JPS5925395A - ９−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 - Google Patents
９−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物Info
- Publication number
- JPS5925395A JPS5925395A JP58081858A JP8185883A JPS5925395A JP S5925395 A JPS5925395 A JP S5925395A JP 58081858 A JP58081858 A JP 58081858A JP 8185883 A JP8185883 A JP 8185883A JP S5925395 A JPS5925395 A JP S5925395A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、９−オキ１リゼルグＦｉｌの新Ｍ導体、それ
らの塙、これら−の−製造方法、こゎらの誘導体の薬剤
としての使用及びこれらを含有する組成物並びに新規な
中間体に係る。
らの塙、これら−の−製造方法、こゎらの誘導体の薬剤
としての使用及びこれらを含有する組成物並びに新規な
中間体に係る。
しかして、本グ１１明の主印は、次の一般式（１）（
〔ここで、Ｒは水素原子又は１〜４個の炭素原子をハ有
するアルキル基を表わし、 Ｒｘ）ま水素、塩木又ｔま臭素原子を表わし、■＜ｎｔ
ま水素ＩＧ（子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、７〜１２個の炭素原子を含有するアラールキル基
又１よ４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルア
ルキル基を表わし、Ｒ５１ｊヒドロキシメチル基、アル
キルチオメチル基、シ“ｒツメチル基、又は場合により
１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールでエス
テル化されていてもよく若しく ｔ−１次式（ここでＲ
４は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル２１！８を表わし、Ｒ１は１〜４僧の炭素原子を含有
するアルキル基を衣わし、又！−１，Ｒ４とＲ、は窒素
原子と一緒になって飽和’ｂ ：Ｘ ａｉ （場合によ
りさらにペテロ原子を含有してもよい）を形成する） のアミンでアミＦ化されていてもよいカルボキシノン基
を表わす〕 に相当することを特徴とする９−メーキサ１ノゼルク・
酸の脂肪ηメ体並びにそれらの無機又は鳴機酸との付加
基にある。
するアルキル基を表わし、 Ｒｘ）ま水素、塩木又ｔま臭素原子を表わし、■＜ｎｔ
ま水素ＩＧ（子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、７〜１２個の炭素原子を含有するアラールキル基
又１よ４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルア
ルキル基を表わし、Ｒ５１ｊヒドロキシメチル基、アル
キルチオメチル基、シ“ｒツメチル基、又は場合により
１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールでエス
テル化されていてもよく若しく ｔ−１次式（ここでＲ
４は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル２１！８を表わし、Ｒ１は１〜４僧の炭素原子を含有
するアルキル基を衣わし、又！−１，Ｒ４とＲ、は窒素
原子と一緒になって飽和’ｂ ：Ｘ ａｉ （場合によ
りさらにペテロ原子を含有してもよい）を形成する） のアミンでアミＦ化されていてもよいカルボキシノン基
を表わす〕 に相当することを特徴とする９−メーキサ１ノゼルク・
酸の脂肪ηメ体並びにそれらの無機又は鳴機酸との付加
基にある。
一般式（Ｉ）及び以下において、用語［１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基」とは、好ましくはメチル、
エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。用語
「１〜５個の炭素原子を含有するＪｌｔ”ｒ肪族アルコ
ール」とは好ましくはメタノール、エタノール、フロパ
ノール又はイソプロ／くノールを意味する。用語「７〜
１２個の炭素原子を含有するアラールキルＪＱＪとは、
好ましくｔよ、）＼ロゲン原子、メチル、エチル、メト
キシ、ヒドロキシ又はトリフルオルメチル基から好まし
くは選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい
ベンジル又は７エネチル基を意味する。用語「シクロア
ルキルアルキル基」とは、好ましくはシクロプロピルメ
チル基を意味する。用語「アルキルチオメチル基」とは
、例えばｎ−プロピル−、エチル−又は好ましくはメチ
ル−チオメチル基を意味する。Ｒ４及びＲ，と窒素原子
とが形成され得る環ハ、例えばピロリジノ、ピペリジノ
、モルホリノ又ｔまピペリジ７現である。窒素原子がＲ
４及びＲ。
原子を含有するアルキル基」とは、好ましくはメチル、
エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。用語
「１〜５個の炭素原子を含有するＪｌｔ”ｒ肪族アルコ
ール」とは好ましくはメタノール、エタノール、フロパ
ノール又はイソプロ／くノールを意味する。用語「７〜
１２個の炭素原子を含有するアラールキルＪＱＪとは、
好ましくｔよ、）＼ロゲン原子、メチル、エチル、メト
キシ、ヒドロキシ又はトリフルオルメチル基から好まし
くは選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい
ベンジル又は７エネチル基を意味する。用語「シクロア
ルキルアルキル基」とは、好ましくはシクロプロピルメ
チル基を意味する。用語「アルキルチオメチル基」とは
、例えばｎ−プロピル−、エチル−又は好ましくはメチ
ル−チオメチル基を意味する。Ｒ４及びＲ，と窒素原子
とが形成され得る環ハ、例えばピロリジノ、ピペリジノ
、モルホリノ又ｔまピペリジ７現である。窒素原子がＲ
４及びＲ。
と共にさらに窒素原子を含有する飽和複累瑣を形ｈｙす
るときは、この窒素原子は好ましくＦ′ｉ１〜４６゛ぼ
の炭素原子を含有するアルキル基で置換されてよい。
るときは、この窒素原子は好ましくＦ′ｉ１〜４６゛ぼ
の炭素原子を含有するアルキル基で置換されてよい。
無上ζ又は有機ｉ＋との付加塩は、例えば、入量、婁化
水系Ｍ、ｂ１１酸、１ト りん酸、酢酸、き酸、プロピ
オン酸、安、け香醜、Ｙレイン酸、７マル酸、こｔｌｌ
ｋ、Ａ’１石削、（えん酔、しゆう酸、グリオキシル酸
、アスパラギン酸、メタン又はエタンスルホンｒｉ中の
ようなアルカンスルホン酸、ベンゼン又１ｔｐ−）ルエ
ンスルホン酔のよウナアリールスルホンω及びアリール
カルボン酸で形成された墳であつ−Ｃよい。
水系Ｍ、ｂ１１酸、１ト りん酸、酢酸、き酸、プロピ
オン酸、安、け香醜、Ｙレイン酸、７マル酸、こｔｌｌ
ｋ、Ａ’１石削、（えん酔、しゆう酸、グリオキシル酸
、アスパラギン酸、メタン又はエタンスルホンｒｉ中の
ようなアルカンスルホン酸、ベンゼン又１ｔｐ−）ルエ
ンスルホン酔のよウナアリールスルホンω及びアリール
カルボン酸で形成された墳であつ−Ｃよい。
本発明の主題である化合物のうちでも、特に、Ｒが水素
原子を表わすことを特徴とする前記式Ｉに相当する誘導
体並びにそれらの無機又は有機削との付加塩をあげるこ
とができる。
原子を表わすことを特徴とする前記式Ｉに相当する誘導
体並びにそれらの無機又は有機削との付加塩をあげるこ
とができる。
これらの誘導体並びに塩類のうちでも、特に、ＰＫが水
素原子、塩素又は臭素原子を表わし、Ｒ２が１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｒｓがヒドロ
キシメチル基、メチルヂオメチル基、シア／メチル基、
又ｉＪ：場合により１〜４個の炭素原子を含有する線状
脂肪族アルコールによりエステル化されていてもよく若
しくは次式（ここでＲ４及びＲ５は１〜４個の炭素原子
を含有する線状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わすことを特徴とする式Ｉの、ｉ’ｌ’ｊ導体、そし
て特に、 （ｓａｎｓ（ｓａａ、９β、１０ａβ） ） ４．６゜
６ ｍ 、 ８．９．１０ ＆−へキザヒドロ−７−メ
チル−７−１１−インドロ（ｌ ４− ｇ ｅ ｈ ）
−１，４−ベンゾオキサジン−９−メタノール （６ｈＲ８（６ｈａ、９β、１０ａβ）〕Ｎ。
素原子、塩素又は臭素原子を表わし、Ｒ２が１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｒｓがヒドロ
キシメチル基、メチルヂオメチル基、シア／メチル基、
又ｉＪ：場合により１〜４個の炭素原子を含有する線状
脂肪族アルコールによりエステル化されていてもよく若
しくは次式（ここでＲ４及びＲ５は１〜４個の炭素原子
を含有する線状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わすことを特徴とする式Ｉの、ｉ’ｌ’ｊ導体、そし
て特に、 （ｓａｎｓ（ｓａａ、９β、１０ａβ） ） ４．６゜
６ ｍ 、 ８．９．１０ ＆−へキザヒドロ−７−メ
チル−７−１１−インドロ（ｌ ４− ｇ ｅ ｈ ）
−１，４−ベンゾオキサジン−９−メタノール （６ｈＲ８（６ｈａ、９β、１０ａβ）〕Ｎ。
Ｎ−ジエチル−４，４６ａ 、 ８．９．１０ ｍ −
ヘキサヒドロ−７−メチル−７１１−インドロ（へ４−
ｇ。
ヘキサヒドロ−７−メチル−７１１−インドロ（へ４−
ｇ。
ｈ）−ｔ４−ベンゾオキサジン−９−カルボキサミ ド
、 （６ａ ｌｌ ８ （６ａ ａ 、 ９β、１０ａβ）
〕４．４６ ｍ 、 ８．９．１０ ｍ−へキサヒドロ
−７−メチル−９−メチルデオメチル−７ＩＩ−インド
ロ（４４−ｇ ｐ ｈ）−ｔ４−ベンゾオキサジン、並
びＫこれらの、ＣＫｆｌ又は有機酸との付加塩があげら
れる。
、 （６ａ ｌｌ ８ （６ａ ａ 、 ９β、１０ａβ）
〕４．４６ ｍ 、 ８．９．１０ ｍ−へキサヒドロ
−７−メチル−９−メチルデオメチル−７ＩＩ−インド
ロ（４４−ｇ ｐ ｈ）−ｔ４−ベンゾオキサジン、並
びＫこれらの、ＣＫｆｌ又は有機酸との付加塩があげら
れる。
また、本発明は、前記の式１で規定される誘導１１−並
びにそれらのｊム類を製造するＫあたり、次式（ の化合物を脱ベンジルして次式（１） １（ の化合物を得、この化合物を脱水素して次式（ＩＡ）１
（ の１し合呟１を得、 （１） この化合９υ、を単離し、Ｒ＋望ならば塩形
成するか、或い＃：Ｌ Ｇｉ） 式（１，、）の化合物を脱メチルして次式（
ＩＢ）＼ 】■ の化合′ＵをイＵ１ この化合物を単離し、所望ならば
塩形ｋｖ、するか、又はアルキル化剤を作用させて次（
ここで］（１１は、水素を除いてＲ２について既に示し
た意味を有する） の化合物を得、 （１） この化合物を単離し、所望ならば塩形成する
か、或いは （ｂ） 式（Ｉｏ）の化合物にアルカリアミドを、次
いで次式（ＩＶ） １１ｍｌ −Ｒ’ ＱＶ） （ここで１１＆１は塩素、臭素又はよう素原子を表わし
、工（１は水素を除いてＲＫついて既に示した意味（イ
）・１７する） のハロゲン化アルキルを反応させて次式（ＩＤ）（ここ
でＲ１及びＲ’ｘ ｔＪ既に示した意味を有する）の化
合物を７１．この化合物を単離し、所望ならば墳ノ１り
成するか又＃′、ｒ、式（ＩＤ ）の化合物にハロゲン
化ｈすを作用させて次式（■８） （ここでＲ１及びＲ’、は既に示した意味を有し、Ｒ１
１は塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩形成し、或
いは （ｃ）式（Ｉｏ）の化合物にハロゲン化剤を作用させて
次式（ＩＦ） （ここでＲ’１及びＲ１２は既に示した意味を有する）
の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩形成しＺ或
いは （α）式（１１）の化合物をけん化して次式（Ｉｏ）の
化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成す
るか又は式（ＩＧ）の化合物に次式（ロ）（ここでＲ４
及びＲ，は既に示した意味を有する）のアミンを反応さ
せて次式（１、ｌ） （ここでＲ＋３は前記の式（ト）のアミンでアミド化さ
れたカルボキシル基を表わす） の化合物を得、次いでこれを単離し、所望ならば塩形成
する□か又はエステル化して次式（ＩＩ）Ｉ（ （ここでＲ１３は１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族
アルコ−Ａ・でニスデル化されたカルボキシル基を表わ
す） の化合物を得るか、或いは （ロ）式（Ｉ ）の化合物を還元して次式（Ｉ、）人 の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
するか又はメタン又けｐ−）ルエンスルホニルクロリド
を反応させて次式（ロ） （ここで八はメチル又はｐ−）！Ｊル基を表わす）の化
合物を得、この化合物にアルキルメルカプタン又はシア
ン化アルカリを反応させて次式（ＩＫ）−１ （ここでＲ）はアルキルチオメチル又はシアノメチル基
を表わす） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
し、その後、所望ならば、式（ＩＡ）の化合物について
上で既に示した一連の反応を式（Ｉｏ）、（１，□）、
（Ｉ□）、（■、）及び（ＩＫ）の化合物に対して行−
）て式（１）の範囲に入る対応化合物を得、次いでその
ようにして得られた化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする式（Ｉ）の９−オキサリゼルグ酸
誘導体並びにそれらの塩の製造方法を主題とする。
びにそれらのｊム類を製造するＫあたり、次式（ の化合物を脱ベンジルして次式（１） １（ の化合物を得、この化合物を脱水素して次式（ＩＡ）１
（ の１し合呟１を得、 （１） この化合９υ、を単離し、Ｒ＋望ならば塩形
成するか、或い＃：Ｌ Ｇｉ） 式（１，、）の化合物を脱メチルして次式（
ＩＢ）＼ 】■ の化合′ＵをイＵ１ この化合物を単離し、所望ならば
塩形ｋｖ、するか、又はアルキル化剤を作用させて次（
ここで］（１１は、水素を除いてＲ２について既に示し
た意味を有する） の化合物を得、 （１） この化合物を単離し、所望ならば塩形成する
か、或いは （ｂ） 式（Ｉｏ）の化合物にアルカリアミドを、次
いで次式（ＩＶ） １１ｍｌ −Ｒ’ ＱＶ） （ここで１１＆１は塩素、臭素又はよう素原子を表わし
、工（１は水素を除いてＲＫついて既に示した意味（イ
）・１７する） のハロゲン化アルキルを反応させて次式（ＩＤ）（ここ
でＲ１及びＲ’ｘ ｔＪ既に示した意味を有する）の化
合物を７１．この化合物を単離し、所望ならば墳ノ１り
成するか又＃′、ｒ、式（ＩＤ ）の化合物にハロゲン
化ｈすを作用させて次式（■８） （ここでＲ１及びＲ’、は既に示した意味を有し、Ｒ１
１は塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩形成し、或
いは （ｃ）式（Ｉｏ）の化合物にハロゲン化剤を作用させて
次式（ＩＦ） （ここでＲ’１及びＲ１２は既に示した意味を有する）
の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩形成しＺ或
いは （α）式（１１）の化合物をけん化して次式（Ｉｏ）の
化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成す
るか又は式（ＩＧ）の化合物に次式（ロ）（ここでＲ４
及びＲ，は既に示した意味を有する）のアミンを反応さ
せて次式（１、ｌ） （ここでＲ＋３は前記の式（ト）のアミンでアミド化さ
れたカルボキシル基を表わす） の化合物を得、次いでこれを単離し、所望ならば塩形成
する□か又はエステル化して次式（ＩＩ）Ｉ（ （ここでＲ１３は１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族
アルコ−Ａ・でニスデル化されたカルボキシル基を表わ
す） の化合物を得るか、或いは （ロ）式（Ｉ ）の化合物を還元して次式（Ｉ、）人 の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
するか又はメタン又けｐ−）ルエンスルホニルクロリド
を反応させて次式（ロ） （ここで八はメチル又はｐ−）！Ｊル基を表わす）の化
合物を得、この化合物にアルキルメルカプタン又はシア
ン化アルカリを反応させて次式（ＩＫ）−１ （ここでＲ）はアルキルチオメチル又はシアノメチル基
を表わす） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
し、その後、所望ならば、式（ＩＡ）の化合物について
上で既に示した一連の反応を式（Ｉｏ）、（１，□）、
（Ｉ□）、（■、）及び（ＩＫ）の化合物に対して行−
）て式（１）の範囲に入る対応化合物を得、次いでその
ようにして得られた化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする式（Ｉ）の９−オキサリゼルグ酸
誘導体並びにそれらの塩の製造方法を主題とする。
式（ＩＩ）の化合物の脱ベンジルは、好ましくは接触水
素化により行われる。酢酸中のパラジウムのような触媒
を用いるのが有益である。
素化により行われる。酢酸中のパラジウムのような触媒
を用いるのが有益である。
式（ｌｉｔ）の化合物の脱水素は、好ま１．りけ、二酸
化マンガンのような酸化剤によって行われる。また、そ
れはキシレンの速流下にパラジウムの作用により行うこ
ともできる。
化マンガンのような酸化剤によって行われる。また、そ
れはキシレンの速流下にパラジウムの作用により行うこ
ともできる。
弐販の化合物の脱メチルは、好ましくは、臭化シアンの
作用、続いて酢酸中の１：ｔ）の作用により得られるよ
うな還元によってイテゎれる。
作用、続いて酢酸中の１：ｔ）の作用により得られるよ
うな還元によってイテゎれる。
式（Ｉ ）のＬＸ Ｌｂｊ体のアルキル化は、好まし
くは、戊イアルカリのような縮合剤の存在下にハロゲン
・ヒアルキル、特によう化アルキルによって行われる。
くは、戊イアルカリのような縮合剤の存在下にハロゲン
・ヒアルキル、特によう化アルキルによって行われる。
メチル１〔に対しては、還元側・、例えばナトリウムシ
アノボロヒドリド又φま特に水姥化はう素ナトリウムの
存在下にアでトニトリルＣ：うなｔぶ表甲でホルム了ル
デヒｒ゛を作、用させることに二って実施するのが宥存
である。
アノボロヒドリド又φま特に水姥化はう素ナトリウムの
存在下にアでトニトリルＣ：うなｔぶ表甲でホルム了ル
デヒｒ゛を作、用させることに二って実施するのが宥存
である。
式「１のハロゲン化物は壇イじ物又１；臭化物であって
：いが、好ましりＩＳ二う化−二：である。こ）−ｌ；
、特にアンモニア「１−でアルカ１ノアミド、打丁しく
（仕ナトリウムアミドを作用させた後にンコ（Ｉｏ）○
牝會セニｌ： ｆ：Ｚ−：ｒさせる。
：いが、好ましりＩＳ二う化−二：である。こ）−ｌ；
、特にアンモニア「１−でアルカ１ノアミド、打丁しく
（仕ナトリウムアミドを作用させた後にンコ（Ｉｏ）○
牝會セニｌ： ｆ：Ｚ−：ｒさせる。
式（１（）及び（ＩＤ）の化合物のハロゲン化ＩＳ１′
ニー、えはる。ｉ ”： ：）ｊ月合に１２Ｎ−クロル
スクシンイミパにより行うことデ・二できる。市た、臭
菜化の場合１：ｌ： ｉ′：Ｎ−ブロムスクシンイミド
又１ゴと（式の臭素化ピロリドンｅｊ体により行われる
。
ニー、えはる。ｉ ”： ：）ｊ月合に１２Ｎ−クロル
スクシンイミパにより行うことデ・二できる。市た、臭
菜化の場合１：ｌ： ｉ′：Ｎ−ブロムスクシンイミド
又１ゴと（式の臭素化ピロリドンｅｊ体により行われる
。
式（臥）の化合物のけん化は、好ましくは２Ｎ水酸化ナ
トリウムのような強塩基の作用により行われる。また、
酵件ζｌｆ７体中で、例えば、１〜５個の炭りを原子を
含有するアルカノール、特にエタノールのようなｆｌ；
３￥：’中で希塩ａツのような銑機酸の作用により実施
することもできる。
トリウムのような強塩基の作用により行われる。また、
酵件ζｌｆ７体中で、例えば、１〜５個の炭りを原子を
含有するアルカノール、特にエタノールのようなｆｌ；
３￥：’中で希塩ａツのような銑機酸の作用により実施
することもできる。
式（Ｉｏ）の化合刊、と式（’ｌＩＱのアミンとの反応
により式（１，□）の化合物を形成することは、好まし
くは、色え＋−，： ） ’）フルオル酢酸量水物又は
クロルぎ赳イソブチルのよりなハロぎ酸アルキルの作用
にまりカルボン酸官能基を混成焦水物の形成により油付
１じした仮に行われる。
により式（１，□）の化合物を形成することは、好まし
くは、色え＋−，： ） ’）フルオル酢酸量水物又は
クロルぎ赳イソブチルのよりなハロぎ酸アルキルの作用
にまりカルボン酸官能基を混成焦水物の形成により油付
１じした仮に行われる。
式（ＩＧ）の化合牡・のエステル化は、通常の条件で、
特に１〜５個、の炭素原子を含有する脂肪族アルコール
を９又はその官能性詔導体の一つ、例えばハロゲンイヒ
靴又１’Ｑ 無水物に作用させることにより行われる。
特に１〜５個、の炭素原子を含有する脂肪族アルコール
を９又はその官能性詔導体の一つ、例えばハロゲンイヒ
靴又１’Ｑ 無水物に作用させることにより行われる。
式（ＩＡ）の化合物の還元は、好ましくはジオキサン又
はジオキサン−メタノール混合物のような＜媒の還流下
に水素化口う素ナトリウムを作用さぜることによって行
われる。また、水素化アルミニウムリチウム又はナトリ
ウムシアノボロヒドリドのような他の還元剤も用いるこ
とができる。
はジオキサン−メタノール混合物のような＜媒の還流下
に水素化口う素ナトリウムを作用さぜることによって行
われる。また、水素化アルミニウムリチウム又はナトリ
ウムシアノボロヒドリドのような他の還元剤も用いるこ
とができる。
式（ＩＪ）の化合物と塩化メタンスルホニルとの反応は
、好ましくは周囲温度でピリジン中で行われる。
、好ましくは周囲温度でピリジン中で行われる。
式（至）の化合物とアルキルメルカプタンとの反応は、
好ましくは周囲温度でジメチルアセトアミドのような溶
媒中で水素化ナトリウムの存在下に行われる。アルキル
メルカプタンは、好ましくはメチルメルカプタンである
。式ａｈの化合物に反応させるシアン化アルカリは、好
ましくはシアン化カリウムである。ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で行うのが有利である。
好ましくは周囲温度でジメチルアセトアミドのような溶
媒中で水素化ナトリウムの存在下に行われる。アルキル
メルカプタンは、好ましくはメチルメルカプタンである
。式ａｈの化合物に反応させるシアン化アルカリは、好
ましくはシアン化カリウムである。ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で行うのが有利である。
本発明を実施する好ましい条件においては、前記の製造
法は、式（ＩＩ）の化合物が、次式■１（ＣＨ。
法は、式（ＩＩ）の化合物が、次式■１（ＣＨ。
ゝ／
の化合物を次式（Ｖｌｆｆ ）
（ここでＡｌｋは１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす） のグリシド饅アルキルと反応させて次式（ＩＸ）（ここ
でＡｌｋは既に示した意味を有する）の化合物を得、こ
の化合物を環化して次式■（ここでＡｌｋは既に示した
意味を有し、波線は置換基が９α又は９β位随にあるこ
とを示す）の化合物を得、その９ａＪ′４性体をエビ化
し、次いでそのように得られた９位の置換基が９β位籠
にある酸をエステル化して式（ＩＩ）の化合物を得るこ
とにより製造されることを特徴とする。
ル基を表わす） のグリシド饅アルキルと反応させて次式（ＩＸ）（ここ
でＡｌｋは既に示した意味を有する）の化合物を得、こ
の化合物を環化して次式■（ここでＡｌｋは既に示した
意味を有し、波線は置換基が９α又は９β位随にあるこ
とを示す）の化合物を得、その９ａＪ′４性体をエビ化
し、次いでそのように得られた９位の置換基が９β位籠
にある酸をエステル化して式（ＩＩ）の化合物を得るこ
とにより製造されることを特徴とする。
式（Ｖのグリシド酸アルキルは好ましくはグリシド酸エ
チルである。反応は１〜４個の炭素原子を含有するアル
カール、好ましくはグリシド酸をエステル化しているア
ルキルに対応するアルカノールの還流下に実施するのが
好ましい。
チルである。反応は１〜４個の炭素原子を含有するアル
カール、好ましくはグリシド酸をエステル化しているア
ルキルに対応するアルカノールの還流下に実施するのが
好ましい。
式α）の化合物の環化は、ヘキサメチルホスホルアミド
の存在下にＮ−クロルジイソプロビルアミンを作用させ
ることによって行われる。また、トリフェニルホスフィ
ン又ハヘキサメチルホスホルアミドの存在下に四塩化炭
素を作用させ、次いで得られた塩素化誘導体をジメトキ
シエタンのような溶媒中で水素化ナトリウムを作用させ
て環化させることにより実施することもできる。
の存在下にＮ−クロルジイソプロビルアミンを作用させ
ることによって行われる。また、トリフェニルホスフィ
ン又ハヘキサメチルホスホルアミドの存在下に四塩化炭
素を作用させ、次いで得られた塩素化誘導体をジメトキ
シエタンのような溶媒中で水素化ナトリウムを作用させ
て環化させることにより実施することもできる。
構造９α及び９βを持つ式（イ）の化合物のエビ化は、
ｍｔｓ的な方法で、好ましくは塩基性媒体中で、好まし
くはアルカリアルコラード、特ニナトリウムエチラート
の作用により１〜４時間環流させて行われる。
ｍｔｓ的な方法で、好ましくは塩基性媒体中で、好まし
くはアルカリアルコラード、特ニナトリウムエチラート
の作用により１〜４時間環流させて行われる。
式（ｎ）の化合物を導くエステル化は、好ましくはジア
ゾメタンを作用させることにより行われる。
ゾメタンを作用させることにより行われる。
式（１）の誘導体（ただし、Ｒ３が遊離カルボキシル基
を表わす式ＩのＭｆｊ導体を除く）は塩基性を示す。式
（１）の誘導体の付加塩は、無機又は有機酸をほぼ化学
量論的割合で式（１）の誘導体と反応させることによっ
て有利に製造することができる。塩は、対応する塩基を
単離することなく製造するととができる。
を表わす式ＩのＭｆｊ導体を除く）は塩基性を示す。式
（１）の誘導体の付加塩は、無機又は有機酸をほぼ化学
量論的割合で式（１）の誘導体と反応させることによっ
て有利に製造することができる。塩は、対応する塩基を
単離することなく製造するととができる。
本発明の主題をなす式（１）の誘導体は、非常に有益な
薬理学的性質を持っている。特に、それらは、プロラク
チンの公租を抑制する顕著なドパミン作動性アゴニスト
特性（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｌｓｔｐｒ
ｏｐｅｒｔｙ） 、セロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｏｎ
ｉｎｅｒｇｉｃ）及び抗高＊）Ｅ性を付与されている。
薬理学的性質を持っている。特に、それらは、プロラク
チンの公租を抑制する顕著なドパミン作動性アゴニスト
特性（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｌｓｔｐｒ
ｏｐｅｒｔｙ） 、セロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｏｎ
ｉｎｅｒｇｉｃ）及び抗高＊）Ｅ性を付与されている。
さらに、ある種の誘導体は血管拡張性及び抗酸素欠乏性
（ａｎｔｌ−１ｎｏｘ１ｃ）を付与されている。
（ａｎｔｌ−１ｎｏｘ１ｃ）を付与されている。
これらの性質は、実験の部でさらに例示する。
これらの性質は、式（Ｉ）の９−オキサリゼルグ酸の誘
導体並びにそれらの製薬上許容できる塩を薬剤として使
用するのを正当化させる。
導体並びにそれらの製薬上許容できる塩を薬剤として使
用するのを正当化させる。
しかして、本発明は、式（１）で規定される９−オキサ
リゼルグ酸の誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸
との付加塩の薬剤としての使用を主題とする。
リゼルグ酸の誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸
との付加塩の薬剤としての使用を主題とする。
本発明の主題である薬剤のうちでも、好ましくは、Ｒが
水素原子を表わす式（１）に相当する９−オキサリゼル
グ酸の脂肪導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩よりなることを特徴とする薬剤があげられる。
水素原子を表わす式（１）に相当する９−オキサリゼル
グ酸の脂肪導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩よりなることを特徴とする薬剤があげられる。
これらのうちでも、特に、式（１）において、Ｒ□が水
ス（原子、ＪＭ紫又は臭素原子を表わし、Ｒ１が１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｒ３がヒ
ドロキシメチル基、メチルチオメチル基、シアノメチル
基、又は場合により１〜４個の炭素原子を含有する線状
脂肪族アルコールによりエステル化されていてもよく若
しくは次式（ここでＲ４及びＲ５は１〜４個の炭素原子
を含有する線状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わす〃誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩があげられる。
ス（原子、ＪＭ紫又は臭素原子を表わし、Ｒ１が１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｒ３がヒ
ドロキシメチル基、メチルチオメチル基、シアノメチル
基、又は場合により１〜４個の炭素原子を含有する線状
脂肪族アルコールによりエステル化されていてもよく若
しくは次式（ここでＲ４及びＲ５は１〜４個の炭素原子
を含有する線状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わす〃誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩があげられる。
これらのうちでも、特に、化合物名が次のもの、即ち、
（６ａＲ８（６ａα、９β、１０ａβ） ） ４．６゜
６ ｍ 、 ８．９．１０ ｍ−へキサヒドロ−７−メ
チル−７Ｈ−インドロ（５，４−ｇ 、 ｈ ） −１
，４−ベンゾてキサジン−？−メタノール、 （６ａ、Ｒ８（６ａα、９β、ｌｅａβ）〕Ｎ。
６ ｍ 、 ８．９．１０ ｍ−へキサヒドロ−７−メ
チル−７Ｈ−インドロ（５，４−ｇ 、 ｈ ） −１
，４−ベンゾてキサジン−？−メタノール、 （６ａ、Ｒ８（６ａα、９β、ｌｅａβ）〕Ｎ。
Ｎ−ジエチ／ｌ／−４，？Ｓ、＜Ｓ ＩＬ 、 ８，９
．１０ ｍ −ヘキサヒト０−７−メチル−７Ｈ−イン
ドロ（４４−ｇ ｔｈ ） −１，４−ベンゾオキサジ
ン−９−カルボキサミ ド、 （ｓａＲｓ（６ａα、９β、ｊＯａβ） ） ４．４６
＆、へ８１０ａ−へキサヒドロ−７−メチル−９−メチ
ルチオメチル−７Ｉｆ−インドロ（３，４−ｇｐｈ）−
１，４−ベンゾオキサジ／、並びにこれらの製薬上許容
できる酸との付加塩 があげられる。
．１０ ｍ −ヘキサヒト０−７−メチル−７Ｈ−イン
ドロ（４４−ｇ ｔｈ ） −１，４−ベンゾオキサジ
ン−９−カルボキサミ ド、 （ｓａＲｓ（６ａα、９β、ｊＯａβ） ） ４．４６
＆、へ８１０ａ−へキサヒドロ−７−メチル−９−メチ
ルチオメチル−７Ｉｆ−インドロ（３，４−ｇｐｈ）−
１，４−ベンゾオキサジ／、並びにこれらの製薬上許容
できる酸との付加塩 があげられる。
本発明に従う薬剤は、例えば錐体外路起源の神経症候ｕ
′ｒの？￥？療に、例えばパーキンソン氏病及び脳炎後
パーキンソン症候群の治療に用いられる。
′ｒの？￥？療に、例えばパーキンソン氏病及び脳炎後
パーキンソン症候群の治療に用いられる。
また、それらは脳下垂体前葉によるプロラクチンの分易
過多の治療に、例えば女性又は男性の性機能不全の治療
に用いることができる。また、それらは本態性動脈高血
圧、五十才代の高血圧、閉経、糖尿病、肥満、多血症の
治療に、そして老令患者又は動脈硬化症のある患者の動
脈高血圧の治療に、また腎臓病に起因する高血圧の治療
に用いることができる。また、それらは脳の老化又は脳
の低酸素症の関連症候の治療に用いることができる０通
常の薬剤は、用いる化合物、治療患者及び疾病に、しり
変り得るが、例えば、例２の化合物について男性で経口
投与の場合に１日当り５■〜２００ダである。
過多の治療に、例えば女性又は男性の性機能不全の治療
に用いることができる。また、それらは本態性動脈高血
圧、五十才代の高血圧、閉経、糖尿病、肥満、多血症の
治療に、そして老令患者又は動脈硬化症のある患者の動
脈高血圧の治療に、また腎臓病に起因する高血圧の治療
に用いることができる。また、それらは脳の老化又は脳
の低酸素症の関連症候の治療に用いることができる０通
常の薬剤は、用いる化合物、治療患者及び疾病に、しり
変り得るが、例えば、例２の化合物について男性で経口
投与の場合に１日当り５■〜２００ダである。
ノυ後に、本発明Ｌ１前述の誘導体の少なくとも１種又
はその製薬上許容できる６タとの付加塩の少なくとも１
柚を活性成分として含有する製薬組成物を主題とする。
はその製薬上許容できる６タとの付加塩の少なくとも１
柚を活性成分として含有する製薬組成物を主題とする。
薬剤として式（Ｉ）の誘導体並びにそれらの製薬上２１
’容、・できる酸との伺加塩は、消化器経路又は非経口
投与用の製薬組成物に配合することができる。
’容、・できる酸との伺加塩は、消化器経路又は非経口
投与用の製薬組成物に配合することができる。
これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体であってよ
く、人の医薬に一般に用いられている製薬形態、例えば
錠剤又糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合剤
で提供できる。それらは通常の方法で製造される。活性
成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤
、例えばりνり、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、
ステアリン酔マグネシウム、フコアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィ
ン誌導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
く、人の医薬に一般に用いられている製薬形態、例えば
錠剤又糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合剤
で提供できる。それらは通常の方法で製造される。活性
成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤
、例えばりνり、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、
ステアリン酔マグネシウム、フコアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィ
ン誌導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
本発明は、式（１）のル５導体の製造に特に使用できる
新規工業用化合物、即ち、次式（１）及びα）（ここで
ＡＩｋは既に示した意味を有する）の化合物にも及ぶ。
新規工業用化合物、即ち、次式（１）及びα）（ここで
ＡＩｋは既に示した意味を有する）の化合物にも及ぶ。
下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限し
ない。
ない。
例１：（６ａＲ８（６ａａ、９β、１０ａβ）〕−４，
６，６ａ 、 ８．９．１０ ｍ −ヘキサヒドロ−７
−メチル−７ＩＩ−インドロＣ５，４−ｇ。
６，６ａ 、 ８．９．１０ ｍ −ヘキサヒドロ−７
−メチル−７ＩＩ−インドロＣ５，４−ｇ。
ｈ ） （１，４）−ベンゾオキサジン−９−カルボン
酸メチル及びその塩酸塩 段階Ａ ： Ｃ６ａ Ｒ８（（５ａ Ｕ 、 ９β、１
０＊β〕−７−メチル−４，５，５ｍ 、、６．６ ｍ
、 ８，９゜１０ａ−オクタヒトローア ＩＩ−イン
ドロ（ｓ、、ｓ−ｇ、ｂ）（１，４）−ベンゾオキサジ
／−９−カルボン歳メチル 活件炭上に１０％浩度で担持させた５２ｇのパラジウム
の存在下に、’ｌ ２．７５ 、ｐのＣ６ｔＢＳ（６ａ
α、９β、１０ａβ） −４，５，５ａ 、へ６ ａ。
酸メチル及びその塩酸塩 段階Ａ ： Ｃ６ａ Ｒ８（（５ａ Ｕ 、 ９β、１
０＊β〕−７−メチル−４，５，５ｍ 、、６．６ ｍ
、 ８，９゜１０ａ−オクタヒトローア ＩＩ−イン
ドロ（ｓ、、ｓ−ｇ、ｂ）（１，４）−ベンゾオキサジ
／−９−カルボン歳メチル 活件炭上に１０％浩度で担持させた５２ｇのパラジウム
の存在下に、’ｌ ２．７５ 、ｐのＣ６ｔＢＳ（６ａ
α、９β、１０ａβ） −４，５，５ａ 、へ６ ａ。
８、９．１０ ａ−オクタヒドロ−７−メチル−４−フ
ェニルメチル−７Ｈ−インドロ（３，４−ｇ、ｈ）（１
，４）−ベンゾオキサジン−２β−カルボン酸メチルを
６００ ｃｙ＋” の酢酸中で水素化する。これを沖
過し、酢α！で洗浄し、減圧下Ｋｓｏ〜３５℃で乾固さ
せ、次いで２００７の水を加え、そしてこれをアンモニ
アでｐ Ｈ約９までアルカリ化する。
ェニルメチル−７Ｈ−インドロ（３，４−ｇ、ｈ）（１
，４）−ベンゾオキサジン−２β−カルボン酸メチルを
６００ ｃｙ＋” の酢酸中で水素化する。これを沖
過し、酢α！で洗浄し、減圧下Ｋｓｏ〜３５℃で乾固さ
せ、次いで２００７の水を加え、そしてこれをアンモニ
アでｐ Ｈ約９までアルカリ化する。
塩化メチレンで抽出し、水洗し、脱水し、減圧下に乾固
さぜ、数回１のエーテルを加え、分離しそして減圧下に
５０℃で乾燥させた後、８．２’８ｇの目的化合物が得
られる。融点と１７８℃。
さぜ、数回１のエーテルを加え、分離しそして減圧下に
５０℃で乾燥させた後、８．２’８ｇの目的化合物が得
られる。融点と１７８℃。
母液をシリカでクロマトグラフにかけることによって（
クロロホルム−メタノール９５−５で溶離）、更にα４
７５ｇの生成物が回収される。融点≧１７８℃。
クロロホルム−メタノール９５−５で溶離）、更にα４
７５ｇの生成物が回収される。融点≧１７８℃。
Ｎ階Ｂ：（６ａＲ８（６ａａ、９β、１０ａβ）〕ｇ
＊ ｈ） （１，４）−ベンゾオキサジン−９−カルボ
ン酸メチル 段階人で得た生成物の８．４９を８４０ＣＩＩ＋”の塩
化メチレン中に溶解させた溶液に３３．５９の二耐化マ
ンガンを加え、そして不活性雰囲気中に１６時間撹拌す
る。濾過し、洗浄し、減圧下洗乾固させ、数ｃｍ’の水
を加え、分離しそして乾燥した後、２回のロフトで３９
ｇ次いで０．９１１１の目的塩基が得られる（融点≧１
７４℃）。母液をシリカでクロマトグラフにかけること
によって、更に１１．９の塩基が得られる（融点≧１７
４℃）。
＊ ｈ） （１，４）−ベンゾオキサジン−９−カルボ
ン酸メチル 段階人で得た生成物の８．４９を８４０ＣＩＩ＋”の塩
化メチレン中に溶解させた溶液に３３．５９の二耐化マ
ンガンを加え、そして不活性雰囲気中に１６時間撹拌す
る。濾過し、洗浄し、減圧下洗乾固させ、数ｃｍ’の水
を加え、分離しそして乾燥した後、２回のロフトで３９
ｇ次いで０．９１１１の目的塩基が得られる（融点≧１
７４℃）。母液をシリカでクロマトグラフにかけること
によって、更に１１．９の塩基が得られる（融点≧１７
４℃）。
上で得られた塩基の２ｇを５０ｃ＋＋−の加熱したメタ
ノール中ニ溶解させ、５−の２Ｎ−メタノール塩酸を加
え、そしてメタノールで洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥
しそしてメタノールから再結晶させた後、１７８ｇの目
的化合物が得られる。融点≧２４８℃（分解）。
ノール中ニ溶解させ、５−の２Ｎ−メタノール塩酸を加
え、そしてメタノールで洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥
しそしてメタノールから再結晶させた後、１７８ｇの目
的化合物が得られる。融点≧２４８℃（分解）。
分析： Ｃ１８Ｈｔａ Ｎｚ Ｏｓ ＨＣｌ−５２２，
７８理論ｈｔｉ：Ｃ％５９５５．１１％５．９３、Ｎ％
８．６８、Ｃ１％１α９８実測値： ５９５
６．１ ８．５ １αＢ７−メチル−７Ｈ−
インドロ（３，４−ｇ メタノール及びその塩酸塩 Ｍｌ拌下に且つ不活性雰囲気中で、例１で得た塩基の２
．２ｇを３０ｃｍ−のジオキサン及び１５硼１のメタノ
ール中で２．２９の９５％水素化はう累ナトリラムと共
に１時間還流させる。混合物を冷却させ、１５０ｃｔｎ
ｓの水を加え、次いで塩化メチレンで抽出し、水洗し、
脱水し、濾過し、減圧下に乾固させ、数回１のエーテル
を加え、分離しそして減圧下に５０°Ｃで乾燥させた後
、２回のロフトで１８２ｇ次いでｎｏａｙの目的塩基が
得られる（融点≧２０８℃）。
７８理論ｈｔｉ：Ｃ％５９５５．１１％５．９３、Ｎ％
８．６８、Ｃ１％１α９８実測値： ５９５
６．１ ８．５ １αＢ７−メチル−７Ｈ−
インドロ（３，４−ｇ メタノール及びその塩酸塩 Ｍｌ拌下に且つ不活性雰囲気中で、例１で得た塩基の２
．２ｇを３０ｃｍ−のジオキサン及び１５硼１のメタノ
ール中で２．２９の９５％水素化はう累ナトリラムと共
に１時間還流させる。混合物を冷却させ、１５０ｃｔｎ
ｓの水を加え、次いで塩化メチレンで抽出し、水洗し、
脱水し、濾過し、減圧下に乾固させ、数回１のエーテル
を加え、分離しそして減圧下に５０°Ｃで乾燥させた後
、２回のロフトで１８２ｇ次いでｎｏａｙの目的塩基が
得られる（融点≧２０８℃）。
塩酸塩の生成
上で得た（ｆｉ基の２１を８０αｎ１のメタノール中に
熱間溶解させ、５ｃｍ＋”の２Ｎ−メタノール塩爾□を
加えそして１６時間結晶化させる。分離し、エーテルで
洗浄しそして減圧下に５０℃で乾燥させた後、１、９７
ｇの目的塩酸塩が得られる。融点＝３２０℃。
熱間溶解させ、５ｃｍ＋”の２Ｎ−メタノール塩爾□を
加えそして１６時間結晶化させる。分離し、エーテルで
洗浄しそして減圧下に５０℃で乾燥させた後、１、９７
ｇの目的塩酸塩が得られる。融点＝３２０℃。
分析： Ｃ１５Ｉ（１８Ｎｚ Ｏｘ ＨＣｌ−２９４，
７７」４１１古ｎｆｉ（ｌ＆ ： ＣヲＧ６１１１、
１（％６．５０、 Ｎ ％９．５０、 ＣＩ ％１２．
０３実測値： ６ｔｏ ６．５９．３
１２．２例３：（６ａＲ８（６ａα、９β、１０ａβ
）〕−４，６，６ｍ 、 ８．９．１０ ａ−へキザヒ
ドロ−７−メチル−７Ｈ−インドロ（３，４−ｇ ｐｂ
） （１，４）−ベンゾオキサジン−９−カルボンｌ
ソ 例１で得られた塩基の１６１ｇを１５０ ｃｍ”のメタ
ノール中に溶解させたものを、５２０〜のナトリウムを
２０Ｃがのメタノール中に溶解させた溶液と共に不活性
フタ囲気下に３時間還流させる。これを減圧下に乾固さ
せ、数礪１の水を加え、酢酸を６．４以上のｐ Ｈまで
加え、分離し、水次いでアセトンで洗浄しそして乾燥し
た後、ｔｓ、ｐの目的化合物が得られる。
７７」４１１古ｎｆｉ（ｌ＆ ： ＣヲＧ６１１１、
１（％６．５０、 Ｎ ％９．５０、 ＣＩ ％１２．
０３実測値： ６ｔｏ ６．５９．３
１２．２例３：（６ａＲ８（６ａα、９β、１０ａβ
）〕−４，６，６ｍ 、 ８．９．１０ ａ−へキザヒ
ドロ−７−メチル−７Ｈ−インドロ（３，４−ｇ ｐｂ
） （１，４）−ベンゾオキサジン−９−カルボンｌ
ソ 例１で得られた塩基の１６１ｇを１５０ ｃｍ”のメタ
ノール中に溶解させたものを、５２０〜のナトリウムを
２０Ｃがのメタノール中に溶解させた溶液と共に不活性
フタ囲気下に３時間還流させる。これを減圧下に乾固さ
せ、数礪１の水を加え、酢酸を６．４以上のｐ Ｈまで
加え、分離し、水次いでアセトンで洗浄しそして乾燥し
た後、ｔｓ、ｐの目的化合物が得られる。
塩酸塩
例３で得られた酸の１２２ｇを３０ｃ７ｎ”のジオキサ
ン及び３０い１のジメチルホルムアミド中に溶解させた
溶液に、１．５８ｍ”のトリブチルアミン及び０、６３
ｍ”のクロルぎ酸イソブチルを加える。これを不活性雰
囲気下に２０℃で１時間攪拌し、次１．ｚテ；ｃ ノ’
ｆｄ液を、２，７υ１のジエチルアミンを含有する３
０ｃｍ”のジオキサン中に注入し、そして不活性”２１
Ｍｌｌ ％ 下Ｋ １時間攪拌する。 １００ｃ＋
ｎ”の水をｌ１１１え、塩化メチレンで抽出し、水洗し
、脱水しそして減圧下に乾固させることによって、１０
５Ｎの目的塩基が回収される（融点≧２１０℃）。次し
１で、母液をシリカでクロマトグラフにかけた後（溶離
剤：クロロホルム−メタノール９５１５）、１５０νり
の目的塩基（融点≧２１０℃）が回収される。
ン及び３０い１のジメチルホルムアミド中に溶解させた
溶液に、１．５８ｍ”のトリブチルアミン及び０、６３
ｍ”のクロルぎ酸イソブチルを加える。これを不活性雰
囲気下に２０℃で１時間攪拌し、次１．ｚテ；ｃ ノ’
ｆｄ液を、２，７υ１のジエチルアミンを含有する３
０ｃｍ”のジオキサン中に注入し、そして不活性”２１
Ｍｌｌ ％ 下Ｋ １時間攪拌する。 １００ｃ＋
ｎ”の水をｌ１１１え、塩化メチレンで抽出し、水洗し
、脱水しそして減圧下に乾固させることによって、１０
５Ｎの目的塩基が回収される（融点≧２１０℃）。次し
１で、母液をシリカでクロマトグラフにかけた後（溶離
剤：クロロホルム−メタノール９５１５）、１５０νり
の目的塩基（融点≧２１０℃）が回収される。
塩Ｍ！塩の生成
上記ｍＭのＭ８．９を５０−のメタノール中に熱ｒｔｔ
＋溶解させ、冷却し、５Ｃ３の約２Ｎ−塩酸メタノール
液を１０〜１５℃で加え、１６時間結晶化させ、次いで
分離し、洗浄し、減圧下に乾燥させると、１．０７ＡＪ
の目的化合物が得られる（融点〉２ ５ ０ ’Ｃ）。
＋溶解させ、冷却し、５Ｃ３の約２Ｎ−塩酸メタノール
液を１０〜１５℃で加え、１６時間結晶化させ、次いで
分離し、洗浄し、減圧下に乾燥させると、１．０７ＡＪ
の目的化合物が得られる（融点〉２ ５ ０ ’Ｃ）。
分析： ０１．１−１２． Ｎ、 Ｏ，）ＩＣｌ ｗ５
６５゜８７理籠ａｆ＆ ： Ｃ％６２．７０、 Ｈ％
７．２０、 Ｎ％１１．５５、０１％９７４実測値：
６２．４ Ｚ２ １１５ １０．
０例１の開始時に用いた（６ａＲ８（６ａα、９β、１
０＆β）〕−〕７−メチルー４５．５ ａ 、へ６’
ｐ ８＋ ９＋ １０ ａ−オクタヒドロ−４−フェニ
ルメチル−７１１−インドロ（３，４−ｇ ｙ ｈ）
（１，４）−ベンゾオキサジン−９−カルボン酸メチル
は、次の如くして調製することができる。
６５゜８７理籠ａｆ＆ ： Ｃ％６２．７０、 Ｈ％
７．２０、 Ｎ％１１．５５、０１％９７４実測値：
６２．４ Ｚ２ １１５ １０．
０例１の開始時に用いた（６ａＲ８（６ａα、９β、１
０＆β）〕−〕７−メチルー４５．５ ａ 、へ６’
ｐ ８＋ ９＋ １０ ａ−オクタヒドロ−４−フェニ
ルメチル−７１１−インドロ（３，４−ｇ ｙ ｈ）
（１，４）−ベンゾオキサジン−９−カルボン酸メチル
は、次の如くして調製することができる。
３−（（Ｓ−ヒドロキシ−１−フェニル２４、２ 、？
の（４Ｒ８）ランス）−４−メチルアミノ−１，２，２
ｍ 、 ３．４．５−ヘキサヒドロ−１−（フェニルメ
チル）ベンゾ（ｃ、ｄ）インドール−５−オールを１．
２ノのエタノール中に沿岸ｔさせた溶液をｉ８．２／の
グリシド酸エチルと一緒に不活性雰囲気下に４時間還流
させ、そして減圧下に乾固させる。得られた油をシリカ
でクロマトグラフにかけると（溶離剤：ベンゼンー酢酸
エチル７／３）、２ａ２１１の目的化合物が得られる。
の（４Ｒ８）ランス）−４−メチルアミノ−１，２，２
ｍ 、 ３．４．５−ヘキサヒドロ−１−（フェニルメ
チル）ベンゾ（ｃ、ｄ）インドール−５−オールを１．
２ノのエタノール中に沿岸ｔさせた溶液をｉ８．２／の
グリシド酸エチルと一緒に不活性雰囲気下に４時間還流
させ、そして減圧下に乾固させる。得られた油をシリカ
でクロマトグラフにかけると（溶離剤：ベンゼンー酢酸
エチル７／３）、２ａ２１１の目的化合物が得られる。
−７−メチル−４，５，５ａ 、 ６．６ ａ 、 ａ
、 ９゜１０ｍ−オクタヒドロ−４−（フェニルメチル
） −７ＩＩ−インドロ（５，４−ｇ ｔチルカルボン
酸エチル 先の段階で得られた生成物の２２．６１／と１Ｚ２５ｙ
のＮ−クロルジイソプロピルアミンとを２００口１の塩
化メチレン中に溶解させた溶液を−４０〜−４５°Ｃに
冷却させる。１５分間にわたって３ｔ８α１のヘギサメ
チルホスホロアミドを不活性雰囲気下に滴下し、全体を
１５分間攪拌し、次いで周は（温度に１時間戻し、その
後にこれを２５０ｃｍ”の水中に注入する。次いで、混
合物をデカンテーションし、２Ｎ−塙１１７Ｑ水溶液で
抽出し、水酸化ナトリウムによつ１アルカリ化し、塩化
メチレンで抽出し、水洗し、脱水しそして減圧下に乾固
させる。
、 ９゜１０ｍ−オクタヒドロ−４−（フェニルメチル
） −７ＩＩ−インドロ（５，４−ｇ ｔチルカルボン
酸エチル 先の段階で得られた生成物の２２．６１／と１Ｚ２５ｙ
のＮ−クロルジイソプロピルアミンとを２００口１の塩
化メチレン中に溶解させた溶液を−４０〜−４５°Ｃに
冷却させる。１５分間にわたって３ｔ８α１のヘギサメ
チルホスホロアミドを不活性雰囲気下に滴下し、全体を
１５分間攪拌し、次いで周は（温度に１時間戻し、その
後にこれを２５０ｃｍ”の水中に注入する。次いで、混
合物をデカンテーションし、２Ｎ−塙１１７Ｑ水溶液で
抽出し、水酸化ナトリウムによつ１アルカリ化し、塩化
メチレンで抽出し、水洗し、脱水しそして減圧下に乾固
させる。
数ｃｍ ”のインプロビルエーテルを加え、次いで分＾
；［シそして乾燥させることによって、目的化合物の異
性体９αが９．６１７得られる。融点≧１５６℃。
；［シそして乾燥させることによって、目的化合物の異
性体９αが９．６１７得られる。融点≧１５６℃。
母液をシリカでクロマトグラフによって精製すると（溶
離剤：ベンゼンー酢酸エチル７ ／ ５ ）、２．２．
９の９α異性体が得られる。融点≧１５７℃及び３，４
ｇの９β異性体（融点−１１０℃）。
離剤：ベンゼンー酢酸エチル７ ／ ５ ）、２．２．
９の９α異性体が得られる。融点≧１５７℃及び３，４
ｇの９β異性体（融点−１１０℃）。
段階３：（６ａＲ８（６ａａ、９β、１０１β）〕−〕
７−メチルー４５．５ ｍ 、 ６．６ ａ 、 ８．
９゜１０Δ−オクタヒドロ−４−（フェニルメチル）
−７Ｈ−インドロ〔へ４−ｇ。
７−メチルー４５．５ ｍ 、 ６．６ ａ 、 ８．
９゜１０Δ−オクタヒドロ−４−（フェニルメチル）
−７Ｈ−インドロ〔へ４−ｇ。
ｈ ） （１，４’）ベンゾオキサジン−９β−カルボ
／酸メチル （＆） エビ化 不活性雰囲気下に、上で得られた異性体９α及び９βの
混合物の１４．５．Ｐを、５６ｇのナトリウムを２００
ｃａ”のエタノール中に溶解させた溶液と一緒に１１！
のエタノール中で還流させる。混合物を減圧下に乾固さ
せ、５０ｄの水を加え、濃塩酸でｐ Ｈ≠６５にし、次
いで減圧下において約５０℃において蒸発乾固させる。
／酸メチル （＆） エビ化 不活性雰囲気下に、上で得られた異性体９α及び９βの
混合物の１４．５．Ｐを、５６ｇのナトリウムを２００
ｃａ”のエタノール中に溶解させた溶液と一緒に１１！
のエタノール中で還流させる。混合物を減圧下に乾固さ
せ、５０ｄの水を加え、濃塩酸でｐ Ｈ≠６５にし、次
いで減圧下において約５０℃において蒸発乾固させる。
（ｂ） エステル化
得られた残留物を１２７の塩化メチレン及び５０確１の
メタノールによって溶解し、＋５〜＋１０℃に冷却し、
次いでジアゾメタンを塩化メチレン中に溶解させた５
Ｑ Ｑ ｃｍ”の溶液（１２ｇ／υを滴下する。４℃で
１６時間放置した後、過剰のジアゾメタンを数滴の酢酸
によって分解させ、次いで２Ｎ−水酸化ナトリウム及び
水で洗浄し、脱水し、減圧下に乾固させ、数ａｌ”のエ
ーテルを加え、分離しそして乾燥させることによって、
、１１８＆の目的化合物が得られる。融点≧１２７°Ｃ
（インプロビルエーテルから再結晶化後には１３０℃）
。
メタノールによって溶解し、＋５〜＋１０℃に冷却し、
次いでジアゾメタンを塩化メチレン中に溶解させた５
Ｑ Ｑ ｃｍ”の溶液（１２ｇ／υを滴下する。４℃で
１６時間放置した後、過剰のジアゾメタンを数滴の酢酸
によって分解させ、次いで２Ｎ−水酸化ナトリウム及び
水で洗浄し、脱水し、減圧下に乾固させ、数ａｌ”のエ
ーテルを加え、分離しそして乾燥させることによって、
、１１８＆の目的化合物が得られる。融点≧１２７°Ｃ
（インプロビルエーテルから再結晶化後には１３０℃）
。
分析： Ｃ雪ａ Ｈ２Ｓ Ｎｚ ０３ ＝３７８．４６
理論値二〇％７２．９９、Ｈ％６．９２、Ｎ％７．４０
実測値： ７２．７ ｚｏ ｙ、ｓ−
ルー５−オールの製造 （１） ２６ｇの水素化アルミニウムリチウム及び１３
９の塩化アルミニウムを８００ ｃｒｎ”のジオキサン
中に溶解させた溶液に、不活性雰囲気及び攪拌下に、２
６ｇの４ＲＳトランス−４−アミノ−１−ベンゾイル−
１，２，２ａ 、 ３．４．５−へキザヒドロペンゾ（
Ｃ２ｄ）インドール−５−オールヲ徐々に加える。混合
物を２時間還流させ、水浴中で冷却し、次いで５００
ｃｍ”の水和テトラヒドロフラン（２０％）及び５００
ｃｍ”の２Ｎ−水酸化す） ＩＪウムを滴下し、生成し
た沈殿物を分離し、塩化メチレンで洗浄し、−塊を１５
４の塩化メチレンによって溶解し、水洗し、脱水しそし
て蒸発乾固させると、２０ｇの４ＲＳトランス−４−ア
ミノ−１２、２ａ 、 ５．４．５−ヘキサヒドロ−１
−（フェニルアミノ）ベンズ（ｃ、ｃ＋）インドール−
５−オールが回収される。これは、塩化メチル／からの
再結晶後に１６６℃で溶融する。
理論値二〇％７２．９９、Ｈ％６．９２、Ｎ％７．４０
実測値： ７２．７ ｚｏ ｙ、ｓ−
ルー５−オールの製造 （１） ２６ｇの水素化アルミニウムリチウム及び１３
９の塩化アルミニウムを８００ ｃｒｎ”のジオキサン
中に溶解させた溶液に、不活性雰囲気及び攪拌下に、２
６ｇの４ＲＳトランス−４−アミノ−１−ベンゾイル−
１，２，２ａ 、 ３．４．５−へキザヒドロペンゾ（
Ｃ２ｄ）インドール−５−オールヲ徐々に加える。混合
物を２時間還流させ、水浴中で冷却し、次いで５００
ｃｍ”の水和テトラヒドロフラン（２０％）及び５００
ｃｍ”の２Ｎ−水酸化す） ＩＪウムを滴下し、生成し
た沈殿物を分離し、塩化メチレンで洗浄し、−塊を１５
４の塩化メチレンによって溶解し、水洗し、脱水しそし
て蒸発乾固させると、２０ｇの４ＲＳトランス−４−ア
ミノ−１２、２ａ 、 ５．４．５−ヘキサヒドロ−１
−（フェニルアミノ）ベンズ（ｃ、ｃ＋）インドール−
５−オールが回収される。これは、塩化メチル／からの
再結晶後に１６６℃で溶融する。
（２）上で得られた生成物の１０１を１００ｃｔｎｓの
クロロポルム及び１００１の水酸化ナトリウム中に溶解
させ、θ〜＋５℃に冷却し、２５ｃｒｎ８の水奮加え、
次いで４ ｃｍ”のクロルぎ酬メチルを滴下する。
クロロポルム及び１００１の水酸化ナトリウム中に溶解
させ、θ〜＋５℃に冷却し、２５ｃｒｎ８の水奮加え、
次いで４ ｃｍ”のクロルぎ酬メチルを滴下する。
混合物を周囲温度で５０分間攪拌し、１０％のメタノー
ルを含む塩化メチレンで抽出し、水洗し、／ 塩化す） ＩＪウムで飽和し、脱水しそして蒸発乾固さ
せると、次の段階でそのま＼使用される１１．８１の生
成物が得られる。融点−２００°Ｃ０（３）１１．７．
！ｉ’の水床化アルミニウムリチウムを２５０ ｏｎ”
のテトラヒドロフラン中に懸濁させ、０〜５℃に冷却し
、次いで上で得られた生成物の１１７ｇを２５０ ｃｍ
”のテトラヒドロ７ラン中に溶解させた溶液を１０分間
にわたって加える。還流で２時間後、２０％の水を含む
２５０ ｃｒｎ”のテトラヒドロフランを加え、そして
塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水しそして蒸発乾固
させることによって、１０１！の粗生成物が得られる。
ルを含む塩化メチレンで抽出し、水洗し、／ 塩化す） ＩＪウムで飽和し、脱水しそして蒸発乾固さ
せると、次の段階でそのま＼使用される１１．８１の生
成物が得られる。融点−２００°Ｃ０（３）１１．７．
！ｉ’の水床化アルミニウムリチウムを２５０ ｏｎ”
のテトラヒドロフラン中に懸濁させ、０〜５℃に冷却し
、次いで上で得られた生成物の１１７ｇを２５０ ｃｍ
”のテトラヒドロ７ラン中に溶解させた溶液を１０分間
にわたって加える。還流で２時間後、２０％の水を含む
２５０ ｃｒｎ”のテトラヒドロフランを加え、そして
塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水しそして蒸発乾固
させることによって、１０１！の粗生成物が得られる。
上記の粗生成物を１００ｃ＋ｎ”の塩化メチレン中に溶
１ｒ（、させ、活性炭と一緒に２０分間投押し、瀝過し
、塩化メチレンで濯ぎ、次いで容祉を約１００３” Ｋ
ｍ ｆ。ｊ ［］ Ｑ ｃｍ”のイソプロピルエーテ
ルヲ加えそして周囲温度で３０分間次いで水浴中で３０
分間結晶化させると、５．５１ｉの目的化合物が得られ
る。融点＝１４８℃。
１ｒ（、させ、活性炭と一緒に２０分間投押し、瀝過し
、塩化メチレンで濯ぎ、次いで容祉を約１００３” Ｋ
ｍ ｆ。ｊ ［］ Ｑ ｃｍ”のイソプロピルエーテ
ルヲ加えそして周囲温度で３０分間次いで水浴中で３０
分間結晶化させると、５．５１ｉの目的化合物が得られ
る。融点＝１４８℃。
例５：（６ａＲ８（６ａｃｙ、９β、１０ａβ）〕例４
で得られた生成物の６４３９を１６７１のジオキサン中
に溶解させ、そして１４６Ｉのピロリドンヒドロトリプ
ロミドを１．８１のジオキサン中に溶解させた溶液を２
５℃で２０分間にわたって加える。混合物を撹拌下に３
０分間維持し、次いで溶剤を最高３５℃で蒸発させ、そ
して残留物を塩化メチレン中に溶解させる。溶液を重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液で次いで水で洗浄し、脱水し
そして濃縮転回させる。残留物をシリカでりｐマドグラ
フにかけてシクロヘキサンとクロロホルムとトリエチル
アミンとの混合物（４，４，２）で溶離し、エーテルか
ら結晶化させると、５７Ｉの目的化合物が得られる。融
点〉２５０℃。
で得られた生成物の６４３９を１６７１のジオキサン中
に溶解させ、そして１４６Ｉのピロリドンヒドロトリプ
ロミドを１．８１のジオキサン中に溶解させた溶液を２
５℃で２０分間にわたって加える。混合物を撹拌下に３
０分間維持し、次いで溶剤を最高３５℃で蒸発させ、そ
して残留物を塩化メチレン中に溶解させる。溶液を重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液で次いで水で洗浄し、脱水し
そして濃縮転回させる。残留物をシリカでりｐマドグラ
フにかけてシクロヘキサンとクロロホルムとトリエチル
アミンとの混合物（４，４，２）で溶離し、エーテルか
ら結晶化させると、５７Ｉの目的化合物が得られる。融
点〉２５０℃。
上で得られた生成物を１００ｃｍ５のメタノール中にｈ
シ押下に懸嬌させ、そして冷却しなから２０Ｃ＋ｎ”の
１４に１−塩酸メタノール溶液を加えそして攪拌下に２
０℃で２時間維持する。結晶を分離し、メタノールそし
てエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。４．５８ ｇ
の目的化合物が得られる。融点〉２５０℃。
シ押下に懸嬌させ、そして冷却しなから２０Ｃ＋ｎ”の
１４に１−塩酸メタノール溶液を加えそして攪拌下に２
０℃で２時間維持する。結晶を分離し、メタノールそし
てエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。４．５８ ｇ
の目的化合物が得られる。融点〉２５０℃。
分析＝ＣＢ Ｉ（２４Ｂ ｒ Ｎ３０！ ＩＩＣ１理論
値：０％５ｔｓａ、 Ｉ（％５．６９、Ｎ％９！４９．
０１％８．０１、Ｂｒ％１８０５実測値： ５１．
８ ５．７ ９５ ８．５ １７７−へキ
サヒドロ−７−メチル−７Ｈ−インサラン−９−カルボ
キサミド及びその塩酸塩 例４で記載したと同様の態様で操作して、ジメチルアミ
ンの代わりにジメチルアミンを４０％水溶液で用いるこ
とによって、７５％の収率で目的化合物がイＭられる。
値：０％５ｔｓａ、 Ｉ（％５．６９、Ｎ％９！４９．
０１％８．０１、Ｂｒ％１８０５実測値： ５１．
８ ５．７ ９５ ８．５ １７７−へキ
サヒドロ−７−メチル−７Ｈ−インサラン−９−カルボ
キサミド及びその塩酸塩 例４で記載したと同様の態様で操作して、ジメチルアミ
ンの代わりにジメチルアミンを４０％水溶液で用いるこ
とによって、７５％の収率で目的化合物がイＭられる。
イソプロピルエーテルからの結晶化後の融点＝２２８°
Ｃ及びその塩ａ９塩の融点＝２９６°Ｃ（分解）。
Ｃ及びその塩ａ９塩の融点＝２９６°Ｃ（分解）。
例７：（６ａＲ８（６ａａ、９β、１０ａβ）〕−〕Ｎ
−ピペリジニルー４．６，６ ａ 、 ８，９．１０ａ
−ヘキサヒドロ−７−メチル−７Ｈ−インドロ（５，４
−ｇ 、 ｈ ） −１，４−ベンゾオキサシアー９−
カルボキサミド及びその塩酸塩 例４で記載したと同様の態様で操作して、ジエチルアミ
ンの代わりにピペリジンを用いることによって、７０％
の収率で目的化合物が得られる。
−ピペリジニルー４．６，６ ａ 、 ８，９．１０ａ
−ヘキサヒドロ−７−メチル−７Ｈ−インドロ（５，４
−ｇ 、 ｈ ） −１，４−ベンゾオキサシアー９−
カルボキサミド及びその塩酸塩 例４で記載したと同様の態様で操作して、ジエチルアミ
ンの代わりにピペリジンを用いることによって、７０％
の収率で目的化合物が得られる。
メタノールからの結晶化後の融点−２１５℃及びその塩
酸塩の融点−２９６℃。
酸塩の融点−２９６℃。
例８：（６ａＲ８（６ａα、９β、１０ａβ）〕−４，
６，６ｍ 、 ８．９．１０ ＊−へキサヒドロ−７−
メチル−９−メチルチオメチル−７Ｈ−インドロ（ｓ、
４− ｇ 、 ｂ ） −１，４−ベンゾオキサジン
及びその塩酸塩 段に’ｌｉ Ａ ： Ｃ６ａ ＲＳ （６ａα、９β、
１０ａβ）〕−４，６，６ａ 、 ８．９．１０ ｍ−
へキサヒドロ−７−メチル−７１！−インドロ（３，４
−一メタノールパラトルエンスルホネート例２で得られ
た生成物の６６ｇ及び６６ｃ１ｎｓのピリジンを一緒に
混合し、次いで９５ｇの塩化トシルを１２５ｃＴＲ”の
ピリジン中に溶解させたものを加える。混合物を攪拌下
に２０°Ｃで１７時間維持し、次いで塩化メチレンを加
え、そしてこれを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして蒸発乾固させる。残留物をシリカでク
ロマトグラフにかけて塩化メチルとメタノールとの混合
物（９５−９）で溶離すると、７．７ｇの目的化合物が
得られる。これをイソプロピルエーテル−塩化メチレン
混合物から再結晶させる。融点＝１８０℃。
６，６ｍ 、 ８．９．１０ ＊−へキサヒドロ−７−
メチル−９−メチルチオメチル−７Ｈ−インドロ（ｓ、
４− ｇ 、 ｂ ） −１，４−ベンゾオキサジン
及びその塩酸塩 段に’ｌｉ Ａ ： Ｃ６ａ ＲＳ （６ａα、９β、
１０ａβ）〕−４，６，６ａ 、 ８．９．１０ ｍ−
へキサヒドロ−７−メチル−７１！−インドロ（３，４
−一メタノールパラトルエンスルホネート例２で得られ
た生成物の６６ｇ及び６６ｃ１ｎｓのピリジンを一緒に
混合し、次いで９５ｇの塩化トシルを１２５ｃＴＲ”の
ピリジン中に溶解させたものを加える。混合物を攪拌下
に２０°Ｃで１７時間維持し、次いで塩化メチレンを加
え、そしてこれを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして蒸発乾固させる。残留物をシリカでク
ロマトグラフにかけて塩化メチルとメタノールとの混合
物（９５−９）で溶離すると、７．７ｇの目的化合物が
得られる。これをイソプロピルエーテル−塩化メチレン
混合物から再結晶させる。融点＝１８０℃。
−４，へ６ ａ 、 ８．９．１０ ＊−ヘキサヒドロ
−７−メチル−９−メチルチオメチル−７ＩＩ−インド
ロ（３，４−ｇ 、 ｈ ） −１，４−ベンゾオキサ
ジン及びその塩酸塩 ５０口１のメチルメルカプタンを凝縮させ、そして１５
０ｃｍ”のジメチルアセトアミドを０℃で加え、次いで
鉱油中に５０％で入れた１２．６ｇの水素化ナトリウム
を加える。段階人で得た生成物の６．６ｊ７を４０α１
のジメチルアセトアミドを溶解させたものを１５分間に
わたって且つ２０℃で加え、攪拌下に２時間保ち、次い
で混合物を氷水中に注入する。塩化メチレンで抽出し、
有機相を水で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた後
、得られた残留物をシリカでクロマトグラフにかけて塩
化メチレンとメタノールとの混合物（９５−９）で溶離
する。４．２１の目的化合物が得られ、これを塩化メチ
レンから再結晶化させる。融点＝１５０’Ｃ０上で得ら
れた生成物の５９６ｇを１５０ｃｍ’の塩化メチレン中
に溶解させ、塩酸をエチルエーテル中に溶解させた７
ｃｍ”の溶液を加え、そして結晶を２０℃で生成させる
。結晶を分離し、塩化メチレンで洗浄しそして乾燥させ
る。４．１９の目的化合物が得られ、これをメタノール
から再結晶化させる。融点＝２５０°Ｃ（分解）。
−７−メチル−９−メチルチオメチル−７ＩＩ−インド
ロ（３，４−ｇ 、 ｈ ） −１，４−ベンゾオキサ
ジン及びその塩酸塩 ５０口１のメチルメルカプタンを凝縮させ、そして１５
０ｃｍ”のジメチルアセトアミドを０℃で加え、次いで
鉱油中に５０％で入れた１２．６ｇの水素化ナトリウム
を加える。段階人で得た生成物の６．６ｊ７を４０α１
のジメチルアセトアミドを溶解させたものを１５分間に
わたって且つ２０℃で加え、攪拌下に２時間保ち、次い
で混合物を氷水中に注入する。塩化メチレンで抽出し、
有機相を水で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた後
、得られた残留物をシリカでクロマトグラフにかけて塩
化メチレンとメタノールとの混合物（９５−９）で溶離
する。４．２１の目的化合物が得られ、これを塩化メチ
レンから再結晶化させる。融点＝１５０’Ｃ０上で得ら
れた生成物の５９６ｇを１５０ｃｍ’の塩化メチレン中
に溶解させ、塩酸をエチルエーテル中に溶解させた７
ｃｍ”の溶液を加え、そして結晶を２０℃で生成させる
。結晶を分離し、塩化メチレンで洗浄しそして乾燥させ
る。４．１９の目的化合物が得られ、これをメタノール
から再結晶化させる。融点＝２５０°Ｃ（分解）。
分析二ｃｔｓ Ｈ，ＯＮ、 Ｏ８ＭＣＩ理論イｌｌＪ：
Ｃ％５９１５、 ■（％６５２、 Ｎ％８．６２、８
％９８７、 ＣＩ ％１ α９１実測値： ５８．
７ ６．６ Ｂ、７ ９．８ １
（１９７−メチル−９−シアノメチル−７Ｈ−イキサジ
ン及びその塩酸塩 例８の段階Ａで得られた生成物の６．２ｇを３０−１の
ジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして１３．９１
のシアン化ナトリウム、４０α１のジメチルホルムアミ
ド及び２０礪１の水を加える。混合物を攪拌下に６５°
Ｃで１７時間維持し、冷却し、水中に注入し、そして１
０％のメタノールを含む塩化メチレンで抽出する。有機
相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させる。残留物を
エーテルから結晶化させ、仄いて塩化メチレンから古結
晶化させる。５．５．９の目的化合物が得られる。融点
＝２５０℃。
Ｃ％５９１５、 ■（％６５２、 Ｎ％８．６２、８
％９８７、 ＣＩ ％１ α９１実測値： ５８．
７ ６．６ Ｂ、７ ９．８ １
（１９７−メチル−９−シアノメチル−７Ｈ−イキサジ
ン及びその塩酸塩 例８の段階Ａで得られた生成物の６．２ｇを３０−１の
ジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして１３．９１
のシアン化ナトリウム、４０α１のジメチルホルムアミ
ド及び２０礪１の水を加える。混合物を攪拌下に６５°
Ｃで１７時間維持し、冷却し、水中に注入し、そして１
０％のメタノールを含む塩化メチレンで抽出する。有機
相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させる。残留物を
エーテルから結晶化させ、仄いて塩化メチレンから古結
晶化させる。５．５．９の目的化合物が得られる。融点
＝２５０℃。
塩酸塩の生成
上で得られた生成物の３．５９を７ Ｑ Ｑ’ｃｍ”の
メタノール中に溶解させ、濃縮し、塩酸をエチルエーテ
ル中に溶解させた１Ｑｃｍ”の溶液を加え、そして結晶
を２０℃で生成させる。結晶なｐ過しそして乾燥させる
と、３６ｇの目的化合物が得られる。
メタノール中に溶解させ、濃縮し、塩酸をエチルエーテ
ル中に溶解させた１Ｑｃｍ”の溶液を加え、そして結晶
を２０℃で生成させる。結晶なｐ過しそして乾燥させる
と、３６ｇの目的化合物が得られる。
融点−２２５℃。
分析： Ｃ１ａ Ｈｔｙ Ｎ３０ＨＣＩ理論値＝Ｃ％６
３．２５、Ｈ％５．９７、Ｎ％１３．８３、Ｃ１％１ｔ
６７実測値： ６３２ ｄ、０ １３．
６ １１．８例１０ 次の処方に相当する錠剤を調製した。
３．２５、Ｈ％５．９７、Ｎ％１３．８３、Ｃ１％１ｔ
６７実測値： ６３２ ｄ、０ １３．
６ １１．８例１０ 次の処方に相当する錠剤を調製した。
（６ａＲ８（６ａα、９β、１０ａβ） ） −４，６
゜６ ａ 、 ８．９．１Ｑ ａ−へキサヒドロ−７−
メチル−７Ｈ−インドロ（３，４−ｇ 、 ｈ ）（１
，４）−ベンゾオキサジン−９−メタノール塩酸塩・・
・・・・・・・・・・５■補助剤（ラクトース、殿粉、
タルク、ステアリン酸マグネシウム）・・・・・・・・
・１錠を１００９にするのに要する鼠 例１１ 次の処方に相当する錠剤をｗＪ製した〇（６ａＲ８（６
ａａ、９β、１ｏ＆β） ） −Ｎ ｓＮ−ジエｆ ル
ー４．４１） Ｂ 、 ８．９． ｊ Ｑ ａ−ヘキサ
ヒドロ−７−メチル−７１１−インドロ（ｓ、４−ｇ、
ｈ）（１−４）ベンゾオキシン−９−カルボキサミド塩
酸塩・・・・・・・・・１０ｍノ補助剤（ラクトース、
殿粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム）−−−−−
−−−−１ｋ ヲ１ｏ ｏ ｗｈｙ Ｋするのに要する
ｍ 例１２ 次の処方に相当する錠剤を調製した。
゜６ ａ 、 ８．９．１Ｑ ａ−へキサヒドロ−７−
メチル−７Ｈ−インドロ（３，４−ｇ 、 ｈ ）（１
，４）−ベンゾオキサジン−９−メタノール塩酸塩・・
・・・・・・・・・・５■補助剤（ラクトース、殿粉、
タルク、ステアリン酸マグネシウム）・・・・・・・・
・１錠を１００９にするのに要する鼠 例１１ 次の処方に相当する錠剤をｗＪ製した〇（６ａＲ８（６
ａａ、９β、１ｏ＆β） ） −Ｎ ｓＮ−ジエｆ ル
ー４．４１） Ｂ 、 ８．９． ｊ Ｑ ａ−ヘキサ
ヒドロ−７−メチル−７１１−インドロ（ｓ、４−ｇ、
ｈ）（１−４）ベンゾオキシン−９−カルボキサミド塩
酸塩・・・・・・・・・１０ｍノ補助剤（ラクトース、
殿粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム）−−−−−
−−−−１ｋ ヲ１ｏ ｏ ｗｈｙ Ｋするのに要する
ｍ 例１２ 次の処方に相当する錠剤を調製した。
（６ａ ＲＳ （６ａ ａ 、 ９βｐ １０ ｍ ）
） −４，６，６ａ 、 ８．９．１０ ａ−へキサ
ヒドロ−７−メチル−９−メチルチオメチル−７Ｈ−イ
ンドロ（へ４− ｇ ＃ ｈ ） −１，４−ベンゾオ
キサジン川・・・・・・・・・５ダ 補助剤（ラクトース、殿粉、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム）−＝−１ｋ：ヲ１００ タＫｆ ルのに要す
る以 薬理学的研究 操作 病変は、体重的２２０．！９の雄のラットに、ドパミン
作Ｍの性の黒色線条束に８ｙの６−ヒドロキシドパミン
の溶液（２μｙ／μりを片側に注射することになって行
なう（Ｕ、 Ｕｎｇｅｒ＋５ｔｅｄｔ氏、Ａｃｔａｐ
ｈｙｓｉｏｌ 、 ５ｃａｏｄ、 １９７１．８２．５
ｕｐｐ＋、！ ６７．６９−９３）。
） −４，６，６ａ 、 ８．９．１０ ａ−へキサ
ヒドロ−７−メチル−９−メチルチオメチル−７Ｈ−イ
ンドロ（へ４− ｇ ＃ ｈ ） −１，４−ベンゾオ
キサジン川・・・・・・・・・５ダ 補助剤（ラクトース、殿粉、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム）−＝−１ｋ：ヲ１００ タＫｆ ルのに要す
る以 薬理学的研究 操作 病変は、体重的２２０．！９の雄のラットに、ドパミン
作Ｍの性の黒色線条束に８ｙの６−ヒドロキシドパミン
の溶液（２μｙ／μりを片側に注射することになって行
なう（Ｕ、 Ｕｎｇｅｒ＋５ｔｅｄｔ氏、Ａｃｔａｐ
ｈｙｓｉｏｌ 、 ５ｃａｏｄ、 １９７１．８２．５
ｕｐｐ＋、！ ６７．６９−９３）。
このような與１物では、一般的経路で投与されたアポモ
ルフインのような直接ドパ９ン作ＩＪ）を性物質は、傷
害側に対して片側の方向への回転挙動をりｊ起す。
ルフインのような直接ドパ９ン作ＩＪ）を性物質は、傷
害側に対して片側の方向への回転挙動をりｊ起す。
被検化合物は、病変してから少なくとも５週間後に投与
する。各動物により二つの方向に回転した回転数を計数
できる自動回転装置に動物を入れる。
する。各動物により二つの方向に回転した回転数を計数
できる自動回転装置に動物を入れる。
腹腔的投与した例２．４．８及び９の化合物は、それぞ
れ［１１ダ／乞 Ｑｌｆｆジ／ Ｋｐ 、 α５ツ／
Ｋｐ及び０．２ダ／ Ｋｐの薬−５１から片側の回転
を生じさせた。
れ［１１ダ／乞 Ｑｌｆｆジ／ Ｋｐ 、 α５ツ／
Ｋｐ及び０．２ダ／ Ｋｐの薬−５１から片側の回転
を生じさせた。
降圧活性は、体重的３００１でネンプタール（Ｄ腔内投
与で５０Ｖ／ＫＰ）で麻酔させたウィスター（Ｗｌｓｔ
ａｒ） 種の４１のラットで研究した。
与で５０Ｖ／ＫＰ）で麻酔させたウィスター（Ｗｌｓｔ
ａｒ） 種の４１のラットで研究した。
被検化合物は、頚静脈に静脈内投与する。
頚動脈の血圧を被検化合物の投与前後で測定する０
下記の表は、被検化合物の投与後のルυ脈圧の変化率％
を初期対照ルｂ脈圧と比較して示す。
を初期対照ルｂ脈圧と比較して示す。
３）目覚めた２ツトのｎ＾血流に対する化合物の活性研
究 脳血流をＡｕｃｌｃｌａｎｄ のポーラログラフ法（
Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ １ｅｓｅａｒｃｈ （１９６
４） ｊ ４、ｐ１６４−１８７）に従う水素除去技術
により測定した。ｎ１織内の水素の濃度の定■に用いた
電極は、直径１２５μＩｎの白金線をテーパー付きのガ
ラス管に入れ、次いで電極の、先端を５％りｐ口白金酸
水溶液中で電気分解することにより白金メッキすること
により得られる。
究 脳血流をＡｕｃｌｃｌａｎｄ のポーラログラフ法（
Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ １ｅｓｅａｒｃｈ （１９６
４） ｊ ４、ｐ１６４−１８７）に従う水素除去技術
により測定した。ｎ１織内の水素の濃度の定■に用いた
電極は、直径１２５μＩｎの白金線をテーパー付きのガ
ラス管に入れ、次いで電極の、先端を５％りｐ口白金酸
水溶液中で電気分解することにより白金メッキすること
により得られる。
電極は、参ＪＩＣ銀電極の電位よりも＋〇、 ２ Ｖ高
い電極にもたらす。水素の酸化により住する電流の強す
ヲナノアンペアメーターにより測定し、電位記録用上に
記録する。
い電極にもたらす。水素の酸化により住する電流の強す
ヲナノアンペアメーターにより測定し、電位記録用上に
記録する。
３り験操作
試験は、寸法２０ Ｘ ２ Ｕｃｍ、高さ２４−の箱に
自由にして入れた平均体重３００〜４３０Ｊの雄のライ
スクーラットについて行った。水素電極を前項の前方に
２，０闘そして右側に２．０間の前頭部皮質にＱ、５ａ
ａの深さまで埋込む。埋込みは、実験を開始する数日前
に全身麻酔（ナトリウムペンドパルビタール ５０ ”
９ ／ Ｋ９ ｚ腹腔内投与）の下で行った。参照電極
は、対何の皮質の対称的部分の硬膜上に導入する。
自由にして入れた平均体重３００〜４３０Ｊの雄のライ
スクーラットについて行った。水素電極を前項の前方に
２，０闘そして右側に２．０間の前頭部皮質にＱ、５ａ
ａの深さまで埋込む。埋込みは、実験を開始する数日前
に全身麻酔（ナトリウムペンドパルビタール ５０ ”
９ ／ Ｋ９ ｚ腹腔内投与）の下で行った。参照電極
は、対何の皮質の対称的部分の硬膜上に導入する。
被検化合物を腹腔的投与する前に、血流を１５分ごとに
４回測定する。投与前の血流値の変化を分析することに
よりこれらが均一であることを鏑詔することができる。
４回測定する。投与前の血流値の変化を分析することに
よりこれらが均一であることを鏑詔することができる。
これらの４個の血流値の平均を投与前の血流値としてと
る。
る。
また、被検化合物を／Ｉｔ／腔内投与してから５分後、
１５分後、３０分後、４５分後及び６０分後に血流を測
定する。得られた値を脳血流の増化率％として表わす。
１５分後、３０分後、４５分後及び６０分後に血流を測
定する。得られた値を脳血流の増化率％として表わす。
４）急件毒性の研究
各種の被検化合物の致死ｆｉＬＤｏをマウスに腹腔的投
与した後に計画した。
与した後に計画した。
ＬＤ、は、８日間で何ら死亡させない最高薬量である。
下記の結果が得られた。
第１頁の続き
０発 明 者 バトリック・フォーボーフランス国すブ
リ・ガルガン・ アブニュ・カミーユ・デムーラ ン４０ 手続補正書（方式） ％式％ 事件の表示 昭和５８年 特願第８１８５８ 号冊正
をする者 ７ｊ＋ （’ｌ・とり関係 ！ｒ：
ｆＷＦ 出願人名 称ルセルーユクラフ 代Ｂｌ！人 補正の対象 一願畳め発明者・−出ｊ願人Φ損ト ー明細書のイε明の御名＠翻−ｑ−芋許請求の範囲・・
発明の詳細な説明のイ（）η＝補正の内容 別紙の通
り 明細書の浄書（内容に変更なし）
リ・ガルガン・ アブニュ・カミーユ・デムーラ ン４０ 手続補正書（方式） ％式％ 事件の表示 昭和５８年 特願第８１８５８ 号冊正
をする者 ７ｊ＋ （’ｌ・とり関係 ！ｒ：
ｆＷＦ 出願人名 称ルセルーユクラフ 代Ｂｌ！人 補正の対象 一願畳め発明者・−出ｊ願人Φ損ト ー明細書のイε明の御名＠翻−ｑ−芋許請求の範囲・・
発明の詳細な説明のイ（）η＝補正の内容 別紙の通
り 明細書の浄書（内容に変更なし）
Claims (11)
- （１） 次の一般式（１） （ （ここで、Ｒ＃：１水紫原子又は１〜４個の炭素原子を
含イノするアルキル基を表わし、 Ｒ１は水素、塩素又は臭素原子を表わし、Ｉｈ１ｌ：水
素原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、７
〜１２個の炭素原子を含有するアラールキル基又ｔよ４
〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基
を表ワシ、 ｆｉｌ けヒドロキシメチル基、アルキルチオメチル
スＬ１ シアノメチル基、又は場合により１〜５個の
Ｌ’４ 累１．Ｉ＋ξ子を含有する脂Ｕｊ族アルコール
でエステ（ここでＩ（４は水素が（子又は１〜４１４の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｒ，は１〜４
個のｈｌ 累ＩＩＩ（子を含有するアルキル基を表わし
、又ｒ、Ｉｌ＜ 、と１で、は窒素ｊぽ子と一緒になっ
て飽和親；＋、佐イ（場合によりさらにペテロＭ子を含
有してもよい）を形成する） のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わす〕 に相当することをＱ’−’ｊ ＜５とする９−オキサリ
ゼルグ削の新劇尋体並ひにそれらの無機又は有（，１４
削・との付加ル。 - （２）Ｒが水素原子を表わす式（１）に和尚することを
特徴とする特許Ｌ’Ｊ求の範囲第１項記載の９−オキサ
リゼルグ酸のＭｒ誘導体並びにそれらの無機又は有機酸
との付加塩。 - （３） Ｒ，が水素原子、塩素又は臭素原子を表わし
、Ｒ２が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基ヲ表
わＬ、Ｒ，がヒドロキシメチル基、メチルチオメチル基
、シアノメチル基、又は場合により１〜４個の炭素原子
を含有する線状脂肪族アルコールによりニスデル化され
ていてもよく若しくは次式 （ここでＲ，４及びＲｓｌ″ｉ、１〜４個の炭素原子を
含有する線状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の９
−オキサリゼルグ酸の断読導体並びにそれらの無機又は
有機酸との付加塩。 - （４）化合物が下記の通りの特許請求の範囲第１項記載
の化合物及びそれらの酸付加塩。 （６ａ ＲＳ （６ａ ａ 、 ９βｔ１ｏａ／））４
．４６ ａ 、 ８．９． ＋ Ｏａ−へキサヒドロ−
７−メチル−７１１−インドロ（５，４−ｇ ＃ ｈ）
−ｔ ’−ベンゾオキサジンー９−メタノール、 （６ａ ｌ＜ ｓ （６ａ ａ 、 ９β、ｌＯａ
β）〕Ｎ。 Ｎ−ジエチル−４，６，６ａ 、 ａ、 ９．１０ ａ
−ヘキサヒドロ−７−メチル−７１１−インドロ（へ
４−ｇ。 ｈ）−ｔ４−ベンゾオキサジ／−９−カルボキサミ
ド 、 （６ａＲ８（６ａα、９β、１０ａβ） ） ４．４６
ａ、８．Ｑｌｏａ−へキサヒドロ−７−メチル−９−メ
チルチオメチル−７ＩＩ−インドロ（５，４−ｇ、ｈ）
−ｔ、ａ−ベンゾオキサジ／、並びにこれらのｊＨＪ（
０品又はイノ鵜削とのイコ加塩。 - （５） ’＋”：ｒ許＋ｌ青求の範し１１ガ）１項記
載の式（Ｉ）で規定される９−２１キザリゼルグ酸の誘
導体並びにそれら−の４ｊａ Ｌｕを装造するにあたり
、次式（Ｉｆ）の化合物を脱ベンジルして次式（Ｎ） の化合物をイリ、この化合物を＋ｉ＋？水素して次式（
ＩＡ：Ｉ（ の化合物を得、 （＋）この化合物を単離し、所望ならば塩形成するか、
或い＃ｔ （ｉｉ）式（１）の化合物を脱メチルして次式（ＩＢ）
１ の比０物を得、この化合物を単ＭＬ、所望ならげ鴫形成
するか、又Ｌアルキル化剤を反応させて次１ （ここでＲ１１は、水素を除いてＲ３について既に示し
た意味を有する） の化合物を得、 Ｃ＆） この化合物を単離し、所望ならば塩形成する
か、或いは （ｂ） 式（■ｃ）の化合物にアルカリアミドを、次
いで次式ＯＶン １１ｍ１−１＜’ （ＩＶ） （ここでｌ１ｍ１は塩素、臭素又はよう素原子を表わし
、■？１は水素を除いてｌ？について既に示した意味を
有する） のへロゲン化アルキルを反応させて次式（ＩＤ）（ここ
でＲ′及びＲ′１は既に示した意味を有する）の化合物
を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成するか又
４式（ＩＤ）の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式
（■Ｆ、） ■（” （ここでＲ’及びＩｌ’ｎｉｉ既に示した意味を有し、
Ｒ１１ｉ１墳素又ｔま＃素原子を表わす） の化合物を得、こｔｌを車間し、所望ならば塩形成し、
或いは （Ｃ） 式（Ｉｏ）の化合物にハロゲン化剤を作用さ
せてα式（ｌＦ） ＋１ 【ここで１＜１．及びＲ’２１−Ｌ既に示した意味を有
する）の化合物を得、これを嚇離し、所望ならば塩形成
１２１、養いに ａ 式（１１）の化合物をけん化して次式（ＩＧ）１ｉ
００ＣＸ、／ＣＨｓ の化合物を得、この化合４ｖを＠離し、所望ならば墳形
すくするか入着゛よ式（ＩＧ）の化合物にυ、式■１（
ここでＲ４及こ”ＲＢ（四既に示した甘味を有する）の
アミンを反工・じ、させてＣ１コ式（１，□）（ここで
ｎ１３ は前記の弐菌のアミンでアミｒ化さ）１だカル
ボキシル基を表わす） σ）化合１ソ１を７足、次いでこれを単離し、所望なら
ば槌形）ｉＭ−ｊるか又はエステル化して次式（１１）
（ここでＲ＠ｌ は１〜５ル°！の伏索原子を含有する
脂ｉ５ｒ、アルコールでエステル化されたカルボキシル
基をず（わす） のイ【合’４７１をイ訝るか、政い＃Ｊ（−Ｉ′Ｉ
メ：（］、、）の化合９り、Ｔをぷ元して次式（ＩＪ）
の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
するか人はメタン又はｐ−）ルエンスルポニルクロリド
を反応させてυ、式（ＮＵＡ−０″゛″−０１ｈ Ｃｙ
、、 Ｃ’ｋＪｓ（ここでＡ４；メチル又はｐ−） ’
Ｊル基を表ゎ丁）の化合’１２７ ％’ ？’：！ 、
この化合物にア・ルキルメルヵブタン又ニジアン化アル
カリを反応させてθζ式（ＩＫ）１ （ここでＲ”ｓ（１゛アル千ルチオメチル又はシアノメ
チル基を表わす） のイし＠物を行、この化合物をｊｉｉ ＨＬ、Ｅｆｔ望
ならげｊ１イｌ、゛（シ、その後、７ｊｉ望ならば、式
（ｌＡ）の化合１すＩｃついて」二て１ｔ″ζに示した
一連の反応を式（ＩＧ＞、（１，、）、（１１）、（Ｉ
、）及び（ＩＫ）の化合物に対してイ１つて式（１）の
１注１にスイ）対応化合物を得、次いでそσようにして
得らハだ化合物をｊｉｉ石し、所望ならけ―ｊＨ３成す
ることを行蹟とする式（Ｉ）の９−オキサリゼルグｒ１
！−請ηメ仕・１ｐσ１τそれらの塩の製造方法。 - （６） 、（： ／ｌ］） ノ化合トノカ、？Ａ 、
（ＱｌｆｌＩｈ−１ の化合物をび式（１１） （ここでＡｌｋは１〜４個の炭素Ｊ東予を含有するアル
キル基を表才）す） のグリシド酸アルキルと反応させて次式（ＩＸ）（ここ
でＡｌｋは既に示した意味をイアする）の化合物を得、
この化合物を１４化して次式（資）ＣＩＩ２−グ （ここでＡ１には既に示した意味を有し、波線は置換基
が９ａ又は９β位置にあることを示す）の化合物を得、
その９α異性体をエビ化し、次いでそのようにイリられ
た９位の置換基が９β位随にあるｌ！νＰをニスデル化
して式（１（）の化合物を得ることに上り製造されるこ
とを特徴とする’Ｉ’′ｆｔｔ’ｌ’ Ｗ＋’ｊ求の範
［１１第５ Ｉｔ−ｉ ｉ＋’＋シ」：工２の力γ、ｋ
。 - （７）特ｄ１８〜求の範囲第１頂記載の式（１）で規定
される９−オキ・す゛リゼルグ酸の新Ｓ吉導体並びにそ
れらの製条上８１・容できるρ・付ｊｉｎ ｔｌよりな
ることを特徴とする薬剤。 - （８）特許ｉｉ＋＋１求の範囲第２又は３項に記載の９
−オキサリゼルグＭのｆ４ｒ誘導体並びにそれらのＦ＃
薬上Ｎ′ｌ−容できる戯とのイづ加塩よりなることを特
徴とする特ｄｉ請求のＩ過囲第７項記載の薬剤。 - （９）乍」１１１・ｉｆ＋’Ｊ求の範囲第４項記載の９
−オキサリゼルグｂシ疏専体並びにぞれらの！ｌ１４７
桑上訂容できる酸とのイＪ加塩よりなることを特徴とす
る特ｉｔ′１梢求の範囲第７項記載の薬剤。 - （１０）特π１解！求の範囲第７〜８旧のいずれかに記
載の薬剤の少なくとも１梱を活性成分として含有するこ
とを和、徴とする製薬組成物。 - （１１） 新規な工業用化合物としての次式ｌ及び（
イ）（ここでＡｌｋＦｉ既に示した肩、味を有する）の
誘４体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8208249A FR2526797A1 (fr) | 1982-05-12 | 1982-05-12 | Nouveaux derives de l'acide 9-oxalysergique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR82-08249 | 1982-05-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5925395A true JPS5925395A (ja) | 1984-02-09 |
| JPH0513955B2 JPH0513955B2 (ja) | 1993-02-23 |
Family
ID=9273954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58081858A Granted JPS5925395A (ja) | 1982-05-12 | 1983-05-12 | ９−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4493836A (ja) |
| EP (1) | EP0094305B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5925395A (ja) |
| AT (1) | ATE31929T1 (ja) |
| CA (1) | CA1209573A (ja) |
| DE (1) | DE3375300D1 (ja) |
| FR (1) | FR2526797A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4774243A (en) * | 1985-12-24 | 1988-09-27 | Merck & Co., Inc. | Dopamine agonists for treating elevated intraocular pressure |
| FR2594828B1 (fr) * | 1986-02-24 | 1988-07-01 | Roussel Uclaf | Derives du tetrahydrobenz (c,d) indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires |
| FR2626279B1 (fr) * | 1988-01-26 | 1990-07-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indolo(3,2,1-de)(1,4)-oxazino(2,3,4-ij)(1,5) naphthyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| EP0610793A1 (en) * | 1993-02-08 | 1994-08-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetracyclic morpholine derivatives and their use or analgesics |
| AU3649599A (en) * | 1998-04-16 | 1999-11-01 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Salivary prolactin test for serotonergic activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| US4238486A (en) * | 1979-11-23 | 1980-12-09 | Merck & Co., Inc. | Indolobenzoxazines |
| FR2479830A1 (fr) * | 1980-04-03 | 1981-10-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indolobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
-
1982
- 1982-05-12 FR FR8208249A patent/FR2526797A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-05-05 EP EP83400908A patent/EP0094305B1/fr not_active Expired
- 1983-05-05 DE DE8383400908T patent/DE3375300D1/de not_active Expired
- 1983-05-05 AT AT83400908T patent/ATE31929T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-10 US US06/493,355 patent/US4493836A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 CA CA000427905A patent/CA1209573A/fr not_active Expired
- 1983-05-12 JP JP58081858A patent/JPS5925395A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0094305A1 (fr) | 1983-11-16 |
| JPH0513955B2 (ja) | 1993-02-23 |
| CA1209573A (fr) | 1986-08-12 |
| DE3375300D1 (en) | 1988-02-18 |
| ATE31929T1 (de) | 1988-01-15 |
| EP0094305B1 (fr) | 1988-01-13 |
| FR2526797B1 (ja) | 1984-12-28 |
| FR2526797A1 (fr) | 1983-11-18 |
| US4493836A (en) | 1985-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
| RU2086549C1 (ru) | Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| BRPI0616767A2 (pt) | derivados de pirazolo [1,5-alfa]pirimidinila úteis como antagonistas de receptores de fatores de liberação de corticotropina (crf), composição contendo tais compostos, bem como usos | |
| JPS62252767A (ja) | １，２，５，６―テトラヒドロピリジン―３―カルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造法及びそれを含有する薬剤 | |
| JPH08511515A (ja) | アセチルコリンエステラーゼの阻害剤としての１−置換イサチンおよびオキシンドール誘導体 | |
| AU716435B2 (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| JPH08510221A (ja) | Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法 | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| JPS5925395A (ja) | ９−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 | |
| JPH07502007A (ja) | 治療用のベンズアザピン化合物 | |
| JPH0373551B2 (ja) | ||
| EP0233049A1 (en) | 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines | |
| JPS60197687A (ja) | インドロフエナントリジン類 | |
| CA1202974A (fr) | Procede de preparation de nouvelles benzothiopyranopyridinones et de leurs sels | |
| JPH0316953B2 (ja) | ||
| JPH0354658B2 (ja) | ||
| JPS59210085A (ja) | 新規エルゴリン誘導体の製造法 | |
| US4870079A (en) | Derivatives of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine | |
| FR2479830A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indolobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| JP2003513095A (ja) | タキキニン受容体アンタゴニストの多形 | |
| EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent |