BG61120B2 - Производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид оксим,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги състави - Google Patents

Производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид оксим,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги състави Download PDF

Info

Publication number
BG61120B2
BG61120B2 BG98527A BG9852794A BG61120B2 BG 61120 B2 BG61120 B2 BG 61120B2 BG 98527 A BG98527 A BG 98527A BG 9852794 A BG9852794 A BG 9852794A BG 61120 B2 BG61120 B2 BG 61120B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
radical
compound
tetrahydropyridine
carboxaldehyde
Prior art date
Application number
BG98527A
Other languages
English (en)
Inventor
Giulio Galliani
Fernando Barzaghi
Alina Butti
Carla Bonetti
Emilio Toja
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT19565/86A external-priority patent/IT1191667B/it
Priority claimed from IT21157/86A external-priority patent/IT1196510B/it
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of BG61120B2 publication Critical patent/BG61120B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията се прилагат в медицината и са с централна холиномиметическа активност многократно по-висока от тази на ареколина и увеличена продължителност на ефекта. Те имат обща формула, в която r представлява водороден атом, линеен, разклонен или цикличен алкилов радикал-наситен или ненаситен, съдържащ до 8 въглеродни атома, евентуално заместен слинеен или разклонен метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонилов радикал, линеен или разклонен бутоксикарбонилов радикал, или r означава алкилов радикал, съдържащ до 10 въглеродни атома, и r'е линеен или разклонен, наситен или ненаситен алкилов радикал, съдържащ до 8 въглеродни атома, -соаlс1, или -/сн2/2n /аlс2/2, аlс1 и аlс2, представляващи алкилов радикал, съдържащ до 8 въглеродни атома. Изобретението се отнася също и до техните присъединителни с киселини соли.

Description

Изобретението се отнася до нови производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-карбоксалдехид оксим, метод за получаването им, приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги състави.
Известни са производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид оксим като 1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-карбоксалдехид оксим /Chem.Ber. 40, 4685, 1907/ или още 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-карбоксалдехид оксим /Chem. Вег. 38, 4161, 1905/ т.е. от съединенията, отговарящи на общата формула
Някои от тези продукти са фармакологични изследвани /cf.Journal of Pharmaceutical Sciences, 1190, V. 56, 1967/, но интересът към тях е слаб, тъй като те са с много ниска активност в сравнение с ареколина.
Известно е, че някои продукти с близка химическа структура имат твърде интересни фармакологични свойства, превъзхождащи тези на ареколина, както показват резултатите от фармакологичните тестове, описани по-долу.
Изобретението има за цел съединенията с формула /I/
---CH=NOR' ^ЬГ . ,
I /IZ
R в която R представлява водороден атом, линеен, разклонен или цикличен алкил радикал, наситен или ненаситен, съдържащ до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с линеен или разклонен метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил радикал или линеен или разклонен бутоксикарбонил радикал.
R представлява аралкил радикал, съдържащ до 10 въглеродни атома и R’ представлява линеен или разклонен, наситен или ненаситен алкил радикал съдържащ до 8 въглеродни атома, 5 радикала COalc, или радикала -/CH2/2N/alc2/2, alc) и alc2, представляващи алкил радикал, съдържащ до 8 въглеродни атома, както и техните присъединителни с киселини соли.
Между солите, образувани при взаимо10 действие с киселини, може да се посочат тези, образувани с минерални киселини като солна, бромоводородна, сярна или фосфорна киселина или с органични киселини като мравчена, оцетна, пропионова, бензоена, малеинова, фу15 марова, янтарна, винена, лимонена, оксалова, глиоксалинова, аспарагинова, алкансулфонови като метан или етан сулфонови, арилсулфонови като бензоена или паратолуолсулфонова киселина.
Когато R или R’ представляват линеен или разклонен наситен алкил радикал, предпочита се метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, вторичен-бутил, изобутил, п-пентил, n-хексил, третичен-бутил, третичен-пентил, неопентил или n-хексил радикал.
Когато R и R’ представляват ненаситен алкил радикал, предпочита се етиленов радикал, например, винилалил, 1,1-диметилалил, бут-2-енил радикал или ацетиленов радикал като етинил или пропинил радикал.
Когато R представлява цикличен алкил радикал, предпочита се циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклохексилметил радикал.
Когато R представлява аралкил радикал, предпочита се бензил или бензетил радикал.
А1С] и а1с2 представляват за предпочитане, метил, етил, η-пропил, изопропил, пбутил, вторичен-бутил или изобутил радикал. Изобретението се отнася по-специално до съединенията с формула /I/, в която R представлява водороден атом, както и солите им, образувани при взаимодействие с киселини.
Изобретението се отнася също по-специално до съединенията с формула /I/, в които R представлява наситен или ненаситен алкилрадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома и по-точно, метил, етил, пропил или алил радикал, както и техните соли с киселини.
Между предпочитаните съединения съгласно изобретението, може да се цитират съе20 диненията, в които R’ представлява метил радикал, както и техните присъединителни с киселини соли.
Изобретението се отнася най-вече до съединенията, чието получаване е посочено в детайли в експерименталната част. Между тези съединения може да се цитира като предпочитан обект на изобретението, съединенията, описани в примерите 1, 3, 7, 8 и 10.
Съединенията съгласно изобретението, притежават твърде интересни фармакологични свойства и по-точно холиномиметична активност при орално приложение, с голямо значение поради голямата продължителност на действие.
Известно е, че смущенията при производствено обучение и в паметта на възрастни хора са преди всичко свързани с дефицит в централната холинергична система, в частност при стари хора и при болестта на Алцхаймер.
Очевидно е, че продуктите имащи централно холинергично действие, могат да бъдат използвани при терапевтичното лечение на тези болести /Bartus. R.I. Science 217, 408, 1982/.
Доказано е, че ареколинът, инжектиран венозно, има положително действие върху пациенти с разстройство на паметта /Sitaram N. и др. Science 201, 274, 1978/ /Christie J.Е. и др. Brit.J.Psychiatry 138, 46, 1981/.
Ограничението в терапевтичната употреба на ареколина е свързано с факта, че този продукт има много слаба активност, когато се прилага орално и има кратка продължителност на действие.
Продуктите съгласно изобретението при орално приложение имат централна холиномиметична активност до 1500 пъти по-висока от тази на ареколина и по-голяма продължителност на действие.
Изобретението се отнася и до лекарствени средства, полезни по-точно при лечението на болестта на Алцхаймер или при старческо умопомрачаване и също при лечение на смущенията на паметта.
Изобретението има по-специално за цел като лекарствени средства съединенията от примерите 1,3,7,8 и 10.
Обикновената дозировка варира според заболяването, начина на лекуване и на приемане, тя може да бъде между 1 и 100 mg, например, между 1 и 15 mg дневно на един или повече приема за продукта от пример 3, при орално приложение.
Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи като активна база най-малко един продукт с формула /I/. Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да бъдат твърди или течни и се представят под фармацевтични форми обикновено използвани в хуманната медицина, например прости или дражефицирани хапчета, с желатинова обвивка, гранули, свещички, инжекционни препарати; те се приготвят по обикновените методи.
Активната или активните бази могат да бъдат включени в ексципиенти, обикновено използвани в тези фармацевтични състави, като талк, гума арабикум, лактоза, скорбяла, магнезиев стеарат какаово масло, водно или не съставни части за лекарства, мастни вещества от растителен или животински произход, парафинови производни, гликоли, различни мокрещи агенти, диспергатори или емулгатори, консерванти.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединенията с формула /I/, характеризиращ се с това, че се извършва реакция между съединение с формула /II/
I /II/
R или на една от неговите соли, в която R запазва предишното си значение, и съединение с формула /III/ nh2or; /III/ или на една от неговите соли, в която R’, представлява водороден атом или линеен или разклонен алкил радикал, наситен или ненаситен, съдържащ до 8 въглеродни атома, за да се получи съединение с формула /1А/
I OJ
R което в случай на нужда се превръща в сол или в случая, където R’( представлява водороден атом се подлага на въздействието на съединение с формула /IV/
R’2Hal /IV/
R’2 представлява COalc, радикал или
-/CH2/2N-/alc2/2, ale, и alc2, както са определени преди това и Hal представлява халогенен атом, за да се получи съединение с формула /1в/, отговаряща на структурата на предишния метод, характеризиращ се с това, че се подлага съединението с формула /V/
в която R’ запазва същото значение, както е описано по-горе на въздействието на съединение с формула /VI/, както е определено по-горе, за да се получи съединението с формула /VII/
R което в случай на нужда се превръща в сол, съединението с формула /1А/ в което R\ не представлява водороден атом или съединението с формула /1в/ се подлагат в случай на нужда, в случая, където R представлява водороден атом, на въздействието на съединение с формула /VI/
R,Hal /VI/ в която Hal представлява халогенен атом и R, представлява линеен разклонен или цикличен алкил радикал, наситен или ненаситен, съдържащ до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с естерифициран карбокси радикал или R, представлява аралкил радикал, съдържащ до 10 въглеродни атома, за да се получи съединение с формула /1с/
/1С/ в която R, и R’ имат означенията посочени преди това, което в случай на нужда се превръща в сол, или че се подлага, в случая, където R, представлява алкилрадикал заместен с естерифициран карбокси радикал, на въздействието на хидролизен реагент, за да се получи съединението, съдържащо свободен карбокси радикал, съединение, което в случай на нужда се превръща в сол.
При един предпочитан начин на осъществяване на метода съгласно изобретението
- съединенията с формули /II/ и /III/ се използват под форма на хлорхидрат;
- в съединенията R’2Hal и R(Hal, Hal представлява хлорен или бромен атом;
- хидролизният реагент е паратолуолеулфонова киселина.
Изобретението се отнася също до вариант
| /VII/
Θ
Rj НаГ което се подлага на въздействието на хидрират реагент, за да се получи съединението, съответствуващо на формулата
в която R] и R’ имат значенията, посочени преди това, което в случай на нужда се превръща в сол или се подлага, в случая където R представлява алкил радикал заместен с естерифициран карбокси радикал, на въздействието на хидролизен реагент, за да се получи съединение, съдържащо свободен карбокси радикал, съединение, което в случай на нужда се превръща в сол.
При един предпочитан начин за осъществяване, използваният хидриращ реагент е натриев хидроборид и хидролизният реагент е паратолуолеулфонова киселина.
Съединенията с формула /II/ са известни продукти, те могат да бъдат получени съгласно метода, описан в Chem. Вег. 40, 4685, 1907.
Продуктите с формула /1А/, в които R^ представлява водороден атом, са от известните продукти, които могат да бъдат получени съгласно метода описан в Chem.Вег. 40, 4712, 1907.
Съединенията с формула /V/ са също от познатите продукти, които могат да бъдат получени съгласно метода описан в J.Het.Chem. 1979, 1459.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. 1-метил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид-0-метилоксим хлорхидрат.
Прибавя се 1,42 g 1-метилхидроксиламин хлорхидрат в разтвор, съдържащ 2,74 g
1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид хлорхидрат в 10 cm3 вода и се разклаща 2 h при температура на околната среда. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в ацетон, филтрира се и продуктът се прекристализира в етанол. Получава се 1,75 g кристален продукт. F = 228°С /разлагане/
Анализ: CgH[4N20, НС1: 190,681
Изчислено: С% 50,39 Н% 7,93 №/о 14,69 Намерено: 50,57 7,94 14,56
Пример 2. 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид-0-етилоксим хлорхидрат.
Прибавя се 2,42 g 0-етил хидроксиламин в разтвор, съдържащ 4 g 1-метил 1,2,5,6тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид хлорхидрат /Chem.Ber. 40, 4712, 1907/ в 15 cm3 вода. Сместа се разклаща в продължение ва 1 h при температура на околната среда. Концентрира се до сухо и продуктът кристализира в етанол. Получава се 3,1 g от очаквания продукт.
F = 197°С /разлагане/
Анализ: C,H16N20, НС1: 204,708
Изчислено: С% 52,80 Н°/о 8,37 №/0 13,68 Намерено: 52,61 8,47 13,47
Пример 3. 1,2,5,6-тетрахидропиридин3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат.
Разтварят се 5 g 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид /Chem.Ber. 40, 4685, 1907/ в 30 cm3 вода, прибавят се 2,85 g 0-хидроксиламин хлорхидрат и се разклаща 1 h при температура на околната среда. Изпарява се до сухо, остатъкът кристализира в етанол и се получава 4,8 g от очаквания продукт. F = 2080С /разлагане/
Анализ: C,H12N20, НС1: 176,654
Изчислено: С% 47,59 Н% 7,42 N% 15,86 Намерено: 47,42 7,38 15,63
Пример 4. О-изопропил-И-метил 1,2,5,6тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид хлорхидрат.
Разтварят се 1,24 g 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид хлорхидрат в 10 cm3 вода, прибавят се 0,86 g 0-изопропил хидроксиламин хлорхидрат и се разклаща 1 h при температура на околната среда. Разтворителят се изпарява и остатъкът прекристализи ра в етанол. Получава се 1 g от очаквания продукт. F = 234°С /разлагане/.
Анализ: CioH„N2O, НС1: 218,735
Изчислено: С% 54,91 Н% 8,75 №/0 12,81 Намерено: 55,04 8,84 12,73
Пример 5. 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-ацетилоксим.
Разтварят се 2 g 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид оксим /Chem. Вег. 40, 4712, 1907/ в 20 cm3 тетрахидрофуран, прибавят се 1,44 g триетиламин и 1,12 g ацетилхлорид и се разклаща 1 h при температура на околната среда. Промива се реакционната среда с вода, след това - с воден разтвор на натриев бикарбонат, отделя се органичната фаза, суши се и се отстранява разтворителят. Остатъкът се дестилира под налягане от 0,05 mm живачен стълб и се оползотворява фракцията с точка на кипене между 170 и 175°С. Получава се 2,1 g от очаквания продукт.
Анализ C,H14N202, НС1: 182,227
Изчислено: С% 59,32 Н% 7,74 №/0 15,37 Намерено: 59,54 7,72 15,49
Пример 6. 3- [2-(1Ч,М-диметиламиноетоксиимино) метил] -1 -метил-1,2,5,6-тетрахидропиридин.
В разтвор на натриев етилат /получен от 0,66 g натрий в 40 cm3 етанол/ се прибавят 2 g 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид оксим /Chem.Ber. 40, 4712, 1907/ и 2,06 g бета-диметиламиноетил хлорид хлорхидрат. Нагрява се 2 h при температура на кипене, охлажда се и се отстранява разтворителят. Остатъкът се обработва с 2N сода и се екстрахира с етилацетат. Отделя се органичната фаза, суши се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се дестилира под налягане от 0,02 mm живачен стълб и се оползотворява фракцията с точка на кипене между 100 и 105°С. Получава се 2,3 g от очаквания продукт.
Анализ: ChH]2N30, НС1: 211,312
Изчислено: С% 62,52 Н% 10,01 №/0 19,88 Намерено: 62,21 9,84 19,84
Пример 7. 1-етил 1,2,5,6-тетрахидро 3карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат.
Етап А. 1-етил 3-(метоксииминометил) пиридин йодид
Загрява се в продължение на 5 h при температура на кипене разтвор, съдържащ 10,6 g 3-пиридин карбоксалдехид 0-метилоксим /J. Het.Chem. /1979/1459/ и 12 g йодоетан в 100 cm3 ацетон. Прибавя се отново 7,8 g йодоетан и на6 грявансто продължава още 4 h. Охлажда се реакционната среда, отстранява се разтворителят. Маслообразният остатък се втвърдява по време на охлаждането. Получава се 16 g от очаквания продукт. F = 118°С /разлагане/.
Етап Б. 1-етил 1,2,5,6-тетрахидро 3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат.
Прибавят се 2,5 g натриев борохидрид в разтвор, съдържащ 10 g 1-етил 3-(метоксииминометил) пиридин йодид в 100 cm3 метанол, поддържайки температурата на 20-22°С. Разклаща се в продължение на 1 h, отстранява се разтворителят, остатъкът се обработва с 2N солна киселина, алкализира се с натриев бикарбонат и се екстрахира с етил ацетат. Отделя се органичната фаза, суши се, отстранява се разтворителят. Маслообразният остатък се обработва с етер, филтрира се, насища се с газообразна солна киселина и полученият хлорхидрат се отделя чрез филтрация. След прекристализиране в етанол се получава 1,5 g от очаквания кристален продукт. F = 220°С /разлагане/.
Анализ: C,H|6N20, НС1: 204,708
Изчислено: С% 52,80 Н% 8,37 №/0 13,68 Намерено: 52,65 8,34 13,42
Пример 8. 1-пропил 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид 0-метилоксим
Прибавят се 1,74 g триетиламин и 1,05 g 1-бромопропан в разтвор, съдържащ 1,5 g 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид 0метилоксим хлорхидрат в 15 cm3 диметилформамид. Реакционната среда се нагрява при 70°С в продължение на 2 h, охлажда се, концентрира се до сухо, остатъкът се обработва с воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Отделя се органичната фаза, суши се и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разделя хроматографски върху силиций /елуант: Ацетон-етил ацетат 1-1/. След отстраняване на разтворителя, се получава масло, което се обработва с газообразна солна киселина в етилов етер. Полученият хлорхидрат се прекристализира в етанол и се получава 0,9 g от очаквания продукт. F - 220°С /разлагане/.
Анализ: C10H18N20, НС1
Изчислено: С% 54,91 Н% 8,75 №/0 12,81 Намерено: 55,04 8,91 12,74
Пример 9. 1-бутил 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат
Прибавя се 1,26 g триетиламин и 0,85 g
1-бромо бутан в смес, съдържаща 1,1 g 1,2,5,6тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат в 15 cm3 диметилформамид. Разклаща се 2 h при температура на околната среда, концентрира се до сухо, остатъкът се обработва е воден разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се отделя, суши се и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разделя хроматографски върху силиций, като извличането се извършва със смес хлороформ-етанол. След отстраняването на разтворителя, остатъкът се обработва с газообразна солна киселина в етилов етер, филтрира се и хлорхидратът се прекристализира в смес от етанол-етилов етер. Получава се 0,85 g от очаквания продукт. F = 186°С /разлагане/
Анализ: ChH2oN2O, HCI
Изчислено: С% 56,76 Н% 9,09 №/о 12,04 Намерено: 56,61 8,93 11,92
Пример 10. Палил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат.
Прибавя се 1,38 g триетиламин и 0,825 g алилбромид в разтвор, съдържащ 1,2 g 1,2,5,6тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат в 15 cm3 диметилформамид. Реакционната смес се разклаща в продължение на 2 h при температура на околната среда, концентрира се до сухо, остатъкът се обработва с воден разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с етил ацетат. Органичната фаза се отделя, суши се и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в етилов етер, филтрира се и се превръща в сол с газообразна солна киселина. Полученият хлорхидрат се прекристализира в етанол и се получава 1,2 g от очаквания продукт. F = 220°С /разлагане/.
Анализ: CloH16N2O, НС1: 190,681 Изчислено: С% 55,42 Н% 7,91 №/0 12,93 Намерено: 55,02 7,72 12,74
Пример 11. 1-пентил 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат.
Прибавят се 1,72 g триетиламин и 1,28 g 1-бромо пентан в смес, съдържаща 1,5 g 1,2,5,6,-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат в 20 cm3 диметилформамид. Реакцията се извършва в продължение на 3 h при температура на околната среда, концентрира се до сухо, остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира с етил ацетат.
Органичната фаза се отделя, суши се и разтворителят се отстранява. Остатъкът се обработва с етер, превръща се в сол с газообразна солна киселина, филтрира се и полученият хлорхидрат се прекристализира в смес от метанолетер. Получава се 1,1 g от очаквания продукт. F= 185°С /разлагане/
Анализ: C|2H22N20, НС1: 190,681
Изчислено: С% 58,40 Н% 9,39 N% 11,35 Намерено: 58,27 9,48 11,19
Пример 12. 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид О-пропаргилоксим хлорхидрат.
Прибавят се 1,23 g 0-пропаргил хидроксиламин хлорхидрат в разтвор, съдържащ 1,84 g 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид хлорхидрат в 15 cm3 вода. Разклаща се 1 h при температура на околната среда, концентрира се до сухо и остатъкът кристализира в етанол. Получава се 2,2 g от очаквания продукт. F = 157°С /разлагане/
Анализ: C1()H14N20, НС1: 190,681
Изчислено: С% 55,94 Н% 7,04 №/0 13,05 Намерено: 55,81 6,95 13,11
Пример 13. 1-бензил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат.
Етап А. 1-бензил 3-карбоксалдехид 0метилоксим пиридин бромид
Разтварят се 22 g 3-алдоксим пиридин 0-метилетер /J.Hel. Chem. 1979, стр. 1459/ в безводен етанол, прибавят се 40,2 g бензил бромид и се нагрява 12 h на обратен хладник. Разтворителят се отстранява под намалено налягане, остатъкът се обработва със смес от безводен етанол-етер, филтрира се и се получава
39,5 g от очаквания продукт. F = 103-106°С.
Етап Б. 1-бензил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат.
Разтварят се 30 g от получения по-горе продукт в 250 cm3 безводен метанол, охлажда се до 5-10°С и се прибавят 4,8 g натриев бромид на малки порции, поддържайки температурата до 5-10°С. Разклаща се 2 h при температура на околната среда, след това разтворителят се отстранява под намалено налягане до температура 40°С. Остатъкът се разделя хроматографски върху силиций, извлича се със смес етил ацетат-толуол /6-4/ и се получава 13 g, който се превръща /еЬ: 230°С при 0,05 mm живачен стълб/ в хлорхидрат. F = 261 °C /разлагане/, след кристализация в 95% етанол.
Анализ: C14HlgN20, НС1: 266,775
Изчислено: С% 63,03 Н% 7,18 N% 10,50 Намерено: 62,88 7,31 10,24
Пример 14. 1-циклопропан 1,2,5,6-тетрахидропиридин 3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат.
Прибавят се 0,9 g хлорметилциклопропан и 2,8 g 1,2,5,6-тетрахидро-З-карбоксалдехид 0-метилоксим и се нагрява до 80°С в продължение на 3 h, след това се прибавя 0,45 g хлорметилциклопропан и температурата се поддържа на 80°С в продължение на 6 h. Охлажда се, разтваря се в безводен етилов етер, филтрира се и филтратът се разделя хроматографски върху силиций, като се извлича с етилацетат. След отстраняването на разтворителя се получава 1,4 g масло, което се дестилира до 130°С под 0,1 mm живачен стълб. Подкислява се с газообразна солна киселина в безводен етилов етер и кристализира в смес етанол-етилов етер. F = 233°С /разлагане/
Анализ: ChH18N20, НС1: 230,745
Изчислено: С% 57,25 Н% 8,30 N% 12,14 Намерено: 57,03 8,17 11,96
Получаване на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим използуван като начален продукт в пример 14
Етап А. Ι-α-хлоретоксикарбонил 1,2,5,6тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0метилоксим.
Охлажда се до 0°С разтвор от 13,2 g 1бензил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-карбоксалдехид 0-метилоксим в 120 cm3 безводен 1,2дихлоретан, прибавят се 11,7 g α-хлоретил хлорформиат и се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 h. Охлажда се и неразтворимият остатък се филтрира. Изпарява се до сухо филтратът, остатъкът се обработва с безводен етер, разтваря се и се филтрира. Филтратът се изпарява и се получава 19,8 g от продукта, който се използва веднага за следващата реакция.
Етап Б. 1,2,5,6-тетрахидропиридин-Зкарбоксалдехид 0-метилоксим.
Разтварят се 19 g от получения по-горе продукт в 100 cm3 безводен метанол и се нагрява при 50°С в продължение на 1 h разтворителят се изпарява до сухо, остатъкът се поставя в безводен етилов етер, разклаща се, филтрира се и се получава 8,4 g от очаквания продукт.
Пример 15. 1,1-диметилетоксикарбонилмстил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-карбоксалдехид 0-метилоксим.
Разтварят се 4,5 g 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим, получен в пример 14 в 30 cm3 безводен бензол, прибавят се 3,25 g триетиламин и бавно 6,3 g трибутил бромоацетат. След 30 минутно реагиране се филтрира образуваният триетиламин хлорид, изпарява се бензолът, дестилира се при 130°С под 1 mm живачен стълб и се получава 6 g маслообразен продукт. Получава се хлорхидрат с газообразна солна киселина в безводен етилов етер и се прекристализира в смес от безводен етанол-етер. F = 182°С /разлагане/
Анализ: C13H22N203, НС1: 290, 797
Изчислено: С% 53,69 Н% 7,97 №/0 9,63 Намерено: 53,87 8,03 9,81
Пример 16. 1-карбоксиметил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат
Разтварят се 3 g 1-(1,1-диметилетоксикарбонилметил) 1,2,5,6-тетрахидропиридин-Зкарбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат в 30 cm3 безводен толуол, прибавят се 2,27 g паратолуолсулфонова киселина и се загрява на обратен хладник в продължение на 1 h. Изпарява се до сухо, остатъкът се обработва в 1,2-дихлоретан, превръща се в сол с газообразна солна киселина и се утаява в безводен етилов етер. Филтрира се и се прекристализира в етанол за да се получи 1,8 g от очаквания продукт. F = 213°С /разлагане/
Анализ: C,H14N203, НС1: 234,692
Изчислено: С% 46,06 Н% 6,44 N% 11,94 Намерено: 45,92 6,27 11,91
Пример 17. 1-(бут-2-енил) 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат
Работи се, както в пример 15 в диметилформамид с кропил бромид, като се разклаща в продължение на 1 h при температура на околната среда. Сухият остатък се разтваря в малко вода и се екстрахира с етилацетат. Полученият хлорхидрат се топи при 215°С /разлагане/.
Анализ: ϋ,,Η,,Ν,Ο, НС1: 230,745
Изчислено: С% 57,26 Н% 7,86 Ν% 12,14 Намерено: 57,02 7,06 12,07
Пример 18. 1-(проп-2-ил) 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат
Загрява се на обратен хладник в продължение на 1 h 3,2 g 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим с 1,41 g
2- бромопропан. Алкализира се с 10%-ен воден разтвор на калиев карбонат, екстрахира се с етилацетат, след това се изпарява до сухо. Остатъкът се разделя хроматографски върху силиций, извлича се със смес от метанол-хлороформ /2-8/. Получава се 1,2 g масло, което се дестилира при 110°С под 0,08 mm живачен стълб. Подкислява се с газообразна солна киселина в етер. След прекристализация в изопропилов алкохол-етилов етер, хлорхидратът се топи при 210°С /разлагане/.
Анализ: C10H,8N20, НС1: 218,728
Изчислено: С% 54,91 Н% 8,76 N% 12,81 Намерено: 54,68 8,72 12,71
Пример 19. 1-(проп-2-ил) 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат.
Работи се, както в пример 17, използвайки пропинил бромид и се получава очаквания хлорхидрат. F = 229°С /разлагане/
Анализ: C,oHuN2O, НС1: 214,696
Изчислено: С% 55,94 Н% 7,04 №/0 13,05 Намерено: 56,02 7,07 12,88
Пример 20. 1-циклопентил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-метилоксим хлорхидрат
Работи се, както в пример 18, използвайки циклопентил бромид, нагрявайки при 60°С в продължение на 8 h и се получава очакваният продукт. F = 213°С.
Анализ: C12H2flN20, НС1: 244,766
Изчислено: С% 58,89 Н% 8,65 №/0 11,45 Намерено: 58,62 8,49 11,38
Пример 21. 1,2,5,6-тетрахидропиридин-
3- карбоксалдехид 0-пропаргилоксим хлорхидрат
Работи се, както в пример 12 с 1,47 g 1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-карбоксалдехид / Chem.Ber., 40, 4685 /1907// и 1,07 g 0-пропаргилхидроксиламин /US 3 398 180/. Получава се 1,2 g от очаквания продукт. F = 202°С.
Анализ: C,H|2N20, НС1: 200,676
Изчислено: С% 53,87 Н% 6,5 N% 14,2 Намерено: 53,64 6,53 13,96
Пример 22. 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-алилоксим хлорхидрат
В разтвор от 0,5 g натрий и 20 cm3 безводен етанол се прибавят 2,7 gN-метил 1,2,5,69 тетрахидропиридин-3-алдоксим /J.Pharm. Sciences, 56 /9/, 1967/ след това бавно 1,67 cm3 алил бромид. Загрява се на обратен хладник в продължение на 3 h, поставя се в 60 cm3 вода, екстрахира се с метилен хлорид, органичната фаза се промива със солена вода, суши се и се концентрира до сухо. Остатъкът се разделя хроматографски върху силиций и се извлича със смес етил ацетат-метанол /95-5/. Получава се 1 g масло, което се дестилира при 125-130°С под 5 mm живачен стълб. Това масло се разтваря в безводен етер, превръща се в сол с газообразна солна киселина. Прекристализира се полученият хлорхидрат в смес от метанолетилов етер. F = 168-169°С /разлагане/.
Анализ: ClflH16N20, НС1: 216,712 Изчислено: С% 55,42 Н% 7,91 N% 12,93 Намерено: 55,14 7,82 12,76
Пример 23. 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид 0-бутен-2-илоксим Работи се, както в пример 22, с 3,5 cm3 пропил бромид и 3,8 g 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-алдоксим, като се нагрява 4 h на обратен хладник. Получава се 1,78 g масло, което се дестилира при 160-165°С под налягане 3 mm живачен стълб. Получава се хлорхидрат, който се топи при 164-165°С /разлагане/.
Анализ: ChH18N20, НС1: 230,739 Изчислено: С% 57,26 Н% 8,30 N% 12,14 Намерено: 57,26 8,30 12,14 Фармакологично изследване Остра токсичност
Опитът се извършва върху мъжки мишки /CD[ Charles Rivers/ от 22 до 24 g, гладували 16 h.
Приемат се продуктите през устата в доза от 1000, 500, 250, 125, 62, 31 и 16 mg/kg. Отбелязва се смъртността в продължение на 7 дни след лечението.
Пример DLJ0 mg/kg
1 450
2 250
3 75
4 350
5 500
6 750
7 60
8 100
9 30
10 175
11 175
12 60
ареколин 600
Тест върху изолиран илиум от морско свинче
Вземат се части от илиума на умъртвени чрез обезглавяване морски свинчета. Изолираният илиум се поставя в 10 cm3 разтвор на Тирод при температура 37°С и се продухва със смес от кислород /95%/ и въглероден двуокис /5% /. Съкращенията, дължащи се на продукти-те, се регистрират с помощта на датчик, свързан с полиграф. Продуктите за тестиране се прибавят в концентрации между 1.103 М и 1.10 8 М/1. Продуктите, притежаващи съкращаващото действие, се тестуват по отношение на атропин и хексаметониум, за да се установи дали активността е от мускаринов или никотинов тип.
Евентуалната антагонистична активност на продуктите се тестува по отношение на ацетилхолин.
Агонистичната активност се изразява чрез pD2 /отрицателен логаритъм на дозата, която произвежда 50% от максималния ефект/.
Антагонистичната активност се изразява в DEJ0 /дозата намаляваща 50% максималната реакция, предизвикана чрез ацетилхолин/.
Пример Р°2 DE5o mg/kg
1 6,28 -
2 <3 1,8 χ 10“
3 6,58 -
4 <3 1,1 х 10 s
5 4,29 -
6 3,83 -
7 <3 2,0 χ 10“
8 4,60 -
9 <3 2,3 χ 10“
10 4,80 -
11 <3 1,6 χ 10“
12 6,32 -
ареколин 6,48 -
Диарична активност
Тестът се осъществява върху мъжки мишки /CD] Charles Rivers/ тежащи 25 до 30 g/, гладували 5 h.
Разтвореният в метил целулоза 5% про10 дукт се приема през устата чрез хранопроводна помпа.
Животните-свидетели получават само ексципиент.
След третирането, животните се поставят в отделни клетки, които са постлани с попивателна хартия и се наблюдават в продължение на 30, 60, 120 и 180 min.
Листовете от попивателна хартия се сменят след всяко наблюдение.
Консистенцията на изпражненията се оценява съгласно метода на Рандал и Барут /Arch. Int.Pharmacodyn. 220, 94, 1976/ следвайки долната легенда със следващите значения:
: твърда консистенция : леко меки изпражнения със или без влажен ореол : леко меки изпражнения с добре определен влажен кръг : меки изпражнения с голям влажен кръг : изпражнения без консистенция с много голям влажен кръг.
За всеки продукт се отбелязва дозата, която провокира диария при 50% от животните съгласно метода на Милер и Таинтер /Ргос. Soc.Exp.Biol.Med. 57, 261, 1944/.
Пример Е50 mg/kg
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ареколин 0,6 50 0,15 >100 >100 >100 10 1,7 3.5 1,2 5 5.5 35
Хипотермична активност
Тестът се осъществява върху мъжки мишки /CD, Charles Rivers/, тежащи 25 до 30 g гладували 6 h.
Температурата на тялото се отбелязва с помощта на термодвойка, поставена на около 1,5 cm в ректума и свързана с регистратор на електрическата температура.
Продуктите се приемат през устата или подкожно и температурите се отбелязват в момента, 30 минути, 1 час, 2 часа, е 2,5 часа след третирането.
Степента на понижаване на температурата се оценява по разликата между третираните животни и животните-свидетели и се определя дозата, необходима за намаляване температурата на тялото с 1°С.
Пример Ефикасна доза /-1°С/ в mg/kg
V.0 /през устата/ V.SC / подкожно/
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ареколин 0,46 13 0,11 40 39 135 0,97 0,34 0,79 0,34 3 2 194 0,14 11 0,12 1,16 0,83 0,85 0,86 4 0,63 3
Определя се продължителността на действие на продуктите, използвайки необходимите дози, за да се намали температурата от 1 до 1,5°С.
Изменения на температурата на тялото (°C)
Пример Доза mg/kg Приемане Време в минутата на третирането
0 30 60 120 180
3 0,15 орално + 0,1 -1,5” -0,8” -0,2 ± 0
0,15 подкожно ± 0 -1,2” -0,8” -0,2 -0,1
7 1,25 орално ± 0 -1,1” -1,Г” -0,6” -0,2
1,25 подкожно ± 0 -0,5”” -1,0” -0,6” -0,1
8 0,5 орално ± 0 -1,5” -1,3” -0,4”” ± 0
1 подкожно ± 0 -0,7” -1,2” -0,2 -0,1
10 0,5 орално - 0,1 -1,5” -0,7”” -0,1 +0,2
0,75 подкожно ± 0 -0,8’’ -1,0” -0,1 +0,1
ареко-
лин 200 орално + 0,1 -1,1” -1,0” -0,2 -0,1
3,5 подкожно -0,1 -1,5” -0,1 +0,2 +0,2
Различни стойности на свидетелите по изразителен начин (р<0,01)

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с формула /I/:
    R в която R представлява водороден атом, линеен, разклонен или цикличен алкилов радикал - наситен или ненаситен, съдържащ до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с линеен или разклонен метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил радикал, линеен или разклонен бутоксикарбонилов радикал или R представлява аралкилов радикал, съдържащ до 10 въглеродни атома и R’ представлява линеен или разклонен, наситен или ненаситен алкилов радикал, съдържащ до 8 въглеродни атома, радикала -СОа1ср или радикала -/CH2/2N/alc2/2, alcf и alc2 представляващи алкилов радикал, съдържащ до 8 въглеродни атома, както и техните присъединителни с киселини соли.
  2. 2. Съединения с формула /1/ съгласно претенция 1, в които R представлява водороден атом, както и техните присъединителни с киселини соли.
  3. 3. Съединения с формула /I/ съгласно претенция 1, в които R представлява наситен или ненаситен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, както и техните присъединителни с киселини соли.
  4. 4. Съединения с формула /I/ съгласно претенция 3, в която R представлява метил, етил, пропил или алил, както и техните присъединителни с киселини соли.
  5. 5. Съединения с формула /I/, съгласно претенции 1 до 4, в които R’ представлява метил, както и техните присъединителни с киселини соли.
  6. 6. Съединения с формула /I/ съгласно претенция 1, чийто наименования са следните:
    - 1-метил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-Зкарбоксалдехид 0-метил оксим;
    - 1-етил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-Зкарбоксалдехид 0-метил оксим;
    - 1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-карбоксалдехид 0-метил оксим;
    - 1-пропил 1,2,5,6-тетрахидропиридин3-карбоксалдехид 0-метил оксим;
    - 1-алил 1,2,5,6-тетрахидропиридин-Зкарбоксалдехид 0-метил оксим;
    както и техните присъединителни с киселини соли и по-точно техните хлорхидрати.
  7. 7. Използване на съединенията с формула /I/, съгласно коя да е от претенциите от 1 до 5, както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли като лекарствено средство.
  8. 8. Използване на съединенията съгласно претенция 6, както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли като лекарствено средство.
  9. 9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активна база, най-малко едно от лекарствените средства съгласно претенция 7 или 8.
  10. 10. Метод за получаване на съединения с формула /I/, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула /II/:
    единение с формула /VI/:
    R,Hal /VI/ в която Hal представлява халогенен атом и R, представлява линеен, разклонен или цикличен радикал, наситен или ненаситен, съдържащ до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с естерифициран карбокси радикал или R, представлява аралкилов радикал, съдържащ до 10 въглеродни атома, за да се получи съединение с формула /I /:
    J /II/
    R или неговите соли, в което R запазва същите значения, както в претенция 1, взаимодейства със съединение с формула /III/:
    nh.or; /ш/ или неговите соли, в което R' представлява водороден атом или линеен или разклонен, наситен или ненаситен алкилов радикал, съдържащ до 8 въглеродни атома, за да се получи съединение с формула /1д/ съответно
    I /1с/ *1 в която R, и R’ имат означенията, посочени преди това, което в случай на нужда се превръща в сол или, в случая където R, представлява алкилов радикал, заместен с естерифициран карбокси радикал, взаимодейства с хидролизен реагент, за да се получи съединение съответно съдържащо свободен карбоксилен радикал, съединение, което в случай на нужда се превръща в сол.
  11. 11. Метод, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съединение с формула /V/:
    /1А/
    R което в случай на нужда се превръща в сол или което в случая където R’ представлява водороден атом взаимодейства със съединение с формула /IV/:
    R2'HaI /IV/ в която R2' представлява радикал COalCj или радикал -/CH2/2N-/alc2/2 alc1 и alc2, имат посочените по-горе значения и Hal представлява водороден атом, за да се получи съединение с формула /1в/ съответно:
    в която R’ запазва същите значения, както в претенция 1, взаимодейства със съединение с формула /VI/, съгласно претенция 10, за да се получи съединение с формула /VII/:
    R] Hal® което взаимодейства с хидриращ реагент, за да се получи съединение с формула /1с/ съответно:
    /1В/
    R което се превръща в сол в случай на нужда, съединение с формула /1А/ в което R/ е различен от водороден атом или съединение с формула /1в/, което в случая където R представлява водороден атом, взаимодейства със съв която Rl и R’ имат означенията, посочени преди това, което в случай на нужда се превръща в сол или в случая,където R, представлява алкилов радикал, заместен с естерифициран карбокси радикал, взаимодейства с хидролизен реагент, за да се получи съединение, съответно, съдържащо свободен карбокси радикал, съединени^ което в случай на нужда се превръща в сол.
    Експерт: Р.Йовович Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б Редактор: Е.Синкова Пор. 38216 Тираж: 40 ЗС
BG98527A 1986-02-27 1994-02-23 Производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид оксим,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги състави BG61120B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT19565/86A IT1191667B (it) 1986-02-27 1986-02-27 Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide ossima,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci
IT21157/86A IT1196510B (it) 1986-07-17 1986-07-17 Derivati della 1,2-5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide ossima,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61120B2 true BG61120B2 (bg) 1996-11-29

Family

ID=26327212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98527A BG61120B2 (bg) 1986-02-27 1994-02-23 Производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид оксим,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги състави

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5219872A (bg)
EP (1) EP0239445B1 (bg)
JP (1) JPH07599B2 (bg)
KR (1) KR950005197B1 (bg)
AT (1) ATE76066T1 (bg)
AU (1) AU588972B2 (bg)
BG (1) BG61120B2 (bg)
CA (1) CA1327803C (bg)
DE (1) DE3778951D1 (bg)
DK (1) DK167803B1 (bg)
ES (1) ES2032456T3 (bg)
FI (1) FI87199C (bg)
GR (1) GR3004845T3 (bg)
HK (1) HK29797A (bg)
HU (1) HU198018B (bg)
IE (1) IE59095B1 (bg)
IL (1) IL81610A (bg)
NO (1) NO172180C (bg)
NZ (1) NZ219416A (bg)
PT (1) PT84366B (bg)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4786648A (en) * 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4798841A (en) * 1987-03-31 1989-01-17 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment
IT1203971B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Roussel Maestretti Spa Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti
IT1222526B (it) * 1987-08-21 1990-09-05 Roussel Maestretti Spa Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
IT1233446B (it) * 1987-12-30 1992-04-01 Roussel Maestretti Spa Derivati della 3 piperidinocarbaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci
US5110828A (en) * 1988-04-15 1992-05-05 Beecham Group P.L.C. Azabicyclo oxime derivatives
US5278170A (en) * 1989-04-13 1994-01-11 Beecham Group P.L.C. Azabicylo oxime compounds
DK0392803T3 (da) * 1989-04-13 2004-10-18 Beecham Group Plc Hidtil ukendte forbindelser
IT1240603B (it) * 1990-03-14 1993-12-17 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale
IT1241138B (it) * 1990-05-15 1993-12-29 Roussel Pharma Derivati dell'ossina della 1,2,5,6- tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
MX9100779A (es) * 1990-08-24 1992-04-01 Beecham Group Plc Compuestos azabiciclicos y procedimiento para su preparacion
GB9019095D0 (en) * 1990-09-01 1990-10-17 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0552213A1 (en) * 1990-10-12 1993-07-28 Beecham Group Plc 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
WO1993011767A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-24 Warner-Lambert Company Transdermal delivery of (e)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridine-carboxaldehyde-o-methyloxine hcl and related compounds in the treatment of cognitive disorders and for analgesia
ZA937382B (en) * 1992-10-06 1994-04-29 Warner Lambert Co Novel composition for peroral therapy of cognitionimpairment and a process therefor
WO1994007493A1 (en) * 1992-10-06 1994-04-14 Warner-Lambert Company Stabilized compositions containing 1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridinecarboxyaldehyde-o-methyl-oxime
US5424301A (en) * 1993-02-01 1995-06-13 Warner-Lambert Company Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US5731314A (en) * 1995-01-06 1998-03-24 Bencherif; Merouane Pharamceutical compositions for prevention and treatment of tourette's syndrome
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
US6455648B1 (en) 1999-12-29 2002-09-24 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin production
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
EP1889198B1 (en) 2005-04-28 2014-11-26 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
US9877500B2 (en) * 2007-03-14 2018-01-30 Concentrate Manufacturing Company Of Ireland Natural beverage products
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CH704993A1 (fr) 2011-05-20 2012-11-30 Bacab S A Câble électrique.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004979A (en) * 1961-10-17 Oximes of certain tetrahydropyridine
FR1258847A (fr) * 1960-02-12 1961-04-21 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine
US4786648A (en) * 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
IT1203971B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Roussel Maestretti Spa Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti

Also Published As

Publication number Publication date
AU6927987A (en) 1987-09-03
EP0239445B1 (fr) 1992-05-13
DE3778951D1 (de) 1992-06-17
HU198018B (en) 1989-07-28
FI87199C (fi) 1992-12-10
HUT44497A (en) 1988-03-28
IL81610A (en) 1990-12-23
DK167803B1 (da) 1993-12-20
KR950005197B1 (ko) 1995-05-19
CA1327803C (en) 1994-03-15
US5391754A (en) 1995-02-21
GR3004845T3 (bg) 1993-04-28
EP0239445A3 (en) 1989-01-18
AU588972B2 (en) 1989-09-28
JPS62252767A (ja) 1987-11-04
NO172180B (no) 1993-03-08
ES2032456T3 (es) 1993-02-16
FI870842A0 (fi) 1987-02-26
EP0239445A2 (fr) 1987-09-30
NO870771D0 (no) 1987-02-25
NO870771L (no) 1987-08-28
FI870842A (fi) 1987-08-28
DK98787A (da) 1987-08-28
PT84366A (en) 1987-03-01
JPH07599B2 (ja) 1995-01-11
HK29797A (en) 1997-03-21
IL81610A0 (en) 1987-09-16
ATE76066T1 (de) 1992-05-15
IE59095B1 (en) 1994-01-12
FI87199B (fi) 1992-08-31
DK98787D0 (da) 1987-02-26
IE870497L (en) 1987-08-27
KR870007890A (ko) 1987-09-22
NZ219416A (en) 1989-04-26
NO172180C (no) 1993-06-16
US5532375A (en) 1996-07-02
US5219872A (en) 1993-06-15
PT84366B (pt) 1989-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61120B2 (bg) Производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид оксим,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги състави
RU2182150C2 (ru) Производные бензимидазола, антигистаминная фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний
NO326155B1 (no) 2H-pyridazin-3-onderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike og fremgangsmate for fremstilling av den aktive ingrediensen, anvendelse som medikamenter og farmasoytiske preparater
JPS6340792B2 (bg)
JPS631312B2 (bg)
JP2727192B2 (ja) 新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物
JP2660430B2 (ja) 新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒドのオキシム誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物
US5015655A (en) 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments
US5053416A (en) Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridine substituted by a thiazolyl or oxazolyl radical, their use as medicaments and compositions containing them
CA1095047A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxane
US4921868A (en) Carbamate derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde, their use as medicaments and compositions containing them
US4927837A (en) Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments
US5219873A (en) Compounds of 1,2,5,6-tetrahydropyridine which are useful as cholinergic agents
PT93228A (pt) Processos para a preparacao de novos derivados da 1-arilsulfonil 2-piperidona e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH11506470A (ja) 新規複素環式化合物
US5183893A (en) 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments
US5183896A (en) Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime
WO2004080965A1 (ja) ニューロペプチドff受容体拮抗剤
SU1498387A3 (ru) Способ получени производных 1,2,5,6 - тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов
JPS631305B2 (bg)
FR2470128A2 (fr) Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant