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミン 乾燥ジエチルエーテル（40ml）中２−ブロモ−６−オ
キソ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（0.67g）の溶液
に、窒素ガス下０℃でメチルマグネシウムブロミド（3M
溶液の1.8ml）を添加した。室温で４時間後、反応混合
物を０℃に冷却し、飽和硫酸アンモニウム溶液（15ml）
を滴下添加して反応を停止し、ジエチルエーテル（３×
25ml）に抽出した。合併した有機層を乾燥（Na₂SO₄）
し、過し蒸発すると油状物が残り、これを乾燥ジクロ
ロメタン（10ml）に溶解し、２時間前に調製したジクロ
ロメタン（35ml）中ジクロロ酢酸（3.2ml）、酢酸ナト
リウム（2.1g）及びヒドロキシルアミン・塩酸（1.8g）
を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌
し、次いで更に８時間還流した。冷却後2N水酸化カリウ
ムをpHが14になるまで添加し、二相混合物を30分間激し
く撹拌した。有機層を分離し、水（１×40ml）とブライ
ン（１×40ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し真
空下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中30％酢酸エチル
を使用するフラッシュシリカクロマトグラフにより精製
し、表記化合物を無色泡状物（0.08g）として得た。nmr
スペクトル（360MHz,CDCl₃）は２つのアトロプ異性体を
示した。

m/e 287及び285（Ｍ ^＋） 工程Ｃ ２−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラ
ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン
・塩酸 氷酢酸（5ml）中２−クロロ−13−ヒドロキシ−６−
メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シク
ロオクテン−6,11−イミン（0.065g）の溶液に亜鉛末
（0.13g）を添加した。反応混合物を窒素ガス下65℃で
８時間加熱し、次いで過し真空下で濃縮すると残留物
が残り、これをジクロロメタン（30ml）と希水酸化ナト
リウム溶液（30ml）の間で分配した。有機層を分離し、
乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮すると残留物が
残り、これを酢酸エチル（15ml）中5Mの塩化水素に溶解
した。溶媒を蒸発すると固形物が残り、これを酢酸エチ
ル／ジエチルエーテルから再結した。表記化合物（0.04
3g,mp 174〜176℃）を過して集め、高真空下で乾燥
した。

δ（DMSO,360MHz） 1.89（3H,s,CH₃）,3.14（1H,d,Ｊ
＝16.5Hz,C（CH₃）ＣＨ _AH_B）,3.34（1H,dd,Ｊ＝16.8及
び6.1Hz,CＨ _CH_DCH_E（NH））,3.70（1H,d,Ｊ＝16.8Hz,CH
_C Ｈ _DCH_E（NH））,3.84（1H,d,Ｊ＝16.5Hz,C（CH₃）CH_A
Ｈ _Ｂ）,5.20（1H,d,Ｊ＝6.1Hz,CH_CH_DCＨ _Ｅ（NH））,6.9
0（1H,d,Ｊ＝8.2Hz,CＨ _Ｆ＝CH_G−CCl＝CH_H）,6.99（1H,
dd,Ｊ＝8.1及び2.1Hz,CH_F＝ＣＨ _Ｇ−CCl＝CH_H）,7.04
（1H,d,Ｊ＝2.1Hz,CH_F＝CH_G−CCl＝ＣＨ _Ｈ）,7.17〜7.2
7（4H,m,ArH） n.O.e.はCH₃及び置換されていない環のH_Eないし芳香
族プロトンに認められた。

実施例６ ８−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ３−ブロモ−５−メチレン−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン 無水テトラヒドロフラン（50ml）中３−ブロモ−ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（4.1g）の溶液
に、窒素ガス下０℃で注射器でメチルリチウム（1.4M溶
液10.7ml）を添加した。15分後水（30ml）を滴下添加
し、反応混合物をジエチルエーテル（３×100ml）で抽
出した。合併した有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、過し真
空下で濃縮して無色油状物（4.2g）を得、これをジクロ
ロ酢酸（1ml）と共にジクロロメタン（30ml）に溶解
し、９時間還流した。溶媒を真空下で除いて残留物を
得、これをヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤とするフ
ラッシュシリカクロマトグラフにより精製して表記化合
物を無色油状物（3.9g）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 5.28（2H,s,C＝CH₂）,6.75（1H,
d,Ｊ＝12Hz,CH_A＝CH_B）,6.84（1H,d,J＝12Hz,CH_A＝ＣＨ
_Ｂ）,7.10〜7.55（7H,m,ArH） m/e 284及び282（Ｍ ^＋） 工程Ｂ ３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中３−ブロモ−５−
メチレン−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（3.8g）の
溶液に、不活性ガス下室温で９−ボラビシクロ［3.3.
1］ノナン（テトラヒドロフラン中0.5M溶液30ml）を添
加し、反応混合物を３時間還流した。氷浴で冷却後2N水
酸化ナトリウム溶液（100ml）と30％過酸化水素（20m
l）をゆっくり添加して反応を停止した。０℃で45分間
激しく撹拌後、反応混合物を２時間にわたって室温まで
加温させ、次いでジエチルエーテル（３×200ml）で抽
出した。合併した有機層をブライン（１×100ml）で洗
浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮すると残
留物が残り、これをヘキサン中30％酢酸エチルを溶離剤
とするフラッシュシリカクロマトグラフにより精製し、
表記化合物を無色油状物（2.3g）として得た。

δ（CDCl₃,360MHz） 3.83（2H,d,Ｊ＝7.9Hz,CＨ ₂OH）,
4.13（1H,t,Ｊ＝7.9Hz,CＨ−CH₂OH）,6.78（1H,d,Ｊ＝1
2Hz,CＨ _Ａ＝CH_B）,6.87（1H,d,Ｊ＝12Hz,CH_A＝Ｃ
Ｈ _Ｂ）,7.17−7.50（7H,m,ArH） m/e 302及び300（M⁺） 工程Ｃ ３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ジベンゾ［a,
e］シクロオクテン及び３−ブロモ−６−ヒドロキシ−
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン 乾燥ジクロロメタン（50ml）中３−ブロモ−５−ヒド
ロキシメチル−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（2.2
g）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（1.7
g）、ピリジン（1.2g）と４−ジメチルアミノピリジン
（100mg）を添加した。反応混合物を14時間還流し、冷
却し、水（２×40ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
過し濃縮して残留物が残った。これをフラッシュシリカ
クロマトグラフにより精製して無色油状物（4.5g）を
得、これを無水酢酸ナトリウム（1.6g）と共に氷酢酸
（50ml）に溶解した。反応混合物を還流下で24時間加熱
し、次いで濃縮すると残留物が残り、これを75％メタノ
ール水溶液（50ml）に溶解し、水酸化カリウム（4g）で
処理した。14時間後溶媒を真空下で除き、残留物を水
（50ml）とジエチルエーテル（３×50ml）の間で分配し
た。合併した有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下
で濃縮した。残留物をヘキサン中15％酢酸エチルを溶離
剤としてフラッシュシリカ上でクロトグラフし、極性の
より小さい異性体３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ジベン
ゾ［a,e］シクロオクテンを無色油状物（0.8g）として
得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.25（1H,dd,Ｊ＝14.1及び9.7Hz,
CＨ _AH_B−CHOH）,3.48（1H,dd,Ｊ＝14.1及び6.1Hz,CH_A Ｈ
_Ｂ−CHOH）,5.26（1H,dd,Ｊ＝9.7及び6.1Hz,CH_AH_B−Ｃ
ＨOH）,6.75（1H,d,Ｊ＝12.3Hz,CＨ _Ｃ＝CH_D）,6.85（1
H,d,Ｊ＝12.3Hz,CH_C＝ＣＨ _Ｄ）,6.94−7.28（6H,m,Ar
H） 7.63（1H,d,Ｊ＝2Hz,CH_AH_B−CH（OH）−Ｃ＝ＣＨ
−CBr＝CH） m/e 302及び300（Ｍ ^＋） 又、極性のより大きい異性体３−ブロモ−６−ヒドロ
キシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテンを無色油状物
（0.26g）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.26（1H,dd,Ｊ＝13.9及び10.1H
z,CＨ _AH_B−CHOH）,3.42（1H,dd,Ｊ＝13.9及び6.3Hz,CH_A
Ｈ _Ｂ−CHOH）,5.27（1H,dd,Ｊ＝10.1及び6.3Hz,CH_AH_B−
ＣＨOH）,6.73（1H,d,Ｊ＝12.3Hz,CＨ _Ｃ＝CH_D）,6.89
（1H,d,Ｊ＝12.3Hz,CH_C＝ＣＨ _Ｄ）,6.93−7.41（7H,m,A
rH） m/e 302及び300（Ｍ ^＋） 工程Ｄ ３−ブロモ−５−オキソ−ジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン 乾燥ジクロロメタン（60ml）中３−ブロモ−５−ヒド
ロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（0.75g）の溶
液にジクロム酸ピリジニウムと粉砕したA4分子ふるい
（1.3g）を添加した。室温で14時間撹拌後ジエチルエー
テル（150ml）を添加し、反応混合物をセライトのプラ
グを通して過した。溶媒を除き残留物をヘキサン中５
％酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュシリカクロトグ
ラフにより精製し、表記化合物を無色固体（0.7g）とし
て得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 4.04（2H,s,CH₂−Ｃ＝Ｏ）,6.95
（1H,d,Ｊ＝12.8Hz,CＨ _Ａ＝CH_B）,7.09（1H,d,Ｊ＝12.8
Hz,CH_A＝ＣＨ _Ｂ）,7.22−7.59（6H,m,ArH）8.36（1H,d,
Ｊ＝2.2Hz,C（Ｏ）−Ｃ＝ＣＨ−CBr） 工程Ｅ ８−ブロモ−13−ヒドロキシ−６−メチル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミン 乾燥ジエチルエーテル（30ml）中３−ブロモ−５−オ
キソ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（0.68g）の溶液
に、窒素ガス下０℃でメチルマグネシウムブロミド（ジ
エチルエーテル中3M溶液の1.6ml）を添加した。室温で
２時間後反応混合物を０℃に冷却し、飽和硫酸アンモニ
ウム溶液（20ml）を滴下添加して反応を停止し、ジエチ
ルエーテル（３×30ml）で抽出した。合併した有機層を
乾燥（Na₂SO₄）し、乾燥し蒸発すると油状物が残り、こ
れを乾燥ジクロロメタン（10ml）に溶解し、２時間前に
調製したジクロロメタン（40ml）中ジクロロ酢酸（3.1m
l）、酢酸ナトリウム（2.1g）及びヒドロキシルアミン
・塩酸（1.75g）を含む溶液に添加した。反応混合物を
室温で６時間撹拌し、次いで更に６時間還流した。冷却
後2N水酸化カリウム溶液をpHが14になるまで添加し、二
相混合物を30分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水
（１×40ml）とブライン（１×40ml）で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮した。粗残留物をヘ
キサン中40％酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュシリ
カクロマトグラフにより精製し、表記化合物を白色泡状
物（0.147g）として得た。nmrスペクトル（360MHz,CDCl
₃）は２つのアトロプ異性体の混合物を示した。

工程Ｆ ８−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラ
ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン
・塩酸 氷酢酸（6ml）中８−ブロモ−13−ヒドロキシ−６−
メチル−5,6−11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン−6,11−イミン（0.15g）の溶液に亜鉛末
（0.3g）を添加した。反応混合物を不活性ガス下65℃で
６時間加熱し、次いで過し濃縮すると残留物が残り、
これをジクロロメタン（30ml）と希水酸化ナトリウム溶
液（30ml）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥（Na
₂SO₄）し、過し、真空下で濃縮すると残留物が残り、
これを酢酸エチル（20ml）中5M塩化水素に溶解した。溶
媒を蒸発すると固形物が残り、これを酢酸エチル／ジエ
チルエーテルから再結した。表記化合物（0.055g,mp186
〜189℃）を過して集め、高真空下で乾燥した。

δ（DMSO,360MHz） 1.89（3H,s,CH₃）,3.13（1H,d,Ｊ
＝16.5Hz,PhCＨ _AH_B−Ｃ（NH）CH₃）,3.30（1H,dd,Ｊ＝1
6.6及び5.0Hz,PhCＨ _CH_D−Ｃ（NH）H_E）,3.68（1H,d,Ｊ
＝16.6Hz,PhCH_C Ｈ _Ｄ−Ｃ（NH）H_E）,3.82（1H,d,Ｊ＝1
6.5Hz,PhCH_A Ｈ _Ｂ−Ｃ（NH）CH₃）,5.19（1H,d,Ｊ＝5.0H
z,PhCH_CH_D−Ｃ（NH）Ｈ _Ｅ）,6.90−7.00（4H,m,ArH）,
7.22（1H,d,Ｊ＝8.0Hz,C（NH）H_E−Ｃ＝ＣＨ _Ｆ−CH_G＝C
Br−CH_H）,7.36（1H,dd,Ｊ＝8.0及び1.7Hz,C（NH）H_E−
Ｃ＝CH_F−ＣＨ _Ｇ＝CBr−CH_H）,7.51（1H,d,Ｊ＝1.7Hz,C
（NH）H_E−Ｃ＝CH_F−CH_G＝CBr−ＣＨ _Ｈ） n.O.eはCH₃〜H_H及びH_E〜H_Fから観察された。

実施例７ ５−Endo,6−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベ
ンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・酢酸 工程Ａ ５−メチル−６−オキソ−ジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン 無水テトラヒドロフラン中ジイソプロピルアミン（3.
61ml）の撹拌している溶液に窒素下０℃でｎ−ブチルリ
チウムの溶液（ヘキサン中2.5M溶液8.72ml）を添加し
た。生成する溶液を室温まで加温し、次いで−60℃に冷
却し、無水テトラヒドロフラン（60ml）中５−オキソ−
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（実施例1E、4.0g、18.
2mmol）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を０℃
に加温し、次いでヨードメタン（2.27ml）を添加し、溶
液を室温で14時間撹拌した。飽和硫酸アンモニウム溶液
（80ml）と水酸化アンモニウム溶液（4M,40ml）を添加
して反応を停止した。30分間撹拌後反応混合物をジエチ
ルエーテル（１×50ml）で抽出し、エーテル層を水（４
×20ml）、次いでブライン（１×20ml）で順次洗浄し、
乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を真空下で除くと油状物が残
り、これを石油エーテル中５％酢酸エチルを溶離剤とし
て使用するシリカゲルクロマトグラフにより分離して無
色油状物を得、これをヘキサンから再結して表記化合物
（0.91g,mp 74〜76℃）を得た。

δ（CDCl₃,360MHz,） δ1.62（3H,d,CH−ＣＨ ₃,J＝6.7
Hz）,4.42（1H,q,J＝6.7Hz,CＨ−CH₃）,7.08（2H,s,CＨ
＝ＣＨ）,7.17−7.51（7H,m,ArH）,8.31（1H,dd,J＝1.4
Hz及び8.1Hz,ArH） 工程Ｂ ５−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−ジベンゾ
［a,e］シクロオクト−11−エン 無水ジエチルエーテル（10ml）中５−メチル−６−オ
キソ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（0.1g）の撹拌
している溶液に、窒素下０℃でメチルリチウム（ジエチ
ルエーテル中1.4M溶液0.43ml）を添加した。約30分間撹
拌後水（10ml）を添加した。相を分離し、エーテル層を
水（２×10ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真
空下で除いて表記化合物を無色固体（0.104g、mp 86〜
87℃）として得た。

δ（CDCl₃,360MHz） 1.43（3H,s,C−ＣＨ _３）,1.44（3
H,d,J＝7.0Hz,−CH−ＣＨ _３）,2.03（1H,s,−OH）,4.07
（1H,q,J＝7.0Hz,−ＣＨ−CH₃）,6.75（1H,d,J＝11.8H
z,CＨ _Ａ＝CH_B）,6.96−7.21（8H,m,ArH及びCH_A＝Ｃ
Ｈ _Ｂ）,7.41（1H,d,J＝7.5Hz,ArH）,7.85（1H,d,J＝7.9
Hz,ArH） m/e 250（Ｍ ^＋） 工程Ｃ 13−ヒドロキシ−５−endo,6−ジメチル−5,6,
11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−
6,11−イミン 乾燥ジクロロメタン（3.7ml）中ジクロロ酢酸（3.71m
l、45mmol）の０℃で撹拌している溶液に無水酢酸ナト
リウム（2.46g）とヒドロキシルアミン・塩酸（2.09g）
を添加した。得られるスラリーを室温で1.5時間撹拌
し、更に乾燥ジクロロメタン（30ml）を添加し、その後
更に1.5時間にわたって乾燥ジクロロメタン（8ml）中５
−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−ジベンゾ［a,e］シクロ
オクト−11−エン（750mg）の溶液を導入した。混合物
を室温で１時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸（3.7m
l）を添加し、得られる溶液を更に1.5時間撹拌した。水
（30ml）で反応を停止し、濃アンモニア溶液でpH11に塩
基化した。相を分離し、有機層をブライン（10ml）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除いて
泡状物を得、これを石油エーテル中20％酢酸エチルで磨
砕し、過後表記化合物（0.14g、mp 124〜127℃）を
得た。

δ（CDCl₃360MHz,） 1.39（3H,d,J＝7.4Hz,CH−Ｃ
Ｈ _３）,1.62（3H,s,C−CH₃）,2.56（1H,dd,J＝5.8Hz及
び15.5Hz,Ｈ _ACH_B−CH_C）,4.28（1H,q,J＝7.4Hz,CＨ−CH
₃）,4.32（1H,d,J＝15.5Hz,H_ACＨ _Ｂ−CH_C）,4.62（1H,
d,J＝5.8Hz,H_ACH_BCＨ _Ｃ）,6.9−7.1（8H,m,ArH） m/e 265（Ｍ ^＋） 工程Ｄ ５−endo,6−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒ
ドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・
酢酸 ３−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−5,6,11,12−テトラ
ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン
（0.5g）、亜鉛末（75g）及び氷酢酸（0.40ml）の混合
物を窒素下60〜65℃で26時間加熱した。混合物を過
し、炉液を真空下で蒸発して油状物を得た。これをジエ
チルエーテル（10ml）と濃水酸化アンモニウム溶液（10
ml）の間で分配し、エーテル層を飽和ブライン（10ml）
で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を除去して固形物を得、これをジエチルエーテルで磨
砕して表記化合物を酢酸塩（0.35g、mp 112〜119℃
（分解））として得た。

δ（CDCl₃360MHz,） 1.47（3H,d,J＝7.5Hz,CH−Ｃ
Ｈ _３）,1.70（3H,s,C−ＣＨ _３）,2.03（3H,s,CＨ ₃CO
₂H）,3.11（1H,dd,J＝6.2Hz及び15.5Hz,Ｈ _ACH_B−CH_C）,
3.55（1H,q,J＝7.5Hz,CＨ−CH₃）、3.61（1H,d,J＝15.5
Hz,H_ACＨ _Ｂ−CH_C）,4.71（1H,d,J＝6.2Hz,H_ACH_B−ＣＨ
_Ｃ）,6.79−6.98（8H,m,ArH） m/e 249（Ｍ ^＋） 実施例８ ６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］
シクロオクテン−6,11−イミンの分割 工程Ａ Ｎ（Ｌ−フェニルアラニン）−６−メチル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミンのジアステレオマーの製造 乾燥ジクロロメタン（5ml）中tert−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（0.397g）の溶液に、
０℃でジイソプロピルエチルアミン（0.26ml）とビス
（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスフィニル・クロ
リド（0.381g）を添加し、混合物を０℃で10分間撹拌し
た。ジクロロメタン（2ml）中６−メチル−5,6,11,12−
テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−
イミン（0.350g）を一度に添加し、次いでジイソプロピ
ルエチルアミン（0.26ml）を添加した。反応混合物を室
温まで加温させ、一夜撹拌した。溶媒を蒸発して残留物
を酢酸エチル（5ml）と水（5ml）の間で分配した。有機
層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、次いで
乾燥し蒸発してＮ−（tert−ブトキシ−Ｌ−フェニルア
ラニル）−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベ
ンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミンのジアステ
レオマーの粗混合物（0.350g）を得た。この粗混合物に
トリフルオロ酢酸（2ml）を添加し、溶液を15分間撹拌
し、次いで蒸発乾燥した。残留物を酢酸エチル（5ml）
に溶解し、水（5ml）と2N水酸化ナトリウム水溶液（5m
l）を添加した。振とう後水層を分離させ、廃棄した。
有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥し蒸発して
Ｎ（Ｌ−フェニルアラニル）−６−メチル−5,6,11,12
−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11
−イミンのジアステレオマーの粗混合物を得た。これら
はクロロホルム中２％イソプロピルアルコールを溶離剤
として使用するシリカ上クロマトグラフにより分離して
下記化合物を得た。

（ｉ）ジアステレオマーＡ（95mg） δ（CDCl₃,360MHz） 2.13（3H,s,CH₃）,2.68（1H,d,Ｊ
＝15.6Hz）,2.87（3H,m）,3.29（1H,m）,3.94（1H,m）,
4.11（1H,d,Ｊ＝15.6Hz）,5.45（1H,m）,6.6−7.3（13
H,m,ArH） （ii）ジアステレオマーＢ（105mg） δ（CDCl₃,360MHz） 2.08（3H,s,CH₃）,2.86（2H,m）,
3.06（2H,m）,3.55（1H,d,Ｊ＝15.7Hz）,4.04（1H,m）,
4.22（1H,d,Ｊ＝16.0Hz）,5.10（1H,m）,6.77−7.25（1
3H,ArH） 工程Ｂ （＋）６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸
の製造 エチルアルコール（3ml）中ジアステレオマー（工程
Ａ、90mg）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（96μ
ｌ）とフェニル・イソチオシアネート（74μｌ）を添加
し、溶液を30分間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をト
リフルオロ酢酸（2ml）に溶解し、40℃に加温し、１時
間静置した。溶媒を除き、残留物をエーテル（5ml）と
水（3ml）の間で分配した。有機層を廃棄し、水層を1N
水酸化ナトリウムで処理してpH12とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し蒸発して粗（＋）
６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］
シクロオクテン−6,11−イミンを得、これをクロロホル
ム中５％メタノールを溶離剤として使用するカラムクロ
マトグラフにより精製した。この生成物を少量の酢酸エ
チルに溶解し、酢酸エチル中5M塩化水素で処理して塩酸
塩を得、これを水から凍結乾燥して（＋）−６−メチル
−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオク
テン−6,11−イミン・塩酸（36mg、mp 280〜５℃）を
得た。¹Hnmrスペクトルはラセミ化合物（実施例11）と
一致した。

工程Ｃ （−）−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩
酸の製造 上の方法（工程Ｂ）でジアステレオマーＡの代わりに
ジアステレオマーＢ（工程Ａ、100mg）を使用して
（−）−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベン
ゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸（50m
g、mp 282〜５℃）を得た。¹Hnmrスペクトルはラセミ
化合物（実施例11）と一致した。

実施例９ ６−メチル−11−ｎ−ブチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩
酸 工程Ａ ６−メトキシルアミノ−６−メチル−5,6−ジ
ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテンの製造 乾燥ジクロロメタン（25ml）中ジクロロ酢酸（19.4
g）の溶液を冷却し撹拌しながら無水酢酸ナトリウム
（8.2g）を添加した。混合物を固形物が完全に溶解する
まで撹拌し、次いで更に15mlのジクロロメタンと次にメ
トキシルアミン・塩酸（8.35g）の溶液を添加した。30
分間撹拌後ジクロロメタン（10ml）中６−メチル−６−
ヒドロキシ−5,6−ジヒドロジベンゾ［a,e］シクロオク
テン（2.36g）の溶液を添加し、混合物を室温で４時間
撹拌した。混合物を氷中で冷却し、2N水酸化ナトリウム
でpH12になるまで処理し、有機層を分離し、水で洗浄
し、乾燥し蒸発して透明な油状物を得た。これをヘキサ
ン中20％酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカ上ク
ロマトグラフを行い、６−メトキシルアミン−６−メチ
ル−5,6−ジヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン（2.
21g、mp 48〜50℃）を得た。

工程Ｂ Ｎ−メトキシ−６−メチル−5,6,11,12−テト
ラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミ
ンの製造 ジメチルスルホキシド／トルエン（1:9）（20ml）中
工程Ａの生成物の溶液に、室温でカリウム・tert−ブト
キシド（0.80g）を一度に添加した。懸濁液を窒素下で
３分間撹拌しながら55℃に加温した。混合物を冷却し、
等量のジエチルエーテルで希釈し、水（３×20ml）で洗
浄し、乾燥し蒸発した。エーテル／ヘキサンから結晶化
してＮ−メトキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒ
ドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン
（1.28g、mp 85〜８℃）を得た。

工程Ｃ ６−メチル−11−ｎ−ブチル−5,6,11,12−テ
トラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イ
ミン・塩酸の製造 無水エーテル（3ml）中工程Ｂからの生成物（0.132
g）の溶液に窒素下−78℃でｎ−ブチルリチウムの溶液
（ヘキサン中1.47M溶液0.3ml）を添加した。溶液を室温
まで加温させ、４時間撹拌した。水（2ml）を注意深く
添加し、水層を分離し廃棄した。有機層を乾燥し蒸発
し、次いで酢酸エチル／ヘキサン（1:1）を溶離剤とし
て使用するシリカ上のクロマトグラフを行った。更に酢
酸エチル／ヘキサン（1:4）を溶離剤として使用するク
ロマトグラフにより、純粋な６−メチル−11−ｎ−ブチ
ル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオ
クテン−6,11−イミン・塩酸（0.046g）を得た。これを
酢酸エチル（1ml）に溶解し、酢酸エチル（0.5ml）中5M
塩化水素を添加した。蒸発しエーテルで磨砕して所要の
６−メチル−11−ｎ−ブチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩
酸（0.045g、mp 230〜234℃）を得た。

実施例10 ３−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ３−ブロモ−６−オキソ−ジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン 乾燥ジクロロメタン（60ml）中３−ブロモ−６−ヒド
ロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（実施例6C）
（2g）の溶液にジクロム酸ピリジニウム（4.9g）と粉砕
した4A分子ふるい（3.2g）を添加した。室温で５時間撹
拌後ジエチルエーテル（100ml）を添加し、反応混合物
をセライトのプラグを通して過した。溶媒を真空下で
除き、次いで残留物をジクロロメタン（100ml）に溶解
し、水（100ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し
真空下で濃縮して表記化合物を油状物（1.6g）として得
た。

δ（360MHz,CDCl₃） 4.04（2H,s,CH₂−Ｃ＝Ｏ）,6.95
（1H,d,Ｊ＝12.8Hz,ArCＨ _Ａ＝CH_BAr）,7.08（1H,d,Ｊ＝
12.8Hz,ArCＨ _Ａ＝ＣＨ _BAr）,7.23−7.53（6H,m,aromati
cs）,8.19（1H,d,Ｊ＝8.2Hz,C（Ｏ）−Ｃ＝ＣＨ−CH＝C
H−CH） m/e 300及び298（M⁺） 工程Ｂ ３−ブロモ−13−ヒドロキシ−６−メチル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミン 乾燥ジエチルエーテル（50ml）中３−ブロモ−６−オ
キソ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.5g）の溶液
に、窒素ガス下０℃でメチルマグネシウムブロミド（3M
溶液5.0ml）を添加した。室温で４時間後反応混合物を
０℃に冷却し、飽和硫酸アンモニウム溶液（30ml）を滴
下添加して反応を停止し、ジエチルエーテル（３×50m
l）に抽出した。合併した有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、
過し蒸発すると油状物（1.6g）が残り、これを乾燥ジ
クロロメタン（12ml）に溶解し、３時間前に調整したジ
クロロメタン（40ml）中ジクロロ酢酸（6.3ml）、酢酸
ナトリウム（4.1g）とヒドロキシルアミン・塩酸（3.47
g）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で14時間
撹拌し、次いで更に７時間還流した。冷却後2N水酸化カ
リウムをpH14になるまで添加し、二相混合物を30分間激
しく撹拌した。有機層を分離し、水（１×60ml）次いで
ブライン（１×60ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
過し真空下で濃縮した。粗残留物はジクロロメタン中15
％酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュシリカクロマト
グラフにより精製し、表記化合物（0.195g、mp 171〜1
76℃）を得た。NMRスペクトル（360MHz,CDCl₃）は２つ
のアトロプ異性体の混合物を示した。

m/e 331及び329（Ｍ ^＋） 工程Ｃ ３−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラ
ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン
・塩酸 氷酢酸（10ml）中３−ブロモ−13−ヒドロキシ−６−
メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シク
ロオクテン−6,11−イミン（0.190g）の溶液に亜鉛末
（0.40g）を添加した。反応混合物を窒素ガス下65℃で
６時間熱し、次いで過し真空下で濃縮すると残留物が
残り、これをジクロロメタン（50ml）と1N水酸化ナトリ
ウム溶液（50ml）の間で分配した。有機層を分離し、乾
燥（Na₂SO₄）し、過し蒸発すると残留物が残り、これ
を酢酸エチル中5M塩化水素（10ml）に溶解した。溶媒を
蒸発すると固体が残り、これを酢酸エチル−ジエチルエ
ーテルから再結した。表記化合物を過して集め、高真
空下で乾燥した（0.047g）。

mp 274℃ δ（360MHz） 2.15（3H,s,CH₃）,2.85（1H,d,Ｊ＝16.5
Hz,CＨ _AH_B−Ｃ（CH₃））,3.16（1H,dd,Ｊ＝16.8及び5.2
Hz,CＨ _CH_D−CH_ENH）,4.12（1H,d,Ｊ＝16.8Hz,CH_C Ｈ _Ｄ−
CH_ENH）,4.32（1H,d,Ｊ＝16.5Hz,CH_A Ｈ _Ｂ−Ｃ（C
H₃））,5.30（1H,d,Ｊ＝5.2Hz,CH_CH_D−ＣＨ _ENH）,6.73
（1H,d,Ｊ＝8.1Hz,CＨ _Ｆ＝CH_G−Ｃ（Br）＝CH_H）,6.96
（1H,d,Ｊ＝1.9Hz,CH_F＝CH_G−Ｃ（Br）＝ＣＨ _Ｈ）,7.03
〜7.21（5H,m,aromatics）H_D（δ4.1）の照射はH_F（δ
6.73）にn.O.eを与え、H_B（δ4.32）の照射はH_H（δ6.9
6）にn.O.eを与えた。

m/e 実測値,313.0442 計算値（C₁₇H₁₆NBr）,313.0466 元素分析:C₁₇H₁₇NBr・HCl・0.5H₂Oとして計算 実測値（％）C,56.9;H,5.0;N,3.90 計算値（％）C,56.8;H,5.0;N,3.90 実施例11 10−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ １−クロロ−５−メチレン−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン 無水テトラヒドロフラン（80.0ml）中１−クロロ−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（13.0g）の溶
液を０℃に冷却し、メチルリチウム（1.6M溶液35.5ml）
を注射器で添加した。１時間後水（60ml）を滴下添加
し、反応混合物をジエチルエーテル（３×100ml）で抽
出した。合併した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し真空下で濃縮して淡黄色油状物（13.02g）を得
た。これをジクロロ酢酸（2.5ml）と共に乾燥ジクロロ
メタン（80ml）に溶解し、９時間還流した。混合物を冷
却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×120ml）とブ
ライン（１×120ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
過し真空下で濃縮して表記化合物を油状物（9.1g）とし
て得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 5.25（1H,d,Ｊ＝1.4Hz,CＨ _AH_B）,
5.26（1H,d,Ｊ＝1.4Hz,CH_A Ｈ _Ｂ）,6.98（1H,d,Ｊ＝11.8
Hz,ArCＨ _Ｃ＝CH_DAr）,7.20（1H,d,Ｊ＝11.8Hz,ArCH_C＝
ＣＨ _DAr）,7.20〜7.38（7H,m,aromatics） m/e 238（M⁺） 工程Ｂ １−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン 乾燥テトラヒドロフラン（60ml）中１−クロロ−５−
メチレン−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（9.0g）の
溶液に、不活性ガス下室温で９−ボラビシクロ［3.3.
1］ノナン（THF中0.5M溶液の80.5ml）を添加し、反応混
合物を３時間還流した。冷却後2N水酸化ナトリウム溶液
（180ml）と30％過酸化水素（36ml）をゆっくり添加し
て反応を停止した。０℃で45分間激しく撹拌後、反応混
合物を室温まで２時間にわたって加温指せ、次いでジエ
チルエーテル（３×250ml）に抽出した。合併した有機
層をブライン（１×500ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）
し、過し真空下で濃縮すると残留物が残り、これをヘ
キサン中40％酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュシリ
カクロマトグラフにより精製して表記化合物を無色油状
物（8.3g）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.87（2H,m,CH−ＣＨ ₂OH）,4.21
（1H,t,Ｊ＝7.9Hz,CＨ−CH₂OH）,7.02（1H,d,Ｊ＝11.9H
z,CＨ _Ａ＝CH_B）,7.17〜7.46（8H,m,CH_A＝ＣＨ _Ｂ及び7ar
omatic protons） m/e 258及び256（M⁺） 工程Ｃ １−クロロ−５−ヒドロキシ−ジベンゾ［a,
e］シクロオクテン及び１−クロロ−６−ヒドロキシ−
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン ジクロロメタン（80ml）中１−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（8.3g）の
溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（6.3g）、ピリ
ジン（5.11g）及び４−ジメチルアミノピリジン（150m
g）を添加した。反応混合物を15時間還流し、冷却し、
水（２×80ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し真
空下で濃縮すると油状物が残り、これをヘキサン中15％
酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュシリカクロマトグ
ラフにより精製した。精製したトシル酸塩を無水酢酸ナ
トリウム（4.4g）と共に氷酢酸（100ml）に溶解し、溶
液を15時間還流した。混合物を真空下で濃縮すると残留
物が残り、これをジクロロメタン（３×100ml）と水（1
00ml）の間で分配した。合併した有機層を乾燥（Na₂S
O₄）し、過し真空下で濃縮すると残留物が残り、これ
を75％メタノール水溶液（160ml）に溶解し、０℃で水
酸化カリウム（10g）で処理した。14時間後反応混合物
を真空下で濃縮した。残留物をヘキサン中15％酢酸エチ
ルを溶離剤としてフラッシュシリカクロマトグラフを行
い、極性のより小さい異性体、１−クロロ−５−ヒドロ
キシジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.5g）を得た。

mp 158〜160℃ δ（360MHz,CDCl₃） 3.12（1H,dd,Ｊ＝1.51及び10.2H
z,CＨ _AH_B−CHOH）,3.63（1H,dd,Ｊ＝15.1及び6.9Hz,CH_A
Ｈ _Ｂ−CHOH）,5.57（1H,dd,Ｊ＝10.2及び6.9Hz,CH_AH_B−
ＣＨOH）,6.74（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,ArCＨ _Ｄ＝CH_E−Ar）,
7.03（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,ArCH_D＝ＣＨ _EAr）,7.07〜7.46
（7H,m,aromatics） m/e 256（M⁺） i.r.（ν_max,nujol） 3350〜3100cm^-1（br,OH） 元素分析:C₁₆H₁₃ClOとして計算 実測値（％）C,74.5;H.5.1 計算値（％）C,74.9;H,5.1 別の溶離から極性のより大きい異性体、１−クロロ−
６−ヒドロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（0.4
7g）を得た。

mp 144〜146℃ δ（360MHz,CDCl₃） 3.39（2H,m,CＨ _２−CHOH）,5.13
（1H,m,CH₂−ＣＨOH）,6.77（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,Ar−Ｃ
Ｈ _Ａ＝CH_B）,7.02（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,ArCH_A＝ＣＨ _Ｂ）,
7.07〜7.38（7H,m,aromatics） m/e 256（M⁺） i.r.（ν_max,nujol） 3300〜3100cm^-1（br,OH） 元素分析:C₁₆H₁₃ClOとして計算 実測値（％）C,74.8;H,5.2 計算値（％）C,74.9;H,5.1 工程Ｄ １−クロロ−５−オキソ−ジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン 乾燥ジクロロメタン（60ml）中１−クロロ−５−ヒド
ロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.5g）の溶
液に、ジクロム酸ピリジニウム（5.0g）と粉砕した4A分
子ふるい（2.5g）を添加した。室温で３時間撹拌後ジエ
チルエーテル（150ml）を添加し、反応混合物をセライ
トのプラグを通して過した。溶媒を真空下で除き、残
留物をヘキサン中10％酢酸エチルを溶離剤として使用す
るフラッシュシリカ上クロマトグラフにより精製し、表
記化合物（1.35g）を得た。

mp 151〜153℃ δ（360MHz,CDCl₃） 4.09（2H,s,CH₂−Ｃ＝Ｏ）,7.06
（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,ArCＨ _Ａ＝CH_BAr）,7.18（1H,d,Ｊ＝
11.9Hz,ArCH_A＝ＣＨ _BAr）,7.20−7.30（5H,m,aromatic
s）,7.50（1H,dd,Ｊ＝7.8及び1.4Hz,CH＝CCl）,7.86（1
H,dd,Ｊ＝8.0及び1.3Hz,CH＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ） m/e 254（M⁺） i.r.（ν_max,nujol） 1670cm^-1（CO） 元素分析:C₁₆H₁₁ClOとして計算 実測値（％）C,75.1;H,4.6 計算値（％）C,75.4;H,4.4 工程Ｅ 10−クロロ−13−ヒドロキシ−６−メチル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミン 乾燥ジエチルエーテル（60.0ml）中１−クロロ−５−
オキソ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.3g）の溶
液に、窒素ガス下０℃でメチルマグネシウムブロミド
（3M溶液4.0ml）を添加した。室温で３時間後混合物を
０℃に冷却し、飽和硫酸アンモニウム溶液（20.0ml）を
滴下添加して反応を停止し、ジエチルエーテル（３×50
ml）で抽出した。合併した有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、
過し蒸発すると油状物（1.1g）が残り、これを乾燥ジ
クロロメタン（15ml）に溶解し、ジクロロメタン（40m
l）中ジクロロ酢酸（5.6ml）、酢酸ナトリウム（3.69
g）及びヒドロキシルアミン・塩酸（3.12g）を含む溶液
に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで
更に24時間還流した。冷却後2N水酸化カリウムをpHが14
になるまで添加し、二相混合物を30分間激しく撹拌し
た。有機層を分離し、水（１×50ml）とブライン（１×
50ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃
縮した。粗生成物をジクロロメタン中５％酢酸エチルを
溶離剤とするフラッシュシリカクロマトグラフにより精
製し、表記化合物（0.13g,mp 162〜164℃）を得た。NM
Rスペクトル（360MHz,CDCl₃）は２つのアトロプ異性体
の混合物を示した。

m/e 287及び285（M⁺） 工程Ｆ 10−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラ
ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン
・塩酸 氷酢酸（5ml）中10−クロロ−13−ヒドロキシ−６−
メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シク
ロオクテン−6,11−イミン（0.13g）の溶液に亜鉛末
（0.26g）を添加した。反応混合物を70℃で８時間加熱
し、次いで冷却し、過し真空下で濃縮すると残留物が
残り、これをジクロロメタン（30ml）と希水酸化ナトリ
ウム溶液（30ml）の間で分配した。有機層を分離し、乾
燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮した。残留物をジ
クロロメタン中３％メタノールを溶離剤とするフラッシ
ュシリカクロマトグラフにより精製した。生成物を酢酸
エチル中5M塩化水素（15ml）に溶解し、溶媒を蒸発して
表記化合物（0.06g,mp 196〜198℃）を得た。

δ（360MHz,DMSO） 1.91（3H,s,CH₃）,3.09（1H,d,Ｊ
＝16.4Hz,CＨ _AH_B−Ｃ（CH₃）,3.35（1H,dd,Ｊ＝−16.7
及び5.1Hz,CＨ _CH_D−CH_ENH）,3.78（1H,d,Ｊ＝16.7Hz,CH
_C Ｈ _Ｄ−CH_ENH）,3.95（1H,d,Ｊ＝16.4Hz,CH_A Ｈ _Ｂ−Ｃ
（CH₃））,5.26（1H,d,Ｊ＝5.1Hz）,6.87−7.24（7H,m,
aromatics） H_E（δ5.26）の照射は芳香族プロトンにn.O.e.を与え
ず、H_C（δ3.35）の照射は芳香族プロトンにn.O.e.を与
えた。

m/e 実測値:269.0968 計算値（C₁₇H₁₆ClN）:269.0971 元素分析:C₁₇H₁₃ClN・HCl・0.5H₂Oとして計算 実測値（％）C,64.4;H,5.6;N,4.3 計算値（％）C,64.8;H,5.8;N,4.4 実施例12 ２−メトキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩
酸 工程Ａ ２−メトキシ−５−メチレン−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン 無水テトラヒドロフラン（200ml）中２−メトキシ−
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（20g）の溶
液を０℃に冷却し、メチルリチウム（1.6M溶液55.8ml）
を注射器で添加した。45分後水（70ml）を滴下添加し、
反応混合物をジエチルエーテル（３×100ml）で抽出し
た。合併した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し真空下で濃縮して無色油状物（18.8g）を得た。これ
をジクロロ酢酸（2.5ml）と共にジクロロメタン（120m
l）に溶解し、室温で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（100ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
過し真空下で濃縮した。残留物をヘキサン中５％酢酸エ
チルを溶離剤とするフラッシュシリカクロマトグラフに
より精製し、表記化合物を無色固体（12.95g,mp 131〜
133℃）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.8（3H,s,OCH₃）,5.21（2H,2d,
Ｊ＝1.95Hz,＝CH₂）,6.75（1H,d,Ｊ＝11.8Hz,Ar−ＣＨ
_Ａ＝CH_BAr）,6.76（1H,d,J＝2.7Hz,CＨ＝（COCH₃）−C
H） 6.90（1H,dd,J＝8.6及び2.7Hz,CH＝Ｃ（COCH₃）−
ＣＨ）,7.23〜7.40（5H,m,aromatics） m/e 234（M⁺） 工程Ｂ ２−メトキシ−５−ヒドロキシメチル−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中２−メトキシ−５
−メチレン−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（12.8g）
の溶液に、不活性ガス下室温で９−ボラビシクロ［3.3.
1］ノナン（THF中0.5M溶液116ml）を添加し、次いで反
応混合物を３時間還流した。氷浴で冷却後2N水酸化ナト
リウム溶液（150ml）と30％過酸化水素（30ml）をゆっ
くり添加して反応を停止した。０℃で45分間激しく撹拌
後反応混合物を２時間にわたって室温まで加温させ、次
いでジエチルエーテル（３×200ml）で抽出した。合併
した有機層をブライン（１×300ml）で洗浄し、乾燥（N
a₂SO₄）し、過し真空下で濃縮すると残留物が残り、
これをヘキサン中30％酢酸エチルを溶離剤とするフラッ
シュシリカクロマトグラフにより精製し、表記化合物を
油状物（10.9g）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.77〜3.81（2H,d,Ｊ＝8.1Hz,C
H₂）,3.80（3H,s,OCH₃）,4.16（1H,t,J＝8.1Hz,CＨ−CH
₂OH）,6.79（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,Ar−ＣＨ _Ａ＝CH_B−Ar）,
6.33（1H,d,Ｊ＝2.6Hz,CＨ＝Ｃ（OCH₃）−CH）,6.85（1
H,d,J＝11.9Hz,Ar−CH_A＝ＣＨ _Ｂ−Ar）,6.89（1H,dd,J
＝8.3及び2.6Hz,CH＝Ｃ（OCH₃）ＣＨ）,7.23〜7.33（5
H,m,aromatics） m/e （Cl⁺）253（Ｍ＋１） 工程Ｃ ２−メトキシ−５−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシメチル−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン 乾燥ジクロロメタン（150ml）中２−メトキシ−５−
ヒドロキシメチル−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（1
0.5g）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（8.
1g）、ピリジン（6.6g）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（300mg）を添加した。反応混合物を15時間還流し、
冷却し、水（２×200ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）
し、過し真空下で濃縮した。残留物をヘキサン中15％
酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュシリカク
ロマトグラフにより精製し、表記化合物を油状物（13.5
g）として得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 2.44（3H,s,Ar−CH₃）,3.78（3H,
s,OCH₃）,4.19〜4.31（3H,m,CＨ−ＣＨ _２−OSO₂Ar）,6.
58（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,Ar−ＣＨ＝CH−Ar）,6.65（1H,d,
Ｊ＝11.9Hz,Ar−CH＝ＣＨ−Ar）,6.68（1H,d,Ｊ＝2.7,C
Ｈ＝Ｃ（OCH₃）−CH）,6.85（1H,dd,Ｊ＝8.4及び2.7Hz,
CH＝Ｃ（OCH₃）−ＣＨ）,7.16〜7.42（9H,m,aromatic
s） m/e 406（M⁺） 工程Ｄ ２−メトキシ−５−ヒドロキシ−ジベンゾ［a,
e］シクロオクテン及び２−メトキシ−６−ヒドロキシ
−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン 氷酢酸（100ml）中２−メトキシ−５−ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチルジベンゾ［a,d］シクロヘプテ
ン（13.5g）の溶液に無水酢酸ナトリウム（5.6g）を添
加した。反応混合物を還流下15時間加熱し、次いで溶媒
を真空下で除くと残留物が残り、これをジクロロメタン
（３×120ml）と水（120ml）の間で分配した。合併した
有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮すると
残留物が残り、これを75％メタノール水溶液（100ml）
に溶解し、水酸化カリウムで０℃でpHが約12になるまで
処理した。３時間後反応混合物を真空下で濃縮し、残留
物を水（100ml）とジエチルエーテル（３×100ml）の間
で分配した。合併した有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、過
し真空下で濃縮した。残留物のヘキサン中10％酢酸エチ
ルを溶離剤とするフラッシュシリカクロマトグラフによ
り、最初に極性のより小さい異性体、２−メトキシ−６
−ヒドロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.6
g、mp 97〜99℃）を得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.25（1H,dd,Ｊ＝13.8及び10.0H
z,CＨ _AH_B−CH_COH）,3.39（1H,dd,Ｊ＝13.8及び6.2Hz,CH
_A Ｈ _Ｂ−CH_COH）,3.72（3H,s,OCH₃）,5.23（1H,dd,Ｊ＝1
0.0及び6.2Hz,CH_AH_B−ＣＨ _COH）,6.61（1H,d,Ｊ＝2.7H
z,CＨ＝Ｃ（OCH₃）−CH＝CH）,6.70（1H,dd,Ｊ＝8.4及
び2.7Hz,CH＝Ｃ（OCH₃）−ＣＨ＝CH）,6.77（1H,d,Ｊ＝
11.9Hz,Ar−ＣＨ＝CH−Ar）,6.87（1H,d,Ｊ＝11.9Hz,Ar
−CH＝ＣＨ−Ar）,7.09〜7.21（3H,m,aromatics）,7.16
（1H,dd,Ｊ＝8.5及び2.7Hz,CH＝Ｃ（OCH₃）−CH＝Ｃ
Ｈ）,7.44（1H,dd,Ｊ＝8.6及び2.7Hz,CＨ＝Ｃ−CH₂OH） H_B（δ3.39）の照射はメトキシ基と同一環上にあるδ
7.16のプロトンにn.O.e.を与え、H_C（δ5.23）の照射は
他の芳香族環上にあるδ7.45のプロトンにn.O.e.を与え
た。

m/e 252（M⁺） i.r.（ν_max nujol法） 3400〜3100cm^-1（br,OH） 元素分析:C₁₇H₁₆O₂・0.35H₂Oとして計算 実測値（％）C,78.8;H,6.5 計算値（％）C,78.9;H,6.5 次に油状物として得られた極性のより高い生成物は２
−メトキシ−５−ヒドロキシメチルジベンゾ［a,d］シ
クロヘプテン（5.2g,62％）であった。２−メトキシ−
５−ヒドロキシジベンゾ［a,e］シクロオクテンは単離
されなかった。

工程Ｅ ２−メトキシ−６−オキソ−ジベンゾ［a,e］
シクロオクテン 乾燥ジクロロメタン（100ml）中２−メトキシ−６−
ヒドロキシ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.5g）
の溶液にジクロム酸ピリジニウム（4.5g）と粉砕した4A
分子ふるい（2.3g）を添加した。室温で２時間撹拌後、
ジエチルエーテル（200ml）を添加し、反応混合物をセ
ライトのプラグを通して過した。溶媒を真空下で除
き、残留物をヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤とする
フラッシュシリカクロマトグラフにより精製し、表記化
合物を無色固体（1.4g、mp 104〜106℃）を得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 3.75（3H,s,CH₃O）,3.99（2H,s,C
H₂−CO）,6.73（1H,d,Ｊ＝2.7Hz,CＨ＝（OCH₃）−CH）,
6.86（1H,dd,Ｊ＝8.5及び2.7Hz,CH＝Ｃ（OCH₃）−Ｃ
Ｈ）,7.01（2H,s,Ar−ＣＨ＝ＣＨ−Ar）,7.29−7.51（4
H,m,aromatics）,8.24（1H,dd,Ｊ＝8.0及び1.4Hz,CＨ＝
Ｃ−CO） m/e 250（M⁺） i.r.（ν_max,nujol） 1665cm^-1（CO） 元素分析:C₇H₁₄O₂として計算 実測値（％）C,81.5;H,5.6 計算値（％）C,81.0;H,5.8 工程Ｆ ２−メトキシ−13−ヒドロキシ−６−メチル−
5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテ
ン−6,11−イミン 乾燥ジエチルエーテル（60.0ml）２−メトキシ−６−
オキソ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン（1.4g）の溶
液に、窒素ガス下０℃でメチルマグネシウムブロミド
（3M溶液3.7ml）を添加した。０℃で45分後飽和硫酸ア
ンモニウム溶液（25ml）を滴下添加して反応を停止し、
ジエチルエーテル（３×50ml）に抽出した。合併した有
機層を乾燥（Na₂SO₄）し、過し蒸発すると油状物（1.
3g）が残り、これを乾燥ジクロロメタン（10ml）に溶解
し、３時間前に調製したジクロロメタン（37ml）中ジク
ロロ酢酸（7ml）、酢酸ナトリウム（4.6g）及びヒドロ
キシルアミン・塩酸（3.9g）の溶液に添加した。反応混
合物を室温で８時間撹拌した。冷却後2N水酸化カリウム
溶液をpHが14になるまで添加し、二相を30分間激しく撹
拌した。有機相を分離し、水（60ml）とブライン（60m
l）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下で濃縮
した。粗残留物をヘキサン中20％酢酸エチルを使用する
フラッシュシリカクロマトグラフにより精製し、表記化
合物を無色固体（0.8g,mp 185〜197℃）として得た。N
MRスペクトル（360MHz,CDCl₃）はアトロプ異性体の2:1
の混合物を示した。

大量異性体 δ 1.62（3H,s,CH₃）,2.37（1H,d,Ｊ＝15.8Hz,CＨ _AH_B
−Ｃ（CH₃）,2.55（1H,dd,Ｊ＝16.0及び5.2Hz,CH_C H_D−C
H_ENOH）,4.04（1H,d,Ｊ＝15.8,CH_A Ｈ _Ｂ−Ｃ（CH₃））,
4.2（1H,d,Ｊ＝16.0Hz,CH_C Ｈ _Ｄ−CH_ENOH）,4.64（1H,、
Ｊ＝5.2Hz,CH_AH_B−ＣH_E NOH）,6.36−7.08（7H,m,aromat
ics） 少量異性体 δ1.75（3H,s,CH₃）,2.82（1H,d,Ｊ＝15.5Hz,CＨ _AH_B−
Ｃ（CH₃））,3.03（1H,dd,Ｊ＝16.0及び7.2Hz,CＨ _CH_D−
CH_ENOH）,3.36（1H,d,Ｊ＝15.5Hz,CH_A Ｈ _Ｂ−Ｃ（C
H₃））,3.55（1H,d,Ｊ＝16.0Hz,CH_C Ｈ _Ｄ−CH_ENOH）,4.7
3（1H,d,Ｊ＝7.2Hz,CH_CH_D−ＣＨ _ENOH）,6.36−7.08（7
H,m,aromatics） m/e 281（M⁺） 元素分析:C₁₈H₁₉NO₂・0.25H₂Oとして計算 実測値（％）C,75.8;H,6.9;N,4.8 計算値（％）C,75.6;H,6.9;N,4.9 工程Ｇ ２−メトキシ−６−メチル−5,6,11,12−テト
ラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミ
ン・塩酸 氷酢酸（20ml）中２−メトキシ−13−ヒドロキシ−６
−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シ
クロオクテン−6,11−イミン（0.8g）の溶液に亜鉛末
（1.6g）を添加した。反応混合物を窒素ガス下で65℃に
加熱した。６時間後混合物を過し真空下で濃縮すると
残留物が残り、これをジクロロメタン（50ml）と希水酸
化ナトリウム溶液（50ml）の間で分配した。有機層を分
離し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し蒸発すると残留物が残
り、これを酢酸エチル中5M塩化水素（25ml）に溶解し
た。溶媒を蒸発すると残留物が残り、これをメタノール
／酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結した。表記化
合物（290mg、mp 229〜231℃）を過して集め、高真
空下で乾燥した。

δ（360MHz,DMSO） 1.87（3H,s,CH₃）,3.04（1H,d,Ｊ
＝16.4Hz,CＨ _AH_B−Ｃ（CH₃））,3.24（1H,dd,Ｊ＝16.8
及び5.2Hz,CＨ _CH_D−CH_ENOH）,3.76（1H,d,Ｊ＝16.4Hz,C
H_A Ｈ _Ｂ−Ｃ（CH₃））,5.15（1H,d,Ｊ＝5.2Hz,CH_CH_D−CH
_ENOH）,6.49（2H,m,CＨ _Ｆ＝Ｃ（OCH₃）−ＣＨ _Ｇ＝C
H_H）,6.79（1H,d,Ｊ＝8.7Hz,CH_F＝Ｃ（OCH₃）−CH_G＝Ｃ
Ｈ _Ｈ）,7.16−7.26（4H,m,aromatics）,10.22−10.40
（2H,m,NＨ _２） H_H（δ6.79）の照射はH_A（δ3.04）にn.O.e.を与え、
δ6.49（H_F及びH_Gにおける多重シグナルの照射はH_C（δ
3.24）にn.O.e.を与えた。

m/e 265（M⁺） 実測値,265.1444 計算値（C₁₈H₁₉N
O）,265.1466 元素分析:C₁₈H₁₉NO・HCl・H₂Oとして計算 実測値（％）C,70.31;H,6.70;N,4.50 計算値（％）C,70.37;H,6.75;N,4.56 実施例13 ２−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩
酸 ジクロロメタン（50ml）中２−メトキシ−６−メチル
−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオク
テン−6,11−イミン（0.2g）の溶液に窒素ガス下−78℃
でボロン・トリブロミド（2.26ml）を滴下添加した。反
応物を−10℃で２時間撹拌し、次いで−78℃に冷却した
後メタノール（5ml）を滴下添加した。混合物を2N水酸
化ナトリウムで塩基性にし、次いで2N塩酸を添加してpH
9にした。混合物をジクロロメタン（４×50ml）で抽出
し、有機層を合併し、乾燥（Na₂SO₄）し、過し真空下
で濃縮すると残留物が残り、これをジクロロメタン中10
％メタノールと１％アンモニアを溶離剤として使用する
クロマトグラフにより精製した。生成物を酢酸エチル
（15ml）とメタノール（5ml）中5Mの塩化水素に溶解し
た。溶媒を蒸発すると固体が残り、これをメタノールと
エーテルから再結した。表記化合物（0.12g,mp268℃）
を過して集め、高真空下で乾燥した。

δ（360MHz,DMSO） 1.86（3H,s,CH₃）,2.97（1H,d,Ｊ
＝16.4Hz,CＨ _AH_B−Ｃ（CH₃））,3.14（1H,dd,Ｊ＝16.7
及び5.2Hz,CＨ _Ｃ−H_D−CH_ENH）,3.64（1H,d,Ｊ＝16.7H
z,CH_C Ｈ _Ｄ−CH_ENH）,3.73（1H,d,Ｊ＝CH_A Ｈ _Ｂ−Ｃ（C
H₃））,5.11（1H,d,Ｊ＝5.2Hz,CH_CH_D−ＣＨ _FNH）,6.31
（2H,m,CＨ＝Ｃ（OH）−ＣＨ＝CH）,6.65（1H,d,Ｊ＝7.
8Hz,CH＝Ｃ（OH）−CH＝ＣＨ）,7.15〜7.27（4H,m,arom
atics） m/e 実測値,251.1315 計算値（C₁₇H₁₇NO）,251.1310 元素分析:C₁₇H₁₇NO・HCl・0.25H₂Oとして計算 実測値（％）C,70.0;H,6.3;N,4.8 計算値（％）C,69.9;H,6.4;N,4.8 実施例14 5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテ
ン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ５−ヒドロキシイミノ−ジベンゾ［a,e］シク
ロオクテン エタノール（40ml）中５−オキソ−ジベンゾ［a,e］
シクロオクテン（1g,実施例１、工程Ｅ）の溶液に、ヒ
ドロキシルアミン・塩酸（0.136g）とピリジン（0.404m
l）を添加した。この混合物を８時間還流下で加熱し、
室温まで冷却し、蒸発し乾燥した。残留物に酢酸エチル
（100ml）、水（100ml）、次いで水酸化ナトリウム（1
M）をpH10になるまで添加した。水層を酢酸エチル（200
ml）で抽出し、合併した有機層を水（100ml）、ブライ
ン（100ml）で洗浄し、次いで乾燥し蒸発して粗生成物
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結して純粋な５−
ヒドロキシイミノ−ジベンゾ［a,e］シクロオクテン
（0.72g,mp 191〜92℃）を得た。

工程Ｂ 13−ヒドロキシ−5,6,11,12−テトラヒドロジ
ベンゾ−［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン 乾燥メタノール中オキシム（工程Ａ、0.25g）の溶液
にメチルオレンジ（3mg）とナトリウム・シアノボロヒ
ドリド（0.132g）を添加し、次いでメタノール（3ml）
中濃塩酸（250μｌ）の溶液をpHを３〜４に維持しなが
ら滴下添加した。添加完了後混合物を２時間撹拌した。
この添加工程を全部でメタノール（12ml）中0.53gのナ
トリウム・シアノボロヒドリドと1mlの濃塩酸を使用し
て３回繰り返した。１夜撹拌後、酢酸エチル（50ml）と
水（50ml）を添加し、次いで水酸化ナトリウムによりpH
14とした。水層を酢酸エチル（150ml）で抽出し、合併
した有機層を水（100ml）とブライン（100ml）で洗浄
し、次いで乾燥し蒸発して５−ヒドロキシル−アミノジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテンと13−ヒドロキシ−5,6,1
1,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−
6,11−イミンの混合物を得た。この混合物をキシレン
（10ml）中で130℃で10分加熱し、室温まで冷却し、蒸
発して粗生成物を得、これをクロマトグラフ（酢酸エチ
ル−ヘキサン）により精製して純粋な13−ヒドロキシ−
5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテ
ン−6,11−イミン（0.165g,mp 175〜79℃）を得た。

工程Ｃ 5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シク
ロオクテン−6,11−イミン・塩酸 氷酢酸（5ml）中ヒドロキシイミン（工程B,0.165g）
の溶液に亜鉛末（0.165g）を添加し、懸濁液を60℃で８
時間加熱した。混合物を室温まで冷却し過した。水酸
化ナトリウム（1M）をpH12になるまで液に添加し、溶
液を酢酸エチル（150ml）に抽出した。合併した有機層
を水（100ml）とブライン（100ml）で洗浄し、次いで乾
燥し蒸発した。残留物をクロマトグラフ（メタノール−
ジクロロメタン）を用いて精製し、酢酸エチル中飽和塩
化水素（1ml）で処理して純粋な5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩
酸（45mg、mp＞290℃）を得た。

δ（DMSO−d₆,360MHz） 3.25（2H,dd,Ｊ＝16.8及び5.5
Hz,CＨ _AH_B）,3.82（2H,d,Ｊ＝16.8Hz,CH_A Ｈ _Ｂ）,5.22
（2H,d,Ｊ＝5.5Hz,CＨ _Ｃ）,6.92（4H,s,aromatics）,7.
13−7.17（2H,m,aromatics）,7.24−7.28（2H,m,aromat
ics）,10.17（2H,bs,NH₂） n.O.e.実験により構造は確認された。

実験例15 11−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩
酸 工程Ａ 11−アセトキシ−13−ヒドロキシ−６−メチル
−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオク
テン−6,11−イミン 氷酢酸（15ml）中13−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,
11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−
6,11−イミン（0.2g,実施例１、工程Ｇ）の溶液に、室
温で臭化カリウム（20mg）、次いで酢酸マンガン（II
I）二水和物（0.256g）を添加した。混合物を１時間撹
拌し、酢酸エチル（50ml）を添加し、次いで水酸化ナト
リウム（2M）をpH12になるまで添加した。二相を分離
し、水層を酢酸エチル（150ml）で抽出し、合併した有
機層を水（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、次い
で乾燥し蒸発した。残留物をクロマトグラフ（酢酸エチ
ル−ヘキサン）により精製して所望の酢酸塩（0.148g,m
p 135〜38℃（分解））を得た。

工程Ｂ 11−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テ
トラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イ
ミン・塩酸 氷酢酸（5ml）中ヒドロキシイミン（工程A,0.14g）の
溶液に亜鉛末（0.14g）を添加し、懸濁液を60℃で12時
間撹拌し、次いで室温まで冷却し過した。液に水酸
化ナトリウム（2M）をpH12になるまで添加し、溶液を酢
酸エチル（150ml）で抽出し、合併した有機層を水（100
ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、次いで乾燥し蒸発
した。残留物をクロマトグラフ（メタノール−ジクロロ
メタン）により精製し、次いで酢酸エチル中飽和塩化水
素（2ml）により処理して純粋な11−ヒドロキシ−６−
メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シク
ロオクテン−6,11−イミン・塩酸（45mg、mp＞280℃）
を得た。

δ（DMSO−d₆,360MHz） 1.88（3H,s,CH₃）,3.05（1H,
d,Ｊ＝16.4Hz,CH₃C−ＣＨ _AH_B）,3.27（1H,d,Ｊ＝16.0H
z,CH₃C−CH_ACＨ _Ｂ）,3.96（1H,d,Ｊ＝16.4Hz,HO−Ｃ−
ＣＨ _CH_D）,4.18（1H,d,Ｊ＝16.0Hz,HO−Ｃ−CH_C Ｈ _Ｄ）,
6.85−6.94（4H,m,aromatics）,7.19−7.25（4H,m,arom
atics）,8.39（1H,bs,OH）9.17および11.00（2H,bs,N
H₂） 実施例16 6,11−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ６−メチル−13−ｐ−トルエンスルホニル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミン ジクロロメタン（100ml）中６−メチル−5,6,11,12−
テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−
イミン（実施例１、2.91g,12.4mmol）の溶液にｐ−トル
エンスルホニルクロリド（4.72g,24.8mmol）、次いで４
−ジメチルアミノピリジン（3.03g、24.8mmol）を添加
し、得られる混合物を窒素下還流下で14時間加熱した。
粗反応混合物を石油エーテル（b.pt.60〜80℃）中50％
ジクロロメタンを溶離剤として使用するフラッシュクロ
マトグラフにより精製して粗生成物を得、これをペンタ
ンで磨砕して表記化合物（3.85g,mp 165〜167℃）を得
た。

δ（250MHz,CDCl₃） 1.74（3H,s,CH₃）,2.35（3H,s,Ar
−CH₃）,2.88（1H,d,J＝16.0Hz,CＨ _AH_B）,3.18（1H,dd,
J＝4.40及び16.3Hz,CＨ _CH_D−CH_E）,4.06（1H,br d,J＝1
6.1Hz,CH_C Ｈ _Ｄ−CH_E）,4.16（1H,d,J＝15.9Hz,CH
_A Ｈ _Ｂ）,5.51（1H,dd,J＝2.14及び4.20Hz,CH_CH_D−ＣＨ
_Ｅ）,6.80〜6.92（5H,m,aromatics）,7.03〜7.06（3H,
m,aromatics）,7.18（2H,d,J＝7.95Hz,aromatics）,7.6
8（2H,d,J＝8.35Hz,aromatics） m/e （EI）234（Ｍ−CH₃C₆H₄SO₂）^＋ （Cl⁺）390（Ｍ
＋１）^＋ 工程Ｂ 6,11−ジメチル−5,6,11,12−テオラヒドロジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 無水テトラヒドロフラン（25ml）中６−メチル−13−
ｐ−トルエンスルホニル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン（500ml）
の溶液に窒素ガス下室温でメチルリチウム（ジエチルエ
ーテル中1.6M溶液1.7ml、２モル当量）を添加し、得ら
れる混合物を７分間撹拌した。次いで反応を水で停止
し、飽和ブラインで希釈し、ジエチルエーテルで２回抽
出した。合併したエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発した。次いでこの工程を４回の別々の
バッチ（６−メチル−13−ｐ−トルエンスルホニル−5,
6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン
−6,11−イミンの３×900mgと１×500mgを使用）で繰り
返し、生成する粗生成物のすべてを合併して油状物（2.
63g）を得た。これをジクロロメタン中２％メタノー
ル、0.1％アンモニアを溶離剤として使用するフラッシ
ュクロマトグラフにより精製して粗生成物（355mg）を
得た。これを更にジクロロメタン中４％メタノール、0.
2％アンモニアを溶離剤として使用するLobarクロマトグ
ラフにより280mgの遊離塩基を得た。この一部（150mg）
を酢酸エチルに溶解し、過し、ジエチルエーテル中塩
化水素の過剰量で処理し、これを蒸発後生成物を得、こ
れをメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルから再
結して表記化合物を無色結晶（mp 230〜234℃（昇
華））として得た。

δ（250MHz,CDCl₃） 2.23（6H,s,2×CH₃）,2.90（2H,
d,J＝16.4Hz,2×ＣＨ _AH_B）,4.36（2H,d,J＝16.3Hz,2×C
H_A Ｈ _Ｂ）,6.76〜6.79（2H,m,aromatics）,7.86−6.92
（2H,m,aromatics）,6.97〜7.02（2H,m,aromatics）,7.
09〜7.14（2H,m,aromatics） m/e （EI）249（Ｍ−HCl）⁺,145;（Cl⁺）250（Ｍ−HCl
＋１）⁺,145;（Cl^-）248（Ｍ−HCl−１）⁺,127 元素分析:C₁₈H₂₀ClN・0.15H₂Oとして計算 実測値（％）C,75.01;H,7.05;N,4.90 計算値（％）C,74.93;H,7.09;N,4.85 実施例17 ６−エチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］
シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 工程Ａ ５−ヒドロキシ−５−エチル−ジベンゾ［a,
e］シクロオクテン 無水エーテル（50ml）中５−オキソ−ジベンゾ［a,
e］シクロオクテン（1.1g）の撹拌している溶液に、窒
素ガス下０℃で10分間にわたってテトラヒドロフラン中
エチルマグネシウムブロミドの2.0M溶液（2.5ml）を添
加した。混合物を30分間に撹拌し、次いで水（20ml）を
添加し、溶媒を蒸発し、残留物をエーテルで抽出し、有
機層を水で洗浄し、乾燥し蒸発乾燥して純粋なアルコー
ルを油状物として得、これを静置してゆっくり結晶化し
た（710mg、mp 81〜５℃）。

工程Ｂ ６−エチル−13−ヒドロキシ−5,6,11,12−テ
トラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イ
ミン ジクロロメタン中無水酢酸ナトリウム（1.15g）とヒ
ドロキシルアミン．塩酸（0.97g）と前工程のアルコー
ル（350mg）の懸濁液に、還流下でジクロロメタン（15m
g）中ジクロロ酢酸（2.5ml）を激しく撹拌しながら20分
間にわたって添加した。混合物を還流下で30分間撹拌
し、次いで冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液をpH12に
なるまで添加した。有機層を分離し、水とブラインで洗
浄し、次いで乾燥し蒸発した。残留物をｎ−ヘキサンか
ら結晶化して所望の環化したヒドロキシルアミン（150m
g、mp 128〜31゜）を得た。

工程Ｃ ６−エチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベン
ゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 氷酢酸（2ml）中工程ＢからのＮ−ヒドロキシ化合物
の溶液（65mg）に亜鉛末（250mg）を添加し、混合物を6
5℃で90分間加熱し、次いで過し、蒸発乾燥し、エー
テル（10ml）と1M水酸化ナトリウム水溶液（20ml）の間
で分配した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥し蒸発し、
残留物を３％メタノール／クロロホルムを溶離剤とする
フラッシュシリカクロマトグラフを行った。合併した分
画を蒸発して乾燥し、次いで酢酸エチルに溶解し、酢酸
エチル中塩化水素で処理して塩酸塩を淡黄色固形物（3
8.2g、mp 240〜５℃）を得た。

δ（360MHz,CDCl₃） 1.47（H,t,J＝7.5Hz,CH₃）,2.47
（2H,q,J＝7.5Hz,CＨ ₂CH₃）,2.88（1H,d,J＝16.2Hz,C
（Et）ＣＨ _AH_B）,3.17（1H,dd,J＝16.6Hz及び5.9Hz,CHC
Ｈ _AH_B）,4.28（1H,d,J＝16.2Hz,C（Et）CH_A Ｈ _Ｂ）,4.35
（1H,d,J＝16.6Hz,CHCH_A Ｈ _Ｂ）,5.41（1H,t,J＝5.9Hz,C
H）,6.80〜7.12（8H,m,aromatics）,10.4（1H,brs,N
H⁺）,10.9（1H,brs,NH⁺） 実施例18 ６−メチル−5,6,6a,7,8,9,10,10a,11,12−デカヒドロ
ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 氷酢酸（5ml）中６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩
酸（100mg）の溶液を酸化白金触媒（40mg）の存在下3.5
kg/cm²（50psi）で12時間水素添加した。触媒を過し
て除き、溶媒を蒸発して粗生成物を得、これを2M水酸化
ナトリウム水溶液（20ml）とエーテル（30ml）の間で分
配した。有機層を洗浄し、乾燥し蒸発して生成物を遊離
塩基として得た。これを酢酸エチル中塩化水素で処理
し、次いでエーテルで磨砕して所望の塩酸塩を白色固体
（90mg、mp 230〜３℃）として得た。

実施例19 6,13−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン・塩酸 ジクロロメタン（80ml）中６−メチル−5,6,11,12−
テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−
イミン（0.50g）の溶液に０℃でヨウ化メチル（１モル
当量、0.132ml）を添加した。溶液を室温で一夜撹拌
し、次いで更に５モル当量のヨウ化メチルを添加した。
４時間後混合物を濃アンモニア（5ml）で処理し、次い
で水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を除き、乾燥
し蒸発した。残留物を結晶化してN,N−ジメチル第四級
塩（90mg、mp 259〜261℃）を得た。

元素分析:C₁₉H₂₂INとして計算 実測値（％）C,58.22;H,5.59;N,3.57 計算値（％）C,58.32;H,5.67;N,3.58 母液を蒸発し、4.5％メタノールと0.5％アンモニアを
含むジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラ
フを行い、Ｎ−メチル化合物を遊離塩基として得た。遊
離塩基のメタノール溶液に酢酸エチル中塩化水素の飽和
溶液を添加し、残留物をエーテル−ジクロロメタンから
再結して表記化合物（23mg、mp 272〜273℃）を得た。

元素分析:C₁₈H₁₉N.1.5HClとして計算 実測値（％）C,71.14;H,6.64;N,4.56 計算値（％）C,71.11;H,6.80;N,4.60 m/e 実測値249.15080 計算値（C₁₈H₁₉N）240.15175 実施例20 錠剤の製造 次の化合物のそれぞれ1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0m
g、50.0mg及び100.0mgを含む錠剤は以下に示すように製
造される。

６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］
シクロオクテン−6,11−イミン ３−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン 11−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン 6,11−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン 活性化合物、セルロースの全部とコーンスターチの一
部分を混合し、顆粒化して10％コーンスターチペースト
とする。得られる顆粒をふるい、乾燥し、コーンスター
チの残りとステアリン酸マグネシウムを混合する。次い
で得られる顆粒を圧縮して錠剤当たり1.0mg、2.0mg、2
5.0mg、26.0mg、50.0mg及び100.0mgの活性成分を含有す
る錠剤に成型する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＰ (72)発明者 キム ジエイムス イギリス国，ハートフオードシヤー，ウ エルウイン ガーデン シテイ，バウン ダリー レーン 92 (72)発明者 ポール デー．リーソン イギリス国，ケンブリツジシヤー，ケン ブリツジ，モーソン ロード 127 (56)参考文献 ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ ＬＥＴＴＥ ＲＳ，Ｖｏｌ，26，Ｎｏ．19，ＰＰ2265 −2268（1985) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 487/08 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式II （式中、環ＡとＢは独立してシクロヘキサン、シクロヘ
   キセン、シクロヘキサジエン又はベンゼン環を表し、R
   ¹¹は水素、水酸基、アルケニル基、アルキル基、アミノ
   アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し、R¹²ない
   しR¹⁷は独立して水素、水酸基、Ｃ_１〜６アルキル基、
   アリール基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜６アルコキシ
   基又はハロゲンである。）の化合物又はその塩。
2. 【請求項２】環ＡとＢはベンゼン環を表し、R¹⁶とR¹⁷は
   独立して水素、メチル基、水酸基、メトキシ基、ブロモ
   又はクロロを表す請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹³はメチル基を表す請求項１又は請求項
   ２のいずれか一項に記載の化合物。
4. 【請求項４】６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
   ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 11−ｎ−ブチル−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
   ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 5,6−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,
   e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ２−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
   ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ９−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
   ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 3,6−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,
   e］シクロオクテン−6,11−イミン、 6,8−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,
   e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ２−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
   ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ９−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
   ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ３−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
   ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ６−メチル−5,6,6a−exo,7,8,9,10,10a−exo,11,12−
   デカヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イ
   ミン、 ６−メチル−5,6,6a−endo,7,8,9,10,10a−endo,11,12
   −デカヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−
   イミン、 5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテ
   ン−6,11−イミン、 6,11−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
   ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ２−メトキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
   ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ３−メトキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロ
   ジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ２−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
   ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ３−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
   ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 12−exo−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラ
   ヒドロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミ
   ン、 １−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
   ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 10−クロロ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
   ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 ６−エチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ［a,e］
   シクロオクテン−6,11−イミン、 ８−ブロモ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒドロジ
   ベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 11−ヒドロキシ−６−メチル−5,6,11,12−テトラヒド
   ロジベンゾ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 6,13−ジメチル−5,6,11,12−テトラヒドロジベンゾ
   ［a,e］シクロオクテン−6,11−イミン、 及びその塩から選ばれる請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】式Ｉ （式中、 点線は任意に二重結合を表し、 R¹は水素、水酸基、アルケニル基、アルキル基、アミノ
   アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し、 R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は独立して水素、水酸基、フルオ
   ロ、アルケニル基、アリール基、アルキル基、又はアリ
   ール基、アミノ基、水酸基、カルボキシ基又はフルオロ
   で置換されたアルキル基を表し、そして R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰は同時に水素でないことを条件とし
   て、R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰は独立して水素、炭化水素又は
   複素環基を表す、またR⁷とR⁸及び／又はR⁹とR¹⁰は飽和
   又は不飽和のC₄〜C₉の炭化水素又は複素環を完成し得
   る）の化合物と、薬学的に受容し得る担体又は賦形剤と
   からなることを特徴とする痙攣及び／又は神経変性疾患
   の治療用及び／又は予防用医薬組成物。
6. 【請求項６】式Ｉ （式中、 点線は任意に二重結合を表し、 R¹は水素、水酸基、アルケニル基、アルキル基、アミノ
   アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し、 R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は独立して水素、水酸基、フルオ
   ロ、アルケニル基、アリール基、アルキル基、又はアリ
   ール基、アミノ基、水酸基、カルボキシ基又はフルオロ
   で置換されたアルキル基を表し、そして R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰は同時に水素でないことを条件とし
   て、R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰は独立して水素、炭化水素又は
   複素環基を表す、またR⁷とR⁸及び／又はR⁹とR¹⁰は飽和
   又は不飽和のC₄〜C₉の炭化水素又は複素環を完成し得
   る）の化合物又はその塩からなることを特徴とする痙攣
   及び／又は神経変性疾患の治療用及び／又は予防用医
   薬。
7. 【請求項７】式Ｉ （式中、 点線は任意に二重結合を表し、 R¹は水素、水酸基、アルケニル基、アルキル基、アミノ
   アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し、 R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は独立して水素、水酸基、フルオ
   ロ、アルケニル基、アリール基、アルキル基、又はアリ
   ール基、アミノ基、水酸基、カルボキシ基又はフルオロ
   で置換されたアルキル基を表し、又 R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰は同時に水素でないことを条件とし
   て、R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰は独立に水素、炭化水素又は複
   素環基を表す、またR⁷とR⁸及び／又はR⁹とR¹⁰は飽和又
   は不飽和のC₄〜C₉の炭化水素又は複素環を完成し得る）
   の化合物の製造方法において、 式III （式中、R²¹は水酸基又はＣ_１〜６アルコキシ基を表
   し、R²ないしR¹⁰は式Ｉについて定義した通りであ
   る。）の化合物を還元し、次いでR¹が水素以外の場合、
   生成物をアルキル化又はアルケニル化して式Ｉ（式中、
   R¹は水酸基以外である。）の化合物を製造するか、又は 式VI （式中、R³ないしR¹⁰は式Ｉについて定義したとおりで
   あり、Ｘは脱離基を表す。）をアニオン^-R²と反応させ
   て式Ｉ（式中、R²はアルキル基、カルボキシメチル基又
   はハロゲンを表す。）の化合物を製造するか、又は 上で定義したような式III（式中、R²及び／又はR³は水
   素である。）の化合物を酢酸マンガンで処理し、それに
   よって得られる生成物を還元し、次いでR¹は水素以外の
   場合、得られる生成物をアルキル化又はアルケニル化し
   て式Ｉ（式中、R²及び／又はR³は水酸基を表す。）の化
   合物を製造するか、又は 窒素原子が保護されている相当するオキソ又はジオキソ
   化合物を還元し、窒素原子の保護基を除き、次いで希望
   するなら、それによって得られる生成物を通常技術によ
   り個別のendo及びexo異性体に分割して式Ｉ（式中、R⁴
   及び／又はR⁵は水酸基を表す。）の化合物を製造する
   か、又は 相当するヒドロキシ化合物を三フツ化ジエチルアミノ硫
   黄で処理して式Ｉ（式中、R²、R³、R⁴及び／又はR⁵はフ
   ツ素を表す。）の化合物を製造するか、又は 相当するジベンゾ化合物を還元して式VII （式中、R¹とR⁶は式Ｉについて定義した通りであり、R
   ¹⁷は水素、水酸基、Ｃ_１〜６アルキル基、アリール基、
   アリールアルキル基、Ｃ_１〜６アルコキシ基又はハロゲ
   ンである。）の化合物を製造することからなる製造方
   法。