JPS5925395A - 9−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 - Google Patents
9−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物Info
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- JPS5925395A JPS5925395A JP58081858A JP8185883A JPS5925395A JP S5925395 A JPS5925395 A JP S5925395A JP 58081858 A JP58081858 A JP 58081858A JP 8185883 A JP8185883 A JP 8185883A JP S5925395 A JPS5925395 A JP S5925395A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、9−オキ1リゼルグFilの新M導体、それ
らの塙、これら−の−製造方法、こゎらの誘導体の薬剤
としての使用及びこれらを含有する組成物並びに新規な
中間体に係る。
らの塙、これら−の−製造方法、こゎらの誘導体の薬剤
としての使用及びこれらを含有する組成物並びに新規な
中間体に係る。
しかして、本グ11明の主印は、次の一般式(1)(
〔ここで、Rは水素原子又は1〜4個の炭素原子をハ有
するアルキル基を表わし、 Rx)ま水素、塩木又tま臭素原子を表わし、■<nt
ま水素IG(子、1〜4個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、7〜12個の炭素原子を含有するアラールキル基
又1よ4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルア
ルキル基を表わし、R51jヒドロキシメチル基、アル
キルチオメチル基、シ“rツメチル基、又は場合により
1〜5個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールでエス
テル化されていてもよく若しく t−1次式(ここでR
4は水素原子又は1〜4個の炭素原子を含有するアルキ
ル21!8を表わし、R1は1〜4僧の炭素原子を含有
するアルキル基を衣わし、又!−1,R4とR、は窒素
原子と一緒になって飽和’b :X ai (場合によ
りさらにペテロ原子を含有してもよい)を形成する) のアミンでアミF化されていてもよいカルボキシノン基
を表わす〕 に相当することを特徴とする9−メーキサ1ノゼルク・
酸の脂肪ηメ体並びにそれらの無機又は鳴機酸との付加
基にある。
するアルキル基を表わし、 Rx)ま水素、塩木又tま臭素原子を表わし、■<nt
ま水素IG(子、1〜4個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、7〜12個の炭素原子を含有するアラールキル基
又1よ4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルア
ルキル基を表わし、R51jヒドロキシメチル基、アル
キルチオメチル基、シ“rツメチル基、又は場合により
1〜5個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールでエス
テル化されていてもよく若しく t−1次式(ここでR
4は水素原子又は1〜4個の炭素原子を含有するアルキ
ル21!8を表わし、R1は1〜4僧の炭素原子を含有
するアルキル基を衣わし、又!−1,R4とR、は窒素
原子と一緒になって飽和’b :X ai (場合によ
りさらにペテロ原子を含有してもよい)を形成する) のアミンでアミF化されていてもよいカルボキシノン基
を表わす〕 に相当することを特徴とする9−メーキサ1ノゼルク・
酸の脂肪ηメ体並びにそれらの無機又は鳴機酸との付加
基にある。
一般式(I)及び以下において、用語[1〜4個の炭素
原子を含有するアルキル基」とは、好ましくはメチル、
エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。用語
「1〜5個の炭素原子を含有するJlt”r肪族アルコ
ール」とは好ましくはメタノール、エタノール、フロパ
ノール又はイソプロ/くノールを意味する。用語「7〜
12個の炭素原子を含有するアラールキルJQJとは、
好ましくtよ、)\ロゲン原子、メチル、エチル、メト
キシ、ヒドロキシ又はトリフルオルメチル基から好まし
くは選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい
ベンジル又は7エネチル基を意味する。用語「シクロア
ルキルアルキル基」とは、好ましくはシクロプロピルメ
チル基を意味する。用語「アルキルチオメチル基」とは
、例えばn−プロピル−、エチル−又は好ましくはメチ
ル−チオメチル基を意味する。R4及びR,と窒素原子
とが形成され得る環ハ、例えばピロリジノ、ピペリジノ
、モルホリノ又tまピペリジ7現である。窒素原子がR
4及びR。
原子を含有するアルキル基」とは、好ましくはメチル、
エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。用語
「1〜5個の炭素原子を含有するJlt”r肪族アルコ
ール」とは好ましくはメタノール、エタノール、フロパ
ノール又はイソプロ/くノールを意味する。用語「7〜
12個の炭素原子を含有するアラールキルJQJとは、
好ましくtよ、)\ロゲン原子、メチル、エチル、メト
キシ、ヒドロキシ又はトリフルオルメチル基から好まし
くは選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい
ベンジル又は7エネチル基を意味する。用語「シクロア
ルキルアルキル基」とは、好ましくはシクロプロピルメ
チル基を意味する。用語「アルキルチオメチル基」とは
、例えばn−プロピル−、エチル−又は好ましくはメチ
ル−チオメチル基を意味する。R4及びR,と窒素原子
とが形成され得る環ハ、例えばピロリジノ、ピペリジノ
、モルホリノ又tまピペリジ7現である。窒素原子がR
4及びR。
と共にさらに窒素原子を含有する飽和複累瑣を形hyす
るときは、この窒素原子は好ましくF′i1〜46゛ぼ
の炭素原子を含有するアルキル基で置換されてよい。
るときは、この窒素原子は好ましくF′i1〜46゛ぼ
の炭素原子を含有するアルキル基で置換されてよい。
無上ζ又は有機i+との付加塩は、例えば、入量、婁化
水系M、b11酸、1ト りん酸、酢酸、き酸、プロピ
オン酸、安、け香醜、Yレイン酸、7マル酸、こtll
k、A’1石削、(えん酔、しゆう酸、グリオキシル酸
、アスパラギン酸、メタン又はエタンスルホンri中の
ようなアルカンスルホン酸、ベンゼン又1tp−)ルエ
ンスルホン酔のよウナアリールスルホンω及びアリール
カルボン酸で形成された墳であつ−Cよい。
水系M、b11酸、1ト りん酸、酢酸、き酸、プロピ
オン酸、安、け香醜、Yレイン酸、7マル酸、こtll
k、A’1石削、(えん酔、しゆう酸、グリオキシル酸
、アスパラギン酸、メタン又はエタンスルホンri中の
ようなアルカンスルホン酸、ベンゼン又1tp−)ルエ
ンスルホン酔のよウナアリールスルホンω及びアリール
カルボン酸で形成された墳であつ−Cよい。
本発明の主題である化合物のうちでも、特に、Rが水素
原子を表わすことを特徴とする前記式Iに相当する誘導
体並びにそれらの無機又は有機削との付加塩をあげるこ
とができる。
原子を表わすことを特徴とする前記式Iに相当する誘導
体並びにそれらの無機又は有機削との付加塩をあげるこ
とができる。
これらの誘導体並びに塩類のうちでも、特に、PKが水
素原子、塩素又は臭素原子を表わし、R2が1〜4個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Rsがヒドロ
キシメチル基、メチルヂオメチル基、シア/メチル基、
又iJ:場合により1〜4個の炭素原子を含有する線状
脂肪族アルコールによりエステル化されていてもよく若
しくは次式(ここでR4及びR5は1〜4個の炭素原子
を含有する線状アルキル基を表わす) のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わすことを特徴とする式Iの、i’l’j導体、そし
て特に、 (sans(saa、9β、10aβ) ) 4.6゜
6 m 、 8.9.10 &−へキザヒドロ−7−メ
チル−7−11−インドロ(l 4− g e h )
−1,4−ベンゾオキサジン−9−メタノール (6hR8(6ha、9β、10aβ)〕N。
素原子、塩素又は臭素原子を表わし、R2が1〜4個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Rsがヒドロ
キシメチル基、メチルヂオメチル基、シア/メチル基、
又iJ:場合により1〜4個の炭素原子を含有する線状
脂肪族アルコールによりエステル化されていてもよく若
しくは次式(ここでR4及びR5は1〜4個の炭素原子
を含有する線状アルキル基を表わす) のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わすことを特徴とする式Iの、i’l’j導体、そし
て特に、 (sans(saa、9β、10aβ) ) 4.6゜
6 m 、 8.9.10 &−へキザヒドロ−7−メ
チル−7−11−インドロ(l 4− g e h )
−1,4−ベンゾオキサジン−9−メタノール (6hR8(6ha、9β、10aβ)〕N。
N−ジエチル−4,46a 、 8.9.10 m −
ヘキサヒドロ−7−メチル−711−インドロ(へ4−
g。
ヘキサヒドロ−7−メチル−711−インドロ(へ4−
g。
h)−t4−ベンゾオキサジン−9−カルボキサミ ド
、 (6a ll 8 (6a a 、 9β、10aβ)
〕4.46 m 、 8.9.10 m−へキサヒドロ
−7−メチル−9−メチルデオメチル−7II−インド
ロ(44−g p h)−t4−ベンゾオキサジン、並
びKこれらの、CKfl又は有機酸との付加塩があげら
れる。
、 (6a ll 8 (6a a 、 9β、10aβ)
〕4.46 m 、 8.9.10 m−へキサヒドロ
−7−メチル−9−メチルデオメチル−7II−インド
ロ(44−g p h)−t4−ベンゾオキサジン、並
びKこれらの、CKfl又は有機酸との付加塩があげら
れる。
また、本発明は、前記の式1で規定される誘導11−並
びにそれらのjム類を製造するKあたり、次式( の化合物を脱ベンジルして次式(1) 1( の化合物を得、この化合物を脱水素して次式(IA)1
( の1し合呟1を得、 (1) この化合9υ、を単離し、R+望ならば塩形
成するか、或い#:L Gi) 式(1,、)の化合物を脱メチルして次式(
IB)\ 】■ の化合′UをイU1 この化合物を単離し、所望ならば
塩形kv、するか、又はアルキル化剤を作用させて次(
ここで](11は、水素を除いてR2について既に示し
た意味を有する) の化合物を得、 (1) この化合物を単離し、所望ならば塩形成する
か、或いは (b) 式(Io)の化合物にアルカリアミドを、次
いで次式(IV) 11ml −R’ QV) (ここで11&1は塩素、臭素又はよう素原子を表わし
、工(1は水素を除いてRKついて既に示した意味(イ
)・17する) のハロゲン化アルキルを反応させて次式(ID)(ここ
でR1及びR’x tJ既に示した意味を有する)の化
合物を71.この化合物を単離し、所望ならば墳ノ1り
成するか又#′、r、式(ID )の化合物にハロゲン
化hすを作用させて次式(■8) (ここでR1及びR’、は既に示した意味を有し、R1
1は塩素又は臭素原子を表わす) の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩形成し、或
いは (c)式(Io)の化合物にハロゲン化剤を作用させて
次式(IF) (ここでR’1及びR12は既に示した意味を有する)
の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩形成しZ或
いは (α)式(11)の化合物をけん化して次式(Io)の
化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成す
るか又は式(IG)の化合物に次式(ロ)(ここでR4
及びR,は既に示した意味を有する)のアミンを反応さ
せて次式(1、l) (ここでR+3は前記の式(ト)のアミンでアミド化さ
れたカルボキシル基を表わす) の化合物を得、次いでこれを単離し、所望ならば塩形成
する□か又はエステル化して次式(II)I( (ここでR13は1〜5個の炭素原子を含有する脂肪族
アルコ−A・でニスデル化されたカルボキシル基を表わ
す) の化合物を得るか、或いは (ロ)式(I )の化合物を還元して次式(I、)人 の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
するか又はメタン又けp−)ルエンスルホニルクロリド
を反応させて次式(ロ) (ここで八はメチル又はp−)!Jル基を表わす)の化
合物を得、この化合物にアルキルメルカプタン又はシア
ン化アルカリを反応させて次式(IK)−1 (ここでR)はアルキルチオメチル又はシアノメチル基
を表わす) の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
し、その後、所望ならば、式(IA)の化合物について
上で既に示した一連の反応を式(Io)、(1,□)、
(I□)、(■、)及び(IK)の化合物に対して行−
)て式(1)の範囲に入る対応化合物を得、次いでその
ようにして得られた化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする式(I)の9−オキサリゼルグ酸
誘導体並びにそれらの塩の製造方法を主題とする。
びにそれらのjム類を製造するKあたり、次式( の化合物を脱ベンジルして次式(1) 1( の化合物を得、この化合物を脱水素して次式(IA)1
( の1し合呟1を得、 (1) この化合9υ、を単離し、R+望ならば塩形
成するか、或い#:L Gi) 式(1,、)の化合物を脱メチルして次式(
IB)\ 】■ の化合′UをイU1 この化合物を単離し、所望ならば
塩形kv、するか、又はアルキル化剤を作用させて次(
ここで](11は、水素を除いてR2について既に示し
た意味を有する) の化合物を得、 (1) この化合物を単離し、所望ならば塩形成する
か、或いは (b) 式(Io)の化合物にアルカリアミドを、次
いで次式(IV) 11ml −R’ QV) (ここで11&1は塩素、臭素又はよう素原子を表わし
、工(1は水素を除いてRKついて既に示した意味(イ
)・17する) のハロゲン化アルキルを反応させて次式(ID)(ここ
でR1及びR’x tJ既に示した意味を有する)の化
合物を71.この化合物を単離し、所望ならば墳ノ1り
成するか又#′、r、式(ID )の化合物にハロゲン
化hすを作用させて次式(■8) (ここでR1及びR’、は既に示した意味を有し、R1
1は塩素又は臭素原子を表わす) の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩形成し、或
いは (c)式(Io)の化合物にハロゲン化剤を作用させて
次式(IF) (ここでR’1及びR12は既に示した意味を有する)
の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩形成しZ或
いは (α)式(11)の化合物をけん化して次式(Io)の
化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成す
るか又は式(IG)の化合物に次式(ロ)(ここでR4
及びR,は既に示した意味を有する)のアミンを反応さ
せて次式(1、l) (ここでR+3は前記の式(ト)のアミンでアミド化さ
れたカルボキシル基を表わす) の化合物を得、次いでこれを単離し、所望ならば塩形成
する□か又はエステル化して次式(II)I( (ここでR13は1〜5個の炭素原子を含有する脂肪族
アルコ−A・でニスデル化されたカルボキシル基を表わ
す) の化合物を得るか、或いは (ロ)式(I )の化合物を還元して次式(I、)人 の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
するか又はメタン又けp−)ルエンスルホニルクロリド
を反応させて次式(ロ) (ここで八はメチル又はp−)!Jル基を表わす)の化
合物を得、この化合物にアルキルメルカプタン又はシア
ン化アルカリを反応させて次式(IK)−1 (ここでR)はアルキルチオメチル又はシアノメチル基
を表わす) の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
し、その後、所望ならば、式(IA)の化合物について
上で既に示した一連の反応を式(Io)、(1,□)、
(I□)、(■、)及び(IK)の化合物に対して行−
)て式(1)の範囲に入る対応化合物を得、次いでその
ようにして得られた化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする式(I)の9−オキサリゼルグ酸
誘導体並びにそれらの塩の製造方法を主題とする。
式(II)の化合物の脱ベンジルは、好ましくは接触水
素化により行われる。酢酸中のパラジウムのような触媒
を用いるのが有益である。
素化により行われる。酢酸中のパラジウムのような触媒
を用いるのが有益である。
式(lit)の化合物の脱水素は、好ま1.りけ、二酸
化マンガンのような酸化剤によって行われる。また、そ
れはキシレンの速流下にパラジウムの作用により行うこ
ともできる。
化マンガンのような酸化剤によって行われる。また、そ
れはキシレンの速流下にパラジウムの作用により行うこ
ともできる。
弐販の化合物の脱メチルは、好ましくは、臭化シアンの
作用、続いて酢酸中の1:t)の作用により得られるよ
うな還元によってイテゎれる。
作用、続いて酢酸中の1:t)の作用により得られるよ
うな還元によってイテゎれる。
式(I )のLX Lbj体のアルキル化は、好まし
くは、戊イアルカリのような縮合剤の存在下にハロゲン
・ヒアルキル、特によう化アルキルによって行われる。
くは、戊イアルカリのような縮合剤の存在下にハロゲン
・ヒアルキル、特によう化アルキルによって行われる。
メチル1〔に対しては、還元側・、例えばナトリウムシ
アノボロヒドリド又φま特に水姥化はう素ナトリウムの
存在下にアでトニトリルC:うなtぶ表甲でホルム了ル
デヒr゛を作、用させることに二って実施するのが宥存
である。
アノボロヒドリド又φま特に水姥化はう素ナトリウムの
存在下にアでトニトリルC:うなtぶ表甲でホルム了ル
デヒr゛を作、用させることに二って実施するのが宥存
である。
式「1のハロゲン化物は壇イじ物又1;臭化物であって
:いが、好ましりIS二う化−二:である。こ)−l;
、特にアンモニア「1−でアルカ1ノアミド、打丁しく
(仕ナトリウムアミドを作用させた後にンコ(Io)○
牝會セニl: f:Z−:rさせる。
:いが、好ましりIS二う化−二:である。こ)−l;
、特にアンモニア「1−でアルカ1ノアミド、打丁しく
(仕ナトリウムアミドを作用させた後にンコ(Io)○
牝會セニl: f:Z−:rさせる。
式(1()及び(ID)の化合物のハロゲン化IS1′
ニー、えはる。i ”: :)j月合に12N−クロル
スクシンイミパにより行うことデ・二できる。市た、臭
菜化の場合1:l: i′:N−ブロムスクシンイミド
又1ゴと(式の臭素化ピロリドンej体により行われる
。
ニー、えはる。i ”: :)j月合に12N−クロル
スクシンイミパにより行うことデ・二できる。市た、臭
菜化の場合1:l: i′:N−ブロムスクシンイミド
又1ゴと(式の臭素化ピロリドンej体により行われる
。
式(臥)の化合物のけん化は、好ましくは2N水酸化ナ
トリウムのような強塩基の作用により行われる。また、
酵件ζlf7体中で、例えば、1〜5個の炭りを原子を
含有するアルカノール、特にエタノールのようなfl;
3¥:’中で希塩aツのような銑機酸の作用により実施
することもできる。
トリウムのような強塩基の作用により行われる。また、
酵件ζlf7体中で、例えば、1〜5個の炭りを原子を
含有するアルカノール、特にエタノールのようなfl;
3¥:’中で希塩aツのような銑機酸の作用により実施
することもできる。
式(Io)の化合刊、と式(’lIQのアミンとの反応
により式(1,□)の化合物を形成することは、好まし
くは、色え+−,: ) ’)フルオル酢酸量水物又は
クロルぎ赳イソブチルのよりなハロぎ酸アルキルの作用
にまりカルボン酸官能基を混成焦水物の形成により油付
1じした仮に行われる。
により式(1,□)の化合物を形成することは、好まし
くは、色え+−,: ) ’)フルオル酢酸量水物又は
クロルぎ赳イソブチルのよりなハロぎ酸アルキルの作用
にまりカルボン酸官能基を混成焦水物の形成により油付
1じした仮に行われる。
式(IG)の化合牡・のエステル化は、通常の条件で、
特に1〜5個、の炭素原子を含有する脂肪族アルコール
を9又はその官能性詔導体の一つ、例えばハロゲンイヒ
靴又1’Q 無水物に作用させることにより行われる。
特に1〜5個、の炭素原子を含有する脂肪族アルコール
を9又はその官能性詔導体の一つ、例えばハロゲンイヒ
靴又1’Q 無水物に作用させることにより行われる。
式(IA)の化合物の還元は、好ましくはジオキサン又
はジオキサン−メタノール混合物のような<媒の還流下
に水素化口う素ナトリウムを作用さぜることによって行
われる。また、水素化アルミニウムリチウム又はナトリ
ウムシアノボロヒドリドのような他の還元剤も用いるこ
とができる。
はジオキサン−メタノール混合物のような<媒の還流下
に水素化口う素ナトリウムを作用さぜることによって行
われる。また、水素化アルミニウムリチウム又はナトリ
ウムシアノボロヒドリドのような他の還元剤も用いるこ
とができる。
式(IJ)の化合物と塩化メタンスルホニルとの反応は
、好ましくは周囲温度でピリジン中で行われる。
、好ましくは周囲温度でピリジン中で行われる。
式(至)の化合物とアルキルメルカプタンとの反応は、
好ましくは周囲温度でジメチルアセトアミドのような溶
媒中で水素化ナトリウムの存在下に行われる。アルキル
メルカプタンは、好ましくはメチルメルカプタンである
。式ahの化合物に反応させるシアン化アルカリは、好
ましくはシアン化カリウムである。ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で行うのが有利である。
好ましくは周囲温度でジメチルアセトアミドのような溶
媒中で水素化ナトリウムの存在下に行われる。アルキル
メルカプタンは、好ましくはメチルメルカプタンである
。式ahの化合物に反応させるシアン化アルカリは、好
ましくはシアン化カリウムである。ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で行うのが有利である。
本発明を実施する好ましい条件においては、前記の製造
法は、式(II)の化合物が、次式■1(CH。
法は、式(II)の化合物が、次式■1(CH。
ゝ/
の化合物を次式(Vlff )
(ここでAlkは1〜4個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす) のグリシド饅アルキルと反応させて次式(IX)(ここ
でAlkは既に示した意味を有する)の化合物を得、こ
の化合物を環化して次式■(ここでAlkは既に示した
意味を有し、波線は置換基が9α又は9β位随にあるこ
とを示す)の化合物を得、その9aJ′4性体をエビ化
し、次いでそのように得られた9位の置換基が9β位籠
にある酸をエステル化して式(II)の化合物を得るこ
とにより製造されることを特徴とする。
ル基を表わす) のグリシド饅アルキルと反応させて次式(IX)(ここ
でAlkは既に示した意味を有する)の化合物を得、こ
の化合物を環化して次式■(ここでAlkは既に示した
意味を有し、波線は置換基が9α又は9β位随にあるこ
とを示す)の化合物を得、その9aJ′4性体をエビ化
し、次いでそのように得られた9位の置換基が9β位籠
にある酸をエステル化して式(II)の化合物を得るこ
とにより製造されることを特徴とする。
式(Vのグリシド酸アルキルは好ましくはグリシド酸エ
チルである。反応は1〜4個の炭素原子を含有するアル
カール、好ましくはグリシド酸をエステル化しているア
ルキルに対応するアルカノールの還流下に実施するのが
好ましい。
チルである。反応は1〜4個の炭素原子を含有するアル
カール、好ましくはグリシド酸をエステル化しているア
ルキルに対応するアルカノールの還流下に実施するのが
好ましい。
式α)の化合物の環化は、ヘキサメチルホスホルアミド
の存在下にN−クロルジイソプロビルアミンを作用させ
ることによって行われる。また、トリフェニルホスフィ
ン又ハヘキサメチルホスホルアミドの存在下に四塩化炭
素を作用させ、次いで得られた塩素化誘導体をジメトキ
シエタンのような溶媒中で水素化ナトリウムを作用させ
て環化させることにより実施することもできる。
の存在下にN−クロルジイソプロビルアミンを作用させ
ることによって行われる。また、トリフェニルホスフィ
ン又ハヘキサメチルホスホルアミドの存在下に四塩化炭
素を作用させ、次いで得られた塩素化誘導体をジメトキ
シエタンのような溶媒中で水素化ナトリウムを作用させ
て環化させることにより実施することもできる。
構造9α及び9βを持つ式(イ)の化合物のエビ化は、
mts的な方法で、好ましくは塩基性媒体中で、好まし
くはアルカリアルコラード、特ニナトリウムエチラート
の作用により1〜4時間環流させて行われる。
mts的な方法で、好ましくは塩基性媒体中で、好まし
くはアルカリアルコラード、特ニナトリウムエチラート
の作用により1〜4時間環流させて行われる。
式(n)の化合物を導くエステル化は、好ましくはジア
ゾメタンを作用させることにより行われる。
ゾメタンを作用させることにより行われる。
式(1)の誘導体(ただし、R3が遊離カルボキシル基
を表わす式IのMfj導体を除く)は塩基性を示す。式
(1)の誘導体の付加塩は、無機又は有機酸をほぼ化学
量論的割合で式(1)の誘導体と反応させることによっ
て有利に製造することができる。塩は、対応する塩基を
単離することなく製造するととができる。
を表わす式IのMfj導体を除く)は塩基性を示す。式
(1)の誘導体の付加塩は、無機又は有機酸をほぼ化学
量論的割合で式(1)の誘導体と反応させることによっ
て有利に製造することができる。塩は、対応する塩基を
単離することなく製造するととができる。
本発明の主題をなす式(1)の誘導体は、非常に有益な
薬理学的性質を持っている。特に、それらは、プロラク
チンの公租を抑制する顕著なドパミン作動性アゴニスト
特性(dopaminergic agonlstpr
operty) 、セロトニン作動性(seroton
inergic)及び抗高*)E性を付与されている。
薬理学的性質を持っている。特に、それらは、プロラク
チンの公租を抑制する顕著なドパミン作動性アゴニスト
特性(dopaminergic agonlstpr
operty) 、セロトニン作動性(seroton
inergic)及び抗高*)E性を付与されている。
さらに、ある種の誘導体は血管拡張性及び抗酸素欠乏性
(antl−1nox1c)を付与されている。
(antl−1nox1c)を付与されている。
これらの性質は、実験の部でさらに例示する。
これらの性質は、式(I)の9−オキサリゼルグ酸の誘
導体並びにそれらの製薬上許容できる塩を薬剤として使
用するのを正当化させる。
導体並びにそれらの製薬上許容できる塩を薬剤として使
用するのを正当化させる。
しかして、本発明は、式(1)で規定される9−オキサ
リゼルグ酸の誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸
との付加塩の薬剤としての使用を主題とする。
リゼルグ酸の誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸
との付加塩の薬剤としての使用を主題とする。
本発明の主題である薬剤のうちでも、好ましくは、Rが
水素原子を表わす式(1)に相当する9−オキサリゼル
グ酸の脂肪導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩よりなることを特徴とする薬剤があげられる。
水素原子を表わす式(1)に相当する9−オキサリゼル
グ酸の脂肪導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩よりなることを特徴とする薬剤があげられる。
これらのうちでも、特に、式(1)において、R□が水
ス(原子、JM紫又は臭素原子を表わし、R1が1〜4
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、R3がヒ
ドロキシメチル基、メチルチオメチル基、シアノメチル
基、又は場合により1〜4個の炭素原子を含有する線状
脂肪族アルコールによりエステル化されていてもよく若
しくは次式(ここでR4及びR5は1〜4個の炭素原子
を含有する線状アルキル基を表わす) のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わす〃誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩があげられる。
ス(原子、JM紫又は臭素原子を表わし、R1が1〜4
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、R3がヒ
ドロキシメチル基、メチルチオメチル基、シアノメチル
基、又は場合により1〜4個の炭素原子を含有する線状
脂肪族アルコールによりエステル化されていてもよく若
しくは次式(ここでR4及びR5は1〜4個の炭素原子
を含有する線状アルキル基を表わす) のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わす〃誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩があげられる。
これらのうちでも、特に、化合物名が次のもの、即ち、
(6aR8(6aα、9β、10aβ) ) 4.6゜
6 m 、 8.9.10 m−へキサヒドロ−7−メ
チル−7H−インドロ(5,4−g 、 h ) −1
,4−ベンゾてキサジン−?−メタノール、 (6a、R8(6aα、9β、leaβ)〕N。
6 m 、 8.9.10 m−へキサヒドロ−7−メ
チル−7H−インドロ(5,4−g 、 h ) −1
,4−ベンゾてキサジン−?−メタノール、 (6a、R8(6aα、9β、leaβ)〕N。
N−ジエチ/l/−4,?S、<S IL 、 8,9
.10 m −ヘキサヒト0−7−メチル−7H−イン
ドロ(44−g th ) −1,4−ベンゾオキサジ
ン−9−カルボキサミ ド、 (saRs(6aα、9β、jOaβ) ) 4.46
&、へ810a−へキサヒドロ−7−メチル−9−メチ
ルチオメチル−7If−インドロ(3,4−gph)−
1,4−ベンゾオキサジ/、並びにこれらの製薬上許容
できる酸との付加塩 があげられる。
.10 m −ヘキサヒト0−7−メチル−7H−イン
ドロ(44−g th ) −1,4−ベンゾオキサジ
ン−9−カルボキサミ ド、 (saRs(6aα、9β、jOaβ) ) 4.46
&、へ810a−へキサヒドロ−7−メチル−9−メチ
ルチオメチル−7If−インドロ(3,4−gph)−
1,4−ベンゾオキサジ/、並びにこれらの製薬上許容
できる酸との付加塩 があげられる。
本発明に従う薬剤は、例えば錐体外路起源の神経症候u
′rの?¥?療に、例えばパーキンソン氏病及び脳炎後
パーキンソン症候群の治療に用いられる。
′rの?¥?療に、例えばパーキンソン氏病及び脳炎後
パーキンソン症候群の治療に用いられる。
また、それらは脳下垂体前葉によるプロラクチンの分易
過多の治療に、例えば女性又は男性の性機能不全の治療
に用いることができる。また、それらは本態性動脈高血
圧、五十才代の高血圧、閉経、糖尿病、肥満、多血症の
治療に、そして老令患者又は動脈硬化症のある患者の動
脈高血圧の治療に、また腎臓病に起因する高血圧の治療
に用いることができる。また、それらは脳の老化又は脳
の低酸素症の関連症候の治療に用いることができる0通
常の薬剤は、用いる化合物、治療患者及び疾病に、しり
変り得るが、例えば、例2の化合物について男性で経口
投与の場合に1日当り5■〜200ダである。
過多の治療に、例えば女性又は男性の性機能不全の治療
に用いることができる。また、それらは本態性動脈高血
圧、五十才代の高血圧、閉経、糖尿病、肥満、多血症の
治療に、そして老令患者又は動脈硬化症のある患者の動
脈高血圧の治療に、また腎臓病に起因する高血圧の治療
に用いることができる。また、それらは脳の老化又は脳
の低酸素症の関連症候の治療に用いることができる0通
常の薬剤は、用いる化合物、治療患者及び疾病に、しり
変り得るが、例えば、例2の化合物について男性で経口
投与の場合に1日当り5■〜200ダである。
ノυ後に、本発明L1前述の誘導体の少なくとも1種又
はその製薬上許容できる6タとの付加塩の少なくとも1
柚を活性成分として含有する製薬組成物を主題とする。
はその製薬上許容できる6タとの付加塩の少なくとも1
柚を活性成分として含有する製薬組成物を主題とする。
薬剤として式(I)の誘導体並びにそれらの製薬上21
’容、・できる酸との伺加塩は、消化器経路又は非経口
投与用の製薬組成物に配合することができる。
’容、・できる酸との伺加塩は、消化器経路又は非経口
投与用の製薬組成物に配合することができる。
これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体であってよ
く、人の医薬に一般に用いられている製薬形態、例えば
錠剤又糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合剤
で提供できる。それらは通常の方法で製造される。活性
成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤
、例えばりνり、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、
ステアリン酔マグネシウム、フコアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィ
ン誌導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び(又は)保存剤中に配合することができる。
く、人の医薬に一般に用いられている製薬形態、例えば
錠剤又糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合剤
で提供できる。それらは通常の方法で製造される。活性
成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤
、例えばりνり、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、
ステアリン酔マグネシウム、フコアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィ
ン誌導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び(又は)保存剤中に配合することができる。
本発明は、式(1)のル5導体の製造に特に使用できる
新規工業用化合物、即ち、次式(1)及びα)(ここで
AIkは既に示した意味を有する)の化合物にも及ぶ。
新規工業用化合物、即ち、次式(1)及びα)(ここで
AIkは既に示した意味を有する)の化合物にも及ぶ。
下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限し
ない。
ない。
例1:(6aR8(6aa、9β、10aβ)〕−4,
6,6a 、 8.9.10 m −ヘキサヒドロ−7
−メチル−7II−インドロC5,4−g。
6,6a 、 8.9.10 m −ヘキサヒドロ−7
−メチル−7II−インドロC5,4−g。
h ) (1,4)−ベンゾオキサジン−9−カルボン
酸メチル及びその塩酸塩 段階A : C6a R8((5a U 、 9β、1
0*β〕−7−メチル−4,5,5m 、、6.6 m
、 8,9゜10a−オクタヒトローア II−イン
ドロ(s、、s−g、b)(1,4)−ベンゾオキサジ
/−9−カルボン歳メチル 活件炭上に10%浩度で担持させた52gのパラジウム
の存在下に、’l 2.75 、pのC6tBS(6a
α、9β、10aβ) −4,5,5a 、へ6 a。
酸メチル及びその塩酸塩 段階A : C6a R8((5a U 、 9β、1
0*β〕−7−メチル−4,5,5m 、、6.6 m
、 8,9゜10a−オクタヒトローア II−イン
ドロ(s、、s−g、b)(1,4)−ベンゾオキサジ
/−9−カルボン歳メチル 活件炭上に10%浩度で担持させた52gのパラジウム
の存在下に、’l 2.75 、pのC6tBS(6a
α、9β、10aβ) −4,5,5a 、へ6 a。
8、9.10 a−オクタヒドロ−7−メチル−4−フ
ェニルメチル−7H−インドロ(3,4−g、h)(1
,4)−ベンゾオキサジン−2β−カルボン酸メチルを
600 cy+” の酢酸中で水素化する。これを沖
過し、酢α!で洗浄し、減圧下Kso〜35℃で乾固さ
せ、次いで2007の水を加え、そしてこれをアンモニ
アでp H約9までアルカリ化する。
ェニルメチル−7H−インドロ(3,4−g、h)(1
,4)−ベンゾオキサジン−2β−カルボン酸メチルを
600 cy+” の酢酸中で水素化する。これを沖
過し、酢α!で洗浄し、減圧下Kso〜35℃で乾固さ
せ、次いで2007の水を加え、そしてこれをアンモニ
アでp H約9までアルカリ化する。
塩化メチレンで抽出し、水洗し、脱水し、減圧下に乾固
さぜ、数回1のエーテルを加え、分離しそして減圧下に
50℃で乾燥させた後、8.2’8gの目的化合物が得
られる。融点と178℃。
さぜ、数回1のエーテルを加え、分離しそして減圧下に
50℃で乾燥させた後、8.2’8gの目的化合物が得
られる。融点と178℃。
母液をシリカでクロマトグラフにかけることによって(
クロロホルム−メタノール95−5で溶離)、更にα4
75gの生成物が回収される。融点≧178℃。
クロロホルム−メタノール95−5で溶離)、更にα4
75gの生成物が回収される。融点≧178℃。
N階B:(6aR8(6aa、9β、10aβ)〕g
* h) (1,4)−ベンゾオキサジン−9−カルボ
ン酸メチル 段階人で得た生成物の8.49を840CII+”の塩
化メチレン中に溶解させた溶液に33.59の二耐化マ
ンガンを加え、そして不活性雰囲気中に16時間撹拌す
る。濾過し、洗浄し、減圧下洗乾固させ、数cm’の水
を加え、分離しそして乾燥した後、2回のロフトで39
g次いで0.9111の目的塩基が得られる(融点≧1
74℃)。母液をシリカでクロマトグラフにかけること
によって、更に11.9の塩基が得られる(融点≧17
4℃)。
* h) (1,4)−ベンゾオキサジン−9−カルボ
ン酸メチル 段階人で得た生成物の8.49を840CII+”の塩
化メチレン中に溶解させた溶液に33.59の二耐化マ
ンガンを加え、そして不活性雰囲気中に16時間撹拌す
る。濾過し、洗浄し、減圧下洗乾固させ、数cm’の水
を加え、分離しそして乾燥した後、2回のロフトで39
g次いで0.9111の目的塩基が得られる(融点≧1
74℃)。母液をシリカでクロマトグラフにかけること
によって、更に11.9の塩基が得られる(融点≧17
4℃)。
上で得られた塩基の2gを50c++−の加熱したメタ
ノール中ニ溶解させ、5−の2N−メタノール塩酸を加
え、そしてメタノールで洗浄し、減圧下に50℃で乾燥
しそしてメタノールから再結晶させた後、178gの目
的化合物が得られる。融点≧248℃(分解)。
ノール中ニ溶解させ、5−の2N−メタノール塩酸を加
え、そしてメタノールで洗浄し、減圧下に50℃で乾燥
しそしてメタノールから再結晶させた後、178gの目
的化合物が得られる。融点≧248℃(分解)。
分析: C18Hta Nz Os HCl−522,
78理論hti:C%5955.11%5.93、N%
8.68、C1%1α98実測値: 595
6.1 8.5 1αB7−メチル−7H−
インドロ(3,4−g メタノール及びその塩酸塩 Ml拌下に且つ不活性雰囲気中で、例1で得た塩基の2
.2gを30cm−のジオキサン及び15硼1のメタノ
ール中で2.29の95%水素化はう累ナトリラムと共
に1時間還流させる。混合物を冷却させ、150ctn
sの水を加え、次いで塩化メチレンで抽出し、水洗し、
脱水し、濾過し、減圧下に乾固させ、数回1のエーテル
を加え、分離しそして減圧下に50°Cで乾燥させた後
、2回のロフトで182g次いでnoayの目的塩基が
得られる(融点≧208℃)。
78理論hti:C%5955.11%5.93、N%
8.68、C1%1α98実測値: 595
6.1 8.5 1αB7−メチル−7H−
インドロ(3,4−g メタノール及びその塩酸塩 Ml拌下に且つ不活性雰囲気中で、例1で得た塩基の2
.2gを30cm−のジオキサン及び15硼1のメタノ
ール中で2.29の95%水素化はう累ナトリラムと共
に1時間還流させる。混合物を冷却させ、150ctn
sの水を加え、次いで塩化メチレンで抽出し、水洗し、
脱水し、濾過し、減圧下に乾固させ、数回1のエーテル
を加え、分離しそして減圧下に50°Cで乾燥させた後
、2回のロフトで182g次いでnoayの目的塩基が
得られる(融点≧208℃)。
塩酸塩の生成
上で得た(fi基の21を80αn1のメタノール中に
熱間溶解させ、5cm+”の2N−メタノール塩爾□を
加えそして16時間結晶化させる。分離し、エーテルで
洗浄しそして減圧下に50℃で乾燥させた後、1、97
gの目的塩酸塩が得られる。融点=320℃。
熱間溶解させ、5cm+”の2N−メタノール塩爾□を
加えそして16時間結晶化させる。分離し、エーテルで
洗浄しそして減圧下に50℃で乾燥させた後、1、97
gの目的塩酸塩が得られる。融点=320℃。
分析: C15I(18Nz Ox HCl−294,
77」411古nfi(l& : CヲG6111、
1(%6.50、 N %9.50、 CI %12.
03実測値: 6to 6.59.3
12.2例3:(6aR8(6aα、9β、10aβ
)〕−4,6,6m 、 8.9.10 a−へキザヒ
ドロ−7−メチル−7H−インドロ(3,4−g pb
) (1,4)−ベンゾオキサジン−9−カルボンl
ソ 例1で得られた塩基の161gを150 cm”のメタ
ノール中に溶解させたものを、520〜のナトリウムを
20Cがのメタノール中に溶解させた溶液と共に不活性
フタ囲気下に3時間還流させる。これを減圧下に乾固さ
せ、数礪1の水を加え、酢酸を6.4以上のp Hまで
加え、分離し、水次いでアセトンで洗浄しそして乾燥し
た後、ts、pの目的化合物が得られる。
77」411古nfi(l& : CヲG6111、
1(%6.50、 N %9.50、 CI %12.
03実測値: 6to 6.59.3
12.2例3:(6aR8(6aα、9β、10aβ
)〕−4,6,6m 、 8.9.10 a−へキザヒ
ドロ−7−メチル−7H−インドロ(3,4−g pb
) (1,4)−ベンゾオキサジン−9−カルボンl
ソ 例1で得られた塩基の161gを150 cm”のメタ
ノール中に溶解させたものを、520〜のナトリウムを
20Cがのメタノール中に溶解させた溶液と共に不活性
フタ囲気下に3時間還流させる。これを減圧下に乾固さ
せ、数礪1の水を加え、酢酸を6.4以上のp Hまで
加え、分離し、水次いでアセトンで洗浄しそして乾燥し
た後、ts、pの目的化合物が得られる。
塩酸塩
例3で得られた酸の122gを30c7n”のジオキサ
ン及び30い1のジメチルホルムアミド中に溶解させた
溶液に、1.58m”のトリブチルアミン及び0、63
m”のクロルぎ酸イソブチルを加える。これを不活性雰
囲気下に20℃で1時間攪拌し、次1.zテ;c ノ’
fd液を、2,7υ1のジエチルアミンを含有する3
0cm”のジオキサン中に注入し、そして不活性”21
Mll % 下K 1時間攪拌する。 100c+
n”の水をl111え、塩化メチレンで抽出し、水洗し
、脱水しそして減圧下に乾固させることによって、10
5Nの目的塩基が回収される(融点≧210℃)。次し
1で、母液をシリカでクロマトグラフにかけた後(溶離
剤:クロロホルム−メタノール9515)、150νり
の目的塩基(融点≧210℃)が回収される。
ン及び30い1のジメチルホルムアミド中に溶解させた
溶液に、1.58m”のトリブチルアミン及び0、63
m”のクロルぎ酸イソブチルを加える。これを不活性雰
囲気下に20℃で1時間攪拌し、次1.zテ;c ノ’
fd液を、2,7υ1のジエチルアミンを含有する3
0cm”のジオキサン中に注入し、そして不活性”21
Mll % 下K 1時間攪拌する。 100c+
n”の水をl111え、塩化メチレンで抽出し、水洗し
、脱水しそして減圧下に乾固させることによって、10
5Nの目的塩基が回収される(融点≧210℃)。次し
1で、母液をシリカでクロマトグラフにかけた後(溶離
剤:クロロホルム−メタノール9515)、150νり
の目的塩基(融点≧210℃)が回収される。
塩M!塩の生成
上記mMのM8.9を50−のメタノール中に熱rtt
+溶解させ、冷却し、5C3の約2N−塩酸メタノール
液を10〜15℃で加え、16時間結晶化させ、次いで
分離し、洗浄し、減圧下に乾燥させると、1.07AJ
の目的化合物が得られる(融点〉2 5 0 ’C)。
+溶解させ、冷却し、5C3の約2N−塩酸メタノール
液を10〜15℃で加え、16時間結晶化させ、次いで
分離し、洗浄し、減圧下に乾燥させると、1.07AJ
の目的化合物が得られる(融点〉2 5 0 ’C)。
分析: 01.1−12. N、 O,)ICl w5
65゜87理籠af& : C%62.70、 H%
7.20、 N%11.55、01%974実測値:
62.4 Z2 115 10.
0例1の開始時に用いた(6aR8(6aα、9β、1
0&β)〕−〕7−メチルー45.5 a 、へ6’
p 8+ 9+ 10 a−オクタヒドロ−4−フェニ
ルメチル−711−インドロ(3,4−g y h)
(1,4)−ベンゾオキサジン−9−カルボン酸メチル
は、次の如くして調製することができる。
65゜87理籠af& : C%62.70、 H%
7.20、 N%11.55、01%974実測値:
62.4 Z2 115 10.
0例1の開始時に用いた(6aR8(6aα、9β、1
0&β)〕−〕7−メチルー45.5 a 、へ6’
p 8+ 9+ 10 a−オクタヒドロ−4−フェニ
ルメチル−711−インドロ(3,4−g y h)
(1,4)−ベンゾオキサジン−9−カルボン酸メチル
は、次の如くして調製することができる。
3−((S−ヒドロキシ−1−フェニル24、2 、?
の(4R8)ランス)−4−メチルアミノ−1,2,2
m 、 3.4.5−ヘキサヒドロ−1−(フェニルメ
チル)ベンゾ(c、d)インドール−5−オールを1.
2ノのエタノール中に沿岸tさせた溶液をi8.2/の
グリシド酸エチルと一緒に不活性雰囲気下に4時間還流
させ、そして減圧下に乾固させる。得られた油をシリカ
でクロマトグラフにかけると(溶離剤:ベンゼンー酢酸
エチル7/3)、2a211の目的化合物が得られる。
の(4R8)ランス)−4−メチルアミノ−1,2,2
m 、 3.4.5−ヘキサヒドロ−1−(フェニルメ
チル)ベンゾ(c、d)インドール−5−オールを1.
2ノのエタノール中に沿岸tさせた溶液をi8.2/の
グリシド酸エチルと一緒に不活性雰囲気下に4時間還流
させ、そして減圧下に乾固させる。得られた油をシリカ
でクロマトグラフにかけると(溶離剤:ベンゼンー酢酸
エチル7/3)、2a211の目的化合物が得られる。
−7−メチル−4,5,5a 、 6.6 a 、 a
、 9゜10m−オクタヒドロ−4−(フェニルメチル
) −7II−インドロ(5,4−g tチルカルボン
酸エチル 先の段階で得られた生成物の22.61/と1Z25y
のN−クロルジイソプロピルアミンとを200口1の塩
化メチレン中に溶解させた溶液を−40〜−45°Cに
冷却させる。15分間にわたって3t8α1のヘギサメ
チルホスホロアミドを不活性雰囲気下に滴下し、全体を
15分間攪拌し、次いで周は(温度に1時間戻し、その
後にこれを250cm”の水中に注入する。次いで、混
合物をデカンテーションし、2N−塙117Q水溶液で
抽出し、水酸化ナトリウムによつ1アルカリ化し、塩化
メチレンで抽出し、水洗し、脱水しそして減圧下に乾固
させる。
、 9゜10m−オクタヒドロ−4−(フェニルメチル
) −7II−インドロ(5,4−g tチルカルボン
酸エチル 先の段階で得られた生成物の22.61/と1Z25y
のN−クロルジイソプロピルアミンとを200口1の塩
化メチレン中に溶解させた溶液を−40〜−45°Cに
冷却させる。15分間にわたって3t8α1のヘギサメ
チルホスホロアミドを不活性雰囲気下に滴下し、全体を
15分間攪拌し、次いで周は(温度に1時間戻し、その
後にこれを250cm”の水中に注入する。次いで、混
合物をデカンテーションし、2N−塙117Q水溶液で
抽出し、水酸化ナトリウムによつ1アルカリ化し、塩化
メチレンで抽出し、水洗し、脱水しそして減圧下に乾固
させる。
数cm ”のインプロビルエーテルを加え、次いで分^
;[シそして乾燥させることによって、目的化合物の異
性体9αが9.617得られる。融点≧156℃。
;[シそして乾燥させることによって、目的化合物の異
性体9αが9.617得られる。融点≧156℃。
母液をシリカでクロマトグラフによって精製すると(溶
離剤:ベンゼンー酢酸エチル7 / 5 )、2.2.
9の9α異性体が得られる。融点≧157℃及び3,4
gの9β異性体(融点−110℃)。
離剤:ベンゼンー酢酸エチル7 / 5 )、2.2.
9の9α異性体が得られる。融点≧157℃及び3,4
gの9β異性体(融点−110℃)。
段階3:(6aR8(6aa、9β、101β)〕−〕
7−メチルー45.5 m 、 6.6 a 、 8.
9゜10Δ−オクタヒドロ−4−(フェニルメチル)
−7H−インドロ〔へ4−g。
7−メチルー45.5 m 、 6.6 a 、 8.
9゜10Δ−オクタヒドロ−4−(フェニルメチル)
−7H−インドロ〔へ4−g。
h ) (1,4’)ベンゾオキサジン−9β−カルボ
/酸メチル (&) エビ化 不活性雰囲気下に、上で得られた異性体9α及び9βの
混合物の14.5.Pを、56gのナトリウムを200
ca”のエタノール中に溶解させた溶液と一緒に11!
のエタノール中で還流させる。混合物を減圧下に乾固さ
せ、50dの水を加え、濃塩酸でp H≠65にし、次
いで減圧下において約50℃において蒸発乾固させる。
/酸メチル (&) エビ化 不活性雰囲気下に、上で得られた異性体9α及び9βの
混合物の14.5.Pを、56gのナトリウムを200
ca”のエタノール中に溶解させた溶液と一緒に11!
のエタノール中で還流させる。混合物を減圧下に乾固さ
せ、50dの水を加え、濃塩酸でp H≠65にし、次
いで減圧下において約50℃において蒸発乾固させる。
(b) エステル化
得られた残留物を127の塩化メチレン及び50確1の
メタノールによって溶解し、+5〜+10℃に冷却し、
次いでジアゾメタンを塩化メチレン中に溶解させた5
Q Q cm”の溶液(12g/υを滴下する。4℃で
16時間放置した後、過剰のジアゾメタンを数滴の酢酸
によって分解させ、次いで2N−水酸化ナトリウム及び
水で洗浄し、脱水し、減圧下に乾固させ、数al”のエ
ーテルを加え、分離しそして乾燥させることによって、
、118&の目的化合物が得られる。融点≧127°C
(インプロビルエーテルから再結晶化後には130℃)
。
メタノールによって溶解し、+5〜+10℃に冷却し、
次いでジアゾメタンを塩化メチレン中に溶解させた5
Q Q cm”の溶液(12g/υを滴下する。4℃で
16時間放置した後、過剰のジアゾメタンを数滴の酢酸
によって分解させ、次いで2N−水酸化ナトリウム及び
水で洗浄し、脱水し、減圧下に乾固させ、数al”のエ
ーテルを加え、分離しそして乾燥させることによって、
、118&の目的化合物が得られる。融点≧127°C
(インプロビルエーテルから再結晶化後には130℃)
。
分析: C雪a H2S Nz 03 =378.46
理論値二〇%72.99、H%6.92、N%7.40
実測値: 72.7 zo y、s−
ルー5−オールの製造 (1) 26gの水素化アルミニウムリチウム及び13
9の塩化アルミニウムを800 crn”のジオキサン
中に溶解させた溶液に、不活性雰囲気及び攪拌下に、2
6gの4RSトランス−4−アミノ−1−ベンゾイル−
1,2,2a 、 3.4.5−へキザヒドロペンゾ(
C2d)インドール−5−オールヲ徐々に加える。混合
物を2時間還流させ、水浴中で冷却し、次いで500
cm”の水和テトラヒドロフラン(20%)及び500
cm”の2N−水酸化す) IJウムを滴下し、生成し
た沈殿物を分離し、塩化メチレンで洗浄し、−塊を15
4の塩化メチレンによって溶解し、水洗し、脱水しそし
て蒸発乾固させると、20gの4RSトランス−4−ア
ミノ−12、2a 、 5.4.5−ヘキサヒドロ−1
−(フェニルアミノ)ベンズ(c、c+)インドール−
5−オールが回収される。これは、塩化メチル/からの
再結晶後に166℃で溶融する。
理論値二〇%72.99、H%6.92、N%7.40
実測値: 72.7 zo y、s−
ルー5−オールの製造 (1) 26gの水素化アルミニウムリチウム及び13
9の塩化アルミニウムを800 crn”のジオキサン
中に溶解させた溶液に、不活性雰囲気及び攪拌下に、2
6gの4RSトランス−4−アミノ−1−ベンゾイル−
1,2,2a 、 3.4.5−へキザヒドロペンゾ(
C2d)インドール−5−オールヲ徐々に加える。混合
物を2時間還流させ、水浴中で冷却し、次いで500
cm”の水和テトラヒドロフラン(20%)及び500
cm”の2N−水酸化す) IJウムを滴下し、生成し
た沈殿物を分離し、塩化メチレンで洗浄し、−塊を15
4の塩化メチレンによって溶解し、水洗し、脱水しそし
て蒸発乾固させると、20gの4RSトランス−4−ア
ミノ−12、2a 、 5.4.5−ヘキサヒドロ−1
−(フェニルアミノ)ベンズ(c、c+)インドール−
5−オールが回収される。これは、塩化メチル/からの
再結晶後に166℃で溶融する。
(2)上で得られた生成物の101を100ctnsの
クロロポルム及び1001の水酸化ナトリウム中に溶解
させ、θ〜+5℃に冷却し、25crn8の水奮加え、
次いで4 cm”のクロルぎ酬メチルを滴下する。
クロロポルム及び1001の水酸化ナトリウム中に溶解
させ、θ〜+5℃に冷却し、25crn8の水奮加え、
次いで4 cm”のクロルぎ酬メチルを滴下する。
混合物を周囲温度で50分間攪拌し、10%のメタノー
ルを含む塩化メチレンで抽出し、水洗し、/ 塩化す) IJウムで飽和し、脱水しそして蒸発乾固さ
せると、次の段階でそのま\使用される11.81の生
成物が得られる。融点−200°C0(3)11.7.
!i’の水床化アルミニウムリチウムを250 on”
のテトラヒドロフラン中に懸濁させ、0〜5℃に冷却し
、次いで上で得られた生成物の117gを250 cm
”のテトラヒドロ7ラン中に溶解させた溶液を10分間
にわたって加える。還流で2時間後、20%の水を含む
250 crn”のテトラヒドロフランを加え、そして
塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水しそして蒸発乾固
させることによって、101!の粗生成物が得られる。
ルを含む塩化メチレンで抽出し、水洗し、/ 塩化す) IJウムで飽和し、脱水しそして蒸発乾固さ
せると、次の段階でそのま\使用される11.81の生
成物が得られる。融点−200°C0(3)11.7.
!i’の水床化アルミニウムリチウムを250 on”
のテトラヒドロフラン中に懸濁させ、0〜5℃に冷却し
、次いで上で得られた生成物の117gを250 cm
”のテトラヒドロ7ラン中に溶解させた溶液を10分間
にわたって加える。還流で2時間後、20%の水を含む
250 crn”のテトラヒドロフランを加え、そして
塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水しそして蒸発乾固
させることによって、101!の粗生成物が得られる。
上記の粗生成物を100c+n”の塩化メチレン中に溶
1r(、させ、活性炭と一緒に20分間投押し、瀝過し
、塩化メチレンで濯ぎ、次いで容祉を約1003” K
m f。j [] Q cm”のイソプロピルエーテ
ルヲ加えそして周囲温度で30分間次いで水浴中で30
分間結晶化させると、5.51iの目的化合物が得られ
る。融点=148℃。
1r(、させ、活性炭と一緒に20分間投押し、瀝過し
、塩化メチレンで濯ぎ、次いで容祉を約1003” K
m f。j [] Q cm”のイソプロピルエーテ
ルヲ加えそして周囲温度で30分間次いで水浴中で30
分間結晶化させると、5.51iの目的化合物が得られ
る。融点=148℃。
例5:(6aR8(6acy、9β、10aβ)〕例4
で得られた生成物の6439を1671のジオキサン中
に溶解させ、そして146Iのピロリドンヒドロトリプ
ロミドを1.81のジオキサン中に溶解させた溶液を2
5℃で20分間にわたって加える。混合物を撹拌下に3
0分間維持し、次いで溶剤を最高35℃で蒸発させ、そ
して残留物を塩化メチレン中に溶解させる。溶液を重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液で次いで水で洗浄し、脱水し
そして濃縮転回させる。残留物をシリカでりpマドグラ
フにかけてシクロヘキサンとクロロホルムとトリエチル
アミンとの混合物(4,4,2)で溶離し、エーテルか
ら結晶化させると、57Iの目的化合物が得られる。融
点〉250℃。
で得られた生成物の6439を1671のジオキサン中
に溶解させ、そして146Iのピロリドンヒドロトリプ
ロミドを1.81のジオキサン中に溶解させた溶液を2
5℃で20分間にわたって加える。混合物を撹拌下に3
0分間維持し、次いで溶剤を最高35℃で蒸発させ、そ
して残留物を塩化メチレン中に溶解させる。溶液を重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液で次いで水で洗浄し、脱水し
そして濃縮転回させる。残留物をシリカでりpマドグラ
フにかけてシクロヘキサンとクロロホルムとトリエチル
アミンとの混合物(4,4,2)で溶離し、エーテルか
ら結晶化させると、57Iの目的化合物が得られる。融
点〉250℃。
上で得られた生成物を100cm5のメタノール中にh
シ押下に懸嬌させ、そして冷却しなから20C+n”の
14に1−塩酸メタノール溶液を加えそして攪拌下に2
0℃で2時間維持する。結晶を分離し、メタノールそし
てエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。4.58 g
の目的化合物が得られる。融点〉250℃。
シ押下に懸嬌させ、そして冷却しなから20C+n”の
14に1−塩酸メタノール溶液を加えそして攪拌下に2
0℃で2時間維持する。結晶を分離し、メタノールそし
てエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。4.58 g
の目的化合物が得られる。融点〉250℃。
分析=CB I(24B r N30! IIC1理論
値:0%5tsa、 I(%5.69、N%9!49.
01%8.01、Br%1805実測値: 51.
8 5.7 95 8.5 177−へキ
サヒドロ−7−メチル−7H−インサラン−9−カルボ
キサミド及びその塩酸塩 例4で記載したと同様の態様で操作して、ジメチルアミ
ンの代わりにジメチルアミンを40%水溶液で用いるこ
とによって、75%の収率で目的化合物がイMられる。
値:0%5tsa、 I(%5.69、N%9!49.
01%8.01、Br%1805実測値: 51.
8 5.7 95 8.5 177−へキ
サヒドロ−7−メチル−7H−インサラン−9−カルボ
キサミド及びその塩酸塩 例4で記載したと同様の態様で操作して、ジメチルアミ
ンの代わりにジメチルアミンを40%水溶液で用いるこ
とによって、75%の収率で目的化合物がイMられる。
イソプロピルエーテルからの結晶化後の融点=228°
C及びその塩a9塩の融点=296°C(分解)。
C及びその塩a9塩の融点=296°C(分解)。
例7:(6aR8(6aa、9β、10aβ)〕−〕N
−ピペリジニルー4.6,6 a 、 8,9.10a
−ヘキサヒドロ−7−メチル−7H−インドロ(5,4
−g 、 h ) −1,4−ベンゾオキサシアー9−
カルボキサミド及びその塩酸塩 例4で記載したと同様の態様で操作して、ジエチルアミ
ンの代わりにピペリジンを用いることによって、70%
の収率で目的化合物が得られる。
−ピペリジニルー4.6,6 a 、 8,9.10a
−ヘキサヒドロ−7−メチル−7H−インドロ(5,4
−g 、 h ) −1,4−ベンゾオキサシアー9−
カルボキサミド及びその塩酸塩 例4で記載したと同様の態様で操作して、ジエチルアミ
ンの代わりにピペリジンを用いることによって、70%
の収率で目的化合物が得られる。
メタノールからの結晶化後の融点−215℃及びその塩
酸塩の融点−296℃。
酸塩の融点−296℃。
例8:(6aR8(6aα、9β、10aβ)〕−4,
6,6m 、 8.9.10 *−へキサヒドロ−7−
メチル−9−メチルチオメチル−7H−インドロ(s、
4− g 、 b ) −1,4−ベンゾオキサジン
及びその塩酸塩 段に’li A : C6a RS (6aα、9β、
10aβ)〕−4,6,6a 、 8.9.10 m−
へキサヒドロ−7−メチル−71!−インドロ(3,4
−一メタノールパラトルエンスルホネート例2で得られ
た生成物の66g及び66c1nsのピリジンを一緒に
混合し、次いで95gの塩化トシルを125cTR”の
ピリジン中に溶解させたものを加える。混合物を攪拌下
に20°Cで17時間維持し、次いで塩化メチレンを加
え、そしてこれを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして蒸発乾固させる。残留物をシリカでク
ロマトグラフにかけて塩化メチルとメタノールとの混合
物(95−9)で溶離すると、7.7gの目的化合物が
得られる。これをイソプロピルエーテル−塩化メチレン
混合物から再結晶させる。融点=180℃。
6,6m 、 8.9.10 *−へキサヒドロ−7−
メチル−9−メチルチオメチル−7H−インドロ(s、
4− g 、 b ) −1,4−ベンゾオキサジン
及びその塩酸塩 段に’li A : C6a RS (6aα、9β、
10aβ)〕−4,6,6a 、 8.9.10 m−
へキサヒドロ−7−メチル−71!−インドロ(3,4
−一メタノールパラトルエンスルホネート例2で得られ
た生成物の66g及び66c1nsのピリジンを一緒に
混合し、次いで95gの塩化トシルを125cTR”の
ピリジン中に溶解させたものを加える。混合物を攪拌下
に20°Cで17時間維持し、次いで塩化メチレンを加
え、そしてこれを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして蒸発乾固させる。残留物をシリカでク
ロマトグラフにかけて塩化メチルとメタノールとの混合
物(95−9)で溶離すると、7.7gの目的化合物が
得られる。これをイソプロピルエーテル−塩化メチレン
混合物から再結晶させる。融点=180℃。
−4,へ6 a 、 8.9.10 *−ヘキサヒドロ
−7−メチル−9−メチルチオメチル−7II−インド
ロ(3,4−g 、 h ) −1,4−ベンゾオキサ
ジン及びその塩酸塩 50口1のメチルメルカプタンを凝縮させ、そして15
0cm”のジメチルアセトアミドを0℃で加え、次いで
鉱油中に50%で入れた12.6gの水素化ナトリウム
を加える。段階人で得た生成物の6.6j7を40α1
のジメチルアセトアミドを溶解させたものを15分間に
わたって且つ20℃で加え、攪拌下に2時間保ち、次い
で混合物を氷水中に注入する。塩化メチレンで抽出し、
有機相を水で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた後
、得られた残留物をシリカでクロマトグラフにかけて塩
化メチレンとメタノールとの混合物(95−9)で溶離
する。4.21の目的化合物が得られ、これを塩化メチ
レンから再結晶化させる。融点=150’C0上で得ら
れた生成物の596gを150cm’の塩化メチレン中
に溶解させ、塩酸をエチルエーテル中に溶解させた7
cm”の溶液を加え、そして結晶を20℃で生成させる
。結晶を分離し、塩化メチレンで洗浄しそして乾燥させ
る。4.19の目的化合物が得られ、これをメタノール
から再結晶化させる。融点=250°C(分解)。
−7−メチル−9−メチルチオメチル−7II−インド
ロ(3,4−g 、 h ) −1,4−ベンゾオキサ
ジン及びその塩酸塩 50口1のメチルメルカプタンを凝縮させ、そして15
0cm”のジメチルアセトアミドを0℃で加え、次いで
鉱油中に50%で入れた12.6gの水素化ナトリウム
を加える。段階人で得た生成物の6.6j7を40α1
のジメチルアセトアミドを溶解させたものを15分間に
わたって且つ20℃で加え、攪拌下に2時間保ち、次い
で混合物を氷水中に注入する。塩化メチレンで抽出し、
有機相を水で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた後
、得られた残留物をシリカでクロマトグラフにかけて塩
化メチレンとメタノールとの混合物(95−9)で溶離
する。4.21の目的化合物が得られ、これを塩化メチ
レンから再結晶化させる。融点=150’C0上で得ら
れた生成物の596gを150cm’の塩化メチレン中
に溶解させ、塩酸をエチルエーテル中に溶解させた7
cm”の溶液を加え、そして結晶を20℃で生成させる
。結晶を分離し、塩化メチレンで洗浄しそして乾燥させ
る。4.19の目的化合物が得られ、これをメタノール
から再結晶化させる。融点=250°C(分解)。
分析二cts H,ON、 O8MCI理論イllJ:
C%5915、 ■(%652、 N%8.62、8
%987、 CI %1 α91実測値: 58.
7 6.6 B、7 9.8 1
(197−メチル−9−シアノメチル−7H−イキサジ
ン及びその塩酸塩 例8の段階Aで得られた生成物の6.2gを30−1の
ジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして13.91
のシアン化ナトリウム、40α1のジメチルホルムアミ
ド及び20礪1の水を加える。混合物を攪拌下に65°
Cで17時間維持し、冷却し、水中に注入し、そして1
0%のメタノールを含む塩化メチレンで抽出する。有機
相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させる。残留物を
エーテルから結晶化させ、仄いて塩化メチレンから古結
晶化させる。5.5.9の目的化合物が得られる。融点
=250℃。
C%5915、 ■(%652、 N%8.62、8
%987、 CI %1 α91実測値: 58.
7 6.6 B、7 9.8 1
(197−メチル−9−シアノメチル−7H−イキサジ
ン及びその塩酸塩 例8の段階Aで得られた生成物の6.2gを30−1の
ジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして13.91
のシアン化ナトリウム、40α1のジメチルホルムアミ
ド及び20礪1の水を加える。混合物を攪拌下に65°
Cで17時間維持し、冷却し、水中に注入し、そして1
0%のメタノールを含む塩化メチレンで抽出する。有機
相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させる。残留物を
エーテルから結晶化させ、仄いて塩化メチレンから古結
晶化させる。5.5.9の目的化合物が得られる。融点
=250℃。
塩酸塩の生成
上で得られた生成物の3.59を7 Q Q’cm”の
メタノール中に溶解させ、濃縮し、塩酸をエチルエーテ
ル中に溶解させた1Qcm”の溶液を加え、そして結晶
を20℃で生成させる。結晶なp過しそして乾燥させる
と、36gの目的化合物が得られる。
メタノール中に溶解させ、濃縮し、塩酸をエチルエーテ
ル中に溶解させた1Qcm”の溶液を加え、そして結晶
を20℃で生成させる。結晶なp過しそして乾燥させる
と、36gの目的化合物が得られる。
融点−225℃。
分析: C1a Hty N30HCI理論値=C%6
3.25、H%5.97、N%13.83、C1%1t
67実測値: 632 d、0 13.
6 11.8例10 次の処方に相当する錠剤を調製した。
3.25、H%5.97、N%13.83、C1%1t
67実測値: 632 d、0 13.
6 11.8例10 次の処方に相当する錠剤を調製した。
(6aR8(6aα、9β、10aβ) ) −4,6
゜6 a 、 8.9.1Q a−へキサヒドロ−7−
メチル−7H−インドロ(3,4−g 、 h )(1
,4)−ベンゾオキサジン−9−メタノール塩酸塩・・
・・・・・・・・・・5■補助剤(ラクトース、殿粉、
タルク、ステアリン酸マグネシウム)・・・・・・・・
・1錠を1009にするのに要する鼠 例11 次の処方に相当する錠剤をwJ製した〇(6aR8(6
aa、9β、1o&β) ) −N sN−ジエf ル
ー4.41) B 、 8.9. j Q a−ヘキサ
ヒドロ−7−メチル−711−インドロ(s、4−g、
h)(1−4)ベンゾオキシン−9−カルボキサミド塩
酸塩・・・・・・・・・10mノ補助剤(ラクトース、
殿粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム)−−−−−
−−−−1k ヲ1o o why Kするのに要する
m 例12 次の処方に相当する錠剤を調製した。
゜6 a 、 8.9.1Q a−へキサヒドロ−7−
メチル−7H−インドロ(3,4−g 、 h )(1
,4)−ベンゾオキサジン−9−メタノール塩酸塩・・
・・・・・・・・・・5■補助剤(ラクトース、殿粉、
タルク、ステアリン酸マグネシウム)・・・・・・・・
・1錠を1009にするのに要する鼠 例11 次の処方に相当する錠剤をwJ製した〇(6aR8(6
aa、9β、1o&β) ) −N sN−ジエf ル
ー4.41) B 、 8.9. j Q a−ヘキサ
ヒドロ−7−メチル−711−インドロ(s、4−g、
h)(1−4)ベンゾオキシン−9−カルボキサミド塩
酸塩・・・・・・・・・10mノ補助剤(ラクトース、
殿粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム)−−−−−
−−−−1k ヲ1o o why Kするのに要する
m 例12 次の処方に相当する錠剤を調製した。
(6a RS (6a a 、 9βp 10 m )
) −4,6,6a 、 8.9.10 a−へキサ
ヒドロ−7−メチル−9−メチルチオメチル−7H−イ
ンドロ(へ4− g # h ) −1,4−ベンゾオ
キサジン川・・・・・・・・・5ダ 補助剤(ラクトース、殿粉、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム)−=−1k:ヲ100 タKf ルのに要す
る以 薬理学的研究 操作 病変は、体重的220.!9の雄のラットに、ドパミン
作Mの性の黒色線条束に8yの6−ヒドロキシドパミン
の溶液(2μy/μりを片側に注射することになって行
なう(U、 Unger+5tedt氏、Actap
hysiol 、 5caod、 1971.82.5
upp+、! 67.69−93)。
) −4,6,6a 、 8.9.10 a−へキサ
ヒドロ−7−メチル−9−メチルチオメチル−7H−イ
ンドロ(へ4− g # h ) −1,4−ベンゾオ
キサジン川・・・・・・・・・5ダ 補助剤(ラクトース、殿粉、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム)−=−1k:ヲ100 タKf ルのに要す
る以 薬理学的研究 操作 病変は、体重的220.!9の雄のラットに、ドパミン
作Mの性の黒色線条束に8yの6−ヒドロキシドパミン
の溶液(2μy/μりを片側に注射することになって行
なう(U、 Unger+5tedt氏、Actap
hysiol 、 5caod、 1971.82.5
upp+、! 67.69−93)。
このような與1物では、一般的経路で投与されたアポモ
ルフインのような直接ドパ9ン作IJ)を性物質は、傷
害側に対して片側の方向への回転挙動をりj起す。
ルフインのような直接ドパ9ン作IJ)を性物質は、傷
害側に対して片側の方向への回転挙動をりj起す。
被検化合物は、病変してから少なくとも5週間後に投与
する。各動物により二つの方向に回転した回転数を計数
できる自動回転装置に動物を入れる。
する。各動物により二つの方向に回転した回転数を計数
できる自動回転装置に動物を入れる。
腹腔的投与した例2.4.8及び9の化合物は、それぞ
れ[11ダ/乞 Qlffジ/ Kp 、 α5ツ/
Kp及び0.2ダ/ Kpの薬−51から片側の回転
を生じさせた。
れ[11ダ/乞 Qlffジ/ Kp 、 α5ツ/
Kp及び0.2ダ/ Kpの薬−51から片側の回転
を生じさせた。
降圧活性は、体重的3001でネンプタール(D腔内投
与で50V/KP)で麻酔させたウィスター(Wlst
ar) 種の41のラットで研究した。
与で50V/KP)で麻酔させたウィスター(Wlst
ar) 種の41のラットで研究した。
被検化合物は、頚静脈に静脈内投与する。
頚動脈の血圧を被検化合物の投与前後で測定する0
下記の表は、被検化合物の投与後のルυ脈圧の変化率%
を初期対照ルb脈圧と比較して示す。
を初期対照ルb脈圧と比較して示す。
3)目覚めた2ツトのn^血流に対する化合物の活性研
究 脳血流をAuclcland のポーラログラフ法(
C1rculation 1esearch (196
4) j 4、p164−187)に従う水素除去技術
により測定した。n1織内の水素の濃度の定■に用いた
電極は、直径125μInの白金線をテーパー付きのガ
ラス管に入れ、次いで電極の、先端を5%りp口白金酸
水溶液中で電気分解することにより白金メッキすること
により得られる。
究 脳血流をAuclcland のポーラログラフ法(
C1rculation 1esearch (196
4) j 4、p164−187)に従う水素除去技術
により測定した。n1織内の水素の濃度の定■に用いた
電極は、直径125μInの白金線をテーパー付きのガ
ラス管に入れ、次いで電極の、先端を5%りp口白金酸
水溶液中で電気分解することにより白金メッキすること
により得られる。
電極は、参JIC銀電極の電位よりも+〇、 2 V高
い電極にもたらす。水素の酸化により住する電流の強す
ヲナノアンペアメーターにより測定し、電位記録用上に
記録する。
い電極にもたらす。水素の酸化により住する電流の強す
ヲナノアンペアメーターにより測定し、電位記録用上に
記録する。
3り験操作
試験は、寸法20 X 2 Ucm、高さ24−の箱に
自由にして入れた平均体重300〜430Jの雄のライ
スクーラットについて行った。水素電極を前項の前方に
2,0闘そして右側に2.0間の前頭部皮質にQ、5a
aの深さまで埋込む。埋込みは、実験を開始する数日前
に全身麻酔(ナトリウムペンドパルビタール 50 ”
9 / K9 z腹腔内投与)の下で行った。参照電極
は、対何の皮質の対称的部分の硬膜上に導入する。
自由にして入れた平均体重300〜430Jの雄のライ
スクーラットについて行った。水素電極を前項の前方に
2,0闘そして右側に2.0間の前頭部皮質にQ、5a
aの深さまで埋込む。埋込みは、実験を開始する数日前
に全身麻酔(ナトリウムペンドパルビタール 50 ”
9 / K9 z腹腔内投与)の下で行った。参照電極
は、対何の皮質の対称的部分の硬膜上に導入する。
被検化合物を腹腔的投与する前に、血流を15分ごとに
4回測定する。投与前の血流値の変化を分析することに
よりこれらが均一であることを鏑詔することができる。
4回測定する。投与前の血流値の変化を分析することに
よりこれらが均一であることを鏑詔することができる。
これらの4個の血流値の平均を投与前の血流値としてと
る。
る。
また、被検化合物を/It/腔内投与してから5分後、
15分後、30分後、45分後及び60分後に血流を測
定する。得られた値を脳血流の増化率%として表わす。
15分後、30分後、45分後及び60分後に血流を測
定する。得られた値を脳血流の増化率%として表わす。
4)急件毒性の研究
各種の被検化合物の致死fiLDoをマウスに腹腔的投
与した後に計画した。
与した後に計画した。
LD、は、8日間で何ら死亡させない最高薬量である。
下記の結果が得られた。
第1頁の続き
0発 明 者 バトリック・フォーボーフランス国すブ
リ・ガルガン・ アブニュ・カミーユ・デムーラ ン40 手続補正書(方式) %式% 事件の表示 昭和58年 特願第81858 号冊正
をする者 7j+ (’l・とり関係 !r:
fWF 出願人名 称ルセルーユクラフ 代Bl!人 補正の対象 一願畳め発明者・−出j願人Φ損ト ー明細書のイε明の御名@翻−q−芋許請求の範囲・・
発明の詳細な説明のイ()η=補正の内容 別紙の通
り 明細書の浄書(内容に変更なし)
リ・ガルガン・ アブニュ・カミーユ・デムーラ ン40 手続補正書(方式) %式% 事件の表示 昭和58年 特願第81858 号冊正
をする者 7j+ (’l・とり関係 !r:
fWF 出願人名 称ルセルーユクラフ 代Bl!人 補正の対象 一願畳め発明者・−出j願人Φ損ト ー明細書のイε明の御名@翻−q−芋許請求の範囲・・
発明の詳細な説明のイ()η=補正の内容 別紙の通
り 明細書の浄書(内容に変更なし)
Claims (11)
- (1) 次の一般式(1) ( (ここで、R#:1水紫原子又は1〜4個の炭素原子を
含イノするアルキル基を表わし、 R1は水素、塩素又は臭素原子を表わし、Ih1l:水
素原子、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基、7
〜12個の炭素原子を含有するアラールキル基又tよ4
〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基
を表ワシ、 fil けヒドロキシメチル基、アルキルチオメチル
スL1 シアノメチル基、又は場合により1〜5個の
L’4 累1.I+ξ子を含有する脂Uj族アルコール
でエステ(ここでI(4は水素が(子又は1〜414の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、R,は1〜4
個のhl 累III(子を含有するアルキル基を表わし
、又r、Il< 、と1で、は窒素jぽ子と一緒になっ
て飽和親;+、佐イ(場合によりさらにペテロM子を含
有してもよい)を形成する) のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わす〕 に相当することをQ’−’j <5とする9−オキサリ
ゼルグ削の新劇尋体並ひにそれらの無機又は有(,14
削・との付加ル。 - (2)Rが水素原子を表わす式(1)に和尚することを
特徴とする特許L’J求の範囲第1項記載の9−オキサ
リゼルグ酸のMr誘導体並びにそれらの無機又は有機酸
との付加塩。 - (3) R,が水素原子、塩素又は臭素原子を表わし
、R2が1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基ヲ表
わL、R,がヒドロキシメチル基、メチルチオメチル基
、シアノメチル基、又は場合により1〜4個の炭素原子
を含有する線状脂肪族アルコールによりニスデル化され
ていてもよく若しくは次式 (ここでR,4及びRsl″i、1〜4個の炭素原子を
含有する線状アルキル基を表わす) のアミンでアミド化されていてもよいカルボキシル基を
表わすことを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の9
−オキサリゼルグ酸の断読導体並びにそれらの無機又は
有機酸との付加塩。 - (4)化合物が下記の通りの特許請求の範囲第1項記載
の化合物及びそれらの酸付加塩。 (6a RS (6a a 、 9βt1oa/))4
.46 a 、 8.9. + Oa−へキサヒドロ−
7−メチル−711−インドロ(5,4−g # h)
−t ’−ベンゾオキサジンー9−メタノール、 (6a l< s (6a a 、 9β、lOa
β)〕N。 N−ジエチル−4,6,6a 、 a、 9.10 a
−ヘキサヒドロ−7−メチル−711−インドロ(へ
4−g。 h)−t4−ベンゾオキサジ/−9−カルボキサミ
ド 、 (6aR8(6aα、9β、10aβ) ) 4.46
a、8.Qloa−へキサヒドロ−7−メチル−9−メ
チルチオメチル−7II−インドロ(5,4−g、h)
−t、a−ベンゾオキサジ/、並びにこれらのjHJ(
0品又はイノ鵜削とのイコ加塩。 - (5) ’+”:r許+l青求の範し11ガ)1項記
載の式(I)で規定される9−21キザリゼルグ酸の誘
導体並びにそれら−の4ja Luを装造するにあたり
、次式(If)の化合物を脱ベンジルして次式(N) の化合物をイリ、この化合物を+i+?水素して次式(
IA:I( の化合物を得、 (+)この化合物を単離し、所望ならば塩形成するか、
或い#t (ii)式(1)の化合物を脱メチルして次式(IB)
1 の比0物を得、この化合物を単ML、所望ならげ鴫形成
するか、又Lアルキル化剤を反応させて次1 (ここでR11は、水素を除いてR3について既に示し
た意味を有する) の化合物を得、 C&) この化合物を単離し、所望ならば塩形成する
か、或いは (b) 式(■c)の化合物にアルカリアミドを、次
いで次式OVン 11m1−1<’ (IV) (ここでl1m1は塩素、臭素又はよう素原子を表わし
、■?1は水素を除いてl?について既に示した意味を
有する) のへロゲン化アルキルを反応させて次式(ID)(ここ
でR′及びR′1は既に示した意味を有する)の化合物
を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成するか又
4式(ID)の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式
(■F、) ■(” (ここでR’及びIl’nii既に示した意味を有し、
R11i1墳素又tま#素原子を表わす) の化合物を得、こtlを車間し、所望ならば塩形成し、
或いは (C) 式(Io)の化合物にハロゲン化剤を作用さ
せてα式(lF) +1 【ここで1<1.及びR’21−L既に示した意味を有
する)の化合物を得、これを嚇離し、所望ならば塩形成
121、養いに a 式(11)の化合物をけん化して次式(IG)1i
00CX、/CHs の化合物を得、この化合4vを@離し、所望ならば墳形
すくするか入着゛よ式(IG)の化合物にυ、式■1(
ここでR4及こ”RB(四既に示した甘味を有する)の
アミンを反工・じ、させてC1コ式(1,□)(ここで
n13 は前記の弐菌のアミンでアミr化さ)1だカル
ボキシル基を表わす) σ)化合1ソ1を7足、次いでこれを単離し、所望なら
ば槌形)iM−jるか又はエステル化して次式(11)
(ここでR@l は1〜5ル°!の伏索原子を含有する
脂i5r、アルコールでエステル化されたカルボキシル
基をず(わす) のイ【合’471をイ訝るか、政い#J(−I′I
メ:(]、、)の化合9り、Tをぷ元して次式(IJ)
の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
するか人はメタン又はp−)ルエンスルポニルクロリド
を反応させてυ、式(NUA−0″゛″−01h Cy
、、 C’kJs(ここでA4;メチル又はp−) ’
Jル基を表ゎ丁)の化合’127 %’ ?’:! 、
この化合物にア・ルキルメルヵブタン又ニジアン化アル
カリを反応させてθζ式(IK)1 (ここでR”s(1゛アル千ルチオメチル又はシアノメ
チル基を表わす) のイし@物を行、この化合物をjii HL、Eft望
ならげj1イl、゛(シ、その後、7ji望ならば、式
(lA)の化合1すIcついて」二て1t″ζに示した
一連の反応を式(IG>、(1,、)、(11)、(I
、)及び(IK)の化合物に対してイ1つて式(1)の
1注1にスイ)対応化合物を得、次いでそσようにして
得らハだ化合物をjii石し、所望ならけ―jH3成す
ることを行蹟とする式(I)の9−オキサリゼルグr1
!−請ηメ仕・1pσ1τそれらの塩の製造方法。 - (6) 、(: /l]) ノ化合トノカ、?A 、
(QlflIh−1 の化合物をび式(11) (ここでAlkは1〜4個の炭素J東予を含有するアル
キル基を表才)す) のグリシド酸アルキルと反応させて次式(IX)(ここ
でAlkは既に示した意味をイアする)の化合物を得、
この化合物を14化して次式(資)CII2−グ (ここでA1には既に示した意味を有し、波線は置換基
が9a又は9β位置にあることを示す)の化合物を得、
その9α異性体をエビ化し、次いでそのようにイリられ
た9位の置換基が9β位随にあるl!νPをニスデル化
して式(1()の化合物を得ることに上り製造されるこ
とを特徴とする’I’′ftt’l’ W+’j求の範
[11第5 It−i i+’+シ」:工2の力γ、k
。 - (7)特d18〜求の範囲第1頂記載の式(1)で規定
される9−オキ・す゛リゼルグ酸の新S吉導体並びにそ
れらの製条上81・容できるρ・付jin tlよりな
ることを特徴とする薬剤。 - (8)特許ii++1求の範囲第2又は3項に記載の9
−オキサリゼルグMのf4r誘導体並びにそれらのF#
薬上N′l−容できる戯とのイづ加塩よりなることを特
徴とする特di請求のI過囲第7項記載の薬剤。 - (9)乍」111・if+’J求の範囲第4項記載の9
−オキサリゼルグbシ疏専体並びにぞれらの!l147
桑上訂容できる酸とのイJ加塩よりなることを特徴とす
る特it′1梢求の範囲第7項記載の薬剤。 - (10)特π1解!求の範囲第7〜8旧のいずれかに記
載の薬剤の少なくとも1梱を活性成分として含有するこ
とを和、徴とする製薬組成物。 - (11) 新規な工業用化合物としての次式l及び(
イ)(ここでAlkFi既に示した肩、味を有する)の
誘4体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8208249A FR2526797A1 (fr) | 1982-05-12 | 1982-05-12 | Nouveaux derives de l'acide 9-oxalysergique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
FR82-08249 | 1982-05-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5925395A true JPS5925395A (ja) | 1984-02-09 |
JPH0513955B2 JPH0513955B2 (ja) | 1993-02-23 |
Family
ID=9273954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58081858A Granted JPS5925395A (ja) | 1982-05-12 | 1983-05-12 | 9−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4493836A (ja) |
EP (1) | EP0094305B1 (ja) |
JP (1) | JPS5925395A (ja) |
AT (1) | ATE31929T1 (ja) |
CA (1) | CA1209573A (ja) |
DE (1) | DE3375300D1 (ja) |
FR (1) | FR2526797A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4774243A (en) * | 1985-12-24 | 1988-09-27 | Merck & Co., Inc. | Dopamine agonists for treating elevated intraocular pressure |
FR2594828B1 (fr) * | 1986-02-24 | 1988-07-01 | Roussel Uclaf | Derives du tetrahydrobenz (c,d) indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires |
FR2626279B1 (fr) * | 1988-01-26 | 1990-07-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indolo(3,2,1-de)(1,4)-oxazino(2,3,4-ij)(1,5) naphthyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
EP0610793A1 (en) * | 1993-02-08 | 1994-08-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetracyclic morpholine derivatives and their use or analgesics |
AU3649599A (en) * | 1998-04-16 | 1999-11-01 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Salivary prolactin test for serotonergic activity |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
US4238486A (en) * | 1979-11-23 | 1980-12-09 | Merck & Co., Inc. | Indolobenzoxazines |
FR2479830A1 (fr) * | 1980-04-03 | 1981-10-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indolobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
-
1982
- 1982-05-12 FR FR8208249A patent/FR2526797A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-05-05 EP EP83400908A patent/EP0094305B1/fr not_active Expired
- 1983-05-05 DE DE8383400908T patent/DE3375300D1/de not_active Expired
- 1983-05-05 AT AT83400908T patent/ATE31929T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-10 US US06/493,355 patent/US4493836A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 CA CA000427905A patent/CA1209573A/fr not_active Expired
- 1983-05-12 JP JP58081858A patent/JPS5925395A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0094305A1 (fr) | 1983-11-16 |
JPH0513955B2 (ja) | 1993-02-23 |
CA1209573A (fr) | 1986-08-12 |
DE3375300D1 (en) | 1988-02-18 |
ATE31929T1 (de) | 1988-01-15 |
EP0094305B1 (fr) | 1988-01-13 |
FR2526797B1 (ja) | 1984-12-28 |
FR2526797A1 (fr) | 1983-11-18 |
US4493836A (en) | 1985-01-15 |
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