HU198018B - Process for producing new 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyd-oxim derivatives - Google Patents

Process for producing new 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyd-oxim derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU198018B
HU198018B HU87757A HU75787A HU198018B HU 198018 B HU198018 B HU 198018B HU 87757 A HU87757 A HU 87757A HU 75787 A HU75787 A HU 75787A HU 198018 B HU198018 B HU 198018B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
tetrahydropyridine
carboxaldehyde
Prior art date
Application number
HU87757A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44497A (en
Inventor
Giulio Galliani
Alina Butti
Carla Bonetti
Fernando Barzaghi
Emilio Toja
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT19565/86A external-priority patent/IT1191667B/it
Priority claimed from IT21157/86A external-priority patent/IT1196510B/it
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT44497A publication Critical patent/HUT44497A/hu
Publication of HU198018B publication Critical patent/HU198018B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 1,2,5,6-ietrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxini-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Az 1 ,?.,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim származékai közül számos ismeretes, így például a Chem. Uer. 40. 4685 (1907) szakirodalmi helyről az 1,2,5,6 tetrahidropiridin-3-karboxaldelúd-oxim, vagy a Chem. Bér. 40, 4712 (1907) szakirodalmi helyről az 1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropíridin-3-karhoxaldehid-oxim vagy a Chem. Bér. 38, 4161 (1905) szakirodalmi helyről az 1-etil-l ,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-karboxaldehid-oxim. Ezek a vegyületek a (Vili) általános képletnek - a képletben A jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport felelnek meg.
Ezek közül a vegyületek közül egyesek farmakológiái hatását a Journal of Pharmaceutical Sciences, 56, 1190 (1967) szakirodalmi publikációban ismerteteti módon tanulmányozták és megállapították, hogy hatásuk igen gyenge, azaz kevésbé hatásosak, mint az. arecoline
Meglepő módon felismertük, hogy a fenti vegyületékhez hasonló kémiai szerkezetű, a későbbiekben ismertetendő új, találmány szerinti vegyületek igen értékes gyógyászati hatásúak, hatásuk jobb, mint a’z arecoline-é, miként ez a későbbiekben ismertetendő farmakológiai kísérletek eredményeiből egyértelműen kitűnik.
A találmány szerinti vegyületek a (1) általános képlettel jellemezhetők. Λ (1) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, karboxi-(l 4 szénatomos )alkilcsoport, (I 4 szcnatomos)alkoxi-karbonil-csoport, 1 7 szénatomos alkilcsoport, 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-fl 4 szénatomos)alkil-csoport, 2-5 szénatoinos alkenilcsoport vagy 2~5 szénatomos alkinilcsoport,
R’ jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, di(l 4 szénatomos)alkil-amino-(l 4 szénatomosjalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A savaddíciós sók képzéséhez használható savakra példaképpen említhetünk ásványi savakat, így például a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kensavat vagy foszforsavat, valamint szerves savakat, így például a hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, benzoesavat, maleinsavat, fumársavat, borostyankősavat, borkősavat, citromsavat, oxálsavat, glioxilsavat, aszparaginsavat, alkánszulfonsavakat, pédlául a metánvágy ctánszulfonsavat, valamint aril-szulfonsavakat, például a benzol- vagy p-toluolszulfonsavat.
Ha R vagy R' jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, akkor előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, n-pentil-, η-hexil-, terc-butil-, terc-pentil-, neopentil- vagy n-hexilcsoportot jelent.
Ha R vagy R’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, akkor előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, n-pentil-, η-hcxil-, terc-butil-, terc-pentil-, neopentil- vagy n-hexilcsoportot jelent.
Ha R vagy R'jelentése alkenilcsoport, akkor előnyösen vinil-, allil-, 1,1-dimetil-allil- vagy 2-butenilcsoport lehet, ha pedig alkinilcsoport, akkor előnyösen etinil- vagy propinilcsoport lehet.
Ha R jelentése gyűrűs alkilcsoport, akkor előnyösen ciklopropil-, eiklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent.
Ha R jelentése fenil-alkilcsoport, akkor előnyösen benzil- vagy fenetilcsoportot jelent.
Az (1) általános képletü vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, amelyek képletben R jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport és R jelentése a korábban megadott.
Az utóbb említett vegyületek közül is előnyösek azok a vegyületek, ámelyek (1) általános képletében R jelentése hidrogénatom, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Előnyösek továbbá azok a vegyületek is, amelyek (1) általános képletében R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, különösen metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy pedig 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, allilcsoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói,
Az előbb említett előnyös vegyületek közül is különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében R' jelentése metilcsoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Előnyösek továbbá a későbbiekben ismertetendő kísérleti részben felsorolt példák szerinti vegyületek, ezek közül is az 1., 3., 7., 8. és 10. példa szerinti vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen értékes gyógyászati hatásúak, éspedig igen jelentős cholinomimetikus aktivitást fejtenek ki orális beadás esetén és hatásukat hosszú időn át fenntartják.
Ismeretes, hogy idősebb korúaknái a tanulással és a memóriával kapcsolatos nehézségek mindenekelőtt a központi cholinergikus rendszer nem kielégítő voltából adódnak. Ezek a nehézségek különösen öregkori memóriazavarok és az alzheimer-betegség esetén jelentkeznek.
Nyilvánvaló tehát szakember számára, hogy ezeknek a megbetegedéseknek a terápiás kezelésénd olyan vegyületek jönnek számításba, amelyek a központi cholinergikus rendszerre hatnak. (Bartus, R. 1.: Science 217,408 /1982/).
A szakirodalomból az is Ismeretes, hogy az intravénás injektálás útján beadott arecoline memóriazavarban szenvedő betegekre pozitív hatást fejt ki (Siteram, N. és munkatársai: Science 201,274 /1978/, Christie, J. E. és munkatársai: Brit. J. Psychiatry, 138,46 /1981/).
Az arecoline gyógyászati felhasználását korlátozza az a tény, hogy ennek a terméknek orális beadás esetén Igen gyenge az aktivitása és igen rövid a hatástartama.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális beadás esetén olyan központi cholinomimetikus aktivitást fejtenek ki, amely az arecoline hatásához képest legfeljebb 1500-szor nagyobb, A ugyanakkor a hatás időtartama jóval hosszabb.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyü-2letek tehát felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, amelyek elsősorban az Alzheimerbetegség és az öregkori agylágyulás kezelésére, továbbá memóriazavarok kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül hatóanyagként előnyösen az I., 3., 7., 8. és 10. példa szerinti vegyületeket használhatjuk.
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa számos tényezőtől, így például a kezelendő egyed állapotától és a beadás módjától függ, általában azonban például az orálisan beadott 3. példa szerinti vegyület esetében ez a dózis naponta 1 mg és 100 mg közötti, előnyösen 1 mg és 15 mg közötti lehet, egyszeri vagy többszöri beadással.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a szokásos módon alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. Ezek a gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotnak lehetnek, és a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan haszuáll hordozó- és/vagy segédanyagokai tartalmazhatnak. Előállíthatok például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, granulák, kúpok vagy injektálható készítmények fór májában.
Az említett gyógyászati készítmények előállításához hordozó- és/vagy segédanyagként az e célra szokásosan használt anyagokat. így például talku mot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, niagnézium-sz.tcarálot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hígít óanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, továbbá különböző nedvesítő-, dis/pergáló vagy emulgeálószereket és konzerválószcrckcl használhatunk.
Az. (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében ügy állítjuk elő. hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott vagy valamelyik sóját valamely NIÍ20R| (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Ι<! jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy sójával reagáltatunk, és így egy (1^) általános képletű vegyületet - a képletben R és R't jelentése a korábban megadott - állítunk elő, és — ha R’t jelentése hidrogénatom - kívánt esetben egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R'2 jelentése az alkilrészekben 14 szénatomot tartalmazó dialkilamino-alkiicsoport és Hal jelentése halogénalom (lg) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy bj) valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R' jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí jelentése adott esetben észterezett karboxi-(l-4 szénatomos alkil-, 2- 5 szénatomos alkenil- vagy 2—5 szénatomos alkinilcsoport, míg Hal jelentése halogénatom - alkilezünk, és így R helyén R, csoportot hordozó (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy b2) valamely (Vll) általános képletű vegyületet a képletben R’, R2 Hal jelentése a korábban megadott — hldrogénezőszerrel reagáltatunk és Így R helyén Rj csoportot hordozó (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, a b() és b2) eljárásoknál adott esetben - ha Rj jelentése észterezett karboxi-(l 4 szénatornos)alkilcsoport az észterezőcsoportot hidrolízis útján lehasítjuk és kívánt esetben az a) b2) eljárások valamelyikével előállított (I) általános képletű vegyületbői sót képezünk
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy- a (11) és (111) általános képletű vegyületeket lűdrokloriilsó formájában használjuk, a (VI) általános képletű vegyületek esetében Hal helyén klór- vagy bróniatomot tartalmazó vegyületeket hasznosítunk, és hidrolizálószerként p-toluolszulfonsavat használunk.
A b2) eljárásnál a kiindulási (Vll) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a korábban megadott valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A b2) eljárásnál hidrogenezősz,érként előnyösen nátrium bőr-hídridet használunk.
Λ (II) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő, például a Chem Bér. 40, 4685 (1907) szakirodalmi helyen ismerteteti módon.
Λζ R’| helyén hidrogénatomot tartalmazó 0a) általános képiéin vegyületek ismert vegyületek és a Chem Bér. 40. 4712 (1907) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő
Λ (V) általános képletű vegyületek is ismert vegyületek és a .1. Hét. Chem. 1979, 1459 szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő.
Λ találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. Példa
-Metil-1,2,5,6tvtraindropiridin-3-karboxaldehid-0 metil-oxi m hidroklorid /(IX) képletű vegyület/
2,74 g (0,017 mól) I -metil-1.2,5,6 tetraliidropiridiii-3-karboxaldchid-hidroklorid 10 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 1,42 g (0,017 mól) 1-metil-hidroxilamin-hídrokloridot, majd az így kapott reak cióclegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a ma radékot acetonnal felvesszük, A kivált termeket kiszűrjük, majd abszolút etanolból átkristályosítjuk, így 1,75 g (54%) mennyiségben 228 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C8Hj4N2O x HG (molekulatömeg: 190,681) képlet alapján: számított: C. 50,39, H: 7,93, N: 14,69%, talált: C: 50,57, H: 7,94, N: 14,56%.
A termék oldható vízben, 2 n sósavoldatban, 95 °-os etanolban és kloroformban, oldhatatlan viszont 2 n nátriuin-hidroxid-oldatban, benzolban, dietiléterben és acetonban.
2. Példa
1-Metil-1,2,5,i> tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-etil-oxim-hidroklorid /(X) képletű vegyület/ g (0,025 mól), a Chetn. Bér. 40, 4712 (1907) szakirodalmi helyről ismert 1 -metil-J ,2,5,6-tetrahidro-3piridin-3-karboxaldelud-liidioklurid 15 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 2,42 g (0,025 mól) O-etil-hidroxilamin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután szárazra pároljuk /3 maradékot abszolút etanolból kristályosítjuk. így 3,1 g (60,6%) mennyiségben a 197 C olvadáspontú (bomlik) cím szrinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C9Hi6N20 x HCI (molekulatömeg: 204,708) képlet alapján: számított: C: 52,80, H: 8,37, N: 13,68%, talált: C: 52,61, H: 8,47, N: 13,47%.
A termék oldható vízben, 2 n sósavoldatban és 95 °-os etanolban, gyengén oldható kloroformban, oldhatatlan viszont 2 n nátrium-hidroxid-oldatban, dietil-éterben és acetonban.
3. Példa
1,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid /(XI) képletű vegyület/ g (0,034 mól), a Chem. Bér. 40. 4685 (1907) szakirodalmi helyről ismert 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-hidroklorid 30 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 2,85 g (0,034 mól) 0-metil-hidroxilanün-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd ,a maradékot abszolút etanolból átkristályosítjuk. így 4,8 g (80%) mennyiségben 208 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C7li12N2CgCl(molekulatömeg: 176,654) képlet alapján: számított: C: 47,59, H: 7,42, N: 15,86%,, talált: C: 47,42, H: 7.38, N: 15,63%.
A termék oldható vízben, 2 n sósavoldatban, 2 n nátrium-hidroxid-oldatban és 95°-os etanolban, oldhatatlan viszont benzolban, dietil-éterben, acetonban és kloroformban.
4. Példa
O-lzopropil-N-metil-1,2.5,6-te t rabi dropiridin -3 •karboxaldehid-oxim-hidroklorid /(XI1) képletű vegyület/
1,24 g (0,0077 mól) 1-metil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldchid-hidroklorid 10 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 0,86 g (0,0077 mól) O-izopropil-hidroxilamm-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékot abszolút etanolból átkristályosítjuk. Így 1 g (59,4%) mennyiségben 234 °C (bomlik) olvadáspontú fehér kristályos por formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci0H|gN20HQ (molekulatömeg: 218,735) képlet alapján: számított: C. 54,91, H: 8,75, N: 12,81%, talált: C: 55,04, H. 8,84, N: 12,73%.
A termék oldható vizben, 2 n sósavoldatban és 95e-os etanolban, gyengén oldható kloroformban, oldhatatlan viszont 2 n nátrium-hidroxid-oldatban, benzolban, dietil-éterben és acetonban.
5. Példa
-Metil-1,2,5,6-tetrabidropiridin-3-karboxaldehid-O-acetil-oxim /(XI11) képletű vegyület/ g (0,0142 mól), a Chem. Bér. 40. 4712 (1907) szakirodalmi publikációból ismert 1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropÍriam-3-karboxaldehid-oxim 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,44 g (0,0142 mól) trietil-amint éa 1,12 g (0,0142 mól) acetil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk és be pár óljuk A maradékot 0,05 mmHg nyomáson desztilláljuk, a 170-175 °C forráspontú frakciót elkülönítve. így 2,1 g (81%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk olyan sárgás színezetű olaj formájában, amely az idő múlásával sötétedik, de egyéb változást nem mutat.
Ha ezt az olajat dietil-éteres sósavoldattal kezeljük, akkor olyan hidrokloridsót kapunk, amely részleges hidrolízist szenved.
Elemzési eredmények a C9Hi4N2O2 képlet alapján:
számított: C: 59,32, H: 7,74, N: 15,37%, talált: C. 59,54, H: 7,72, N: 15,45%.
Λ termék oldható vízben, 2 n sósavoldatban, 2 n nátrium-hidroxid-oldatban, 95°-os etanolban, benzolban, dietil-éterben, acetonban és kloroformban.
6. Példa
3-/2-(N,N-Di metil-amino-etoxi-i mino)-metil/-1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin /(XIV) képletű vegyület/
0,66 g (0,0287 mól) fémnátrium 40 ml abszolút etanolban végzett feloldása útján kapott etanolos nátrium-etilát-oldathoz hozzáadunk 2 g (0,0142 mól), a Chent. Bér. 40, 4712 (1907) szakirodalmi helyről ismert 1 metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oximot és 2,06 g (0,0143 mól) 0-dimetil-amino-etil-klorid-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet forráspontján 2 órán át melegítjük, ezután pedig lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük kis mennyiségű 2 n nátrium-hidroxi-oldattal az esetleg még meglévő kiindulási oxim eltávolítása céljából, majd az így kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 0,02 mmHg nyomáson desztilláljuk, a 100-105 °C forráspontú frakciót elkülönítve. Így 2,3 g (76%) mennyiségben sárga folyadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci j H2 j NjO x HCI (molekulatömeg: 211,312) képlet alapján: számított: C: 62,52, H: 10,01, N: 19,88%.
talált: C: 62,21, H: 9,84, N: 19,84%.
A termék oldható vízben, 2 n sósavoldatban, 95 °-os etanolban, benzolban, dietil-éterben, acetonban és kloroformban, gyengén oldható 2 n nátrium4
-hidroxi-oldatban.
7. Példa
-Etil -1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-inetil -oxi nt-hi drokl őri d
A lépés
-Etil-3-(metoxi-imino-metil)-piridin-jodid /(XV) képletű vegyület/
10,6 g (0,078 mól), a J. Hét. Chem. 1459 (1979) szakirodalmi helyről ismert 2-piridin-karboxaldehid-O-metil-oxim és 12 g (0,077 mól) jód-etán 100 ml acetonnal készült oldatát forráspontján 5 órán át melegítjük, majd további 7,8 g (0,05 rnól) jód-etánt adagolunk hozzá és a forrásponton végzett forralást 4 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradék />laj hűtés hatására megszilárdul.
Így lóg (70,2%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amely 118 C-on olvad (acetonban bomlik). Ezt a köztiterméket további tisztítás nélkül használjuk föl a következő reakcióban.
B lépés l-F.til-I ,2,5,6-tetrahidiopiridin-3-karboxaldehid-O-mclil-oxim-hidroklorid /(XVI) képletíí vegyület/ g (0,035 mól), a fenti A lépés szerint előállított vegyület 100 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 2,5 g (0,066 mól) nátrium-bóf-bidridet, az adagolás során a reakció hőmérsékletét jeges fürdővel 20- 22 °C-on tartva. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten I órán út folytatjuk, majd az oldószert clpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósavoldattal felvesszük. Szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett lúgosítás után etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd a kapott oldatot aktív szénen átszűrjük és ezután gázalakú hidrogén-kloridót buborékoltatunk át rajta. A kivált hidrokloridsót kjszűrjük, majd abszolút etanolból átkristályositjuk. Így 1,5 g (21,5%) mennyiségben 220 C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
Elemzési eredmények a C9H,6N30 x HO (mole kulatömeg: 204,708) képlet alapján: számított: C. 52,80, H: 8,37, N: 13,68%.
talált: C: 52,65, H: 8,34, N: 13,42%.
A termék oldható vízben, 2 n sósavoldatban, 95°-os etanolban és kloroformban, oldhatatlan viszont 2 n nátrlum-hidroxid-oldatban, benzolban, dietil-éterben és acetonban
8. Példa
-Propil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-karbox -aldehid-O-metil-oxim-hidroklorid /(XVII) képletű vegyület/
1,5 g (0,0085 mól) 1,2,5,6-tetrahldropiridin-3-karboxaldehid-O-inetil-oxim (lásd 1. referenciapéldát) 15 ml dimetil-formamiddai készült oldatához hozzáadunk 1,74 g (0,017 mól) trietil-ainint és 1,05 g (0,0085 mól) 1-bróm-propánt, majd az igy kapott reakcióelegyet 70 °C-on 2 órán át melegítjük, ezután lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, a kapott oldathoz szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 0,04—0,063 mm közötti szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluálószer elpárologtatása után olaj marad vissza, amelyet dietil-éteres sósavoldattal kezelünk. A kivált hidrokloridsót elkülönítjük, majd abszolút etanolból átkristályosítjuk. így 0,9 g (48,4%) mennyiségben 220 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C10íl|8N3O x HCI képlet alapján:
számított: C: 54,91, H: 8,75, N: 12,81%, talált: C: 55,04, H: 8,91, N: 12,74%.
9. Példa
-Butil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbox-aldelűd-O-inetil-oxlm-hidrokloridsó /(XVIII) képletű vegyidet/
1.1 g (0,0062 mól) 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid O-metil-oxím hidroklorid (lásd az. 1. referenciapéldát) 15 ml vízmentes dimetil-formanűddal készült elegyéhez hozzáadunk 1,26 g (0,0124 mól) trietil-amint és 0,85 g (0,0062 mól) 1-bróm-butánt, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Szárazra párlás után a maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldathoz vízmentes kálium-karbonátot adunk és ezután etil-acetáttal extratíuljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etanol 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vízmentes dietiléterrel készült sósavoldattal felvesszük. A kivált bidrokloridsót kiszűrjük, majd abszolút etanol és vízmentes dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Így 0,85 g (59%) mennyiségben 186 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Megjegyezzük, hogy ha az olvadáspontmérést Kofler-Plc berendezésben végezzük, akkor 175 °C-nál a kristályformában változás észlelhető és az olvadás 195 Citál következik be.
Elemzési eredmények a C, , HioNj O x HCI képlet alapján:
számított: C: 56,76, H: 9,09, N: 12,04%, talált: C: 56,61, H: 8,93, N: 11,92%.
10. Példa
1-Allil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karhöxaldebidO-metil-oxim-hidroklorid /(XIX) képletű vegyület/
1.2 g (0,0068 mól) 1,2,5,6-tetrafndropiridin-3-karboxaldebid-O-metil oxiin (lásd az 1. referenciapéldát) 15 ml vízmentes dimetil-formamiddai készült oldatához hozzáadunk 1,38 g (0,01136 mól) trietilamint és 0,825 g (0,068 mól) frissen desztillált allil-5-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldathoz kálium-karbonátot adunk és etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk vízmentes dietil-éterben, majd a kapott oldatot aktív szénen átszűrjük és gáz alakú hidrogén-kloriddal kezeljük. A kivált hidrokloridsót kiszűrjük, majd abszolút etanolban átkristályosítjuk. így 1,2 g (81,4%) mennyiségben 220 °C olvadáspontu (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Analízis céljából abszolút etanolból még óvszer átkristályosított minta olvadáspontja 221 C (bomlik)
Elemzési eredmények a C,oHi6N2O x HC1 (molekulatömeg: 190,681) képlet alapján: számított: C: 55,42, H: 7,91, N: 12,93%, talált: C: 55,02, H: 7,72, N: 12,74%.
11. Példa
-Pentil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-ο xi tn-hidroklorid /(XX) képletű vegyület/
1,5 g (0,0085 mól) 1,2,5,6-tetrahidroplridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid (lásd az 1. refercnciapéidát) 20 ml dimetilformamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 1,72 g (0,017 mól) trietil-amint és 1,28 g (0,0085 mól) 1-bróm-pentánt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert cltávolítva a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű vízzel felvesszük és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk A maradékot vízmentes dietil-éterrel felvesszük, majd a kapott oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal kezeljük. A kivált hidrokloridsót kiszűrjük, majd abszolút etanol,és vízmentes dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Így 1,1 g (52,4%) mennyiségben 185 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk. Ez a termék változatlan marad azután is, hogy ha az említett oldószerelegyből még egyszer átkristályosítjuk. Kofler-féle berendezésben 140 °C-nál a kristályformában változás észlelhető és 191 °C-on megy végbe a teljes fúzió.
Elemzési eredmények aC12H22N20x HC1 (molekulatömeg: 190,681) képlet alapján: számított: C: 58,40, H: 9,39, N: 11,35%, talált: C: 58,27, H: 9,48, N: 11.19%.
A termék oldható vízben és 2 n sósavoldatban, oldhatatlan viszont 2 n nátrium-hidroxid-oldatban.
12. Példa
-Metil -1,2,5,ó-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-0-propargil--oxim-hidrok]oríd /(XXI) képletű vegyület/
1,84 g (0,0114 mól) 1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-hidroklorid 15 nil vízzel készült oldatához hozzáadunk 1,23 g (0,00114 mól) O-propargil-hidroxilamin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot abszolút etanolból kristályosítjuk. így 2,2 g (közel 90%) mennyiségben 157 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci0Hi4N2O x HO (molekulatömeg: 190,681) képlet alapján: számított: C: 55,94, H: 7,04, N: 13,05%, talált: C: 55,81, H: 6,95, N: 13,11%.
A termék oldható vízben, 2 n sósavoldatban és 2 n nátrium-hidroxid-oldatban.
A kiindulási anyagként használt O-propargll-hidroxil-amin-hidroklorid a 3.398.180 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.
13. Példa
I -Bcnzil-l ,2,5,6-tctrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim
A lépés
-Benzii -3-karboxaldehid-O-metil -oxim-piridinium-bromid g, a J. Hét. Chem. 1459 (1979) szakirodalmi helyről ismert 3-aldoxim-piridin-O-metil-étert feloldunk vízmentes etanolban, majd a kapott oldathoz
40,2 g bcnzil-bromidot adunk és az (gy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk. Az. oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot etanol és vízmentes dietil-éter clegyévcl felvesszük. Szűrés után 39,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 103 106 °C.
B lépés
-Bcnzil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid g, a fenti A lépés szerint előállított vegyületet feloldunk 250 ml, 5 — 10 °C-ra lehűtött vízmentes metanolban, majd a kapott oldathoz kis adagokban 4,8 g nátrium-bór-hidridet adunk, az adagolás során a reakcíóelegy hőmérsékletét 5-10 °C-on tartva. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson 40 °C-on eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáíjuk, eluálószerként etil-aeeját és toluol 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 13 g mennyiségben szabad bázis formában olyan terméket kapunk, amelynek forráspontja 230 °C 0,05 mmlig nyomáson. Ezt azután hidrokloridsóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 95%-os etanolból végzett kristályosítás után 261 C (bomlik).
Elemzési eredmények a C)4H)gN20x HG (molekulatömeg: 266,775) képlet alapján: számított: V: 63,03, H: 7,18, N: 10,50%, talált: C: 62,88, H: 7,31, N: 10,24%.
14. Példa
-Gldopropán 1,2,5,6-tetrahidroplridin-3-karboxalaehid-O-metil-oxim-hidroklorid
2,8 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oximhoz hozzáadunk 0,9 g klór-metil-dklopropánt, majd 3 órán át végzett forralást követően további 0,45 g klór-metil-dklopropánt adagolunk éa
-6az így kapott elegy hőmérsékletét 6 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, vízmentes dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva. Az oldószer eliminálása után 1,4 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet 0,1 mmHg nyomáson 130 ’C-on desztillálunk. Az így elkülönített frakciót vízmentes dietil-éterben gázalakú hidrogén-kloriddal kezeljük, majd a kivált terméket etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Így a 233 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C, i Hí 8N2O x HCI (molekulatömeg: 230,745) képlet alapján: számított: C: 57,25, H: 8,30, N: 12,14%, talált: C: 57,03, H: 8,17, Ν: 11,96%.
1. Referenciapélda l,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-0-metil-oxim
A lépés l-(alfa-Klór-etoxi-karboníl)-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim
13,2 g 1-benzil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metU-oxim 120 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült oldatát lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 11,7. g alfa-klór-etil-klór-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük vízmentes dietil-éterrel, majd hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, amikor 19,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet azonnal felhasználunk a következő reakcióban.
B lépés
1,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-0-rnetil-oxim g, a fenti A lépés szerint előállítottt terméket feloldunk 100 ml vízmentes metanolban, majd a kapott oldatot 50 °C-on tartjuk 1 órán át. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot vízmentes dietil-éterrel felvesszük, a kapott oldatot keverjük cs szűrjük. Így 8,4 g mennyiségben a lépés és egyben a referenciapélda címadó vegyületét kapjuk.
15. Példa l-(l,l-DimetiI-etoxi-karbonil-metil)-l ,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-karboxaldehidO-metil-oxlm-hidroklorid
4,5 g az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldchid-O-metil-oxim 30 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk először 3,25 g trietil-amint, majd lassan 6,3 g bróm-ecetsav-terc-butilésztert. A reakció befejeződése után 30 perccel a képződött tri· etiJ-amin-hidroklorídot kiszűrjük, a benzolt a szűrletből elpárologtatjuk és a maradékot 1 mmHg nyomáson 130 °C-on desztilláljuk. így' 6 g mennyiségben olajos terméket kapunk, amelyből hidrokloridsót állítunk elő vízmentes dietil-éterben gázalakú hidrogén-kloriddal végzett kezelés útján. A hidrokloridsót etanol és vízmentes dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így a 182 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzésí eredmények a Ci 3H22N2O3 x HO (molekulatömeg: 290,797) képlet alapján: számított: C: 53,69, H: 7,97, N: 9,63%, talált: C: 53,87, H: 8,03, N: 9,81%.
16. Példa (Karboxi-metil)-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid ml vízmentes toluolban feloldunk 3 g 1-(1,1-dimetil-etoxi-karbonü-metil )-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oximot, majd a kapott oldathoz 2,27 g p-toluolszulfonsavat adunk és az egészet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Szárazra párlás után a maradékot felvesszük 1,2-diklór-etánnal, majd a kapott oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és ezután vízmentes dietil-éterrel kicsapást végzünk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk, így 1,8 g mennyiségben a 213 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C9H14N2O3 x HO (molekulatömeg: 234,692) képlet alapján: számított: C: 46,06, H: 6,44, Ν: 11,94%, talált: C: 45,92, H: 6,27, Ν: 11,91%.
17. Példa
-(2-Butenil)-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-kajboxaldehid-O-meÖl-oxim-hidroklorid
A 15. példában ismertetett módon járunk el, a reagáltatást dimetil-formamidban krotil-bromiddal végezve és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverve. A száraz maradékot kis mennyiségű vízzel felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kapott hidrokloridsó 215 °C-on olvad (bomlik).
Elemzési eredmények a Ü! ι H, g N2 Ö x HCI (molekulatömeg: 230,745) képlet alapján: számított: C: 57,26, H: 7.86, N: 12,14%, talált: C: 57,02, H: 8,06, N: 12,07%.
18. Példa
-(2-Propil)-l ,2,5,6-tetrahidröpiridin-3-karboxaldehid-0-metiI-oxim-hidrokÍorid
3,2 g 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidO-metil-oxim és 1,41 g 2-bróm-propán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 10%-os vizes kálium-karbonát-oldatot és az így meglúgosított elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezúton szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és, kloroform 2:8 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,2 g olajat kapunk, amelyet 0,08 mmHg nyomáson 110 *C-on desztillálunk, majd dietil-éterben gáz alakú hidrogén-kloriddal kezelünk. A kapott sót izopropanoí és dietil-éter elegyéből át· kristáyositva 210 °C olvadáspont»! (bomlik) cíni szerinti terméket kapunk.
-7198.018
Elemzési eredmények a CioHisNjO x HC1 (molekulatömeg: 218,728) képlet alapján: számított: C: 54,91, H: 8,76, N: 12,81%, 5 talált: C: 54,68, H: 8,72, N: 12,71%.
19. Példa
1-(2-Propinil )-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbox- « aldehid-O-metil-oxim-hidroklorid
A 17. példában ismertetett módon Járunk el, pro pinil-b romi dót használva. Így a 229 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CloHi4N2O x HC1 (mole- 15 kulatömeg: 214,696)képlet alapján: számított: C: 55,94, H: 7,04, N: 13,05%, talált: C: 56,02, H: 7,07, N: 12,88%.
20. Példa l-Ciklopentil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid
A 18. példában ismertetett módon járunk el, dklopentil-Jjromidot használva és 60 °C-on 8 órán át melegítve. Így a 213 °C olvadáspontú cím szerinti vegyü- 25 letet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci2HjON2O x HC1 (molekulatömeg: 244,766) képlet alapján: számított: C: 58,89, H: 8,65, N: 11,45%, talált: C: 58,62, H: 8,49, N: 11,38%. θθ
21. Példa térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 1 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet 5 nirntlg nyomáson 125 130 dC-on desztillálunk. Az ekkor kapott olajat feloldjuk vízmentes dietil-éterben, majd a kapott oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal kezeljük. A kapott hidrokloridsót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva a 168 169 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CioHi«N20 x HC1 (niote- kulatömeg: 216,712) képlet alapján: számított: C. 55,42, H: 7,91, N: 12,93%, talált: C: 55,14, H: 7,82, N: 12,76%.
23. Példa
I -Metíl-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-0 2-butenil-oxim-hidroklorid
A 22. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 3,5 ml krotil-bromidot és 3,8 g 1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-aldoximot használva és a reakdóelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forralva. így 1,78 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet 3 mmHg nyomáson 160-165 ’C-on desztillálunk. Az így kapott olajból képzett hidrokloridsó 164-165 °C-on olvad bomlás közben.
Elemzési eredmények a Cj iHigN20 x HQ (molekulatömeg: 230,739) képlet alapján: számított; C: 57,26, H: 8,30, N; 12,14%, talált: C: 54,04, H. 8,28, N: 11,99%.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel végzett farmakológia! kísérleteket ismertetjük a következőkben.
l,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehidO-propargil-oxim-hidroklorid
A 12. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,47 g, a Chem. Bér. 40, 4685 (1907) szakirodalmi helyről ismert 1,2,5,6-tetrahidropíridin-3-karboxaldehid-hidrokloridot és 1,07 g, a 3.398.180 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeri O-propargil-hidroxilamin-hidrokloridot használva. Így 1,2 g mennyiségben a 202
°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. 250
Elemzési eredmények a C9H)2NjO x HC1 (mole- 3. 75
kulatömeg: 200,676) képlet alapján: 4. 350
számított: C: 53,87, H: 6,5, N: 14,12%, 45 5. 500
talált: C: 53,64, H: 6,53, N: 13,96%. 6. 750
8. 100
22. Példa 9. 30
10. 175
1 -Metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbox- 11. 175
aldehid-O-allil-oxi m-hi droklorid 50 12. 60
are coline -hidrobromid 600
0,5 g fémnátrium 20 ml vízmentes etanollal ké- ...... —
szült oldatához hozzáadunk 2,7 g, a J. Pharm. Sdences 56 (9), 1190 (1967) szakirodalmi helyről ismert N-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-aldoximot, majd ezután a kapott elegyhez lassan hozzáadunk 1,67 ml allil-bromidot. A reakdóelegyet ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fáást sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5
Akut toxidtás
A kísérletekhez 22- 24 g súlyú, hím egereket (CDj, Charles Rivers törzs) használunk, 16 órás éheztetés után. A kísérleti vegyületeket orálisan adjuk be 1000, 500, 250, 125, 62, 31 és 16 mg/kg dózisban. A mortalitást a kezelést követő 7 napon át vizsgáljuk.
Anélda száma
---2-Pso (mg/kg) 450
Tengeri malacok vékonybelén végzett kísérlet
Dekapitálássál leölt tengeri malacokból eltávolítjuk 55 a vékonybelet, majd az igy izolált vékonybelet felfüggesztjük olyan fűi ölben, amely 10 ml Tyrode-féle oldatot tartalmaz, 37 °C-ra van termosztálva, illetve 95 térfogat% oxigéngáz és 5 térfogat% szén dioxid gáz elegyével van levegőztetve. A kísérleti vegyületek öszszehúzó hatását mérjük rögzítő berendezéshez csat“0 lakoztatott izometriás erőátvivő segítségével. A ki;
-8sérleti vegyületeket a fürdőhöz 10’3 és 10‘8 közötti koncentrációkban adagoljuk.
Az. összehúzó hatást mutató vegyületeket az atropine-hez vagy a hexamethonium-hoz viszonyítjuk annak megállapítása céljából, hogy aktivitásuk muscarine-típusú vagy nikotin-típusú a kísérleti vegyületek lehetséges antagonista aktivitásának megállapítása céljából a kísérleti vegyületeket acetil-kolin vonatkozásában is vizsgáljuk.
Az agonista aktivitást pD2 egységekben fejezzük ki, ami annak a dózisnak a negatív logaritmusának felel meg, amely a maximális hatás 50%-át képes előidézni.
Az antagonista aktivitást ED50 értékekben fejezzük ki, ami megfelel az acetil-kolin által kiváltott maximális hatás 50%-át gátolni képes dózisnak. A kapott eredményeket a következőkben adjuk meg:
A példa sorszáma pDi ed50
J. 6,28
2. < 3 1,8x10”
3. 6,58 —
4. < 3 1,1 xlO'5.
5. 4,29 —
6. 3,83
7. < 3 2,0x10 4
8. 4,60 —
9. < 3 2,3x10”
10. 4,80
11. < 3 1,6x10”
12 6,32
arecoline 6,48 -
Hasmenés elleni aktivitás
A kísérletekhez kísérleti állatként 25 30 g súlyú, hím egereket (CD| Charles Rivers törzs) használunk, 6 órás éheztetést követően. A kísérleti vegyületeket orálisan intubációs cső segítségével adjuk be 0r5%-os Methocel-oldatban feloldva. A kontroll állatok kizárólag az említett hordozóanyagot kapják 20 ml/kg dózisban
A kezelést követően az állatokat külön-külön olyan ketrecekben tartjuk, amelyek fenekét itatóspapírral vontuk be. A kezelést követő 30., 60., 120. ée 180. percben végzünk megfigyelést. Minden egyes megfigyelést követően az itatóspapírt kicseréljük. Randall és Baruth által az Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel a széklet konzisztenciáját kiértékeljük a következő skálaértékek alapján:
0: szilárd konzisztencia,
1: mérsékelten lágy széklet diszperz nedvességgyűrűvel vagy anélkül,
2:'mérsékelten lágy széklet jól definiált nedvességgyűrűvel együtt,
3: lágy széklet nagyméretű nedvességgyűrűvel együtt,
4: konzisztencia nélküli széklet igen nagy méretű nedvességgyűrűvel együtt.
Minden egyes vegyület esetében a Miller és Tainter által a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 57, 261 (1944) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel meghatározzuk azt a dózist, amely az állatok 50%-ánál hasmenést vált ki.
A példa sorszáma___ __EDSq
2. 50
3. 0,15
4. > 100
5. >100
6. > 100
7. 10
8. 1,7
9. 3,5
10 U
11. 5
12. 5,5
arecoline x HBr 35
Hőmérsékletcsökkentő aktivitás
Kísérleti állatként 25 30 g tömegű, hím egereket (CD| Charles Rivers törzs) használunk, 6 órás éheztetést követően. A testhőmérsékletet a végbélben közel 1,5 cm mélyen beillesztett és elektromos hőmérsékletjelzőhöz. kapcsolt hőérzékelő segítségével megállapítjuk. A kísérleti vegyületeket orálisan vagy szubkután adjuk be, és a testhőmérsékleteket a 0. percben, illetve a kezelést követő 30., 60., 120. és 180. percben állapítjuk meg.
A hőmérséklctcsokkenés' mértékét a kezelt és a kontroll állatok közötti különbség alapján állapítjuk meg, és meghatározzuk azt a dózist, amelyre szükség van a testhőmérséklet 1 °C-kal való csökkentéséhez.
A példa Hatásos dózis ( 1 °C) mg/kg egységekben száma orális szubkután
1. 0,46 0,14
2. 13 11
3. 0,11 0,12
4. 40 __
5. 39
6. 135 —
7. 0,97 1,16
8. 0,34 0,83
9. 0,79 0,85
10. 0,34 0,86
11. 3 4
12. 2 0,63
arecoline x hidro-
bromid 194 3
A kísérleti vegyületek hatásának tartósságát olyan dózisokat alkalmazva értékeljük ki, amelyek képesek a testhőmérsékletet 1-1,5 °C-kal csökkenteni.
-9198.018
Testhőmérséklet változásai
Λ példa sorszáma Dózis (mg/kg) Beadási mód 0 Kezelés után eltelt idő percekben 180
30 60 120
3. 0,15 orális b 0,1 - 1,5** - 0,8** - 0,2 ± 0
0,15 szubkután ± 0 1,2>rtV - 0,8** -0,2 - 0,1
7. 1,25 orális ± 0 1,1^ - 1,1** -0,6**- - 0,2
1,25 szubkután ± 0 0,5** - 1,0** - 0,6** -0,1
8. 0,5 orális ± 0 1,5** - 1,3** - 0,4** ± 0
1 szubkután ± 0 0,7** - 1,2** - 0,2 -0,1
10. 0,5 orális 0,1 - 1,5** -- 0,7** - 0,1 » 0,2
0,75 szubkután ± 0 0,8*' 1,0** 0,1 * 0,1
arecoline- 200 orális + 0,1 - ι,ι** - 1,0** - 0,2 -0,1
-hidrobromid 3,5 szubkután 0,1 1,5** - 0,1 * 0,2 * 0,2
a kontrolitól szignifikánsan különböze? értékek (p < 0,0!)

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    I. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek a képletben
    R jelentése hidrogénatom, karboxi-(l -4 szénatomos )alkilcsoport, (1 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, 1 7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 sz,énatomos cikloalkilcsoport, fenil (1 4 szénatomos )alkil-csoport, 2-5 szénatomos alkenílcsoport vagy 2 5 szénatomos alkinilcsoport,
    R' jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, di)l-4 szénatomos)alkil-amino-(l 4 szénatomos)aikií-csoport, 2 5 szénatomos alkinilcsoport vagy 2- 6 szénatomos alkenílcsoport , valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a korábban megadott - vagy valamelyik sóját valamely NH2OR’i (Hl) általános képletű vegyülettel — a képletben líj jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkinil- vagy 2-6 szénatomos alkenílcsoport - vagy sójával reagáltatunk, és így egy (l\) általános képletű vegyületet - a képletben R és R', jelentése a korábban megadott — állítunk elő, és ha R'i jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy (IV) általános képletű vegyülettel a képletben R'2 jelentése az álkérészekben 1 4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom — (lj0 általános képletei vegyületté alakítunk, vagy b,) valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R’jelentése a korábban megadott - valamely (Vl) áitalános képletű vegyülettel a képletben
    Rt jelentése adott esetben észterezett karboxi-(l 4 szénatomosjalkil-, fenil (1-4 szénatomosjalkil, 1- 7 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil35 vagy 2 5 szénatomos alkinilcsoport, míg Hal jelentése halogénatom - alkiiezünk, és így R helyen R, csoportot hordozó (1) általános képletű vegyiilelet állítunk elő, vagy b7) valamely (VII) általános képletű vegyületet a képletben R’, Rt és Hal jelentése a korábban meg40 adott hidrogénezőszerrel reagáltatunk és így R helyén R) csoportot hordozó (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, a b() és b2) eljárásoknál adott esetben ha Rf jelentése észtere/.ett karboxi-(l 4 szénatomosjalkil-csoport - az észterezőcsoportot hidrolízis útján
    45 lehasítjuk és kívánt esetben az a) b2) eljárások bármelyikével előállított (1) általános képletű vegyületből sót kéjrezünk.
    (Elsőbbsége: 1987.02.26.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) általános én képletű vegyületek - a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és
    R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy az alkilrészekten 1 4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino -alkilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható
    55 savaddíciós sóik előállítására, azzal j e 11 em e z v e, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.02.27.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b() eljárás az (1) általános képletű vegyületek — a képletben R je60 lentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5
    -10198.018 gzénatomos alkenilcsoport és R’ jelentése 2 6 szénatomos alkinilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási ve- 5 gyületeket használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.07. 17.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (11) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom.
    (Elsőbbsége: 1986.02.27.)
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (11) általános képletű ve- ,g gyületet használunk, amelynek képletében R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1986.02.27.)
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (11) általános képletű vegyü- 20 leteket használunk, amelynek képletében R jelentése metil-, etil-, propil- vagy allilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1986.07.17.)
  7. 7. Az 1—3. igénypontok szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (111) általános képletű vegyületet haszná- 25 lünk, amelynek képletében R', jelentése metilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1986.02.27.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képlet alá eső .
    — 1-metil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim, — 1-etil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxlm,
    - 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxlm, «
    - 1 -propil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaídehid-O-metil-oxim,
    - 1 -allil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O metil-oxim, valamint sóik, különösen hidrokloridsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.02.27).
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 26.)
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati k&zítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 02. 27.)
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. Igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU87757A 1986-02-27 1987-02-26 Process for producing new 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyd-oxim derivatives HU198018B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT19565/86A IT1191667B (it) 1986-02-27 1986-02-27 Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide ossima,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci
IT21157/86A IT1196510B (it) 1986-07-17 1986-07-17 Derivati della 1,2-5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide ossima,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44497A HUT44497A (en) 1988-03-28
HU198018B true HU198018B (en) 1989-07-28

Family

ID=26327212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87757A HU198018B (en) 1986-02-27 1987-02-26 Process for producing new 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyd-oxim derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5219872A (hu)
EP (1) EP0239445B1 (hu)
JP (1) JPH07599B2 (hu)
KR (1) KR950005197B1 (hu)
AT (1) ATE76066T1 (hu)
AU (1) AU588972B2 (hu)
BG (1) BG61120B2 (hu)
CA (1) CA1327803C (hu)
DE (1) DE3778951D1 (hu)
DK (1) DK167803B1 (hu)
ES (1) ES2032456T3 (hu)
FI (1) FI87199C (hu)
GR (1) GR3004845T3 (hu)
HK (1) HK29797A (hu)
HU (1) HU198018B (hu)
IE (1) IE59095B1 (hu)
IL (1) IL81610A (hu)
NO (1) NO172180C (hu)
NZ (1) NZ219416A (hu)
PT (1) PT84366B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4786648A (en) * 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4798841A (en) * 1987-03-31 1989-01-17 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment
IT1203971B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Roussel Maestretti Spa Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti
IT1222526B (it) * 1987-08-21 1990-09-05 Roussel Maestretti Spa Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
IT1233446B (it) * 1987-12-30 1992-04-01 Roussel Maestretti Spa Derivati della 3 piperidinocarbaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci
EP0338723B1 (en) * 1988-04-15 1993-08-04 Beecham Group Plc Novel compounds
DK0392803T3 (da) * 1989-04-13 2004-10-18 Beecham Group Plc Hidtil ukendte forbindelser
US5278170A (en) * 1989-04-13 1994-01-11 Beecham Group P.L.C. Azabicylo oxime compounds
IT1240603B (it) * 1990-03-14 1993-12-17 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale
IT1241138B (it) * 1990-05-15 1993-12-29 Roussel Pharma Derivati dell'ossina della 1,2,5,6- tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
WO1992003435A1 (en) * 1990-08-24 1992-03-05 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9019095D0 (en) * 1990-09-01 1990-10-17 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0552213A1 (en) * 1990-10-12 1993-07-28 Beecham Group Plc 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
AU3142793A (en) * 1991-12-18 1993-07-19 Warner-Lambert Company Transdermal delivery of (E)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridine-carboxaldehyde-O- methyloxine HCL and related compounds in the treatment of cognitive disorders and for analgesia
ZA937382B (en) * 1992-10-06 1994-04-29 Warner Lambert Co Novel composition for peroral therapy of cognitionimpairment and a process therefor
WO1994007493A1 (en) * 1992-10-06 1994-04-14 Warner-Lambert Company Stabilized compositions containing 1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridinecarboxyaldehyde-o-methyl-oxime
US5424301A (en) * 1993-02-01 1995-06-13 Warner-Lambert Company Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US5731314A (en) * 1995-01-06 1998-03-24 Bencherif; Merouane Pharamceutical compositions for prevention and treatment of tourette's syndrome
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
US6455648B1 (en) 1999-12-29 2002-09-24 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin production
EP2147679B1 (en) 2001-07-25 2014-06-25 Raptor Pharmaceutical, Inc. Compositions for blood-brain barrier transport
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
US9877500B2 (en) * 2007-03-14 2018-01-30 Concentrate Manufacturing Company Of Ireland Natural beverage products
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CH704993A1 (fr) 2011-05-20 2012-11-30 Bacab S A Câble électrique.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004979A (en) * 1961-10-17 Oximes of certain tetrahydropyridine
FR1258847A (fr) * 1960-02-12 1961-04-21 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine
US4786648A (en) * 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
IT1203971B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Roussel Maestretti Spa Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti

Also Published As

Publication number Publication date
PT84366B (pt) 1989-10-04
NO172180B (no) 1993-03-08
US5219872A (en) 1993-06-15
DE3778951D1 (de) 1992-06-17
NO870771D0 (no) 1987-02-25
AU6927987A (en) 1987-09-03
FI87199B (fi) 1992-08-31
IL81610A (en) 1990-12-23
IE870497L (en) 1987-08-27
IE59095B1 (en) 1994-01-12
PT84366A (en) 1987-03-01
NO870771L (no) 1987-08-28
HUT44497A (en) 1988-03-28
US5391754A (en) 1995-02-21
NO172180C (no) 1993-06-16
US5532375A (en) 1996-07-02
JPH07599B2 (ja) 1995-01-11
NZ219416A (en) 1989-04-26
DK167803B1 (da) 1993-12-20
AU588972B2 (en) 1989-09-28
KR870007890A (ko) 1987-09-22
HK29797A (en) 1997-03-21
FI87199C (fi) 1992-12-10
JPS62252767A (ja) 1987-11-04
FI870842A (fi) 1987-08-28
IL81610A0 (en) 1987-09-16
BG61120B2 (bg) 1996-11-29
EP0239445B1 (fr) 1992-05-13
DK98787A (da) 1987-08-28
EP0239445A2 (fr) 1987-09-30
ES2032456T3 (es) 1993-02-16
ATE76066T1 (de) 1992-05-15
EP0239445A3 (en) 1989-01-18
CA1327803C (en) 1994-03-15
FI870842A0 (fi) 1987-02-26
KR950005197B1 (ko) 1995-05-19
GR3004845T3 (hu) 1993-04-28
DK98787D0 (da) 1987-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198018B (en) Process for producing new 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyd-oxim derivatives
KR100387348B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조 방법
US4285957A (en) 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
DE69125099T2 (de) Indolderivate
US4194045A (en) 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds
DE19638020A1 (de) Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
GB2097387A (en) 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
US4902699A (en) Oxime of 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine compounds their use as medicaments and the compositions containing them
HU199795B (en) Process for producing new 1,2,5,6-tetrahydropyridine derivatives, salts thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5015655A (en) 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments
US4927837A (en) Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments
US4921868A (en) Carbamate derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde, their use as medicaments and compositions containing them
JPH04226959A (ja) Ｎ−置換トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンおよびこれを含む薬剤組成物
US5219873A (en) Compounds of 1,2,5,6-tetrahydropyridine which are useful as cholinergic agents
KR900004148B1 (ko) 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체
US3836656A (en) Substituted purines as hypolipidemics
US3590041A (en) Novel halo-substituted cinnamic acid heterocyclic amides
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US3888867A (en) 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)4&#39;-fluorobutyrophenone derivatives
US3865838A (en) (5-Indolyloxy)-acetic acid compounds and therapeutic compositions
GB1565021A (en) Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives
JP2784921B2 (ja) カルバメート化合物
US4535090A (en) 3,5-Diphenyl-1H-1,2,4-triazoles pharmaceutical compositions and uses
US5183896A (en) Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime
US5183893A (en) 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee