JPS62252767A - 1,2,5,6―テトラヒドロピリジン―3―カルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造法及びそれを含有する薬剤 - Google Patents
1,2,5,6―テトラヒドロピリジン―3―カルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造法及びそれを含有する薬剤Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の技術分野〕
本発明は、i、λ5,6−チトラヒドロピリジンー3−
力、ルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造
法、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物に関す
る。
力、ルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造
法、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物に関す
る。
t 2. a 6−テトラヒドロビリジン−3−カルボ
キサアルデヒドオキシムの誘導体、例えば1.2.5゜
6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサアルテトド
〔ヘミツシエ・ペリヒf (Chem、 Ber 、
)40.4685.1907)、又は1−メチル−1、
2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサア
ルデヒドオキシム(Chem、 Ber、 a 014
712、t tp 07 ”]、さらに]1−エチルー
125.6−チトラビドロビリジンー3−カルボキサア
ルデヒドオキシム(Chem、 Bar、 58.41
61.1905)、即ち次の一般式 に相当する化合物は既に知られている。
キサアルデヒドオキシムの誘導体、例えば1.2.5゜
6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサアルテトド
〔ヘミツシエ・ペリヒf (Chem、 Ber 、
)40.4685.1907)、又は1−メチル−1、
2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサア
ルデヒドオキシム(Chem、 Ber、 a 014
712、t tp 07 ”]、さらに]1−エチルー
125.6−チトラビドロビリジンー3−カルボキサア
ルデヒドオキシム(Chem、 Bar、 58.41
61.1905)、即ち次の一般式 に相当する化合物は既に知られている。
これらの化合物のあるものがこれまでに薬理学の分野で
研究されたことがあった〔ジャーナル・オプ・メチルマ
セウテイカル・サイエンス(J。
研究されたことがあった〔ジャーナル・オプ・メチルマ
セウテイカル・サイエンス(J。
Pharm、 Sci、 )、vol、56.1190
.1967)が、それらの薬効は非常に弱いと判定され
、アレコリンよりもはるかに活性が小さかった。
.1967)が、それらの薬効は非常に弱いと判定され
、アレコリンよりもはるかに活性が小さかった。
ここに、類似の化学構造を持つある種の化合物が以下に
記載の薬理学的試験の結果により示されるようにアレコ
リンよりも非常に優れた有益な薬理学的性質を示すこと
が予期せずして見出された。
記載の薬理学的試験の結果により示されるようにアレコ
リンよりも非常に優れた有益な薬理学的性質を示すこと
が予期せずして見出された。
本発明の主題は、次式CI)
〔ここで、Rは水素原子、8個までの炭素原子を含有す
る飽和又は不飽和の線状・分岐状又は環状のアルキル基
(これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい)を表わし、成るいはRは10個
までの炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、R′
は8個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の
線状若しくは分岐状のアルキル基、又は−COalkt
若しくは−(cHt )t N(a lkt )を基(
ここでa 1 k、及びa 1 kgは8個までの炭素
原子を含有するアルキル基を表わす)を表わす〕 の化合物及びそれらの酸付加塩にある。
る飽和又は不飽和の線状・分岐状又は環状のアルキル基
(これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい)を表わし、成るいはRは10個
までの炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、R′
は8個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の
線状若しくは分岐状のアルキル基、又は−COalkt
若しくは−(cHt )t N(a lkt )を基(
ここでa 1 k、及びa 1 kgは8個までの炭素
原子を含有するアルキル基を表わす)を表わす〕 の化合物及びそれらの酸付加塩にある。
酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化
水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル醗、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、メタン又はエタン−スルホン酸のよう表アルカン
スルホン酸及びベンゼン又はp−トルエンスルホン酸の
ようなアリールスルホン酸で形成された塩であってよい
。
水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル醗、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、メタン又はエタン−スルホン酸のよう表アルカン
スルホン酸及びベンゼン又はp−トルエンスルホン酸の
ようなアリールスルホン酸で形成された塩であってよい
。
R又はR’が飽和の線状又は分岐状アルキル基を表わす
ときは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル
、n−ブチル、5ee−ブチル、イソブチル、n−ペン
チル、n−ヘキシル、t−ブチル、t−ペンチル、ネオ
ペンチル又はn−ヘキシル基が好ましい。
ときは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル
、n−ブチル、5ee−ブチル、イソブチル、n−ペン
チル、n−ヘキシル、t−ブチル、t−ペンチル、ネオ
ペンチル又はn−ヘキシル基が好ましい。
R又はR1が不飽和アルキル基を表わすときは、例えば
ビニル、アリル、tl−ジメチルアリル又は2−ブテニ
ル基のようなエチレン系の基;成るいは例えばエチニル
又はプロピニル基のようなアセチレン系の基が好ましい
。
ビニル、アリル、tl−ジメチルアリル又は2−ブテニ
ル基のようなエチレン系の基;成るいは例えばエチニル
又はプロピニル基のようなアセチレン系の基が好ましい
。
Rが環状アルキル基を表わすときは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シフ鴛ヘキシル、シク
ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチ
ルメチル又はシクロヘキシルメチル基が好ましい。
シクロブチル、シクロペンチル、シフ鴛ヘキシル、シク
ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチ
ルメチル又はシクロヘキシルメチル基が好ましい。
Rがアラルキル基を表わすときは、ベンジル又はフェネ
チル基が好ましい。
チル基が好ましい。
Rがエステル化されたカルボキシル基で置換されたアル
キル基を表わすときは、アルコキシカルボニル基であっ
てそのアルコキシ基が8個までの炭素原子を含有するも
の(例えばメトキシ、エトキシ、線状若しくは分岐状プ
ロポキシ、又は線状若しくは分岐状ブトキシ基)により
置換された基であるのが好ましい。
キル基を表わすときは、アルコキシカルボニル基であっ
てそのアルコキシ基が8個までの炭素原子を含有するも
の(例えばメトキシ、エトキシ、線状若しくは分岐状プ
ロポキシ、又は線状若しくは分岐状ブトキシ基)により
置換された基であるのが好ましい。
Alk、及びAlk、は好ましくはメチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、5ee−ブチ
ル又はイソブチル基を表わす。
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、5ee−ブチ
ル又はイソブチル基を表わす。
さらに詳しくは、本発明は、Rが水素原子を表わす式(
1)の化合物及びそれらの酸付加塩を主題とする。
1)の化合物及びそれらの酸付加塩を主題とする。
また、本発明は、特に、Rが1〜4個の炭素原子を含有
する飽和又は不飽和のアルキル基、特に、メチル、エチ
ル、プロピル又はアリル基を表わす式(I)の化合物及
びそれらの酸付加塩を主題とする。
する飽和又は不飽和のアルキル基、特に、メチル、エチ
ル、プロピル又はアリル基を表わす式(I)の化合物及
びそれらの酸付加塩を主題とする。
本発明の好ましい化合物のうちでも、R1がメチル基を
表わす式(I)の化合物及びそれらの酸付加塩があげら
れる。
表わす式(I)の化合物及びそれらの酸付加塩があげら
れる。
さらに具体的には、本発明は、製造を実験の部において
詳述する化合物に係る。これらの中でも、好ましい化合
物として例1.3.7.8及び10の化合物があげられ
る。
詳述する化合物に係る。これらの中でも、好ましい化合
物として例1.3.7.8及び10の化合物があげられ
る。
本発明の化合物は、非常に有益な薬理学的性質、特に、
経口投与による大きなコリン様活性と長い活性持続性と
を示す。
経口投与による大きなコリン様活性と長い活性持続性と
を示す。
老人における学習及び記憶の困難さが中でも中枢コリン
作動系の不全、特に老人性痴呆及びアルツハイメル病と
関係していることは周知である。
作動系の不全、特に老人性痴呆及びアルツハイメル病と
関係していることは周知である。
したがって、中枢コリン性作用を有する薬剤をこれら疾
病の治療に使用し得ることは明らかである(パルタス氏
、5cience 21’7,408.1982)。
病の治療に使用し得ることは明らかである(パルタス氏
、5cience 21’7,408.1982)。
また、静脈内注射されたアレコリンが記憶喪失の患者に
対して陽性の作用を有することが示された(シタラム氏
他、5cience 201,274.1978;ク
リスチー氏他、Br1t 、 J、 Psychiat
ryl 38.46.1 981 )。
対して陽性の作用を有することが示された(シタラム氏
他、5cience 201,274.1978;ク
リスチー氏他、Br1t 、 J、 Psychiat
ryl 38.46.1 981 )。
しかし、アレコリンを治療上使用するにあたって制限と
なっていることは、この物質が経口投与の際の非常に弱
い活性と短い作用持続性を有するという事実と関連して
いる。
なっていることは、この物質が経口投与の際の非常に弱
い活性と短い作用持続性を有するという事実と関連して
いる。
本発明の主題をなす式(I)の化合物は、経口投与した
後も、アレコリンの場合よりも1500倍も高い中枢コ
リン様活性及び非常に長い作用持続性を示したのである
。
後も、アレコリンの場合よりも1500倍も高い中枢コ
リン様活性及び非常に長い作用持続性を示したのである
。
したがって、本発明は、アルツハイメル病又は老人性痴
呆や記憶障害の治療に有用な薬剤としての式(I)の化
合物にある。
呆や記憶障害の治療に有用な薬剤としての式(I)の化
合物にある。
本発明の薬剤の5ちでも、特に例1.3.7.8及び1
0の化合物があげられる。
0の化合物があげられる。
有効薬用量は、疾病、患者及び投与経路によって変り得
るが、1η〜10019/日、例えば例3の化合物につ
いて経口投与で1服又はそれ以上で1〜159/日であ
る。
るが、1η〜10019/日、例えば例3の化合物につ
いて経口投与で1服又はそれ以上で1〜159/日であ
る。
また、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を
活性成分として含有する製薬組′成物を主題とする。
活性成分として含有する製薬組′成物を主題とする。
本発明の製薬組成物は、固体又は液体であってよく、人
の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形で提供
できる。それらは通常の方法により製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物′質、パラフィ
ン訪導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び(又は)保存剤中に配合することができる。
の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形で提供
できる。それらは通常の方法により製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物′質、パラフィ
ン訪導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び(又は)保存剤中に配合することができる。
また、本発明は、式(1)の化合物を製造する方法を主
題とし、この方法は次式(U) (ここでRは上記した意味と同じ意味を有する)の化合
物又はその塩の一つに次式([1)%式%() (ここでR゛、は水素原子、又は8個までの炭素原子を
含有する飽和若しくは不飽和の線状若しくは分岐状のア
ルキル基を表わす) の化合物又はその塩の一つを作用させて対応する次式(
lA) の化合物を得、この化合物を所望により塩形成するか、
又はR11が水素原子を表わすときは次式%式%() 〔ここでR’l は−COalkt又は−(CH,’
)*N−(axkt)m基(ここでalkl及びalk
lは前記の意味を有し、Halはハロゲン原子を表わす
)の化合物を作用させて対応する次式(IB)蓬 の化合物を得、次いでR11が水素原子を表わさ危い式
(IA)の化合物又は式(IB)の化合物にRが水素原
子を表わす場合には所望により次式(Vl)R,Hal
(M)〔ここでHalはハロゲン
原子を表わし、R8は8個までの炭素原子を含有する飽
和又は不飽和の線状、分岐状又は環状のアルキル基(こ
れはニスデル化されたカルボキシル基で置換されていて
もよい)を表わし、成るいはR3は10個までの炭素原
子を含有するアラルキル基を表わす〕の化合物を作用さ
せて次式(IC) 8重 (ここでR□及びR′は上で示した意味を有する)の化
合物を得、この化合物を必要ならば塩形成し、又はR1
がエステル化されたカルボキシル基を表わす場合には式
(IC)の化合物に加水分解剤を作用させて遊離のカル
ボキシル基を有する対応化合物を得、この化合物を必要
ならば塩形成することを特徴とする。
題とし、この方法は次式(U) (ここでRは上記した意味と同じ意味を有する)の化合
物又はその塩の一つに次式([1)%式%() (ここでR゛、は水素原子、又は8個までの炭素原子を
含有する飽和若しくは不飽和の線状若しくは分岐状のア
ルキル基を表わす) の化合物又はその塩の一つを作用させて対応する次式(
lA) の化合物を得、この化合物を所望により塩形成するか、
又はR11が水素原子を表わすときは次式%式%() 〔ここでR’l は−COalkt又は−(CH,’
)*N−(axkt)m基(ここでalkl及びalk
lは前記の意味を有し、Halはハロゲン原子を表わす
)の化合物を作用させて対応する次式(IB)蓬 の化合物を得、次いでR11が水素原子を表わさ危い式
(IA)の化合物又は式(IB)の化合物にRが水素原
子を表わす場合には所望により次式(Vl)R,Hal
(M)〔ここでHalはハロゲン
原子を表わし、R8は8個までの炭素原子を含有する飽
和又は不飽和の線状、分岐状又は環状のアルキル基(こ
れはニスデル化されたカルボキシル基で置換されていて
もよい)を表わし、成るいはR3は10個までの炭素原
子を含有するアラルキル基を表わす〕の化合物を作用さ
せて次式(IC) 8重 (ここでR□及びR′は上で示した意味を有する)の化
合物を得、この化合物を必要ならば塩形成し、又はR1
がエステル化されたカルボキシル基を表わす場合には式
(IC)の化合物に加水分解剤を作用させて遊離のカル
ボキシル基を有する対応化合物を得、この化合物を必要
ならば塩形成することを特徴とする。
本発明の上記製造法を実施するための好ましい態様によ
れば、 式(It)の化合物及び式(III)の化合物は塩酸塩
の形で用いられる。
れば、 式(It)の化合物及び式(III)の化合物は塩酸塩
の形で用いられる。
弐R’1Hal及びRIHalの化合物においてHal
の塩素又は臭素原子である。
の塩素又は臭素原子である。
加水分解剤はp−トルエンスルホン酸塩である。
また、本発明は上記の製造法の変法を主題とし、この方
法は次式(V) (ここでR′は既に示した意味を有する)の化合物に前
記したような式(M)の化合物を作用させて次式(■) R,Hale の化合物を得、この化合物に水素化剤を作用させて対応
する次式(Ic) (ここでR1及びR“は上で示した意味を有する)の化
合物を得、所望ならばこの化合物を塩形成し、又はこの
化合物にR3がエステル化されたカルボキシル基で置換
されたアルキル基を表わす場合には加水分解痢を作用さ
せて遊離のカルボキシル基を有する対応化合物を得、所
望表らばこの化合物を塩形成することを特徴とする。
法は次式(V) (ここでR′は既に示した意味を有する)の化合物に前
記したような式(M)の化合物を作用させて次式(■) R,Hale の化合物を得、この化合物に水素化剤を作用させて対応
する次式(Ic) (ここでR1及びR“は上で示した意味を有する)の化
合物を得、所望ならばこの化合物を塩形成し、又はこの
化合物にR3がエステル化されたカルボキシル基で置換
されたアルキル基を表わす場合には加水分解痢を作用さ
せて遊離のカルボキシル基を有する対応化合物を得、所
望表らばこの化合物を塩形成することを特徴とする。
上記の製造法の好ましい実施態様によれば、用いられる
水素化剤は水素化#1う素ナトリウムであり、加水分解
剤はp−)ルエンスルホン酸である。
水素化剤は水素化#1う素ナトリウムであり、加水分解
剤はp−)ルエンスルホン酸である。
式(It)の化合物は一般的には知られた化合物であっ
て、Chem、 Ber、 40.4685.1907
に記載の方法によって製造することができる。
て、Chem、 Ber、 40.4685.1907
に記載の方法によって製造することができる。
81重 が水素原子を表わす式(IA)の化合物は知
られた化合物であって、Chem、 Ber、 40.
4712.1907に記載の方法に従って製造すること
ができる。
られた化合物であって、Chem、 Ber、 40.
4712.1907に記載の方法に従って製造すること
ができる。
式(V)の化合物も一般的には知られた化合物であって
、ジャーナル・ヘテロサイクル・ケミストリー(J、H
et、Chem) 1979.1459に記載の方法に
よって製造することができる。
、ジャーナル・ヘテロサイクル・ケミストリー(J、H
et、Chem) 1979.1459に記載の方法に
よって製造することができる。
下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら限
定するものではない。
定するものではない。
例1
1−メチル−’1.2.5.6−チトラヒドロピリジン
ー3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム塩敢
塩 CH。
ー3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム塩敢
塩 CH。
2.7 all (CLO17モy)ノ1−メfルーt
2゜5.6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキサ
アルデヒド塩酸塩を10ccの水に溶解してなる溶液に
t42!i(α017モル)の1−メチルヒドロキシル
アミン塩酸塩を加え、周囲温度で2時間かきまぜる。溶
媒を蒸発させ、残留物をアセトンで溶解し、生成物を涙
過し、無水エタノールから再結晶する。収fjkt75
f!(54%)、白色結晶性粉末、m p = 228
℃(分解)。
2゜5.6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキサ
アルデヒド塩酸塩を10ccの水に溶解してなる溶液に
t42!i(α017モル)の1−メチルヒドロキシル
アミン塩酸塩を加え、周囲温度で2時間かきまぜる。溶
媒を蒸発させ、残留物をアセトンで溶解し、生成物を涙
過し、無水エタノールから再結晶する。収fjkt75
f!(54%)、白色結晶性粉末、m p = 228
℃(分解)。
分析 ” Ca R14Nt O,HCl(M、W、
19(L681 )実測: cpsα57 Hチア、
94 N%14.56計算: 5α59 7.9
3 1469水、2NHC1,95” エタノール、
クロロホルムに可溶であり、そして2NNaOH,ベン
ゼン、エチルエーテル、アセトンに可溶である。
19(L681 )実測: cpsα57 Hチア、
94 N%14.56計算: 5α59 7.9
3 1469水、2NHC1,95” エタノール、
クロロホルムに可溶であり、そして2NNaOH,ベン
ゼン、エチルエーテル、アセトンに可溶である。
例2
1−メチル−L 1a6−テトラヒドロビリジン−3−
カルボキサアルデヒド−〇−エチルオキシム塩酸塩 CH3 4,9((LO2Sモル)の1−メチル−1,2,5,
6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキサアルデヒド
塩酸塩(Chem、 Ber、 40.4712.19
07)を15(!eの水に溶解してなる溶液に2.42
.p((LO25モル)の〇−エチルヒドロキシルアば
ン塩酸塩を加え、混合物を周囲温度で1時間かきまぜ、
次いで蒸発乾固させ、残留すを無水エタノールから結晶
化する。収量119(6r1.6%)、m p = 1
97℃(分解)。
カルボキサアルデヒド−〇−エチルオキシム塩酸塩 CH3 4,9((LO2Sモル)の1−メチル−1,2,5,
6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキサアルデヒド
塩酸塩(Chem、 Ber、 40.4712.19
07)を15(!eの水に溶解してなる溶液に2.42
.p((LO25モル)の〇−エチルヒドロキシルアば
ン塩酸塩を加え、混合物を周囲温度で1時間かきまぜ、
次いで蒸発乾固させ、残留すを無水エタノールから結晶
化する。収量119(6r1.6%)、m p = 1
97℃(分解)。
分解 : c、 I(ts NI O,HCl(M、W
、 204.708)実測:0%52.61 ’H%
&47 N11五47計算: 52.80
&37 1五6B水、2NHC1,95°エタノール
に可溶であり、クロロホルムにわずかに可溶であり、そ
して2NNaOH,エチルエーテル、アセトンに不溶で
ある。
、 204.708)実測:0%52.61 ’H%
&47 N11五47計算: 52.80
&37 1五6B水、2NHC1,95°エタノール
に可溶であり、クロロホルムにわずかに可溶であり、そ
して2NNaOH,エチルエーテル、アセトンに不溶で
ある。
例3
L 2.5.6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキ
サアルデヒド−〇−メチルオキシム塩酸塩5g(Q、0
54モル)の1.2.5.6−チトラヒド資ピリジンー
3−カルボキサアルデヒド塩酸塩(Chem、 Bar
、 a 014685.1907)を30団の水に溶解
してなる溶液に2.85.9((LO34モル)のO−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、周囲温度で1
時間かきまぜる。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を
無水エタノールから再結晶する。4.89 (80%)
所期化合物を得た。
サアルデヒド−〇−メチルオキシム塩酸塩5g(Q、0
54モル)の1.2.5.6−チトラヒド資ピリジンー
3−カルボキサアルデヒド塩酸塩(Chem、 Bar
、 a 014685.1907)を30団の水に溶解
してなる溶液に2.85.9((LO34モル)のO−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、周囲温度で1
時間かきまぜる。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を
無水エタノールから再結晶する。4.89 (80%)
所期化合物を得た。
m p =208℃(分解)。白色結晶性粉末。
分析 : C,Hl、 N、 C,CI(M、W、 1
7&1554)実測=C%47.42 H47,38
NI15..63計算: 47.59 7.42
1a86水、2NHC1,2NNaOH195°エ
タノールに可溶であり、そしてベンゼン、エチルエーテ
ル、アセトン、クロロホルムに不溶である。
7&1554)実測=C%47.42 H47,38
NI15..63計算: 47.59 7.42
1a86水、2NHC1,2NNaOH195°エ
タノールに可溶であり、そしてベンゼン、エチルエーテ
ル、アセトン、クロロホルムに不溶である。
例4
0−イソプロピル−N−メチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロビリジン−3−カルボキサアルデヒドオキシム
塩酸塩 CH。
ラヒドロビリジン−3−カルボキサアルデヒドオキシム
塩酸塩 CH。
t24.!i!(α0077モル)の1−メチル−12
,5,6−テト2ヒト四ピリジン−3−カルボキサアル
デヒド塩酸塩を10Ceの水に溶解してなる溶液にα8
61I(10077モル)のO−インプロピルヒドロキ
シルア電ン塩酸塩を加え、周囲温度で1時間かきまぜる
。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を無水エタノールから
再結晶する。収量11(59,4%)、白色結晶性粉末
、mp=254℃(分解)。
,5,6−テト2ヒト四ピリジン−3−カルボキサアル
デヒド塩酸塩を10Ceの水に溶解してなる溶液にα8
61I(10077モル)のO−インプロピルヒドロキ
シルア電ン塩酸塩を加え、周囲温度で1時間かきまぜる
。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を無水エタノールから
再結晶する。収量11(59,4%)、白色結晶性粉末
、mp=254℃(分解)。
分析−二C1゜Hsa Nt 0HCI (M、W、
21 &755)実測:6%5&04 H%&84
NI12.73計算: 54.91 B、7
5 12.81水、2NHC1,95°エタノールに
可溶であり、クロロホルムにわずかに可溶であり、2N
N a OHsベンゼン、エチルエーテル及びアセトン
に不溶である。
21 &755)実測:6%5&04 H%&84
NI12.73計算: 54.91 B、7
5 12.81水、2NHC1,95°エタノールに
可溶であり、クロロホルムにわずかに可溶であり、2N
N a OHsベンゼン、エチルエーテル及びアセトン
に不溶である。
例5
1−メチル−L 2.5.6−テトラヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−〇−アセチルオキシム OH。
3−カルボキサアルデヒド−〇−アセチルオキシム OH。
211(IllL0142モル)の1−メチル−1,λ
へ6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキサアルデヒ
ドオキシム(Chem、 Ber、 40.4712.
1907)を20eCの無水テトラヒドロフランに溶解
して々る溶液Kt4411(wa142モ#)のトリエ
チルアミン及び112g((LOl 42モル)の塩化
アセチルを加え、周囲温度で1時間かきまぜる。反応混
合物を水で、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、
有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を
αo5wHg で蒸留してbp=170〜175℃の
留分を集めた。収量2.1p(81%)。固体状態<
S、 S、 )への転化のサインを示すことな(時間と
ともに暗色化する黄色油状物である。
へ6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキサアルデヒ
ドオキシム(Chem、 Ber、 40.4712.
1907)を20eCの無水テトラヒドロフランに溶解
して々る溶液Kt4411(wa142モ#)のトリエ
チルアミン及び112g((LOl 42モル)の塩化
アセチルを加え、周囲温度で1時間かきまぜる。反応混
合物を水で、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、
有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を
αo5wHg で蒸留してbp=170〜175℃の
留分を集めた。収量2.1p(81%)。固体状態<
S、 S、 )への転化のサインを示すことな(時間と
ともに暗色化する黄色油状物である。
HCl−エーテルで処理すると塩酸塩を与えるが、これ
は部分的に加水分解する。
は部分的に加水分解する。
分析 :C書H,4N、 O鵞
実測? (459,54Hl7.72 N%1145
計算: 59.52 7.74 15.37水
、2N)(CI、2NNaOH,95’″エタノール、
ベンゼン、エチルエーテル、アセトン及びクロロホルム
に可溶である。
計算: 59.52 7.74 15.37水
、2N)(CI、2NNaOH,95’″エタノール、
ベンゼン、エチルエーテル、アセトン及びクロロホルム
に可溶である。
例6
5−(2−(N、N−ジメチルアミノエトキシイミノ)
メチル〕−1−メチル−t 2.5.6−チトラヒドロ
ピリジン CH。
メチル〕−1−メチル−t 2.5.6−チトラヒドロ
ピリジン CH。
2g(α0142モル)の1−メチル−t 2.5゜6
−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサアルデヒドオ
キシム(Chem、 Ber、 t o、 a y 1
2.1907)と2.069 (o、o 143−iル
)ノ塩化β−ジメチルアミノエチル塩酸塩をナトリウム
エチラート溶液〔0,66Ii(0,02B7%ル〕ノ
ナトリウムを40eeの無水エタノールに溶解−f7b
ことによって得た〕に加える。混合物を沸点まで2時間
加熱し、次いで冷却し、溶解を蒸発させる。
−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサアルデヒドオ
キシム(Chem、 Ber、 t o、 a y 1
2.1907)と2.069 (o、o 143−iル
)ノ塩化β−ジメチルアミノエチル塩酸塩をナトリウム
エチラート溶液〔0,66Ii(0,02B7%ル〕ノ
ナトリウムを40eeの無水エタノールに溶解−f7b
ことによって得た〕に加える。混合物を沸点まで2時間
加熱し、次いで冷却し、溶解を蒸発させる。
残留物を少量の2NNaOHで溶解してまだ存在してい
る出発物質のオキシムを除去し、酢酸エチルで抽出する
。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を
l Q 2 mHg で蒸留して1)p=100〜1
05℃の留分を集めた。黄色液体、収量2.3g(76
チ)。
る出発物質のオキシムを除去し、酢酸エチルで抽出する
。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を
l Q 2 mHg で蒸留して1)p=100〜1
05℃の留分を集めた。黄色液体、収量2.3g(76
チ)。
分析 :C11H□Ns 0−HCI (M、 W、
21 t 512 )実測:Cチロ2.21 H%
9.84 N%19.84計算: 6152
1(LOl 19.8B水、2NHC1,95°
エタノール、ベンゼン、エチルエーテル、アセトン及び
りpロホルムに可溶であり、そして2NNaOHiCわ
ずかに可溶である。
21 t 512 )実測:Cチロ2.21 H%
9.84 N%19.84計算: 6152
1(LOl 19.8B水、2NHC1,95°
エタノール、ベンゼン、エチルエーテル、アセトン及び
りpロホルムに可溶であり、そして2NNaOHiCわ
ずかに可溶である。
例7
1−エチル−L 2.5.6−テトラヒドロ−3−カル
ボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム塩酸塩工程A 1−エチル−3−(メトキシイミノメチル)ピリジンヨ
ーシト 0m Hs 1(L/1Ii(0,078モル)の3−ピリジンカル
ボキサミド−〇−メチルオキシム(J、Het。
ボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム塩酸塩工程A 1−エチル−3−(メトキシイミノメチル)ピリジンヨ
ーシト 0m Hs 1(L/1Ii(0,078モル)の3−ピリジンカル
ボキサミド−〇−メチルオキシム(J、Het。
Chem、 (1979)、1459)と1211((
1077モル)のヨードエタンを100eeのアセトン
に溶解してなる溶液を沸点まで5時間加熱する。さらk
7.8 g(α05モル)のヨードエタンを加え、沸
点でさらに4時間加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒
を蒸発させる。残留物は冷却すると固化する油状物であ
る。
1077モル)のヨードエタンを100eeのアセトン
に溶解してなる溶液を沸点まで5時間加熱する。さらk
7.8 g(α05モル)のヨードエタンを加え、沸
点でさらに4時間加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒
を蒸発させる。残留物は冷却すると固化する油状物であ
る。
収量16.li!(7α2チ)、mp=118℃(分解
)。
)。
それ以上精製することなく次の反応に用いる。
工程B
1−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロビリジン−
3−カルボキサアルデヒド−0−メチルオキシム塩酸塩 C,H。
3−カルボキサアルデヒド−0−メチルオキシム塩酸塩 C,H。
1o、9((1034モル)の1−エチル−3−(メト
キシイミノメチル)ピリジンヨーシトを100eJl:
の無水メタノールに溶解してなる溶液に、温度を水浴で
20〜22℃に保ちながら、25g(an 66モル)
の水素化はう素ナトリウムを加える。添加が終ったまら
ば周囲温度で1時間かきまぜ続け、次いで溶媒を蒸発さ
せ残留物を2NHC1で溶解する。固体重炭酸す)IJ
ウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出を行う。
キシイミノメチル)ピリジンヨーシトを100eJl:
の無水メタノールに溶解してなる溶液に、温度を水浴で
20〜22℃に保ちながら、25g(an 66モル)
の水素化はう素ナトリウムを加える。添加が終ったまら
ば周囲温度で1時間かきまぜ続け、次いで溶媒を蒸発さ
せ残留物を2NHC1で溶解する。固体重炭酸す)IJ
ウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出を行う。
油状残留物をエチルエーテルで溶解し、活性炭でF遇す
る。F液にHCIガスを吹き込み、分離する塩酸塩を濾
過し、無水エタノールから再結晶する。
る。F液にHCIガスを吹き込み、分離する塩酸塩を濾
過し、無水エタノールから再結晶する。
収量15g(215%)、白色結晶性粉末、m p =
220℃(分解)。
220℃(分解)。
分析 : Cm Hts Ng O,HCl(M、W、
204.708)実測: (352−65H’18.
54 N9b15,42計算: 52.80
&37 1五68水、2NHC1,95@エタノー
ル、クロロホルムに可溶であり、2 N N a OH
、ベンゼン、エチルエーテル及びアセトンに不溶である
。
204.708)実測: (352−65H’18.
54 N9b15,42計算: 52.80
&37 1五68水、2NHC1,95@エタノー
ル、クロロホルムに可溶であり、2 N N a OH
、ベンゼン、エチルエーテル及びアセトンに不溶である
。
例8
1−プ田ピル−% 2.5.6−テトラヒドロピリジン
−2−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩
酸塩) CH,CH,CH。
−2−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩
酸塩) CH,CH,CH。
t5II((LOO85モル)のt 2.5.6−テト
ラヒドロビリジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メ
チルオキシム(製造1を参照)を150Cのジメチルホ
ルムアミドに溶解してなる溶液にt74g(α017モ
、PL/)のトリエチルアミンとto5g(α0085
モル)の1−プロムプロパンヲ加える。反応混合物を7
0℃で2時間加熱し、次いで冷却し、蒸発乾固する。残
留物を水及び固体重炭酸ナトリウムと一緒にし、次いで
酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒
を蒸発させる。残留物をシリカゲル(粒度αo4〜α0
63m)カラムでりpマドグラフィーし、アセトン−エ
チルエーテル混合物(1:1)で溶離する。溶離剤を蒸
発させると油状物が残るので、これをエーテルMCIで
処理する。塩酸塩が分離するので、これを無水エタノー
ルから再結晶する。
ラヒドロビリジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メ
チルオキシム(製造1を参照)を150Cのジメチルホ
ルムアミドに溶解してなる溶液にt74g(α017モ
、PL/)のトリエチルアミンとto5g(α0085
モル)の1−プロムプロパンヲ加える。反応混合物を7
0℃で2時間加熱し、次いで冷却し、蒸発乾固する。残
留物を水及び固体重炭酸ナトリウムと一緒にし、次いで
酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒
を蒸発させる。残留物をシリカゲル(粒度αo4〜α0
63m)カラムでりpマドグラフィーし、アセトン−エ
チルエーテル混合物(1:1)で溶離する。溶離剤を蒸
発させると油状物が残るので、これをエーテルMCIで
処理する。塩酸塩が分離するので、これを無水エタノー
ルから再結晶する。
収量o、911(4a4%)、白色結晶性粉末、m p
= 220℃(分解)。
= 220℃(分解)。
分析 :C1゜Hls N* O、HC1実測: 0%
5a04 H%&91 N%12.74計算:
5491 &75 12.81例9 1−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩酸
塩) C,H・ 11g(10062モル)の1246−チトラヒド党ピ
リジンー3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシ
ム塩酸塩(製造1を参照)を15ωの無水ジメチルホル
ムアミドに溶解して−なる混合物に126,17(α0
124モル)のトリエチルアミンと185g(α006
2モル)の1−プ四ムブタンを加え、周囲温度で2時間
かきまぜる。
5a04 H%&91 N%12.74計算:
5491 &75 12.81例9 1−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩酸
塩) C,H・ 11g(10062モル)の1246−チトラヒド党ピ
リジンー3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシ
ム塩酸塩(製造1を参照)を15ωの無水ジメチルホル
ムアミドに溶解して−なる混合物に126,17(α0
124モル)のトリエチルアミンと185g(α006
2モル)の1−プ四ムブタンを加え、周囲温度で2時間
かきまぜる。
蒸発乾固させた後、残留物を水及び無水炭酸カリウムと
一緒にし、次いで酢酸エチルで抽出する。
一緒にし、次いで酢酸エチルで抽出する。
有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を
シリカゲルカラムでクロマトグラフィーし、クロロホル
ムとエタノールとの混合物(7:3)で溶離する。溶離
剤を蒸発させ、残留物を無水エーテルの乾燥HCIと一
緒にし、塩酸塩を炉遇し、無水エタノール−無水エチル
エーテルから再結晶する。収f1α85J(59%)、
白色結晶性粉末であって、m p = 186℃(分解
)。(コフラー測定器では175℃において結晶形に変
化が諺められ、溶融は195℃で起る。) 分析 ’ C1l Hl。N、0.HC1実測: 0%
56.61 H%&93 Nチ1t92計算:
5476 9.0? 12.04例10 1−アリル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩酸
塩) CM、CH=CH。
シリカゲルカラムでクロマトグラフィーし、クロロホル
ムとエタノールとの混合物(7:3)で溶離する。溶離
剤を蒸発させ、残留物を無水エーテルの乾燥HCIと一
緒にし、塩酸塩を炉遇し、無水エタノール−無水エチル
エーテルから再結晶する。収f1α85J(59%)、
白色結晶性粉末であって、m p = 186℃(分解
)。(コフラー測定器では175℃において結晶形に変
化が諺められ、溶融は195℃で起る。) 分析 ’ C1l Hl。N、0.HC1実測: 0%
56.61 H%&93 Nチ1t92計算:
5476 9.0? 12.04例10 1−アリル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩酸
塩) CM、CH=CH。
t2g(10068モル)の1.2.5.6−テトラヒ
ドロビリジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチル
オキシム(製造1を参照)を15eCの無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解してなるM&にtssg(10115
6モル)のトリエチルアミンと1825,9(1068
モル)の前だに蒸留した臭化アリルを加える。反応混合
物を周囲温度で2時間かきまぜ、次いで蒸発乾固する。
ドロビリジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチル
オキシム(製造1を参照)を15eCの無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解してなるM&にtssg(10115
6モル)のトリエチルアミンと1825,9(1068
モル)の前だに蒸留した臭化アリルを加える。反応混合
物を周囲温度で2時間かきまぜ、次いで蒸発乾固する。
残留物を水及び炭酸カリウムと一緒にし、次いで酢酸エ
チルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発
させる。残留物を無水エーテルに溶解し、活性炭で濾過
し、I(CIガスで処理する。分離する塩酸塩を濾過し
、無水エタノールから再結晶する。
チルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発
させる。残留物を無水エーテルに溶解し、活性炭で濾過
し、I(CIガスで処理する。分離する塩酸塩を濾過し
、無水エタノールから再結晶する。
収量t2II(et4s)、白色結晶性粉末であってm
p=220℃(分解)。分析用試料を無水エタノールよ
り再結晶する。mp=221℃(分解)。
p=220℃(分解)。分析用試料を無水エタノールよ
り再結晶する。mp=221℃(分解)。
分析 ” C1@ El@ N* 0−HCI (M、
W、 19α681)実測:(155,02H%7.7
2 N%12.74計算: 55.42 7.
91 12.93例11 1−ペンチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩
酸塩) tsg(n、oossモル)のt 2.5.6−テトラ
ヒドロピリジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチ
ルオキシム塩酸塩(製造1を参照)を20起のジメチル
ホルムアミドに溶解してなる混合物に172p(0,0
17モル)のトリエチルアミンと128g(10085
モ/I/)の1−ブロムペンタンを加え、全体を周囲温
度で3時間かきまぜる。
W、 19α681)実測:(155,02H%7.7
2 N%12.74計算: 55.42 7.
91 12.93例11 1−ペンチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩
酸塩) tsg(n、oossモル)のt 2.5.6−テトラ
ヒドロピリジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチ
ルオキシム塩酸塩(製造1を参照)を20起のジメチル
ホルムアミドに溶解してなる混合物に172p(0,0
17モル)のトリエチルアミンと128g(10085
モ/I/)の1−ブロムペンタンを加え、全体を周囲温
度で3時間かきまぜる。
溶媒を蒸発乾固し、残留物を少量の水で溶解し、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発
させる。残留物を無水エチルエーテルで溶解し、溶液を
ガス状MCIで処理する。分離する塩酸塩を無水エタノ
ールと無水エチルエーテルとの混合物より再結晶する。
チルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発
させる。残留物を無水エチルエーテルで溶解し、溶液を
ガス状MCIで処理する。分離する塩酸塩を無水エタノ
ールと無水エチルエーテルとの混合物より再結晶する。
収fikt11I(5z4チ)、白色結晶性粉末であっ
て、m p = 185℃(分解)。同一溶媒混合物で
さらに結晶化した後でもmpは変らない。コツ2−測定
器では結晶形の変化が140℃で認められ、191℃で
完全に溶融する。
て、m p = 185℃(分解)。同一溶媒混合物で
さらに結晶化した後でもmpは変らない。コツ2−測定
器では結晶形の変化が140℃で認められ、191℃で
完全に溶融する。
分析 :C□H**Nt O−HCI(M、W、 19
CL681 )実測:0%5&27 Hチθ48
N%1ti9計算: 51L40 9.59
1t35水及び2NHC1に可溶であり、そして2NN
aOHに不溶である。
CL681 )実測:0%5&27 Hチθ48
N%1ti9計算: 51L40 9.59
1t35水及び2NHC1に可溶であり、そして2NN
aOHに不溶である。
例12
1−メチル−1,2,5,6−テト2ヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−〇−プロパルギルオキシム
(塩酸塩) CH。
3−カルボキサアルデヒド−〇−プロパルギルオキシム
(塩酸塩) CH。
184gの1−メチル−1,2,5,6−テト2ヒドロ
ピリジン−3−カルボキサアルデヒド塩酸塩を15cc
の水に溶解してなる溶液に1231(Q、00114モ
ル)ノ0−7’ロバルギルヒドロキシ/I/ 7ミン塩
駿塩(HC=CCH,ONH,、HCl;米国特許第&
598,180号に記載)を加え、周囲温度で1時間か
きまぜる。反応混合物を蒸城乾固さぞ、残留物を無水エ
タノールから結晶化する。
ピリジン−3−カルボキサアルデヒド塩酸塩を15cc
の水に溶解してなる溶液に1231(Q、00114モ
ル)ノ0−7’ロバルギルヒドロキシ/I/ 7ミン塩
駿塩(HC=CCH,ONH,、HCl;米国特許第&
598,180号に記載)を加え、周囲温度で1時間か
きまぜる。反応混合物を蒸城乾固さぞ、残留物を無水エ
タノールから結晶化する。
収量2.2g(約90チ)。白色結晶性粉末であって、
mp=157℃(分解)。
mp=157℃(分解)。
A、I丘 ! (”、−W、1J−n−TT(’
1 rM−W−19nAQ 1 )実測:Cチ5&8
1 Hチ&95 Nチ1工11計算: 5&94
7.04 1五〇5水、2NHC1及び2NNa
OHに可溶である。
1 rM−W−19nAQ 1 )実測:Cチ5&8
1 Hチ&95 Nチ1工11計算: 5&94
7.04 1五〇5水、2NHC1及び2NNa
OHに可溶である。
例15
1−ベンジル−L 2.5.6−テトラヒドロピリジン
−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム 工程A 1−ベンジル−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチル
オキシムピリジニウムプロミド 229の3−プルドキシムビリジンー〇−メチルエーテ
/I/(J、 Het、 Chem、 1979、p。
−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム 工程A 1−ベンジル−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチル
オキシムピリジニウムプロミド 229の3−プルドキシムビリジンー〇−メチルエーテ
/I/(J、 Het、 Chem、 1979、p。
1459)を無水エタノールに溶解し、4α2gの臭化
ベンジルを加え、全体を12時間加熱還流する。溶媒を
減圧下に除去し、残留物をエタノールと無水エーテルと
の混合物で溶解し、濾過した後395Iの所期化合物を
匈だ。mp=105〜106℃。
ベンジルを加え、全体を12時間加熱還流する。溶媒を
減圧下に除去し、残留物をエタノールと無水エーテルと
の混合物で溶解し、濾過した後395Iの所期化合物を
匈だ。mp=105〜106℃。
工程B
1−ベンジに−12,5,6−テトラヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩酸
塩) 30!1の上で得た生成物を2500eの無水メタノー
ルに溶解し、5〜10℃に冷却し、温度を5〜10℃に
保ちながら48.9の水素化はう素ナトリウムを少量づ
つ加える。混合物を周囲温度で2時間かきまぜ、次いで
溶媒を40℃で減圧下に除去する。残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、酢酸エチルとトルエンとの混合物
(6−4)で溶離し、13gの塩基形の生成物を得た。
3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム(塩酸
塩) 30!1の上で得た生成物を2500eの無水メタノー
ルに溶解し、5〜10℃に冷却し、温度を5〜10℃に
保ちながら48.9の水素化はう素ナトリウムを少量づ
つ加える。混合物を周囲温度で2時間かきまぜ、次いで
溶媒を40℃で減圧下に除去する。残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、酢酸エチルとトルエンとの混合物
(6−4)で溶離し、13gの塩基形の生成物を得た。
bp=230°C/α05mHge これを塩酸塩に
転化した。95%エタノールから再結晶した後のmp=
261℃(分解)。
転化した。95%エタノールから再結晶した後のmp=
261℃(分解)。
分析 ” Cr1H1sNtO−I(CI (M、W、
266775)計算: C%6105 Hチア、1
8 N’Ji(L50実測: 62−88 7
.51 1α24例14 1−シクロプロピルメチル−1,2,5,6−テト2ヒ
ドロピリジン−3−カルボキサブルデヒドーO−メチル
オキシム(塩酸塩) (L9,9のクロルメチルシクロプロパンを2.8gの
1.2.5.6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキ
サアルデヒド−〇−メチルオキシムに加え、3時間加熱
した後、145gのクロルメチルシフ鴛プ賞パンを加え
、温度を80℃に6時間保つ。次いで混合物を冷却し、
無水エチルエーテルで希釈し、濾過する。F液をシリカ
でクロマトグラフィーし、酢酸エチルで溶離する。溶媒
を除去した後、130℃でI:L1鵡Hg で蒸留す
る14gの油状物を得、次いでガス状塩酸を無水エチル
エーテルに吹き込んだもので酸性化し、エタノールとエ
チルエーテルとの混合物より結晶化する。mp==23
3℃(分解)。
266775)計算: C%6105 Hチア、1
8 N’Ji(L50実測: 62−88 7
.51 1α24例14 1−シクロプロピルメチル−1,2,5,6−テト2ヒ
ドロピリジン−3−カルボキサブルデヒドーO−メチル
オキシム(塩酸塩) (L9,9のクロルメチルシクロプロパンを2.8gの
1.2.5.6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキ
サアルデヒド−〇−メチルオキシムに加え、3時間加熱
した後、145gのクロルメチルシフ鴛プ賞パンを加え
、温度を80℃に6時間保つ。次いで混合物を冷却し、
無水エチルエーテルで希釈し、濾過する。F液をシリカ
でクロマトグラフィーし、酢酸エチルで溶離する。溶媒
を除去した後、130℃でI:L1鵡Hg で蒸留す
る14gの油状物を得、次いでガス状塩酸を無水エチル
エーテルに吹き込んだもので酸性化し、エタノールとエ
チルエーテルとの混合物より結晶化する。mp==23
3℃(分解)。
分析 ” C1tHtsN*O−HCI(M、W、25
QL745)計算:Cチ5125 HL810 N
L12.14実測: 57.05 N17
1196製造1 出発物質として用いたt2.5.6−テトラヒドロビリ
ジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム
の製造 工程A:1−α−クロルエトキシカルボニル−12、5
,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサアルデヒ
ド−〇−メチルオキシム 1五2gの1−ベンジル−1λ翫6−テトラとドロピリ
ジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム
を120ccの無水t2−ジク認ルエタンに溶解してな
る溶液を0℃に冷却し、1t7Iのクロルぎ酸α−クロ
ルエチルを加え、全体を2時間加熱還流する。冷却した
後、不溶物を炉遇し、F液を蒸発乾固し、残留物を無水
エーテルで溶解し、希釈し、濾過する。ν液を蒸発させ
、198Iの生成物を得、これは直ちに次の反応に用い
る。
QL745)計算:Cチ5125 HL810 N
L12.14実測: 57.05 N17
1196製造1 出発物質として用いたt2.5.6−テトラヒドロビリ
ジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム
の製造 工程A:1−α−クロルエトキシカルボニル−12、5
,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサアルデヒ
ド−〇−メチルオキシム 1五2gの1−ベンジル−1λ翫6−テトラとドロピリ
ジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム
を120ccの無水t2−ジク認ルエタンに溶解してな
る溶液を0℃に冷却し、1t7Iのクロルぎ酸α−クロ
ルエチルを加え、全体を2時間加熱還流する。冷却した
後、不溶物を炉遇し、F液を蒸発乾固し、残留物を無水
エーテルで溶解し、希釈し、濾過する。ν液を蒸発させ
、198Iの生成物を得、これは直ちに次の反応に用い
る。
工程B:12.5.6−チトラヒドロピリジンー3−カ
ルボキサアルデヒドー〇−メチルオキシム19pの上で
得た生成物を100eeの無水メタノールに溶解し、5
0℃に1時間加熱する。溶媒を蒸発乾固し、残留物を無
水エチルエーテルで溶解し、かきまぜ、濾過し、&4p
の所期化合物を得た。
ルボキサアルデヒドー〇−メチルオキシム19pの上で
得た生成物を100eeの無水メタノールに溶解し、5
0℃に1時間加熱する。溶媒を蒸発乾固し、残留物を無
水エチルエーテルで溶解し、かきまぜ、濾過し、&4p
の所期化合物を得た。
例15
tl−ジメチルエトキシカルボニルメチル−12゜翫6
−チトラヒドロビリジンー3−カルボキサアルデヒド−
〇−メチルオキシム塩酸塩 4、59の12.翫6−チトラヒドロビリジンー3−カ
ルボキサアルデヒドー〇−メチルオキシム(例14にお
けるように製造)を30CCの無水ベンゼンに溶解する
。&25.9のトリエチルアミンを加え、次いでtsg
のブロム酢酸t−ブチルをゆっくりと加える。30分反
応させた後、生じた塩化トリエチルアミンを炉遇し、ベ
ンゼンを蒸発させ、残留物を130℃でlmHgで蒸留
し、6Iの油状生成物を得た。無水エチルエーテル中で
ガス状塩酸により塩酸塩を作り、これをエタノールと無
水エーテルとの混合物より再結晶する。
−チトラヒドロビリジンー3−カルボキサアルデヒド−
〇−メチルオキシム塩酸塩 4、59の12.翫6−チトラヒドロビリジンー3−カ
ルボキサアルデヒドー〇−メチルオキシム(例14にお
けるように製造)を30CCの無水ベンゼンに溶解する
。&25.9のトリエチルアミンを加え、次いでtsg
のブロム酢酸t−ブチルをゆっくりと加える。30分反
応させた後、生じた塩化トリエチルアミンを炉遇し、ベ
ンゼンを蒸発させ、残留物を130℃でlmHgで蒸留
し、6Iの油状生成物を得た。無水エチルエーテル中で
ガス状塩酸により塩酸塩を作り、これをエタノールと無
水エーテルとの混合物より再結晶する。
mp”182℃(分解)。
分析 ’ Cs5H**N*Os −HCl (M、
W、 29α797)計算: CSS五69 HI3
.97 N13.63実測: 5187 8.
03 9.81例16 1−カルボキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メトキシイ
ミノ塩酸塩 3Iの1−(zl−ジメチルエトキシカルボエルメチル
)−L2.s、s−テトラヒドロピリジン−3−カルボ
キサアルデヒド−〇−メチルオキシムを50Ceの無水
トルエンに溶解し、2.27gのp−トルエンスルホン
酸を加え、全体を1時間加熱還流する。蒸発乾固させた
後、残留物を12−ジクロルエタンで溶解し、ガス状塩
酸で塩形成し、無水エチルエーテルで沈殿させる。F遇
し、エタノールから再結晶した後、t89の所期化合物
を得た。m p = 215 ”C(分解)。
W、 29α797)計算: CSS五69 HI3
.97 N13.63実測: 5187 8.
03 9.81例16 1−カルボキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メトキシイ
ミノ塩酸塩 3Iの1−(zl−ジメチルエトキシカルボエルメチル
)−L2.s、s−テトラヒドロピリジン−3−カルボ
キサアルデヒド−〇−メチルオキシムを50Ceの無水
トルエンに溶解し、2.27gのp−トルエンスルホン
酸を加え、全体を1時間加熱還流する。蒸発乾固させた
後、残留物を12−ジクロルエタンで溶解し、ガス状塩
酸で塩形成し、無水エチルエーテルで沈殿させる。F遇
し、エタノールから再結晶した後、t89の所期化合物
を得た。m p = 215 ”C(分解)。
分析 ’ Co HI3 N* Os −HCl (M
、W、 2!S4.692)計算;6%4406 H
チロ、、44 Nチ1t94実測: 4!L9
2 &27 1t91例17 1−(2−ブテニル)−i、2翫6−テトラヒドロピリ
ジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム
塩酸塩 例15におけるようにして、臭化クロチルを用いジメチ
ルホルムアミド中で、周囲温度でかきまぜながら実施す
る。乾燥残留物を少量の水で溶解し、酢酸エチルで抽出
する。得られた塩酸塩は215℃の融点(分解)を有す
る。
、W、 2!S4.692)計算;6%4406 H
チロ、、44 Nチ1t94実測: 4!L9
2 &27 1t91例17 1−(2−ブテニル)−i、2翫6−テトラヒドロピリ
ジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム
塩酸塩 例15におけるようにして、臭化クロチルを用いジメチ
ルホルムアミド中で、周囲温度でかきまぜながら実施す
る。乾燥残留物を少量の水で溶解し、酢酸エチルで抽出
する。得られた塩酸塩は215℃の融点(分解)を有す
る。
分析 ” CIIHIIN!O−He l (M、 W
、 23α745)計算:0%57.26H%7.86
N%IZ14実測: 57.02 &O4
12,07例18 1−(2−プロピル)−12,s、s−テトラヒドロピ
リジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシ
ム塩酸塩 五211の1.2.5.6−テトラヒドロビリジン−3
−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシムを141
.9の2−ブロムプロパンとともに1時間加熱還流する
。10%炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発乾固させる。残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、メタノールとクロロホ
ルムとの混合物(2−8)で溶離する。110℃で10
8龍Hgで蒸留する12gの油状物を得、次いでエーテ
ル中でガス状塩酸により酸性化する。インプロピルアル
°コールーエチルエーテル混合物より再結晶した後、m
p = 210℃(分解)の塩漬塩を得た。
、 23α745)計算:0%57.26H%7.86
N%IZ14実測: 57.02 &O4
12,07例18 1−(2−プロピル)−12,s、s−テトラヒドロピ
リジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシ
ム塩酸塩 五211の1.2.5.6−テトラヒドロビリジン−3
−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシムを141
.9の2−ブロムプロパンとともに1時間加熱還流する
。10%炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発乾固させる。残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、メタノールとクロロホ
ルムとの混合物(2−8)で溶離する。110℃で10
8龍Hgで蒸留する12gの油状物を得、次いでエーテ
ル中でガス状塩酸により酸性化する。インプロピルアル
°コールーエチルエーテル混合物より再結晶した後、m
p = 210℃(分解)の塩漬塩を得た。
分析 ” C5oHtsNtO,)ICI(M、W、
218.728)計算 −0%54.91 )1%
8.76 N %12.81実測: 54.6
8 B、72 12.71例19 1−(2−プロピニル)−先2.5.6−チトラヒドロ
ピリジンー3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキ
シム塩酸塩 臭化プロピニルを用いて例17におけるように実施し、
所期の塩酸塩を得た。m p = 229℃(分解)。
218.728)計算 −0%54.91 )1%
8.76 N %12.81実測: 54.6
8 B、72 12.71例19 1−(2−プロピニル)−先2.5.6−チトラヒドロ
ピリジンー3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキ
シム塩酸塩 臭化プロピニルを用いて例17におけるように実施し、
所期の塩酸塩を得た。m p = 229℃(分解)。
分析 :C1゜Hs4NtO−EC1(M−W−214
,696)計算:Cチ55.94H%7.04Nチ1五
〇5実測: 5402 7.07 12.8B
例20 1−シクロペンチル−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシ
ム塩酸塩 臭化シクロペンチルを用いるとともに60℃で8時間加
熱して、例1Bにおけるように実施し、所期の化合物を
得た。mp=215℃。
,696)計算:Cチ55.94H%7.04Nチ1五
〇5実測: 5402 7.07 12.8B
例20 1−シクロペンチル−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−3−カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシ
ム塩酸塩 臭化シクロペンチルを用いるとともに60℃で8時間加
熱して、例1Bにおけるように実施し、所期の化合物を
得た。mp=215℃。
分析 : CI!H!・NtO,HCl:244.76
6計算! (1:%5B、89 Hチ&65 Nチ1
t45実測: 5&62 &49 1t38
例21 1、2.5.6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキ
サフルデヒドー〇−グロパルギルオキシム塩酸塩t47
.pの’i、 2.5.6−テトラヒドロピリジン−3
−カルボキサアルデヒド塩酸塩(Chem、 Bar。
6計算! (1:%5B、89 Hチ&65 Nチ1
t45実測: 5&62 &49 1t38
例21 1、2.5.6−テトラヒドロビリジン−3−カルボキ
サフルデヒドー〇−グロパルギルオキシム塩酸塩t47
.pの’i、 2.5.6−テトラヒドロピリジン−3
−カルボキサアルデヒド塩酸塩(Chem、 Bar。
40.4685、i 907)とt07gの0−プロパ
ルギルヒドロキシルアミン塩酸塩(米国特許第439&
180号)より出発して例12におけるように実施する
。12,9の所期化合物を得た。
ルギルヒドロキシルアミン塩酸塩(米国特許第439&
180号)より出発して例12におけるように実施する
。12,9の所期化合物を得た。
m p = 202℃。
分析 ” Co Hu N* O,HCl (M、 W
、 20α676)計算=C%5五87 Hチ45
Nチ1t12実測: 5!、64 6.55
1五96例22 1−メチル−12,5,6−テトラヒドロピリジン−3
−カルボキサアルデヒド−〇−アリルオキシム塩酸塩 15gのナトリウムを20ccの無水エタノールに溶解
してなる溶液に2.79のN−メチル−12゜翫6−チ
トラヒドロビリジンー3−アルドキシム(J、 Pha
rm、 5cien ces 56 (9)、119
0.1967)を加え、次いでt67ccの臭化アリル
なゆっくりと加える。混合物を3時間加熱還流し、次い
で60ccの水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機
相を塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物をシリカで
クロマトグラフィーし、酢酸エチルとメタノールとの混
合物(95−5)で溶離する。125〜130℃で5x
*Hzで蒸留する1gの油状物を得た。この油状物を無
水エーテルに溶解し、ガス状塩醗で塩形成する。得られ
た塩酸塩をメタノールとエチルエーテルとの混合物より
再“結晶する。mp=168〜1゛69℃(分解)。
、 20α676)計算=C%5五87 Hチ45
Nチ1t12実測: 5!、64 6.55
1五96例22 1−メチル−12,5,6−テトラヒドロピリジン−3
−カルボキサアルデヒド−〇−アリルオキシム塩酸塩 15gのナトリウムを20ccの無水エタノールに溶解
してなる溶液に2.79のN−メチル−12゜翫6−チ
トラヒドロビリジンー3−アルドキシム(J、 Pha
rm、 5cien ces 56 (9)、119
0.1967)を加え、次いでt67ccの臭化アリル
なゆっくりと加える。混合物を3時間加熱還流し、次い
で60ccの水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機
相を塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物をシリカで
クロマトグラフィーし、酢酸エチルとメタノールとの混
合物(95−5)で溶離する。125〜130℃で5x
*Hzで蒸留する1gの油状物を得た。この油状物を無
水エーテルに溶解し、ガス状塩醗で塩形成する。得られ
た塩酸塩をメタノールとエチルエーテルとの混合物より
再“結晶する。mp=168〜1゛69℃(分解)。
分析 : CHHtsNlo、HCl(M、W、 21
6.712)計算: 0%5a42 H%7.91
N%i’)−95実測: 5に、14 ’7
.82 1176例23 1−メチル−1l 5.6−テトラヒドロピリジン−3
−カルボキサアルデヒド−〇−ブテンー2−イルオキシ
ム塩酸塩 五secの臭化クロチルと五8gの1−メチル−L 2
.5.6−テトラヒドロピリジン−3−アルドキシムよ
り出発し、4時間加熱還流して、例22におけるように
実施する。160〜165℃で3mugで留出する17
8gの油状物を得た。次いで、m p = 164〜1
65℃(分解)の塩酸塩を製造した。
6.712)計算: 0%5a42 H%7.91
N%i’)−95実測: 5に、14 ’7
.82 1176例23 1−メチル−1l 5.6−テトラヒドロピリジン−3
−カルボキサアルデヒド−〇−ブテンー2−イルオキシ
ム塩酸塩 五secの臭化クロチルと五8gの1−メチル−L 2
.5.6−テトラヒドロピリジン−3−アルドキシムよ
り出発し、4時間加熱還流して、例22におけるように
実施する。160〜165℃で3mugで留出する17
8gの油状物を得た。次いで、m p = 164〜1
65℃(分解)の塩酸塩を製造した。
分析 :C□HsaNgO、HC1(M、 W、 25
α739)計算:Cts5z26 HI%&30 N
132.14実測: 5歳04 8.28 1t
99を急性毒性 16時間断食させた体重22〜24gの雄うツ)(CD
、チ゛ヤールズ・リバーズ種)を用いた。
α739)計算:Cts5z26 HI%&30 N
132.14実測: 5歳04 8.28 1t
99を急性毒性 16時間断食させた体重22〜24gの雄うツ)(CD
、チ゛ヤールズ・リバーズ種)を用いた。
被検化合物は100019.50011F、25011
F。
F。
12511P、6211F、31q及び1611F/麺
の薬量で経口投与した。処理後7日間の死亡率をチェッ
クした。下記のLDseが得られた。
の薬量で経口投与した。処理後7日間の死亡率をチェッ
クした。下記のLDseが得られた。
アレコリン HBr 600断頭によ
って殺したモルモットから回腸部分を切除した。単離し
た回腸を37℃に温度調節しか’)Os(95%)とC
01(5tiI)との混合物を曝気した10−のチロド
(T7rode )溶液を入れた浴中に吊した。レコー
ダに接続したインメリック・トランスジニーサを用いて
被検化合物の収縮効果を検出した。被検化合物は1×1
0 から+a 1×10 の間のスカラー濃度で添加した。
って殺したモルモットから回腸部分を切除した。単離し
た回腸を37℃に温度調節しか’)Os(95%)とC
01(5tiI)との混合物を曝気した10−のチロド
(T7rode )溶液を入れた浴中に吊した。レコー
ダに接続したインメリック・トランスジニーサを用いて
被検化合物の収縮効果を検出した。被検化合物は1×1
0 から+a 1×10 の間のスカラー濃度で添加した。
収縮活性を付与された被検化合物がアトロビン又はヘキ
サメトニウムと対比してその活性がムスカリン型か又は
ニコチン型であるかを証明した。
サメトニウムと対比してその活性がムスカリン型か又は
ニコチン型であるかを証明した。
また、被検化合物の潜在的拮抗(アンタゴニスト)活性
をアセチルコリンと対比して試験した。
をアセチルコリンと対比して試験した。
作動(アゴニスト)活性はpDm(最大効果の50%を
生ずる薬量の負対数)として表わした。
生ずる薬量の負対数)として表わした。
拮抗活性はEDIT(アセチルコリンにより誘発される
最大の応答の50チを抑止する薬量)として表わした。
最大の応答の50チを抑止する薬量)として表わした。
下記の結果が得られた。
2 <3 t8X10″″44
<5 tlxlo−”5
4.29 −6
五83 −7 <3 zo
xlo−’8 4.60
−9 <j 2.3X10−’
10 4.80 −11
<3 L6X10””12
6.52 −アレコリン
6.48 − 6時間断食させた体重25〜30!lの雄ラット(CD
1チヤールズ・IJ /<−ズ種)を用いた。被検化合
物は、メタノールで15%濃度で溶解して食道プローぺ
によって経口投与した。対照例に対してはビヒクル(2
0IIv/Kf)のみを与えた。
<5 tlxlo−”5
4.29 −6
五83 −7 <3 zo
xlo−’8 4.60
−9 <j 2.3X10−’
10 4.80 −11
<3 L6X10””12
6.52 −アレコリン
6.48 − 6時間断食させた体重25〜30!lの雄ラット(CD
1チヤールズ・IJ /<−ズ種)を用いた。被検化合
物は、メタノールで15%濃度で溶解して食道プローぺ
によって経口投与した。対照例に対してはビヒクル(2
0IIv/Kf)のみを与えた。
処理した後、底を吸取紙で覆ったかごに動物を別々に入
れ、処理してから30分、60分、120分及び180
分間観察した。毎回観察した後に吸収紙シートを変えた
。ランダル・パルスの方法(Arch、 Int、 P
harmadyn、 220.94.1976)に従
って、糞便のコンシスチンシーを下記の尺度に従って任
意に評価する。
れ、処理してから30分、60分、120分及び180
分間観察した。毎回観察した後に吸収紙シートを変えた
。ランダル・パルスの方法(Arch、 Int、 P
harmadyn、 220.94.1976)に従
って、糞便のコンシスチンシーを下記の尺度に従って任
意に評価する。
0:固形状コンシスチンシー
1;湿り気かにじんだ状態の又はそのような状態のない
中程度に軟かい糞便 2:湿り気がはっきりした環状になっている中程度に軟
かい糞便 3:湿り気が大きな環状になっている糞便4:湿り気が
非常に大きな環状になっているフンシスチンシー〇力い
糞便 各被検化合物について、ミラー・ティンターの方法(P
roc* Sac、 Exp* Biol、 Med、
57.261.1944)に従って、動物の50%に
下痢を生じさせる薬量を評価した。
中程度に軟かい糞便 2:湿り気がはっきりした環状になっている中程度に軟
かい糞便 3:湿り気が大きな環状になっている糞便4:湿り気が
非常に大きな環状になっているフンシスチンシー〇力い
糞便 各被検化合物について、ミラー・ティンターの方法(P
roc* Sac、 Exp* Biol、 Med、
57.261.1944)に従って、動物の50%に
下痢を生じさせる薬量を評価した。
1 α63
α158
t79
五510 t 212
5.5アレコリン H
Br 554体温低下活性 6時間断食させた体1i25〜30gの雄ラット(CD
、チャールズ・リバーズ)を用いた。体温は、直腸に約
t5c!IL挿入しかつ電気体温計に接続した熱電対に
より配置した。被検化合物は経口又は皮下投与し、そし
て体温の値を処理後0分、30分、60分、120分及
び180分の時点で測定した。
α158
t79
五510 t 212
5.5アレコリン H
Br 554体温低下活性 6時間断食させた体1i25〜30gの雄ラット(CD
、チャールズ・リバーズ)を用いた。体温は、直腸に約
t5c!IL挿入しかつ電気体温計に接続した熱電対に
より配置した。被検化合物は経口又は皮下投与し、そし
て体温の値を処理後0分、30分、60分、120分及
び180分の時点で測定した。
体温低下度は処理した動物及び対照側動物の間の差とし
て評価し、そして体温を1℃低下させるのに要する薬量
を決定した。
て評価し、そして体温を1℃低下させるのに要する薬量
を決定した。
1 α46 α14
5 (Ll 1 (Ll 24
4〇 − 7Q、97 t16 8 (L54 α839
α79 (L8510 α3
4 CLB612 2 r
l、637レコリン HBr 194
3次に、体温を1〜15℃低下させる同等の効力の薬
量を用いて被検化合物の持続作用を評価した。
4〇 − 7Q、97 t16 8 (L54 α839
α79 (L8510 α3
4 CLB612 2 r
l、637レコリン HBr 194
3次に、体温を1〜15℃低下させる同等の効力の薬
量を用いて被検化合物の持続作用を評価した。
得られた結果を以下に示す。
Claims (11)
- (1)次式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔ここで、Rは水素原子、8個までの炭素原子を含有す
る飽和又は不飽和の線状・分岐状又は環状のアルキル基
(これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい)を表わし、或るいはRは10個
までの炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、R′
は8個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の
線状若しくは分岐状のアルキル基、又は−COalk_
1若しくは−(CH_2)_2N(alk_2)_2基
(ここでalk_1及びalk_2は8個までの炭素原
子を含有するアルキル基を表わす)を表わす〕 の化合物及びそれらの酸付加塩。 - (2)Rが水素原子を表わす特許請求の範囲第1項記載
の式( I )の化合物及びそれらの酸付加塩。 - (3)Rが1〜4個の炭素原子を含有する飽和又は不飽
和のアルキル基を表わす特許請求の範囲第1項記載の式
( I )の化合物及びそれらの酸付加塩。 - (4)Rがメチル、エチル、プロピル又はアリル基を表
わす特許請求の範囲第3項記載の式( I )の化合物及
びそれらの酸付加塩。 - (5)R′がメチル基を表わす特許請求の範囲第1〜4
項のいずれかに記載の式( I )の化合物及びそれらの
酸付加塩。 - (6)化合物名が 1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−0−メチルオキシム、 1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−0−メチルオキシム、 1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキ
サアルデヒド−0−メチルオキシム、 1−プロピル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
−3−カルボキサアルデヒド−0−メチルオキシム、 1−アリル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
3−カルボキサアルデヒド−0−メチルオキシム、 である特許請求の範囲第1項記載の式( I )の化合物
及びそれらの塩類、特に塩酸塩。 - (7)特許請求の範囲第1〜5項のいずれかに記載の式
( I )の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸付加
塩よりなる薬剤。 - (8)特許請求の範囲第6項記載の化合物及びそれらの
塩類よりなる特許請求の範囲第7項記載の薬剤。 - (9)活性成分として特許請求の範囲第7又は8項記載
の薬剤の少なくとも1種を含有する製薬組成物。 - (10)特許請求の範囲第1項記載の式( I )の化合
物を製造する方法において、次式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (ここでRは特許請求の範囲第1項記載の意味と同じ意
味を有する) の化合物又はその塩の一つに次式(III) NH_2OR′_1(III) (ここでR′_1は水素原子、又は8個までの炭素原子
を含有する飽和若しくは不飽和の線状若しくは分岐状の
アルキル基を表わす) の化合物又はその塩の一つを作用させて対応する次式(
I _A) ▲数式、化学式、表等があります▼( I _A) の化合物を得、この化合物を所望により塩形成するか、
又はR′_1が水素原子を表わすときは次式(IV) R′_2Hal(IV) 〔ここでR′_2は−COalk_1に、又は−(CH
_2)_2N−(alk_2)_2基(ここでalk_
1及びalk_2は前記の意味を有し、Halはハロゲ
ン原子を表わす)の化合物を作用させて対応する次式(
I _B)▲数式、化学式、表等があります▼( I _B
) の化合物を得、次いでR’_1が水素原子を表わさない
式( I _A)の化合物又は式( I _B)の化合物にR
が水素原子を表わす場合には所望により次式(IV)R_
1Hal(IV) 〔ここでHalはハロゲン原子を表わし、R_1は8個
までの炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐
状又は環状のアルキル基(これはエステル化されたカル
ボキシル基で置換されていてもよい)を表わし、或るい
はR_1は10個までの炭素原子を含有するアラルキル
基を表わす〕 の化合物を作用させて次式( I _C) ▲数式、化学式、表等があります▼( I _C) (ここでR_1及びR′は上で示した意味を有する)の
化合物を得、この化合物を必要ならば塩形成し、又はR
_1がエステル化されたカルボキシル基を表わす場合に
は式( I _C)の化合物に加水分解剤を作用させて遊
離のカルボキシル基を有する対応化合物を得、この化合
物を必要ならば塩形成することを特徴とする式( I )
の化合物の製造法。 - (11)式( I )の化合物を製造する方法であつて、
次式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (ここでR′は既に示した意味を有する) の化合物に前記したような式(VI)の化合物を作用させ
て次式(VII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) の化合物を得、この化合物に水素化剤を作用させて対応
する次式(I_C) ▲数式、化学式、表等があります▼(I_C) (ここでR_1及びR′は上で示した意味を有する)の
化合物を得、所望ならばこの化合物を塩形成し、又はこ
の化合物にR_1がエステル化されたカルボキシル基で
置換されたアルキル基を表わす場合には加水分解剤を作
用させて遊離のカルボキシル基を有する対応化合物を得
、所望ならばこの化合物を塩形成することを特徴とする
式( I )の化合物の製造法。
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