JPS62252767A

JPS62252767A - １，２，５，６―テトラヒドロピリジン―３―カルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造法及びそれを含有する薬剤

Info

Publication number: JPS62252767A
Application number: JP62041552A
Authority: JP
Inventors: ジユリオ・ガルリアニ; フエルナンド・バルツアギ; アリナ・ブツテイ; カルラ・ボネツテイ; エミリオ・トジヤ
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1986-02-27
Filing date: 1987-02-26
Publication date: 1987-11-04
Anticipated expiration: 2010-01-11
Also published as: IL81610A0; FI87199B; FI870842A0; DK98787D0; PT84366B; DK98787A; FI87199C; JPH07599B2; GR3004845T3; PT84366A; US5532375A; NO870771D0; KR870007890A; IL81610A; HUT44497A; EP0239445A2; HK29797A; NO870771L; KR950005197B1; EP0239445B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の技術分野〕本発明は、ｉ、λ５，６−チトラヒドロピリジンー３−
力、ルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造
法、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物に関す
る。

〔従来技術とその問題点〕

ｔ　２．　ａ　６−テトラヒドロビリジン−３−カルボ
キサアルデヒドオキシムの誘導体、例えば１．２．５゜
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルテトド
〔ヘミツシエ・ペリヒｆ　（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ　、　
）４０．４６８５．１９０７）、又は１−メチル−１、
２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサア
ルデヒドオキシム（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　ａ　０１４
７１２、ｔ　ｔｐ　０７　”］、さらに］１−エチルー
１２５．６−チトラビドロビリジンー３−カルボキサア
ルデヒドオキシム（Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、　５８．４１
６１．１９０５）、即ち次の一般式に相当する化合物は既に知られている。

これらの化合物のあるものがこれまでに薬理学の分野で
研究されたことがあった〔ジャーナル・オプ・メチルマ
セウテイカル・サイエンス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）、ｖｏｌ、５６．１１９０
．１９６７）が、それらの薬効は非常に弱いと判定され
、アレコリンよりもはるかに活性が小さかった。

ここに、類似の化学構造を持つある種の化合物が以下に
記載の薬理学的試験の結果により示されるようにアレコ
リンよりも非常に優れた有益な薬理学的性質を示すこと
が予期せずして見出された。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の主題は、次式ＣＩ）〔ここで、Ｒは水素原子、８個までの炭素原子を含有す
る飽和又は不飽和の線状・分岐状又は環状のアルキル基
（これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい）を表わし、成るいはＲは１０個
までの炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、Ｒ′
は８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の
線状若しくは分岐状のアルキル基、又は−ＣＯａｌｋｔ
若しくは−（ｃＨｔ　）ｔ　Ｎ（ａ　ｌｋｔ　）を基（
ここでａ　１　ｋ、及びａ　１　ｋｇは８個までの炭素
原子を含有するアルキル基を表わす）を表わす〕の化合物及びそれらの酸付加塩にある。

酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化
水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル醗、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、メタン又はエタン−スルホン酸のよう表アルカン
スルホン酸及びベンゼン又はｐ−トルエンスルホン酸の
ようなアリールスルホン酸で形成された塩であってよい
。

Ｒ又はＲ’が飽和の線状又は分岐状アルキル基を表わす
ときは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオ
ペンチル又はｎ−ヘキシル基が好ましい。

Ｒ又はＲ１が不飽和アルキル基を表わすときは、例えば
ビニル、アリル、ｔｌ−ジメチルアリル又は２−ブテニ
ル基のようなエチレン系の基；成るいは例えばエチニル
又はプロピニル基のようなアセチレン系の基が好ましい
。

Ｒが環状アルキル基を表わすときは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シフ鴛ヘキシル、シク
ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチ
ルメチル又はシクロヘキシルメチル基が好ましい。

Ｒがアラルキル基を表わすときは、ベンジル又はフェネ
チル基が好ましい。

Ｒがエステル化されたカルボキシル基で置換されたアル
キル基を表わすときは、アルコキシカルボニル基であっ
てそのアルコキシ基が８個までの炭素原子を含有するも
の（例えばメトキシ、エトキシ、線状若しくは分岐状プ
ロポキシ、又は線状若しくは分岐状ブトキシ基）により
置換された基であるのが好ましい。

Ａｌｋ、及びＡｌｋ、は好ましくはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチ
ル又はイソブチル基を表わす。

さらに詳しくは、本発明は、Ｒが水素原子を表わす式（
１）の化合物及びそれらの酸付加塩を主題とする。

また、本発明は、特に、Ｒが１〜４個の炭素原子を含有
する飽和又は不飽和のアルキル基、特に、メチル、エチ
ル、プロピル又はアリル基を表わす式（Ｉ）の化合物及
びそれらの酸付加塩を主題とする。

本発明の好ましい化合物のうちでも、Ｒ１がメチル基を
表わす式（Ｉ）の化合物及びそれらの酸付加塩があげら
れる。

さらに具体的には、本発明は、製造を実験の部において
詳述する化合物に係る。これらの中でも、好ましい化合
物として例１．３．７．８及び１０の化合物があげられ
る。

本発明の化合物は、非常に有益な薬理学的性質、特に、
経口投与による大きなコリン様活性と長い活性持続性と
を示す。

老人における学習及び記憶の困難さが中でも中枢コリン
作動系の不全、特に老人性痴呆及びアルツハイメル病と
関係していることは周知である。

したがって、中枢コリン性作用を有する薬剤をこれら疾
病の治療に使用し得ることは明らかである（パルタス氏
、５ｃｉｅｎｃｅ　２１’７，４０８．１９８２）。

また、静脈内注射されたアレコリンが記憶喪失の患者に
対して陽性の作用を有することが示された（シタラム氏
他、５ｃｉｅｎｃｅ　　２０１，２７４．１９７８；ク
リスチー氏他、Ｂｒ１ｔ　、　Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔ
ｒｙｌ　３８．４６．１　９８１　　）。

しかし、アレコリンを治療上使用するにあたって制限と
なっていることは、この物質が経口投与の際の非常に弱
い活性と短い作用持続性を有するという事実と関連して
いる。

本発明の主題をなす式（Ｉ）の化合物は、経口投与した
後も、アレコリンの場合よりも１５００倍も高い中枢コ
リン様活性及び非常に長い作用持続性を示したのである
。

したがって、本発明は、アルツハイメル病又は老人性痴
呆や記憶障害の治療に有用な薬剤としての式（Ｉ）の化
合物にある。

本発明の薬剤の５ちでも、特に例１．３．７．８及び１
０の化合物があげられる。

有効薬用量は、疾病、患者及び投与経路によって変り得
るが、１η〜１００１９／日、例えば例３の化合物につ
いて経口投与で１服又はそれ以上で１〜１５９／日であ
る。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を
活性成分として含有する製薬組′成物を主題とする。

本発明の製薬組成物は、固体又は液体であってよく、人
の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形で提供
できる。それらは通常の方法により製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物′質、パラフィ
ン訪導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。

また、本発明は、式（１）の化合物を製造する方法を主
題とし、この方法は次式（Ｕ）（ここでＲは上記した意味と同じ意味を有する）の化合
物又はその塩の一つに次式（［１）％式％（）（ここでＲ゛、は水素原子、又は８個までの炭素原子を
含有する飽和若しくは不飽和の線状若しくは分岐状のア
ルキル基を表わす）の化合物又はその塩の一つを作用させて対応する次式（
ｌＡ）の化合物を得、この化合物を所望により塩形成するか、
又はＲ１１が水素原子を表わすときは次式％式％（）〔ここでＲ’ｌ　　は−ＣＯａｌｋｔ又は−（ＣＨ，’
）＊Ｎ−（ａｘｋｔ）ｍ基（ここでａｌｋｌ及びａｌｋ
ｌは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす
）の化合物を作用させて対応する次式（ＩＢ）蓬の化合物を得、次いでＲ１１が水素原子を表わさ危い式
（ＩＡ）の化合物又は式（ＩＢ）の化合物にＲが水素原
子を表わす場合には所望により次式（Ｖｌ）Ｒ，Ｈａｌ
　　　　　　　　　　（Ｍ）〔ここでＨａｌはハロゲン
原子を表わし、Ｒ８は８個までの炭素原子を含有する飽
和又は不飽和の線状、分岐状又は環状のアルキル基（こ
れはニスデル化されたカルボキシル基で置換されていて
もよい）を表わし、成るいはＲ３は１０個までの炭素原
子を含有するアラルキル基を表わす〕の化合物を作用さ
せて次式（ＩＣ）８重（ここでＲ□及びＲ′は上で示した意味を有する）の化
合物を得、この化合物を必要ならば塩形成し、又はＲ１
がエステル化されたカルボキシル基を表わす場合には式
（ＩＣ）の化合物に加水分解剤を作用させて遊離のカル
ボキシル基を有する対応化合物を得、この化合物を必要
ならば塩形成することを特徴とする。

本発明の上記製造法を実施するための好ましい態様によ
れば、式（Ｉｔ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物は塩酸塩
の形で用いられる。

弐Ｒ’１Ｈａｌ及びＲＩＨａｌの化合物においてＨａｌ
の塩素又は臭素原子である。

加水分解剤はｐ−トルエンスルホン酸塩である。

また、本発明は上記の製造法の変法を主題とし、この方
法は次式（Ｖ）（ここでＲ′は既に示した意味を有する）の化合物に前
記したような式（Ｍ）の化合物を作用させて次式（■）Ｒ，Ｈａｌｅの化合物を得、この化合物に水素化剤を作用させて対応
する次式（Ｉｃ）（ここでＲ１及びＲ“は上で示した意味を有する）の化
合物を得、所望ならばこの化合物を塩形成し、又はこの
化合物にＲ３がエステル化されたカルボキシル基で置換
されたアルキル基を表わす場合には加水分解痢を作用さ
せて遊離のカルボキシル基を有する対応化合物を得、所
望表らばこの化合物を塩形成することを特徴とする。

上記の製造法の好ましい実施態様によれば、用いられる
水素化剤は水素化＃１う素ナトリウムであり、加水分解
剤はｐ−）ルエンスルホン酸である。

式（Ｉｔ）の化合物は一般的には知られた化合物であっ
て、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　４０．４６８５．１９０７
に記載の方法によって製造することができる。

８１重　　が水素原子を表わす式（ＩＡ）の化合物は知
られた化合物であって、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　４０．
４７１２．１９０７に記載の方法に従って製造すること
ができる。

式（Ｖ）の化合物も一般的には知られた化合物であって
、ジャーナル・ヘテロサイクル・ケミストリー（Ｊ、Ｈ
ｅｔ、Ｃｈｅｍ）　１９７９．１４５９に記載の方法に
よって製造することができる。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら限
定するものではない。

例１１−メチル−’１．２．５．６−チトラヒドロピリジン
ー３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム塩敢
塩ＣＨ。

２．７　ａｌｌ　（ＣＬＯ１７モｙ）ノ１−メｆルーｔ
　２゜５．６−テトラヒドロビリジン−３−カルボキサ
アルデヒド塩酸塩を１０ｃｃの水に溶解してなる溶液に
ｔ４２！ｉ（α０１７モル）の１−メチルヒドロキシル
アミン塩酸塩を加え、周囲温度で２時間かきまぜる。溶
媒を蒸発させ、残留物をアセトンで溶解し、生成物を涙
過し、無水エタノールから再結晶する。収ｆｊｋｔ７５
ｆ！（５４％）、白色結晶性粉末、ｍ　ｐ　＝　２２８
℃（分解）。

分析　”　Ｃａ　Ｒ１４Ｎｔ　Ｏ，ＨＣｌ（Ｍ、Ｗ、　
１９（Ｌ６８１　）実測：　ｃｐｓα５７　　Ｈチア、
９４　　Ｎ％１４．５６計算：　　５α５９　　７．９
３　　１４６９水、２ＮＨＣ１，９５”　エタノール、
クロロホルムに可溶であり、そして２ＮＮａＯＨ，ベン
ゼン、エチルエーテル、アセトンに可溶である。

例２１−メチル−Ｌ　１ａ６−テトラヒドロビリジン−３−
カルボキサアルデヒド−〇−エチルオキシム塩酸塩ＣＨ３４，９（（ＬＯ２Ｓモル）の１−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロビリジン−３−カルボキサアルデヒド
塩酸塩（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　４０．４７１２．１９
０７）を１５（！ｅの水に溶解してなる溶液に２．４２
．ｐ（（ＬＯ２５モル）の〇−エチルヒドロキシルアば
ン塩酸塩を加え、混合物を周囲温度で１時間かきまぜ、
次いで蒸発乾固させ、残留すを無水エタノールから結晶
化する。収量１１９（６ｒ１．６％）、ｍ　ｐ　＝　１
９７℃（分解）。

分解　：　ｃ、　Ｉ（ｔｓ　ＮＩ　Ｏ，ＨＣｌ（Ｍ、Ｗ
、　２０４．７０８）実測：０％５２．６１　　’Ｈ％
＆４７　　Ｎ１１五４７計算：　　　５２．８０　　　
＆３７　　１五６Ｂ水、２ＮＨＣ１，９５°エタノール
に可溶であり、クロロホルムにわずかに可溶であり、そ
して２ＮＮａＯＨ，エチルエーテル、アセトンに不溶で
ある。

例３Ｌ　２．５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキ
サアルデヒド−〇−メチルオキシム塩酸塩５ｇ（Ｑ、０
５４モル）の１．２．５．６−チトラヒド資ピリジンー
３−カルボキサアルデヒド塩酸塩（Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ
、　ａ　０１４６８５．１９０７）を３０団の水に溶解
してなる溶液に２．８５．９（（ＬＯ３４モル）のＯ−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、周囲温度で１
時間かきまぜる。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を
無水エタノールから再結晶する。４．８９　（８０％）
所期化合物を得た。

ｍ　ｐ　＝２０８℃（分解）。白色結晶性粉末。

分析　：　Ｃ，Ｈｌ、　Ｎ、　Ｃ，ＣＩ（Ｍ、Ｗ、　１
７＆１５５４）実測＝Ｃ％４７．４２　　Ｈ４７，３８
ＮＩ１５．．６３計算：　　　４７．５９　　７．４２
　　１ａ８６水、２ＮＨＣ１，２ＮＮａＯＨ１９５°エ
タノールに可溶であり、そしてベンゼン、エチルエーテ
ル、アセトン、クロロホルムに不溶である。

例４０−イソプロピル−Ｎ−メチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロビリジン−３−カルボキサアルデヒドオキシム
塩酸塩ＣＨ。

ｔ２４．！ｉ！（α００７７モル）の１−メチル−１２
，５，６−テト２ヒト四ピリジン−３−カルボキサアル
デヒド塩酸塩を１０Ｃｅの水に溶解してなる溶液にα８
６１Ｉ（１００７７モル）のＯ−インプロピルヒドロキ
シルア電ン塩酸塩を加え、周囲温度で１時間かきまぜる
。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を無水エタノールから
再結晶する。収量１１（５９，４％）、白色結晶性粉末
、ｍｐ＝２５４℃（分解）。

分析−二Ｃ１゜Ｈｓａ　Ｎｔ　０ＨＣＩ　（Ｍ、Ｗ、　
２１　＆７５５）実測：６％５＆０４　　Ｈ％＆８４　
　ＮＩ１２．７３計算：　　　５４．９１　　　Ｂ、７
５　　１２．８１水、２ＮＨＣ１，９５°エタノールに
可溶であり、クロロホルムにわずかに可溶であり、２Ｎ
Ｎ　ａ　ＯＨｓベンゼン、エチルエーテル及びアセトン
に不溶である。

例５１−メチル−Ｌ　２．５．６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボキサアルデヒド−〇−アセチルオキシムＯＨ。

２１１（ＩｌｌＬ０１４２モル）の１−メチル−１，λ
へ６−テトラヒドロビリジン−３−カルボキサアルデヒ
ドオキシム（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　４０．４７１２．
１９０７）を２０ｅＣの無水テトラヒドロフランに溶解
して々る溶液Ｋｔ４４１１（ｗａ１４２モ＃）のトリエ
チルアミン及び１１２ｇ（（ＬＯｌ　４２モル）の塩化
アセチルを加え、周囲温度で１時間かきまぜる。反応混
合物を水で、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、
有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を
αｏ５ｗＨｇ　　で蒸留してｂｐ＝１７０〜１７５℃の
留分を集めた。収量２．１ｐ（８１％）。固体状態＜　
Ｓ、　Ｓ、　）への転化のサインを示すことな（時間と
ともに暗色化する黄色油状物である。

ＨＣｌ−エーテルで処理すると塩酸塩を与えるが、これ
は部分的に加水分解する。

分析　：Ｃ書Ｈ，４Ｎ、　Ｏ鵞実測？　（４５９，５４Ｈｌ７．７２　　Ｎ％１１４５
計算：　　　５９．５２　　７．７４　　１５．３７水
、２Ｎ）（ＣＩ、２ＮＮａＯＨ，９５’″エタノール、
ベンゼン、エチルエーテル、アセトン及びクロロホルム
に可溶である。

例６５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ）
メチル〕−１−メチル−ｔ　２．５．６−チトラヒドロ
ピリジンＣＨ。

２ｇ（α０１４２モル）の１−メチル−ｔ　２．５゜６
−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒドオ
キシム（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　ｔ　ｏ、　ａ　ｙ　１
２．１９０７）と２．０６９　（ｏ、ｏ　１４３−ｉル
）ノ塩化β−ジメチルアミノエチル塩酸塩をナトリウム
エチラート溶液〔０，６６Ｉｉ（０，０２Ｂ７％ル〕ノ
ナトリウムを４０ｅｅの無水エタノールに溶解−ｆ７ｂ
ことによって得た〕に加える。混合物を沸点まで２時間
加熱し、次いで冷却し、溶解を蒸発させる。

残留物を少量の２ＮＮａＯＨで溶解してまだ存在してい
る出発物質のオキシムを除去し、酢酸エチルで抽出する
。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を
ｌ　Ｑ　２　ｍＨｇ　　で蒸留して１）ｐ＝１００〜１
０５℃の留分を集めた。黄色液体、収量２．３ｇ（７６
チ）。

分析　：Ｃ１１Ｈ□Ｎｓ　０−ＨＣＩ　（Ｍ、　Ｗ、　
２１　ｔ　５１２　）実測：Ｃチロ２．２１　　Ｈ％　
　９．８４　　Ｎ％１９．８４計算：　　　６１５２　
　１（ＬＯｌ　　　１９．８Ｂ水、２ＮＨＣ１，９５°
エタノール、ベンゼン、エチルエーテル、アセトン及び
りｐロホルムに可溶であり、そして２ＮＮａＯＨｉＣわ
ずかに可溶である。

例７１−エチル−Ｌ　２．５．６−テトラヒドロ−３−カル
ボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム塩酸塩工程Ａ１−エチル−３−（メトキシイミノメチル）ピリジンヨ
ーシト０ｍ　Ｈｓ１（Ｌ／１Ｉｉ（０，０７８モル）の３−ピリジンカル
ボキサミド−〇−メチルオキシム（Ｊ、Ｈｅｔ。

Ｃｈｅｍ、　（１９７９）、１４５９）と１２１１（（
１０７７モル）のヨードエタンを１００ｅｅのアセトン
に溶解してなる溶液を沸点まで５時間加熱する。さらｋ
　７．８　ｇ（α０５モル）のヨードエタンを加え、沸
点でさらに４時間加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒
を蒸発させる。残留物は冷却すると固化する油状物であ
る。

収量１６．ｌｉ！（７α２チ）、ｍｐ＝１１８℃（分解
）。

それ以上精製することなく次の反応に用いる。

工程Ｂ１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−
３−カルボキサアルデヒド−０−メチルオキシム塩酸塩Ｃ，Ｈ。

１ｏ、９（（１０３４モル）の１−エチル−３−（メト
キシイミノメチル）ピリジンヨーシトを１００ｅＪｌ：
の無水メタノールに溶解してなる溶液に、温度を水浴で
２０〜２２℃に保ちながら、２５ｇ（ａｎ　６６モル）
の水素化はう素ナトリウムを加える。添加が終ったまら
ば周囲温度で１時間かきまぜ続け、次いで溶媒を蒸発さ
せ残留物を２ＮＨＣ１で溶解する。固体重炭酸す）ＩＪ
ウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出を行う。

油状残留物をエチルエーテルで溶解し、活性炭でＦ遇す
る。Ｆ液にＨＣＩガスを吹き込み、分離する塩酸塩を濾
過し、無水エタノールから再結晶する。

収量１５ｇ（２１５％）、白色結晶性粉末、ｍ　ｐ　＝
　２２０℃（分解）。

分析　：　Ｃｍ　Ｈｔｓ　Ｎｇ　Ｏ，ＨＣｌ（Ｍ、Ｗ、
　２０４．７０８）実測：　（３５２−６５Ｈ’１８．
５４　　Ｎ９ｂ１５，４２計算：　　　５２．８０　　
　＆３７　　１五６８水、２ＮＨＣ１，９５＠エタノー
ル、クロロホルムに可溶であり、２　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ
、ベンゼン、エチルエーテル及びアセトンに不溶である
。

例８１−プ田ピル−％　２．５．６−テトラヒドロピリジン
−２−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム（塩
酸塩）ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ。

ｔ５ＩＩ（（ＬＯＯ８５モル）のｔ　２．５．６−テト
ラヒドロビリジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−メ
チルオキシム（製造１を参照）を１５０Ｃのジメチルホ
ルムアミドに溶解してなる溶液にｔ７４ｇ（α０１７モ
、ＰＬ／）のトリエチルアミンとｔｏ５ｇ（α００８５
モル）の１−プロムプロパンヲ加える。反応混合物を７
０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、蒸発乾固する。残
留物を水及び固体重炭酸ナトリウムと一緒にし、次いで
酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒
を蒸発させる。残留物をシリカゲル（粒度αｏ４〜α０
６３ｍ）カラムでりｐマドグラフィーし、アセトン−エ
チルエーテル混合物（１：１）で溶離する。溶離剤を蒸
発させると油状物が残るので、これをエーテルＭＣＩで
処理する。塩酸塩が分離するので、これを無水エタノー
ルから再結晶する。

収量ｏ、９１１（４ａ４％）、白色結晶性粉末、ｍ　ｐ
　＝　２２０℃（分解）。

分析　：Ｃ１゜Ｈｌｓ　Ｎ＊　Ｏ、ＨＣ１実測：　０％
５ａ０４　　Ｈ％＆９１　　Ｎ％１２．７４計算：　　
　５４９１　　　＆７５　　１２．８１例９１−ブチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム（塩酸
塩）Ｃ，Ｈ・１１ｇ（１００６２モル）の１２４６−チトラヒド党ピ
リジンー３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシ
ム塩酸塩（製造１を参照）を１５ωの無水ジメチルホル
ムアミドに溶解して−なる混合物に１２６，１７（α０
１２４モル）のトリエチルアミンと１８５ｇ（α００６
２モル）の１−プ四ムブタンを加え、周囲温度で２時間
かきまぜる。

蒸発乾固させた後、残留物を水及び無水炭酸カリウムと
一緒にし、次いで酢酸エチルで抽出する。

有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を
シリカゲルカラムでクロマトグラフィーし、クロロホル
ムとエタノールとの混合物（７：３）で溶離する。溶離
剤を蒸発させ、残留物を無水エーテルの乾燥ＨＣＩと一
緒にし、塩酸塩を炉遇し、無水エタノール−無水エチル
エーテルから再結晶する。収ｆ１α８５Ｊ（５９％）、
白色結晶性粉末であって、ｍ　ｐ　＝　１８６℃（分解
）。（コフラー測定器では１７５℃において結晶形に変
化が諺められ、溶融は１９５℃で起る。）分析　’　Ｃ１ｌ　Ｈｌ。Ｎ、０．ＨＣ１実測：　０％
５６．６１　　Ｈ％＆９３　　Ｎチ１ｔ９２計算：　　
　５４７６　　９．０？　　　１２．０４例１０１−アリル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム（塩酸
塩）ＣＭ、ＣＨ＝ＣＨ。

ｔ２ｇ（１００６８モル）の１．２．５．６−テトラヒ
ドロビリジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチル
オキシム（製造１を参照）を１５ｅＣの無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解してなるＭ＆にｔｓｓｇ（１０１１５
６モル）のトリエチルアミンと１８２５，９（１０６８
モル）の前だに蒸留した臭化アリルを加える。反応混合
物を周囲温度で２時間かきまぜ、次いで蒸発乾固する。

残留物を水及び炭酸カリウムと一緒にし、次いで酢酸エ
チルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発
させる。残留物を無水エーテルに溶解し、活性炭で濾過
し、Ｉ（ＣＩガスで処理する。分離する塩酸塩を濾過し
、無水エタノールから再結晶する。

収量ｔ２ＩＩ（ｅｔ４ｓ）、白色結晶性粉末であってｍ
ｐ＝２２０℃（分解）。分析用試料を無水エタノールよ
り再結晶する。ｍｐ＝２２１℃（分解）。

分析　”　Ｃ１＠　Ｅｌ＠　Ｎ＊　０−ＨＣＩ　（Ｍ、
Ｗ、　１９α６８１）実測：（１５５，０２Ｈ％７．７
２　　Ｎ％１２．７４計算：　　　５５．４２　　７．
９１　　１２．９３例１１１−ペンチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム（塩
酸塩）ｔｓｇ（ｎ、ｏｏｓｓモル）のｔ　２．５．６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチ
ルオキシム塩酸塩（製造１を参照）を２０起のジメチル
ホルムアミドに溶解してなる混合物に１７２ｐ（０，０
１７モル）のトリエチルアミンと１２８ｇ（１００８５
モ／Ｉ／）の１−ブロムペンタンを加え、全体を周囲温
度で３時間かきまぜる。

溶媒を蒸発乾固し、残留物を少量の水で溶解し、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発
させる。残留物を無水エチルエーテルで溶解し、溶液を
ガス状ＭＣＩで処理する。分離する塩酸塩を無水エタノ
ールと無水エチルエーテルとの混合物より再結晶する。

収ｆｉｋｔ１１Ｉ（５ｚ４チ）、白色結晶性粉末であっ
て、ｍ　ｐ　＝　１８５℃（分解）。同一溶媒混合物で
さらに結晶化した後でもｍｐは変らない。コツ２−測定
器では結晶形の変化が１４０℃で認められ、１９１℃で
完全に溶融する。

分析　：Ｃ□Ｈ＊＊Ｎｔ　Ｏ−ＨＣＩ（Ｍ、Ｗ、　１９
ＣＬ６８１　）実測：０％５＆２７　　Ｈチθ４８　　
Ｎ％１ｔｉ９計算：　　　５１Ｌ４０　　９．５９　　
１ｔ３５水及び２ＮＨＣ１に可溶であり、そして２ＮＮ
ａＯＨに不溶である。

例１２１−メチル−１，２，５，６−テト２ヒドロピリジン−
３−カルボキサアルデヒド−〇−プロパルギルオキシム
（塩酸塩）ＣＨ。

１８４ｇの１−メチル−１，２，５，６−テト２ヒドロ
ピリジン−３−カルボキサアルデヒド塩酸塩を１５ｃｃ
の水に溶解してなる溶液に１２３１（Ｑ、００１１４モ
ル）ノ０−７’ロバルギルヒドロキシ／Ｉ／　７ミン塩
駿塩（ＨＣ＝ＣＣＨ，ＯＮＨ，、ＨＣｌ；米国特許第＆
５９８，１８０号に記載）を加え、周囲温度で１時間か
きまぜる。反応混合物を蒸城乾固さぞ、残留物を無水エ
タノールから結晶化する。

収量２．２ｇ（約９０チ）。白色結晶性粉末であって、
ｍｐ＝１５７℃（分解）。

Ａ、Ｉ丘　　　！　　（”、−Ｗ、１Ｊ−ｎ−ＴＴ（’
１　　ｒＭ−Ｗ−１９ｎＡＱ　１　）実測：Ｃチ５＆８
１　　Ｈチ＆９５　Ｎチ１工１１計算：　　　５＆９４
　　７．０４　　１五〇５水、２ＮＨＣ１及び２ＮＮａ
ＯＨに可溶である。

例１５１−ベンジル−Ｌ　２．５．６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム工程Ａ１−ベンジル−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチル
オキシムピリジニウムプロミド２２９の３−プルドキシムビリジンー〇−メチルエーテ
／Ｉ／（Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　１９７９、ｐ。

１４５９）を無水エタノールに溶解し、４α２ｇの臭化
ベンジルを加え、全体を１２時間加熱還流する。溶媒を
減圧下に除去し、残留物をエタノールと無水エーテルと
の混合物で溶解し、濾過した後３９５Ｉの所期化合物を
匈だ。ｍｐ＝１０５〜１０６℃。

工程Ｂ１−ベンジに−１２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム（塩酸
塩）３０！１の上で得た生成物を２５００ｅの無水メタノー
ルに溶解し、５〜１０℃に冷却し、温度を５〜１０℃に
保ちながら４８．９の水素化はう素ナトリウムを少量づ
つ加える。混合物を周囲温度で２時間かきまぜ、次いで
溶媒を４０℃で減圧下に除去する。残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、酢酸エチルとトルエンとの混合物
（６−４）で溶離し、１３ｇの塩基形の生成物を得た。

ｂｐ＝２３０°Ｃ／α０５ｍＨｇｅ　　これを塩酸塩に
転化した。９５％エタノールから再結晶した後のｍｐ＝
２６１℃（分解）。

分析　”　Ｃｒ１Ｈ１ｓＮｔＯ−Ｉ（ＣＩ　（Ｍ、Ｗ、
　２６６７７５）計算：　Ｃ％６１０５　　Ｈチア、１
８　　Ｎ’Ｊｉ（Ｌ５０実測：　　　６２−８８　　７
．５１　　１α２４例１４１−シクロプロピルメチル−１，２，５，６−テト２ヒ
ドロピリジン−３−カルボキサブルデヒドーＯ−メチル
オキシム（塩酸塩）（Ｌ９，９のクロルメチルシクロプロパンを２．８ｇの
１．２．５．６−テトラヒドロビリジン−３−カルボキ
サアルデヒド−〇−メチルオキシムに加え、３時間加熱
した後、１４５ｇのクロルメチルシフ鴛プ賞パンを加え
、温度を８０℃に６時間保つ。次いで混合物を冷却し、
無水エチルエーテルで希釈し、濾過する。Ｆ液をシリカ
でクロマトグラフィーし、酢酸エチルで溶離する。溶媒
を除去した後、１３０℃でＩ：Ｌ１鵡Ｈｇ　　で蒸留す
る１４ｇの油状物を得、次いでガス状塩酸を無水エチル
エーテルに吹き込んだもので酸性化し、エタノールとエ
チルエーテルとの混合物より結晶化する。ｍｐ＝＝２３
３℃（分解）。

分析　”　Ｃ１ｔＨｔｓＮ＊Ｏ−ＨＣＩ（Ｍ、Ｗ、２５
ＱＬ７４５）計算：Ｃチ５１２５　　ＨＬ８１０　　Ｎ
Ｌ１２．１４実測：　　　５７．０５　　　Ｎ１７　　
１１９６製造１出発物質として用いたｔ２．５．６−テトラヒドロビリ
ジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム
の製造工程Ａ：１−α−クロルエトキシカルボニル−１２、５
，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒ
ド−〇−メチルオキシム１五２ｇの１−ベンジル−１λ翫６−テトラとドロピリ
ジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム
を１２０ｃｃの無水ｔ２−ジク認ルエタンに溶解してな
る溶液を０℃に冷却し、１ｔ７Ｉのクロルぎ酸α−クロ
ルエチルを加え、全体を２時間加熱還流する。冷却した
後、不溶物を炉遇し、Ｆ液を蒸発乾固し、残留物を無水
エーテルで溶解し、希釈し、濾過する。ν液を蒸発させ
、１９８Ｉの生成物を得、これは直ちに次の反応に用い
る。

工程Ｂ：１２．５．６−チトラヒドロピリジンー３−カ
ルボキサアルデヒドー〇−メチルオキシム１９ｐの上で
得た生成物を１００ｅｅの無水メタノールに溶解し、５
０℃に１時間加熱する。溶媒を蒸発乾固し、残留物を無
水エチルエーテルで溶解し、かきまぜ、濾過し、＆４ｐ
の所期化合物を得た。

例１５ｔｌ−ジメチルエトキシカルボニルメチル−１２゜翫６
−チトラヒドロビリジンー３−カルボキサアルデヒド−
〇−メチルオキシム塩酸塩４、５９の１２．翫６−チトラヒドロビリジンー３−カ
ルボキサアルデヒドー〇−メチルオキシム（例１４にお
けるように製造）を３０ＣＣの無水ベンゼンに溶解する
。＆２５．９のトリエチルアミンを加え、次いでｔｓｇ
のブロム酢酸ｔ−ブチルをゆっくりと加える。３０分反
応させた後、生じた塩化トリエチルアミンを炉遇し、ベ
ンゼンを蒸発させ、残留物を１３０℃でｌｍＨｇで蒸留
し、６Ｉの油状生成物を得た。無水エチルエーテル中で
ガス状塩酸により塩酸塩を作り、これをエタノールと無
水エーテルとの混合物より再結晶する。

ｍｐ”１８２℃（分解）。

分析　’　Ｃｓ５Ｈ＊＊Ｎ＊Ｏｓ　−ＨＣｌ　（Ｍ、　
Ｗ、　２９α７９７）計算：　ＣＳＳ五６９　　ＨＩ３
．９７　　Ｎ１３．６３実測：　　　５１８７　　８．
０３　　９．８１例１６１−カルボキシメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−メトキシイ
ミノ塩酸塩３Ｉの１−（ｚｌ−ジメチルエトキシカルボエルメチル
）−Ｌ２．ｓ、ｓ−テトラヒドロピリジン−３−カルボ
キサアルデヒド−〇−メチルオキシムを５０Ｃｅの無水
トルエンに溶解し、２．２７ｇのｐ−トルエンスルホン
酸を加え、全体を１時間加熱還流する。蒸発乾固させた
後、残留物を１２−ジクロルエタンで溶解し、ガス状塩
酸で塩形成し、無水エチルエーテルで沈殿させる。Ｆ遇
し、エタノールから再結晶した後、ｔ８９の所期化合物
を得た。ｍ　ｐ　＝　２１５　”Ｃ（分解）。

分析　’　Ｃｏ　ＨＩ３　Ｎ＊　Ｏｓ　−ＨＣｌ　（Ｍ
、Ｗ、　２！Ｓ４．６９２）計算；６％４４０６　　Ｈ
チロ、、４４　　Ｎチ１ｔ９４実測：　　　　４！Ｌ９
２　　　　＆２７　　　１ｔ９１例１７１−（２−ブテニル）−ｉ、２翫６−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム
塩酸塩例１５におけるようにして、臭化クロチルを用いジメチ
ルホルムアミド中で、周囲温度でかきまぜながら実施す
る。乾燥残留物を少量の水で溶解し、酢酸エチルで抽出
する。得られた塩酸塩は２１５℃の融点（分解）を有す
る。

分析　”　ＣＩＩＨＩＩＮ！Ｏ−Ｈｅ　ｌ　（Ｍ、　Ｗ
、　２３α７４５）計算：０％５７．２６Ｈ％７．８６
　　Ｎ％ＩＺ１４実測：　　　５７．０２　　　＆Ｏ４
１２，０７例１８１−（２−プロピル）−１２，ｓ、ｓ−テトラヒドロピ
リジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシ
ム塩酸塩五２１１の１．２．５．６−テトラヒドロビリジン−３
−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシムを１４１
．９の２−ブロムプロパンとともに１時間加熱還流する
。１０％炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発乾固させる。残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、メタノールとクロロホ
ルムとの混合物（２−８）で溶離する。１１０℃で１０
８龍Ｈｇで蒸留する１２ｇの油状物を得、次いでエーテ
ル中でガス状塩酸により酸性化する。インプロピルアル
°コールーエチルエーテル混合物より再結晶した後、ｍ
　ｐ　＝　２１０℃（分解）の塩漬塩を得た。

分析　”　Ｃ５ｏＨｔｓＮｔＯ，）ＩＣＩ（Ｍ、Ｗ、　
２１８．７２８）計算　−０％５４．９１　　　）１％
８．７６　　　Ｎ　％１２．８１実測：　　　５４．６
８　　　Ｂ、７２　　１２．７１例１９１−（２−プロピニル）−先２．５．６−チトラヒドロ
ピリジンー３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキ
シム塩酸塩臭化プロピニルを用いて例１７におけるように実施し、
所期の塩酸塩を得た。ｍ　ｐ　＝　２２９℃（分解）。

分析　：Ｃ１゜Ｈｓ４ＮｔＯ−ＥＣ１（Ｍ−Ｗ−２１４
，６９６）計算：Ｃチ５５．９４Ｈ％７．０４Ｎチ１五
〇５実測：　　　５４０２　　７．０７　　１２．８Ｂ
例２０１−シクロペンチル−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシ
ム塩酸塩臭化シクロペンチルを用いるとともに６０℃で８時間加
熱して、例１Ｂにおけるように実施し、所期の化合物を
得た。ｍｐ＝２１５℃。

分析　：　ＣＩ！Ｈ！・ＮｔＯ，ＨＣｌ：２４４．７６
６計算！　（１：％５Ｂ、８９　　Ｈチ＆６５　Ｎチ１
ｔ４５実測：　　　５＆６２　　　＆４９　　１ｔ３８
例２１１、２．５．６−テトラヒドロビリジン−３−カルボキ
サフルデヒドー〇−グロパルギルオキシム塩酸塩ｔ４７
．ｐの’ｉ、　２．５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボキサアルデヒド塩酸塩（Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ。

４０．４６８５、ｉ　９０７）とｔ０７ｇの０−プロパ
ルギルヒドロキシルアミン塩酸塩（米国特許第４３９＆
１８０号）より出発して例１２におけるように実施する
。１２，９の所期化合物を得た。

ｍ　ｐ　＝　２０２℃。

分析　”　Ｃｏ　Ｈｕ　Ｎ＊　Ｏ，ＨＣｌ　（Ｍ、　Ｗ
、　２０α６７６）計算＝Ｃ％５五８７　　Ｈチ４５　
　Ｎチ１ｔ１２実測：　　　５！、６４　　６．５５　
　１五９６例２２１−メチル−１２，５，６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボキサアルデヒド−〇−アリルオキシム塩酸塩１５ｇのナトリウムを２０ｃｃの無水エタノールに溶解
してなる溶液に２．７９のＮ−メチル−１２゜翫６−チ
トラヒドロビリジンー３−アルドキシム（Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　５ｃｉｅｎ　ｃｅｓ　　５６　（９）、１１９
０．１９６７）を加え、次いでｔ６７ｃｃの臭化アリル
なゆっくりと加える。混合物を３時間加熱還流し、次い
で６０ｃｃの水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機
相を塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物をシリカで
クロマトグラフィーし、酢酸エチルとメタノールとの混
合物（９５−５）で溶離する。１２５〜１３０℃で５ｘ
＊Ｈｚで蒸留する１ｇの油状物を得た。この油状物を無
水エーテルに溶解し、ガス状塩醗で塩形成する。得られ
た塩酸塩をメタノールとエチルエーテルとの混合物より
再“結晶する。ｍｐ＝１６８〜１゛６９℃（分解）。

分析　：　ＣＨＨｔｓＮｌｏ、ＨＣｌ（Ｍ、Ｗ、　２１
６．７１２）計算：　０％５ａ４２　　Ｈ％７．９１　
　Ｎ％ｉ’）−９５実測：　　　５に、１４　　　’７
．８２　　１１７６例２３１−メチル−１ｌ　５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボキサアルデヒド−〇−ブテンー２−イルオキシ
ム塩酸塩五ｓｅｃの臭化クロチルと五８ｇの１−メチル−Ｌ　２
．５．６−テトラヒドロピリジン−３−アルドキシムよ
り出発し、４時間加熱還流して、例２２におけるように
実施する。１６０〜１６５℃で３ｍｕｇで留出する１７
８ｇの油状物を得た。次いで、ｍ　ｐ　＝　１６４〜１
６５℃（分解）の塩酸塩を製造した。

分析　：Ｃ□ＨｓａＮｇＯ、ＨＣ１（Ｍ、　Ｗ、　２５
α７３９）計算：Ｃｔｓ５ｚ２６　ＨＩ％＆３０　　Ｎ
１３２．１４実測：　　５歳０４　　８．２８　　１ｔ
９９を急性毒性１６時間断食させた体重２２〜２４ｇの雄うツ）（ＣＤ
、チ゛ヤールズ・リバーズ種）を用いた。

被検化合物は１０００１９．５００１１Ｆ、２５０１１
Ｆ。

１２５１１Ｐ、６２１１Ｆ、３１ｑ及び１６１１Ｆ／麺
の薬量で経口投与した。処理後７日間の死亡率をチェッ
クした。下記のＬＤｓｅが得られた。

アレコリン　ＨＢｒ　　　　　　　　　６００断頭によ
って殺したモルモットから回腸部分を切除した。単離し
た回腸を３７℃に温度調節しか’）Ｏｓ（９５％）とＣ
０１（５ｔｉＩ）との混合物を曝気した１０−のチロド
（Ｔ７ｒｏｄｅ　）溶液を入れた浴中に吊した。レコー
ダに接続したインメリック・トランスジニーサを用いて
被検化合物の収縮効果を検出した。被検化合物は１×１
０　　から＋ａ１×１０　　の間のスカラー濃度で添加した。

収縮活性を付与された被検化合物がアトロビン又はヘキ
サメトニウムと対比してその活性がムスカリン型か又は
ニコチン型であるかを証明した。

また、被検化合物の潜在的拮抗（アンタゴニスト）活性
をアセチルコリンと対比して試験した。

作動（アゴニスト）活性はｐＤｍ（最大効果の５０％を
生ずる薬量の負対数）として表わした。

拮抗活性はＥＤＩＴ（アセチルコリンにより誘発される
最大の応答の５０チを抑止する薬量）として表わした。

下記の結果が得られた。

２　　　　　＜３　　　　　　ｔ８Ｘ１０″″４４　　
　　　＜５　　　　　　ｔｌｘｌｏ−”５　　　　　　
　　　４．２９　　　　　　　−６　　　　　　　　　
五８３　　　　　　−７　　　　　＜３　　　　　ｚｏ
ｘｌｏ−’８　　　　　　　　４．６０　　　　　　　
−９　　　　　　＜ｊ　　　　　　　２．３Ｘ１０−’
１０　　　　　　　　　４．８０　　　　　　　−１１
　　　　　＜３　　　　　　Ｌ６Ｘ１０””１２　　　
　　　　　　６．５２　　　　　　　−アレコリン　　
　６．４８　　　− ６時間断食させた体重２５〜３０！ｌの雄ラット（ＣＤ
１チヤールズ・ＩＪ　／＜−ズ種）を用いた。被検化合
物は、メタノールで１５％濃度で溶解して食道プローぺ
によって経口投与した。対照例に対してはビヒクル（２
０ＩＩｖ／Ｋｆ）のみを与えた。

処理した後、底を吸取紙で覆ったかごに動物を別々に入
れ、処理してから３０分、６０分、１２０分及び１８０
分間観察した。毎回観察した後に吸収紙シートを変えた
。ランダル・パルスの方法（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐ
ｈａｒｍａｄｙｎ、　　２２０．９４．１９７６）に従
って、糞便のコンシスチンシーを下記の尺度に従って任
意に評価する。

０：固形状コンシスチンシー１；湿り気かにじんだ状態の又はそのような状態のない
中程度に軟かい糞便２：湿り気がはっきりした環状になっている中程度に軟
かい糞便３：湿り気が大きな環状になっている糞便４：湿り気が
非常に大きな環状になっているフンシスチンシー〇力い
糞便各被検化合物について、ミラー・ティンターの方法（Ｐ
ｒｏｃ＊　Ｓａｃ、　Ｅｘｐ＊　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、
　５７．２６１．１９４４）に従って、動物の５０％に
下痢を生じさせる薬量を評価した。

１　　　　　　　　　　　　　　　　α６３　　　　　
　　　　　　　　　　　α１５８　　　　　　　　　　
　　　　　　ｔ７９　　　　　　　　　　　　　　　　
五５１０　　　　　　　　　　　　　　　　ｔ　２１２
　　　　　　　　　　　　　　　５．５アレコリン　Ｈ
Ｂｒ　　　　　　　　５５４体温低下活性６時間断食させた体１ｉ２５〜３０ｇの雄ラット（ＣＤ
、チャールズ・リバーズ）を用いた。体温は、直腸に約
ｔ５ｃ！ＩＬ挿入しかつ電気体温計に接続した熱電対に
より配置した。被検化合物は経口又は皮下投与し、そし
て体温の値を処理後０分、３０分、６０分、１２０分及
び１８０分の時点で測定した。

体温低下度は処理した動物及び対照側動物の間の差とし
て評価し、そして体温を１℃低下させるのに要する薬量
を決定した。

１　　　　　　　α４６　　　α１４５　　　　　　　　（Ｌｌ　１　　　　（Ｌｌ　２４　
　　　　４〇　　　　　− ７Ｑ、９７　　　　ｔ１６８　　　　　　　　（Ｌ５４　　　　α８３９　　　　
　　　α７９　　　　（Ｌ８５１０　　　　　　　α３
４　　　　ＣＬＢ６１２　　　　　　　２　　　　　ｒ
ｌ、６３７レコリン　ＨＢｒ　　　　１９４　　　　　
　３次に、体温を１〜１５℃低下させる同等の効力の薬
量を用いて被検化合物の持続作用を評価した。

得られた結果を以下に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔ここで、Ｒは水素原子、８個までの炭素原子を含有す
る飽和又は不飽和の線状・分岐状又は環状のアルキル基
（これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい）を表わし、或るいはＲは１０個
までの炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、Ｒ′
は８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の
線状若しくは分岐状のアルキル基、又は−ＣＯａｌｋ＿
１若しくは−（ＣＨ＿２）＿２Ｎ（ａｌｋ＿２）＿２基
（ここでａｌｋ＿１及びａｌｋ＿２は８個までの炭素原
子を含有するアルキル基を表わす）を表わす〕の化合物及びそれらの酸付加塩。
（２）Ｒが水素原子を表わす特許請求の範囲第１項記載
の式（ I ）の化合物及びそれらの酸付加塩。
（３）Ｒが１〜４個の炭素原子を含有する飽和又は不飽
和のアルキル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の式
（ I ）の化合物及びそれらの酸付加塩。
（４）Ｒがメチル、エチル、プロピル又はアリル基を表
わす特許請求の範囲第３項記載の式（ I ）の化合物及
びそれらの酸付加塩。
（５）Ｒ′がメチル基を表わす特許請求の範囲第１〜４
項のいずれかに記載の式（ I ）の化合物及びそれらの
酸付加塩。
（６）化合物名が１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボキサアルデヒド−０−メチルオキシム、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボキサアルデヒド−０−メチルオキシム、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキ
サアルデヒド−０−メチルオキシム、１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボキサアルデヒド−０−メチルオキシム、１−アリル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボキサアルデヒド−０−メチルオキシム、である特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
及びそれらの塩類、特に塩酸塩。
（７）特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式
（ I ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸付加
塩よりなる薬剤。
（８）特許請求の範囲第６項記載の化合物及びそれらの
塩類よりなる特許請求の範囲第７項記載の薬剤。
（９）活性成分として特許請求の範囲第７又は８項記載
の薬剤の少なくとも１種を含有する製薬組成物。
（１０）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
物を製造する方法において、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（ここでＲは特許請求の範囲第１項記載の意味と同じ意
味を有する）の化合物又はその塩の一つに次式（III）ＮＨ＿２ＯＲ′＿１（III）（ここでＲ′＿１は水素原子、又は８個までの炭素原子
を含有する飽和若しくは不飽和の線状若しくは分岐状の
アルキル基を表わす）の化合物又はその塩の一つを作用させて対応する次式（
I ＿Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ）の化合物を得、この化合物を所望により塩形成するか、
又はＲ′＿１が水素原子を表わすときは次式（IV）Ｒ′＿２Ｈａｌ（IV）〔ここでＲ′＿２は−ＣＯａｌｋ＿１に、又は−（ＣＨ
＿２）＿２Ｎ−（ａｌｋ＿２）＿２基（ここでａｌｋ＿
１及びａｌｋ＿２は前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲ
ン原子を表わす）の化合物を作用させて対応する次式（
I ＿Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ
）の化合物を得、次いでＲ’＿１が水素原子を表わさない
式（ I ＿Ａ）の化合物又は式（ I ＿Ｂ）の化合物にＲ
が水素原子を表わす場合には所望により次式（IV）Ｒ＿
１Ｈａｌ（IV）〔ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１は８個
までの炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐
状又は環状のアルキル基（これはエステル化されたカル
ボキシル基で置換されていてもよい）を表わし、或るい
はＲ＿１は１０個までの炭素原子を含有するアラルキル
基を表わす〕の化合物を作用させて次式（ I ＿Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ）（ここでＲ＿１及びＲ′は上で示した意味を有する）の
化合物を得、この化合物を必要ならば塩形成し、又はＲ
＿１がエステル化されたカルボキシル基を表わす場合に
は式（ I ＿Ｃ）の化合物に加水分解剤を作用させて遊
離のカルボキシル基を有する対応化合物を得、この化合
物を必要ならば塩形成することを特徴とする式（ I ）
の化合物の製造法。
（１１）式（ I ）の化合物を製造する方法であつて、
次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（ここでＲ′は既に示した意味を有する）の化合物に前記したような式（VI）の化合物を作用させ
て次式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）の化合物を得、この化合物に水素化剤を作用させて対応
する次式（Ｉ＿Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ＿Ｃ）（ここでＲ＿１及びＲ′は上で示した意味を有する）の
化合物を得、所望ならばこの化合物を塩形成し、又はこ
の化合物にＲ＿１がエステル化されたカルボキシル基で
置換されたアルキル基を表わす場合には加水分解剤を作
用させて遊離のカルボキシル基を有する対応化合物を得
、所望ならばこの化合物を塩形成することを特徴とする
式（ I ）の化合物の製造法。