JP3172543B2 - ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents
２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、２０，２１−ジノル
エブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び
得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並び
にそれらを含有する組成物に関する。
エブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び
得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並び
にそれらを含有する組成物に関する。
【０００２】
【発明の具体的な説明】本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化１８】 （式中、Ｘ1は、 ・ １〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基； ・２〜４個の炭素原子を有するアシル基； 又は ・ カルバモイル基を表わす）の全ての可能なラセミ体又
は光学活性体の形にある化合物並びにそれらの無機又は
有機酸付加塩にある。
は光学活性体の形にある化合物並びにそれらの無機又は
有機酸付加塩にある。
【０００３】式（Ｉ）の化合物において、３位置の水素
原子及び１６位置の水素原子は互いにα及びβ配置の一
方又は他方を占めることができ、これがｃｉｓ及びｔｒ
ａｎｓ−ジアステレオマーの存在を決定する。
原子及び１６位置の水素原子は互いにα及びβ配置の一
方又は他方を占めることができ、これがｃｉｓ及びｔｒ
ａｎｓ−ジアステレオマーの存在を決定する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物及び以下の記載において
の用語の説明を以下に与える。 用語「１〜４個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基」とは、例えばヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒド
ロキシブチル基等を示す。用語「２〜４個の炭素原子を
有するアシル基」とは、例えばアセチル、プロピオニル
又はブチリル基を示す。
の用語の説明を以下に与える。 用語「１〜４個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基」とは、例えばヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒド
ロキシブチル基等を示す。用語「２〜４個の炭素原子を
有するアシル基」とは、例えばアセチル、プロピオニル
又はブチリル基を示す。
【０００５】式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩
は、例えば次の酸と共に形成された塩であることができ
る：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐
酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリ
オキシル酸、アスパラギン酸、アルコルビン酸、アルキ
ルモノスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸及びプロパンスルホン酸）、アルキルジスルホ
ン酸（例えばメタンジスルホン酸及びα，β−エタンジ
スルホン酸）、アリールモノスルホン酸（例えばベンゼ
ンスルホン酸）並びにアリールジスルホン酸。
は、例えば次の酸と共に形成された塩であることができ
る：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐
酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリ
オキシル酸、アスパラギン酸、アルコルビン酸、アルキ
ルモノスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸及びプロパンスルホン酸）、アルキルジスルホ
ン酸（例えばメタンジスルホン酸及びα，β−エタンジ
スルホン酸）、アリールモノスルホン酸（例えばベンゼ
ンスルホン酸）並びにアリールジスルホン酸。
【０００６】本発明の主題である化合物の中で、全く特
定的には、下記の名称の化合物を挙げることができる： ［ １６α（±）］−１１−アセチル−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニンマレイン酸塩、 ［１６α（±）］−α−メチル−２０，２１−ジノルエ
ブルナメニン−１１−エタノールフマル酸塩、 ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１１−カルボキサミド。
定的には、下記の名称の化合物を挙げることができる： ［ １６α（±）］−１１−アセチル−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニンマレイン酸塩、 ［１６α（±）］−α−メチル−２０，２１−ジノルエ
ブルナメニン−１１−エタノールフマル酸塩、 ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１１−カルボキサミド。
【０００７】本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）の化
合物の製造方法にもあり、この方法は、次式（II）：
合物の製造方法にもあり、この方法は、次式（II）：
【化１９】 （式中、===Ｏはオキソ官能基が１４位置又は１５位置
のいずれか一方にのみ存在することを意味し、Ｘ1pは前
記の意味を持つＸ1を表わし、但し反応性官能基は随意
に保護されているものとする）の化合物を還元反応に付
し、次いで脱水に付し、そして必要に応じてＸ1pが有す
ることのある反応性官能基の保護基を除去して前記の式
（Ｉ）の全ての可能なラセミ体又はエナンチオマーの形
にある化合物を得て、所望ならばこの式（Ｉ）の化合物
を無機又は有機酸で処理することを特徴とする。
のいずれか一方にのみ存在することを意味し、Ｘ1pは前
記の意味を持つＸ1を表わし、但し反応性官能基は随意
に保護されているものとする）の化合物を還元反応に付
し、次いで脱水に付し、そして必要に応じてＸ1pが有す
ることのある反応性官能基の保護基を除去して前記の式
（Ｉ）の全ての可能なラセミ体又はエナンチオマーの形
にある化合物を得て、所望ならばこの式（Ｉ）の化合物
を無機又は有機酸で処理することを特徴とする。
【０００８】本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）の化
合物の別の製造方法（下記の化合物(Ｉ')を得る）にも
あり、この方法は、次の（Ａ）或いは（Ｂ）： （Ａ）次式（II')：
合物の別の製造方法（下記の化合物(Ｉ')を得る）にも
あり、この方法は、次の（Ａ）或いは（Ｂ）： （Ａ）次式（II')：
【化２０】 の化合物を、 （ａ）ハロゲン化反応に付して次式(III)：
【化２１】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物を得
て、又は （ｂ）ニトロ化反応に付して次式（IV）：
て、又は （ｂ）ニトロ化反応に付して次式（IV）：
【化２２】 の化合物を得て、この式（IV）の化合物をニトロ基のア
ミノ基への還元反応に付して次式（Ｖ）：
ミノ基への還元反応に付して次式（Ｖ）：
【化２３】 の化合物を得て、この式（Ｖ）の化合物を対応するジア
ゾニウム塩を経由するアミンのハロゲン原子による置換
反応に付して前記の式(III)の化合物を得て、 （ａ）又は（ｂ）で得られた式(III)の化合物を次の反
応： ・オキソ官能基の還元反応及び続いての脱水、 ・ハロゲン原子の置換反応に任意の順で付して次式
（Ｉ'a）：
ゾニウム塩を経由するアミンのハロゲン原子による置換
反応に付して前記の式(III)の化合物を得て、 （ａ）又は（ｂ）で得られた式(III)の化合物を次の反
応： ・オキソ官能基の還元反応及び続いての脱水、 ・ハロゲン原子の置換反応に任意の順で付して次式
（Ｉ'a）：
【化２４】 （式中、ＸaはＸ1について前記した意味を持つか又はホ
ルミル基を表わすかのいずれかである）の化合物を得
て、この式（Ｉ'a）の化合物を、Ｘaがホルミル基であ
る場合には、このホルミル基をカルバモイル又はヒドロ
キシメチル基に転化させるための反応に付す； （Ｂ）次式（II''）：
ルミル基を表わすかのいずれかである）の化合物を得
て、この式（Ｉ'a）の化合物を、Ｘaがホルミル基であ
る場合には、このホルミル基をカルバモイル又はヒドロ
キシメチル基に転化させるための反応に付す； （Ｂ）次式（II''）：
【化２５】 （式中、次式：
【化２６】はオキソ官能基又は次式：
【化２７】 の官能基を表わす）の化合物に次式（IX）： Ｘc−Ｈａｌ （IX） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ＸcはＸ1につ
いて前記したアシル基を表わし、但し反応性官能基は随
意に保護されているものとする）の化合物を作用させて
次式（Ｘ）：
いて前記したアシル基を表わし、但し反応性官能基は随
意に保護されているものとする）の化合物を作用させて
次式（Ｘ）：
【化２８】 （式中、Ｘc及び次式：
【化２９】は前記の意味を持つ）の化合物を得て、次い
で式（Ｘ）の化合物を次式：
で式（Ｘ）の化合物を次式：
【化３０】がオキソ官能基である場合には還元反応及び
続いての脱水に付し、次式：
続いての脱水に付し、次式：
【化３１】が次式：
【化３２】 の官能基を表わす場合には脱水のみに付し、必要に応じ
そして所望ならば随意としての反応性官能基の保護基を
除去した後に次式（Ｉ'c）：
そして所望ならば随意としての反応性官能基の保護基を
除去した後に次式（Ｉ'c）：
【化３３】 （式中、Ｘcは前記の意味を持つ）の化合物を得る： のいずれかであり、前記の式（Ｉ'a）及び（Ｉ'c）の化
合物は全ての可能なラセミ体又はエナンチオマーの形に
あるものとし、所望ならば前記式（Ｉ'a）及び（Ｉ'c）
の化合物を無機又は有機酸で処理することを特徴とす
る。
合物は全ての可能なラセミ体又はエナンチオマーの形に
あるものとし、所望ならば前記式（Ｉ'a）及び（Ｉ'c）
の化合物を無機又は有機酸で処理することを特徴とす
る。
【０００９】本発明の好ましい実施条件において、上記
の方法は次の態様で実施される。前記の式（II）の化合
物の還元反応及び続いての脱水は、当業者に周知の標準
的方法に従って実施することができる。かくして、ケト
ン官能基のアルコール官能基への還元反応は、例えば硼
水素化ナトリウム又はシアノ硼水素化ナトリウム中で、
例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中で塩化
リチウムの存在下又は不在下で実施することができる。
還元された化合物の脱水反応は例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような溶媒中でトリフルオル酢酸銅の
存在下で、又は例えば塩酸若しくはｐ−トルエンスルホ
ン酸のような酸性媒体中で実施することができる。
の方法は次の態様で実施される。前記の式（II）の化合
物の還元反応及び続いての脱水は、当業者に周知の標準
的方法に従って実施することができる。かくして、ケト
ン官能基のアルコール官能基への還元反応は、例えば硼
水素化ナトリウム又はシアノ硼水素化ナトリウム中で、
例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中で塩化
リチウムの存在下又は不在下で実施することができる。
還元された化合物の脱水反応は例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような溶媒中でトリフルオル酢酸銅の
存在下で、又は例えば塩酸若しくはｐ−トルエンスルホ
ン酸のような酸性媒体中で実施することができる。
【００１０】式(II')の化合物のハロゲン化反応は、ほ
ぼ６０℃において例えば過酸化水素の存在下で無機酸、
好ましくは臭化水素酸によるような標準的な反応に従っ
て実施され、得られる式(III)の化合物においてハロゲ
ン原子は好ましくは９位置又は１１位置を占める。ハロ
ゲン原子がそれぞれ９位置又は１１位置を占める式(II
I)の化合物の混合物が得られたら、これらの化合物は例
えばクロマトグラフィーのような標準的方法によって分
離することができる。
ぼ６０℃において例えば過酸化水素の存在下で無機酸、
好ましくは臭化水素酸によるような標準的な反応に従っ
て実施され、得られる式(III)の化合物においてハロゲ
ン原子は好ましくは９位置又は１１位置を占める。ハロ
ゲン原子がそれぞれ９位置又は１１位置を占める式(II
I)の化合物の混合物が得られたら、これらの化合物は例
えばクロマトグラフィーのような標準的方法によって分
離することができる。
【００１１】式(III)のハロゲン化された化合物は、還
元−脱水反応及びハロゲン原子の置換反応に任意の順で
付すことができる。
元−脱水反応及びハロゲン原子の置換反応に任意の順で
付すことができる。
【００１２】式(III)の化合物を初めにオキソ官能基の
還元に付し、次いで脱水に付す場合、これらの反応は式
（II）の化合物について前記したように実施される。脱
水された化合物を次いでハロゲン原子の基Ｘaによる置
換に付す。この反応は、例えば式Ｘa−Ｍｇ−Ｈａｌの
有機マグネシウム化合物又は式Ｘa−Ｌｉの有機リチウ
ム化合物（これらは当業者に周知の標準的条件に従って
調製される）を用いて実施することができる。ハロゲン
化マグネシウムのハロゲン原子は、例えば臭化フェニル
マグネシウム又は臭化アリルマグネシウムにおけるよう
な臭素原子であることができるが、しかし沃素又は塩素
原子であることもできる。ハロゲン化マグネシウムの調
製は、例えば、ハロゲン化有機マグネシウム化合物即ち
グリニヤル試薬の製造方法に従って、エーテルのような
僅かに極性の不活性媒体中でマグネシウムを有機ハロゲ
ン化物と反応させることによって実施することができ
る。脱水された化合物とハロゲン化マグネシウムとの反
応は好ましくは、例えばテトラヒドロフラン又はエーテ
ルのような有機溶媒中で、約２時間〜約１０時間までに
わたる変化し得る期間で実施する。この反応は有利には
例えばパラジウム又はニッケルのような触媒の存在下で
実施する。有機リチウム化合物の調製は、例えば、−７
０℃〜−１０℃の低温においてエチルエーテル又はテト
ラヒドロフラン中でジイソプロピルリチウムアミド又は
好ましくはｎ−ブチルリチウムのような強塩基の中間体
によって実施することができる。置換反応は、Ｘaのハ
ロゲン化物、カーボネート又は適宜なアミド誘導体を作
用させることによって実施することができる。
還元に付し、次いで脱水に付す場合、これらの反応は式
（II）の化合物について前記したように実施される。脱
水された化合物を次いでハロゲン原子の基Ｘaによる置
換に付す。この反応は、例えば式Ｘa−Ｍｇ−Ｈａｌの
有機マグネシウム化合物又は式Ｘa−Ｌｉの有機リチウ
ム化合物（これらは当業者に周知の標準的条件に従って
調製される）を用いて実施することができる。ハロゲン
化マグネシウムのハロゲン原子は、例えば臭化フェニル
マグネシウム又は臭化アリルマグネシウムにおけるよう
な臭素原子であることができるが、しかし沃素又は塩素
原子であることもできる。ハロゲン化マグネシウムの調
製は、例えば、ハロゲン化有機マグネシウム化合物即ち
グリニヤル試薬の製造方法に従って、エーテルのような
僅かに極性の不活性媒体中でマグネシウムを有機ハロゲ
ン化物と反応させることによって実施することができ
る。脱水された化合物とハロゲン化マグネシウムとの反
応は好ましくは、例えばテトラヒドロフラン又はエーテ
ルのような有機溶媒中で、約２時間〜約１０時間までに
わたる変化し得る期間で実施する。この反応は有利には
例えばパラジウム又はニッケルのような触媒の存在下で
実施する。有機リチウム化合物の調製は、例えば、−７
０℃〜−１０℃の低温においてエチルエーテル又はテト
ラヒドロフラン中でジイソプロピルリチウムアミド又は
好ましくはｎ−ブチルリチウムのような強塩基の中間体
によって実施することができる。置換反応は、Ｘaのハ
ロゲン化物、カーボネート又は適宜なアミド誘導体を作
用させることによって実施することができる。
【００１３】式(III)の化合物を初めにハロゲン原子の
置換反応に付す場合、これは有利には、例えば次式： Ｘa'−Ｓｎ（Ｒ6）3 （式中、Ｘa'は前記のようなアルケニル基を表わし、Ｒ
6は多くとも５個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）のような対応する錫誘導体を用いたハロゲン原子の
アルケニル基の置換である。錫誘導体は例えばビニルト
リブチル錫であることができる。この反応は好ましく
は、例えばトルエンのような有機溶媒中で、例えば撹拌
下且つ還流下でのパラジウムのような触媒の存在下で実
施する。置換された化合物を次いで標準的方法に従っ
て、例えば式（II）の化合物について前記したように操
作することによってオキソ官能基の還元反応に付し、次
いで脱水に付す。
置換反応に付す場合、これは有利には、例えば次式： Ｘa'−Ｓｎ（Ｒ6）3 （式中、Ｘa'は前記のようなアルケニル基を表わし、Ｒ
6は多くとも５個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）のような対応する錫誘導体を用いたハロゲン原子の
アルケニル基の置換である。錫誘導体は例えばビニルト
リブチル錫であることができる。この反応は好ましく
は、例えばトルエンのような有機溶媒中で、例えば撹拌
下且つ還流下でのパラジウムのような触媒の存在下で実
施する。置換された化合物を次いで標準的方法に従っ
て、例えば式（II）の化合物について前記したように操
作することによってオキソ官能基の還元反応に付し、次
いで脱水に付す。
【００１４】得られた式（Ｉ'a）の化合物は、所望なら
ば当業者に周知の標準的反応、例えば基Ｘaの酸化、還
元又は置換に付すことができる：かくして、特にＸaが
表わすことのあるホルミル基は例えば通常の方法に従っ
てヒドロキシメチル又はカルバモイル基に転化させるこ
とができる。
ば当業者に周知の標準的反応、例えば基Ｘaの酸化、還
元又は置換に付すことができる：かくして、特にＸaが
表わすことのあるホルミル基は例えば通常の方法に従っ
てヒドロキシメチル又はカルバモイル基に転化させるこ
とができる。
【００１５】式（IV）の対応する化合物を得るための式
(II')の化合物のニトロ化反応は、例えば発煙硝酸と氷
酢酸との比１：１の混合物をもちいることよって実施す
ることができる。式（Ｖ）の化合物を得るためのニトロ
基のアミノ基への還元反応は例えば、白金の存在下で例
えばエタノールと酢酸エチルとの比１：１の混合物のよ
うな有機溶媒中での接触水添によって実施することがで
きる。式（Ｖ）の化合物のアミノ基のハロゲン原子によ
る、好ましくは臭素原子による置換反応は、例えば対応
するジアゾニウム塩を経由するザンドマイヤー反応のよ
うな当業者に周知の標準的反応によって実施することが
できる。こうして得られた式(III)の化合物は、式（Ｉ'
a）の対応する化合物を得るために前記した反応に付す
ことができる。
(II')の化合物のニトロ化反応は、例えば発煙硝酸と氷
酢酸との比１：１の混合物をもちいることよって実施す
ることができる。式（Ｖ）の化合物を得るためのニトロ
基のアミノ基への還元反応は例えば、白金の存在下で例
えばエタノールと酢酸エチルとの比１：１の混合物のよ
うな有機溶媒中での接触水添によって実施することがで
きる。式（Ｖ）の化合物のアミノ基のハロゲン原子によ
る、好ましくは臭素原子による置換反応は、例えば対応
するジアゾニウム塩を経由するザンドマイヤー反応のよ
うな当業者に周知の標準的反応によって実施することが
できる。こうして得られた式(III)の化合物は、式（Ｉ'
a）の対応する化合物を得るために前記した反応に付す
ことができる。
【００１６】式（II''）の化合物と式（IX）のハロゲン
誘導体との反応は、当業者に周知の標準的方法によっ
て、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で二硫
化炭素のような溶媒中若しくは反応成分の溶液中で実施
することができる。次いで式（Ｘ）の化合物をオキソ官
能基の還元反応及び続いての脱水に又は脱水のみに付し
て式（Ｉ'c）の化合物を得る。これらの反応は、前記の
条件下で実施することができる。
誘導体との反応は、当業者に周知の標準的方法によっ
て、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で二硫
化炭素のような溶媒中若しくは反応成分の溶液中で実施
することができる。次いで式（Ｘ）の化合物をオキソ官
能基の還元反応及び続いての脱水に又は脱水のみに付し
て式（Ｉ'c）の化合物を得る。これらの反応は、前記の
条件下で実施することができる。
【００１７】前記したある種の反応用化合物が有するこ
とのある各種の反応性官能基は、必要に応じて保護する
ことができる。これらは例えばヒドロキシル、アシル又
はアミノ及びモノアルキルアミノ基であり、これらは適
宜な保護基によって保護することができる。以下に、反
応性官能基の保護の非網羅的な例を挙げる： ・ヒドロキシル基は、例えばトリメチルシリル、ジヒド
ロピラニル又はメトキシメチル基によって保護すること
ができる。 ・アミノ基は、例えばトリチル、ベンジル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学にお
いて周知の他の基によって保護することができる。 ・ホルミル基のようなアシル基は、例えばジメチルケタ
ール若しくはジエチルケタール又はエチレンジオキシケ
タールのような環状又は非環状ケタールの形で保護する
ことができる。
とのある各種の反応性官能基は、必要に応じて保護する
ことができる。これらは例えばヒドロキシル、アシル又
はアミノ及びモノアルキルアミノ基であり、これらは適
宜な保護基によって保護することができる。以下に、反
応性官能基の保護の非網羅的な例を挙げる： ・ヒドロキシル基は、例えばトリメチルシリル、ジヒド
ロピラニル又はメトキシメチル基によって保護すること
ができる。 ・アミノ基は、例えばトリチル、ベンジル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学にお
いて周知の他の基によって保護することができる。 ・ホルミル基のようなアシル基は、例えばジメチルケタ
ール若しくはジエチルケタール又はエチレンジオキシケ
タールのような環状又は非環状ケタールの形で保護する
ことができる。
【００１８】これら保護基の除去は、当業者に周知の通
常の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくは
ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオル酢酸の
ような酸を用いて実施される酸加水分解によって実施さ
れる。フタルイミド基は、ヒドラジンによって除去され
る。種々の使用可能な保護基のリストは、例えばフラン
ス国特許第２４９９９９５号に見出される。
常の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくは
ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオル酢酸の
ような酸を用いて実施される酸加水分解によって実施さ
れる。フタルイミド基は、ヒドラジンによって除去され
る。種々の使用可能な保護基のリストは、例えばフラン
ス国特許第２４９９９９５号に見出される。
【００１９】式（Ｉ）の化合物の光学活性体は、通常の
方法に従ってラセミ体を分割することによって製造する
ことができる。
方法に従ってラセミ体を分割することによって製造する
ことができる。
【００２０】前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸
付加塩は、有用な薬理学的特性を示す。ある種の化合物
は特にα2−アドレナリン受容体に対する親和性を示
す。また、ある種の化合物は、認識機能を活性化させる
抗健忘特性や神経保護抗抑うつ、抗酸素欠乏、抗虚血特
性を示す。これらの特性がこれらの化合物を治療に用い
ることを正当化し、本発明の主題はまた、薬剤としての
前記の式（Ｉ）の全ての可能なラセミ体又は光学活性体
の形の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は
有機酸付加塩にもある。本発明の主題は特に、薬剤とし
ての前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる無機又は有機酸付加塩にある。より特定的には、
本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の下記の名称の
化合物にある： ・ ［１６α（±）］−１１−アセチル−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニンマレイン酸塩 ・［１６α（±）］−α−メチル−２０，２１−ジノル
エブルナメニン−１１−エタノールフマル酸塩 ・［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニ
ン−１１−カルボキサミド 本発明の主題である薬剤は、酸素欠乏又は虚血に起因す
る大脳機能不全並びに記憶及び注意の障害の治療に用い
ることもできる。
付加塩は、有用な薬理学的特性を示す。ある種の化合物
は特にα2−アドレナリン受容体に対する親和性を示
す。また、ある種の化合物は、認識機能を活性化させる
抗健忘特性や神経保護抗抑うつ、抗酸素欠乏、抗虚血特
性を示す。これらの特性がこれらの化合物を治療に用い
ることを正当化し、本発明の主題はまた、薬剤としての
前記の式（Ｉ）の全ての可能なラセミ体又は光学活性体
の形の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は
有機酸付加塩にもある。本発明の主題は特に、薬剤とし
ての前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる無機又は有機酸付加塩にある。より特定的には、
本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の下記の名称の
化合物にある： ・ ［１６α（±）］−１１−アセチル−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニンマレイン酸塩 ・［１６α（±）］−α−メチル−２０，２１−ジノル
エブルナメニン−１１−エタノールフマル酸塩 ・［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニ
ン−１１−カルボキサミド 本発明の主題である薬剤は、酸素欠乏又は虚血に起因す
る大脳機能不全並びに記憶及び注意の障害の治療に用い
ることもできる。
【００２１】本発明の主題はまた、前記の少なくとも１
種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にもあ
る。これらの製薬組成物は、経口若しくは直腸経路で、
非経口で、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用による局
所経路で投与することができる。これら組成物は固体状
又は液状であることができ、ヒトの医薬に通常用いられ
る全ての製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、カプ
セル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル
及びエーロゾル製剤の形であることができる。これら
は、慣用の方法に従って製造される。活性成分はこれら
製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性
又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に
配合することができる。通常の薬量は使用する化合物、
治療される患者及び対象とする病気に応じて変化する
が、例えば成人に対して経口投与する場合には、１日に
つき５０ｍｇであってよい。
種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にもあ
る。これらの製薬組成物は、経口若しくは直腸経路で、
非経口で、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用による局
所経路で投与することができる。これら組成物は固体状
又は液状であることができ、ヒトの医薬に通常用いられ
る全ての製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、カプ
セル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル
及びエーロゾル製剤の形であることができる。これら
は、慣用の方法に従って製造される。活性成分はこれら
製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性
又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に
配合することができる。通常の薬量は使用する化合物、
治療される患者及び対象とする病気に応じて変化する
が、例えば成人に対して経口投与する場合には、１日に
つき５０ｍｇであってよい。
【００２２】前記の式（II）において===Ｏが１４位置
に存在する化合物に相当する化合物(IIA)は、２，３，
４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−
ａ］キノリジンの置換誘導体から出発してフランス国特
許第２１６８８５３号に示されたようにして製造するこ
とができる。前記の式（II）において===Ｏが１５位置
に存在する化合物に相当する化合物(IIB)は、１９８９
年１０月１７日付けのフランス国特許出願第８９−１３
５４４号に示されたようにして製造することができる。
化合物(IIB)において置換基Ｘ1が水素原子である化合物
は、ヨーロッパ特許第００１３３１５号に記載されてい
る。
に存在する化合物に相当する化合物(IIA)は、２，３，
４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−
ａ］キノリジンの置換誘導体から出発してフランス国特
許第２１６８８５３号に示されたようにして製造するこ
とができる。前記の式（II）において===Ｏが１５位置
に存在する化合物に相当する化合物(IIB)は、１９８９
年１０月１７日付けのフランス国特許出願第８９−１３
５４４号に示されたようにして製造することができる。
化合物(IIB)において置換基Ｘ1が水素原子である化合物
は、ヨーロッパ特許第００１３３１５号に記載されてい
る。
【００２３】出発物質の次式（II'B）：
【化３４】 （式中、Ｘ1'は同一であっても異なっていてもよく、Ｘ
1を表わす）の化合物は、対応する置換トリプタミンか
ら出発して前記した特許明細書に記載された方法に従っ
て製造することができる。前記の式（II'B）の化合物の
他の製造方法は、次式（II'a）：
1を表わす）の化合物は、対応する置換トリプタミンか
ら出発して前記した特許明細書に記載された方法に従っ
て製造することができる。前記の式（II'B）の化合物の
他の製造方法は、次式（II'a）：
【化３５】 の化合物をニトロ化反応に付して次式（II'b）：
【化３６】 の化合物を得て、この式（II'b）の化合物を適宜に還元
して次式（II'c）：
して次式（II'c）：
【化３７】 の化合物を得て、この式（II'c）の化合物を適宜に ・アルキル化又はアシル化反応に付すか、 ・ジアゾニウム塩に転化させ、これから周知の方法によ
って次式（II'd）：
って次式（II'd）：
【化３８】 （式中、ｚ'はハロゲン原子又は随意に置換されたフェ
ニル若しくはヒドロキシル基を表わす）の誘導体を製造
し、この式（II'd）の誘導体を適宜にｚ'がアルキルオ
キシ又はアルキル基である対応する誘導体に転化させる
か、のいずれかであることから成る。
ニル若しくはヒドロキシル基を表わす）の誘導体を製造
し、この式（II'd）の誘導体を適宜にｚ'がアルキルオ
キシ又はアルキル基である対応する誘導体に転化させる
か、のいずれかであることから成る。
【００２４】化合物（IIB）のうちのある種の化合物は
新規であり、本発明の主題はまた、新規の工業製品とし
ての次式（II''B）：
新規であり、本発明の主題はまた、新規の工業製品とし
ての次式（II''B）：
【化３９】 （式中、Ｘ1''は２〜４個の炭素原子を有するアシル基
又はカルバモイル基を表わす）の化合物にもある。
又はカルバモイル基を表わす）の化合物にもある。
【００２５】式（II')及び（II''）の化合物は周知の化
合物である。これらはベルギー国特許第７６４１６６号
並びにフランス国特許第２１９０１１３号及び同第２３
８１０４８号に示されたように製造することができる。
合物である。これらはベルギー国特許第７６４１６６号
並びにフランス国特許第２１９０１１３号及び同第２３
８１０４８号に示されたように製造することができる。
【００２６】最後に、本発明の主題はまた、新規の工業
製品として、特に式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間
体物質としての式（Ｘ）の化合物にもある。
製品として、特に式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間
体物質としての式（Ｘ）の化合物にもある。
【００２７】
【実施例】以下の実施例は、本発明を限定することなく
例示するものである。
例示するものである。
【００２８】例１：［１６α（±）］−１１−エテニル
−２０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン酸塩（参
考例） 工程Ａ ：［１６α（±）］−１１−エテニル−２０，２
１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ベルギー国特
許第４４０８７Ｂ号におけるようにして入手）３ｇ及び
トルエン３００ｃｍ3を含有させた溶液にビニルトリブ
チル錫２．９ｃｍ3及び次いでテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム１００ｍｇを添加した。還流
下で２４時間撹拌を実施した。不溶性部分をろ別し、ろ
液を減圧下で乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶離剤は純粋な酢酸エチル）にかけた。
所期の化合物２．１ｇが得られた。融点１６４℃。
−２０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン酸塩（参
考例） 工程Ａ ：［１６α（±）］−１１−エテニル−２０，２
１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ベルギー国特
許第４４０８７Ｂ号におけるようにして入手）３ｇ及び
トルエン３００ｃｍ3を含有させた溶液にビニルトリブ
チル錫２．９ｃｍ3及び次いでテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム１００ｍｇを添加した。還流
下で２４時間撹拌を実施した。不溶性部分をろ別し、ろ
液を減圧下で乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶離剤は純粋な酢酸エチル）にかけた。
所期の化合物２．１ｇが得られた。融点１６４℃。
【００２９】工程Ｂ：［１６α（±）］−１４，１５−
ジヒドロ−１１−エテニル−２０，２１−ジノルエブル
ナメニン−１４−オール 工程Ａにおいて得られた生成物１ｇをメタノール５０ミ
リリットル中に含有させた溶液に硼水素化ナトリウム３
２５ｍｇ及び次いで塩化リチウム２８８ｍｇを添加し
た。この混合物を還流を保ちながら６時間撹拌し、冷却
し、次いで氷冷水１００ｃｍ3を添加した。３０分間撹
拌を実施し、次いで分離し、水で洗浄した。所期の化合
物８００ｍｇが得られた。融点１９５℃。
ジヒドロ−１１−エテニル−２０，２１−ジノルエブル
ナメニン−１４−オール 工程Ａにおいて得られた生成物１ｇをメタノール５０ミ
リリットル中に含有させた溶液に硼水素化ナトリウム３
２５ｍｇ及び次いで塩化リチウム２８８ｍｇを添加し
た。この混合物を還流を保ちながら６時間撹拌し、冷却
し、次いで氷冷水１００ｃｍ3を添加した。３０分間撹
拌を実施し、次いで分離し、水で洗浄した。所期の化合
物８００ｍｇが得られた。融点１９５℃。
【００３０】工程Ｃ：［１６α（±）］−１１−エテニ
ル−２０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン酸塩 工程Ｂにおいて得られた生成物７８０ｍｇを加熱トルエ
ン５０ｃｍ3中に含有させた溶液にｐ−トルエンスルホ
ン酸１６ｍｇを添加した。この混合物を還流下で１５分
間撹拌し、冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で乾固させ
た。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤
は酢酸エチル）にかけて、所望の化合物４８０ｍｇが得
られた。融点１３６℃。塩形成 ： 上で得られた塩基４５７ｍｇを加熱酢酸エチル５０ｃｍ
3中に溶解させ、次いで沸騰酢酸エチル３０ｃｍ3中にマ
レイン酸１９２ｍｇを含有させた溶液を添加した。得ら
れた混合物を３時間撹拌し、これを周囲温度に戻し、分
離し、洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥させた。所
望の化合物６００ｍｇが得られた。融点２１０℃。 分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4 計算値：Ｃ 70.39％、Ｈ 6.16％、Ｎ 7.14％ 実測値：Ｃ 70.1 ％、Ｈ 6.0 ％、Ｎ 7.0 ％
ル−２０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン酸塩 工程Ｂにおいて得られた生成物７８０ｍｇを加熱トルエ
ン５０ｃｍ3中に含有させた溶液にｐ−トルエンスルホ
ン酸１６ｍｇを添加した。この混合物を還流下で１５分
間撹拌し、冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で乾固させ
た。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤
は酢酸エチル）にかけて、所望の化合物４８０ｍｇが得
られた。融点１３６℃。塩形成 ： 上で得られた塩基４５７ｍｇを加熱酢酸エチル５０ｃｍ
3中に溶解させ、次いで沸騰酢酸エチル３０ｃｍ3中にマ
レイン酸１９２ｍｇを含有させた溶液を添加した。得ら
れた混合物を３時間撹拌し、これを周囲温度に戻し、分
離し、洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥させた。所
望の化合物６００ｍｇが得られた。融点２１０℃。 分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4 計算値：Ｃ 70.39％、Ｈ 6.16％、Ｎ 7.14％ 実測値：Ｃ 70.1 ％、Ｈ 6.0 ％、Ｎ 7.0 ％
【００３１】例２：［１６α（±）］−１１−フェニル
−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイン酸塩
（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）５８０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｃｍ
3中に含有させた溶液にニッケルジフェニルホスフィノ
プロパンクロリド６０ｍｇを添加し、この混合物を５０
℃に加熱し、次いでテトラヒドロフラン中に０．８Ｍの
濃度の臭化フェニルマグネシウムの溶液４．４ｃｍ3を
添加した。この混合物をこれらの条件下に５時間保っ
た。これを氷冷水５０ｃｍ3中に注入し、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾固
させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離剤は塩化メチレンとアセトニトリルとの比８：２の混
合物）にかけた。所期の化合物５１０ｍｇが得られた。
融点１４５℃。塩形成 ： 上で得られた塩基５６０ｍｇを酢酸エチル４０ｃｍ3及
びエタノール１０ｃｍ3中に含有させた溶液に、沸騰酢
酸エチル１０ｃｍ3中の溶液状のマレイン酸２００ｍｇ
を添加した。この混合物を周囲温度において５時間撹拌
した。分離し、減圧下で７０℃において乾燥させた後
に、所期の化合物５８５ｍｇが採集された。融点２３０
℃。 分析：Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ4（442.52） 計算値：Ｃ 73.28％、Ｈ 5.92％、Ｎ 6.33％ 実測値：Ｃ 73.0 ％、Ｈ 5.7 ％、Ｎ 6.4 ％
−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイン酸塩
（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）５８０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｃｍ
3中に含有させた溶液にニッケルジフェニルホスフィノ
プロパンクロリド６０ｍｇを添加し、この混合物を５０
℃に加熱し、次いでテトラヒドロフラン中に０．８Ｍの
濃度の臭化フェニルマグネシウムの溶液４．４ｃｍ3を
添加した。この混合物をこれらの条件下に５時間保っ
た。これを氷冷水５０ｃｍ3中に注入し、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾固
させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離剤は塩化メチレンとアセトニトリルとの比８：２の混
合物）にかけた。所期の化合物５１０ｍｇが得られた。
融点１４５℃。塩形成 ： 上で得られた塩基５６０ｍｇを酢酸エチル４０ｃｍ3及
びエタノール１０ｃｍ3中に含有させた溶液に、沸騰酢
酸エチル１０ｃｍ3中の溶液状のマレイン酸２００ｍｇ
を添加した。この混合物を周囲温度において５時間撹拌
した。分離し、減圧下で７０℃において乾燥させた後
に、所期の化合物５８５ｍｇが採集された。融点２３０
℃。 分析：Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ4（442.52） 計算値：Ｃ 73.28％、Ｈ 5.92％、Ｎ 6.33％ 実測値：Ｃ 73.0 ％、Ｈ 5.7 ％、Ｎ 6.4 ％
【００３２】例３：［１６α（±）］−１１−（２−プ
ロペニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マ
レイン酸塩（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）１ｇから出発し、テトラヒドロフラン中に
１Ｍの濃度の臭化アリルマグネシウムの溶液４ｃｍ3を
用いて例２におけるように操作を実施した。シリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとアセ
トニトリルとの比８：２の混合物）にかけた後に、所望
の化合物４５０ｍｇが得られた。融点≦７０℃（塩基の
形で）。塩形成 ： 塩基４３０ｍｇを例２におけるように操作することによ
って塩形成させた。所期のマレイン酸塩５２５ｍｇが得
られた。融点１７０℃。 分析：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4（406.486） 計算値：Ｃ 70.92％、Ｈ 6.45％、Ｎ 6.89％ 実測値：Ｃ 70.8 ％、Ｈ 6.4 ％、Ｎ 6.8 ％
ロペニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マ
レイン酸塩（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）１ｇから出発し、テトラヒドロフラン中に
１Ｍの濃度の臭化アリルマグネシウムの溶液４ｃｍ3を
用いて例２におけるように操作を実施した。シリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとアセ
トニトリルとの比８：２の混合物）にかけた後に、所望
の化合物４５０ｍｇが得られた。融点≦７０℃（塩基の
形で）。塩形成 ： 塩基４３０ｍｇを例２におけるように操作することによ
って塩形成させた。所期のマレイン酸塩５２５ｍｇが得
られた。融点１７０℃。 分析：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4（406.486） 計算値：Ｃ 70.92％、Ｈ 6.45％、Ｎ 6.89％ 実測値：Ｃ 70.8 ％、Ｈ 6.4 ％、Ｎ 6.8 ％
【００３３】例４：［１６α（±）］−１１−アセチル
−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイン酸塩 ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１４（１５Ｈ）−オン（フランス国特許第２３８１０
１８号に従って製造）４．０３ｇ及び塩化アセチル１０
０ｃｍ3を含有させた懸濁液に０℃において塩化アルミ
ニウム８ｇを添加した。この混合物を周囲温度において
１時間撹拌し、次いで氷冷水中に注入した。濃アンモニ
ア水を添加することによってアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で
蒸発乾固させた。残渣をトルエン２００ｃｍ3中に取り
出し、ｐ−トルエンスルホン酸２００ｍｇを添加した。
この混合物を１５時間加熱還流した。不溶性部分をろ別
し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルとの比８：２の混合物）にかけて、所望
の化合物１．４７ｇが塩基の形で得られた。融点１４４
℃。塩形成 ： 上で得られた塩基７５０ｍｇを酢酸エチル５０ｃｍ3と
エタノール５０ｃｍ3との混合物中に含有させた溶液
に、エタノール２０ｃｍ3中にマレイン酸２９４ｍｇを
含有させた溶液を添加した。数分間撹拌を実施し、次い
で分離し、減圧下で８０℃において乾燥させた。所期の
化合物８２０ｍｇが得られた。融点２４６℃。 分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5（408.457） 計算値：Ｃ 67.64％、Ｈ 5.92％、Ｎ 6.86％ 実測値：Ｃ 67.5 ％、Ｈ 5.9 ％、Ｎ 6.8 ％
−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイン酸塩 ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１４（１５Ｈ）−オン（フランス国特許第２３８１０
１８号に従って製造）４．０３ｇ及び塩化アセチル１０
０ｃｍ3を含有させた懸濁液に０℃において塩化アルミ
ニウム８ｇを添加した。この混合物を周囲温度において
１時間撹拌し、次いで氷冷水中に注入した。濃アンモニ
ア水を添加することによってアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で
蒸発乾固させた。残渣をトルエン２００ｃｍ3中に取り
出し、ｐ−トルエンスルホン酸２００ｍｇを添加した。
この混合物を１５時間加熱還流した。不溶性部分をろ別
し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルとの比８：２の混合物）にかけて、所望
の化合物１．４７ｇが塩基の形で得られた。融点１４４
℃。塩形成 ： 上で得られた塩基７５０ｍｇを酢酸エチル５０ｃｍ3と
エタノール５０ｃｍ3との混合物中に含有させた溶液
に、エタノール２０ｃｍ3中にマレイン酸２９４ｍｇを
含有させた溶液を添加した。数分間撹拌を実施し、次い
で分離し、減圧下で８０℃において乾燥させた。所期の
化合物８２０ｍｇが得られた。融点２４６℃。 分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5（408.457） 計算値：Ｃ 67.64％、Ｈ 5.92％、Ｎ 6.86％ 実測値：Ｃ 67.5 ％、Ｈ 5.9 ％、Ｎ 6.8 ％
【００３４】例５：［１６α（±）］−α−メチル−２
０，２１−ジノルエブルナメニン−１１−エタノール酸
性フマル酸塩 例４において得られた［１６α（±）］−１−（２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１１−イル）エタノン
１．３ｇ及びメタノール３０ｃｍ3を含有させた懸濁液
に硼水素化ナトリウム８５０ｍｇをゆっくり添加した。
周囲温度において２時間撹拌を実施し、氷冷水１００ｃ
ｍ3を添加した。分離し、水で洗浄し、減圧下で８５℃
において乾燥させた。アセトン中での不純物除去工程に
よって精製した後に、所望の化合物１．０１ｇが塩基の
形で得られた。融点２１４℃。塩形成 ： 得られた塩基１ｇをエタノール５０ｃｍ3と酢酸エチル
１００ｃｍ3との混合物中に溶解させ、沸騰エタノール
２０ｃｍ3中にフマル酸３９４ｍｇを含有させた溶液を
添加した。０℃において２時間撹拌し、分離した後に、
所期の化合物９３０ｍｇが得られた。融点２２５℃。 分析：Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5（410.473） 計算値：Ｃ 67.3％、Ｈ 6.38％、Ｎ 6.82％ 実測値：Ｃ 67.3％、Ｈ 6.4 ％、Ｎ 6.7 ％
０，２１−ジノルエブルナメニン−１１−エタノール酸
性フマル酸塩 例４において得られた［１６α（±）］−１−（２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１１−イル）エタノン
１．３ｇ及びメタノール３０ｃｍ3を含有させた懸濁液
に硼水素化ナトリウム８５０ｍｇをゆっくり添加した。
周囲温度において２時間撹拌を実施し、氷冷水１００ｃ
ｍ3を添加した。分離し、水で洗浄し、減圧下で８５℃
において乾燥させた。アセトン中での不純物除去工程に
よって精製した後に、所望の化合物１．０１ｇが塩基の
形で得られた。融点２１４℃。塩形成 ： 得られた塩基１ｇをエタノール５０ｃｍ3と酢酸エチル
１００ｃｍ3との混合物中に溶解させ、沸騰エタノール
２０ｃｍ3中にフマル酸３９４ｍｇを含有させた溶液を
添加した。０℃において２時間撹拌し、分離した後に、
所期の化合物９３０ｍｇが得られた。融点２２５℃。 分析：Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5（410.473） 計算値：Ｃ 67.3％、Ｈ 6.38％、Ｎ 6.82％ 実測値：Ｃ 67.3％、Ｈ 6.4 ％、Ｎ 6.7 ％
【００３５】例６：［１６α（±）］−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１１−カルボキサアルデヒド酸性
マレイン酸塩（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）３ｇをテトラヒドロフラン５０ｃｍ3中に
含有させて−７０℃に冷却した溶液に、ヘキサン中に
１．６Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウムの溶液７．３ｃｍ
3を添加した。−７０℃において４５分間撹拌を実施し
た。次いでテトラヒドロフラン３ｃｍ3中の溶液状のジ
メチルホルムアミド１．４ｃｍ3を−７０℃において添
加した。この混合物を０℃に戻し、０℃において４０分
間撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液中に注入
し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥させ、減圧下で
蒸発乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフ
ィー（溶離剤は酢酸エチル）にかけた。所期の化合物
２．１１ｇが塩基の形で得られた。融点１３２℃。塩形成 ： 上で得られた塩基１ｇをエタノール４０ｃｍ3と酢酸エ
チル６０ｃｍ3との混合物中に溶解させた。エタノール
２０ｃｍ3中にマレイン酸４１７ｍｇを含有させた溶液
を添加した。この混合物を２０℃において２時間撹拌
し、分離し、エタノールで洗浄し、減圧下で７０℃にお
いて乾燥させた。所望の化合物１．０６ｇが得られた。
融点２２５℃。 分析：Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ5（394.43） 計算値：Ｃ 67％、Ｈ 5.62％、Ｎ 7.1％ 実測値：Ｃ 67％、Ｈ 5.6 ％、Ｎ 7.1％
ノルエブルナメニン−１１−カルボキサアルデヒド酸性
マレイン酸塩（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）３ｇをテトラヒドロフラン５０ｃｍ3中に
含有させて−７０℃に冷却した溶液に、ヘキサン中に
１．６Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウムの溶液７．３ｃｍ
3を添加した。−７０℃において４５分間撹拌を実施し
た。次いでテトラヒドロフラン３ｃｍ3中の溶液状のジ
メチルホルムアミド１．４ｃｍ3を−７０℃において添
加した。この混合物を０℃に戻し、０℃において４０分
間撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液中に注入
し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥させ、減圧下で
蒸発乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフ
ィー（溶離剤は酢酸エチル）にかけた。所期の化合物
２．１１ｇが塩基の形で得られた。融点１３２℃。塩形成 ： 上で得られた塩基１ｇをエタノール４０ｃｍ3と酢酸エ
チル６０ｃｍ3との混合物中に溶解させた。エタノール
２０ｃｍ3中にマレイン酸４１７ｍｇを含有させた溶液
を添加した。この混合物を２０℃において２時間撹拌
し、分離し、エタノールで洗浄し、減圧下で７０℃にお
いて乾燥させた。所望の化合物１．０６ｇが得られた。
融点２２５℃。 分析：Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ5（394.43） 計算値：Ｃ 67％、Ｈ 5.62％、Ｎ 7.1％ 実測値：Ｃ 67％、Ｈ 5.6 ％、Ｎ 7.1％
【００３６】例７：［１６α（±）］−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１１−メタノール酸性フマル酸塩 例６において得られた塩基の形の［１６α（±）］−２
０，２１−ジノルエブルナメニン−１１−カルボキサア
ルデヒド１．１ｇをメタノール５０ｃｍ3中に含有させ
た溶液に２０℃において硼水素化ナトリウム３４１ｍｇ
をゆっくり添加し、２時間撹拌を実施した。水２００ｃ
ｍ3を添加し、次いで分離し、水で洗浄し、次いでアセ
トンで洗浄して、所期の化合物９６７ｍｇが塩基の形で
得られた。融点２１４℃。塩形成 ： 上記の塩基９６７ｍｇを酢酸エチルとエタノールとの比
１：１の混合物１２０ｃｍ3中に含有させた溶液に、沸
騰エタノール２０ｃｍ3中の溶液状のフマル酸性酢酸塩
４００ｍｇを添加した。分離した後に、所期の化合物
１．１ｇが得られた。融点２５５℃。 分析：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ5（396.446） 計算値：Ｃ 66.65％、Ｈ 6.1％、Ｎ 7.07％ 実測値：Ｃ 67.0 ％、Ｈ 6.3％、Ｎ 6.9 ％
ノルエブルナメニン−１１−メタノール酸性フマル酸塩 例６において得られた塩基の形の［１６α（±）］−２
０，２１−ジノルエブルナメニン−１１−カルボキサア
ルデヒド１．１ｇをメタノール５０ｃｍ3中に含有させ
た溶液に２０℃において硼水素化ナトリウム３４１ｍｇ
をゆっくり添加し、２時間撹拌を実施した。水２００ｃ
ｍ3を添加し、次いで分離し、水で洗浄し、次いでアセ
トンで洗浄して、所期の化合物９６７ｍｇが塩基の形で
得られた。融点２１４℃。塩形成 ： 上記の塩基９６７ｍｇを酢酸エチルとエタノールとの比
１：１の混合物１２０ｃｍ3中に含有させた溶液に、沸
騰エタノール２０ｃｍ3中の溶液状のフマル酸性酢酸塩
４００ｍｇを添加した。分離した後に、所期の化合物
１．１ｇが得られた。融点２５５℃。 分析：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ5（396.446） 計算値：Ｃ 66.65％、Ｈ 6.1％、Ｎ 7.07％ 実測値：Ｃ 67.0 ％、Ｈ 6.3％、Ｎ 6.9 ％
【００３７】例８：［１６α（±）］−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１１−カルボン酸エチル酸性マレ
イン酸塩（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）３．２９ｇから出発し、炭酸エチル１．８
ｃｍ3を用いて例６におけるように操作を実施した。シ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル
とイソプロピルエーテルとの比８：２の混合物）にかけ
た後に、所期の化合物１．３６ｇが塩基の形で得られ
た。融点１１０℃。塩形成 ： 上記の塩基６００ｍｇを酢酸エチル５０ｃｍ3及びエタ
ノール１０ｃｍ3中に含有させた溶液に、エタノール１
０ｃｍ3中の溶液状のマレイン酸２１６ｍｇを添加し
た。少しの間撹拌を実施し、次いで分離し、酢酸エチル
で洗浄した。所望の化合物４６０ｍｇが得られた。融点
２３０℃。 分析：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ6（438.48） 計算値：Ｃ 65.74％、Ｈ 5.98％、Ｎ 6.39％ 実測値：Ｃ 65.9 ％、Ｈ 5.9 ％、Ｎ 6.5 ％
ノルエブルナメニン−１１−カルボン酸エチル酸性マレ
イン酸塩（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）３．２９ｇから出発し、炭酸エチル１．８
ｃｍ3を用いて例６におけるように操作を実施した。シ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル
とイソプロピルエーテルとの比８：２の混合物）にかけ
た後に、所期の化合物１．３６ｇが塩基の形で得られ
た。融点１１０℃。塩形成 ： 上記の塩基６００ｍｇを酢酸エチル５０ｃｍ3及びエタ
ノール１０ｃｍ3中に含有させた溶液に、エタノール１
０ｃｍ3中の溶液状のマレイン酸２１６ｍｇを添加し
た。少しの間撹拌を実施し、次いで分離し、酢酸エチル
で洗浄した。所望の化合物４６０ｍｇが得られた。融点
２３０℃。 分析：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ6（438.48） 計算値：Ｃ 65.74％、Ｈ 5.98％、Ｎ 6.39％ 実測値：Ｃ 65.9 ％、Ｈ 5.9 ％、Ｎ 6.5 ％
【００３８】例９：［１６α（±）］−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１１−カルボニトリル酸性マレイ
ン酸塩（参考例） ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１１−カルボキサアルデヒド（例６におけるようにし
て製造）１．４ｇをイソプロピルアルコール５０ｃｍ3
中に含有させた溶液にアンモニアガスを飽和に達するま
で吹き込むことによって添加した。この吹き込みを保ち
ながら、二酸化マンガン８．７ｇを添加した。周囲温度
において３時間撹拌を実施し、次いで塩化メチレン２０
ｃｍ3を添加し、この反応混合物をろ過した。ろ液を減
圧下で乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶離剤は酢酸エチル）にかけて、所望の化合物
１．３ｇが塩基の形で得られた。融点１４６℃。塩形成 ： 上記の塩基７００ｍｇを酢酸エチル４０ｃｍ3及びエタ
ノール１０ｃｍ3中に含有させた溶液に、エタノール１
０ｃｍ3中の溶液状のマレイン酸２９５ｍｇを添加し
た。この混合物を周囲温度において２時間撹拌し、分離
して、所期の化合物８３０ｍｇが得られた。融点２２８
℃。 分析：Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ4（321.43） 計算値：Ｃ 67.51％、Ｈ 5.41％、Ｎ 10.73％ 実測値：Ｃ 67.7 ％、Ｈ 5.2 ％、Ｎ 10.8 ％
ノルエブルナメニン−１１−カルボニトリル酸性マレイ
ン酸塩（参考例） ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１１−カルボキサアルデヒド（例６におけるようにし
て製造）１．４ｇをイソプロピルアルコール５０ｃｍ3
中に含有させた溶液にアンモニアガスを飽和に達するま
で吹き込むことによって添加した。この吹き込みを保ち
ながら、二酸化マンガン８．７ｇを添加した。周囲温度
において３時間撹拌を実施し、次いで塩化メチレン２０
ｃｍ3を添加し、この反応混合物をろ過した。ろ液を減
圧下で乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶離剤は酢酸エチル）にかけて、所望の化合物
１．３ｇが塩基の形で得られた。融点１４６℃。塩形成 ： 上記の塩基７００ｍｇを酢酸エチル４０ｃｍ3及びエタ
ノール１０ｃｍ3中に含有させた溶液に、エタノール１
０ｃｍ3中の溶液状のマレイン酸２９５ｍｇを添加し
た。この混合物を周囲温度において２時間撹拌し、分離
して、所期の化合物８３０ｍｇが得られた。融点２２８
℃。 分析：Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ4（321.43） 計算値：Ｃ 67.51％、Ｈ 5.41％、Ｎ 10.73％ 実測値：Ｃ 67.7 ％、Ｈ 5.2 ％、Ｎ 10.8 ％
【００３９】例１０：［１６α（±）］−２０，２１−
ジノルエブルナメニン−１１−カルボキサミド 例９において得られた生成物６００ｍｇをメタノール３
０ｃｍ3中に含有させた溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液２０ｃｍ3及び次いで過酸化水素２ｃｍ3を添加した。
周囲温度において３時間撹拌を実施し、水１００ｃｍ3
を添加し、次いで分離し、水で洗浄し、減圧下で７５℃
において乾燥させた。粗生成物５８０ｍｇが得られ（融
点２５８℃）、これをエタノール中でペースト状にする
ことによって精製して、所望の化合物４１０ｍｇを回収
した。融点２５８℃。 分析：Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ（293.37） 計算値：Ｃ 73.7％、Ｈ 6.53％、Ｎ 14.32％ 実測値：Ｃ 73.4％、Ｈ 6.3 ％、Ｎ 14.2 ％
ジノルエブルナメニン−１１−カルボキサミド 例９において得られた生成物６００ｍｇをメタノール３
０ｃｍ3中に含有させた溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液２０ｃｍ3及び次いで過酸化水素２ｃｍ3を添加した。
周囲温度において３時間撹拌を実施し、水１００ｃｍ3
を添加し、次いで分離し、水で洗浄し、減圧下で７５℃
において乾燥させた。粗生成物５８０ｍｇが得られ（融
点２５８℃）、これをエタノール中でペースト状にする
ことによって精製して、所望の化合物４１０ｍｇを回収
した。融点２５８℃。 分析：Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ（293.37） 計算値：Ｃ 73.7％、Ｈ 6.53％、Ｎ 14.32％ 実測値：Ｃ 73.4％、Ｈ 6.3 ％、Ｎ 14.2 ％
【００４０】例１１：［１６α（±）］−１１−オクチ
ル−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイン酸
塩（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）２ｇから出発し、沃化ｎ−オクチル２．２
ｃｍ3を用いて例６におけるように操作を実施した。シ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレ
ンとアセトニトリルとの比８５：１５の混合物）にかけ
た後に、所期の化合物２８０ｍｇが塩基の形で得られ
た。融点１５６℃。塩形成 ： 上で得られた塩基１．１４ｇを酢酸エチル５０ｃｍ3中
に含有させた溶液に、酢酸エチル３０ｃｍ3中にマレイ
ン酸３６５ｍｇを含有させた溶液を添加した。分離した
後に、所望の化合物１．１９ｇが得られた。融点１４０
℃。 分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4（478.63） 計算値：Ｃ 72.77％、Ｈ 8.00％、Ｎ 5.85％ 実測値：Ｃ 72.9 ％、Ｈ 8.0 ％、Ｎ 6.0 ％
ル−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイン酸
塩（参考例） ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）２ｇから出発し、沃化ｎ−オクチル２．２
ｃｍ3を用いて例６におけるように操作を実施した。シ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレ
ンとアセトニトリルとの比８５：１５の混合物）にかけ
た後に、所期の化合物２８０ｍｇが塩基の形で得られ
た。融点１５６℃。塩形成 ： 上で得られた塩基１．１４ｇを酢酸エチル５０ｃｍ3中
に含有させた溶液に、酢酸エチル３０ｃｍ3中にマレイ
ン酸３６５ｍｇを含有させた溶液を添加した。分離した
後に、所望の化合物１．１９ｇが得られた。融点１４０
℃。 分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4（478.63） 計算値：Ｃ 72.77％、Ｈ 8.00％、Ｎ 5.85％ 実測値：Ｃ 72.9 ％、Ｈ 8.0 ％、Ｎ 6.0 ％
【００４１】例１２：製薬組成物 下記の処方に従って、錠剤を製造した。 ・例１の化合物： ２５ｍｇ ・賦形剤 ：３００ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム）
ン酸マグネシウム）
【００４２】薬理学的研究 １．低気圧性酸素欠乏症 この試験は、致死低気圧環境に付されたマウスの生存時
間を測定して成る。これを実施するために、体重２０〜
２５ｇのＣＤ1チャールズ・リバー（Charles River）種
の雄マウスを個々に２リットルの容器内に入れ、下記の
表に示した速度論に従って、真空ポンプによって６２０
ｍｍＨｇの気圧低下をもたらした。
間を測定して成る。これを実施するために、体重２０〜
２５ｇのＣＤ1チャールズ・リバー（Charles River）種
の雄マウスを個々に２リットルの容器内に入れ、下記の
表に示した速度論に従って、真空ポンプによって６２０
ｍｍＨｇの気圧低下をもたらした。
【００４３】
【表１】
【００４４】生存時間は、気圧低下の出発時（ＴＯ）か
ら最後の呼吸運動までの時間である。対照用動物におけ
る生存時間は約７０〜８０秒である。結果は、ビヒクル
のみを与えた対照用動物と比較した生存時間の増加率で
与える。
ら最後の呼吸運動までの時間である。対照用動物におけ
る生存時間は約７０〜８０秒である。結果は、ビヒクル
のみを与えた対照用動物と比較した生存時間の増加率で
与える。
【００４５】
【表２】
【００４６】２．α 2 −アドレナリン受容体親和性 平均体重１５０ｇの雄ラットの脳から取り出した１０個
の皮質を０．３２Ｍショ糖９０ミリリットル中でホモジ
ナイズした。このホモジナイズした混合物を０℃におい
て１０００Ｇで１０分間遠心分離した後に、上層物を０
〜４℃において３００００Ｇで１０分間遠心分離した。
堆積物を５０ｍＭトリス（Tris）ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ
７．７）２４０ミリリットル中に懸濁させ、０〜４℃に
おいて３００００Ｇで１５分間遠心分離した。得られた
新たな堆積物を５０ｍＭのＮａＫＰＯ4緩衝液（ｐＨ
７．４）４８０ミリリットル中に懸濁させた。次いで、
懸濁液２ミリリットルを０．１５ｎＭ濃度の3Ｈ−ラウ
オルシンの存在下で、 i) 単独で、 ii) 次第に増加する濃度の被検化合物と共に、 又は iii)非特異的結合を測定するために１０−5Ｍ濃度の非
放射性フェントラミンと共に２５℃において４５分間イ
ンキュベートした。インキュベートした懸濁液をホワッ
トマン(Whatman）ＧＦ／Ｃを用いてろ過し、このろ過器
を０℃においてｐＨ７．４のＮａＫＰＯ4緩衝液５ミリ
リットルで３回洗浄した。ろ過器の放射能を液体シンチ
レーションによって測定した。被検化合物のα2−アド
レナリン受容体についての親和性は、参照用化合物のフ
ェントラミンと比較して与えられる。相対的親和性ＲＢ
Ａは、次の関係式： ＲＢＡ＝１００×（ＣＤ／ＣＸ） によって与えられる。ＣＤ＝3Ｈ−ラウオルシンの特異
的結合を５０％抑止するフェントラミンの濃度； ＣＸ＝3Ｈ−ラウオルシンの特異的結合を５０％抑止す
る被検化合物の濃度。結果：
の皮質を０．３２Ｍショ糖９０ミリリットル中でホモジ
ナイズした。このホモジナイズした混合物を０℃におい
て１０００Ｇで１０分間遠心分離した後に、上層物を０
〜４℃において３００００Ｇで１０分間遠心分離した。
堆積物を５０ｍＭトリス（Tris）ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ
７．７）２４０ミリリットル中に懸濁させ、０〜４℃に
おいて３００００Ｇで１５分間遠心分離した。得られた
新たな堆積物を５０ｍＭのＮａＫＰＯ4緩衝液（ｐＨ
７．４）４８０ミリリットル中に懸濁させた。次いで、
懸濁液２ミリリットルを０．１５ｎＭ濃度の3Ｈ−ラウ
オルシンの存在下で、 i) 単独で、 ii) 次第に増加する濃度の被検化合物と共に、 又は iii)非特異的結合を測定するために１０−5Ｍ濃度の非
放射性フェントラミンと共に２５℃において４５分間イ
ンキュベートした。インキュベートした懸濁液をホワッ
トマン(Whatman）ＧＦ／Ｃを用いてろ過し、このろ過器
を０℃においてｐＨ７．４のＮａＫＰＯ4緩衝液５ミリ
リットルで３回洗浄した。ろ過器の放射能を液体シンチ
レーションによって測定した。被検化合物のα2−アド
レナリン受容体についての親和性は、参照用化合物のフ
ェントラミンと比較して与えられる。相対的親和性ＲＢ
Ａは、次の関係式： ＲＢＡ＝１００×（ＣＤ／ＣＸ） によって与えられる。ＣＤ＝3Ｈ−ラウオルシンの特異
的結合を５０％抑止するフェントラミンの濃度； ＣＸ＝3Ｈ−ラウオルシンの特異的結合を５０％抑止す
る被検化合物の濃度。結果：
【００４７】
【表３】
【００４８】３．急性毒性の研究 マウスに経口投与した後の種々の被検化合物の致死量
（ＬＤO)を評価する。８日間で何ら死亡をもたらさない
最大薬量をＬＤ0とする。得られた結果は以下の通りで
ある：
（ＬＤO)を評価する。８日間で何ら死亡をもたらさない
最大薬量をＬＤ0とする。得られた結果は以下の通りで
ある：
【００４９】
【表４】
フロントページの続き (56)参考文献 国際公開89／4830（ＷＯ，Ａ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 461/00 A61K 31/4375 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘ1は、 ・ １〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基； ・２〜４個の炭素原子を有するアシル基； 又は ・ カルバモイル基 を 表わす）の全ての可能なラセミ体若しくは光学活性体
の形にある化合物又はそれらの無機若しくは有機酸付加
塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、 次式（II）： 【化２】 （式中、===Ｏはオキソ官能基が１４位置又は１５位置
のいずれか一方にのみ存在することを意味し、 Ｘ1pは請求項１記載の意味を持つＸ1を表わし、但し反
応性官能基は随意に保護されているものとする）の化合
物を還元反応に付し、次いで脱水に付し、そして必要に
応じてＸ1pが有することのある反応性官能基の保護基を
除去して請求項１記載の式（Ｉ）の全ての可能なラセミ
体又はエナンチオマーの形にある化合物を得て、 所望ならばこの式（Ｉ）の化合物を無機又は有機酸で処
理することを特徴とする、前記方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、次の（Ａ）或いは（Ｂ）： （Ａ）次式（II')： 【化３】 の化合物を、 （ａ）ハロゲン化反応に付して次式(III)： 【化４】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物を得
て、 又は （ｂ）ニトロ化反応に付して次式（IV）： 【化５】 の化合物を得て、 この式（IV）の化合物をニトロ基のアミノ基への還元反
応に付して次式（Ｖ）： 【化６】 の化合物を得て、 この式（Ｖ）の化合物を対応するジアゾニウム塩を経由
するアミンのハロゲン原子による置換反応に付して前記
の式(III)の化合物を得て、 （ａ）又は（ｂ）で得られた式(III)の化合物を次の反
応： ・オキソ官能基の還元反応及び続いての脱水、 ・ハロゲン原子の置換反応 に任意の順で付して次式（Ｉ'a）： 【化７】 （式中、ＸaはＸ1について請求項１に記載した意味を持
つか又はホルミル基を表わすかのいずれかである）の化
合物を得て、 この式（Ｉ'a）の化合物を、Ｘaがホルミル基である場
合には、このホルミル基をカルバモイル又はヒドロキシ
メチル基に転化させるための反応に付す； （Ｂ）次式（II''）： 【化８】 （式中、次式： 【化９】はオキソ官能基又は次式： 【化１０】 の官能基を表わす）の化合物に次式（IX）： Ｘc−Ｈａｌ （IX） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 ＸcはＸ1について請求項１に記載したアシル基を表わ
し、但し反応性官能基は随意に保護されているものとす
る）の化合物を作用させて次式（Ｘ）： 【化１１】 （式中、Ｘc及び次式： 【化１２】は前記の意味を持つ）の化合物を得て、 次いで式（Ｘ）の化合物を次式： 【化１３】がオキソ官能基である場合には還元反応及び
続いての脱水に付し、次式： 【化１４】が次式： 【化１５】 の官能基を表わす場合には脱水のみに付し、必要に応じ
そして所望ならば随意としての反応性官能基の保護基を
除去した後に次式（Ｉ'c）： 【化１６】 （式中、Ｘcは前記の意味を持つ）の化合物を得る： のいずれかであり、 前記の式（Ｉ'a）及び（Ｉ'c）の化合物は全ての可能な
ラセミ体又はエナンチオマーの形にあるものとし、 所望ならば前記式（Ｉ'a）及び（Ｉ'c）の化合物を無機
又は有機酸で処理することを特徴とする、前記方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はそ
れらの製薬上許容できる無機若しくは有機酸付加塩から
成る、抗酸素欠乏症用薬剤。 - 【請求項５】 請求項４記載の少なくとも１種の薬剤を
活性成分として含有する抗酸素欠乏症用製薬組成物。 - 【請求項６】 新規の工業製品としての次式（I
I''B）： 【化１７】 （式中、Ｘ1''は２〜４個の炭素原子を有するアシル基
又はカルバモイル基を表わす）の化合物。 - 【請求項７】 新規の工業製品としての請求項３記載の
式（Ｘ）の化合物。
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